PT1263721E - Composições farmacêuticas contendo derivados de 3 aminoazetidina, os novos derivados e sua preparação - Google Patents

Composições farmacêuticas contendo derivados de 3 aminoazetidina, os novos derivados e sua preparação Download PDF

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PT1263721E
PT1263721E PT01909938T PT01909938T PT1263721E PT 1263721 E PT1263721 E PT 1263721E PT 01909938 T PT01909938 T PT 01909938T PT 01909938 T PT01909938 T PT 01909938T PT 1263721 E PT1263721 E PT 1263721E
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alkyl
radical
alk
methyl
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PT01909938T
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Daniel Achard
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Michael Myers
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Aventis Pharma Sa
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE 3-AMINO-AZETIDINA, OS NOVOS DERIVADOS E SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo, como ingrediente activo, um composto de fórmula:
(I) ou um dos seus sais f armaceuticamente activos, os novos derivados de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e sua preparação. 0 composto de fórmula (I), para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, Ri representa um radical metilo e R6 representa um radical fenilo, está descrito como intermediário de síntese na patente WO99/01451. Os outros compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são novos e, como tal, fazem parte da invenção.
Na fórmula (I)
Ri representa um radical -NHCOR4 ou -N(R5)-Y-R6, 1 2 r
Y é CO ou SO R.2 e R3, idênticos ou diferentes, representam ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo e indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9Ri0, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, pirimidinilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alq-NRgR10, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -alq-S02-Rn, -alq-S02-CH=CH-Rn, Het substituído com -S02-Rn ou fenilo substituído com -S02-Rn ou —alq—S02—R11, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R6 representa um radical fenilalquilo, Het ou Ar, 2 R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo,
Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq ou hidroxialquilo ou Rg e
Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq ou -CO-NH2,
Rn representa um radical alquilo, Ar ou Het,
Ar representa um radical fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, ciano, -CO-alq, -COOH, -COOalq, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulf onilo, -alq-NR^Rn, -NR14R15, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, hidroxialquilo, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -S02NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalq, Het ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno,
Het representa um heterociclo mono ou biciclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais 3 enxofre e azoto heteroátomos seleccionados de oxigénio, eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri2 e R13 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou Ri4 e Ri5 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq, -CO-NH2, alq representa um radical alquilo ou alquileno.
Nas definições anteriores e nas que se seguem, a não ser que de outro modo indicado, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo estão em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono. 4
Dos radicais alquilo podem referir-se os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo. Dos radicais alcoxilo podem referir-se os radicais metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo.
Dos radicais cicloalquilo, podem referir-se os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo. 0 termo halogéneo compreende cloro, flúor, bromo e iodo.
Dos heterociclos representados por Het, podem referir-se os seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazole, pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, piperidina, piperazina, pirrolidina, triazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3.
Os compostos de fórmula (I) podem apresentar-se sob a forma de enantiómeros e de diastereoisómeros. Estes isómeros ópticos e suas misturas também fazem parte da invenção.
De um modo preferido, os compostos de fórmula (I) são aqueles para os quais
Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, 5 2 , Y é so R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, triflurometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trif luorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NR9Ri0, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trif luorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NR9R10, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo, R6 representa um radical naftilo, fenilalquilo, Het ou fenilo eventualmente substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, ciano, -CO-alq, COOalq, -CONR12R13, -alq-NR^Ris, -NR14R15, hidroxilo, hidroxialquilo, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -SO2NH2, -NH-COOalq ou em 2 átomos de carbono adjacentes por dioximetileno, 6 R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e Rg formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo,
Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou Rg e Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, oxo ou -co-nh2, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R22 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo,
Ri4 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou R24 e Ris formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo 7 seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2,
Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada e, de um modo preferido, Het representa um heterociclo seleccionado dos seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3.
De um modo mais preferido, os compostos de fórmula (I) são seleccionados dos seguintes compostos:
Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou hidroxialquilo; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo e pirimidilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxialquilo; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo e pirimidilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo, R6 representa um radical naftilo, fenilalquilo, Het ou fenilo eventualmente substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -NR14R15, hidroxilo, hidroxialquilo, OCF3, CF3 ou -S02NH2 ou em 2 átomos de carbono adjacentes por dioximetileno R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou R14 e Ri5 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2,
Het representa um heterociclo mono ou biciclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, 9 vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada e, de um modo preferido, Het representa um heterociclo seleccionado dos seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinolina, pirrole, piridina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou cf3.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um radical -NHCOR4 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
R
N— 1 OH
CH3S02CI
N- a oso2ch3 R3
nh3 r4cooh cnhcor4 \nh2
Nestas fórmulas R2, R3 e R4 têm os mesmos significados que na fórmula (I). 0 passo a realiza-se geralmente no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente 10 clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 15 °C e 30 °C, na presença de uma base, tal como uma trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina, por exemplo) ou no seio da piridina, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 30 °C. O passo b realiza-se, de um modo preferido, no seio de metanol, em autoclave, a uma temperatura compreendida entre 50 e 70 °C. O passo c realiza-se, geralmente, na presença de um agente de condensação utilizado em química peptidica, tal como uma carbodiimida (por exemplo, a 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, a N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida) ou o N, N'-diimidazole carbonilo, num solvente inerte, tal como um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo), uma amida (dimetilformamida) ou um solvente clorado (cloreto de metileno, dicloro-1,2-etano, clorofórmio, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Também se pode utilizar um derivado reactivo do ácido, como um cloreto de ácido, eventualmente na presença de um aceitador de ácido, tal como uma base orgânica azotada (trialquilamina, piridina, diaza-1, 8-biciclo[5.4.0]undeceno-7 ou diaza-1,5-biciclo[4.3.0]noneno-5, por exemplo), num solvente, tal como referido acima, ou uma mistura desses solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Os derivados R4COOH são comerciais ou podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos em R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor. 11
Os azetidinóis de fórmula 1 podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por KATRITZKY A.R et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), ou DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) e nos exemplos. Procede-se geralmente de acordo com o seguinte esquema reaccional: noh Ar,
O
rA A
3 2 HIDROXILAMINA
B
NH, Α*ί c 0
R2 nestas fórmulas R2 e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo.
No passo A, procede-se, de um modo preferido, no seio de um solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (etanol, metanol, por exemplo), eventualmente na presença de um hidróxido de metal alcalino, à temperatura de ebulição do meio reaccional. 12
No passo B, a redução realiza-se geralmente, com hidreto de lítio e de alumínio, no seio de tetra-hidrofurano à temperatura de ebulição do meio reaccional.
No passo C, procede-se, de um modo preferido, no seio de um solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (etanol, metanol, por exemplo), na presença de hidrogenocarbonato de sódio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
No passo D, procede-se de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al. em J. Med. Chem., 885 (1973). Forma-se o magnesiano do derivado bromado e faz-se reagir o nitrilo, no seio de um éter, tal como o éter etílico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. Após hidrólise com um álcool, a imina intermediária é reduzida in situ por boro-hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados R2-CO-R3 são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por KUNDER N.G. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et al., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et al., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); documentos FR-96-2481 e JP-94-261393. 13
Os derivados R3Br são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por BRANDSMA L. et al., Synth. Comm., 20 (11) 1697 e 3153 (1990); LEMAIRE M. et al., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et al.r Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al.t J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993) .
