NO324523B1 - Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling - Google Patents

Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO324523B1
NO324523B1 NO20024176A NO20024176A NO324523B1 NO 324523 B1 NO324523 B1 NO 324523B1 NO 20024176 A NO20024176 A NO 20024176A NO 20024176 A NO20024176 A NO 20024176A NO 324523 B1 NO324523 B1 NO 324523B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
phenyl
alkyl
optionally substituted
halogen
Prior art date
Application number
NO20024176A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024176D0 (no
NO20024176L (no
Inventor
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Herve Bouchard
Bruno Filoche
Jean Bouquerel
Michael Myers
Daniel Achard
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20024176D0 publication Critical patent/NO20024176D0/no
Publication of NO20024176L publication Critical patent/NO20024176L/no
Publication of NO324523B1 publication Critical patent/NO324523B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater hvilke, som aktiv bestanddel, inneholder en forbindelse med formelen:
de nye derivater med formel I, samt farmasøytisk akseptable salter derav og deres fremstilling. Forbindelsen med formel (I) der R2 og R3 betyr fenylrester, Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, Y er SO2, R5 betyr en metylrest og R<5 betyr fenylrest, er beskrevet som syntesemellomprodukt i WO 99/01451. Andre forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter er nye og som sådanne en del av oppfinnelsen.
I formel (I) gjelder at:
Ri betyr en rest -NHCOR4 eller -N(R5)-Y-R6,
Y betyr S02,
R2 og R3 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant cyklene pyrimidinyl og pyridyl,
R4 betyr en rest -alk-S02-Ri1, -S02-CH=CH-Ri,, Het substituert med -SO2-R11 eller fenyl substituert med -S02-Ri 1 eller -alk-S02-Ri 1,
R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R<5 betyr en rest fenylalkyl, Het eller Ar,
Ri 1 betyr en rest alkyl eller Ar,
Ar betyr en fenyl eller naftyl rest, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy, -NH-CO-alk, -SO2NH2 eller pyrrolidinyl,
Het betyr en heterocykel valgt blant tienyl, imidazolyl, pyridyl eller kinolyl, der heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, vinyl, alkoksykarbonyl, eller karboksy,
alk betyr en alkyl- eller alkylenrest,
idet alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler er rette eller forgrenet og inneholder 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrestene inneholder 3 til 10 karbonatomer,
optiske isomerer av slike forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Blant alkylrestene kan nevnes restene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl. Blant alkoksyrestene skal nevnes metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy.
Blant cykloalkylrestene kan nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl.
Uttrykket halogen omfatter klor, fluor, brom og iod.
Forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av enantiomerer og diastereo-isomerer. Disse optiske isomerer og deres blandinger utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Fortrinnsvis er forbindelsene med formel (I) de der:
Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6,
Y er S02,
R2 betyr enten en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidinyl,
R.3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant cyklene pyridyl og pyrimidinyl,
R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R<5 betyr et rest naftyl, fenylalkyl, Het eller fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy eller pyrrolidinyl,
Het betyr en heterocykel valgt blant de følgende heterocykler: tiofen, kinolin, pyridin, imidazol, idet heterocykelen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, vinyl, eller karboksy,
en optisk isomer av en slik forbindelse eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav.
Ennå mer foretrukket er forbindelsene med formel (I) valgt blant de følgende forbindelser:
Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6,
Y er S02,
R2 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidyl,
R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidyl,
R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R6 betyr en rest naftyl, fenylalkyl, Het eller fenyl, eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy, -S02NH2, eller pyrrolidinyl,
Het betyr en heterocykel valgt blant de følgende heterocykler: tiofen, kinolin, pyridin, idet heterocyklene eventuelt er substituert med en eller flere alkyl eller vinyl,
en optisk isomer eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav.
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en -NHCOR4-rest kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R2, R3 og R4 har samme betydning som i formel (I).
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform ved en temperatur mellom 15°C og 30°C, i nærvær av en base, for eksempel et trialkylamin som trietylamin eller dipropyletylamin eller i pyridin, ved en temperatur mellom 0°C og 30°C.
Trinn b gjennomføres fortrinnsvis i metanol i en autoklav ved en temperatur mellom 50°C og 70°C.
Trinn c gjennomføres generelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel som benyttes i peptidkjemien, for eksempel et karbodiimid som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonyl-N,N'-diimidazol, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, et amid som dimetylformamid eller et klorert oppløsningsmiddel som metylenklorid, di-klor-l,2-etan eller kloroform ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. Man kan likeledes benytte et reaktivt syrederivat som syreklorid, eventuelt i nærvær av en syreakseptor, for eksempel en organisk nitrogenbase som trialkylamin, pyridin, diaza-l,8-bicyklo[5.4.0]undecen-7 eller diza-l,5-bicyklo[4.3.0]nonen-5, i et oppløsningsmiddel som angitt ovenfor, eller en blanding av slike oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
R4COOH-derivatene er kommersielle eller kan oppnås i henhold til metoder som beskrevet av R.C. Larock i "Comprehensive Organic Transformations", VCH utgiver.
Azetidinolene med formel (I) kan oppnås under anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994) eller av P.R. Dave i "J. Org. Chem.", 61, 5453 (1996), og i eksemplene. Man arbeider generelt i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der R-2 og R3 har den samme betydning som i formel (I) og Hal betyr et klor- eller bromatom.
I trinn A arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifa-tisk Ci-4-alkohol som etanol eller metanol, eventuelt i nærvær av et alkalimetall-hydroksyd, ved reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn B gjennomføres reduksjonen generelt ved hjelp av litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn C arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifa-tisk d_4-alkohol som etanol eller metanol, i nærvær av natriumhydrogenkarbonat og ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
I trinn D arbeider man i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885 (1973). Man danner brommagnesiumderivatet og omsetter derefter nitrilet i en eter som etyleter ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. Efter hydrolyse med en alkohol, reduseres imidmellomproduktet in situ med natriumborhydrid ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
R2-CO-R3-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av N.G. Kunder et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 1, 2815 (1997); av M. Moreno-Marras i "Eur. J. Med. Chem.", 23 (5) 477 (1988); av Skinner et al. i "J. Med. Chem.", 14 (6) 546 (1971); av N.K. Hum i "Tet. Lett.", 36 (52) 9453 (1995); av A. Medici et al. i "Tet. Lett.", 24 (28) 2901 (1983); av R.D. Riecke et al. i "J. Org. Chem.", 62 (20) 6921 (1997); av J. Knabe et al. i "Arch. Pharm.", 306 (9) 648 (1973); av R. Consonni et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 1,1809 (1996); samt i FR-96-2481 og JP-94-261393.
R3Br-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av L. Brandsma et al. i "Synth. Comm.", 20 (11) 1697 og 3153 (1990); av M. Lemaire et al. i "Synth. Comm.", 24 (1) 95 (1994); av H. Goda et al. i "Synthesis", 9, 849 (1992); og av P. Baeuerle et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 2, 489 (1993).
R2CN-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av metoder som er beskrevet av P. Bouyssou et al. i "J. Het. Chem.", 29 (4) 895 (1992); av N. Suzuki et al. i "J. Chem. Soc. Chem. Comm.", 1523 (1984); av S. Marburg et al. i "J. Het. Chem.", 17 1333 (1980); og av V. Percec et al. i "J. Org. Chem.", 60 (21) 6895
(1995).
