BG107057A - Фармацевтични състави съдържащи производни на 3-амино-азетидин, нови производни и тяхното получаване - Google Patents

Фармацевтични състави съдържащи производни на 3-амино-азетидин, нови производни и тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG107057A
BG107057A BG107057A BG10705702A BG107057A BG 107057 A BG107057 A BG 107057A BG 107057 A BG107057 A BG 107057A BG 10705702 A BG10705702 A BG 10705702A BG 107057 A BG107057 A BG 107057A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
radical
radicals
alk
alkoxy
Prior art date
Application number
BG107057A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG107057A publication Critical patent/BG107057A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Съставите съдържат като активен компонент съединение с формула, в която R1 представлява радикала -NHCOR4 или -N(R5)-Y-R6, Y e CO или SO2, R4 представлява радикала -алк-SO2-R11, алк-SO2-CH=CH-R11, Het, заместен с -SO2-R11 или фенил, заместен с -SO2-R11 или alk-SO2-R11, R5 означава водороден атом илиалкилов радикал, R6 е фенилалкилов радикал, Het или Ar. Изобретението се отнася и до нови производни с посочената формула и до тяхното получаване.

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави съдържащи като актиВен компонент едно съединение с формула:
(I) или негови фармацевтично приемлиВи соли, ноВи произВодни с формула (I), техни фармацеВтично приемлиВи соли и тяхното получаВане.
Съединение с формула (I) за което R2 и R3 представляват фенилоВи радикали, Rj представлява радикала -N(R5)-Y-R6, Y е SO2, R5 представлява метилов радикал и R6 представлява фенилов радикал е описано като междинно от синтезата в патент WO99/01451.
W Другите съединения и техните фармацевтично приемливи соли са нови и като такива образуват част от изобретението.
Във формула (I)
Rj представлява радикала -NHCOR4 , или -N(R5 )-Y-R6 ,
Y е CO или SO2, избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,
2,3-дихидробензотиенилов, пиримидинилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -COOH, -COOalk , -CO-NH-NR9Ri0 ,
-CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
R4 представлява радикала -aAk-SO2-Rlb -axk-SO2-CH=CH-Rn, Het заместен с -SO2-Rn или фенил заместен с -SO2-Rn или -a!k-SO2-Rn,
R5 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R6 представлява фенилалкилов радикал, Het или Аг,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, или хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,
Ru представлява алкилов радикал, Аг или Het,
Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, циано, -CO-alk, -СООН, -COOalk, -CONR12R13,
-CO-NH-NR14R15, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил,
-alk-NR14Ri5, -NR14Ri5, алкилтиоалкил, формил, хидрокси, хидроксиалкил, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2 , -NH-COCH3, -NH-COOalk, Het или пък при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,
R12 u R13 еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал или Rj2 и R13 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -Coalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk, -CO-NH2, alk представлява алкилов или алкиленов радикал.
В предшестващите дефиниции и тези които следват, освен при противоположно споменаване, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена Верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми.
Между алкиловите радикали могат да бъдат цитирани радикалите метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, сек-бутил, изо-бутил, терц-бутил, пентил, хексил. Между алкокси радикалите могат да бъдат цитирани радикалите метокси, етокси, п-пропокси, изоnponokcu, n-6ymokcu, изо-бушокси, сек-бутокси, терц-бутокси, пентилокси.
Между циклоалкиловите радикали, могат да бъдат цитирани радикалите циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил.
Терминът халоген включва хлор, флуор, бром и йод.
Между хетероциклите представени като Het, могат да бъдат цитирани следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, пиролидин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
Съединенията с формула (I) могат да се представят под формата на енантиомери и диастереоизомери. Тези оптични изомери и техни смеси също са част от изобретението.
За предпочитане, съединенията с формула (I) са тези за които
R3 представлява радикала -N(RS)-Y-R6,
Y е SO2,
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидинилов, шиазолилов и шиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидинилов, шиазолилов и шиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10 , алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R5 представлява водороден атом или алкил,
R6 представлява радикала нафтил, фенилалкил, Het или фенил евентуално заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, циано, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13 , -alk-NR14R15, -NR14R15, хидрокси, хидроксиалкил, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2 NH2, -NH-COOalk, или пък при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 u R1o , еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, или хидроксиалкил или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, или -CO-NH2,
R12 и R13, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R12 и R13 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил или хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, хидроксиалкил или -CO-NH2,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и за предпочитане Het представлява един хетероцикъл избран между следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
Още по-преференциално, съединенията с формула (I) са избрани между следните съединения:
R] представлява радикала -N(R5)-Y- R6,
Y е SO2,
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или хидроксиалкил; хетероароматният радикал се избира между пиридилов и пиримидилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил или трифлуорометокси,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, хидроксиалкил; хетероароматният радикал се избира между пиридилов и пиримидилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил или трифлуорометокси,
R5 представлява водороден атом или алкил,
R6 представлява радикала нафтил, фенилалкил, Het, или фенил евентуално заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, -NR14R15, хидрокси, хидроксиалкил, OCF3, CF3 или -SO2NH2, или пък при 2 съседни веглеродни атоми с диоксиметилен,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил или хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, хидроксиалкил или -CO-NH2,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и за предпочитане, Het представлява един хетероцикъл избран между следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хинолин, пирол, пиридин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
Съединенията с формула (1) за които R. представлява радикала NHCOR; могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:
I
r4cooh nhcor4 ch3so2ci —--Ϊ*-
В тези формули R2, R3 и R4 имат същите значения както във формула (I).
Етапът а обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 и 30 °C, в присъствието на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) или в среда на пиридин, при температура включена между 0 и 30 °C.
Етапът b за предпочитане се осъществява в среда от метанол, в автоклав, при температура включена между 50 и 70 °C.
Етапът с обикновенно се осъществява в присъствие на агент за кондензация използван в пептидната химия, такъв като карбодиимид (например 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, Ν,Ν дициклохексилкарбодиимид) или Ν,Ν’-диимидазол карбонил, в инертен разтворител, като етер (например тетрахидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлориран разтворител (например метилен хлорид, дихлоро-1,2 етан, хлороформ), при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес. Може също да се използва реактивоспособно производно на киселина като киселинен хлорид, евентуално в присъствието на акцептор на киселина, такъв като азотна органична база (например триалкиламин, пиридин, диаза-1,8 бицикло[5.4.0]ундецен-7 илидиаза-1,5 бицикло[4.3.0]нонен-5), в разтворител такъв като цитираните погоре, или смес от тези разтворители, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес
Производните R4COOH са комерсиализирани или могат да бъдат получени съгласно методите описани R. С. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Азетидинолите c формула 1 могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) или DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) и в примерите. Обикновенно се работи съгласно следната реакционна схема:
A
HYDROXY LAV.INE
в
V
В тези формули R2 и R3 имат същите значения както въВ формула (I) и Hal представляВа хлорен или бромен атом.
В етап А, се работи за предпочитане В среда на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), евентуално В присъствие на хидроксид на алкален метал, при температурата на кипене на реакционната среда.
'Мйй*
В етап В, редукцията обикновенно се осъществява, посредством хидрид на литий и алуминий, в среда на тетрахидрофуран при температурата на кипене на реакционната среда.
В етап С, се работи в присъствието на среда на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), в присъствието на натриев хидрогенкарбонат, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
В етап D, се работи по метода описан от GRISAR М. et coll, dans J. Med. Chem., 885 (1973). Образува се магнезиево бромирано производно, след това взаимодейства с нитрил, в среда на етер като етилов етер, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда. След хидролиза с алкохол, междинният имин се редуцира in situ с натриев борохидрид при температура включена между 0 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Производните R2-CO-R3 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KUNDER N. G. et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et coll., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N. K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et coll., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R. D. et coll., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et coll., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 et JP-94261393.
Производните R3Br са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BRANDSMA L. et coll., Synth. Comm., 20 (11) 1967 et 3153 (1990); LEMAIRE M. et coll., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et coll., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Производните R AN са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BOUYSSOU Р. et coll.. J. Het. Chem.. 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et coll., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et coll., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et coll.. J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Съединенията c формула (I) за които R, представлява радикала -N(R5)-Y-R6 могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:
В тези формули Y, R2, R3 и R6 имат същите значения както във формула (I), Hal представлява халогенен атом и, за предпочитане, йоден, хлорен или бромен атом;
Етап а обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), В присъствие на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура Включена между 5°С и 20 °C.
Етап b обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на натриев хидрид, при температура 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Съединенията Hal-SO2R6 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез халогениране на съответни сулфонови киселини, именно in situ в присъствие на хлоросулфонилизоцианат и алкохол, в среда на халогениран разтворител (например дихлорометан, хлороформ).