Os derivados R2CN são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por BOUYSSOU P. et al.f J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et al., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
14 nestas fórmulas Y, R2, R3 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula (I), Hal representa um átomo de halogéneo e, de um modo preferido, um átomo de iodo, de cloro ou de bromo; 0 passo a realiza-se geralmente no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), na presença de uma amina, tal como uma trialquilamina (trietilamina, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 5 °C e 20 °C. O passo b realiza-se geralmente no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, na presença de hidreto de sódio, a uma temperatura de 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados Hal-S02R6 são comercializados ou podem ser obtidos por halogenação dos ácidos sulfónicos correspondentes, nomeadamente in situ, na presença de clorossulfonilisocianato e de álcool, no seio de um solvente halogenado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo).
Os derivados Hal-CO-R6 são comerciais ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional: 15
Rj-CO-Rg
R3Br + R2-CHO
Rj-CHOH-Rg
Nestas fórmulas Ri, R2 e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Ph representa um fenilo. 0 passo a realiza-se geralmente no seio de um álcool, tal como o metanol, na presença de boro-hidreto de sódio, a uma temperatura próxima de 20 °C. No passo b, prepara-se o magnesiano do derivado bromado e faz-se reagir no seio de um solvente inerte, tal como 0 éter etilico ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo c realiza-se no seio de um agente de halogenação, tal como o ácido bromidrico, o brometo de tionilo, o cloreto de tionilo, uma mistura de trifenilfosfina e de tetrabrometo ou tetracloreto de carbono, no seio do ácido acético ou um solvente inerte, tal como o diclorometano, o clorofórmio, o tetracloreto 16 de carbono ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 0 passo d realiza-se com hidrogénio, na presença de paládio sobre carvão, no seio de um álcool, tal como o metanol, a uma temperatura próxima de 20 °C. O passo e realiza-se no seio de um solvente inerte, tal como o acetonitrilo, na presença de um carbonato de metal alcalino (carbonato de potássio, por exemplo) e de iodeto de potássio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados R3Br e os derivados R2-CHO são comercializados ou podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos, por exemplo, por R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com hidroxilo, também podem ser preparados por hidrólise de um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com alcoxilo.
Esta hidrólise realiza-se, geralmente, no seio de um solvente inerte, tal como um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), com tribrometo de boro, a uma temperatura próxima de 20 °C.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído 17 com hidroxialquilo(1C), também podem ser preparados por acção do hidreto de diisobutilalumínio num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com alcoxicarbonilo.
Esta reacção realiza-se geralmente no seio de um solvente inerte, tal como o tolueno, com hidreto de diisopropilalumínio, a uma temperatura compreendida entre -50 °C e 25 °C.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com pirrolidinil-1, também podem ser preparados por acção de pirrolidina e de um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Ri representa um radical -N(R5)-y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com flúor.
Esta reacção realiza-se, de um modo preferido, no seio de um solvente inerte, tal como o sufóxido de dimetilo, a uma temperatura de 90 °C. É entendido pelo perito na técnica que, para a realização dos processos de acordo com a invenção descritos anteriormente, pode ser necessário introduzir grupos protectores das funções amino, hidroxilo e carboxilo de modo a evitar as reacções secundárias. Estes grupos são os que permitem ser eliminados sem tocar no resto da molécula. Como exemplos de grupos protectores da função amino podem referir-se os carbamatos de terc-butilo ou de metilo, os quais podem ser regenerados com iodotrimetilsilano ou alilo, com catalisadores de paládio. Como exemplos de grupos protectores da função hidroxilo podem referir-se os trietilsililo, terc-butildimetilsililo, os quais podem ser regenerados com fluoreto de tetrabutilamónio ou os acetais 18 dissimétricos (metoximetilo, tetra-hidropiranilo, por exemplo) com regeneração com ácido clorídrico. Como grupos protectores das funções carboxilo podem referir-se os ésteres (alilo, benzilo, por exemplo), os oxazóis e as 2-alquil-l, 3-oxazolinas. Outros grupos protectores utilizáveis estão descritos por GREENE T.w. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edição, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Os compostos de fórmula (I) podem ser purificados pelos métodos correntes conhecidos, por exemplo, por cristalização, cromatografia ou extracção.
Os enantiómeros dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por desdobramento dos racémicos, por exemplo, por cromatografia em coluna quiral de acordo com PIRCKLE W.H. et al., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou por formação de sais ou por síntese a partir dos precursores quirais. Os diastereoisómeros podem ser preparados de acordo com os métodos clássicos conhecidos (cristalização, cromatografia ou a partir dos precursores quirais).
Os compostos de fórmula (I) podem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico, por acção de um tal ácido no seio de um solvente orgânico, tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado. Estes sais também fazem parte da invenção.
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser referidos os seguintes sais: benzenossulfonato, bromidrato, cloridrato, citrato, etanossulfonato, fumarato, gluconato, iodato, isetionato, maleato, metanossulfonato, metileno-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, 19 salicilato, succinato, sulfato, tartarato, teofilinacetato e p-toluenossulfonato.
Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos possuem uma forte afinidade para os receptores canabinóides e, em particular, os do tipo CBl. São antagonistas do receptor CBl e, assim, são úteis no tratamento e na prevenção dos distúrbios com relação ao sistema nervoso central, ao sistema imunitário, ao sistema cardiovascular ou endócrino, ao sistema respiratório, ao aparelho gastro-intestinal e aos distúrbios da reprodução (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny e Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe e Sandyk, em Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992). É assim que estes compostos podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção das psicoses, incluindo a esquizofrenia, dos distúrbios de ansiedade, da depressão, da epilepsia, da neurodegeneração, dos distúrbios cerebelares e espino-cerebelares, dos distúrbios cognitivos, do traumatismo craniano, dos ataques de pânico, das neuropatias periféricas, dos glaucomas, da enxaqueca, da doença de Parkinson, da doença de Alzheimer, da coreia de Huntington, da sindrome de Raynaud, dos tremores, do distúrbio compulsivo obsessivo, da demência senil, dos distúrbios timicos, do sindrome de Tourette, da discinesia tardia, dos distúrbios bipolares, dos cancros, dos distúrbios do movimento induzido pelos medicamentos, das distonias, dos choques endotoxémicos, dos choques hemorrágicos, da hipotensão, da insónia, das doenças imunológicas, da esclerose múltipla, dos vómitos, da asma, dos distúrbios do apetite (bulimia, anorexia), da obesidade, dos distúrbios da 20 memória, na desabituação aos tratamentos crónicos e abuso do álcool ou de medicamentos (opióides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclidina, alucinogénios, benzodiazepinas, por exemplo), como analgésicos ou potenciadores da actividade analgésica dos medicamentos narcóticos e não narcóticos. Também podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção do trânsito intestinal. A afinidade dos compostos de fórmula (I) para os receptores da cannabis foi determinada de acordo com o método descrito por KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. em J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
Neste ensaio, a CI50 dos compostos de fórmula (I) é inferior ou igual a 1000 nM. A sua actividade antagonista foi demonstrada com auxílio do modelo de hipotermia induzida por um agonista dos receptores da cannabis (CP-55940) no murganho, de acordo com o método descrito por Pertwee R.G. em Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Nesse ensaio, a DE50 dos compostos de fórmula (I) é inferior ou igual a 50 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. A sua DL50 é superior a 40 mg/kg por via subcutânea no murganho. 21
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Exemplo 1
Adiciona-se, sucessivamente, a uma solução de 61,4 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina, em 3 cm3 de diclorometano, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, 69,3 mm3 de trietilamina e 110 mg de cloreto de tien-2-il-sulfonilo. Após 68 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é introduzida num cartucho Bond Elut® SCX (3 cm3/500 mg), eluindo sucessivamente com duas vezes 2 cm3 de diclorometano e duas vezes 2 cm3 de solução a 1 M de amoníaco em metanol. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é dissolvido em 5 cm3 de diclorometano, lavado com três vezes 3 cm3 de água destilada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se, assim, 60 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}- tien- 2-il-sulfonamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2, 77 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,40 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 4, 06 (mt: 1H); 4,21 (s: 1H); de 4,85 a 5,25 (mf espalhado: 1H); 7, 06 (t, J = 4,5 Hz: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H); 7,58 (mt: 2H)]. A 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina pode ser obtida do seguinte modo: Adiciona-se, a 27 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo, contidos num autoclave previamente arrefecido a cerca de -60 °C, 400 cm3 de uma mistura de metanol e de amoníaco líguido (50/50 em volume). Em seguida, o meio reaccional é agitado a 60 °C durante 22 24 horas e deixado ao ar livre para permitir a evaporação do amoniaco e, por fim, concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 residuo é novamente tomado em 500 cm3 de uma solução aquosa a 0,37 N de hidróxido de sódio e extraido quatro vezes com 500 cm3 de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são sucessivamente lavadas com duas vezes 100 cm3 de água destilada e 100 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volume)]. Obtém-se 14,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina sob a forma de um óleo, que resulta num sólido de cor creme. O metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo pode ser preparado do seguinte modo: Adiciona-se, a uma solução de 12 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol em 200 cm3 de diclorometano, sob árgon em 10 minutos, 3,5 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e arrefece-se a +5 °C e verte-se, em 10 minutos, 3,8 cm3 de piridina. Após 30 minutos de agitação a +5 °C e 20 horas a 20 °C, a mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de água e 100 cm3 de diclorometano. A mistura, filtrada em primeiro, é decantada. A fase orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo obtido é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 063-0, 200 mm, altura 40 cm, diâmetro 3,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 4 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 6,8 g de 23 éster 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo do ácido metanossulfónico, sob a forma de um óleo amarelo. 0 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol pode ser preparado de acordo com o processo experimental descrito por KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), partindo de 35,5 g de cloridrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina e 11,0 cm3 de epicloridrina. Isola-se 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. O cloridrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina pode ser preparado de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973).