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(Rs)-Y-R6 kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema: R3-\ Hal-Y-R6
N 6 , N
NsJH2 ^/^NH-Y-Re
^ b /Hal-alk N 1
^ L / Y"R6
N
le <\> alk
der Y, R2, R3 og R<j har den samme betydning som i formel (I), Hal betyr et halogenatom og fortrinnsvis et iod-, klor- eller bromatom.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, i nærvær av et amin, for eksempel et trialkylamin som trietylamin, ved en temperatur mellom 5°C og 20°C.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av natriumhydrid, ved en temperatur fra 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur.
Derivatene Hal-SC^Re er kommersielle eller kan oppnås ved halogenering av de tilsvarende sulfonsyrer, særlig in situ, i nærvær av klorsulfonylisocyanat og alkohol, i et halogenert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform.
Derivatene Hal-CO-Re er kommersielle eller kan fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet av R.C. Larock i "Comprehensive Organic Transformations", VCH utgiver.
Forbindelsene med formel (I) kan likeledes fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema: r2-co-r3<R>3Br + R2-<CH0>
R2-CHOH-R3
l C R
HN i R2—CHBr R3
^ N 1 <1> k e I 1 Id *1 ;N ;der Ri, R2 og R3 har den samme betydning som formel (I) og Ph betyr fenyl. ;Trinn a gjennomføres i en alkohol som metanol i nærvær av natriumborhydrid, ved en temperatur nær 20°C. ;I trinn b fremstiller man magnesiumforbindelsen av bromderivatet og lar denne reagere i et inert oppløsningsmiddel som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. ;Trinn c gjennomføres ved hjelp av et halogeneringsmiddel som bromhydrogensyre, tionylbromid, tionylklorid, en blanding av trifenylfosfin og karbontetrabromid eller -tetraklorid, i eddiksyre eller i et inert oppløsningsmiddel som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller to luen, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. ;Trinn d gjennomføres ved hjelp av hydrogen i nærvær av palladium-på-karbon i en alkohol som metanol ved en temperatur nær 20°C. ;Trinn e gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel som acetonitril i nærvær av et alkali - metallkarbonat som kaliumkarbonat, og kaliumiodid, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. ;R^Br- og R.2-CHO-derivatene er kommersielle eller kan oppnås i henhold til metoder som beskrevet av for eksempel R.C. Larock i "Comprehensive Organic Transformations", VCH utgiver. ;Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, der R6 er en fenylrest substituert med pyrrolidinyl-1, kan likeledes fremstilles ved innvirkning av pyrrolidin og en tilsvarende forbindelse med formel (I), der Ri betyr en rest -N(Rs)-Y-R6, der R6 er en fenylrest substituert med fluor. ;Denne reaksjon skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd ved en temperatur på 90°C. ;Fagmannen vil selvfølge vite at for å gjennomføre de ovenfor beskrevne prosesser ifølge oppfinnelsen kan det nødvendig å innføre beskyttende grupper for amino-, hydroksy- og karboksyfunksjonen for å unngå sekundære reaksjoner. Disse grupper er de som senere kan fjernes uten å berøre resten av molekylet. Som eksempler på beskyttende grupper for aminofunksjonen kan nevnes karbamater av tert-butyl eller metyl som kan regenereres ved hjelp av iodtrimetylsilan eller allyl ved hjelp av palladiumkatalysa-torer. ;Som beskyttende grupper for hydroksyfunksjonen kan nevnes trietylsilyl, tert-butyl-dimetylsilyl som kan regenereres ved hjelp av tetrabutylammoniumfluorid eller også ;assymetriske acetaler som metoksymetyl eller tetrahydropyranyl med regenerering ved hjelp av saltsyre. Som beskyttende grupper for karboksyfunksjonene kan nevnes estere som allyl eller benzyl, oksazoler og 2-alkyl-l,3-oksazoliner. Andre beskyttende grupper som kan benyttes er beskrevet av T.W. Greene et al. i "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, 1991, John Wiley & Sons. ;Forbindelsene med formel (I) kan renses ved i og for seg kjente metoder som krystallisering, kromatografering eller ekstrahering. ;Enantiomerene av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved spalting av racematene, for eksempel ved chiral kolonnekromatografi i henhold til W.H. Pirckle et al. i "Asymmetric synthesis", vol. 1, Academic Press (1983), eller ved dannelse av salter eller ved syntese ved chirale forløpere. Diastereoisomerene kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente metoder som krystallisering, kromatografi eller chirale forløpere. ;Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved innvirkning av en slik syre i et organisk oppløsnings-middel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Disse salter utgjør likeledes en del av oppfinnelsen. ;Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan nevnes de følgende: benzen-sulfonat, hydrobromid, hydroklorid, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, iodat, isetionat, maleat, metansulfonat, metylen-bis-b-oksynaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicylat, succinat, sulfat, tartrat, teofyllinacetat og p-toluensulfonat. ;Forbindelsene med formel (I) har interessant farmakologiske egenskaper. Forbindelsene har en sterk affinitet for cannabioide reseptorer og særlig de av typen CB1. De er anta-gonister for reseptoren CB1 og som sådanne brukbare ved terapi og prevensjon av lidelser som berører sentralnervesystemet, immunsystemet, det kardiovaskulære eller det endokrine system, det respiratoriske system, fordøyelsesapparatet og reproduksjons-uregelmessigheter og -lidelser (se Hollister i "Pharm. Ree", 38,1986,1-20; Reny og Sinha i "Prog. Drug. Res.", 36, 71-114 (1991); Consroe og Sandyk i "Marijuana/Canna-binoids, Neurobiology and Neurophysiology", 459, L. Murphy og A. Barthe, utg. CRC Press, 1992). ;Videre kan forbindelsene benyttes for terapi eller prevensjon av psykoser, og derunder schizofreni, angstproblemer, depresjon og epilepsi, neurodegenerering, cerebelløse og spinocerebelløse lidelser, kognitive lidelser, kranietrauma, paniske angrep, perifere neuropatier, glaukomer, migrene, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons corea, Raynauds syndrom, skjelving, kompulso-obsesjonale lidelser, senil demens, thymiske lidelser, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, bipolare lidelser, cancere, bevegelseslidelser indusert av medikamenter, dystonier, endotoksemiske sjokk, hemorragiske sjokk, hypertensjon, søvnløshet, immunologiske sykdommer, plauque sklerose, oppkast og brekninger, astma, appetittproblemer (bulemi eller anoreksi), fedme, hukommelsessvikt, ved avvending efter kronisk bruk og misbruk av alkohol-eller medikamenter (opioider, bartiturater, cannabis, kokain, amfetamin, fencyklid, hallucinogener, benzodiazepiner og andre), som analgetika eller potensialisatorer av den analgetiske aktivitet av narkotiske og ikke-narkotiske medikamenter. De kan likeledes benyttes for terapi eller prevensjon av intestinaltransitt. ;Affiniteten hos forbindelsene med formel (I) for cannabisreseptorer er bestemt i henhold til den metode som er beskrevet av J.E. Kuster, J.I. Stevenson, S.J. Ward, T.E. D'Ambra samt D.A. Haycock i "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 264,1352-1363 (1993). ;I denne test er CI50-verdien for forbindelsene med formel (I) lik mindre enn 1000 nM. ;Deres antagonistiske aktivitet er vist ved hjelp av den hypotermiske modell indusert av en agonist for cannabisreseptorer (CP-55940) i mus, i henhold til den metode som er beskrevet av R.G. Pertwee i "Marijuana", D.J. Harvey, utg., 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985). ;I denne test er DEso-verdien for forbindelsene med formel (I) lik mindre enn 50 mg/kg. ;Forbindelsene med formel (I) oppviser en lav toksisitet og DLso-verdien er over 40 mg/kg subkutant hos mus. ;De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;Til en oppløsning av 61,4 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 3 cm3 diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, suksessivt 69,3 mm<3 >trietylamin og 110 mg tien-2-yl-sulfonylklorid. Efter 68 timers omrøring ved omgivelsestemperatur føres reaksjonsblandingen inn i en Bond Elut® SCX-søyle (3 cm<3>/500 mg), og det elueres suksessivt med 2x2 cm<3> diklormetan, 2x2 cm<3> IM ammoniakkoppløsning i metanol. De ammoniakalske fraksjoner forenes derefter og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest oppløses i 5 cm<3> diklormetan, vaskes med 3 x 20 