Производните Hal-CO-R6 са комерсиализирани или могат да бъдат получени съгласно методите описани в R. С. LAROCK,
Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Съединенията c формула (I) също могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
R.-CHOH-R, •1 .И**'
В тези формули Rt, R2 и R3 имат същите
значения както във формула (I) и Ph представлява фенил.
Етап а обикновенно се осъществяват в среда на алкохол като метанол, в присъствие на натриев борохидрид ,при температура близка до 20 °C.
В етап Ь, се получава магнезиево бромирано производно и взаимодействието е в среда на инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етап с се осъществява посредством агент за халогениране като бромоводородна киселина, тионил бромид, тионил хлорид, смес от трифенилфосфин и тетрабромметан или тетрахлорметан, в среда на оцетна киселина или инертен разтворител като дихлорометан, хлороформ, тешрахлорметан или толуен, при температура включена между 0°Си температурата на кипене на реакционната среда.
Етап d се осъществява посредством водород, в присъствие на паладиев карбид в среда на алкохол като метанол, при температура близка до 20 °C.
Етап е се осъществява в инертен разтворител като ацетонитрил, в присъствие на карбонат на алкален метал (например калиев карбонат), и калиев йодид, при температура включена между 20°Си температурата на кипене на реакционната среда.
Производните R3Br и производните R2-CHOca комерсиализирани или могат да бъдат получени съгласно методите описани в R. С. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Съединенията c формула (I) за които R] представлява радикала -N(R5)-Y-R6 за който R6 е фенилов радикал заместен с хидрокси група, могат също да бъдат получени чрез хидролиза на съединение с формула (I) съответно за което Rj представлява радикала -N(R5)-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с алкокси група.
Тази хидролиза обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), посредством борен трибромид, при температура близка до 20°С .
Съединенията с формула (I) за които Rj представлява радикала -N(R5)-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с хидроксиалкил(1С), могат също да бъдат получени чрез въздействие на диизобутилалуминиев хидрид върху съединение с формула (I) съответно за което R] представлява радикала -N(R5)-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с алкоксикарбонилова група.
Тази реакция обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като толуен, посредством диизопропилалуминиев хидрид, при температура включена между -50 °C и 25 °C .
Съединенията с формула (I) за които Ri представлява радикала -N(R5)-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с пиролидинил-1, могат също да бъдат получени чрез взаимодействие на пиролидин и съединение с формула (I) съответно за което Rt представлява радикала -N(R5)-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с флуор.
Тази реакция, за предпочитане, се осъществява в среда на инертен разтворител като диметилсулфоксид, при температура 90 °C.
Разбирамо е за човек с тази професия, че за прилагане на методите съгласно изобретението описани преди това, ако е необходимо могат да бъдат въвеждани защитни групи на амино, хидрокси и карбокси функциите за да се избегнат вторични реакции. Тези групи са такива, за които се предвижда да бъдат отстранени без да се засяга остатъка от молекулата. Като примери за защитни групи на амино функцията могат да бъдат цитирани карбамати на терцбутил или метил, които могат да бъдат възстановени посредством йодотриметилсилан или алил посредством паладиеви катализатори. Като примери на защитни групи на хидрокси функцията, могат да бъдат цитирани триетилсилил, терц-бутилдиметилсилил които могат да бъдат възстановени посредством тетрабутиламониев флуорид или пък асиметрични ацетали (например метоксиметил, тешрахидропиранил) c регенерация посредством солна киселина. Като защитни групи на карбокси функциите могат да бъдат цитирани естери (например алил, бензил), оксазоли и 2-алкил-1,3-оксазолини. Други използваеми защитни групи са описани от GREEN Т. W. et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Съединенията c формула (I) могат да бъдат пречиствани no известни обичайни методи, например, кристализация, хроматография или екстракция.
Енантиомерите на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез раздвояване на рацемати, например чрез хроматография в херална колона, съгласно PIRCKLE W.H. et coll., asymmetric synthesis, vol. 1, academic Press (1983) или чрез образуване на соли или чрез синтеза като се излиза от предшественици chiraux. Диастереоизомерите могат да бъдат получени, съгласно известни класически методи (кристализация, хроматография или като се излиза от предшественици chiraux).
Съединенията с формула (I) могат евентуално да бъдат трансформирани в соли с добавяне на неорганична или органична киселина и чрез въздействие с такава киселина в среда на органичен разтворител като алкохол, кетон, етер или хлориран разтворител. Тези соли също са част от изобретението.
Като примери на фармацевтично приемливи соли могат да бъдат цитирани следните соли: бензенсулфонат, бромхидрат, хлорхидрат, цитрат, етансулфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансулфонат, метилен-бис-Ь-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, теофилинацетат и р-толуенсулфонат.
Съединенията с формула (I) притежават интересни фармакологични свойства. Тези съединения притежават силен афинитет към канабиноидните рецептори и специално тези от вида СВ1. Това са антагонисти на рецептор СВ1 и следователно са полезни при лечение и предотвратяване на заболявания отнасящи се до централната нервна система, имунната система, сърдечно-съдовата или ендокринна система, дихателната система, стомашно-чревния апарат и до заболявания на възпроизводството (Hollister, Pharm. Rev.;38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe et Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophsiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
Така също тези съединения могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на психози включително шизофрения, безпокойства, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително - кошмарно заболяване, старческо умопомръчение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискенизия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, дистонии, ендотоксемични шокове, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбшпурати, канабис, кокаин, амфетамин, фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като болкоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства. Те също могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на заболявания пренасяни през червата.
Афинитетът на съединенията с формула (I) към рецепторите на канабиса е определен съгласно метода описан от KUSTER J. Е., STEVENSON J. I., WARD S.J., D’AMBRA Т. Е., HAYCOCK D.A. dans J.Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
»4
И
В този тест, Cl50 на съединенията c формула (I) e no малко или равно на 1000 пМ.
Тяхната антагонистична активност е показана посредством хипотермичен модел индуктиран с агонист на рецепторите на канабиса (СР-55940) в мишка, съгласно метода описан от Pertwee R. G. в Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
В този тест DE50 на съединенията с формула (I) е по-малко или равно на 50 mg/kg.
Съединенията с формула (I) притежават слаба токсичност. Тяхното DL50 е най-много 40 mg/kg по подкожен път в мишка.
Следващите примери илюстрират изобретението.
Пример 1
Към разтвор на 61,4 mg 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 3 cm3 дихлорометан, се добавят, при стайна температура и под атмосфера от аргон, последователно 69,3 тт3 триетиламин и 110 mg тиен-2-ил-сулфонил хлорид. След 68 часа разбъркване при стайна температура, реакционната смес се въвежда в патрон Bond Elut® SCX (3 ст3/500 mg), елуира се последователно два пъти с 2 ст3 дихлорометан, след това два пъти с 2 cm 1М разтвор на амоняк в метанол. Амонячните фракции се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се разтваря в 5 ст3 дихлорометан, промива се 3 пъти с 3 ст3 дестилирана вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Така се получават 60 mg 1Т{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-тиен-
2-ил-сулфонамид, под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDCI3, δ в ppm): 2,77 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz: 2H); 3,40 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 4,06 (mt : 1H); 4,21 (s : Ш); om 4,85 go 5,25 (mf разгънато : 1H); 7,06 (t, J = 4,5 Hz : 1H); om 7,15 go 7,35 (mt : 8H); 7,58 (mt : 2H)].
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин може да бъде получен по следния начин: към 27 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилеулфонат съдържащ се в автоклав предварително охладен около -60 °C се добавят 400 ст3 смес на метанол и течен амоняк (50/50 в обеми). След това реакционната среда се разбърква при 60 °C в продължение на 24 часа, след това се оставя на свободно на въздуха за да се позволи изпаряване на амоняка и накрая се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 500 ст3 воден разтвор 0,37N на натриев хидроксид и се екстрахира четири пъти с 500 ст3 етилов етер. Органичните фази се обединяват и се промиват последователно два пъти с 100 cm2 дестилирана Вода и 100 cm3 наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се Върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (95/5 в обеми)]. Получават се 14,2 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин под формата на масло, което се превръща в твърдо Вещество с кремав цвят.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 12 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол В 200 ст3 дихлорометан, се добавят под аргон В продължение на 10 минути 3,5 ст3 метилсулфонил хлорид, след това се охлажда до +5°С и се изливат В продължение на 10 минути 3,8 ст3 пиридин. След 30 минути разбъркване при +5°С, след това 20 часа при 20°С, реакционната смес се разрежда с 100ст3 Вода и 100ст3 дихлорометан. Най-напред филтруваната смес се декантира. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063 - 0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 3,0 ст) елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 100ст3. Фракциите 4 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
6,8 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил естер на метилсулфоновата киселина, под формата на жълто масло.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен по начина за работа описан от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl.