Exemplo 2
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 124 mg de cloreto de 4-metoxifenilsulfonilo, obtém-se 12 mg de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoxifenilsulfonamida sob a forma de uma laca de cor 1 creme [Espectro de RMN de (300 MHz CDC13, δ em ppm) : 2,70 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) 3,35 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3, 85 (s: 3H) 3,94 (mt : 1H); 4,18 (s : 1H); 4,83 (d, J = 9 Hz: 1H) 6,94 (d largo, J = 9 Hz : 2H); 7,22 (s : 8H) ; 7, 75 (d largo J = 9 Hz : 2H) ] . 24
Exemplo 3
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 140 mg de cloreto de 4-acetamidofenilsulfonilo, obtém-se 13 mg de N—[4—(N—{1—[bis(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)fenil]acetamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,26 (s: 3H); 2,74 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,39 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 4,01 (mt: 1H) ; 4,22 (s: 1H); 4,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,32 (mt: 8H); 7,49 (s largo: 1H); 7,68 (d largo, J = 9 Hz: 2H); 7,81 (d largo, J = 9 Hz: 2H)] .
Exemplo 4
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 114 mg de cloreto de 4-metilfenilsulfonilo, obtém-se 19 mg de N-{l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metilfenilsulfonamida sob a forma de uma laca incolor [Espectro de RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,42 (s: 3H); 2,71 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,36 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,97 (mt: 1H); 4,19 (s: 1H); 4,81 (d, J = 9,5 Hz: 1H) ; de 7,15 a 7,40 (mt: 10H); 7,71 (d largo, J = 8,5 Hz: 2H)].
Exemplo 5
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 142 mg de cloreto de 3,4-dimetoxifenilsulfonilo, obtém-se 10 mg de N-{l-[bis(4- 25 clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-dimetoxifenilsulfonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de :H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2, 72 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,37 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); de 3,85 a 4,00 (mt: 1H); 3,91 (s: 3H); 3,93 (s: 3H); 4,19 (s : 1H); 4, 84 (d, J = = 9 Hz: 1H) ; 6,90 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 7, 23 (mt: 8H); 7,29 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,43 (dd, J = 8,5 e 2 Hz: 1H) ] .
Exemplo 6
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 117 mg de cloreto de 3-fluorofenilsulfonilo, obtém-se 13,5 mg de
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenilsul-fonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,79 (t desdobrado, J = 7 e 2
Hz: 2H); 3,43 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,05 (mf: 1H); 4,24 (s: 1H); 4,91 (mf: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H); de 7,50 a 7,65 (mt: 2H); 7,67 (d largo, J = 8 Hz: 1H) ] .
Exemplo 7
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 147 mg de cloreto de 3,4-diclorofenilsulfonilo, obtém-se 20 mg de N-{1- [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diclorofenilsul-fonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,77 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,40 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,98 (mt: 1H); 4,21 (s: 1H); de 4,85 a 5,15 (mf: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 26 8,5 e 2 Hz: 1H) ;
7,57 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ; 7,65 (dd, J 7,93 (d, J = 2 Hz: 1H)] .
Exemplo 8
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 121 mg de cloreto de 3-cianofenilsulfonilo, obtém-se 21 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cianofenilsul-fonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,76 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,39 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,99 (mt: 1H) ; 4,21 (s: 1H); de 4,80 a 5,60 (mf muito espalhado: 1H) ; de 7,15 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,65 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,86 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,05 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,13 (s largo: 1H)].
Exemplo 9
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 142 mg de cloreto de 2,5-dimetoxifenilsulfonilo, obtém-se 31 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoxi-fenilsulfonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,73 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,27 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,80 (s: 3H); de 3,85 a 4,00 (mt: 1H) ; 3,94 (s: 3H) ; 4,19 (s: 1H) ; 5,32 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 6,94 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 7,05 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,23 (mt: 8H); 7,40 (d, J = 3 Hz: 1H)]. 27
Exemplo 10
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 147 mg de cloreto de 3-trifluorometilfenilsulfonilo, obtém-se 8 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometilfe-nilsulfonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,79 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,41 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,03 (mt: 1H) ; 4,23 (s: 1H); de 4,80 a 5,10 mf espalhado: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,68 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,87 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,05 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,15 (s largo: 1H)].
Exemplo 11
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 136 mg de cloreto de naft-2-il- sulfonilo, obtém-se 20 mg de N-{1-(bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-naft-2-il-sulfo-namida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,74 (mt: 2H); 3,35 (mt: 2H); 4,02 (mt: 1H); 4,17 (s: 1H); 4,96 (mf: 1H); de 7,10 a 7,30 (mt: 8H); 7,64 (mt: 2H) ; 7,78 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 1H) ; de 7,90 a 8,05 (mt: 3H); 8,41 (s largo: 1H)].
Exemplo 12
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 136 mg de cloreto de naft-l-il-sulfonilo, obtém-se 52 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- 28 il}naft-l-il-sulfonamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de RMN de 1ti (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,63 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,20 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,90 (mt: 1H); 4,12 (s: 1H); 5,26 (mf: 1H); 7,16 (mt: 8H); 7,52 (t, J = 8 Hz: 1H) ; de 7,55 a 7,75 (mt: 2H) ; 7,95 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,06 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,23 (dd, J = 7,5 e 1 Hz: 1H); 8,64 (d, J = 8,5 Hz: 1H) ] .