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 60 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-tien-2-yl-sulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 5 i ppm): 2,77 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,40 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,06 (mt, 1H), 4,21 (s, 1H), fra 4,85 til 5,25 (mf spredd, 1H), 7,06 (t, J = 4,5,1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H), 7,58 (mt, 2H). l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin kan oppnås på følgende måte: Til 27 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl.metylsulfonat i en autoklav som på forhånd er avkjølt ned mot -60°C settes 400 cm<3> av en 50:50-blanding metanol:flytende ammo-niakk. Reaksjonsmediet omrøres derefter ved 60°C i 24 timer og settes så i friluft for tillate fordamping av ammoniakken, hvoretter det hele konsentreres ved 2,7 kPa: Resten tas opp i 500 cm<3> av en vandig, 0,37N natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med 4 x 500 cm<3> etyleter. De organiske faser forenes og vaskes suksessivt med 2 x 100 cm<3 >destillert vann og 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel med diklormetammetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man oppnår 14,2 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i form av en olje som går over til kremfarvet faststoff. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl.metylsulfonat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 12 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol i 200 cm<3> diklormetan settes under argon og i løpet av 10 minutter 3,5 cm<3> metylsulfonylklorid, hvoretter det hele avkjøles til +5°C og i løpet av 10 minutter helles til 3,8 cm<3> pyridin. Efter 30 minutters omrøring ved +5°C og så 20 timer ved 20°C, fortynnes reaksjonsblandingen ved 100 cm<3> vann og 100 cm<3> diklormetan. Blandingen blir så filtrert og dekantert. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde olje kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 40 cm og diameter 3,0 cm, og elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksametylacetat i volumforholdet 70:30, idet det gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3.> Fraksjonene 4 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 6,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl.metylsulfonsyreester i form av en gul olje. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994), idet man går ut fra 35,5 g [bis-(4-klorfenyl)metyl]amin.hydroklorid og 11,0 cm<3> epiklorhydrin. Man isolerer 9,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol. ;[bis-(4-klorfenyl)metyl]amin.hydroklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885 (1973). ;Eksempel 2 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 124 mg 4-metoksyfenyl-sulfonylklorid oppnås 12 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metoksy-fenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,70 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,35 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,94 (mt, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (d stor, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (s, 8H), 7,75 (d stor, J = 9 Hz, 2H). ;Eksempel 3 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 140 mg 4-acetamidofenyl-sulfonylklorid oppnås 13 mgN-[4-(N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}sulfa-moyl)fenyl]acetamid i form av en kremfarvet lakk. ;<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,26 (s, 3H), 2,74 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), ;3,39 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,01 (mt, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (mt, 8H), 7,49 (s stor, 1H), 7,68 (d stor, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (d stor, J = 9 Hz, 2H). ;Eksempel 4 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 114 mg 4-metylfenyl-sulfonylklorid oppnås 19 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metylfenyl-sulfonamid i form av en farveløs lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,42 (s, 3H), 2,71 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), ;3,36 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,97 (mt, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 10H), 7,71 (d stor, J = 8,5 Hz, 2H). ;Eksempel 5 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 142 mg 3,4-dimetoksyfenyl-sulfonylklorid oppnås 10 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-dimetoksyfenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,72 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,37 (t stor, J = 7,5 ;Hz, 2H), fra 3,85 til 4,00 (mt, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 4,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (mt, 8H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5 og 2 Hz, 1H). ;Eksempel 6 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 117 mg 3-fIuorfenyl-sulfonylklorid oppnås 13,5 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-fluor-fenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,79 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,43 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,05 (mf, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,91 (mf, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 9H), fra 7,50 til 7,65 (mt, 2H), 7,67 (d stor, J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 7 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 147 mg 3,4-diklorfenyl-sulfonylklorid oppnås 20 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-diklor-fenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,77 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,40 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,98 (mt, 1H), 4,21 (s, 1H), fra 4,85 til 5,15 (mf, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5 og 2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H). ;Eksempel 8 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 147 mg 3,4-diklorfenyl-sulfonylklorid, oppnås 20 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-diklor-fenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCh, 8 i ppm): 2,76 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,39 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,99 (mt, 1H), 4,21 (s, 1H), fra 4,80 til 5,60 (mf meget spredd, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (s stor, 1H). ;Eksempel 9 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 142 mg 2,5-dimetoksyfenyl-sulfonylklorid oppnås 31 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2,5-di-metoksyfenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,73 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,27 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), fra 3,85 til 4,00 (mt, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 5,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9 og 3 Hz, 1H), 7,23 (mt, 8H), 7,40 (d, J = 3 Hz, 1H). ;Eksempel 10 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 147 mg 3-trifluormetyl-fenylsulfonylklorid oppnås 8 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-trifluor-metylfenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,79 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,41 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,03 (mt, 1H), 4,23 (s, 1H), fra 4,80 til 5,10 (mf spredd, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s stor, 1H). ;Eksempel 11 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 136 mg naft-2-yl-sulfonyl-klorid oppnås 20 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-naft-2-yl-sulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,74 (mt, 2H), 3,35 (mt, 2H), 4,02 (mt, 1H), 4,17 ;(s, 1H), 4,96 (mf, 1H), fra 7,10 til 7,30 (mt, 8H), 7,64 (mt, 2H), 7,78 (dd, J = 7 og 1,5 Hz, 1H), fra 7,90 til 8,05 (mt, 3H), 8,41 (s stor, 1H). ;Eksempel 12 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 136 mg naft-l-yl-sulfonyl-klorid oppnås 52 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}naft-l-yl-4-sulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,63 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,20 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,90 (mt, 1H), 4,12 (s, 1H), 5,26 (mf, 1H), 7,16 (mt, 8H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), fra 7,55 til 7,75 (mt, 2H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,5 og 1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H). ;Eksempel 13 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 128 mg 3,4-difluorfenylsulfonylklorid oppnås 7 mg N-{l-[bis-(4-kIorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-difluor-fenylsulfonamid i form av en kremfarvet lakk. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,76 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,39 (t stor, J = 7,5 ;Hz, 2H), 3,98 (mt, 1H), 4,20 (s stor, 1H), fra 4,85 til 5,25 (mf spredd, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mf, 9H), fra 7,55 til 7,75 (mt, 2H). ;Eksempel 14 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 108 mg l-metylimidazol-4-yl-fonylklorid oppnås 22 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-l-metyl-l-H-imidazol-4-yl-sulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3 med noen dråper CD3COOD d4, 8 i ppm): 3,22 (mt, 2H), ;3,67 (mt, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,10 (mt, 1H), 4,65 (s stor, 1H), 7,27 (mt, 8H, 7,47 (mt, 8H), 7,47 (d stor, J = 1 Hz, 1H), 7,53 (d stor, J = 1 Hz, 1H). ;Eksempel 15 ;Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 152 mg 4-acetamido-3-klor-fenylsulfonylklorid oppnås 69 mg N-[4-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-klorfenyljacetamid i form av en kremfarvet marengmasse. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,30 (s, 3H), 2,73 (mt, 2H), 3,38 (mt, 2H), 3,97 ;(mt, 1H), 4,19 (s, 1H), 7,24 (s, 8H), 7,70 (dd, J = 7 og 1,5 Hz, 1H), 7,78 (s stor, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 7 Hz, 1H). ;Eksempel 16 ;Til en oppløsning av 0,7 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 25 cm<3> diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, 0,79 cm<3> trietylamin. Blandingen avkjøles til 0°C før det tilsettes en oppløsning av 1,2 g pyrid-3-yl-sulfonylklorid i 25 cm<3> diklormetan, hvorefter det omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 cm<3> diklormetan og vaskes så med 2 x 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 97,5:2,5. Man oppnår 0,7 g N-{1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-3-yl-sulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse som størkner i nærvær av isopropanol til et kremfarvet pulver med smeltepunkt 164°C. ;Pyrid-3-yl-sulfonylklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av P. Breant et al. i "Synthesis", 10, 822-4 (1983). ;Eksempel 17 ;Til en oppløsning av 0,307 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 10 cm<3 >diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, 0,214 g 4-fluorfenyl-sulfonylklorid og 0,28 cm<3> trietylamin. Efter 16 timers omrøring ved omgivelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med 10 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med en gradient diklormetan: etylacetat i volumforholdet 100:0 95:5. Man oppnår 0,18 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-4-fluorfenylsulfonamid i form av en hvit marengmasse. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,74 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,98 (mt, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H), fra 7,10 til 7,35 (mt, 10H), 7,86 (mt, 2H). ;Eksempel 18 ;Ved å arbeide som i eksempel 17, men fra 0,25 g kinol-8-yl-sulfonylklorid oppnås 0,36 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}kinol-8-yl-sulfonamid i form av et hvitt pulver. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,63 (t, spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,16 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,98 (mt, 1H), 4,11 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (mt, 8H), 7,61 (dd, J = 8 og 4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8 og 7,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8 og 1,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8 og 1,5 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,5 og 1,5 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 4 og 1,5 Hz, 1H). ;Eksempel 19 ;Ved å arbeide som i eksempel 17, men fra 0,14 cm<3> fenylsulfonylklorid oppnås 0,35 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylsulfonamid i form av et hvitt pulver. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,75 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,40 (t stor, J = 7,5 ;Hz, 2H), 4,03 (mt, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,31 (s, 8H), fra 7,45 til 7,65 (mt, 3H), 7,87 (d stor, J = 7,5 Hz, 2H). ;Eksempel 20 ;Ved å arbeide som i eksempel 17, men fra 0,21 g (fenylmetyl)sulfonylklorid oppnås 0,27 gN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(fenylmetyl)sulfonamid i form av et hvitt pulver. ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,76 (t, spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,41 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,85 (mt, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9 Hz, 1H), fra 7,25 til 7,45 (mt, 13H). ;Eksempel 21 ;Ved å arbeide ifølge eksempel 17, men ved å gå ut fra 0,42 g 3,5-difluorfenylsulfonylklorid i 30 cm<3> diklormetan og å vaske den organiske fase med 2 x 20 cm<3> destillert vann. Efter rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med diklormetammetanol i volumforholdet 100:0 -> 95:5 oppnås 0,1 gN-{l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluorfenylsulfonamid i form av et gult pulver. ;'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,77 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,41 (t spaltet, ;J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,01 (mt, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (tt, J = 8,5 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,38 (mt, 2H). ;3,5-difluorfenylsulfonylklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i FR 9615887. ;Eksempel 22 ;Man arbeider i henhold til eksempel 21, men går ut fra 0,21 g pyrid-2-yl-sulfonylklorid og 0,17 cm<3> trietylamin og vasker den organiske fase med 2 x 30 cm<3> destillert vann. Efter rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med diklormetan ".metanol i volumforholdet 100:0 -* 98:2, oppnås 0,3 gN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-pyrid-2-yl-sulfonamid i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,78 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,35 (t spaltet,
J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,12 (mt, 1H), 4,20 (s, 1H), 5,30 (d, J = 9 Hz, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H), 7,47 (ddd, J = 7,5 og 5 og 1 Hz, 1H), 7,90 (t spaltet, J = 7,5 og 2 Hz, 1H), 7,98 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 8,65 (d stor, J = 5 Hz, 1H).
Pyrid-2-yl-sulfonylklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av E. Corey et al i "J. Org. Chem.", (1989), 54(2), 389-93.
Eksempel 23
Til 0,24 gN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)sulfonamid i oppløsning i 6 cm<3> dimetylsulfoksyd settes, ved omgivelsestemperatur, 0,104 cm<3 >pyrrolidin, hvoretter blandingen oppvarmes i 18 timer til 90°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 30 cm<3> diklormetan og vaskes med 3x30 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med diklormetan. Man oppnår på denne måte 50 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-yl-fenyl)sulfonamid i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (600 MHz, CDC13 med noen dråper CD3COOD d4, 8 i ppm): 2,04 (mt, 4H),
fra 3,20 til 3,35 (mt, 6H), 3,60 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (mt, 1H), 4,57 (s, 1H), 6,31 (d stor, J = 11,5 Hz, 1H), 6,70 (d stor, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s stor, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 24
Til en suspensjon av 20,5 mg 80 %-ig natriumhydrid i 10 cm<3> tetrahydrofuran settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, en oppløsning av 0,26 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-fluorfenylsulfonamid i 5 cm3 tetrahydrofuran. Efter 1 times omrøring nær 20°C tilsettes 60 mm<3> iodmetan og efter 16 timers ytterligere om-røring settes det til suspensjonen 30 cm<3> etylacetat og 20 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med cykloheksametylacetat i volumforholdet 90:10. Man oppnår på denne måte 19 mg N-{l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-4-fluorfenylsulfonamid i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,69 (s, 3H), 3,02 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H),
3,35 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,91 (mt, 1H), 4,27 (s, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 10H), 7,75 (dd, J = 9 og 5 Hz, 2H).