Chem., 271 (1994), като се излиза от 35,5 g хлорхидрат на [бис(4хлорофенил)метил]амин и 11,0 ст3 епихлорхидрин. Изолират се 9,0 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол.
Хлорхидрат на [бис(4-хлорофенил)метил]амин може да бъде получен по метода описан от GRISAR М. et coll., J.Med. Chem., 885 (1973).
Пример 2
Като се въздейства по начина за работа от пример 1, но се излиза от 124 mg 4-метоксифенилсулфонил хлорид, се получават 12 mgN-{l[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метоксифенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,70 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,35 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,85 (s : ЗН); 3,94 (mt: 1H); 4,18 (s : 1H); 4,83 (d, J = 9 Hz : 1H); 6,94 (d широко, J=9 Hz : 2H); 7,22 (s : 8H); 7,75 (d широко, J = 9 Hz : 2H)].
Пример 3
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 140 mg 4-ацетамидофенилсулфонил хлорид, се получават 13 mgN[4-(Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}сулфамоил)фенил]ацетамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ΪΙ (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,26 (s : ЗН); 2,74 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,39 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 4,01 (mt: 1H); 4,22 (s : 1H); 4,92 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,32 (mt : 8H);
7,49 (s широко : 1H); 7,68 (d широко, J = 9 Hz : 2H); 7,81 (d широко, J = 9 Hz: 2H)].
Пример 4
Kamo се Въздейства по начина за работа от пример 1, но се излиза от 114 mg 4-метилфенилсулфонил хлорид, се получават 19 mgN-{l[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -4-метилфенилсулфонамид под формата на безцветна смола. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,42 (s : ЗН); 2,71 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,36 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,97 (mt: 1H); 4,19 (s : 1H); 4,81 (d, J =
9.5 Hz : 1H); om 7,15 go 7,40 (mt : 10H); 7,71 (d широко, J = 8,5 Hz :
C 2H)1·
Пример 5
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 142 mg 3,4-диметоксифенилсулфонил хлорид, се получават 10 mgN{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4диметоксифенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,72 (t широко, J =
7.5 Hz: 2H); 3,37 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); om 3,85 go 4,00 (mt : 1H); 3,91 (s:3H); 3,93 (s : 3H); 4,19 (s : 1H); 4,84 (d, J = 9Hz:lH);
* 6,90 (d, J =8,5 Hz : 1H); 7,23 ( mt: 8H); 7,29 (d, J = 2Hz : 1H); 7,43 (dd, J =
8.5 u 2 Hz : 1H)].
Пример 6
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 117 mg 3-флуорофенилсулфонил хлорид, се получават 13,5 mgN-{l[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3-флуорофенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ]Н (400 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,79 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,43 (t раздвоено, J= 7u2Hz : 2H); 4,05 (mf :1H); 4,24 (s : 1H); 4,91 (mf: 1H); om 7,20 go 7,40 (mt : 9H); om 7,50 go 7,65 (mt: 2H);
7,67 (d широко, J =8 Hz: 1H)].
Пример 7
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 147 mg 3,4-дихлорофенилсулфонил хлорид, се получават 20 mgN-{l[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4-дихлорофенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,77 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,40 (t раздвоено, J= 7u2Hz : 2H); 3,98 (mt :1H); 4,21 (s : 1H); om 4,85 go
5,15 (mf: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz : 1H);
7,65 (dd, J =8,5 u 2 Hz : 1H); 7,93(d, J = 2 Hz : 1H)].
Пример 8
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 121 mg 3-цианофенилсулфонил хлорид, се получават 21 mgN-{l[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3-цианофенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,76 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz: 2H); 3,39 (t раздвоено, J= 7u2Hz : 2H); 3,99 (mt :1H); 4,21 (s : 1H); om 4,80 go
5,60 (mf твърде разгънато : 1H); om 7,15 go 7,35 (mt : 8H); 7,65 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,86 (d широко, J =8 Hz : 1H); 8,05(d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,13 (s широко : 1H)].
Пример 9
Kamo се въздейства по начина за работа от пример 1, но се излиза от 142 mg 2,5-диметоксифенилсулфонил хлорид, се получават 31 mgN{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2,5диметоксифенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ’ll (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,73 (t раздвоено, J = u 2 Hz: 2H); 3,27 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,80 (s :3H);
om 3,85 go 4,00 (mt: 1H); 3,94 (s : 3H); 4,19 (s : 1H); 5,32 (d, J =
Hz : 1H); 6,94 (d , J =9 Hz : 1H); 7,05 (dd , J = 9 u 3 Hz : 1H); 7,23 (mt
C : 8H); 7,40 (d, J = 3 Hz : 1H)].
Пример 10
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 147 mg 3-трифлуорометилфенилсулфонил хлорид, се получават 8 mg N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3трифлуорометилфенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,79 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,41 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 4,03 (mt :1H); 4,23 (s: 1H); om 4,80 go 5,10 (mf разгънато : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,68 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,87 (d широко, J =8 Hz : 1H); 8,05 (d широко , J = 8 Hz : 1H); 8,15 (s широко : 1H)].
Пример 11
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 136 mg нафт-2-ил-сулфонил хлорид, се получават 20 mgN-{l[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -нафт-2-ил-сулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ]Н (400 MHz,
CDC13, δ в ppm): 2,74 (mt: 2H); 3,35 (mt : 2H); 4,02 (mt :1H); 4,17 (s : Ш); 4,96 (mf : 1H); om 7,10 go 7,30 (mt : 8H); 7,64 (mt: 2H);
7,78 (dd, J = 7 u 1,5 Hz : 1H); om 7,90 go 8,05 (mt; 3H); 8,41 (s широко : 1H)J.
Пример 12
Kamo се Въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 136 mg нафт-1-ил-сулфонил хлорид, се получават 52 mgN-{l[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}нафт-1-ил-сулфонамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,63 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2H); 3,20 (t раздвоено, J = 7u2Hz:2H); 3,90 (mt :1H); 4,12 (s: Ш); 5,26 (mf : Ш);
7,16 (mt : 8H); 7,52 (t, J = 8 Hz : 1H); om 7,55 go 7,75 (mt: 2H); 7,95 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,06 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 8,23 (dd, J = 7,5 и 1 Hz: 1H);
8,64 (d, J = 8,5 Hz : 1H)J.
Пример 13
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 128 mg 3,4-дифлуорофенилсулфонил хлорид, се получават 7 mg N{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил]} -3,4дифлуорофенилсулфонамид под формата на смола с кремав цвят. [Спектър R.M.N. 41 (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,76 (t широко, J =
7,5 : 2H); 3,39 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,98 (mt :1H); 4,20 (s широко : 1H); om 4,85 go 5,25 (mf разгънато : 1H); om 7,15 go 7,35 (mt : 9H); om 7,55 go 7,75 (mt: 2H)].
Пример 14
Kamo се въздейства по начина за работа от пример 1, но се излиза от 108 mg 1-метилимидазол-4-ил-сулфонил хлорид, се получават 22 mg N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1-метил-1-Н-имидазол-
4-ил-сулфонамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13 с добавяне на няколко капки CD3COOD d4, δ в ppm): 3,22 (mt: 2Н); 3,67 (mt : 2Н); 3,74 (s :ЗН); 4,10 (mt: 1Н);
4,65 (s широко : 1H); 7,27 (mt : 8H); 7,47 (d широко, J = 1 Hz : 1H); 7,53 (d широко, J = 1 Hz : 1H)].
w Пример 15
Като се въздейства no начина за работа от пример 1, но се излиза от 152 mg 4-ацетамидо-З-хлорофенилсулфонил хлорид, се получават 69 mg Ь}-[4-(Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}сулфамоил)-2хлорофенил]ацетамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,30 (s: ЗН); 2,73 (mt : 2H); 3,38 (mt :2H); 3,97 (mt: 1H); 4,19 (s : 1H); 7,24 (s : 8H);
7,70 (dd, J = 7 u 1,5 Hz : 1H); 7,78 (s широко : 1H); 7,86 (d, J = 1,5 Hz : 1H); 8,61 (d, J = 7 Hz : 1H)J.
c
Пример 16
Към разтвор на 0,7 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 25 cm3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 0,79 ст3 триетиламин. Сместа се охлажда до около 0°С, преди да се добави разтвор на 1,2 g пирид-3-ил-сулфонил хлорид в 25 ст3 дихлорометан, след това се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 50 ст3 дихлорометан, след тоВа се промива два пъти с 25 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (97,5/2,5 в обеми)]. Получават се 0,7 g N-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}пирид-3-ил-сулфонамид, под формата на целувка с кремав цвят, която се превръща в присъствие на изопропанол в кремав прах топящ се при 164 °C.
'КИР'
Пирид-З-ил-сулфонил хлорид може да бъде получен по метода описан от Breant, Р. et coll., Synthesis, 10, 822-4 (1983).
Пример 17
Към разтвор на 0,307 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 10 ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 0,214 g 4-флуорофенилсулфонил хлорид и 0,28 ст3 триетиламин. След 16 часа разбъркване при стайна температура реакционната смес се промива с 10 ст дестилирана вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: градиент дихлорометан/етил ацетат (100/0 до 95/5 в обеми)]. Получават се 0,18 g М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4флуорофенилсулфонамид, под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,74 (t широко, J = 7,5 Hz :
2Н); 2,39 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,98 (mt :1H); 4,20 (s: 1H);
4,79 (d, J = 9 Hz : 1H); om 7,10 go 7,35 (mt: 10H); 7,86 (mt: 2H)J.
Пример 18
Kamo се Въздейства no начина за работа от пример 17, но се излиза от 0,25 g хинол-8-илсулфонил хлорид, се получават 0,36 g N-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}хинол-8-илсулфонамид под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,63 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz: 2H); 3,16 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz: 2H);
C 3,98 (mt: 1H); 4,11 (s : 1H); 6,77 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,15 (mt : 8H);
7,61 (dd, J = 8 u 4 Hz : 1H); 7,64 (dd, J = 8 u 7,5 Hz ; 1H); 8,06 (dd, J = 8 u 1,5 Hz : 1H); 8,30 (dd, J = 8 u 1,5 Hz : 1H); 8,40 (dd, J = 7,5 u 1,5 Hz : 1H); 9,09 (dd, J = 4 u 1,5 Hz : 1H) ].
Пример 19
Като се въздейства no начина за работа от пример 17, но се излиза от 0,14 ст3 фенилсулфонил хлорид, се получават 0,35 g N-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсулфонамид под формата на бял Спрах. [Спектър R.M.N. Щ (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,75 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,40 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,22 (s : 1H); 4,79 (d, J = 10 Hz : 1H); 7,31 (s : 8H); om 7,45 go
7,65 (mt: 3H); 7,87 (d широко, J = 7,5 Hz : 2H)].
Пример 20
Като се въздейства no начина за работа от пример 17, но се излиза от 0,21 g (фенилметил)сулфонил хлорид, се получават 0,27gN-{l32 [бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-(фенилмешил)сулфонамид nog формата на бял прах. [Спектър R.M.N. *11 (400 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,76 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,41 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,85 (mt: 1H); 4,20 (s : 1H); 4,23 (s : 2H); 4,46 (d, J = 9 Hz : 1H); om 7,25 go 7,45 (mt: 13H) ].
Пример 21
Въздейства се no начина за работа от пример 17, но се излиза от 0,42 g 3,5-дифлуорофенилсулфонил хлорид в 30 ст3 дихлорометан и се промива органичната фаза два пъти с 20 ст дестилирана вода. След пречистване чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: градиент дихлорометан/метанол (100/0 до 95/5 в обеми)] , се получават 0,1 g М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,5дифлуорофенилсулфонамид под формата на жълт прах. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,77 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz: 2H); 3,41 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz: 2H); 4,01 (mt: 1H); 4,21 (s : 1H); 4,90 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,02 (tt, J = 8,5 u 2,5 Hz : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H); 7,38 (mt : 2H) ].
3,5-дифлуорофенилсулфонил хлорид може да бъде получен по метода описан в патент FR 9615887.
Пример 22
Въздейства се по начина за работа от пример 21, но се излиза от β
0,21 g пирид-2-илсулфонил хлорид и 0,17 ст триетиламин и се промива органичната фаза два пъти с 30 ст3 дестилирана вода. След пречистване чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент:
градиент дихлорометан/метанол (100/0 до 98/2 В обеми)] , се получаВат 0,3 g М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}пирид-2илсулфонамид под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ Β ppm): 2,78 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,35 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 4,12 (mt: 1H); 4,20 (s : 1H); 5,30 (d, J = 9 Hz : 1H); om 7,15 go 7,35 (mt : 8H); 7,47 (ddd, J = 7,5 u 5 и 1 Hz: 1H); 7,90 (t раздвоено, J = 7,5 u 2 Hz : 1H); 7,98 (d широко, J = 7,5 Hz : 1H); 8,65 (d широко, J = 5 Hz : 1H) ].
Пирид-2-илсулфонил хлорид може да бъде получен по метода описан С от Corey, Е. J. et coll., J. Org. Chem. (1989), 54(2), 389-93.
Пример 23
Към разтВор на 0,24 g Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифлуорофенил)сулфонамид В 6 cm3 диметилсулфоксид се добавят при стайна температура, 0,104 cm3 пиролидин, след тоВа сместа се загрява 18 часа при 90 °C. Реакционната смес се разрежда с 30 cm3 дихлорометан и се промива три пъти с 30 cm3 дестилирана Вода. Органичната фаза се суши Върху магнезиев сулфат, филтрува се и Сее концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография Върху силикагел като се елуира с дихлорометан. Така се получаВат 50 mgN-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-(3-флуоро-5-пиролидин-1-илфенил)сулфонамид под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. !Н (600 MHz, CDC13 с добавяне на няколко капки CD3COOD d4 , δ 8 ppm): 2,04 (mt: 4H); om 3,20 go 3,35 (mt: 6H); 3,60 (t, J = 8,5 Hz : 2H);
4,14 (mt : 1H); 4,57 (s : 1H); 6,31 (d широко, J = 11,5 Hz : 1H);
6,70 (d широко, J = 8,5 Hz: 1H); 6,72 (s широко : 1H); om 7,20 go
7,35 (mt: 8H) ].
Пример 24 q
Към суспензия на 20,5 mg натриев xugpug 80 % в 10 cm тетрахидрофуран се добавя, при стайна температура под атмосфера от аргон, разтвор на 0,26 gN-{l-[бuc(4-xлopoφeнuл)мemuл]aзemuguн-3ил}-4-флуорофенилсулфонамид в 5 ст3 тетрахидрофуран. След 1 час разбъркване при около 20 °C се добавят 60 тт3 йодометан, после след 16 часа допълнително разбъркване към суспензията се добавят 30 ст3 етил ацетат и 20 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: циклохексан/етил ацетат (90/10 в обеми)] . Така се получават 19 mg N-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-метил-4-флуорофенилсулфонамид под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. JH (300 MHz, CDCI3, δ в ppm): 2,69 (s : ЗН); 3,02 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz: 2H); 3,35 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz: 2H); 3,91 (mt : 1H); 4,27 (s : 1H); om
7,15 go 7,35 (mt : 10H); 7,75 (dd, J = 9 u 5 Hz : 2H)].
Пример 25
Въздейства се no начина за работа от пример 24, но се излиза от 0,25 g 1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}хинол-8илсулфонамид и 18 mg натриев хидрид 80 %. След пречистване чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: циклохексан/етил ацетат (80/20 в обеми)] , се получават 70 mg N-{l-[6uc(435 хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-метил-хинол-8-илсулфонамид. [Спектър R.M.N. JH (300 MHz, CDC13, δ В ppm): от 3,00 go 3,10 (mt: 2H); 3,05 (s : ЗН); 3,35 (mt: 2H); 4,27 (s : 1H); 4,93 (mt;
1H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H); 7,50 (dd , J = 8,5 u 4 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 8 u 8,5 Hz : 1H); 8,03 (dd, J = 8,5 u 1,5 Hz : 1H); 8,22 (dd, J = 8,5 u 1,5 Hz : 1H); 8,48 (dd, J = 8 u 1,5 Hz : 1H); 8,98 (dd, J = 4 u 1,5 Hz : 1H)].
Пример 26
Въздейства се no начина за работа от пример 24, но се излиза от 0,21 g М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсулфонамид, 17 mg натриев хидрид 80 % и се въвежда йодометан на два пъти през 3 часов интервал. Така се получават 80 mg N-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-метил-фенилсулфонамид под формата на бяла смола. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,70 (s:3H); 3,03 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,37 (t широко, J=
7,5 Hz : 2H); 3,94 (mt : 1H); 4,28 (s : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H); om 7,45 go 7,65 (mt: 3H); 7,74 (d широко, J= 8 Hz: 2H)].
Пример 27
Въздейства се no начина за работа от пример 26, но се излиза от 0,17 g 1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(фенилметил)сулфонамид, 14 mg натриев хидрид 80 % и се остава да се разбърква 48 часа при 20°С. След пречистване чрез флашхроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/етил ацетат (95/5 в обеми)] , се получават 120 mg N-{l-[6uc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-метил-(фенилметил)сулфонамид под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,81 (s : ЗН); 2,88 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 3,16 (t раздвоено, J = 7u 2Hz:2H); om4,10 go 4,25 (mt : 4H); om 7,20 go
7,40 (mt: 13H)].
Пример 28
Към разтвор на 0,412 g на дихлорид на бензен- 1,3-дисулфонова киселина и 0,165 ст3 триетиламин в 20 ст3 ацетонитрил, се добавя капка по капка, при стайна температура, разтвор на 0,307 g 1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 10 ст ацетонитрил. След 3 часа разбъркване при стайна температура, се добавят 0,28 ст3 разтвор на 20 % амоняк и реакционната смес се оставя при стайна температура. След 18 часа, сместа се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06 - 0,200 тт, височина 35 ст, диаметър 2 ст), се елуира под налягане 0,9 bar от аргон с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан + 1% метанол, след това със смес от дихлорометан + 2% метанол, в обем и се събират фракции от 30 ст3, фракциите 23 до 34 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), за да се получат 90 mg №{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3сулфамоилфенилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,78 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 3,35 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 4,01 (mt: 1H); 4,24 (s : 1H); 5,27 (mf: 2H); 5,61 (mf: 1H); om 7,15 go 7,35 (mt: 8H); 7,67 (t, J= 8 Hz : 1H); 8,04 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,12 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,49 (s широко : 1H)].
Пример 29
Към разтвора на 80,1 mg бензенсулфонил оцетна киселина, разтвор на 27 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст3 диметилформамид, под инертна атмосфера от аргон, при температура близка до 23°С, се добавят 0,031 ст3 диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан, и 3 ст3 безводен дихлорометан. След 17 часа при температура близка до 23°С, реакционната смес се зарежда в патрон SPE от 3 ст3 съдържащ 1 g SCX фаза предварително з кондиционирана с метанол. След 2 промивания с 5 ст метанол, след това с 4 ст амонячен метанол 0,1 N, очакваният продукт се елуира с 4 ст3 амонячен метанол 1 N. фракцията съдържаща очаквания продукт се изпарява под въздушен поток при температура близка до 45°С, след това се суши при понижено налягане (1 mbar) при температура близка до 40°С. Така се получава 2-бензенсулфонил№{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-ацетамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ’Н (500 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,96 (mt: 2H); 3,51 (mt : 2H); 4,00 (s : 2H); 4,34 (mf : 1H);
4,48 (mt: 1H); 7,10 (mf:lH); om 7,20 go 7,45 (mt: 8H); 7,57 (t, J= 8 Hz : 2H); 7,70 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,90 (d, J = 8 Hz : 2H)].
Пример 30
Към разтвора на 85,7 mg толуенсулфонил оцетна киселина, разтвор на 27 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст3 диметилформамид, под инертна атмосфера от аргон, при температура близка до 23°С, се добавят 0,031 ст3 диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1«2 [бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан, и 3 ст3 безводен дихлорометан. След 17 часа при температура близка go 23°С, реакционната смес се зарежда в патрон SPE от 3 ст3 съдържащ 1 g SCX фаза предварително кондиционирана с метанол. След 2 промивания с 5 ст3 метанол, след това с 4 ст амонячен метанол 0,1 N, очакваният продукт се елуира с 4 ст3 амонячен метанол 1 N. фракцията съдържаща очаквания продукт се изпарява под въздушен поток при температура близка до 45°С, след това се суши при понижено налягане (1 mbar) при температура близка до 40°С. Получава се 2-бензенсулфонил-К-{1[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-2-(толуен-4-сулфонил)ацетамид под формата на жълта смола. [Спектър R.M.N. гН (500 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,85 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,07 (s : 3H); 3,48 (t, J = 7 Hz : 2H); 4,24 (s : 1H); 4,49 (mt: 1H); 7,19 (d широко, J = 6 Hz : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt: 8H); 8,40 (s : 1H) ].
Пример 31
Въздейства се no начина за работа от пример 30, но се излиза от
85,7 mg 3-хлоро-4-метилсулфонил-тиофен-2-карбоксилна киселина, разтвор на 27 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст3 диметилформамид, 0,031 ст3 диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст3 безводен дихлорометан <2 и 3 ст безводен дихлорометан, за да се получи (З-хлоро-4метилсулфонил-тиофен-2-карбокси)-{1-[бис(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-амид под формата на жълта смола. [Спектър R.M.N. Ή (500 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,44 (s : ЗН); 2,96 (mf : 2H); 3,52 (mf : 2H); 3,98 (s : 2H); 4,35 (mf : 1H); 4,49 (mt: 1H); om 7,00 go 7,30 (mf разгънато : 1H); om 7,20 go 7,45 (mt: 10H); 7,76 (d, J = 8 Hz : 2H) ].
Пример 32
Въздейства се по начина за работа от пример 30, но се излиза от 96,1 mg 3-(2-фенил-етиленсулфонил)-пропионова киселина, разтвор на 27 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст диметилформамид, 0,031 ст диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан и 3 ст3 безводен дихлорометан, за да се получи N-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-3-(2-фенил-етиленсулфонил)пропионамид под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. ’Н (500 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,88 (mf : 2H); 3,33 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,49 (mf : 2H); 4,29 (mf : 1H); 4,48 (mt: 1H); om 5,90 go 6,15 (mf разгънато : 1H); 6,41 (d, J = 12 Hz : 1H);
7,17 (d, J = 12 Hz : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,41 (mt : 3H); 7,64 (mt : 2H) ].
Пример 33
Въздейства се no начина за работа от пример 31, но се излиза от
58,5 mg 4-метилсулфонил-бензоена киселина, разтвор на 26,4 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст3 диметилформамид, 0,0302 ст3 диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан и 3 ст3 безводен дихлорометан, за да се получи N-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-4-метилсулфонил-бензамид под формата на бели кристали. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,03 (mt: 2H); 3,09 (s : ЗН); 3,61 (t широко, J — 7,5 Hz : 2H); 4,35 (s : 1H); 4,73 (mt : 1H); 6,55 (d широко, J = 7,5 Hz: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,96 (d, J = 8 Hz : 2H); 8,03 (d, J =
Hz : 2H)].
Пример 34
Въздейства се по начина за работа от пример 31, но се излиза от
58.5 mg 3-фенилсулфонил-пропионова киселина, разтвор на 26,4 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст диметилформамид, 0,0302 ст диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан и 3 ст3 безводен дихлорометан, за да се получи N-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил} -4-метансулфонил-бензамид под формата на смола. [Спектър R.M.N. '11 (300 MHz, CDC13, δ в ppm):
2,71 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 2,86 (mt : 2H); om 3,40 go 3,55 (mt: 4H); 4,26 (s : 1H); 4,45 (mt : 1H); 6,22 (d широко, J = 7,5 Hz: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,59 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 7,69 (tt, J =7,5 u
1.5 Hz: 1H); 7,93 (d широко, J = 7,5 Hz : 2H)].
Пример 35
Въздейства се no начина за работа от пример 31, но се излиза от 60,2 mg 5-метилсулфонил-тиофен-2-карбоксилна киселина, разтвор на
26,4 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст3 диметилформамид, 0,0302 ст3 диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан и 3 ст3 безводен дихлорометан, за да се получи (5-метилсулфонилтиофен-2-карбокси)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-амид под формата на бели кристали. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 3,03 (mt: 2Н); 3,21 (s : ЗН); 3,57 (dd, J = 8 и 7,5 Hz : 2H); 4,34 (s : Ш); 4,67 (mt : 1H); 6,40 (d широко, J = 7,5 Hz: 1H);
om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,48 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,67 (d, J =4 Hz : 1H)J.
Пример 36
Въздейства се no начина за работа от пример 31, но се излиза от 71,9 mg 5-метилсулфонил-3-метил-4-винил-тиофен-2-карбоксилна киселина, разтвор на 26,4 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст3 диметилформамид, 0,0302 ст3 диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен
Сз дихлорометан и 3 ст безводен дихлорометан, за да се получи (5метилсулфонил-3-метил-4-винил-тиофен-2-карбокси)-{1-[бис-(4хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-амид под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. ‘Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,47 (s : ЗН); 2,97 (mt : 2H); 3,14 (s : ЗН); 3,57 (dd, J = 8 и 7,5 Hz: 2H); 4,32 (s : 1H);
4,65 (mt : 1H); 5,69 (dd, J = 18 и 1 Hz : 1H); 5,77 (dd, J = 12 и 1 Hz : 1H); 6,30 (d широко, J =7,5Hz:lH); 6,96 (dd, J =18 u 12Hz:lH); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Пример 37
Въздейства се по начина за работа от пример 31, но се излиза от
62,6 mg 3-метилсулфонилметил-бензоена киселина, разтвор на 26,4 mg хидроксибензотриазол в 0,5 ст диметилформамид, 0,0302 ст диизопропилкарбодиимид, разтвор на 30 mg 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин в 0,5 ст безводен дихлорометан и 3 ст безводен дихлорометан, за да се получи (5-метилсулфонил-Зметил-4-винил-тиофен-2-карбокси)-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-амид под формата на бели игли. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, (CD3)2SO d6 c добавяне на CDCI3, δ в ppm): 2,84 (s : ЗН); 3,02 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 3,48 (t, J = 7 Hz : 2H); 4,38 (s : 3H); 4,53 (mt : 1H); 7,21 (d, J = 8 Hz : 4H); 7,34 (d, J = 8 Hz : 4H); 7,40 (t, J =
7,5 Hz : 1H); 7,53 (d широко, J = 7,5 Hz : 1H); 7,84 (d широко, J = 7,5 Hz : 1H); 7,89 (s широко : 1H); 8,54 (d, J = 7 Hz : 1H)].
Пример 38 ^8)-Н-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-3,5дифлуоро-бензенсулфонамид може да бъде получен по следния начин: към смес на 0,3 g бромхидрат на (К8)-3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]пиридин и 0,28 g хлорхидрат на Г4-азетидин-3-ил-3,5-дифлуоробензенсулфонамид в 20 ст се добавят 0,46 g калиев карбонат и 41 mg калиев йодид, след това сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане до температура близка до 20°С, неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване, след това се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученият остатък се извлича с 100ст3 етил ацетат.
Органичната фаза се промива 2 пъти с 50 ст вода, суши се върху магнезиев сулфат в присъствието на въглен от органични вещества, филтрува се върху целит, след това се концентрира до сухо при понижено налягане. Получават се 230 mg оранжево твърдо вещество, което се разтваря в смес циклохексан-етил ацетат (смес 50-50 в обеми) и се пречиства чрез хроматография под налягане в патрон с 10 g силициев диоксид като със същата смес се елуира, с дебит от 6 cm3/minute. Фракциите 22 до 56 се събират, концентрират се до сухо при понижено налягане. Така се получават 100 mg (RS)-N-{l-[(4хлоро-фенил)-пиридин-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид под формата на бледо жълта целувка, топяща се npu 70°C. [Спектър R.M.N. 'Η (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,81 (mt: 2H); 3,42 (mt: 2H); 4,03 (mt: Ш); 4,29 (s : 1H); 5,43 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,01 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); 7,22 (dd, J = 8 u 5 Hz : 1H); 7,28 (mt : 4H); 7,36 (mt: 2H); 7,62 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,48 (dd, J = 5 и 1 Hz : 1H); 8,59 (d, J = 1 Hz : 1H)J.
(И8)-3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин се получава no следния начин: към 1,5 g (4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метанол се добавят 3,5 ст3 разтвор на бромоводородна киселина 48 % в оцетна киселина и 1 ст3 ацетил бромид. Така получената смес с кехлибарен цвят се w загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа, след това се охлажда до 20°С, концентрира се до сухо при 40°С под налягане 2,7 kPa за да се изкарат 1,53 g (Н8)-3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]пиридин ( Rf = 75/90, 254 пт, плаки от силициев диоксид, еталон 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne).
Хлорхидрат на М-азетидин-3-ил-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид може β да бъде получен по следния начин: в хидрогенератор от 2000 ст, разтвор на 7,5 g М-(1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-3,5-дифлуоробензенсулфонамид в смес на 10 ст концентрирана солна киселина ( 36 % тегловни), 1,7 ст3 оцетна киселина и 500 ст3 метанол се хидрогенира в присъствие на 4,21 g паладиев хидроксид Върху въглен (20 % тегловни спрямо катализатора) под налягане 1,7 bars от водород в продължение на около 20 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване върху слой от целиш, след това филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученият остатък се разбива с 100ст3 диизопропилов етер в продължение на около 16 часа при температура близка до 20°С. Суспензията се филтрува, и твърдият остатък отново се разбива с 100 cm3 диетилов етер npu температура близка go 20°С. След филтруване, получената маса се суши при понижено налягане при температура близка до 40°С. Така се получават 5,52 g хлорхидрат на Ь1-азетидин-3-ил-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид под формата на бял прах.
N-( 1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 5 g 1-бензхидрилазетидин-3-иламин в 80 ст дихлорометан, при температура близка до 20 °C, се добавят последователно 5,1 g 3,5-дифлуоро-2 бензенсулфонил хлорид, след това 4,2 ст триетиламин. След 20 часа разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят 50 ст3 вода. Декантираната органична фаза се промива 2 пъти с 50 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, и се концентрира до сухо при понижено налягане. Така се получават 8,99 g жълто масло, което кристализира малко по малко. 4,5 g от този продукт се пречистват чрез хроматография под налягане върху 500 g силициев диоксид Amicon (диаметър на частиците от 0,020 до 0,045 тт) като се елуира със смес метанол-дихлорометан (1-99 в обеми), фракциите съдържащи търсения продукт се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане за да се доставят 3,58 g М-(1-бензхидрилазетидин-3-ил)-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид под формата на бежов прах. Останалото количество от предшестващото жълто масло се пречиства при същите условия и се доставят 3,92 g М-(1-бензхидрилазетидин-3-ил)-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид под формата на бежов прах.
1-бензхидрил-азетидин-З-иламин може да бъде получен както е описано в J. Antibiot., 39 (9), 1243-1256, 1986.
3,5-дифлуоро-бензенсулфонил хлорид може да бъде получен както е описано в патент: FR2757509.
Пример 39 (К8)-№{1-[(4-хлоро-фенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-3,5дифлуоро-бензенсулфонамид може да бъде получен като се работи както за получаването на (К8)-М-{1-[(4-хлоро-фснил)-пиридин-3-илметил]-азетидин-3-ил}-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид: излиза се от 0,64 g бромхидрат на (И8)-5-[бромо-(4-хлоро-фенил)-метил]-пиримидин, 0,5 g хлорхидрат на 14-азетидин-3-ил-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид в 20 ст3 ацетонитрил, 1,213 g калиев карбонат и 379 mg калиев йодид, така се получават 71 mg (К8)-М-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиримидин-5-илметил]-азетидин-3-ил}-3,5-дифлуоро-бензенсулфонамид под формата на жълта целувка. [Спектър R.M.N. Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,83 (mt: 2H); 3,46 (mt: 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,30 (s : 1H); 5,00 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,04 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 4H); 7,37 (mt: 2H); 8,69 (s : 2H); 9,09 (s : 1H)].
(И8)-5-[бромо-(4-хлоро-фенил)-метил]-пиримидин може да бъде получен като се работи както за получаването на (RS)-5-[6poMO-(4хлорофенил)-метил]-пиридин като се използва като първоначално вещество (4-хлоро-фенил)-пиримидин-5-ил-метанол.
(4-хлоро-фенил)-пиримидин-5-ил-метанол може да бъде получен като се работи, както за (4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метанол, като се излиза от пиримидин-5-карбоксалдехид и 4-хлорофенил магнезиев бромид.
Лекарствата съгласно изобретението са съставени от едно съединение с формула (I) или изомер или сол на това съединение, в чисто състояние или под формата на състав, в който е свързано с друго фармацевтично приемливо вещество, което може да бъде инертно или физиологично активно. Лекарствата съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално, парентерално, ректално или топично.
Като твърди състави за орално прилагане могат да бъдат използвани таблетки, пилюли, прахове (капсули с желатин, хапчета) или гранули. В тези състави, главният активен компонент съгласно изобретението е смесен с един или повече инертни разредители, такива като амидон, целулоза, захароза, лактоза или силициев диоксид, под поток от аргон. Тези състави могат също да съдържат други вещества като разредители, например едно или повече смазващи вещества такова като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (дражета) или глазура.
Като течни състави за орално приложение, могат да бъдат използвани разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и други фармацевтично приемливи еликсири, съдържащи инертни разредители такива като вода, етанол, глицерол, растителни масла или парафиново масло. Тези състави могат да съдържат други вещества като разредители, например, омокрящи, подслаждащи, втвърдяващи, ароматизиращи или стабилизиращи вещества.
Стерилните състави за парентерална употреба, могат да бъдат за предпочитане водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител, може да бъде използвана вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност маслинено масло, инжекшируеми органични естери, например етил олеат или други подходящи органични разтворители. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност омокрящи, изотонични, емулгиращи, диспергиращи и стабилизиращи агенти. Стерилизацията може да се направи по няколко начина, например чрез асептично филтруване, като се въвеждат в състава стерилизиращи агенти, чрез облъчване или чрез загряване. Те могат също да бъдат получавани под формата на твърди стерилни състави, които могат да бъдат разтваряни в момента на употреба в стерилна вода или друга инжектируема стерилна среда.
Съставите за ректално приложение са супозитории или ректални капсули, които съдържат, освен активното вещество, ексципиенти такива като какаово масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.
Съставите за топично прилатане могат да бъдат например кремове, лосиони, външно приложими течни лекарства против болести на очите, лекарства за венците и лигавицата на устата, капки за нос или аерозоли.
При терапия на хора, съединенията съгласно изобретението са особено полезни за лечение и/или предотвратяване на психози включително шизофрения, безпокойства, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително - кошмарно заболяване, старческо умопомръчение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискенизия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, дистонии, ендотоксемични шокове, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, смущения на чревната система, хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбитурати, канабис, кокаин, амфетамин, фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като болкоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства.
Дозите зависят от търсения ефект, продължителността на лечение и използвания начин на приложение; те обикновенно включват между 5 mg и 1000 mg на ден по орален път за възрастен с унитарни дози движещи се от 1 mg до 250 mg активно вещество.
Изобщо, лекарят определя подходящата позология като функция от възрастта, теглото и всички други фактори свойствени за субекта на лечение.
Следващите примери илюстрират състави съгласно изобретението:
Пример А
Получават се, съгласно общоприета техника, капсулни дози с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:
-Съединение с формула (I) 50 mg
-Целулоза 18 mg
-Лактоза 55 mg
-Колоиден силициев диоксид 1 mg
-Натриев карбоксиметиламидон 10 mg
-Талк 10 mg
-Магнезиев стеарат 1 mg
Пример В
Получават се, съгласно общоприета техника, дози за таблетки с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:
-Съединение c формула (I) 50 mg
-Лактоза 104 mg
-Целулоза 40 mg
-Поливидон 10 mg
-Натриев карбоксиметиламидон 22 mg
-Талк 10 mg
-Магнезиев стеарат 2 mg
-Колоиден силициев диоксид 2 mg
-Смес от хидроксиметилцелулоза, глицерин, титанов оксид (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 завършена таблетка с тънко покритие 245 mg
Пример C
Получава се инжектируем разтвор съдържащ 10 mg активно
вещество, който има следния състав:
-Съединение с формула (I) 10 mg
-Бензоена киселина 80 mg
-Бензилов алкохол 0,06 ml
-Натриев бензоат 80 mg
-Етанол 95 % 0,4 ml
-Натриев хидроксид 24 mg
-Пропилен гликол 1,6 ml
-Вода
q.s.p.
ml

Claims (14)

1. фармацевтичен състав съдържащ като активен компонент съединение с формула:
R2 в която
Rx представлява радикала -NHCOR4, или -N(R5 )-Y-R6,
Y е CO или SO2,
R2 и R3, еднакви или различни, представляват ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, р-. формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,
2,3-дихидробензотиенилов, пиримидинилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, -COOalk , -CO-NH-NR9R10,
-CONR7R8 , -alk-NR9Ri0, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
R4 представлява радикала -aAk-SO2-Ru, -aAk-SO2-CH=CH-Rn, Het заместен с -SO2-Rn или фенил заместен с -SO2-Rn или -alk-SO2-Rn,
R5 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R6 представлява фенилалкилов радикал, Het или Аг,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и Rg образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
CR9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, или хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2 ,
Rn предстаВлява алкилов радикал, Аг или Het,
Аг представлява фенилов, нафтилоВ или инденилов радикал, тези радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, циано, -CO-alk, -СООН, -COOalk, -CONR12R13 ,
-CO-NH-NR14R15, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил,
-alk-NR14R15, -NR14R15, алкилтиоалкил, формил, хидрокси, хидроксиалкил, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalk, Het или пък при 2 съседни Въглеродни атоми с диоксиметилен, с
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или поВече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или поВече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3, азотните хетероцикли са еВентуално под тяхната N-оксидна форма,
R12 и R13 еднакви или различни, представляват водороден атом или С алкилов радикал или R12 и R13 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от Вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е еВентуално заместен с един или поВече алкилоВи радикали,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват Водороден атом или алкилоВ радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -Coalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk, -CO-NH2, alk представлява алкилов или алкиленов радикал, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, оптичен изомер на това съединение или една от неговите фармацевтично приемливи соли.
2. Състав съгласно претенция 1, за който в съединението с формула (I) Het се избира между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, пиролидин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
3. фармацевтичен състав съдържащ по същество като активно вещество поне едно съединение с формула (I), съгласно претенция 1, в която
Rj представлява радикала -N(R5)-Y-R6,
Y e S02,
R2 представляВа незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидинилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидинилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил, ς Rs представлява водороден атом или алкил,
R6 представлява радикала нафтил, фенилалкил, Het или фенил евентуално заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, циано, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, хидрокси, хидроксиалкил, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2 NH2, -NH-COOalk, или пък при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, или хидроксиалкил или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, или -CO-NH2,
R12 и R13, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R12 и R13 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил или хидроксиалкил или nbkR14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, хидроксиалкил или -CO-NH2,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и за предпочитане Het представлява един хетероцикъл избран между следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали, оптичен изомер на такова съединение или една от неговите фармацевтично приемливи соли.
4. фармацевтичен състав съдържащ по същество като активно вещество поне едно съединение с формула (I), съгласно претенция 1, в която
Ri представлява радикала -N(R5)-Y- R6,
Y е SO2
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или хидроксиалкил; хетероароматният радикал се избира между пиридилов и пиримидилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил или трифлуорометокси,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, хидроксиалкил; хетероароматният радикал се избира между пиридилов и пиримидилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил или трифлуорометокси,
R5 представлява водороден атом или алкил,
R6 представлява радикала нафтил, фенилалкил, Het, или фенил евентуално заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, -NR14R15, хидрокси, хидроксиалкил, OCF3, CF3 или -SO2NH2, или пък при 2 съседни веглеродни атоми с диоксиметилен,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил или хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, хидроксиалкил или -CO-NH2,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и за предпочитане, Het представлява един хетероцикъл избран между следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хинолин, пирол, пиридин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали, оптичен изомер на такова съединение или една от неговите фармацевтично приемливи соли.
5. Съединения с формула:
в която
Ri представлява радикала -NHCOR4 или -N(R5 )-Y-R6,
Y е CO или SO2,
R2 и R3, еднакви или различни, представляват ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CO-alk, циано, -СООН, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилоВ, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,
2,3-дихидробензотиенилов, пиримидинилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, -COOalk , -CO-NH-NRc)R10 ,
-CONR7R8, -alk-NR9R10 , алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
R4 представлява радикала -aAk-SO2-R115 -aAk-SO2-CH=CH-R11, Het заместен с -SO2-Rn или фенил заместен с -SO2-Rn или -alk-SO2-Rn,
R5 представлява водороден атом или алкилов радикал,
R6 представлява фенилалкилов радикал, Het или Аг,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и Rg образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 u R10, еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, или хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,
RH представлява алкилов радикал, Аг или Het,
Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, циано, -СО-alk, -СООН, -COOalk, -CONR12R13,
-CO-NH-NR14R15, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил,
-alk-NR14R15, -NR14R15, алкилтиоалкил, формил, хидрокси, хидроксиалкил, Het, -O-aIk-NH-циклоалкил, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2 , -NH-COCH3, -NH-COOalk, Het или пък при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,
R12 u R13 еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R12 и R13 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил или m>kR14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk, -CO-NH2, alk представлява алкилов или алкиленов радикал, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли, с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, Ri представлява радикала -N(R5 )-Y-R6 , Y е SO2, Rs представлява метилов радикал и R6 представлява фенилов радикал.
6. Съединения с формула (I), съгласно претенция 5, за които Het е избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, пиролидин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали, за които R2 и R3 представляват фенилови радикали, Rx представлява радикала -N(R5)-Y-R6, Y е SO2, R5 представлява метилов радикал и R6 представлява фенилов радикал.
7. Съединения с формула (I), съгласно претенция 5, в която
Rj представлява радикала -N(R5)-Y-R6,
Y е SO2 ,
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидинилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NRgR10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидинилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфинил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R5 представлява водороден атом или алкил,
R6 представлява радикала нафтил, фенилалкил, Het или фенил евентуално заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, циано, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, хидрокси, хидроксиалкил, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2 NH2 , -NH-COOalk, или пък при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, или хидроксиалкил или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, или -CO-NH2,
R12 u R13, еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал или пък R12 и R13 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R14 и R15, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил или хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, хидроксиалкил или -CO-NH2,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и за предпочитане Het представлява един хетероцикъл избран между следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли, с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, R] представлява радикала -N(R5 )-Y-R6, Y е SO2, R5 представлява метилов радикал и R6 представлява фенилов радикал.
8. Съединения с формула (I), съгласно претенция 5, в която
Ri представлява радикала -N(R5)-Y- R6,
Y е SO2
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или хидроксиалкил; хетероароматният радикал се избира между пиридилов и пиримидилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил или трифлуорометокси,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, хидроксиалкил; хетероароматният радикал се избира между пиридилов и пиримидилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил или трифлуорометокси,
R5 представлява водороден атом или алкил,
R6 представлява радикала нафтил, фенилалкил, Het, или фенил евентуално заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси, -NR14R15, хидрокси, хидроксиалкил, OCF3, CF3 или -SO2NH2, или пък при 2 съседни веглеродни атоми с диоксиметилен,
R14 и R1S, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил или хидроксиалкил или пък R14 и R15 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оксо, хидроксиалкил или -CO-NH2,
Het представлява ненаситен или наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и за предпочитане, Het представлява един хетероцикъл избран между следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хинолин, пирол, пиридин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали, техните оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли, с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, Rj представлява радикала -N(R5 )-Y-R6 , Y е SO2, R5 представлява метилов радикал и R6 представлява фенилов радикал.
9. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 5, за която Ri представлява радикала -NHCOR4, характеризиращ се с това, че киселината R4COOH, за която R4 има същите значения, както в претенция 5, реагира с производно с формула:
Ши в която R2 и R3 имат същите значения, както в претенция 5, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
10. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 5, за която R] представлява радикала -N(R5)-Y-R6, характеризиращ се с това че производно с формула:
в която R2 u R3 имат същите значения, както в претенция 5, реагира с производно Hal-Y-R6, за което Y и R6 имат същите значения, както в претенция 5 и Hal представлява халогенен атом, свързан евентуално с производно Hal - alk, Hal представлява халогенен атом и alk представлява алкилов радикал (1-6С с права или разклонена верига), за да се получат съединенията, за които R5 е алкил, продуктът се изолира и се трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
11. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че производно R2-CHBr-R3 за което R2 и R3 имат същите значения, както в претенция 5, реагира с производно с формула:
в която R] има същите значения, както в претенция 5, продуктът се изолира и се трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
12. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 5 за които Rx представлява радикала -N(R5 j-YRe в който R6 е фенилов радикал заместен с хидрокси група, характеризиращ се с това, че се хидролизира съединение с формула (I) съответно за което Rx представлява радикала -N(R5 )-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с алкокси група, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
13. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 5 за които Rj представлява радикала -N(R5 )-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с хидроксиалкил(1С), характеризиращ се с това, че диизобутилалуминиев хидрид реагира със съединение с формула (I) съответно за което Rj представлява радикала -N(R5 )-YR6 в който R6 е фенилов радикал заместен с алкоксикарбонил, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
14. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 5 за които Ri представлява радикала -N(R5 )-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с пиролидинил-1, характеризиращ се с това, че пиролидин реагира със съединение с формула (I) съответно за което Rx представлява радикала -N(R5 )-Y-R6 в който R6 е фенилов радикал заместен с флуор, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
BG107057A 2000-03-03 2002-09-03 Фармацевтични състави съдържащи производни на 3-амино-азетидин, нови производни и тяхното получаване BG107057A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002777A FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
PCT/FR2001/000601 WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107057A true BG107057A (bg) 2003-07-31

Family

ID=8847707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107057A BG107057A (bg) 2000-03-03 2002-09-03 Фармацевтични състави съдържащи производни на 3-амино-азетидин, нови производни и тяхното получаване

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1263721B1 (bg)
JP (1) JP2003525269A (bg)
KR (1) KR100813740B1 (bg)
CN (1) CN1187325C (bg)
AR (1) AR034405A1 (bg)
AT (1) ATE478840T1 (bg)
AU (2) AU3752601A (bg)
BG (1) BG107057A (bg)
BR (1) BR0108894A (bg)
CA (1) CA2400138A1 (bg)
CY (1) CY1111075T1 (bg)
DE (1) DE60142890D1 (bg)
DK (1) DK1263721T3 (bg)
DZ (1) DZ3311A1 (bg)
EA (1) EA004649B1 (bg)
EE (1) EE05081B1 (bg)
ES (1) ES2351183T3 (bg)
FR (1) FR2805810B1 (bg)
HR (1) HRP20020710A2 (bg)
HU (1) HUP0300350A2 (bg)
IL (2) IL151209A0 (bg)
MA (1) MA26879A1 (bg)
MX (1) MXPA02008346A (bg)
NO (1) NO324523B1 (bg)
NZ (1) NZ521076A (bg)
OA (1) OA12221A (bg)
PL (1) PL365007A1 (bg)
PT (1) PT1263721E (bg)
SI (1) SI1263721T1 (bg)
SK (1) SK12442002A3 (bg)
TW (1) TWI294420B (bg)
UA (1) UA72319C2 (bg)
WO (1) WO2001064633A1 (bg)
YU (1) YU65902A (bg)
ZA (1) ZA200206916B (bg)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
JP2005533748A (ja) 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
ATE486842T1 (de) 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte amide
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
JP4444120B2 (ja) 2003-01-02 2010-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なｃｂ１受容体逆アゴニスト
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE398449T1 (de) * 2003-05-01 2008-07-15 Vernalis Res Ltd Verwendung von azetidincarboxamidderivaten in therapie
RU2006100298A (ru) 2003-06-11 2006-05-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Замещенные производные 3-алкил-и 3-алкенилазетидинов
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
WO2005077897A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
EP1807398B1 (en) 2004-10-27 2008-06-25 F. Hoffmann-Roche AG New indole or benzimidazole derivatives
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
PL1868999T3 (pl) 2005-04-06 2009-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
AU2006253842A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
KR101484741B1 (ko) * 2005-08-18 2015-01-21 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 술포닐기를 갖는 티오펜 화합물 및 그 제조법
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
KR101320245B1 (ko) 2008-10-30 2013-10-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 이소니코틴아미드 오렉신 수용체 길항제
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
WO2012054721A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutical Nv Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
KR20150075120A (ko) 2011-02-25 2015-07-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JP2022507805A (ja) 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL151209A (en) 2010-05-17
MA26879A1 (fr) 2004-12-20
UA72319C2 (en) 2005-02-15
EE200200486A (et) 2004-02-16
DE60142890D1 (de) 2010-10-07
EP1263721A1 (fr) 2002-12-11
ZA200206916B (en) 2003-07-17
CA2400138A1 (fr) 2001-09-07
OA12221A (fr) 2006-05-10
SI1263721T1 (sl) 2011-01-31
AR034405A1 (es) 2004-02-25
PT1263721E (pt) 2010-10-28
WO2001064633A1 (fr) 2001-09-07
IL151209A0 (en) 2003-04-10
HUP0300350A2 (hu) 2003-06-28
NO324523B1 (no) 2007-11-12
EP1263721B1 (fr) 2010-08-25
CN1411440A (zh) 2003-04-16
KR100813740B1 (ko) 2008-03-13
DK1263721T3 (da) 2011-01-03
DZ3311A1 (fr) 2001-09-07
EA004649B1 (ru) 2004-06-24
NO20024176D0 (no) 2002-09-02
ES2351183T3 (es) 2011-02-01
JP2003525269A (ja) 2003-08-26
KR20030013375A (ko) 2003-02-14
CY1111075T1 (el) 2015-06-11
CN1187325C (zh) 2005-02-02
NO20024176L (no) 2002-10-29
TWI294420B (en) 2008-03-11
PL365007A1 (en) 2004-12-27
AU3752601A (en) 2001-09-12
EE05081B1 (et) 2008-10-15
HRP20020710A2 (en) 2005-06-30
SK12442002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02008346A (es) 2002-12-13
YU65902A (sh) 2005-09-19
EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
NZ521076A (en) 2004-08-27
AU2001237526B2 (en) 2006-01-05
FR2805810A1 (fr) 2001-09-07
ATE478840T1 (de) 2010-09-15
BR0108894A (pt) 2003-04-29
FR2805810B1 (fr) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107057A (bg) Фармацевтични състави съдържащи производни на 3-амино-азетидин, нови производни и тяхното получаване
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
KR100786411B1 (ko) 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물