Exemplo 13
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 128 mg de cloreto de 3,4-difluorofenilsulfonilo, obtém-se 7 mg de N-{l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il]}-3,4-difluorofe-nilsulfonamida sob a forma de uma laca de cor creme [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,76 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,39 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,20 (s largo: 1H); de 4,85 a 5,25 (mf espalhado: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 9H); de 7,55 a 7, 75 (mt: 2H) ] .
Exemplo 14
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 108 mg de cloreto de l-metilimidazol-4-il-sulfonilo, obtém-se 22 mg de N—{1—[bis(4— olorofenil)metil]azetidin-3-il}-l-metil-lH-imida-zole-4-il-sulfonamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, δ em ppm): 3,22 (mt: 2H); 3,67 (mt: 2H) ; 3,74 (s: 3H) ; 4,10 29 (mt: 1H) ; 4,65 (s largo: 1H) ; 7,27 (mt: 8H) ; 7,47 (d largo, J = 1 Hz: 1H); 7,53 (d largo, J = 1 Hz: 1H) ] .
Exemplo 15
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 1 mas a partir de 152 mg de cloreto de 4-acetamido-3- clorofenilsulfonilo, obtém-se 69 mg de N—[4—(N—{1—[bis(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-2-clorofenil]acetamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,30 (s: 3H); 2,73 (mt: 2H); 3,38 (mt: 2H); 3,97 (mt: 1H); 4,19 (s: 1H); 7,24 (S: 8H); 7,70 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 1H) ; 7,78 (s largo: 1H) ; 7,86 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 8,61 (d, J = 7 Hz: 1H)].
Exemplo 16
Adiciona-se, a uma solução de 0,7 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina, em 25 cm3 de diclorometano, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 0,79 cm3 de trietilamina. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C, antes de adicionar uma solução de 1,2 g de cloreto de pirid-3-il-sulfonilo em 25 cm3 de diclorometano, e é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é diluída com 50 cm3 de diclorometano e é lavada duas vezes com 25 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo obtido é purificado por cromatografia-flash em silica gel [eluente: diclorometano/metanol (97,5/2,5 em volume)]. Obtém-se 0,7 g de N-{l-[bis(4- 30 clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-3-il-sulfonamida, sob a forma de merengue de cor creme, que resulta, na presença de isopropanol, num pó creme que funde a 164 °C. 0 cloreto de pirid-3-il-sulfonilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por Breant, P. et al., Synthesis, 10, 822-4 (1983).
Exemplo 17
Adiciona-se, a uma solução de 0,307 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina, em 10 cm3 de diclorometano, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 0,214 g de cloreto de 4-f luorof enilsulf onilo e 0,28 cm3 de trietilamina. Após 16 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é lavada com 10 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: gradiente de diclorometano/acetato de etilo (100/0 a 95/5 em volume)]. Obtém-se 0,18 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenilsulfonamida sob a forma de merengue branco [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,74 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 2,39 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,20 (s: 1H); 4,79 (d, J = 9 Hz: 1H); de 7,10 a 7,35 (mt: 10H) ; 7,86 (mt: 2H) ] . 31
Exemplo 18
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 17 mas a partir de 0,25 g de cloreto de quinol-8-ilsulfonilo, obtém-se 0,36 g de N—{1—[bis(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}quinol-8-ilsulfonamida sob a forma de um pó branco [Espectro de RMN de (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,63 (t desdobrado , J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,16 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,11 (s: 1H) ; 6, 77 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 7,15 (mt: : 8H) ; 7,61 (dd, J = 8 e 4 Hz: 1H) ; 7,64 (dd, J = 8 e 7, 5 Hz: 1H) ; 8,06 (dd, J = 8 e 1,5 Hz: 1H); 8,30 (dd, J = 8 e 1,5 Hz : 1H) ; 8,40 (dd, J = 7,5 e 1,5 Hz: 1H); 9,09 (dd, J = 4 e 1,5 Hz: 1H)].
Exemplo 19
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 17 mas a partir de 0,14 cm3 de cloreto de fenilsulfonilo, obtém-se 0,35 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}fenilsulfonamida sob a forma de um pó branco [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,75 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,40 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,03 (mt: 1H) ; 4,22 (s: 1H); 4,79 (d, J = 10 Hz: 1H) ; 7,31 (s: 8H); de 7,45 a 7,65 (mt: 3H); 7,87 (d largo, J = 7,5 Hz: 2H)].
Exemplo 20
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 17 mas a partir de 0,21 g de cloreto de (fenilmetil) sulfonilo, obtém-se 0,27 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}- 32 (fenilmetil)sulfonamida sob a forma de um pó branco [Espectro de RMN de XH (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,76 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,41 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,85 (mt: 1H); 4,20 (s: 1H) ; 4,23 (s: 2H) ; 4,46 (d, J = 9 Hz: 1H) ; de 7,25 a 7,45 (mt: 13H)].
Exemplo 21
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 17 mas a partir de 0,42 g de cloreto de 3,5-difluorofenilsulfonilo em 30 cm3 de diclorometano e lavando a fase orgânica duas vezes com 20 cm3 de água destilada. Após purificação por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: gradiente de diclorometano/metanol (100/0 a 95/5 em volume)] obtém-se 0,1 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}- 3,5-difluorofenilsulfonamida sob a forma de um pó amarelo [Espectro de RMN de 1R (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,77 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,41 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,01 (mt: 1H) ; 4,21 (s: 1H) ; 4,90 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,02 (tt, 7,35 (mt: 8H); 7,38 (mt: 2H) J = 8,5 ) · e 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 0 cloreto de 3,5-difluorofenilsulfonilo pode ser preparado de acordo com o método descrito na patente FR9615887.
Exemplo 22
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 21 mas a partir de 0,21 g de cloreto de pirid-2-ilsulfonilo e de 0,17 cm3 de trietilamina e lavando a fase orgânica duas vezes com 33 30 cm3 de água destilada. Após purificação por cromatografia- flash em silica gel [eluente: gradiente de diclorometano/metanol (100/0 a 98/2 em volume)] obtém-se 0,3 g de N-{l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-2-ilsulfonamida sob a forma de um pó branco [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,78 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,35 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,12 (mt: 1H); 4,20 (s: 1H); 5,30 (d, J = 9 Hz: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H); 7,47 (ddd, J=7,5e5elHz: 1H) ; 7,90 (t desdobrado, J = 7,5 e 2 Hz: 1H) ; 7,98 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 8,65 (d largo, J = 5 Hz: 1H) ] . O cloreto de pirid-2-ilsulfonilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por Corey, E.J. et ai., J. Org. Chem. (1989), 54(2), 389-93.
Exemplo 23
Adiciona-se, a 0,24 g de N—{1— [bis (4 — clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)sulfonamida em solução em 6 cm3 de sufóxido de dimetilo, à temperatura ambiente, 0,104 cm3 de pirrolidina e a mistura é aquecida 18 horas a 90 °C. A mistura reaccional é diluida com 30 cm3 de diclorometano e lavada três vezes com 30 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é purificado por cromatografia-flash em silica gel eluindo com diclorometano. Obtém-se, assim, 50 mg de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3-fluoro-S-pirrolidin-l-il-fenil) sulfonamida sob a forma de um pó branco [Espectro de
RMN de 1E (600 MHz, CDC13 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, δ em ppm); 2,04 (mt: 4H); de 3,20 a 3,35 (mt: 6H); 34 3,60 (t, J = 8,5 Hz: 2H); 4,14 (mt: 1H); 4,57 (s: 1H); 6,31 (d largo, J = 11,5 Hz: 1H); 6,70 (d largo, J = 8,5 Hz: 1H); 6,72 (s largo: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ] .
Exemplo 24
Adiciona-se, a uma suspensão de 20,5 mg de hidreto de sódio a 80%, em 10 cm3 de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, uma solução de 0,26 g de N—{1—[bis (4 — clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenilsulfonamida em 5 cm3 de tetra-hidrof urano. Após 1 hora de agitação a cerca de 20 °C, adiciona-se 60 mm3 de iodometano e após 16 horas de agitação suplementares a suspensão é adicionada de 30 cm3 de acetato de etilo e 20 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (90/10 em volume)]. Obtém-se, assim, 19 mg de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-4-fluorofenilsulfonamida sob a forma de um pó branco [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,69 (s: 3H); 3,02 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,35 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H) ; 3,91 (mt: 1H) ; 4,27 (s: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 10H); 7,75 (dd, J = 9 e 5 Hz: 2H) ] . 35
Exemplo 25
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 24 mas a partir de 0,25 g de N—{1— [bis (4 — clorofenil)metil]azetidin-3-il}quinol-8-ilsulfonamida e de 18 mg de hidreto de sódio a 80%. Após purificação por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20 em volume)], obtém-se 70 mg de N-[l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-quinol-8-ilsulfonamida [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 3,00 a 3,10 (mt: 2H) ; 3,05 (s: 3H) ; 3,35 (mt: 2H) ; 4,27 (s: 1H) ; 4,93 (mt: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,50 (dd, J = 8,5 e 4 Hz: 1H); 7,62 (dd, J = 8 e 8,5 Hz: 1H) ; 8,03 (dd, J = 8,5 e 1.5 Hz: 1H); 8,22 (dd, J = 8,5 e 1,5 Hz: 1H); 8,48 (dd, J = 8 e 1.5 Hz: 1H); 8,98 (dd, J = 4 e 1,5 Hz: 1H) ] .
Exemplo 26
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 24 mas a partir de 0,21 g de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}fenilsulfonamida, de 17 mg de hidreto de sódio a 80% e introduzindo o iodometano em duas vezes com 3 horas de intervalo. Obtém-se, assim, 80 mg de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-fenilsulfonamida sob a forma de laca branca [Espectro de RMN de :Η (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,70 (s: 3H) ; 3,03 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,37 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,94 (mt: 1H); 4,28 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ; de 7,45 a 7,65 (mt: 3H) ; 7,74 (d largo, J = 8 Hz: 2H)] . 36
Exemplo 27
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 26 mas a partir de 0,17 g de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(fenilmetil)sul-fonamida, de 14 mg de hidreto de sódio a 80% e deixando a agitar 48 horas a 20 °C. Após purificação por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/acetato de etilo (95/5 em volume)], obtém-se 120 mg de N-bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-(fenilmetil)sulfonamida sob a forma de um merengue branco [Espectro de RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,81 (s: 3H); 2,88 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 3,16 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); de 4,10 a 4,25 (mt: 4H); de 7,20 a 7,40 (mt: 13H)].
Exemplo 28
Adiciona-se, gota a gota, a uma solução de 0,412 g do dicloreto do ácido benzeno-1,3-dissulfónico e de 0,165 cm3 de trietilamina, em 20 cm3 de acetonitrilo, à temperatura ambiente, uma solução de 0,307 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina em 10 cm3 de acetonitrilo. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, 0,28 cm3 de uma solução a 20% % de amoniaco é adicionada e a mistura reaccional deixada à temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura é filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cromatografia em coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,200 mm, altura 35 cm, diâmetro 2 cm), eluindo sob uma pressão de 0,9 bar de árgon com diclorometano e uma mistura de diclorometano + 1% de metanol e uma mistura de diclorometano + 2% de metanol em volume e recolhendo fracções de 30 cm3, as fracções 23 a 34 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para 37 obter 90 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-sulfamoilfenilsulfonamida sob a forma de um sólido branco [Espectro de RMN de (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,78 (t largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,35 (t largo, J 4,24 (s: 1H); 5,27 (mf: 2H); 7,35 (mt: 8H); 7,67 (t, J = 8 Hz: 1H); 8,12 (d largo, J = 8 Hz: 1H) ; = 7 Hz: 2H); 4,01 (mt: 1H) ; 5,61 (mf: 1H); de 7,15 a 1H) ; 8,04 (d largo, J = 8 Hz: 8,49 (s largo: 1H)].
Exemplo 29 A uma solução de 80,1 mg de ácido benzenossulfonilacético, 27 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, sob atmosfera inerte de árgon, a uma temperatura próxima de 23 °C, são adicionados 0,031 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1- [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro. Após 17 horas a uma temperatura próxima de 23 °C, a mistura reaccional é carregada num cartucho SPE de 3 cm3 contendo 1 g de fase SCX pré-acondicionada com metanol. Após lavagens com 2 vezes 5 cm3 de metanol e 4 cm3 de metanol amoniacal a 0,1 N, o produto desejado é eluído com 4 cm3 de metanol amoniacal a 1 N. A fracção contendo o produto desejado é evaporada sob fluxo de ar, a uma temperatura próxima de 45 °C e seca sob pressão reduzida (1 mbar) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, a 2- benzenossulfonil-N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3- il}-acetamida sob a forma de um sólido branco [Espectro de RMN de 1R (500 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,96 (mt: 2H); 3,51 (mt: 2H); 4,00 (s: 2H); 4,34 (mf: 1H) ; 4,48 (mt: 1H) ; 7,10 (mf: 1H) ; de 7,20 a 7,45 (mt: 8H); 7,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 7,70 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,90 (d, J = 8 Hz: 2H)]. 38
Exemplo 30 A uma solução de 85,7 mg de ácido toluenossulfonilacético, 27 mg de hidroxibenzotriazol em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, sob atmosfera inerte de árgon, a uma temperatura próxima de 23 °C, são adicionados 0,031 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro. Após 17 horas a uma temperatura próxima de 23 °C, a mistura reaccional é carregada num cartucho SPE de 3 cm3 contendo 1 g de fase SCX pré-acondicionada com metanol. Após lavagens com 2 vezes 5 cm3 de metanol e 4 cm3 de metanol amoniacal a 0,1 N, o produto desejado é eluido com 4 cm3 de metanol amoniacal a 1 N. A fracção contendo o produto desejado é evaporada sob fluxo de ar, a uma temperatura próxima de 45 °C, e seca sob pressão reduzida (1 mbar) a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se a N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)-acetamida sob a forma de uma laca amarela [Espectro de rmn de 3H (500 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,85 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,07 (s : 3H); 3,48 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 4,24 (s: 1H) ; 4,49 (mt: 1H); 7, 19 (d largo, J = 6 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H) ; 8,40 (s : 1H]). 39
Exemplo 31
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 30 a partir de 85,7 mg de ácido 3-cloro-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico, 27 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, 0,031 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a (3-cloro-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida sob a forma de uma laca amarela [Espectro de RMN de XH (500 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2, 44 (s: 3H) ; 2, 96 (mf: 2H) ; 3,52 (mf: 2H) ; 3,98 (s: 2H) ; 4,35 (mf: 1H); 4, 49 (mt: 1H) ; de 7, 00 a 7,30 (mf espalhado: 1H) ; de 7, 20 a 7,45 (mt: 10H) ; 7,76 (d, J = 8 Hz: 2H) ] .
Exemplo 32
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 30 a partir de 96,1 mg de ácido 3-(2-fenil-etilenossulfonil)-propiónico, 27 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, 0,031 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-3-(2—fenil-etilenossulfonil)-propionamida sob a forma de um merengue branco [Espectro de RMN de XH (500 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,88 (mf: 2H); 3,33 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,49 (mf: 2H); 4,29 (mf: 1H); 4,48 (mt: 1H); de 5,90 a 6,15 (mf espalhado: 1H); 6,41 (d, J = 12 Hz: 1H); 7,17 (d, J = 12 Hz: 1H); de 7,2 0 a 7,35 (mt: 8H); 7,41 (mt: 3H); 7,64 (mt: 2H) ] . 40
Exemplo 33
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 31 a partir de 58,5 mg de ácido 4-metilsulfonil-benzóico, 26,4 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, 0,0302 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-4-metilsulfonil-benzamida sob a forma de cristais brancos [Espectro de RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 3,03 (mt: 2H); 3,09 (s: 3H) ; 3,61 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,35 (s:lH); 4,73 (mt: 1H) ; 6,55 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,96 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,03 (d, J = 8 Hz: 2H)].
Exemplo 34
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 31 a partir de 58,5 mg de ácido 3-fenilsulfonil-propiónico, 26,4 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, 0,0302 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3- il}-4-metanossulfonil-benzamida sob a forma de uma laca [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,71 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 2,86 (mt: 2H) ; de (0 0 00 3,55 (mt: 4H) ; 4,26 (s: 1H) ; 4,45 (mt: 1H); 6,22 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,59 (t largo, 41 J = 7,5 Hz: 2H); 7,69 (tt, J = 7,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,93 (d largo J = 7,5 Hz: 2H)].
Exemplo 35
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 31 a partir de 60,2 mg de ácido 5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxilico, 26,4 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilf ormamida, 0, 0302 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1—[bis(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a (5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxi)—{!—[bis-(4-clorofenil)- metil]-azetidin-3-il}-amida sob a forma de cristais brancos [Espectro de RMN de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 3,03 (mt: 2H); 3,21 (s: 3H); 3,57 (dd, J = 8 e 7,5 Hz: 2H); 4,34 (s: 1H); 4,67 (mt: 1H) ; 6,40 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,48 (d, J = 4 Hz: 1H); 7,67 (d, J = 4 Hz : 1H)].
Exemplo 36
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 31 a partir de 71,9 mg de ácido 5-metilsulfonil-3-metil-4-vinil-tiofeno-2-carboxílico, 26,4 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilf ormamida, 0, 0302 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a (5-metilsulfonil-3-metil-4-vinil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis- (4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida sob a forma de um pó 42 branco [Espectro de RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,47 (s: 3H) ; 2,97 (mt: 2H) ; 3,14 (s: 3H) ; 3,57 (dd, J = 8 e 7,5 Hz: 2H) ; 4,32 (s: 1H) ; 4,65 (mt: 1H) ; 5,69 (dd, J = 18 e 1Hz: 1H); 5,77 (dd, J = 12 e 1 Hz: 1H); 6,30 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 6,96 (dd, J = 18 e 12 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)] .
Exemplo 37
Procedendo de acordo com o processo experimental do exemplo 31 a partir de 62,6 mg de ácido 3-metilsulfonilmetil-benzóico, 26,4 mg de hidroxibenzotriazol, em solução em 0,5 cm3 de dimetilformamida, 0,0302 cm3 de diisopropilcarbodiimida, uma solução de 30 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metilazetidin-3-il-amina em 0,5 cm3 de diclorometano anidro e 3 cm3 de diclorometano anidro, obtém-se a N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3- il}- 3-metilsulfonilmetil-benzamida sob a forma de agulhas brancas [Espectro de RMN de 3H (300 MHz, (CD3)2so d6 com adição de CDCI3, δ em ppm) : 2, 84 (s: 3H) ; 3,02 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 3,48 (t , J = = 7 HZ : 2H) ; 4,38 (s: 3H); 4,53 (mt: 1H); 7,21 (d, J = 8 HZ : 4H); 7,34 (d, J = 8 Hz: 4H) ; 7,40 (t, J = 7,5 Hz: 1H) ; 7,53 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H); 7,84 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 7, 89 (s largo: 1H) ; 8,54 (d, J = 7 Hz : 1H)]. 43
Exemplo 38 A (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzenossulfonamida pode ser obtida do seguinte modo: A uma mistura de 0,3 g de bromidrato de (RS)-3-[bromo-(4-clorofenil)-metil] -piridina e de 0,28 g de cloridrato de N-azetidin-3-il-3,5-difluoro-benzenossulfonamida em 20 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se 0,46 g de carbonato de potássio e 41 mg de iodeto de potássio e aquece-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 20 °C, eliminam-se as matérias insolúveis por filtração e concentra-se à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é novamente tomado em 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 2 vezes 50 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio na presença de negro animal, filtrada sobre Celite e concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 230 mg de um sólido laranja que é dissolvido numa mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (mistura 50-50 em volume) e purificado por cromatografia sob pressão num cartucho de 10 g de sílica com a mesma mistura eluente, com um débito de 6 cm3/minuto. As fracções 22 a 56 são reunidas, concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 100 mg de (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzenossulfonamida sob a forma de um merengue amarelo claro que funde a 70 °C [Espectro de RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,81 (mt: 2H) ; 3,42 (mt: 2H) ; 4,03 (mt: 1H) ; 4,29 (s: 1H); 5,43 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,01 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,22 (dd, J = 8 e 5 Hz: 1H); 7,28 (mt: 4H); 7,36 (mt: 2H); 7,62 (d largo, J = 8 Hz: 1H) ; 8,48 (dd, J = 5 e 1 Hz: 1H) ; 8,59 (d, J = 1 Hz: 1H)]. 44 A (RS)-3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina é obtida do seguinte modo: Adiciona-se, a 1,5 g de (4-clorofenil)-piridin-3-il-metanol, 3,5 cm3 de uma solução de ácido bromídrico a 48% em ácido acético e 1 cm3 de brometo de acetilo. A mistura de cor âmbar assim obtida é aquecida ao refluxo durante 4 horas e arrefecida a 20 °C, concentrada à secura a 40 °C sob 2,7 kPa conduzindo a 1,53 g de (RS)-3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina (Rf = 75/90, 254 nm, Placas de Sílica, referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha). O cloridrato de N-azetidin-3-il-3,5-difluoro- benzenossulfonamida pode ser preparado do seguinte modo: Num hidrogenador de 2000 cm3, uma solução de 7,5 g de N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluorobenzenossulfonamida numa mistura de 10 cm3 de ácido cloridrico concentrado (36% em peso), de 1,7 cm3 de ácido acético e de 500 cm3 de metanol, é hidrogenada na presença de 4,21 g de hidróxido de paládio em carvão (20% em peso de catalisador) sob 1,7 bar de hidrogénio durante cerca de 20 horas. O catalisador é eliminado por filtração sobre uma camada de celite e o filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é misturado com 100 cm3 de éter diisopropílico durante cerca de 16 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. A suspensão é filtrada e o resíduo sólido é novamente misturado com 100 cm3 de éter dietílico a uma temperatura próxima de 20 °C. Após filtração, a pasta obtida é seca sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se, assim, 5,52 g de cloridrato de N-azetidin-3-il-3,5-difluoro-benzenossulfonamida sob a forma de um pó branco. A N-(l-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluoro-benzenossulf onamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma suspensão de 5 g de l-benzidrilazetidin-3-ilamina em 80 cm3 de 45 diclorometano, a uma temperatura próxima de 20 °C, são sucessivamente adicionados 5,1 g de cloreto de 3,5-difluoro-benzenossulf onilo e 4,2 cm3 de trietilamina. Após 20 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 50 cm3 de água. A fase orgânica decantada é lavada 2 vezes com 50 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 8,99 g de um óleo amarelo que cristaliza pouco a pouco. 4,5 g desse produto é purificado por cromatografia sob pressão em 500 g de sílica Amicon (diâmetro das partículas de 0,020 a 0, 045 mm) eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (1-99 em volume). As fracções contendo o produto desejado são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida para fornecer 3,58 g de N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluorobenzenossulfonamida sob a forma de um pó bege. A quantidade restante de óleo amarelo precedente é purificada nas mesmas condições e fornece 3,92 g de N-(l-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluoro-benzenossutfonamida sob a forma de um pó bege. A l-benzidril-azetidin-3-ilamina pode ser preparada como descrito em J. Antibiot., 39(9), 1243-1256, 1986. O cloreto de 3,5-difluoro-benzenossulfonilo pode ser preparado como descrito na patente: FR2757509.
Exemplo 39 A (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]- azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzenossulfonamida pode ser obtida procedendo como para a preparação da (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro- 46 benzenossulfonamida: a partir de 0,64 g de bromidrato de (RS)-5-[bromo-(4-cloro-fenil)-metil]-pirimidina, de 0,5 g de cloridrato de N-azetidin-3-il-3,5-difluoro-benzenossulfonamida em 20 cm3 de acetonitrilo, de 1,213 g de carbonato de potássio e de 379 mg de iodeto de potássio, obtém-se, assim, 71 mg de (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}- 3,5-difluoro-benzenossulfonamida sob a forma de um merengue amarelo [Espectro de RMN de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,83 (mt: 2H) ; 3, 46 (mt: 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,30 (s: 1H); 5,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,04 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 4H); 7,37 (mt: 2 H); 8,69 (s: 2H); 9,09 (s: 1H)]. A (RS)-5-[bromo-(4-cloro-fenil)-metil]-pirimidina pode ser obtida procedendo como para a preparação da (RS)-3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina utilizando como matéria prima o (4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metanol. O (4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metanol pode ser preparado procedendo como para o (4-clorofenil)-piridin-3-il-metanol, a partir de pirimidin-5-carboxaldeido e de brometo de 4-clorofenilmagnésio.
Os medicamentos de acordo com a invenção são constituídos por um composto de fórmula (I) ou um isómero ou um sal de um tal composto, no estado puro ou sob a forma de uma composição na qual está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, 47 hóstias) ou granulados. Nessas composições, o principio activo de acordo com a invenção é misturado a um ou vários diluentes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de árgon. Essas composições também podem compreender substâncias além dos diluentes, por exemplo, um ou vários lubrificantes, tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes, tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Essas composições podem compreender substâncias além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.
As composições esterilizadas para administração parentérica podem ser, de um modo preferido, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode utilizar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, o oleato de etilo ou de outros solventes orgânicos convenientes. Essas composições também podem conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias maneiras, por exemplo, por filtração asséptica, incorporando à composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Também podem ser preparadas sob a forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas no momento da utilização em água esterilizada ou qualquer outro meio esterilizado injectável. 48
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento e/ou a prevenção das psicoses incluindo a esquizofrenia, dos distúrbios de ansiedade, da depressão, da epilepsia, da neurodegeneração, dos distúrbios cerebelares e espino-cerebelares, dos distúrbios cognitivos, do traumatismo craniano, dos ataques de pânico, das neuropatias periféricas, dos glaucomas, da enxaqueca, da doença de Parkinson, da doença de Alzheimer, da coreia de Huntington, da síndrome de Raynaud, dos tremores, do distúrbio compulsivo obsessivo, da demência senil, dos distúrbios tímicos, da síndrome de Tourette, da discinesia tardia, dos distúrbios bipolares, dos cancros, dos distúrbios do movimento induzido pelos medicamentos, das distonias, dos choques endotoxémicos, dos choques hemorrágicos, da hipotensão, da insónia, das doenças imunológicas, da esclerose múltipla, dos vómitos, da asma, dos distúrbios do apetite (bulimia, anorexia), da obesidade, dos distúrbios da memória, dos distúrbios do trânsito intestinal, da desabituação aos tratamentos crónicos e abuso de álcool ou de medicamentos (opióides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclidina, alucinogénios, benzodiazepinas, por exemplo), como analgésicos ou potenciadores da actividade analgésica dos medicamentos narcóticos e não narcóticos. 49
As doses dependem do efeito desejado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 5 mg e 1000 mg por dia, por via oral, para um adulto com doses unitárias indo de 1 mg a 250 mg de substância activa.
De um modo geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do indivíduo a tratar.
Os seguintes exemplos ilustram composições de acordo com a invenção:
EXEMPLO A
Prepara-se, de acordo com a técnica corrente, cápsulas doseadas a 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - Composto de fórmula (I) 50 mg - Celulose 18 mg - Lactose 55 mg - Sílica coloidal 1 mg - Carboximetilamido de sódio 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnésio 1 mg
EXEMPLO B
Prepara-se, de acordo com a técnica corrente, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição: 50
Composto de fórmula (I) 50 mg
Lactose 104 mg
Celulose 40 mg
Polividona 10 mg
Carboximetilamido de sódio 22 mg Talco lOmg
Estearato de magnésio 2 mg Sílica coloidal 2 mg
Mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido revestido terminado a 245 mg
EXEMPLO C
Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo tendo a seguinte composição:
- Composto de fórmula (I) 10 mg - Ácido benzóico 80 mg - Álcool benzílico 0,06 mL - Benzoato de sódio 80 mg - Etanol a 95% 0,4 mL - Hidróxido de sódio 24 mg - Propilenoglicol 1,6 mL - Água q.s.p. 4 mL
Lisboa, 21 de Outubro de 2010 51

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES Composição farmacêutica contendo, como ingrediente activo, um composto de fórmula: R. 2
    (l) na qual Ri representa um radical -NHCOR4 ou -N(R5)-Y-R6, Y é CO ou S02, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo e indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, pirimidinilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NRgRio, -CONR7R8, -alq-NR9Ri0, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -alq-S02-Rn, -alq-S02-CH=CH-Rn, Het substituído com -S02-Rn ou fenilo substituído com -S02-Rn OU -alq-S02-Rn, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R6 representa um radical fenilalquilo, Het ou Ar, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, R9 e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq ou hidroxialquilo ou R9 e Ri0 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou 2 insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq ou -CO-NH2, Rn representa um radical alquilo, Ar ou Het, Ar representa um radical fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, ciano, -CO-alq, -COOH, -COOalq, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulf onilo, -alq-NRi4R15, -NR14R15, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, hidroxialquilo, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -S02NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalq, Het ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri2 e R23 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de 3 oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, Ri4 e Ris, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou R44 e R15 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq, -CO-NH2, alq representa um radical alquilo ou alquileno, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo estão em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono, um isómero óptico de um tal composto ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, para a qual no composto de fórmula (I) Het é seleccionado de benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazole, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, piperidina, piperazina, pirrolidina, triazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes 4 heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3.
  3. 3. Composição farmacêutica contendo, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, triflurometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NR9R10, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, 5 -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo, R6 representa um radical naftilo, fenilalquilo, Het ou fenilo eventualmente substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, ciano, -CO-alq, COOalq, -CONR12Ri3, -alq-NR14R15, -NR14R15, hidroxilo, hidroxialquilo, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -S02NH2, -NH-COOalq, ou em 2 átomos de carbono adjacentes por dioximetileno, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e Rg formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, Rg e R10, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou R9 e Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, oxo ou -co-nh2, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R12 e R13 formam, em 6 conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou Ri4 e Ri5 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, Het representa um heterociclo mono ou biciclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada e, de um modo preferido, Het representa um heterociclo seleccionado dos seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos estão eventualmente substituídos com um 7 ou mais de alquilo, alcoxilo vinilo, halogéneo 0X0, hidroxilo, OCF3 ou CF3, um isómero óptico de um tal composto ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composição farmacêutica contendo, como principio activo, pelo menos um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou hidroxialquilo; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo e pirimidilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxialquilo; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo e pirimidilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo, 8 R6 representa um radical naftilo, fenilalquilo, Het ou fenilo eventualmente substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -NR14R15, hidroxilo, hidroxialquilo, OCF3, CF3 ou -S02NH2, ou em 2 átomos de carbono adjacentes por dioximetileno R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou R24 e Ri5 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada e, de um modo preferido, Het representa um heterociclo seleccionado dos seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinolina, pirrole, piridina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, 9 um isómero óptico de um tal composto ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Compostos de fórmula:
    (l) na qual Ri representa um radical -NHCOR4 ou -N(R5)-Y-R6, Y é CO ou SO2, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo e indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, pirimidinilo, furilo, 10 imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1, 2, 3,4-tetra-hidroisoquinolilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, Ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alq-NR9Ri0, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -alq-S02-Rn, -alq-S02-CH=CH-Rn, Het substituído com -S02-Rn ou fenilo substituído com -S02-Rh ou -alq-S02-Rn, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R6 representa um radical fenilalquilo, Het ou Ar, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq ou hidroxialquilo ou R9 e Ri0 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um 11 outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq ou -CO-NH2, Rn representa um radical alquilo, Ar ou Het, Ar representa um radical fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, ciano, -CO-alq, -COOH, -COOalq, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulf onilo, -alq-NRi4R15, -NR14R15, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, hidroxialquilo, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -S02NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalq, Het ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri2 e Ri3 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, 12 R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou Ri4 e R15 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq, -C0-NH2, alq representa um radical alquilo ou alquileno, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo estão em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono, seus isómeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com a excepção do composto para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Rx representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, Rs representa um radical metilo e R6 representa um radical fenilo.
  6. 6. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5, para o qual Het é seleccionado de benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazole, pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, pirimidina, 13 piperidina tiazole, tiadiazole, piperidina, piperazina, pirrolidina, triazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R5 representa um radical metilo e R6 representa um radical fenilo.
  7. 7. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5 na qual Ri representa um radical -n(r5)-y-r6, Y é S02, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, triflurometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático 14 seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo, R6 representa um radical naftilo, fenilalquilo, Het ou fenilo eventualmente substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, ciano, -CO-alq, COOalq, -CONR12R13, -alq-NRi4Ri5, -NR14R15, hidroxilo, hidroxialquilo, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -SO2NH2, -NH-COOalq, ou em 2 átomos de carbono adjacentes por dioximetileno, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou Rg e R10 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando 15 eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, oxo ou -CO-NH2, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R12 e Ri3 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou R14 e R15 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada e, de um modo preferido, Het representa um heterociclo seleccionado dos seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, 16 pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos estão eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, oxo, hidroxilo, OCF3 OU CF3, seus isómeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com a excepção do composto para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R5 representa um radical metilo e R6 representa um radical fenilo.
  8. 8. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5 na qual Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou hidroxialquilo; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo e pirimidilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, 17 R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxialquilo; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo e pirimidilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo, Ré representa um radical naftilo, fenilalquilo, Het ou fenilo eventualmente substituído com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, -NRi4Ri5, hidroxilo, hidroxialquilo, OCF3, CF3 ou -SO2NH2, ou em 2 átomos de carbono adjacentes por dioximetileno R14 e R15, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou hidroxialquilo ou Ri4 e R15 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou mais de radicais alquilo, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente 18 sob a sua forma N-oxidada e, de um modo preferido, Het representa um heterociclo seleccionado dos seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinolina, pirrole, piridina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou mais de alquilo, alcoxilo, vinilo, halogéneo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, seus isómeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com a excepção do composto para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, Y é S02, R5 representa um radical metilo e R6 representa um radical fenilo.
  9. 9. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser seleccionado de: • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-tien-2-il-sulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoxifenilsulfonamida; • N-[4-(N—{1—[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)fenil]acetamida; 19 • Ν-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metilfenilsulfonamida; • N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-dimetoxifenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenilsulfonamida; • N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diclorofenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cianofenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoxifenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometilfenilsulfonamida; • N-{1-(bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-naft 2-il-sulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-1-il-sulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il] }-3,4 difluorofenilsulfonamida; 20 • Ν-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-l-metil-lH-imidazole-4-il-sulfonamida; • N-[4-(N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-2-clorofenil]acetamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid 3-il-sulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}quinol-8-ilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} fenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(fenilmetil)sulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorofenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid 2-ilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)sulfonamida; 21 • Ν-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-4-fluorofenilsulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-time til-quinol-8-il sul f onamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-fenilsulfonamida; • N-bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-(fenilmetil)sulfonamida; • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-sulfamoilfenilsulfonamida; • 2-benzenossulfonil-N-(l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-acetamida; • N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2 (tolueno-4-sulfonil)-acetamida; • N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-3 (2—fenil-etilenossulfonil)-propionamida; • N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-4 metanossulfonil-benzamida; • N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-4 metanossulfonil-benzamida; 22 • (5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida; • (5-metilsulfonil-3-metil-4-vinil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida; • N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-3-metilsulfonilmetil-benzamida; • (RS)-N-{l-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzenossulfonamida; • (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzenossulfonamida.
  10. 10. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5, para os quais Ri representa um radical -NHCOR4, caracterizado por se fazer reagir um ácido R4COOH, para o qual R4 tem os mesmos significados que na reivindicação 5, com um derivado de fórmula:
    IM- \ NH2 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que na reivindicação 5, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal farmaceuticamente aceitável. 23
  11. 11. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula:
    N- ^l NH2 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que na reivindicação 5, com um derivado Hal-Y-Rê, para o qual Y e Rg têm os mesmos significados que na reivindicação 5 e Hal representa um átomo de halogéneo, seguido, eventualmente, de um derivado Hal-alq, Hal representa um átomo de halogéneo e alq representa um radical alquilo (1-6C em cadeia linear ou ramificada) para obter os compostos para os quais R5 é alquilo, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se fazer reagir um derivado R2-CHBr-R3, para o qual R2 e R3 têm os mesmos significados que na reivindicação 5, com um derivado de fórmula: HN- R \ 24 1 na qual Rx tem os mesmos significados que na reivindicação 5, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual Rê é um radical fenilo substituído com hidroxilo, caracterizado por se hidrolisar um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Rx representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com alcoxilo, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, para os quais Ri representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com hidroxialquilo(1C), caracterizado por se fazer reagir o hidreto de diisobutilalumínio num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Rx representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com alcoxicarbonilo, se isolar o produto e se transformar, eventualmente, em sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, para os quais Rx representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com pirrolidinil-1, caracterizado por se fazer reagir pirrolidina com um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Rx representa um radical -N(R5)-Y-R6, no qual R6 é um radical fenilo substituído com 25 flúor, se isolar o produto e se transformar em sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Medicamento caracterizado por conter, activo, pelo menos um composto de fórmula ( uma das reivindicações 1 a 9. Lisboa, 21 de Outubro de 2010 , eventualmente, como principio !) de acordo com 26
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