Eksempel 25
Ved å arbeide ifølge eksempel 24, men ved å gå ut fra 0,25 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}kinol-8-yl-sulfonamid og 18 mg 80 %-ig natriumhydrid. Efter rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med cykloheksan-.etylacetat i volumforholdet 80:20, oppnås 70 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-kinol-8-yl-sulfonamid. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): fra 3,00 til 3,10 (mt, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (mt, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,93 (mt, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H), 7,50 (dd, J = 8,5 og 4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8 og 8,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8 og 1,5 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 4 og 1,5 Hz, 1H).
Eksempel 26
Ved å arbeide i henhold til eksempel 24, men ved å gå ut fra 0,21 g N-{l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylsulfonamid, 17 mg 80 %-ig natriumhydrid og ved å innføre iodmetan i to porsjoner med 3 timers intervall. Man oppnår på denne måte 80 mgN-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-fenylsulfonamid i form av en hvit lakk.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,70 (s, 3H), 3,03 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,37 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,94 (mt, 1H), 4,28 (s, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), fra 7,45 til 7,54 (mt, 3H), 7,74 (d stor, J = 8 Hz, 2H).
Eksempel 27
Man arbeider i henhold til eksempel 26, men går ut fra 0,17 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-(fenylmetyl)sulfonamid, 14 mg 80 %-ig natriumhydrid og lar det hele omrøres i 48 timer ved 20°C. Efter rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med diklormetametylacetat i volumforholdet 95:5, oppnås 120 mg N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-(fenylmetyl)sulfonamid i form av en hvit marengmasse. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,81 (s, 3H), 2,88 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 3,16 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), fra 4,10 til 4,25 (mt, 4H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 13H).
Eksempel 28
Til en oppløsning av 0,412 g benzen-l,3-disulfonsyre.diklorid og 0,165 cm<3> trietylamin i 20 cm<3> acetonitril settes dråpevis, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 0,307 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 10 cm<3> acetonitril. Efter 3 timers om-røring ved omgivelsestemperatur tilsettes 0,28 cm<3> av en 20 %-ig ammoniakkoppløs-ning og reaksjonsblandingen settes hen ved omgivelsestemperatur. Efter 18 timer blir blandingen filtrert og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, høyde 35 cm og diameter 2 cm, og efter eluering under et argontrykk på 0,9 bar med diklormetan og så diklormetan: 1% metanol og så diklormetan:2% metanol på volumbasis, og gjenvinning av fraksjoner på 30 cm<3>, der fraksjonene 23 til 34 forenes og konsentreres ved 2,7 kPa, oppnås 90 mg N-{l-bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-sulfamoylfenylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,78 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,35 (t stor, J = 7 Hz,
2H), 4,01 (mt, 1H), 4,24 (s, 1H), 5,27 (mf, 2H), 5,61 (mf, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (s stor, 1H).
Eksempel 29
Til en oppløsning av 80,1 mg benzensulfonyleddiksyre, 27 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid og under en inert argonatmosfære settes det ved en temperatur nær 23°C, 0,031 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm<3> vannfri diklormetan. Efter 17 timer ved en temperatur nær 23°C, bringes reaksjonsblandingen på en 3 cm<3> SPE-søyle inneholdende 1 g fase SCX, prekondisjonert med metanol. Efter vasking med 2x5 cm<3> metanol og så 4 cm<3> 0,1N ammoniakalsk metanol elueres det ventede produkt med 4 cm<3> IN ammoniakalsk metanol. Fraksjonen inneholdende det ventede produkt fordampes under en luftstrøm ved en temperatur nær 45°C, tørkes så ved 1 mbar og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 2-benzensulfonyl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-acetamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (500 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,96 (mt, 2H), 3,51 (mt, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,34
(mf, 1H), 4,48 (mt, 1H), 7,10 (mf, 1H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 8H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H).
Eksempel 30
Til en oppløsning av 85,7 mg toluensulfonyleddiksyre, 27 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm3 dimetylformamid settes det, under argon og ved en temperatur nær 23°C, 0,031 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm<3> vannfri diklormetan. Efter 17 timer ved en temperatur nær 23°C, fylles reaksjonsblandingen på en SPE-søyle på 3 cm<3>, inneholdende 1 g SCX-fase, prekondisjonert med metanol. Efter vasking med 2x5 cm<3> metanol og så 4 cm3 0,1N ammoniakalsk metanol, elueres det ventede produkt med 4 cm<3> ammoniakalsk IN metanol. Fraksjonen inneholdende det ventede produkt fordampes under en luftstrøm ved en temperatur nær 45°C og tørkes ved 1 mbar og en temperatur nær 40°C. Man oppnår N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(toluen-4-sulfonyl)-acetamid i form av en gul lakk.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (t, J = 7
Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,49 (mt, 1H), 7,19 (d stor, J = 6 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H), 8,40 (s, 1H).
Eksempel 31
Ved å arbeide som i eksempel 30, fra 85,7 mg 3-klor-4-metylsulfonyl-tiofen-2-karboksylsyre, 27 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid, 0,031 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm<3> vannfri diklormetan, oppnås (3-klor-4-metylsulfonyl-tiofen-2-karboksy)- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} - amid i form av en gul lakk.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3,5 i ppm): 2,44 (s, 3H), 2,96 (mf, 2H), 3,52 (mf, 2H), 3,98
(s, 2H), 4,35 (mf, 1H), 4,49 (mt, 1H), fra 7,00 til 7,30 (mf spredd, 1H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 10H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H).
Eksempel 32
Ved å arbeide som i eksempel 30, fra 96,1 mg 3-(2-fenyl-etylensulfonyl)-propionsyre, 27 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid, 0,031 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-kl'orfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm<3> vannfri diklormetan, oppnås N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-(2-fenyl-etylensulfonyl)-propionamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88 (mf, 2H), 3,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (mf, 2H), 4,29 (mf, 1H), 4,48 (mt, 1H), fra 5,90 til 6,15
(mf spredd, 1H), 6,41 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,41 (mt, 3H), 7,64 (mt, 2H).
Eksempel 33
Ved å arbeide som i eksempel 31, men ved å gå ut fra 58,5 mg 4-metylsulfonyl-benzo-syre, 26,4 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid, 0,0302 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm3 vannfri diklormetan, oppnås N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metylsulfonyl-benzamid i form av hvite krystaller.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 3,03 (mt, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,61 (t stor, J = 7,5
Hz, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,73 (mt, 1H), 6,55 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H).
Eksempel 34
Ved å arbeide som i eksempel 31, men ved å gå ut fra 58,5 mg 3-fenylsulfonyl-propion-syre, 26,4 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid, 0,0302 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeti-din-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm<3> vannfri diklormetan, oppnås N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metansulfonyl-benzamid i form av en lakk.
'H-NMR (300 MHz, CDCh, 8 i ppm): 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 (mt, 2H), fra 3,40
til 3,55 (mt, 4H), 4,26 (s, 1H), 4,45 (mt, 1H), 6,22 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,59 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 (tt, J = 7,5 og 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d stor, J = 7,5 Hz, 2H).
