UA72319C2 - Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, derivatives and a method for obtaining thereof - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, derivatives and a method for obtaining thereof Download PDF

Info

Publication number
UA72319C2
UA72319C2 UA2002097700A UA2002097700A UA72319C2 UA 72319 C2 UA72319 C2 UA 72319C2 UA 2002097700 A UA2002097700 A UA 2002097700A UA 2002097700 A UA2002097700 A UA 2002097700A UA 72319 C2 UA72319 C2 UA 72319C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
radical
substituted
hydroxyalkyl
halogen
Prior art date
Application number
UA2002097700A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of UA72319C2 publication Critical patent/UA72319C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт сполуки формули: в тд і
Кк, або одну з його фармацевтично прийнятних солей, до нових похідних формули І, їх фармацевтично прийнятних солей і їх одержання.
Сполуки формули І, у якій ЕК» і Кз є фенільними радикалами, Кі означає радикал -М(Н5»)-У-Нв, У означає групу ЗО», Но означає метильний радикал і Кеє означає фенільний радикал, описані в патенті УМО 99/01451.
Інші сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі є новими сполуками і складають частину винаходу.
У формулі І
Ві означає радикал -МНСОВ»а або -М(А5)-хУ-Нв,
У означає СО або 50»,
В» і Ез, однакові або різні, означають або ароматичний радикал, обраний з фенілу, нафтилу і інденілу, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, форміл, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїкК, ціано, -СООН, -СООаїк, -СОМААв, -СО-МН-
МА»НАтіо, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, гідроксіалкіл або -аік-МА?Не; або гетероароматичний радикал, обраний з циклів: бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3- дигідробензотієніл, піримідиніл, фурил, імідазоліл, ізохроманіл, ізохіноліл, піроліл, піридил, хіноліл, 1,2,3,4- тетрагідроізохіноліл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СООН, -СбаОаїк, -СО-
МН-МАзгАто, -СОМА?Ав, -аіКк-МА»гАзо, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл або гідроксіалкіл;
Ви означає радикал аік-502-Нп, аік-з-СуСнНКкОСнН-Кп, Неї, заміщений групою -502-Кп, або феніл, заміщений групою -502-Віиї або -аіїк-5О»2-Ві1;
Аз означає атом водню або радикал алкіл;
Ає означає радикал фенілалкіл, Неї або Аг;
В; і Кв, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або ж К» і Кз, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкілами;
Не і Кіо, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, -СбОоОаїК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк-О-аїк або гідроксіалкіл, або ж Ко і Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, -СОаїк, -СОдОаїк, -СО-МНаїк, -С5-МНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аІк-О-аїк або -СО-МН»?;
Вії означає радикал алкіл, Аг або Неї;
Аг означає радикал феніл, нафтил або інденіл, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, ціано, -СбО-аіїк, -СООН, -СООаїк, -СОМА2Віз, -СО-МН-МА14В5, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аік-МАта«Ні5, -МА14Ві5, алкілтіоалкіл, форміл, гідрокси, гідроксіалкіл, Неї, -О-аіїк-МН-циклоалкіл, ОСЕз, СЕз, -«МН-СО-аїк, -502МН», -МН-СОСнН», -МН-СоОаакк, Неї, або по двох суміжних атомах вуглецю, зв'язаним діоксиметиленом;
Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів.
Ві: і Віз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або ж Кі» і Кіз, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами;
Аїа і Віз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, -СООаїК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аік-О-аїк або гідроксіалкіл, або Кі4 і Кі5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, -«СО-аїк, -СООаїк, -«СОо-мнаїк, -С5-МНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аїкК або -СО-МН»г; ак означає радикал алкіл або алкілен.
В наведених і наступних визначеннях, якщо не обговорено особливо, алкільні або алкіленові радикали і частини молекул або алкоксильні радикали і частини молекул є прямими або розгалуженими ланцюгами і містять від 1 до б атомів вуглецю, а циклоалкільні радикали містять від З до 10 атомів вуглецю.
З алкільних радикалів можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет- бутил, пентил, гексил. З радикалів алкокси можна назвати радикали метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентилокси.
З циклоалкільних радикалів можна назвати радикали циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термін галоген це хлор, фтор, бром і йод.
З гетероциклічних радикалів, які позначаються Неї, можна назвати наступні гетероцикли: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, циннолін, тіофен, хіназолін, хіноксалін, хінолін, піразол, пірол, піридин, імідазол, індол, ізохінолін, піримідин, тіазол, тіадіазол, піперидин, піперазин, піролідин, триазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕЗ.
Сполуки формули | можуть бути у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці оптичні ізомери і їхні суміші також складають частину винаходу.
Сполуки формули І являють собою переважно такі сполуки, для яких:
А:і означає радикал -М(А5)-У-Нв,
У означає 50»,
Аг означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМА;Н»е, гідроксіалкіл або -аік-МА?Н»е, або гетероароматичний радикал, обраний з циклів: піридил, піримідиніл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -
СОМА7В»в, -аік-МА»Нио, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом;
Аз означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМА?7Н»в, гідроксіалкіл, -аїк-МА»Виіо, або гетероароматичний радикал, обраний з циклів: піридил, піримідиніл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМАРв, -аіїк-МА7Ра», алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом;
В» означає атом водню або алкіл;
Ає означає радикал нафтил, фенілалкіл, Неї або феніл, що може бути заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, ціано, -СО-аїкК, -СООаїк, -СОМА2Віз, -аіїк-МАт4Ві5, -МАчаВів», гідрокси, гідроксіалкіл, Неї, ОСЕз) СЕз, -МН-СОдаїк, -502МНг) -МН-СОйаїК, або ж по двох суміжних атомах вуглецю, зв'язаним діоксиметиленом;
В; і Езв, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або К; і К5. разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкілами;
В» і Ко, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Кз і Ко, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, оксо або -СО-МН?;
Ві: і ВІЗ, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або Кі?» і Кіз, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами;
Віа і Ез5, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Ва і Кі5 разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами алкіл, оксо, гідроксіалкіл або -СО-
МН»;
Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, і, переважно, Неї означає гетероцикл, обраний з наступних гетероциклів: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, тіофен, хіназолін, хіноксалін, хінолін, пірол, піридин, імідазол, індол, ізохінолін, піримідин, тіазол, тіадіазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕЗ.
Ще більш переважні сполуки формули І, обирані з наступних сполук:
А:і означає радикал -М(А5)-У-Нв,
У означає 50»,
Аг означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси або гідроксіалкіл, або гетероароматичний радикал, обраний з циклів: піридил і піриміділ, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом або трифторметокси;
Аз означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гідроксіалкіл, або гетероароматичний радикал, обраний з циклів: піридил і піриміділ, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси;
В» означає атом водню або алкіл;
Ає означає радикал нафтил, фенілалкіл, Неї або феніл, що може бути заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, -МАч14Ві5, гідрокси, гідроксіалкіл, ОСЕз, СЕз або -502МН», або ж по двох суміжних атомах вуглецю, зв'язаним діоксиметиленом;
Віа і Ез5, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Ва і Кі5 разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами алкіл, оксо, гідроксіалкіл або -СО-
МН»;
Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, який має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, і, переважно, Неї означає гетероцикл, обраний з наступних гетероцикпів: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, тіофен, хінолін, пірол, піридин, піримідин, тіазол, тіадіазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, оксо, гідрокси, ОСЕзабо СЕз.
Сполуки формули І, у яких Кі є радикалом -МНСОН», можуть бути отримані по наступній реакційній схемі:
Ве В, т вх
М сн,ЗО,с М яння 1 Сон й "о50,сн,
Ь: Мн ц кі" й; вон З
М « М й Б еннан нина з-д
Ів нок, Мн,
У наведених формулах Ка, Нз і Ка мають ті ж значення, що й у формулі І.
Стадію а звичайно проводять в інертному розчиннику такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлоровмісний розчинник (наприклад дихлорметан, хлороформ) при температурі в межах від 15 до 30"С в присутності основи такої як триалкіламін (наприклад триетіламін, дипропілетіламін) або в піридині при температурі в межах від 0 до 30"С.
Стадію р проводять переважно в метанолі в автоклаві при температурі в межах від 50 до 70"С.
Стадію с звичайно проводять у присутності агента конденсації, який використовують в хімії пептидів, такого як карбодіїмід (наприклад 1-(З-диметіламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід) або М,М'-дімідазолкарбоніл в інертному розчиннику такому як простий ефір (наприклад тетрагідрофуран, діоксан), амід (диметилформамід) або хлоровмісний розчинник (наприклад дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ) при температурі в межах від 0"С до температури кипіння реакційної суміші. Можна також використовувати реакційноздатне похідне кислоти, таке як хлорангідрид, можливо в присутності акцептора кислоти, такого як азотвмісна органічна основа (наприклад триалкіламін, піридин, діаза-1,8- біцикло|5.4.0)ундецен-7 або діаза-1,5-біцикло(|4.3.О|нонен-5), у розчиннику такому, як зазначено вище, або в суміші цих розчинників при температурі в межах від 0"С до температури кипіння реакційної суміші.
Похідні КаСООН є комерційними або можуть бути отримані по методах, описаних К.С.ГАКОСК,
Сотргенепвзіме Огдапіс Тгтапетогтаїйопв5, МСН еайог.
Азетидиноли формули !/ можуть бути отримані, використовуючи або адаптуючи методи, описані
КАТЕІТАКУ А.К. із співроб., У. Негегосусі. Спет., 271 (1994) або ОАМЕ Р.К., 9. Огд. Спет., 61, 5453 (1996), і в прикладах. Роботу звичайно ведуть за наступною схемою реакції:
Ї А ЛШ
-7 сх, же яттеко у хоп токеттт тснди я туф в, гІДРОоКенлаАміВ І: В
В
;
Ве й їй
Ме сно ик
Б в, ! ще ї
Х
Х в те, у формулах якої Е2 і Ез мають ті ж значення, що й у формулі І, а На! означає атом хлору або брому.
На стадії А працюють переважно в інертному розчиннику такому як аліфатичний С1-С4-спирт (наприклад метанол, етанол), можливо в присутності гідроксиду лужного металу, при температурі кипіння реакційного середовища.
На стадії В відновлення звичайно проводять з використанням гідриду літію й алюмінію в тетрагідрофурані при температурі кипіння реакційного середовища.
На стадії С працюють переважно в інертному розчиннику такому як аліфатичний С1-С4-спирт (наприклад етанол, метанол) у присутності гідрокарбонату натрію при температурі в межах від 207"С до температури кипіння реакційного середовища.
На стадії О працюють по методу, описаному СКІЗАЕ М. із співроб., у У. Мед. Спет., 885 (1973). Готують магнієву сполуку з бром-похідного і потім у реакцію вводять нітрил в ефірі, такому як діетиловий ефір, при температурі від 0О"С до температури кипіння реакційного середовища. Після гідролізу спиртом проміжний імін відновлюють іп 5іш борогідридом натрію при температурі від 0"С до температури кипіння реакційного середовища.
Похідні К2-СО-Нз можуть бути придбані на ринку або можуть бути отримані з застосуванням або адаптуванням методів, описаних КОМОЕМК М.О. із співавтор., У. Спет. ос. Регкіп Тгап5 1, 2815 (1997);
МОВЕМО - МАВВАЗ М., Єиг. У). Мед. Спет., 23 (5) 477 (1988); БКІММЕВ із співавтор., У. Мед. Спет., 14 (6) 546 (1971); НОКМ М.К., Теїг. Гей., 36 (52) 9453 (1995); МЕБІСІ А. із співавтор., Теїг. Гек., 24 (28) 2901 (1983);
КІЕСКЕ К.0О. із співавтор., у. Огд. Спет., 62 (20) 6921 (1997); КМАВЕ .. із співавтор., Агсп, Рпагт., 306 (9) 648 (1973); СОМЗОМКМІ МК. із співавтор., У. Спет. ос. Регкіп Тгапз 1, 1989 (1996); ЕК-96-2481 і УР-94-261393.
Похідні ЕзВг купують на ринку або можуть бути отримані з застосуванням або адаптуванням методів, описаних ВКАМО5МА Г. 5упіп. Сотт., 20 (11) 1967 із співавтор., 3153 (1990); ГЕМАЇКЕ М. із співавтор., Зупій.
Сотт., 24 (1) 95 (1994); СОВА Н. із співавтор., Зупіпевів, 9, 849 (1992) "ВАОЕКГЕ Р. із співавтор., у. Спет. ос. Режкіп Тгапз 2, 489 (1993).
Похідні ЕзСМ купують на ринку або можуть бути отримані з застосуванням або адаптуванням методів, описаних ВООУЗЗОИ Р. із співавтор., 9. Неї. Спет., 29 (4) 895 (1992); БОДОКІМ. із співавтор., У. Спет. 5об.
Спет. Сотт., 1523 (1984); МАКВОКО 5. із співавтор., у. Неї. Спет., 17, 1333 (1980); РЕКСЕС М. із співавтор.,
У. Ога. Спет., 60 (21) 6895 (1995).
Сполуки формули І, у яких Кі є радикалом -М(Н5»)-У-Нє, можуть бути отримані за наступною схемою реакції: в Кк, в-А аск ШИ в-Х "7 однин тв М тя ШІ н, Фо ння, в / те наваік в-А / п ча 7 і ю ак у формулах якої У, К2, Нз і Кє мають ті ж значення, що й у формулі І, а На! означає атом галогену, переважно атом йоду, хлору або брому.
Стадію а звичайно проводять в інертному розчиннику такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлоровмісний розчинник (наприклад дихлорметан, хлороформ) у присутності аміну такого як триалкіламін (наприклад триетіламін) при температурі від 5 до 2076.
Стадію р звичайно проводять в інертному розчиннику такому як тетрагідрофуран у присутності гідриду натрію при температурі в межах від 0"С до температури кипіння реакційної суміші.
Похідні НаІ-5О2Неє купують на ринку або можуть бути отримані галогенуванням відповідних сульфонових кислот, зокрема іп 5йи у присутності хлорсульфонілізоціанату і спирту в галогеновмісному розчиннику (наприклад дихлорметані, хлороформі).
Похідні Наі-СО-Нє купують на ринку або можуть бути отримані по методах, описаним у К.С. ГАКОСК,
Сотргенепвзіме Огдапіс Тгтапетогтаїйопв5, МСН еайог.
Сполуки формули І можуть бути також отримані за наступною схемою реакції:
ВУС, вве Ж кУснО ях «т
КАСпОНЯ,
І. є
НМ к.-снв-В, во дет ий дачні нчатчітт антен чити тих іт і щі я що й; в в
Як РА
Ї г: на
Це іє Кк, у формулах якої Кі, Н» і Кз мають ті ж значення, що й у формулі І, а Рі означає феніл.
Стадію а звичайно проводять у спирті такому як метанол у присутності борогідриду натрію при температурі близької до 2070.
На стадії р готують із бром-похідного магнієву сполуку і вводять її в реакцію в інертному розчиннику такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран при температурі в межах від 0"С до температури кипіння реакційного середовища.
Стадію с проводять використовуючи галогенуючий агента такий як бромистоводнева кислота, тіонілбромід, тіонілхлорид, суміш трифенілфосфіну і чотирибромистого або чотирихлористого вуглецю в оцтовій кислоті або в інертному розчиннику такому як дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець або толуол при температурі від 0"С до температури кипіння реакційного середовища.
Стадію а проводять з використанням водню в присутності палладія на вуглеці в спирті такому як метанол при температурі близькій до 2076.
Стадію є проводять в інертному розчиннику такому як ацетонітрил у присутності карбонату лужного металу (наприклад карбонату калію) і йодиду калію при температурі від 20"С до температури кипіння реакційного середовища.
Похідні КзВг і Б2-СНО купують на ринку або можуть бути отримані по методах, описаних, наприклад, К.С.
ІГАВОСК, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеаюгтаїйопвь, МОН еайог.
Сполуки формули І, у яких Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нє, де Кє означає гідроксизаміщений фенільний радикал, можуть бути також отримані гідролізом відповідної сполуки формули І, у якій КЕ: є радикалом -М(В5)-
У-ВАв, де Кв означає алкоксизаміщений фенільний радикал.
Цей гідроліз звичайно проводять в інертному розчиннику такому як хлоровмісний розчинник (наприклад дихлорметан, хлороформ) з використанням триброміду бору при температурі близької до 2076.
Сполуки формули І, у яких Кі є радикалом -М(Н5в)-У-Нє, де Кеє означає гідроксіалкіл(1С)-заміщений фенільний радикал, можуть бути також отримані дією гідриду диїізобутилалюмінію на відповідну сполуку формули І, у якій В" є радикалом -М(Н5)-У-Нв, де Кеє означає алкоксикарбонілзаміщений фенільний радикал.
Цю реакцію звичайно проводять в інертному розчиннику такому як толуол з використанням гідриду диіїзопропілалюмінію при температурі в межах від -507С до 2576.
Сполуки формули І, у яких Кі є радикалом -М(Н5»)-у-Неє, де Кеє означає піролідин-1-іл-заміщений фенільний радикал, можуть бути також отримані дією піролідину на відповідну сполуку формули І, у якій К1 є радикалом -
М(Ав)-у-Ав, де Кв означає фторзаміщений фенільний радикал.
Цю реакцію переважно проводять в інертному розчиннику такому як диметилсульфоксид при температурі 9026.
Для фахівця є очевидним, що при здійсненні описаних вище способів згідно винаходу може виявитися необхідним щоб уникнути побічних реакцій вводити захисні групи для амінних, гідроксильних і карбоксильних реакційних груп. Такими групами є групи, що можуть бути вилучені без порушення іншої частини молекули. Як приклади захисних груп для амінної функції можна назвати трет-бутил- або метилкарбамати, що можуть бути регенеровані за допомогою йодтриметилсилану, або алілкарбамат, що може бути вилучений за допомогою паладієвих каталізаторів. Як приклади захисних груп для гідроксильної реакційної групи можна назвати триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, що можуть бути регенеровані за допомогою фториду тетрабутиламонію, або ж несиметричні ацеталі (наприклад метоксиметил, тетрагідропіраніл), які регенеруються за допомогою хлористоводневої кислоти. Як захисні групи для карбоксильних реакційних груп можна назвати складні ефіри (наприклад аліловий, бензиловий), оксазоли і 2-алкіл-1,3-оксазоліни. Інші придатні для використання захисні групи описані СОКЕЕМЕ Т.УМ. с співавтор., Ргоїесііпд дгоире іп Огдапіс зЗупіпевів, зесопа еййоп, 1991, дхонп УМієу 5 5опв.
Сполуки формули | можуть бути очищені звичайними відомими методами, наприклад кристалізацією, хроматографією або екстракцією.
Енантіомери сполук формули | можуть бути отримані розщепленням рацемічних сумішей, наприклад за допомогою хроматографії на хіральній колонці по РІСКГЕ М/Н. с співавтор., Азуттеїйгіс Зупіпевів, мої.1,
Асадетіс Рге55 (1983) або шляхом утворення солей або синтезом з хіральних попередників. Діастереоізомери можуть бути отримані за допомогою відомих класичних методів (кристалізації, хроматографії або з хіральних попередників).
Сполуки формули | можуть бути при необхідності перетворені в сольові аддукти з мінеральними або органічними кислотами дією кислоти в органічному розчиннику такому як спирт, кетон, простий ефір або хлоровмісний розчинник. Ці солі також складають частину винаходу.
Як приклади фармацевтично прийнятних солей можуть бути названі такі солі: бензолсульфонат, гідробромід, гідрохлорид, цитарат, етансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, ізотіонат, малеат, метансульфонат, метилен-біс-р-оксинафтоат, нітрат, оксалат, памоат, фосфат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофілінацетат і п-толуолсульфонат.
Сполуки формули | мають цікаві фармакологічні властивості. Ці сполуки характеризуються великою спорідненістю до канабінодних рецепторів і, зокрема, до рецепторів типу СВІ. Вони є антагоністами рецептора СВІ і, отже, можуть бути використані при лікуванні і профілактиці розладів, що стосуються центральної нервової системи, імунної системи, серцево-судинної або ендокринної системи, респіраторної системи, шлунково-кишкового апарату і розладів репродуктивної системи (Ноїїїзіег, Рпагт. Кем., 38, 1986, 1- 20; Вепу і біпна, Ргод. ЮОгид. Нез., 36, 71-114 (1991); Сопвгое і Запаук, у Магі)папа/Саппабіпоїд5, Меигобіоіоду апа Мепйгорнузіоіоду, 459; МигрпНу Г.. апа Вапне А. Едз», САС Ргезв, 1992).
Таким чином, ці сполуки можуть бути використані для лікування і попередження психозів, включаючи шизофренію, відчуття тривоги, депресії, епілепсії, нейродегенерації, мозкових і спинномозкових розладів, порушення функції пізнання, черепної травми, панічних приступів, периферичних нейропатій, глауком, мігрені, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, синдрому Рейно, тремтіння, симптомів примусової нав'язливості, старечого слабоумства, порушень тимуса, синдрому Туретта, уповільненої дискінезії двополюсних розладів, раків, порушень рухового апарату під впливом ліків, дистоній, ендотоксимічних шоків, геморагічних шоків, гіпотензії, безсоння, імунологічних захворювань, бляшаного склерозу, рвот, астми, порушень апетиту (булімія, анорексія), ожиріння, порушень пам'яті, при відбиранні від грудей у процесі хронічного лікування, і зловживання алкоголем або ліками (наприклад опіоідами, барбітуратами, коноплею, кокаїном, амфетамінуми, фенциклідом, галюциногенами, бензодіазепінами), такими як анальгетики або підсилювачі анальгетичної активності наркотичних і ненаркотичних лік. Вони можуть бути також використані для лікування або профілактики проходу по кишечнику.
Спорідненість сполук формули І! до рецепторів коноплі було визначено по методу, описаному КОЗТЕВ
УЕ., ЗТЕМЕМЗОМ 9.І., ММАКО 5.У., ОП'АМВКА Т.Е., НАХСОСК БА у . Рпагтасої. Ехр. Тег., 264, 1352-1363 (1993).
У проведеному тесті значення Сі5о для сполук формули | нижче або дорівнює 1000нМ.
Їхня антагоністична активність була продемонстрована за допомогою моделі гіпотермії, яка викликана агоністом рецепторів коноплі (СР-55940) у миші по методу, описаному Регпуее у К.О. у Магі)чапа, Нагуеу 0... едз», 84 Охоога ІВІ. Ргевв, 263-277 (1985).
У цьому тесті значення ОЕ5О для сполук формули І нижче або дорівнює 5Омг/кг.
Сполуки формули І мають низьку токсичність. їх ОЇ «хо вище 40мг/кг при підшкірному введенні у миші.
Винахід ілюструють такі приклади.
Приклад 1
До розчину 61,4мг 1-(біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іламіну в Зсм3 дихлорметану послідовно додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 69,Змм3 триетіламіну і 110мг тієн-2-іл-сульфонілхлориду. Після 68 годин перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш вводять у патрон Вопі ЕїІшФ
ЗС(Зсм3/500мг), послідовно елююючи два рази 2см3 дихлорметану і потім два рази 2см3 1М розчином аміаку в метанолі. Аміачні фракції поєднують і випарюють до суха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок розчиняють у 5см3 дихлорметану, тричі промивають Зсм3 дистильованої води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують таким способом бОомг ІМ-(1-
І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілугієн-2-іл-сульфонаміду у вигляді пінистої маси кремового кольору
ІСпектр ЯМР "Н (З0Омгц, СОС», б у м.ч.): 2,77 (т розщепл., 9-7 і 2ГЦ:2Н); 3,40 (т розщепл., 9-7 і 2Гц:2Н); 4,06 (м/н); 4,21 (син); від 4,85 до 5,25 (м розтягнутий: 1Н); 7,06 (т, 9У-4,5ГцЦ1Н); від 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,58 (м:2Н)І. 1-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламін може бути отриманий таким способом: до 27г 1-Ібіс(4- хлорфеніл)метил|азетидин-З-ілового ефіру метансульфонової кислоти, поміщеного в попередньо охолоджений до -60"С автоклав, додають 400смЗ суміші метанолу і рідкого аміаку (50/50 за об'ємом).
Реакційну суміш перемішують 24 години при 60"С, залишають на повітрі для випарювання аміаку і потім випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок поглинають 500см3 0,37н. водного розчину гідроксиду натрію і чотири рази екстрагують 500см3 діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази послідовно промивають двічі 100см3 дистильованої води і 100см3 насиченого розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Отриманий залишок очищають флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол (95/5 за об'ємом)). Одержують 14,2г 1-Ібіс(4- хлорфеніл)метил|азетидин-3-іламіну у вигляді масла, що застигає з утворенням твердої речовини кремового кольору. 1-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-ілового ефіру метансульфонової кислоти може бути отриманий таким способом: до розчину 12г 1-І|біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-олу в 200см3 дихлорметану додають протягом 10хв під аргоном 3,5см3 метилсульфонілхлориду, охолоджують до 5" і протягом 10хв доливають 3,8см3 піридину. Після ЗО0хв перемішування при 52 і потім 20 годин при 202С реакційну суміш розбавляють 100смЗ води і 100смЗ3 дихлорметану, після чого суміш фільтрують і розділяють фази. Органічну фазу промивають водою, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють до суха при зниженому тиску (2,7кПа). Отримане масло піддають хроматографії на колонці із силікагелем (гранулометрія: 0,063-0,200мм, висота 40см, діаметр 3,0см), елююючи під тиском аргону 0,5бар сумішшю циклогексану з етилацетатом (70/30 за об'ємом) і збирають фракції об'ємом 100см3. Фракції 4-15 поєднують і випарюють до суха при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 6,8г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілового ефіру метансульфонової кислоти у вигляді жовтого масла. 1-(Біс(4-хлорфеніл)метил|Іазетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до послідовності операцій, описаної КАТКІТАКУ А.К. с співавтор. У. Неїгегосусі. Спет., 271 (1994), виходячи з 35,5г гідрохлориду (біс(4- хлорфеніл)метиліаміну і 11,0см3 епіхлоргідрину. Виділяють 9,0г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-олу.
Гідрохлорид (біс(4-хлорфеніл)уметил|Іаміну може бути отриманий методом, описаним СБКІЗАК М. із співавтор. У. Мей. Спет., 885 (1973).
Приклад 2
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи З 124мМг 4- метоксибензолсульфонілхлориду, одержують 12мг М-(11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-4- метоксибензолсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (Збомгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,7 (т розщепл., У-7 і 2ГЦ:2Н); 3,35 (т розщепл., У-7 і 2Гц:2Н); 3,85 (с:ЗН); 3,94 (м:1Н); 4,18 (с:1Н); 4,83 (д, У-9Гц:1н); 6,94 (д ушир., У59ГЦ:2Н); 7,22 (с:8Н); 7,75 (д ушир., У-9Гц:2НІ.
Приклад З
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи З 140мг 4- ацетамідофенолсульфонілхлориду, одержують 13мг М-І4-(4-(1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3- іл)усульфамоїл)феніл|іацетаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (З00мгц, СОСІз, 6 у м.ч.): 2,26 (с:ЗН); 2,74 (т розщепл., 0-7 і 2ГЦ:2Н); 3,39 (т розщепл., У-7 і 2ГЦ:2Н); 4,01 (м/н); 4.22 (с1Н); 4,92 (д, у9Гц:1Н); 7,32 (м:8Н); 7,49 (с ушир.1Н); 7,68 (д ушир., У-9Гц:2Н); 7,81 (д ушир., У-9Гц:2НІ.
Приклад 4
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 114мг 4-метилфенілсульфонілхлориду, одержують 19мг М-(11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-4-метилфенілсульфонаміду у вигляді безбарвного лаку (Спектр ЯМР "Н (З0Омгц, СОСІ», 5 у м.ч.): 2,42 (с:ЗН); 2,71 (т розщепл., 9-7 та 2ГЦ:2Н); 3,36 (т розщепл., 9-7 та 2Гц2Н); 3,97 (м:1Н); 4,19 (с:1Н); 4,81 (д, 9У-9,5ГЦ:1Н); від 7,15 до 7,40 (м:10Н); 7,71 (с ушир., у-8,5ГцЦ:2Н)).
Приклад 5
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи Кк! 142 МГ 3,4- диметоксифенілсульфонілхлориду, одержують 10мг М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-3,4- диметоксифенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (З00мгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,72 (т розщепл., 9У-7,5Гц:2Н); 3,37 (т ушир., У-7,5Гц:2Н); від 3,85 до 4,00 (м:1Н); 3,91 (с:ЗН); 3,93 (с:ЗН); 4,19 (с1Н); 4,84 (д, У-9Гц:1Н); 6,90 (д, 9-8,5Гц:1Н); 7.23 (м:8Н); 7,29 (д, У-52Гц:1Н); 7,43 (дд, У-8,5 та 2ГЦ:1Н)).
Приклад 6
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 117мг З-фторфенілсульфонілхлориду, одержують 13,5мг М-(1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілі-3-фторфенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (400мгц, СОСІз, 6 у м.ч.): 2,79 (т розщепл., У-7 та 2ГЦ:2Н); 3,43 (т розщепл., 9-7 та 2Гц:2Н); 4,05 (м'1Н); 4,24 (с/1Н); 4,91 (м:"1Н); від 7,20 до 7,40 (м:9Н); від 7,50 до 7,65 (м:2Н); 7,67 (д ушир., уУ58Гц1Н)|.
Приклад 7
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 147мг 3,4-дихлорфенілсульфонілхлориду, одержують 20мг М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)у-3,4-дихлорфенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (ЗбОмгц, СОС», б у м.ч.): 2,77 (т розщепл., 9-7 та 2Гц:2Н); 3,40 (т розщепл., уУ-7 та 2Гц2Н); 3,98 (м:1Н); 4,21 (с1Н); від 4,85 до 5,15 (м:1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,57 (д, 9-8,5ГцЦ:1Н); 7,65 (дд, У-8,5 та 2Гц:1Н); 7,93 (д, У52Гц1Н)).
Приклад 8
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 121мг 3-ціанофенілсульфонілхлориду, одержують 21мг М-(11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілу-З-ціанофенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (Збомгц, СОС», 5 у м.ч.): 2,76 (т розщепл., 9У-7 та 2Гц:2Н); 3,39 (т розщепл., 9-7 та 2Гц:2Н); 3,99 (м:1Н); 4,21 (с1Н); від 4,80 до 5,60 (м дуже розтягнутий: Н); від 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,65 (т, У-8ГЦ: 1); 7,86 (д ушир., У-8Гц:1Н); 8,05 (д ушир., У-58Гц:1Н); 8,13 (с ушир. 1 НІ.
Приклад 9
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи Кк! 142мМг 2,5- диметоксифенілсульфонілхлориду, одержують З1мМг М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-2,5- диметоксифенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (Збомгц, СОСІз, 5 у м.ч.): 2,73 (т розщепл., 9У-7 та 2ГЦ:2Н); 3,27 (т розщепл., 9У-7 та 2Гц:2Н); 3,80 (с:ЗН); від 3,85 до 4,00 (м:1Н); 3,94 (с:ЗН); 4,19 (с:1Н); 5,32 (д, У-8Гц:1Н); 6,94 (д, У59Гц 1); від 7,05 (дд, 9-9 та ЗГЦ:1Н); 7,23 (м:8Н); 7,40 (д, У-З3ГциН).
Приклад 10
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи З 147мг 3- трифторметилфенілсульфонілхлориду, одержують Зм М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-3- трифторметилфенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (Зб0омгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,19 (т розщепл., У-7 та 2Гц:2Н); 3,41 (т розщепл., У-7 та 2Гц:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,23 (с1Н); від 4,80 до 5,10 (м розтягнутий: 1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,68 (т, 9У-8Гц:1Н); 7,87 (д ушир., У-8Гц:1Н); 8,05 (д ушир., У-8Гц:1Н); 8,15 (с ушир.1Н)|.
Приклад 11
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 13бмг нафт-2-илсульфонілхлориду, одержують 20мг М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілунафт-2-илсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (400мгц, СОС», б у м.ч.): 2,74 (м:2Н); 3,35 (м:2Н); 4,02 (м.1Н); 4,17 (с1Н); 4,96 (м."1Н); від 7,10 до 7,30 (м:8Н); 7,64 (м:2Н); 7,78 (дд, 9-7 та 1,5ГЦ:1Н); від 7,90 до 8,05 (м:ЗН); 8,41 (с ушир.1Н)|.
Приклад 12
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 13бмг нафт-1-илсульфонілхлориду,
одержують 52мг М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілунафт-1-илсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (З0Омгц, СОСІ», б у м.ч.): 2,63 (т розщепл., 9-7 та 2ГЦ:2Н); 3,20 (т розщепл., У-7 та 2ГЦ:2Н); 3,90 (м:1Н); 4,12 (с:1н); 5,26 (м:1Н); 7,16 (м:8Н); 7,52 (т, 9У-8Гц:1Н); від 7,55 до 7,75 (м:2Н); 7,95 (д, 98,5ГцЦ:1Н); 8,06 (д, У-28,5Гц:1Н); 8,23 (дд, 9-2:7,5 та 1Гц:1Н); 8,64 (д, уУ-8,5ГА4:1Н)|.
Приклад 13
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи Кк! 128мМг 3,А- дифторфенілсульфонілхлориду, одержують тм М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-3,4- дифторфенілсульфонаміду у вигляді лаку кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (Збомгц, СОСІ», 6 у м.ч.): 2,76 (т ушир., У9-7,5ГцЦ:2Н); 3,39 (т ушир., 9У-7,5ГцЦ:2Н); 3,98 (м:1Н); 4,20 (с ушир.1Н); від 4,85 до 5,25 (м розтягнутий: 1Н); від 7,15 до 7,35 (м:9Н); від 7,55 до 7,75 (м:2Н)|.
Приклад 14
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 108мг 1-метилімідазол-4- сульфонілхлориду, одержують 22мг М-/1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-1-метил-1-Н-імідазол-4-іл- сульфонаміду у вигляді пінистої маси кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (З00мгц, СОСІз з добавкою декількох крапель СОЗСООЮ ай4, 5 в м.ч.): 3,22 (м:2Н); 3,67 (м:2Н); 3,74 (с:ЗН); 4,10 (м:1Н); 4,65 (с ушир.:1Н); 7,27 (м:8Н); 7,47 (д ушир., 9У-1Гц:1Н);7,53З(душир., У-1Гц1 НІ.
Приклад 15
Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, але виходячи з 152мг 4-ацетамідо-3- хлорфенілсульфонілхлориду, одержують б9мг М-І4-(М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)усульфамоїл)-2- хлорфеніл|ацетаміду у вигляді пінистої маси кремового кольору (Спектр ЯМР "Н (Збомгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,30 (с:3Н); 2,73 (м:2Н); 3,38 (м:2Н); 3,97 (м:1Н); 4,19 (с/1Н); 7,24 (с:8Н); 7,70 (дд, 9-7 та 1,5Гц:1Н); 7,78 (с ушир. 1); 7,86 (д, 9-1,5ГцЦ:1Н); 8,61 (д, 9-7 Гц1Н)).
Приклад 16
До розчину 0,7г 1-(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іламіну в 25см3 дихлорметану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 0,79см3 триетиламіну. Суміш охолоджують до 02С, після чого додають розчин 1,2г пірид-З-илсульфонілхлориду в 25см3 дихлорметану та перемішують 16 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляють 50см3 дихлорметану та двічі промивають 25см3 дистильованої води. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують та насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа).
Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол (97,5/2,5 по об'єму)! одержуючи 0,7г М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)уметил|азетидин-3-іліпірид-З3-илсульфонаміду у вигляді пінистої маси кремового кольору, що затвердіває у присутності ізопропілового спирту з утворенням порошку кремового кольору з т.пл.164"70.
Пірид-З-илсульфонілхлорид може бути отриманий по методу, описаному Вгеапі Р. у співав. Зупіпевів, 10, 833-4 (1983).
Приклад 17
До розчину 0,307г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|іазетидин-З-іламіну в 10см3 дихлорметану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 0,214г 4-фторфенілсульфонілхлориду та 0,28см3 триетиламіну.
Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш промивають 10см3 дистильованої води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують та насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа).
Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі Іелюент: градієнт дихлорметан/етилацетат (100/0 до 95/5 по об'єму)|Ї. Одержують 0,18г М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3- ілу-4-фторфенілсульфонаміду у вигляді білої пінистої маси (Спектр ЯМР "Н (З0Омгц, СОСІ»з, б у м.ч.): 2,74 (т ушир., У-7,5ГцЦ:2Н); 2,39 (т ушир., У-7,5ГЦ:2Н); 3,98 (м:1н); 4,20 (сн); 4,79 (д, 9-9Гц1Н); від 7,10 до 7,35 (мон); 7,86 (м:2Н)).
Приклад 18
Повторюючи послідовність операцій прикладу 17, але виходячи з 0,25г хінол-8-ілсоульфонілхлориду, одержують 0,36г М-/1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)хінол-8-ілсульфонаміду у вигляді білого порошку
ІСпектр ЯМР "Н (З0омгц, СОС», б у м.ч.): 2,63 (т розщепл., 9-7 та 2Гц:2Н); 3,16 (т розщепл., У-7 та 2ГЦ:2Н); 3,98 (м:1Н); 4,11 (с:1Н); 6,77 (д, У-8ГЦ: 1); 7,15 (м:8Н); 7,61 (дд, 9-8 та 4ГЦ:1Н); 7,64 (дд, 9У-8 та 7,5Гц:1Н); 8,06 (дд, 9-8 та 1,5Гц:1Н); 8,30 (дд, 9-8 та 1,5Гц:1Н); 8,40 (дд, 9У-7,5 та 1,5Гц:1Н); 9,09 (дд, 9У-4 та 1,5ГцЦ:1Н)).
Приклад 19
Повторюючи послідовність операцій прикладу 17, але виходячи з 0,14см3 фенілсульфонілхлориду, одержують 0,35г М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|іазетидин-3-ілуфенілсульфонаміду у вигляді білого порошку
ІСпектр ЯМР "Н (З0Омгц, СОСІ», 5 у м.ч.): 2,75 (т ушир., 9-7,5ГЦ:2Н); 3,40 (т ушир., 9-7,5ГЦ:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,22 (с:1Н); 4,79 (д, 9У-10Гц1Н); 7,31 (с:8Н); від 7,45 до 7,65 (м:ЗН); 7,87 (д ушир., У-7,5ГЦ:2НІ.
Приклад 20
Повторюючи послідовність операцій прикладу 17, але виходячи з 0,21г фенілметилсульфонілхлориду, одержують 0,27г М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|іазетидин-З-ілуфенілметилсульфонаміду у вигляді білого порошку (Спектр ЯМР "Н (400мгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,76 (т розщепл., 9-7 та 2ГЦ:2Н); 3,41 (т розщепл., 9-7 та 2Гц:2Н); 3,85 (м:1Н); 4,20 (с:1Н); 4,23 (с:2Н); 4,46 (д, 9У-9Гц:1Н); від 7,25 до 7,45 (м:13Н)).
Приклад 21
Повторюючи послідовність операцій прикладу 17, але виходять з 0,42г 3,5-дифторфенілсульфонілхлориду в ЗОсм3 дихлорметану, та двічі промивають органічну фазу 20см3 дистильованої води. Після очищення флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: градієнт дихлорметан/метанол (100/0 до 95/5 по об'єму)| одержують
О,1гоМ-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-3,5-дифторфенілсульфонаміду у вигляді жовтого порошку
ІСпектр ЯМР "Н (З0омгц, СОС», б у м.ч.): 2,77 (т розщепл., 9У-7 та 2Гц:2Н); 3,41 (т розщепл., У-7 та 2ГЦ:2Н); 4,01 (м:1Н); 4,21 (с1Н); 4,90 (д, 9-9ГЦ:1Н); 7,02 (тт, 9У-8,5 та 2,5ГцЦ:1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,38 (м:2Н)І.
З3,5-дифторфенілсульфонілхлорид може бути отриманий по методу, описаному в патенті ЕЕ 9615887.
Приклад 22
Повторюючи послідовність операцій прикладу 21, але виходячи з 0,21г пірид-2-илсульфонілхлориду та 0,17см3 триетиламіну, та двічі промиваючи органічну фазу ЗОсм3 дистильованої води, після очищення флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: градієнт дихлорметан/метанол (100/0 до 98/2 по об'єму)| одержують 0,Зг М-11-(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іліпірид-2-илсульфонаміду у вигляді білого порошку |Спектр ЯМР
ІН (З0омгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,78 (т розщепл., 9У-7 та 2Гц:2Н); 3,35 (т розщепл., 9-7 та 2Гц:2Н); 4,12 (м1Н); 420 (с:1Н); 5,30 (д, 9У-9Гц1Н); від 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,47 (ддд, У9-7,5 та 5 та 1Гц1Н); 7,90 (т розщепл., 9У-7,5 та 2Гц1Н); 7,98 (д ушир., 9У-7,5Гц:1Н); 8,65 (д ушир., У-5ГЦ: 1).
Пірид-2-илсульфонілхлорид може бути отриманий по методу, описаному Согеу Е.)., У. Огд. Спет. (1989) 54(2), 389-93.
Приклад 23
До розчину 0,24г 1-(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-(3,5-дифторбензол)усульфонаміду в бсм3 диметилсульфоксиду додають при кімнатній температурі 0,104см3 піролідину та нагрівають суміш 18 годин при 90С. Після цього реакційну суміш розбавляють З3З0см? дихлорметану та тричі промивають ЗОсм3 дистильованої води. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок очищають флеш-хроматографією з дихлорметаном як з елюентом.
Одержують 50мг /М-11-(біс(4-хлорфент)метил|азетидин-3-т)-3-фтор-5-піролідин-1-ілфенілсульфонаміду У вигляді білого порошку (Спектр ЯМР "Н (ббОмгц, СОСІз з добавкою декількох крапель СОЗСООО а4, 6 у м.ч.): 2,04 (м:4Н); від 3,20 до 3,35 (м:бН); 3,60 (т, У-8,5Гц:2Н); 4,14 (м:1Н); 4,57 (с:1Н); 6,31 (д ушир., У-11,5ГцЦ:1Н); 6,70 (д ушир., У-8,5Гц:1Н); 6,72 (с ушир.1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н)).
Приклад 24
До 8095-ний суспензії 20,5мг гідриду натрію в 10см3 тетрагідрофурану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону розчин 0,26г М-(1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілі-4-фторфенілсульфонаміду в 5см3 тетрагідрофурану. Після 1 години перемішування при 20"С додають бомм? йодметану, перемішують суспензію ще 16 годин та додають З0см3 етилацетату та 20см3 дистильованої води. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують та насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок очищають флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат (90/10 по об'єму)), одержуючи в такий спосіб 19мг М-11-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)у.М-метил-4-фторфенілсульфонаміду у вигляді білого порошку
ІСпектр ЯМР "Н (З0омгц, СОС», б у м.ч.): 2,69 (с:ЗН); 3,02 (т розщепл., 9-7 та 2ГцЦ:2Н); 3,35 (т розщепл., 927 та 2ГЦ:2Н); 3,91 (м:1Н); 4,27 (с1Н); від 7,15 до 7,35 (м:10Н); 7,75 (дд, 9-9 та 5ГЦ:2Н)).
Приклад 25
Повторюючи послідовність операцій прикладу 24, але виходячи з 0,25г /М-(1-Ібіс(4- хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілухінол-8-ілсульфонаміду та 18мг 8095-ного гідриду натрію, після очищення флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат (80/20 по об'єму)| одержують 70мг М-(1-
Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)хінол-З-ілсульфонаміду у вигляді білого порошку (Спектр ЯМР "Н (З0омгц, СОСІ», б у м.ч.): від 3,00 до 3,10 (м:2Н); 3,05 (с:ЗН); 3,35 (м:2Н); 4,27 (с/1Н); 4,93 (м/1Н); від 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,50 (дд, У-8,5 та 4ГцЦ:1Н); 7,62 (дд, 9-8 та 8,5Гц:1Н); 8,03 (дд, У-8,5 та 1,5Гц:1Н); 8,22 (дд, 98,5 та 1,5ГЦ:1Н); 8,48 (дд, 9-8 та 1,5Гц:1Н); 8,98 (дд, 9-4 та 1,5Гц1Н)|.
Приклад 26
Повторюючи послідовність операцій прикладу 24, але виходячи з 0,21г М-(1-Ібіс(4- хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілуфенілсульфонаміду, 17мг 8095-ного гідриду натрію та двічі вводячи йодметан з інтервалом 3 години. Одержують у такий спосіб 8б0мг М-(1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М- метилфенілсульфонаміду в виді білого лаку (Спектр ЯМР "Н (ЗбОмгц, СОСІз, 6 у м.ч.): 2,70 (с:ЗН); 3,03 (т ушир., У9-7,5Гц:2Н); 3,37 (т ушир., У9-7,5ГЦ:2Н); 3,94 (м:1Н); 4,28 (с.ІН); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); від 7,45 до 7,65 (м:ЗН); 7,74 (д ушир., У-8Гц:2Н)І.
Приклад 27
Повторюючи послідовність операцій прикладу 26, але виходячи з 00,17гМ-(1-Ібіс(4- хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілуфенілметилсульфонаміду, 14мг 8095-ного гідриду натрію та перемішуючи потім суміш при 207"С протягом 48 годин, після очищення флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/етилацетат (95/5 по об'єму) одержують 120мг М-11-|біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З3-іл)-М- метил(фенілметан)сульфонаміду у вигляді білої пінистої маси |Спектр ЯМР "Н (Зб0О0мгц, СОС», б у м.ч.): 2,81 (С:ЗН); 2,88 (т розщепл., 9У-7 та 2Гц:2Н); 3,16 (т розщепл., У-7 та 2Гц:2Н); від 4,10 до 4,25 (м:4Н); від 7,20 до 7,40 (м.1ЗН)).
Приклад 28
До розчину 0,412г бензол-1,3-дисульфодихлориду та 0,165см3 триетиламіну в 20см3 ацетонітрилу додають по краплях при кімнатній температурі розчин 0,0307г 1-І|біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в 10см3 ацетонітрилу. Після З годин перемішування при кімнатній температурі додають 0,28см3 2095-ного розчину аміаку та залишають суміш при кімнатній температурі. Через 18 годин суміш фільтрують та насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Після хроматографії на колонці із силікагелем (гранулометрія: 0,06-0,200мм, висота З5см, діаметр 2см), елююя під тиском аргону 0,9бар дихлорметаном, потім сумішшю дихлорметаня1об9о метанолу та потім сумішшю дихлорметанн20695 метанолу та збираючи фракції об'ємом
Зосм?3, фракції 23-34 поєднують, насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 90мг М-(1-|біс(4- хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілу-3-сульфамоїлфенілсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини (Спектр
ЯМР "Н (З0омгц, СОСІ», 6 у м.ч.): 2,78 (т ушир., 9-7Гц:2Н); 3,35 (т ушир., У-7Гц:2Н); 4,01 (мн); 4,24 (сн); 5,27 (м:2Н); 5,61 (м:1Н); від 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,67 (т, У-8Гц:1Н); 8,04 (д ушир., У-8Гц:1Н); 8,12 (д ушир.,
У-8Гц:Н); 8,49 (с ушир.1Н)).
Приклад 29
До розчину 80,1мг бензолсульфонілоцтової кислоти та 27мг гідроксибензотриазолу в 0,5см3 диметилформаміду додають в інертній атмосфері аргону при температурі близької до 237С 0,031см3 діїізопропілкарбодіїміду, розчин ЗОмг 1-І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану. Реакційну суміш залишають на 17 годин при температурі близької до 237С завантажують у патрон 5РЕ об'ємом Зсм?, що містить їг фази 5СХ, попередньо кондиціонованої метанолом. Після дворазового промивання 5см? метанолу та потім 4см3 0, Тн. аміачного метанолу цільовий продукт елююють 4см3 1н. аміачного метанолу. Фракцію, що містить цільовий продукт, випарюють у струмі повітря при температурі близької до 45"С та потім сушать при зниженому тиску (1мбар) при температурі близької до 40"С. У такий спосіб одержують 2-бензолсульфоніл-М-(11-(біс(4- хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іліацетаміду у вигляді білої твердої речовини (Спектр ЯМР "Н (500мгц, СОС», б у м.ч.): 2,96 (м:2Н); 3,51 (м:2Н); 4,00 (с:2Н); 4,34 (м:1Н); 4,48 (м:1Н); 7,10 (м:1Н); від 7,20 до 7,45 (м:8Н); 7,57 (т, у8Ггц:2Н); 7,70 (т, У-8Гц:1Н); 7,90 (д, У-8Гц:2Н)).
Приклад 30
До розчину 85,7мг толуолсульфонілоцтової кислоти та 27мг гідроксибензотриазолу в 0,5см3 диметилформаміду додають в інертній атмосфері аргону при температурі близької до 23"С 0,031см3 діїізопропілкарбодіїміду, розчин ЗОмг 1-І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану. Реакційну суміш залишають на 17 годин при температурі близької до 23"С завантажують у патрон 5РЕ об'ємом Зсм3, що містить їг фази 5СХ, попередньо кондиціонованої метанолом. Після дворазового промивання 5см? метанолу та потім 4см3 0,1н. аміачного метанолу цільовий продукт елююють 4см? 1н. аміачного метанолу. Фракцію, що містить цільовий продукт, випарюють у струмі повітря при температурі близької до 45"С та потім сушать при зниженому тиску (1мбар) при температурі близької до 40"С. Одержують М-(1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-2-(толуол-4- сульфоніл)ацетамід у вигляді жовтого лаку (Спектр ЯМР "Н (500мгц, СОСІз, б у м.ч.): 2,85 (т, У«:7Гц:2Н); 3,07 (С:3ЗН); 3,48 (т, У9-7Гц:2Н); 4,24 (с:1Н); 4,49 (м'1Н); 7,19 (д ушир., У-6Гу:1Н); від 7,20 до 7,40 (м:8Н); 8,40 (СН).
Приклад 31
Повторюючи послідовність операцій прикладу 30, виходячи з розчину 85,7мг З-хлор-4- метилсульфонілтіофен-2-карбонової кислоти, 27мг гідроксибензотриазола в 0,5см? диметилформаміду, 0,031см3 діізопропілкарбодімміду, розчину ЗбОмг 1-І(біс(4-хлорфеніл)метил|Іазетидин-З-іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують (3-хлор-4-метилсульфонілтіофен-2- карбокси)-/1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)амід у вигляді жовтого лаку (Спектр ЯМР "Н (500мгц, СОС з, у м.ч.): 2,44 (с:3Н); 2,96 (м:2Н); 3,52 (м:2Н); 3,98 (с2Н); 4,35 (м:1Н); 4,49 (м:/1Н); від 7,00 до 7,30 (м розтягнутий:2Н); від 7,20 до 7,45 (м:.10Н); 7,76 (д, У-8ГЦ:2НІ.
Приклад 32
Повторюючи послідовність операцій прикладу 30, виходячи Кк! 96,1 мг 3-(2- фенілетиленсульфоніл)упропіонової кислоти, 27мг гідроксибензотриазолу, розчинених у 0,5см3 диметилформаміду, 0,031см3 діїзопропілкарбодіїміду, розчину Збмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3- іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують М-(1-Ібіс(4- хлорфеніл)метиліазетидин-3-ілу-3-(2-фенілетиленсульфоніл)пропіонамід у вигляді білої пінистої маси (Спектр
ЯМР "Н (500мгц, СОСІ», 6 у м.ч.): 2,64 (т, 9-7ГцЦ:2Н); 2,88 (м:2Н); 3,33 (т, 927ГЦ:2Н); 3,49 (м:2Н); 4,29 (м1Н); 4,48 (м/1Н); від 5,90 до 6,15 (м розтягнутий: 1Н); 6,41 (д, 9-12ГцЦ1Н); 7,17 (д, У-12Гци1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,41 (м:ЗН); 7,64 (м:2Н).
Приклад 33
Повторюючи послідовність операцій прикладу 31, виходячи з 58,5мг 4-метилсульфонілбензойної кислоти та 26, 4мг гідроксибензотриазолу, розчинених у 0,5см3 диметилформаміду, 0,0302см3 діізопропілкарбодіїміду, розчину ЗОмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|іазетидин-З-іламіну в 0,5см? безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують М-11-І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-4-метилсульфонілбензамід у вигляді білих кристалів (Спектр ЯМР "Н (З00мгц, СОСІз, б у м.ч.): 3,03 (м:2Н); 3,09 (с:ЗН); 3,61 (т ушир., 9-7,5ГЦ:2Н); 4,35 (с:1Н); 4,73 (м:1Н); 6,55 (д ушир., 9У-7,5Гц:1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,96 (д, У-8Гц:2Н); 8,03 (д, У-8Гц:2НІ.
Приклад 34
Повторюючи послідовність операцій прикладу 31, виходячи з 58,5мг 4-фенілсульфонілбензойної кислоти та 26 4мг гідроксибензотриазолу, розчинених у 0,5см? диметилформаміду, 0,0302см3 діізопропілкарбодіїміду, розчину ЗОмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|іазетидин-З-іламіну в 0,5см? безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іли-метансульфонілбензамід у вигляді лаку (Спектр ЯМР "Н (З00мгц, СОС», б у м.ч.): 2,71 (т, 927,5ГЦ:2Н); 2,86 (м:2Н); від 3,40 до 3,55 (м:4Н); 4,26 (с:1Н); 4,45 (м'1Н); 6,22 (д ушир., 9-7,5ГцЦ:1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,59 (т ушир., У9-7,5Гц:2Н); 7,69 (тт, 9У-7,5 та 1,5ГЦ:1Н); 7,93 (д ушир., У-7,5ГцЦ:2Н).
Приклад 35
Повторюючи послідовність операцій прикладу 31, виходячи з 60,2мг 5-метилсульфонілтіофен-2- карбонової кислоти та 26,4мг гідроксибензотриазолу, розчинених у 0,5см3 диметилформаміду, 0,0302см3 діїзопропілкарбодііміду, розчину Збмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують (5-метилсул ьфонілтіофен-2-карбокси)-/1-І(біс(4- хлорфеніл)метиліазетидин-3-іліамід у вигляді білих кристалів (Спектр ЯМР Н (З0Омгц, СОСІ», 6 у м.ч.): 3,03 (м:2Н); 3,21 (с:З3Н); 3,57 (дд, 9-8 та 7,5ГцЦ:2Н); 4,34 (с:/1Н); 4,67 (м:1Н); 6,40 (д ушир., 9-7,5ГцЦ:1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,48 (д, У-4Гц1Н); 7,67 (д, У54Гц1Н)).
Приклад 36
Повторюючи послідовність операцій прикладу 31, виходячи з 71,9мг 5-метилсульфоніл-З-метил-4- вінілтіофен-2-карбонової кислоти, розчину 26,4мг гідроксибензотриазолу в 0,5см3 диметилформаміду, 0,0302см3 діїзопропілкарбодіїіміду, розчину ЗОмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують (5-метилсульфоніл-З-метил-4- вінілтіофен-2-карбокси)-/1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іліамід у вигляді білого порошку (Спектр ЯМР "Н (З0Омгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,47 (с:ЗН); 2,97 (м:2Н); 3,14 (с:ЗН); 3,57 (дд, 928 та 7,5ГЦ:2Н); 4,32 (СН); 4,65 (м.1Н);
5,69 (дд, 9-18 та 1ГцЦиН); 5,77 (дд, 9-12 та 1ГцЦ:1Н); 6,30 (д ушир., 9У-7,5ГцЦ:1Н); 6,96 (дд, 9-18 та 12/1Н); від 7,20 до 7,35 (м:8Н)|.
Приклад 37
Повторюючи послідовність операцій прикладу 31, виходячи з 62,6мг З-метилсульфонілметилбензойної кислоти, розчину 26,4мМг гідроксибензотриазолу в 0,Бсм3 диметилформаміду, 0,0302см3 діїзопропілкарбодіїміду, розчину ЗОмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в 0,5см3 безводного дихлорметану та Зсм3 безводного дихлорметану, одержують (5-метилсульфоніл-З-метил-4-вінілтіофен-2- карбокси)-/1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)амід у виді білих голок (Спектр ЯМР "Н (З0Омгц, (С03)250 аб з добавкою СОС», 6 у м.ч.): 2,84 (с:ЗН); 3,02 (т ушир., У9-7ГЦ:2Н); 3,48 (т, 9-7 ГЦ:2Н); 4,38 (с:ЗН); 4,53 (м.1Н); 7,21 (д, 9У-8ГцЦ4Н); 7,34 (д, 9У-8Гц:4Н); 7,40 (т, 9У-7,5ГЦ1Н); 7,53 (д ушир., 9У-7,5ГцЦ:1Н); 7,84 (д ушир., 9-7,5ГЦ:1Н); 7,89 (с ушир.1Н); 8,54 (д, 9У-7ГцЦ1Н)).
Приклад 38 (85)-М-1-(4-Хлорфеніл)пірид-З-илметил|азетидин-3-ілІі-3,5-дифторбензолсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб: до суміші 0,Зг гідроброміду (А5)-3-І(бром(4-хлорфеніл)метилпіридину та 0,28г гідрохлориду М-азетидин-3-іл-3,5-дифторбензолсульфонаміду в 20см ацетонітрилу додають 0,46г карбонату калію та 41мг йодиду калію, після чого суміш кип'ятять протягом 4 годин. Після охолодження до температури близької до 207"С видаляють фільтрацією нерозчинні матеріали та насухо випарюють суміш при зниженому тиску. Отриманий залишок поглинають 100см3 етилацетату. Органічну фазу 2 рази промивають 50см3 води, висушують над сульфатом магнію в присутності тваринного вугілля, фільтрують на целіте та насухо випарюють при зниженому тиску. Одержують 230мг жовтогарячої твердої речовини, що розчиняють у суміші циклогексан/етилацетат (50/50 по об'єму) та очищають хроматографією під тиском на патроні з 10г силікагелю з тієї ж елююючою сумішшю при витраті бсм3/хв. Фракції 22-56 поєднують та насухо випарюють при зниженому тиску, одержуючи 100мг (85)-М-11-(4-хлорфеніл)піридин-3-ілметил|азетидин-3-іл)-3,5- дифторбензолсульфонаміду у вигляді блідо-жовтої пінистої маси, що плавиться при 707С Спектр ЯМР "Н (З0омгц, СОСІ», б у м.ч.): 2,81 (м:2Н); 3,42 (м:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,29 (с:1Н); 5,43 (д, У-9Гц:1Н); 7,01 (тт, У-9 та 2,5ГЦ:1Н); 7,22 (дд, 9-8 та 5Гц:1Н); 7,28 (м:4Н); 7,36 (м:2Н); 7,62 (д ушир., У-8Гц:1Н); 8,48 (дд, 9-5 та 1Гцин); 8,59 (д, У-1Гци1Н)І. (85)-3-ІБром(4-хлорфенілуметилпіридин одержують у такий спосіб: до 1,5г (4-хлорфеніл)пірид-3- илметанолу додають 3,5см? 4895-ного розчину бромистоводневої кислоти в оцтовій кислоті та 1см3 ацетилброміду. Отриману в такий спосіб суміш бурштинового кольору кип'ятять протягом 4 годин, після чого охолоджують до 20"С, насухо випарюють при 40"С та тиску 2,7кПа, що дає 1,53г (АБ5)-3-І(бром(4- хлорфеніл)метилпіридину (К-75/90, 254нм, пластини із силікагелем, посилання 1.05719, Мегск КдаА, 64271
Вагтвеїайії, Німеччина).
Гідрохлорид М-азетидин-3-іл-3,5-дифторбензолсульфоніламіду може бути отриманий у такий спосіб: у гідрогенізаторі об'ємом 2000см3 протягом приблизно 20 годин піддають гідруванню розчин 7,5г М-(1- бензгідрилазетидин-3-іл)-3,5-дифторбензолсульфоніламіду в суміші 10см3 концентрованої (3695 мас) соляної кислоти, 1,7см3 оцтової кислоти та 500см3 метанолу в присутності 4,21г гідроксиду паладію на вуглі (2095 мас каталізатора) під тиском 1,7 бар водню. Каталізатор видаляють фільтрацією через шар целіту, після чого фільтрат насухо випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок приблизно 16 годин розтирають з 100см діїізопропілового ефіру при температурі близької до 20"С. Суспензію фільтрують та твердий залишок знову розтирають з 100см? діетилового ефіру при температурі близької до 20"С. Відфільтровану після цього пасту сушать при зниженому тиску при температурі близької до 40"С, одержуючи 5,52г гідрохлориду М- азетидин-3-іл-3,5-дифторбензолсульфоніламіду, у формі білого порошку.
М-(1-бензгідрилазетидин-3-іл)-3,5-дифторбензолсульфоніламід може бути отриманий у такий спосіб: до суспензії 5г 1-бензгідрилазетидин-З-іламіну в 80см3 дихлорметану при температурі близької до 20 послідовно додають 5,1г 3,5-дифторбензолсульфонілхлориду та потім 4,2см3 триетиламіну. Після 20 годин перемішування при температурі близької до 207С додають 50см3 води, органічну фазу відокремлюють, двічі промивають 50см3 води, висушують над сульфатом магнію та випарюють при зниженому тиску. Одержують у такий спосіб 8,99г жовтого масла, що поступово кристалізується. 4,5г цього продукту очищають хроматографією під тиском на 500г силікагелю Атісоп (діаметр часток 0,020-0,045мм), елююя сумішшю метанол/дихлорметан (1/99 по об'єму). Фракції, що містять цільовий продукт, поєднують та насухо випарюють при зниженому тиску, одержуючи 3,58г М-(1-бензгідрилазетидин-3-іл)-3,5-дифторбензолсульфоніламіду. у вигляді порошку бежевого кольору. Кількість, що залишилася, отриманої вище жовтого масла очищають у тих же умовах, одержуючи 3,92г М-(і-бензгідрилазетидин-3-іл)-3,5-дифторбензолсульфоніламіду у вигляді порошку бежевого кольору. 1-бензгідрилазетидин-3-іламін може бути отриманий як описано в 4. Апіїріої., 39(9), 1243-1256, 1986.
З3,5-дифторбензолсульфонілхлорид може бути отриманий як описано в патенті ЕК 2757509.
Приклад 39 (85)-М-1-(4-хлорфеніл)піримід-З-илметиліІазетидин-3-іл)-3,5-дифторбензолсульфонамід може бути отриманий, повторюючи послідовність операцій для одержання /(А5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3- илметилі|азетидин-3-іліу-3,5-дифторбензолсульфонаміду: виходячи з 0,64г гідроброміду (К5)-5-Ібром(4- хлорфеніл)метилпіримідину, 0,5г гідрохлориду М-азетидин-3-іл-3,5-дифторбензолсульфонаміду в 20см3 ацетонітрилу, 1,213г карбонату калію та 379мг йодиду калію, одержуючи при цьому 71мг (К5)-М-11-(4- хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-ілі-3,5-дифторбензолсульфонаміду у виді жовтої пінистої маси
ІСпектр ЯМР "Н (Збомгц, СОС», 6 у м.ч.): 2,83 (м:2Н); 3,46 (м:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,30 (с:1Н); 5,00 (д, У-9Гц 1); 7,04 (тт, 9-9 та 2,5ГцЦ1Н); від 7,20 до 7,35 (м:4Н); 7,37 (м:2Н); 8,69 (с:2Н);9,09(с:1Н). (85)-5-ІБром(4-хлорфеніл)метилпіримідин може бути отриманий, повторюючи послідовність операцій для одержання (К5)-3-І(бром-(4-хлорфеніл)метил|піридин, виходячи з (4-хлорфеніл)піридин-5-илметанолу. (4-хлорфеніл)піридин-5-ілметанол може бути отриманий як при одержанні (4-хлорфеніл)піридин-3- ілметанолу, виходячи з піримідин-5-карбоксальдегиду та 4-хлорфенілмагнійброміду.
Лікарські засоби за винаходом являють собою сполуку формули І! або ізомер, або сіль цієї сполуки в чистому стані, або у вигляді композиції, у якій ця сполука асоційована з будь яким іншим фармацевтично прийнятним продуктом, що може бути інертним або фізіологічно активним. Лікарські засоби за винаходом можуть застосовуватися перорально, парентерально, ректально або місцево.
Як тверді композиції для перорального застосування можуть використовуватися таблетки, пігулки, порошки (желатинові капсули, крохмальні облатки) або гранули. Активний початок згідно винаходу змішують в цих композиціях у струмі аргону з одним або декількома інертними розріджувачами такими як крохмаль, целюлоза, сахароза, лактоза або кремнезем. Ці композиції можуть також містити інші речовини, що відрізняються від розріджувачів, наприклад один або кілька мастильних агентів таких як стеарат магнію або тальк, барвник, оболонку (драже) або лак.
Як рідкі композиції для перорального застосування можуть використовуватися фармацевтично прийнятні розчини, суспензії, емульсії, сиропи й еліксири, що містять інертні розріджувачі такі як вода, етанол, гліцерин, рослинні олії або парафінова олія. Ці композиції можуть містити й відмінні від розріджувачів речовини, наприклад які змочують, підсолоджують, загущають, ароматизують або стабілізуючі продукти.
Стерильні композиції для парентерального застосування можуть бути переважно водними або неводними розчинами, суспензіями або емульсіями. Як розчинник або носій може бути використана вода, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії (зокрема маслинова олія), прийнятні для ін'єкції органічні складні ефіри, наприклад етилолеат, або інші придатні органічні розчинники. Ці композиції можуть також містити допоміжні засоби, зокрема агенти, що змочують, ізотонізатори, емульгатори, дисперсанти та стабілізатори. Стерилізація може бути здійснена безліччю способів, наприклад асептичною фільтрацією, введенням у композицію агентів, що стерилізують, опроміненням або нагріванням. Вони можуть бути також отримані у виді твердих стерильних композицій, що можуть бути розчинені безпосередньо перед застосуванням у стерильній воді або будь-якому іншому придатному для ін'єкцій стерильному середовищі.
Композиції для ректального застосування являють собою свічі або ректальні капсули, що крім активного продукту містять наповнювачі, такі як олія какао, напівсинтетичні гліцериди або поліетиленгліколі.
Композиції для місцевого застосування можуть, наприклад, являти собою креми, лосьйони, очні примочки, рідини для полоскання порожнини рота, краплі для носа або аерозолі.
В області терапії людини сполуки за винаходом можуть бути, зокрема, використані для лікування та/або попередження психозів, включаючи шизофренію, відчуття тривоги, депресію, епілепсію, нейродегенерацію, мозкові та спинномозкові розлади, порушення функції пізнання, черепні травми, панічні приступи, периферичні нейропатії, глаукоми, мігрень, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хорею Хантингтона, синдром Рейно, тремтіння, симптоми примусової нав'язливості, старече слабоумство, порушення тимусу, синдром Туретта, уповільненої дискінезії, двополюсних розладів, раку, порушення рухового апарата під впливом лік, дистонії, ендотоксемічних шоків, геморагічних шоків, гіпотензії безсоння, імунологічних захворювань, бляшаного склерозу, блювоти, астми, порушення апетиту (булімія, анорексія), ожиріння, порушення пам'яті, порушення проходу по кишечнику, при відібранні від грудей у процесі хронічного лікування, та зловживання алкоголем або ліками (наприклад опіоїдами, барбітуратами, коноплею, кокаїном, амфетамінами, фенциклідом, галюциногенами, бензодіазепінами), такі як анальгетики або підсилювачі анальгетичної активності наркотичних та ненаркотичних лік.
Дози залежать від бажаного ефекту, від тривалості лікування та від використовуваного способу введення.
Звичайно вони лежать у межах від 5 до 1000мг у добу при пероральному застосуванні у дорослого, у той час як разові дози варіюють від 1 до 250мг активної речовини.
У загальному випадку лікарю варто визначати придатне дозування в залежності від віку, ваги й інших факторів, що відносяться до лікування індивідууму, що піддається такому лікування.
Композиції винаходу ілюструють наступні приклади:
ПРИКЛАДА
Використовуючи звичайні методи, готують желатинові капсули з дозою 50мг активного продукту, що мають наступний склад:
Сполука формули | 50мг
Целюлоза 18мг
Лактоза 55МГ
Колоїдальний кремнезем 1мг
Карбоксиметилкрохмаль натрієвий 10мг
Тальк 10мг
Стеарат магнію 1мг
ПРИКЛАД В
Використовуючи звичайні методи, готують таблетки з дозою 50мг активного продукту, що мають наступний склад:
Сполука формули | 50мг
Лактоза 104мг
Целюлоза 4Омг
Полівідон 10мг
Карбоксиметилкрохмаль натрієвий г22мМг
Тальк 10мг
Стеарат магнію 2Мг
Колоїдальний кремнезем 2Мг
Суміш гідроксиметилцелюлози, 245мг у гліцерину й оксиду титана кінцевій (72/3,5/24,5) у достатній кількості таблетці з до оболонкою
ПРИКЛАД С
Готують розчин для ін'єкцій, який містить 1Омг активного продукту, що має наступний склад:
Сполука формули | 10мг
Бензойна кислота 80мг
Бензиловий спирт О,Ообмл
Бензоат натрію 80мг 9595-ний етанол О4мл
Гідроксид натрію 24мМг
Пропіленгліколь 1,б6мл
Вода в достатній кількості до 4мМл

Claims (14)

1. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку формули: КЕ, в іш Кк, Й 0 у якій Аі означає радикал -МНСОВ» або -М(Н5)-Х-Нв, У означає СО або 50», Вг і Ез, однакові або різні, означають або ароматичний радикал, вибраний з фенілу, нафтилу і інденілу, що можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, форміл, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, -СбО-аїК, ціано, -СООН, -СбООаїкК, -СОМА;НАв, -СО-МН-МРАзВо, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, гідроксіалкіл або -аік-МА;Аг; або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензотієніл, піримідиніл, фурил, імідазоліл, ізохроманіл, ізохіноліл, піроліл, піридил, хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкоксилом, гідроксилом, трифторметилом, трифторметоксилом, ціано, -СООН, -СООаїк, -СО-МН-МА»Аіо, -СОМНА7Нв, -аік-МА»Віо, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкілсульфанілалкілом, алкілсульфінілалкілом, алкілсульфонілалкілом або гідроксіалкілом; Ва означає радикал аїік-502-Ві1, аіїк-502-СН-СН-Вії, Неї, заміщений групою -502-Нії, або феніл, заміщений групою -502-Ні1ї або -аік-5О05-Ні1; А5 означає атом водню або радикал алкіл; Ає означає радикал фенілалкіл, Неї або Аг; В; ї В», однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або ЕК»; і Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкілами; В» і Ко, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, -сОайаїкК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк- О-аїкК або гідроксіалкіл, або Ке і Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, -СОаїк, -бОпакк, - бОо-МНаїк, -С5-МнНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аїк або -СО-МН»5; Вії означає радикал алкіл, Аг або Неї; Аг означає радикал феніл, нафтил або інденіл, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, ціано, -СбО-аіїк, -СООН, -СбО0баїк, -СОМАч2Віз, -СО-МН-МАза4Вів, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аік-МАчаВиі5, -МАч14Ві алкілтіоалкіл, форміл, гідрокси, гідроксіалкіл, Неї, -О-аїк-МН- циклоалкіл, ОСЕз, СЕз, -МН-СО-аїк, -502МНг, -МН-СОСН»з, -МН-сООаік, Неї, або по двох суміжних атомах вуглецю, зв'язаних діоксиметиленом; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що містять один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів; Ві» і Кіз однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або Кі?» і Кіз, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами; Віа і Е5, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, -СОдаїк, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк- О-аїкК або гідроксіалкіл, або Кіа і Кі5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, -СОаїк, -бОпакк, - бОо-МНаїк, -С5-МнНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аїк або -СО-МН»5; ак означає радикал алкіл або алкілен, причому алкільні або алкіленові радикали і частини молекул або алкоксильні радикали і частини молекул знаходяться в прямому або розгалуженому ланцюзі і містять від 1 до 6 атомів вуглецю, а циклоалкільні радикали містять від З до 10 атомів вуглецю, оптичний ізомер такої сполуки або одну з її фармацевтично прийнятних солей.
2. Фармацевтична композиція за п.1, у якій в сполуці формули І: Неї вибрано із бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, циноліну, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піразолу, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, тіадіазолу, піперидину, піперазину, піролідину, триазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну і тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз.
3. Фармацевтична композиція, за п.1, що містить як активний початок щонайменше одну сполуку формули І, у якій: Аі означає радикал -М(Н5)-Х-Нв, У означає 50», Аг означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМАРв, гідроксіалкіл або -аіїк-МА7Рв, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил, піримідиніл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА;Нве, /--аік-МА»Во, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; Аз означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМАУНаз, гідроксіалкіл, -аїк-МА7;Ав, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил, піримідиніл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА;Нае, /-аік-МА»Во, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; В5 означає атом водню або алкіл; Ає означає радикал нафтил, фенілалкіл, Неї або феніл, що може бути заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, ціано, -СбО-аїкК, -СООаїк, -СОМА12Віз -аік-МАчаВів, -МАзаВіив, гідрокси, гідроксіалкіл, Неї, ОСЕз, СЕз, -МН-СО-аїк, -502МНг2, -МН-СООак, або по двох атомах вуглецю, зв'язаних діоксиметиленом; В; і Кз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або КЕ»; і Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкілами; Не і Кіо, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або з і Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, оксо або -СО-МН?; Ві» і Кіз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або Кі» і Кіз, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами; Аа і Віз, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Ка і К:і5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами алкіл, оксо, гідроксіалкіл або -СО-МН»г; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, і, переважно, Неї означає гетероцикл, вибраний з наступних гетероциклів: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, тіофен, хіназолін, хіноксалін, хінолін, пірол, піридин, імідазол, індол, ізохінолін, піримідин, тіазол, тіадіазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕ, оптичний ізомер такої сполуки або одну з її фармацевтично прийнятних солей.
4. Фармацевтична композиція, за п.1, що містить як активний початок щонайменше одну сполуку формули І, у якій: Аі означає радикал -М(Н5)-Х-Нв, У означає 50», Аг означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси або гідроксіалкіл, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил і піриміділ, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом або трифторметокси; Аз означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гідроксіалкіл, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил і піриміділ, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси; В5 означає атом водню або алкіл; Ає означає радикал нафтил, фенілалкіл, Неї або феніл, що може бути заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, -МА14Ві5, гідрокси, гідроксіалкіл, ОСЕз, СЕз або -502МН»г, або ж по двох атомах вуглецю, зв'язаних діоксиметиленом; Аа і Віз, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Ка і К:і5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами алкіл, оксо, гідроксіалкіл або -ФО-МН»г; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, і, переважно, Неї означає гетероцикл, вибраний з наступних гетероциклів: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, тіофен, хінолін, пірол, піридин, піримідин, тіазол, тіадіазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз, оптичний ізомер такої сполуки або одну з її фармацевтично прийнятних солей.
5. Похідні З-аміноазетидину формули І:
Кк, в іш Кк, Й «ФО у якій Ві означає радикал -МНСОВ» або -М(А5)-ху-Нв, У означає СО або 50», Вг і Ез, однакові або різні, означають або ароматичний радикал, вибраний з фенілу, нафтилу і інденілу, що можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, форміл, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, -СбО-аїК, ціано, -СООН, -СбООаїкК, -СОМА;НАв, -СО-МН-МРАзВо, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, гідроксіалкіл або -аік-МА;Аг; або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензотієніл, піримідиніл, фурил, імідазоліл, ізохроманіл, ізохіноліл, піроліл, піридил, хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, тіазоліл і тієніл, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СООН, -СООаїк, -СО-МН-МА»Ато, -«СОМАВв, -аік-МА»Вио, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл або гідроксіалкіл; Ва означає радикал аїік-502-Ві1, аіїк-502-СН-СН-Вії, Неї, заміщений групою -502-Нії, або феніл, заміщений групою -502-Нії або -аік-5О2-Ни; А5 означає атом водню або радикал алкіл; Ає означає радикал фенілалкіл, Неї або Аг; В; і Кз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або КЕ»; і Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкілами; Аз і Во, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, -сОайаїкК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк- О-аїкК або гідроксіалкіл, або Ке і Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, -СОаїк, -СООаїк, -«СО-МНаїк, -С5-МНаїк, оксо, гідроксіалкіл, - аїк-О-аїкК або -СО-МН»г; Вії означає радикал алкіл, Аг або Неї; Аг означає радикал феніл, нафтил або інденіл, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, ціано, -бО-аїк, -СООН, -СООаїкК, -СОМАч2Віз, -СО-МН-МАїаВі5 алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аіїк-МАчзаВиі5, -МАч14Ві алкілтіоалкіл, форміл, гідрокси, гідроксіалкіл, Неї, -О-аїк-МН- циклоалкіл, ОСЕз, СЕз, -МН-СО-аїк, -502МНг, -МН-СОСН»з, -МН-СООаїкК, Неї, або двома атомами вуглецю, зв'язаними між собою через діоксиметилен; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів; Ві» і Кіз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або РК» і Різ, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами; Віа і Кіз однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, -СООаїк, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк- О-аїкК або гідроксіалкіл, або Кіа і Кі5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, -СОаїк, -бОпакк, - со-МНаїк, -С5-МнНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аїк або -СО-МН»5; ак означає радикал алкіл або алкілен, причому алкільні або алкіленові радикали і частини молекул або алкоксильні радикали і частини молекул знаходяться в прямому або розгалуженому ланцюзі і містять від 1 до 6 атомів вуглецю, а циклоалкільні радикали містять від З до 10 атомів вуглецю, їхні оптичні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі, за винятком сполуки, у якій Ко» і Кз є фенільними радикалами, Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нв, М є 50», Н5 є метильним радикалом і Кв - фенільним радикалом.
6. Сполуки формули І за п. 5, у яких Неї вибирають з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, циноліну, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піразолу, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, тіадіазолу, піперидину, піперазину, піролідину, тіазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну і тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз, Р» і Кз означають фенільні радикали, Кі означає радикал -М(Н5)-У- Ав, У означає 50», Н5 означає метильний радикал і Кє означає фенільний радикал.
7. Сполуки формули | за п. 5, у якій Аі означає радикал -М(Н5)-Х-Нв, У означає 50», Аг означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМАРв, гідроксіалкіл або -аіїк-МА7Рв, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил, піримідиніл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА;Нае, /--аік-МАХВо, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; Аз означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМАУРаз, гідроксіалкіл, -аїк-МА7;Ав, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил, піримідиніл, тіазоліл і тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА;Нае, /--аік-МА»Во, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; В5 означає атом водню або алкіл; Ає означає радикал нафтил, фенілалкіл, Неї або феніл, що може бути заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, ціано, -СбО-аїкК, -СО0аїк, -СОМАч2Віз, -аік-МАчзаВі5, -МА14Ві5, гідрокси, гідроксіалкіл, Неї, ОСЕз, СЕз, -МН-СО-аїк, -502МН»г, -МН-СОайаїК, або ж двома атомами вуглецю, зв'язаними між собою через діоксиметилен; В; і Кз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або КЕ»; і Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкілами; Не і Кіо, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Кз і Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами: алкіл, оксо або -СО-МН?; Ві» і Кіз, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або Кі» і Кіз, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами; Аа і Віз, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Ка і К:і5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами алкіл, оксо, гідроксіалкіл або -СО-МН»г; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, і, переважно, Неї означає гетероцикл, вибраний з наступних гетероциклів: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, тіофен, хіназолін, хіноксалін, хінолін, пірол, піридин, імідазол, індол, ізохінолін, піримідин, тіазол, тіадіазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕ, їхні оптичні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі, за винятком сполуки, у якій Ко» і Кз є фенільними радикалами, Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нв, М є 50», Н5 є метильним радикалом і Кв - фенільним радикалом.
8. Сполуки формули | за п. 5, у якій Аі означає радикал -М(Н5)-Х-Нв, У означає 50», Аг означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси або гідроксіалкіл, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил і піримідил, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом або трифторметокси; Аз означає або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гідроксіалкіл, або гетероароматичний радикал, вибраний з циклів: піридил і піриміділ, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси; В5 означає атом водню або алкіл; Ає означає радикал нафтил, фенілалкіл, Неї або феніл, що може бути заміщений одним або декількома замісниками: галоген, алкіл, алкокси, -МАч14Ві5, гідрокси, гідроксіалкіл, ОСЕз, СЕз або -502МНг2, або ж двома атомами вуглецю, зв'язаними між собою через діоксиметилен; Аа ії Кіз, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або гідроксіалкіл, або Ка і К:і5, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і бути заміщеним одним або декількома радикалами алкіл, оксо, гідроксіалкіл або -СО-МН»г; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений одним або декількома радикалами: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотвмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, і, переважно, Неї означає гетероцикл, вибраний з наступних гетероциклів: бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, тіофен, хінолін, пірол, піридин, піримідин, тіазол, тіадіазол, фуран, тетрагідроізохінолін і тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома замісниками: алкіл, алкокси, вініл, галоген, оксо, гідрокси, ОСЕз або СЕз, їхні оптичні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі, за винятком сполуки, у якій Ко» і Кз є фенільними радикалами, Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нв, М є 50», Н5 є метильним радикалом і Кє фенільним радикалом.
9. Спосіб одержання сполук формули І! за п. 5, у яких Кі є радикалом -МНСОНВ», який відрізняється тим, що кислоту КАСООН, у якій Ка. має ті ж значення, як у п. 5, вводять у взаємодію з похідним формули:
в, в іш МН, у якій Ко і Кз мають ті ж значення, як у п. 5, виділяють продукт і перетворюють його при необхідності у фармацевтично прийнятну сіль.
10. Спосіб одержання сполук формули І за п. 5, у яких Кі є радикалом -М(Е5)-у-Не, який відрізняється тим, що похідне формули: в, с іш МН, у якій Е» і Ез мають ті ж значення, як у п. 5, вводять у взаємодію з похідним На1І-ХУ-Неє, у якому У і Кє мають ті ж значення, як у п. 5, а НаїЇ означає атом галогену, і потім, при необхідності, з похідним Наї-аїЇК, де На! означає атом галогену, а ак означає алкільний радикал (1-6 С в прямому або розгалуженому ланцюгові), одержуючи сполуки, у яких К5 є алкілом, виділяють продукт і перетворюють його при необхідності у фармацевтично прийнятну сіль.
11. Спосіб одержання сполук формули | за п. 5, який відрізняється тим, що похідне К2-СНВІ-Нз, у якому ЕК» і Кз мають ті ж значення, як у п. 5, вводять у взаємодію з сполукою формули: 7 К, у якій Кі має ті ж значення, як у п. 5, виділяють продукт і перетворюють його при необхідності у фармацевтично прийнятну сіль.
12. Спосіб одержання сполук формули !/ за п. 5, у яких Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нє, де Ке означає гідроксизаміщений фенільний радикал, який відрізняється тим, що здійснюють гідроліз відповідної сполуки формули І, у якій Кі є радикалом -М(Н5»)-у-Нє, де Кє означає алкоксизаміщений фенільний радикал, виділяють продукт і перетворюють його при необхідності у фармацевтично прийнятну сіль.
13. Спосіб одержання сполук формули !/ за п. 5, у яких Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нє, де Ке означає гідроксіалкіл(1С)-заміщений фенільний радикал, який відрізняється тим, що гідрид дізобутилалюмінію вводять у взаємодію з відповідною сполукою формули !, у якій Кі є радикалом -М(Н5)-У-Нв6, де Ке означає алкоксикарбонілзаміщений фенільний радикал, виділяють продукт і перетворюють його при необхідності у фармацевтично прийнятну сіль.
14. Спосіб одержання сполук формули І за п. 5, у яких Кі є радикалом -М(Н5)-у-ВНв, де Ке означає піролідиніл-1- заміщений фенільний радикал, який відрізняється тим, що піролідин вводять у взаємодію з відповідною сполукою формули І, у якій Кі є радикалом -М(Н5»)-У-Нвє, де Кє означає фторзаміщений фенільний радикал, виділяють продукт і перетворюють його при необхідності у фармацевтично прийнятну сіль.
UA2002097700A 2000-03-03 2001-01-03 Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, derivatives and a method for obtaining thereof UA72319C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002777A FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
PCT/FR2001/000601 WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72319C2 true UA72319C2 (en) 2005-02-15

Family

ID=8847707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002097700A UA72319C2 (en) 2000-03-03 2001-01-03 Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, derivatives and a method for obtaining thereof

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1263721B1 (uk)
JP (1) JP2003525269A (uk)
KR (1) KR100813740B1 (uk)
CN (1) CN1187325C (uk)
AR (1) AR034405A1 (uk)
AT (1) ATE478840T1 (uk)
AU (2) AU2001237526B2 (uk)
BG (1) BG107057A (uk)
BR (1) BR0108894A (uk)
CA (1) CA2400138A1 (uk)
CY (1) CY1111075T1 (uk)
DE (1) DE60142890D1 (uk)
DK (1) DK1263721T3 (uk)
DZ (1) DZ3311A1 (uk)
EA (1) EA004649B1 (uk)
EE (1) EE05081B1 (uk)
ES (1) ES2351183T3 (uk)
FR (1) FR2805810B1 (uk)
HR (1) HRP20020710A2 (uk)
HU (1) HUP0300350A2 (uk)
IL (2) IL151209A0 (uk)
MA (1) MA26879A1 (uk)
MX (1) MXPA02008346A (uk)
NO (1) NO324523B1 (uk)
NZ (1) NZ521076A (uk)
OA (1) OA12221A (uk)
PL (1) PL365007A1 (uk)
PT (1) PT1263721E (uk)
SI (1) SI1263721T1 (uk)
SK (1) SK12442002A3 (uk)
TW (1) TWI294420B (uk)
UA (1) UA72319C2 (uk)
WO (1) WO2001064633A1 (uk)
YU (1) YU65902A (uk)
ZA (1) ZA200206916B (uk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
JP2005533748A (ja) 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2493313C (en) 2002-07-29 2010-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
NZ543322A (en) * 2003-05-01 2009-03-31 Vernalis Res Ltd The use of azetidinecarboxamide derivates in therapy
AU2004252109B2 (en) 2003-06-11 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
RU2360909C2 (ru) 2004-01-28 2009-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые спиропентациклические соединения
AU2005212835A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted Azetidine compounds, their preparation and use as medicaments
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
MX2007004910A (es) 2004-10-27 2007-06-14 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de indol o benzimidazol.
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
WO2006106054A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
WO2006129178A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
JP5170386B2 (ja) 2005-08-18 2013-03-27 日産化学工業株式会社 スルフォニル基を有するチオフェン化合物及びその製造法
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
AU2011316975A1 (en) * 2010-10-22 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
MA34916B1 (fr) 2011-02-25 2014-02-01 Merck Sharp & Dohme Nouveaux dérivés d'azabenzimidazole cyclique utiles en tant qu'agents antidiabétiques
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
CA3038185A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
IL300610A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine compounds are orexin receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024176L (no) 2002-10-29
DK1263721T3 (da) 2011-01-03
EP1263721A1 (fr) 2002-12-11
NZ521076A (en) 2004-08-27
HUP0300350A2 (hu) 2003-06-28
AR034405A1 (es) 2004-02-25
IL151209A (en) 2010-05-17
YU65902A (sh) 2005-09-19
CA2400138A1 (fr) 2001-09-07
ATE478840T1 (de) 2010-09-15
CN1187325C (zh) 2005-02-02
JP2003525269A (ja) 2003-08-26
BR0108894A (pt) 2003-04-29
HRP20020710A2 (en) 2005-06-30
EE200200486A (et) 2004-02-16
EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
DZ3311A1 (fr) 2001-09-07
OA12221A (fr) 2006-05-10
EE05081B1 (et) 2008-10-15
NO324523B1 (no) 2007-11-12
SI1263721T1 (sl) 2011-01-31
MA26879A1 (fr) 2004-12-20
DE60142890D1 (de) 2010-10-07
FR2805810A1 (fr) 2001-09-07
PT1263721E (pt) 2010-10-28
SK12442002A3 (sk) 2003-02-04
CN1411440A (zh) 2003-04-16
BG107057A (bg) 2003-07-31
AU3752601A (en) 2001-09-12
ZA200206916B (en) 2003-07-17
TWI294420B (en) 2008-03-11
AU2001237526B2 (en) 2006-01-05
IL151209A0 (en) 2003-04-10
KR100813740B1 (ko) 2008-03-13
CY1111075T1 (el) 2015-06-11
KR20030013375A (ko) 2003-02-14
EA004649B1 (ru) 2004-06-24
EP1263721B1 (fr) 2010-08-25
PL365007A1 (en) 2004-12-27
WO2001064633A1 (fr) 2001-09-07
ES2351183T3 (es) 2011-02-01
FR2805810B1 (fr) 2002-04-26
NO20024176D0 (no) 2002-09-02
MXPA02008346A (es) 2002-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72319C2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, derivatives and a method for obtaining thereof
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
UA73554C2 (en) A pharmaceutical composition containing azetidine derivatives, azetidine derivatives and preparation thereof
CZ20011760A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů
TW200403058A (en) Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JP2007522255A (ja) 置換アゼチジン化合物、その製造および医薬品としての使用
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
JP6498672B2 (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物
KR20070046878A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
JP4945441B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、調製、及び治療的使用
HU211290A9 (en) 0-aryl ethers of morphinans
WO2004046107A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
MX2011001669A (es) Compuestos polisustituidos de azetidinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
MXPA01005034A (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
TW201627290A (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌衍生物
TW201627301A (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌啶化合物
JP2001511803A (ja) ４−アミノアルコキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用