Eksempel 35
Ved å arbeide som i eksempel 31, men ved å gå ut fra 60,2 mg 5-metylsulfonyl-tiofen-2-karboksylsyre, 26,4 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid, 0,0302 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm3 vannfri diklormetan, oppnås (5-metylsulfonyl-tiofen-2-karboksy)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-amid i form av hvite krystaller.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 3,03 (mt, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 8 og 7,5
Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,67 (mt, 1H), 6,40 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4 Hz, 1H).
Eksempel 36
Ved å arbeide som i eksempel 31, men ved å gå ut fra 71,9 mg 5-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyl-tiofen-2-karboksylsyre, 26,4 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3 >dimetylformamid, 0,0302 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm3 vannfri diklormetan, oppnås (5-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyl-tiofen-2-karboksy)- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-amid i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,47 (s, 3H), 2,97 (mt, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,57
(dd, J = 8 og 7,5 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,65 (mt, 1H), 5,69 (dd, J = 18 og 1 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 12 og 1 Hz, 1H), 6,30 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 18 og 12 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 37
Ved å arbeide som i eksempel 31, men ved å gå ut fra 62,6 mg 3-metylsulfonylmetyl-benzosyre, 26,4 mg hydroksybenzotriazol i oppløsning i 0,5 cm<3> dimetylformamid, 0,0302 cm<3> diisopropylkarbodiimid, en oppløsning av 30 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl-amin i 0,5 cm<3> vannfri diklormetan og 3 cm<3> vannfri diklormetan, oppnås (5-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyl-tiofen-2-karboksy)- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-amid i form av hvite nåler.
'H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6 med noe CDC13,5 i ppm): 2,84 (s, 3H), 3,02 (t stor, J
= 7 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,38 (s, 3H), 4,53 (mt, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (s stor, 1H), 8,54 (d, J = 7 Hz, 1H).
Eksempel 38
(RS)-N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)-pyridin-3-yl-metyl]-azetidin-3-yl} -3,5-difluor-benzen-sulfonamid kan oppnås på følgende måte: Til en blanding av 0,3 g (RS)-3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin.hydrobromid og 0,28 g N-azetidin-3-yl-3,5-difluor-benzen-sulfonamid.hydroklorid i 20 cm<3> acetonitril settes 0,46 g kaliumkarbonat og 41 mg kaliumiodid og derefter oppvarmes blandingen til tilbakeløp i 4 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, fjernes de uoppløselige stoffer ved filtrering og derefter konsentreres det hele til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i 100 cm<3> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av animalsk sot, filtreres over Celite og konsentreres så under redusert trykk. Man oppnår 230 mg av et orangefarvet faststoff som oppløses i cykloheksametylacetat i volumforholdet 50:50 og renses ved kromatografi under trykk på en søyle med 10 g silisiumdioksyd med den samme elueringsblanding i en hastighet på 6 cmVmin. Fraksjonene 22 til 56 samles og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 100 mg (RS)-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)-pyirdin-3-yl-metyl]-azetidin-3-yl}-3,5-difluor-benzensulfonamid i form av en blekgul marengmasse som smelter ved 70°C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 6 i ppm): 2,81 (mt, 2H), 3,42 (mt, 2H), 4,03 (mt, 1H), 4,29
(s, 1H), 5,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8 og 5 Hz, 1H), 7,28 (mt, 4H), 7,36 (mt, 2H), 7,62 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 5 og 1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1 Hz, 1H).
(RS)-3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin oppnås på følgende måte: Til 1,5 g (4-klor-fenyl)-pyridin-3-yl-metanol settes 3,5 cm<3> 48 %-ig bromhydrogensyreoppløsning i eddiksyre og 1 cm<3> acetylbromid. Den oppnådde ravfarvede blanding oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer og avkjøles til 20°C, konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa og det oppnås 1,53 g (RS)-3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin: Rf = 75/90,254 nm, silisiumdioksydplater, referanse 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, BRD).
N-azetidin-3-yl-3,5-difluor-benzensulfonamid.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: I en hydrogenator på 2000 cm<3> hydrogeneres en oppløsning av 7,5 g N-(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)-3,5-difluor-benzensulfonamid i en blanding av 10 cm<3> 36 vekt-%-ig konsentrert saltsyre, 1,7 cm<3> eddiksyre og 500 cm<3> metanol i nærvær av 4,21 g 20 vekt-%-ig palladiumhydroksydkatalysator på trekull under et hydrogentrykk på 1,7 bar i ca. 20 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering på en Celite-pute, hvorefter filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp med 100 cm<3> diisopropyleter i rundt 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Suspensjonen filtreres og den faste rest behandles på ny med 100 cm<3> dietyleter ved en temperatur nær 20°C. Efter filtrering tørkes den oppnådde pasta under redusert trykk og ved en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 5,52 g N-azetidin-3-yl-3,5-difluor-benzensulfonamid.hydroklorid i form av et hvitt pulver.
N-(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)-3,5-difluor-benzensulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 5 g l-benzhydryl-azetidin-3-yl-amin i 80 cm<3 >diklormetan, settes ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 5,1 g 3,5-difluor-benzensulfonylklorid og så 4,2 cm<3> trietylamin. Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsettes 50 cm<3> vann. Den dekanterte, organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 8,99 g av en gul olje som krystallerer efter hvert. 4,5 g av dette produkt renses ved kromatografi under trykk på 500 g Amicon-silisiumdioksyd med partikkeldiameter 0,020 til 0,045 mm, idet det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 1:99. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt slås sammen og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 3,58 g N-(l-benz-hydryl-azetidin-3-yl)-3,5-difluor-berizensulfonamid i form av et beigefarvet pulver. Mengden som er tilbake i den foregående gule olje renses under de samme betingelser og gir ytterligere 3,92 g N-(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)-3,5-difluor-benzensulfonamid i form av et beigefarvet pulver. l-benzhydryl-azetidin-3-yl-amin kan fremstilles som beskrevet i "J. Antibiot.", 39(9), 1243-1256,1986.
3,5-difluor-benzensulfonylklorid kan fremstilles som beskrevet i FR 2757509.
Eksempel 39
(RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)pyrimidin-5-yl-metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluor-benzen-sulfonamid kan oppnås ved å arbeide som for fremstilling av (RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyridin-3-yl-metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluor-benzensulfonamid: Fra 0,64 g (RS)-5-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyrimidin.hydrobromid, 0,5 g N-azetidin-3-yl-3,5-difluor-benzensulfonamid i 20 cm<3> acetonitril, 1,213 g kaliumkarbonat og 379 mg kaliumiodid, oppnås 71 mg (RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)pyirmidin-5-yl-metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluor-benzensulfonamid i form av en gul marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,83 (mt, 2H), 3,46 (mt, 2H), 4,03 (mt, 1H), 4,30
(s, 1H), 5,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 4H), 7,37 (mt, 2H), 8,69 (s, 2H), 9,09 (s, 1H).
(RS)-5-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyrimidin kan oppnås ved å arbeide som for fremstilling av (RS)-3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin ved å benytte (4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metanol som utgangsstoff.
(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metanol kan fremstilles ved å arbeide som for (4-klor-fenyl)-pyridin-3-yl-metanol fra pyrimidin-5-karboksaldehyd og magnesium-4-klor-fenyl.bromid.
Medikamentene ifølge oppfinnelsen består av en forbindelse med formel (I) eller en isomer eller et salt av en slik forbindelse, i ren form eller i form av blandinger der forbindelsen er forbundet med et hvilket som helst annet kompatibelt farmasøytisk produkt, som kan være inert eller fysiologisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Som faste preparater for oral administrering kan man benytte tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler, cachets) eller granuler. I disse preparater er den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynnere som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd, under en argonstrøm. Disse preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynnerne, for eksempel et eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, en omhylling (dragéer) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk akseptable oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynnere som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller paraffinolje. Disse preparater kan omfatte andre stoffer enn fortynnerne, for eksempel fuktemidler, smaksstoffer, fortykkere, aromastoffer eller stabilisatorer.
Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, og særlig olivenolje, injiserbare, organiske estere som etyloleat eller andre hensikts-messige organiske oppløsningsmidler. Disse preparater kan likeledes inneholde hjelpe-stoffer og særlig fuktemidler, isotoniserende midler, emulgatorer, dispergatorer og stabilisatorer. Steriliseringen kan skje på mange måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved å innarbeide steriliserende midler i preparatene, ved bestråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av sterile, faste preparater som kan oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart, sterilt medium.
Preparatene for rektal administrering er rektalsuppositorer eller -kapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyetylenglykoler.
Preparater for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, kollyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.
På det humanterapeutiske området er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig brukbare for terapi og/eller prevensjon av psykoser og derunder schizofreni, angstproblemer, depresjon, epilepsi, neurodegenerering, cerebelløse eller spino-cerebelløse lidelser, kognitive lidelser, kranietrauma, panikkanfall, periferi neuropatier, glaukomer, migrene, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons corea, Raynaud syndrom, skjelving, kompulso-obsesjonale lidelser, senil demens, thymiske lidelser, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, bipolare lidelser, cancere, bevegelseslidelser indusert av medikamenter, dystonier, endotoksemiske sjokk, hemorragiske sjokk, hypertensjon, søvnløshet, immunologiske sykdommer, plauque sklerose, oppkast og brekninger, astma, appetittproblemer (bulemi eller anoreksi), fedme, hukommelsessvikt, ved avvending efter kronisk bruk og misbruk av alkohol- eller medikamenter (opioider, bartiturater, cannabis, kokain, amfetamin, fencyklid, hallucinogener, benzodiazepiner og andre), som analgetika eller potensialisatorer av den analgetiske aktivitet av de narkotiske og ikke-narkotiske medikamenter.
Dosene avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingens varighet og den benyttede administreringsvei og ligger generelt mellom 5 mg og 1000 mg pr. dag oralt for et voksent menneske med enhetsdoser fra 1 mg til 250 mg aktiv bestanddel.
Rent generelt er det legen som bestemmer den egnede posologi som en funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer hos individet som skal behandles.
De følgende eksempler skal illustrere preparatene ifølge oppfinnelsen:
EKSEMPEL A
I henhold til kjente teknikker fremstilles gelpiller dosert til 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
EKSEMPEL B
På i og for seg kjent måte fremstilles tabletter dosert til 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
EKSEMPEL C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:

Claims (10)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formelen: der Ri betyr en rest -NHCOR4 eller -N(R5)-Y-R6, Y betyr S02, R2 og R3 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant cyklene pyrimidinyl og pyridyl, R4 betyr en rest -alk-S02-Rn, -S02-CH=CH-Rn, Het substituert med -S02-Rn eller fenyl substituert med -S02-Ri 1 eller -alk-S02-Ri 1, R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R<5 betyr en rest fenylalkyl, Het eller Ar, Ri 1 betyr en rest alkyl eller Ar, Ar betyr en fenyl eller naftyl rest, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy, -NH-CO-alk, -S02NH2 eller pyrrolidinyl, Het betyr en heterocykel valgt blant tienyl, imidazolyl, pyridyl eller kinolyl, der heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, vinyl, alkoksykarbonyl, eller karboksy, alk betyr en alkyl- eller alkylenrest, idet alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler er rette eller forgrenet og inneholder 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrestene inneholder 3 til 10 karbonatomer, optiske isomerer av slike forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Farmasøytisk preparat hvilket, som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, Y er SO2, R2 betyr enten en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidinyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant cyklene pyridyl og pyrimidinyl, R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Rå betyr et rest naftyl, fenylalkyl, Het eller fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy eller pyrrolidinyl, Het betyr en heterocykel valgt blant de følgende heterocykler: tiofen, kinolin, pyridin, imidazol, idet heterocykelen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, vinyl, eller karboksy, en optisk isomer av en slik forbindelse eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav.
3. Farmasøytisk preparat hvilket, som aktiv bestanddel, inneholder minst en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, Y er S02, R2 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidyl, R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, R6 betyr en rest naftyl, fenylalkyl, Het eller fenyl, eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy, -S02NH2, eller pyrrolidinyl, Het betyr en heterocykel valgt blant de følgende heterocykler: tiofen, kinolin, pyridin, idet heterocyklene eventuelt er substituert med en eller flere alkyl eller vinyl, en optisk isomer eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der Ri betyr en rest -NHCOR4 eller -N(R5)-Y-R6, Y betyr S02, R2 og R-3 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant cyklene pyrimidinyl og pyridyl, R4 betyr en rest -alk-S02-Ru, -S02-CH=CH-Rn, Het substituert med -S02-Rn eller fenyl substituert med -S02-Ri 1 eller -alk-S02-Ri1, R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R<5 betyr en rest fenylalkyl, Het eller Ar, Ri 1 betyr en rest alkyl eller Ar, Ar betyr en fenyl eller naftyl rest, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy, -NH-CO-alk, -S02NH2 eller pyrrolidinyl, Het betyr en heterocykel valgt blant tienyl, imidazolyl, pyridyl eller kinolyl, der heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, vinyl, alkoksykarbonyl, eller karboksy, alk betyr en alkyl- eller alkylenrest, idet alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler er rette eller forgrenet og inneholder 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrestene inneholder 3 til 10 karbonatomer, deres optiske isomerer og deres farmasøytisk, akseptable salter, bortsett fra forbindelser der R2 og R3 er fenylrester, Ri betyr en rest -N(Rs)-Y-R6, Y er S02, R5 betyr en metylrest og R^ betyr en fenylrest.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, karakterisert v e d at Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, Y er S02,
R.2 betyr enten en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidinyl,
R.3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant cyklene pyridyl og pyrimidinyl, R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, R^ betyr et rest naftyl, fenylalkyl, Het eller fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy eller pyrrolidinyl, Het betyr en heterocykel valgt blant de følgende heterocykler: tiofen, kinolin, pyridin, imidazol, idet heterocykelen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, vinyl, eller karboksy, en optisk isomer av en slik forbindelse eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav, bortsett fra forbindelser der R2 og R3 betyr fenylrester, R] betyr en rest -N(Rs)-Y-R6, Y er SO2, R5 betyr en metylrest og R6 betyr en fenylrest.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, karakterisert ved R, betyr en rest -N(R5)-Y-R6, Y er S02, R2 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl og pyrimidyl, R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R.6 betyr en rest naftyl, fenylalkyl, Het eller fenyl, eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkyl, alkoksy, -SO2NH2, eller pyrrolidinyl, Het betyr en heterocykel valgt blant de følgende heterocykler: tiofen, kinolin, pyridin, idet heterocyklene eventuelt er substituert med en eller flere alkyl eller vinyl, en optisk isomer eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav, bortsett fra forbindelsen der R2 og R3 betyr fenylrester, Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, Y er S02, R5 betyr en metylrest og Rg betyr en fenylrest.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, der Ri betyr en rest-NHCOR4, karakterisert ved atman omsetter en syre R4COOH, der R4 har den samme betydning som i krav 4 med et derivat med formelen: der R2 og R3 har den samme betydning som i krav 4, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk, akseptabelt salt.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, der Ri betyr en rest-N(R5)-Y-R6, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R.2 og R3 har den samme betydning som i krav 4, med en forbindelse Hal-Y-R6 og Y og Re har den samme betydning som i krav 4 og Hal betyr et halogenatom, eventuelt fulgt av en forbindelse Hal-alk, Hal betyr et halogenatom og alk betyr Ci-6-alkylrest i rett eller forgrenet kjede for å oppnå forbindelser der Rs er alkyl, isolerer produktet og eventuelt transformerer det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse R2-CHBr-R3, der R2 og R3 har den samme betydning som i krav 5, med en forbindelse med formelen: der R] har den samme betydning som i krav 4, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, der Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, der Re er en fenylrest substituert med pyrrolidinyl-1, karakterisert ved at man omsetter pyrrolidin med en tilsvarende forbindelse med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R5)-Y-R6, der R<s er en fenylrest substituert med fluor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk, akseptabelt salt.
NO20024176A 2000-03-03 2002-09-02 Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling NO324523B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002777A FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
PCT/FR2001/000601 WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024176D0 NO20024176D0 (no) 2002-09-02
NO20024176L NO20024176L (no) 2002-10-29
NO324523B1 true NO324523B1 (no) 2007-11-12

Family

ID=8847707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024176A NO324523B1 (no) 2000-03-03 2002-09-02 Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1263721B1 (no)
JP (1) JP2003525269A (no)
KR (1) KR100813740B1 (no)
CN (1) CN1187325C (no)
AR (1) AR034405A1 (no)
AT (1) ATE478840T1 (no)
AU (2) AU3752601A (no)
BG (1) BG107057A (no)
BR (1) BR0108894A (no)
CA (1) CA2400138A1 (no)
CY (1) CY1111075T1 (no)
DE (1) DE60142890D1 (no)
DK (1) DK1263721T3 (no)
DZ (1) DZ3311A1 (no)
EA (1) EA004649B1 (no)
EE (1) EE05081B1 (no)
ES (1) ES2351183T3 (no)
FR (1) FR2805810B1 (no)
HR (1) HRP20020710A2 (no)
HU (1) HUP0300350A2 (no)
IL (2) IL151209A0 (no)
MA (1) MA26879A1 (no)
MX (1) MXPA02008346A (no)
NO (1) NO324523B1 (no)
NZ (1) NZ521076A (no)
OA (1) OA12221A (no)
PL (1) PL365007A1 (no)
PT (1) PT1263721E (no)
SI (1) SI1263721T1 (no)
SK (1) SK12442002A3 (no)
TW (1) TWI294420B (no)
UA (1) UA72319C2 (no)
WO (1) WO2001064633A1 (no)
YU (1) YU65902A (no)
ZA (1) ZA200206916B (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
JP2005533748A (ja) 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
ATE486842T1 (de) 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte amide
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
JP4444120B2 (ja) 2003-01-02 2010-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なｃｂ１受容体逆アゴニスト
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE398449T1 (de) * 2003-05-01 2008-07-15 Vernalis Res Ltd Verwendung von azetidincarboxamidderivaten in therapie
RU2006100298A (ru) 2003-06-11 2006-05-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Замещенные производные 3-алкил-и 3-алкенилазетидинов
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
WO2005077897A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
EP1807398B1 (en) 2004-10-27 2008-06-25 F. Hoffmann-Roche AG New indole or benzimidazole derivatives
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
PL1868999T3 (pl) 2005-04-06 2009-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
AU2006253842A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
KR101484741B1 (ko) * 2005-08-18 2015-01-21 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 술포닐기를 갖는 티오펜 화합물 및 그 제조법
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
KR101320245B1 (ko) 2008-10-30 2013-10-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 이소니코틴아미드 오렉신 수용체 길항제
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
WO2012054721A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutical Nv Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
KR20150075120A (ko) 2011-02-25 2015-07-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JP2022507805A (ja) 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL151209A (en) 2010-05-17
MA26879A1 (fr) 2004-12-20
UA72319C2 (en) 2005-02-15
EE200200486A (et) 2004-02-16
DE60142890D1 (de) 2010-10-07
EP1263721A1 (fr) 2002-12-11
ZA200206916B (en) 2003-07-17
CA2400138A1 (fr) 2001-09-07
OA12221A (fr) 2006-05-10
SI1263721T1 (sl) 2011-01-31
AR034405A1 (es) 2004-02-25
PT1263721E (pt) 2010-10-28
WO2001064633A1 (fr) 2001-09-07
IL151209A0 (en) 2003-04-10
HUP0300350A2 (hu) 2003-06-28
EP1263721B1 (fr) 2010-08-25
CN1411440A (zh) 2003-04-16
KR100813740B1 (ko) 2008-03-13
DK1263721T3 (da) 2011-01-03
DZ3311A1 (fr) 2001-09-07
EA004649B1 (ru) 2004-06-24
NO20024176D0 (no) 2002-09-02
ES2351183T3 (es) 2011-02-01
JP2003525269A (ja) 2003-08-26
BG107057A (bg) 2003-07-31
KR20030013375A (ko) 2003-02-14
CY1111075T1 (el) 2015-06-11
CN1187325C (zh) 2005-02-02
NO20024176L (no) 2002-10-29
TWI294420B (en) 2008-03-11
PL365007A1 (en) 2004-12-27
AU3752601A (en) 2001-09-12
EE05081B1 (et) 2008-10-15
HRP20020710A2 (en) 2005-06-30
SK12442002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02008346A (es) 2002-12-13
YU65902A (sh) 2005-09-19
EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
NZ521076A (en) 2004-08-27
AU2001237526B2 (en) 2006-01-05
FR2805810A1 (fr) 2001-09-07
ATE478840T1 (de) 2010-09-15
BR0108894A (pt) 2003-04-29
FR2805810B1 (fr) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324523B1 (no) Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
RU2230739C2 (ru) Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造
EP1620395B1 (en) Azetidinecarboxamide derivatives and their use in the treatment of cb1 receptor mediated disorders
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6518264B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
NO324505B1 (no) Azetidinderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparat inneholdende forbindelsene
US20090181939A1 (en) Azetidinecarboxamide Derivatives And Their Use In The Treatment Of CB1 Receptor Mediated Disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees