HRP20020710A2 - Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20020710A2
HRP20020710A2 HR20020710A HRP20020710A HRP20020710A2 HR P20020710 A2 HRP20020710 A2 HR P20020710A2 HR 20020710 A HR20020710 A HR 20020710A HR P20020710 A HRP20020710 A HR P20020710A HR P20020710 A2 HRP20020710 A2 HR P20020710A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
radical
alk
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
HR20020710A
Other languages
English (en)
Inventor
Archard Daniel
Bouchard Herve
Bouquerel Jean
Filoche Bruno
Grisoni Serge
Hittinger Augustin
Myers Michael
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of HRP20020710A2 publication Critical patent/HRP20020710A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Ovaj se izum odnosi na farmaceutske strukture koje sadrže, kao aktivni sastojak, spoj sljedeće formule:
[image]
ili se odnosi na jednu od farmaceutski prihvatljivih soli tog spoja, kao i na nove derivate formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli te na njihovo pripremanje.
Spoj prema formuli (I) za koji R2 i R3 predstavljaju radikale fenil, R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R5 predstavlja radikal metil a R6 predstavlja radikal fenil koji je opisan kao posrednik (intermedijar) sinteze u patentu WO99/01451. Ostali spojevi i njihove farmaceutski prihvatljive soli su novi i kao takvi predstavljaju dio izuma.
U formuli (I)
R, predstavlja radikal -NHCOR4 ili -N(R5)-Y-R6,
Y je CO ili SO2,
R2 i R3, istovjetni ili različiti, predstavljaju bilo aromatski spoj izabran između fenila, naftila i indenila, s time da ti aromatski spojevi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, formila, hidroksija, trifluorometila, trifluorometoksija, -CO-alk, cijana, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulfanilalkila, alkilsulfinilakila, alkilsulfonilalkila, hidroksialkila, ili -alk-NR7R8; ili predstavljaju jedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su benzofuril, benzotiazolil, benzotienil, benzoksazolil, kromanil, 2,3-dihidrobenzofuril, 2,3-dihidrobenzotienil, pirimidinil, furil, imidazolil, izokromanil, izokinolil, pirolil, piridil, kinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil, tiazolil i tienil, s time da ti heteroaromati mogu biti nesupstituirani ili supstituiranim, halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, cijano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, alkilsulfanilalkilom, alkilsulfinilalkilom, alkilsulfonilalkilom ili hidroksialkilom,
R4 predstavlja radikal -alk-SO2-R11, -alk-SO2-CH=CH-R11, Het supstituiran sa -SO2-R11 ili fenil supstituiran sa-SO2-R11 ili -alk-SO2-R11,
R5 predstavlja atom vodika ili radikal alkil,
R6 predstavlja radikal fenilaklil, Het ili Ar,
R7 i R8 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R7 i R8 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan zasićeni mono ili 25 biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora ili dušika i eventualno je supstituiran jednim ili više alkila.
R9 i R10 istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk ili hidroksialkil ili pak R9 i R10 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički heterocikl zasićen ili nezasićen koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i eventualno je supstituiran jednim ili 5 više alkila, -COalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oksa, hidroksiaikila, -alk-O-alk ili -CO-NH2,
R11 predstavlja radikal alkil, Ar ili Het,
Ar predstavlja radikal fenil, naftil ili indenil, s time da su ti radikali eventualno supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, cijana, -CO-alk. -COOH, -COOalk, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alkilsulfanila, alkilsulfmila, alkilsulfonila, -alk-NR14R15, -NR14R15, alkiltioalkila, formila, hidroksija, hidroksiaikila, Heta, -O-alk-NH-cikloalkila, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2,NH2, -NH-COOCH3, -NH-COOalk, HRT ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika.
Het predstavlja jedan zsićeni ili nezasićeni mono ili biciklički heterociklil, koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiran jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, 20 halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, OCF3 ili CF3, s time da su dušični heterocikli eventualno u svojem N-oksidinom obliku,
R12 i R13, istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R12 i R13 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni mono ili 25 biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i eventualno je supstituiran jednim ili više radikala alkil, R14 i R15 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk, hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni ili nezasićeni mono ili bicilički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i eventualno je supstituiran 5 jednim ili više
radikala alkil, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, hidroksialkil, -alk-O-alk, -CO-NH2,
alk predstavlja radikal alkil ili alkilen.
U prethodnim definicijama kao i u onima koje slijede, osim drugačije napomene, radikali i porcije alkil i alkilen i radikali i porcije alkoksi su u ravnom ili razgranatom lancu i sadrže l do 6 atoma ugljika a radikali cikloalkil sadrže 3 do 10 atoma ugljika.
Među radikalima alkil mogu se navesti radikali metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil. ter-butil, pentil, heksil. Među radikalima alkoksi mogu se navseti radikali metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, pentiloksi.
Među radikalima cikloalkil, mogu se navesti radikali ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
Termin halogen podrazumijeva klor, fluor, brom i jod.
Među heterociklilima koje predstavlja Het, mogu se navesti sljedeći heterociklili: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, cinolin, tiofen, kinazolin, kinoksalin, kinolin, pirazol, pirol, piridin, imidazol, indol, izokinolin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, piperidin, piperazin, pirolidin, triazol, furan, tetrahidroizokinolin, tetrahidrokinolin, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksja, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, OCF3 ili 5 CF3.
Spojevi formule (I) mogu se prikazati u obliku enantiomera i diastereoizomera. Ti optički izomeri i njihove smjese također čine dio izuma.
Prvenstveno, spojevi formule (I) su oni za koje
R1 predstavlja radikal-N(R5)-Y-R6,
Y je SO2,
R2 predstavlja bilo fenil nesupsituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, cijana, -CONR7R8, hidroksialkila ili -alk-NRvRg, ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kaošto su piridil, pirimidinil, tiazolil i tienil, ovi heteroaromatski spojevi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometkoksijem, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfiniom, alkilsulfonilom ili hidroksialkilom,
R3 predstavlja bilo fenil nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, cijana, -CONR7R8, hidroksialkila ili -alk-NR7R8; ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva piridil, pirimidinil, tiazolil i tienil, s time da ovi heteroaromatski spojevi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, -CONR7R8, alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom ili hidroksialkilom,
R5 predstavlja atom vodika ili alkil
R6 predstavlja radikal naftil, fenilalkil, Het ili fenil eventualno supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, cijana, -CO-alk, COOalk, -CONR14R15, -alk-NR14R15, -NR14R15, hidroksija, hidroksialkila, Heta, OCF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-COOalk, ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika,
R7 i R8 istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R7 i R8 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani mono ili biciklički zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila,
R9 i R10, istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksilakil ili pak R9 i R10 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan zasićeni ili nezasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika, i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, oksa ili -CO-NH2,
R12 i R13, istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R12 i R13 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno je 25 supstituiran jednim ili više radikala alkil,
R14 i R15 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan zasićeni ili nezasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno je supstituiran jednim ili više radikala alkil, okso, hidroksialkil ili -CO-NH2,
Het predstavlja mono ili biciklički nezasićeni ili zasićeni heterocikl, koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa hidroksija, s time da su dušični heterocikli eventualno u svom N-oksidnom obliku i, prvenstveno, Het predstavlja heterocikl izabran između sljedećih heterocikla: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinazolin, kinoksalin,kinolin, pirol, piridin, imidazol, indol, izokinolin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahidroizokinolin i tertrahidrokinolin, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, oksa, hidroksija, OCF3 ili CF3.
Prvenstveno, spojevi formule (I) su izabrani između sljedećih spojeva:
R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6,
Y je SO2,
R2 predstavlja bilo fenil nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija ili hidroksialkila; ili jedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil i pirimidil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom ili trifluorometoksijem,
R3 predstavlja bilo fenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifuorometila, trifluorometoksija, hidroksialkila; Slijedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil i 5 pirimidil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom ili trifluorometoksijem,
R5 predstavlja atom vodika ili alkil,
R6 predstavlja radikal naftil, fenilalkil, Het ili fenil eventualno supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, -NR14R15, hidroksija, hidroksialkila, OCF3, CF3 ili -SO2NH2, ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika.
R14 i R15, istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, 15 cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi hetero atom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, okso, hidroksialkil ili -CO-NH2,
Het predstavlja jedan mono ili biciklički nezasićeni ili zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, s time da su dušični heterocikli eventualno u svojem N-oksidnom obliku i, prvenstveno, Het predstavlja jedan heterocikl izabran između sljedećih heterocikla: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinolin, pirol, piridin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahidroizokinolin, tetrahidrokinolin, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, okso, hidroksija, OCF3 ili CF3.
Spojevi formule (I) za koje R1 predstavlja radikal -NHCOR4 mogu se pripremiti prema sljedećoj reakcijskoj shemi:
[image]
U ovim formulama R2, R3 i R4 imaju isto značenje kao u formuli (I).
Etapa a se uglavnom izvodi u inertnom otapalu kao stoje tetrahidrofuran, dioksan, klorno otapalo (na primjer diklorometan, kloroform), na temeparturi između 15° C i 30° C, u prisutnosti jedne baze kao stoje trialkiamin (na primjer trietilamin, dipropiletilamin )ili u piridinu, na temperaturi između 0° C i 30° C.
Etapa b se izvodi prvenstveno, u metanolu, u autoklavu, na temperaturi između 50°C i 70°C.
Etapa c se uglavnom izvodi u prisutnosti jednog kondenzirajućeg agensa koji se 5 upotrebljava u peptidičkoj kemiji kao stoje karbodiimid (na primjer 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid) ili N,N'-diimidazol karbonil, u inertnom otapalu kao stoje eter (na primjer, tetrahidrofuran, dioksan), amid (dimetilformamid) ili klorno otapalo (na primjer, metilen klorid, dikloro-1,2 etan, kloroform) na temperaturi između 0° C i temperature vrenja reakcijske smjese. Mogu se također koristiti reaktivni derivat kiseline kao stoje klorna kiselina, eventualno u prisutnosti jednog kiselog akceptora kao stoje dušična organska baza (na primjer, trialkilamin, piridin, diaza-1,8 biciklo[5.4.0]undeka-7 ili diaza-1,5 biciklo[4.3.0]nona-5), u otapalu kao stoje gore navedeno, ili u smjesi tih otapala, na temperaturi između 0° C i temperature vrenja reakcijske smjese.
Derivati R4COOH su na tržištu ili se mogu dobiti prema metodama opisanim u R.C. LAROCK, Compreansive Organic Transformations, izdavač VCH.
Azetidinoli formule 1 mogu se dobiti primjenom ili prilagodbom metoda koje je opisao autor KATRITZKV i surad., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), ili DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) i u primjerima. Općenito se postupa prema sljedećoj reakcijskoj shemi:
[image]
u ovim formulama R2 i Ra imaju isto značenje kao u formuli (I) a Hal predstavlja atom klora ili broma.
U etapi A, prvenstveno se postupa u inertnom otapalu kao stoje alifatski alkohol 1-4C (na primjer, etanol, metanol), eventualno u prisutnosti metal alkalnog hidroksida, na temperaturi vrenja reakcijskog miljea.
U etapi B, redukcija se općenito, izvodi pomoću litijevog ili aluminijevog hidrida, u tetrahidrofuranu na temperaturi vrenja reakcijskog miljea.
U etapi C, prvenstveno se postupa u inertnom otapalu kao stoje alifatski alkohol 1-4C (na primjer etanol, metanol), u prisutnosti natrijevog vodikovog karbonata, na temperaturi između 20° C i temperature vrenja reakcijskog miljea.
U etapi D, postupa se prema metodi koju je opisao GRISAR M. i surad. u J. Med. Chem., 885 (1973). Iz bromnog derivata formira se magnezij zatim se djeluje nitrilom, u eteru kao stoje etilni eter, na temperaturi između 0°C i temperature vrenja reakcijskog miljea. Nakon hidrolize s alkoholom, intermedijarni imin se reducira in situ natrijevim borohudridom na temperaturi između 0° C i temperature vrenja reakcijskog miljea.
Derivati R2-CO-R3, se nalaze na tržištu ili se mogu dobiti primjenom ili prilagodbom metoda koje je opisao KUNDER N.G. i surad. J. Chem., Soc. Perkin 5 Trans l, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J.Med. Chem., £5} 477 (1988); SKINNER i surad., J. Med. Chem., J4 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. i surad. Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983) RIECKE R.D. i surad., J. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. i surad., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1937); CONSONNI R. i surad., J. Chem. Soc. Perkin Trans 10 l, 1809 (1996); FR-96-2481 i JP-94-261393.
Derivati R3Br se nalaze na tržištu ili se mogu dobiti primjenom ili prilagodbom metoda koje je opisao BRANDSMA L. i surad., Synth. Comm., 20 (l 1) 1697 i 3153 (1990); LEMAIRE M. i surad., Synth. Comm., 24(1) 95 (1994); GODA H. i 15 surad., Synthesis, 9 849 (1992);
BAEUERLE P. i surad., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Derivati R2CN se nalaze na tržištu ili se mogu dobiti primjenom ili prilagodbom metoda koje je opisao BOUVSSOU P. i surad. J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); 20 SUZUKI N. i surad., J. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. i surad. J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. i surad., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Spojevi formule (I) za koje R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 mogu se pripremiti prema sljedećoj reakcijskoj shemi:
[image]
u ovim formulama Y, R2, R 3 i R6 imaju ista značenja kao u formuli (1), Hal predstavlja atom halogena i, prvenstveno, atom joda, klora ili broma;
Etapa a se općenito izvodi u inertnom otapalu kao stoje tetrahidrofuran, dioksan, u klornom otapalu (na primjer diklorometan, kloroform), u prisutnosti jednog amina kao stoje trialkilamin (na primjer, trietilamin), na temperaturi između 5°C i 20°C.
Etapa b se općenito izvodi u jednom otapalu kao stoje tetrahidrofuran, u prisutnosti natrijevog hidrida, na temperaturi između 0°C i temperature vrenja reakcijskog miljea.
Derivati Hal-SO2R6 se nalaze na tržištu ili se mogu dobiti halogeniranjem odgovarajućih sulfonskih kiselina, naročito in situ u prisutnosti klorosulfonilsocianata i alkohola, u kalogeniranom otapalu (na primjer, diklorometan, kloroform).
Derivati Hal-CO-R6 se nalaze na tržištu ili se mogu pripremiti prema metodama opisanim u R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, izdavač VCH.
Spojevi formule (1) mogu se također pripremiti prema sljedećoj reakcijskoj shemi:
[image]
U ovim formulama R1, R2 i R3 imaju isto značenje kao u formuli (I) a Ph predstavlja fenil.
Etapa a se općenito izvodi u alkoholu kao stoje metanol, u prisutnosti natrijevog borohidrida, na temperaturi od oko 20°C.
U etapi b, pripremi se magnezijski sastojak iz bromiranog derivata i stavi ga se da djeluje u jednom inertnom otapalu kao stoje etilni eter ili tetrahidrofuran, na temperaturi između 0°C i temperature vrenja reakcijskog miljea.
Etapa c se izvodi pomoću halogenirajućeg agensa kao stoje bromohidrička kiselina, tionil bromid, tionil klorid, smjesa trifenil fosfina i tetrabromida ili ugljičnog tetrabromida, u octenoj kiselini ili u inertnom otapalu kao stoje diklorometan, kloroform, ugljični tetraklorid ili toluen, na temperaturi između 0° 5 C i temperature vrenja reakcijskog miljea.
Etapa d se izvodi pomoću vodika, u prisutnosti paladiranog ugljika, u alkoholu kao stoje metanol, na temperaturi od oko 20° C.
Etapa e se izvodi u inertnom otapalu kao stoje acetonitril, u prisutnosti karbonata 10 alkalnog metala (na primjer kalijevog karbonata), i kalijevog jodida, na temperaturi između 20° C i temperature vrenja reakcijskog miljea.
Derivati R3Br i derivati R2-CHO se nalaze na tržištu ili se mogu dobiti prema metodama koje je na primjer, opisao R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, izdavač VCH.
Spojevi formule (I) za koje ri predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojoj R6 je radikal fenil supstituiran hidroksijem, mogu se također pripremiti hidrolizom jednog odgovarajućeg spoja formule (I) za koji R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojem R6 je radikal fenil supstituiran alkoksijem.
Ova hidroliza se općenito izvodi u inertnom otapalu kao stoje klorno otapalo (na primjer diklorometan, kloroform), pomoću bor tribromida, na temperaturi od oko 20°C.
Spojevi formule (I) za koje ri predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojoj R6 je radikal fenil supstituiran hidroksialkilom(IC), općenito se mogu pripremiti djelovanjem diisbutilaluminijevog hidrida na odgovarajući spoj formule (I) za koji R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojem R6 je radikal fenil supstituiran alkiloksikarbonilom.
Ova reakcija se općenito izvodi u inertnom otapalu kao stoje toluen, pomoću 5 diispropilamonijevog hidrida, na temperaturi između -50° C i 25° C.
Spojevi formule (I) za koje rj predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojem R6 je radikal fenil supstituiran pirolidinilom-1 mogu se također pripremiti djelovanjem pirolidina i jednog odgovarajućeg spoja formule (I) za koji R1 predstavlja radikal 10 -N(Rs)-Y-R6 u kojem R6 je radikal fenil supstituiran fluorom.
Ova reakcija se izvodi prvenstveno u inertnom otapalu kao stoje dimetilsulfoksid, na temperaturi od 90°C.
Razumije se za stručnjaka da, za izvođenje prethodno opisanih postupaka prema 15 izumu, može biti potrebno uvesti zaštitne skupine amino funkcija, hidroksi i karboksi kako bi se izbjegle sekundarne reakcije. Ove skupine su one koje omogućuju njihovo uklanjanje bez diranja ostatka molekule. Kao primjeri zaštitnih skupina amino funkcije mogu se navesti tertbutil ili metil karbamati koji se mogu regenerirati pomoću jodotrimetilsilana ili alila pomoću paladijevog katalizatora.
Kao primjere zaštitnih grupa funkcije hidroksi, mogu se navesti trietilsilil, tert-butildimetilsilil koji se mogu regenerirati pomoću tetrabutilamonijevog fluorida ili pak disimetrični acetali (na primjer metoksimetil, tetrahidropiranil) uz regeneriranje pomoću klorovodične kiseline. Kao zaštitne grupe funkcija karboksi, mogu se navesti esteri (na primjer alil, benzil), oksazoli i 2-alkil-1,3-25 oksazolini. Ostale zaštitne grupe koje se mogu koristiti, opisao je GREEN T:W: i surad., Protecting Groups in Organic Synthesis, drugo izdanje, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Spojevi formule (I) mogu se pročistiti uobičajenim poznatim metodama, na primjer kristalizacijom, kromatografijom ili ekstrakcijom.
Enantiomeri spojeva formule (I) mogu se dobiti razdvajanjem racemičnih smjesa na primjer kromatografijom na kiralnoj koloni prema PIRCKLE W.H. i surad., asymmetric synthesis, svezak 1, Academic Press (1983) ili formiranjem soli ili sintezom iz kiralnih prethodnika. Diastereoizomeri se mogu pripremiti prema poznatim klasičnim metodama (kristalizacija, kromatografija ili iz kiralnih prethodnika).
Spojevi formule (I) mogu se eventualno transformirati u adicijske soli s mineralnom ili organskom kiselinom djelovanjem jedne takve kiseline u 15 organskom otapalu kao stoje alkohol, keton, eter ili neko klorno otapalo. Ove soli također čine dio izuma.
Kao primjere farmaceutski prihvatljivih soli, mogu se navesti sljedeće soli: benzensulfonat, bromhidrat, klorhidrat, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, iodat, izetionat, maleat, metansulfonat, metilen-bis-b-oksinaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salcilat sukcinat, sulfat, tartrat, teofilinacetat i p-toluensulfonat.
Spojevi formule (I) predstavljaju zanimljiva farmakološka svojstva. Ovi spojevi posjeduju jaki afinitet za kanabinoidne receptore a naročito za one tipa CB1. To su suprotnici receptora CB1 i korisni su dakle za liječenje i za prevenciju poremećaja centralnog nervnog sustava, imunološkog sustava, kardiovaskularnog 25 ili endokrinog sustava, respiratornog sustava, gastroentestinalnog aparata kao i za liječenje poremećaja reprodukcije (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny i Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe i Sandyk, u Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murph L. and Barth A. izd, CRC Press, 1992).
Tako se ti spojevi mogu koristiti za liječenje ili za prevenciju psihoza uključujući i 5 šizofreniju, anksioznih poremećaja, depresije, epilepsije, neurodegenerativnih pojava, poremećaja malog mozga, kognitivnih poremećaja, trauma lubanje, napada panike, perifernih neuropatija, glaukoma, migrena, Parkinsonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Huntington koreje, Raynaud sindroma, tremora, kompulso-opsesivnih poremećaja, senilne demencije, poremećaja timusa, Tourette sindroma, tardivne diskinezije, bipolarnih poremećaja, raka, poremećaja kretanja nastalih uslijed lijekova, distonija, endotoksičnih šokova, hemoragičnih šokova, niskog tlaka, nesanice, imunoloških bolesti, pločaste skleroze, povraćanja, astme, poremećaja apetita (bulimija, anoreksija), prekomjerne debljine, poremećaja pamćenja, kod prestanka za kronična liječenja i prekomjerno uzimanje alkohola ili 15 lijekova (na primjer, opijati, barbiturati, kanabis, kokain , amfetamin, fenciklid, helucinogenici, benzodiazepini), kao analgetici ili pojačivači analgetičkog djelovanja narkotičkih ili ne narkotičkih lijekova. Oni se također mogu upotrebljavati za liječenje ili za prevenciju rada crijeva.
Afinitet spojeva formule (I) za receptore kanabisa određenje prema metodi koju 20 je opisao KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAVCOCK D. A. u J.Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1362 (1993).
U tom testu, Cl50 spojeva formule (I) je niži ili jednak 1000 nM.
Njihova antagonistička aktivnost je bila pokazana pomoću modela hipotermije 25 uvedene aktivatorom receptora kanabisa (CP-55940) kod miša, prema metodi koju je opisao Pertwee R.G. u Marijuana, Harvey D.J. izd. 84 Oxford IRL Press, 263-277(1985).
U tom testu, DE50 spojeva formule (I) je niži ili jednak 50 mg/kg.
Spojevi formule (I) pokazuju malu toksičnost. Njihov DL50 je viši od 40 mg/kg primjenjen potkožno kod miša.
Sljedeći primjeri objašnjavaju izum.
PRIMJERI
Primjer 1
Otopini od 61,4 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amin u 3 cm3 diklorometana doda se, na sobnoj temperaturi i pod atmosferom argona, uzastopno 69,3 cm3 trietilamina i 110 mg tien-2-il-sulfonil klorida. Nakon 68 sati mućkanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se uvede u patronu Bond Eiut® SCX (3 cm3/500 mg), uz uzastopno eluiranje s dva puta 2 cm3 diklorometana, zatim dva puta 2 cm3 otopine 1M amonijaka u metanolu. Amonijakove frakcije se spoje i koncentriraju na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Dobiveni talog se otopi u 5 cm3 diklorometana, pere s tri puta 3 cm3 destilirane vode, suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i koncentrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Tako se dobije 60 mg N-{1-[bis(4-klorofenil) metil]azetidin-3-il}-tien-2-il-sulfonamida u obliku meringe žućkastobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, 5 u ppm): 2,77 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,40 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 4,06 (mt: 1H); 4,21 (s : 1H); od 4,85 do 5,25 (mf rašireni: 1H) 7,06 (t, J = 4,5 Hz : 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 8H); 7,58 (mt: 2H)].
1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamin se može dobiti na sljedeći način:
količini od 27 g 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il metilsulfonata sadržanih u autoklavu prethodno ohlađenom na -60°C doda se 400 cm3 smjese metanola i tekućeg amonijaka (50/50 u volumenima). Reakcijski milje se zatim mućka na 60°C tijekom 24 sata, zatim se ostavi na slobodnom zraku da se omogući isparavanje amonijaka i na kraju se koncentrira pod smanjenim tlakom (2,7 kPa).
Talog se povrati s 500 cm3 vodene otopine 0,37 N natrijevog hidroksida i ekstrahira se s 500 cm3 etilnog etera. Spojene organske faze se uzastopno peru s dva puta 100 cm3 destilirane vode i 100 cm3 zasićene otopine natrijevog klorida, suše se na magnezijevom sulfatu, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Dobiveni talog se filtrira fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant:10 diklorometan/metanol (95/5 u volumenima)]. Dobije se 14,2 g 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u obliku ulja, koje se pretvori u krutu tvar žutobijele boje.
1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il metilsulfonat može se pripremiti na sljedeći način: Količini od 12 g 1-[bis-(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ol u 200 cm3 diklorometana, doda se pod argonom u tijeku 10 minuta 3,5 cm3 metilsulfonil klorida, zatim se ohladi na +5°C i ulije se tijekom 10 minuta 3,8 cm3 piridina. Nakon 30 minuta mućkanja na +5°C zatim 20 sati na 20°C, reakcijska smjesa se razblaži sa 100 cm3 vode i 100 cm3 diklorometana. Smjesa se najprije filtrira zatim dekantira. Organska faza se pere vodom, zatim se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira, i koncentrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Dobiveno ulje se kromatografira na koloni silikagela (granulometrije 0,063-0,200 mm, 20
visine 40 cm, promjera 3,0 cm), uz eluiranje pod tlakom od 0,5 bara argona sa smjesom cikloheksana i etil acetata (70/30 u volumenima) te uz prikupljanje frakcija od 100 cm3. Frakcije od 4 do 15 se spoje i koncentriraju na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Dobije se 6,8 estera 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il metilsulfonske kiseline, u obliku ulja žute boje.
1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ol se može pripremiti na način kojeg je opisao KATRITZKV A.R. i surad., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), s 35,5 g [bis(4-klorofenil)metil]amin klorhidrata i 11,0 cm3 epiklorhidrina. Izolira se 9,0 g 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidina-3-ol.
[bis(4-klorofenil)metil]amin klorhidrat može se pripremiti prema metodi koju je 5 opisao GRISAR M. i surad., J. Med. Chem., 885 (1973).
Primjer 2
Postupajući prema operativnoj metodi iz primjera 1, ali s 124 mg 4-metoksifenilsulfonil klorida, dobije se 12 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoksisulfonilamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,70 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,35 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,85 (s : 3H); 3,94 (mt: 1H); 4,18 (s : 1H); 4,83 (d, J = 9 Hz : 1H); 6,94 (d široki, J = 9 Hz : 2H); 7,22 (s : 8H); 7,75 (d široki, J = 9 Hz : 2H)].
Primjer 3
Postupajući prema operativnoj metodi iz primjera 1, sa 140 mg 4-acetamidofenilsulfonil klorida, dobije se 13 mg N-[4-(N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamil)fenil]acetamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz. CDCl3, δu ppm): 2,26 (s : 3H); 2,74 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,39 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 4,01 (mt: 1H); 4,22 (s : 1H); 4,92 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,32 (mt: 8 H); 7,49 (s široki: 1H); 7,68 (d široki, J = 9 Hz : 2H); 7,81 (d široki, J = 9 Hz : 2H)].
Primjer 4
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 114 mg 4-metilfenilsulfonil klorida, dobije se 19 mgN-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}4-metilfenilsuIfonamida u obliku bezbojnog laka [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,42 (s : 3H); 2,71 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,36 5 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,97 (mt: 1H); 4,19 (s : 1H); 4,81 (d, J = 9,5 Hz : 1H); od 7,15 do 7,40 (mt: 10 H); 7,71 (d široki, J = 8,5 Hz : 2H)].
Primjer 5
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 142 mg 3,4-dimetoksifenilsulfonil klorida, dobije se 10 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-dimetoksifenilsulfonamida u obliku žutobijelog laka [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,72 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 3,37 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); od 3,85 do4,00 (mt: 1H); 3,91 (s : 3H); 3,93 (s : 3H); 4,19 (s : 1H); 4,84 (d, J = 9 Hz : 1H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,23 (mt : 8H); 7,29 (d,J = 2 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 8,5 i 2 Hz : 1H)].
Primjer 6
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 117 mg 3-fluorofenilsulfonil klorida, dobije se 13,5 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,79 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,43 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 4,05 (mf: 1H); 4,24 (s : 1H); 4,91 (mf: 1H); od 7,20 do 7,40 (mt: 9H); od 7,50 do 7,65 (mt: 2H); 7,67 (d široki, J = 8 Hz : 1H)].
Primjer 7
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 147 mg 3,4-diklorofenilsulfonil klorida, dobije se 20 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diklorofenilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektra R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm); 2,77 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,40 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,21 (s : 1H); od 4,85 do 5,15 (mf: 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,65 (dd, J = 8,5 i 2 Hz : 1H); 7,93 (d, J = 2 Hz): 1H)].
Primjer 8
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 121 mg 3-cijanofenilsulfonil klorida, dobije se 21 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cijanofenilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm) : 2,76 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,39 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,99 (mt: 1H); 4,21 (s : 1H); od 4,80 do 5,60 (mf vrlo rašireni: 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 8H); 7,65 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,86 (d široki, J = 8 Hz : 1H); 8,05 (d široki, J = 8 Hz : 1H); 8,13 (s široki: 1H)]
Primjer 9
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 142 mg 2,5-dimetoksifenilsulfonil klorida, dobije se 31 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoksifenilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): 2,73 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,27 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,80 (s : 3H); od 3,85 do 4,00 (mt: 1H); 3,94 (s : 3H); 4,19 (s : 1H); 5,32 (d,J = 8 Hz : 1H); 6,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 9 i 3 Hz : 1H); 7,23 (mt: 8H); 7,40 (d,J = 3 Hz : 1H)].
Primjer 10
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 147 mg 3-trifluorometilfenilsulfonil klorida, dobije se 8 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3,6 u ppm): 2,79 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,41 (t razdvojeni, J =7 i 2 Hz : 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,23 (s : 1H); od 4,80do 5,10 (mf rašireni: 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,68 (t,J = 8 Hz : 1H); 7,87 (d široki, J = 8 Hz : 1H); 8,05 (d široki, J = 8 Hz : 1H); 8,15 (sširoki: 1H)].
Primjer 11
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 136 mg naft-2-il-sulfonil klorida, dobije se 20 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-naft-2-ilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N 1H (400 MHz, CDCl3, 8 u ppm): 2,74 (mt: 2H); 3,35 (mt: 2H); 4,02 (mt: 1H); 4,17 (s : 1H); 4,96 (mf: 1H); od 7,10 do 7,30 (mt: 8H); 7,64 (mt: 2H); 7,78 (dd, J= 7 i 1,5 Hz : 1H); od 7,90 do 8,05 (mt: 3H); 8,41 (s široki: 1H)].
Primjer 12
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1 ali, sa 136 mg naft-1-il-sulfonil klorida, dobije se 52 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-1-il-sulfonamida u obliku meringe žutobijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz. CDCl3, δ u ppm): 2,63 (t razdvojen, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,20 (t razdbvojeni, J = 7 i 2 Hz :2H); 3,90 (mt: 1H); 4,12 (s: 1H); 5,26 (mf: 1H); 7,16 (mt: 8H); 7,52 (t, J = 8 Hz : 1H); od 7,55 do 7,75 (mt: 2H); 7,95 (d,J = 8,5 Hz : 1H); 8,06 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 8,23 (dd, J = 7,5 i l Hz : 1H); 8,64 (d, J - 8,5 Hz : 1H)].
Primjer 13
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 128 mg 3,4-difluorofenilsulfonil klorida, dobije se 7 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-difluorofenilsulfonamida u obliku laka žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): 2,76 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 3,39 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,20 (s široki: 1H); od 4,85 do 5,25 (mf rašireni: 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 9H); od 7,55 do 7.75 (mt: 2H)].
Primjer 14
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 108 mg 1-metilimidazol-4-il-sulfonil klorida, dobije se 22 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-1-metil-1-H-imidazol-4-il-sulfonamida u obliku meringe žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3 uz dodatak nekoliko kapljica CD3COOD d4, δ u ppm): 3,22 (mt: 2H); 3,67 (mt: 2H); 3,74 (s : 3H); 4,10 (mt: 1H); 4,65 (s široki: 1H); 7,27 (mt: 8H); 7,47 (d široki, J = l Hz : 1H); 7,53 (d široki, J = 1Hz : 1H)].
Primjer 15
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 1, sa 152 mg 4-acetamido-3-klorofenilsulfonil klorida, dobije se 69 mg N-[4-(N-{1[bis(4-klorofenil) metil]azetidin-3-il}sulfamil)-2-klorofenil]acetamida u obliku meringe žutobijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): 2,30 (s : 3H ); 2,73 (mt :2H); 3,38 (mt: 2H); 3,97 (mt: 1H); 4,19 (s : 1H); 7,24 (s : 8H); 7,70 (dd, J - 7 i 1,5 Hz : 1H); 7,78 (s široki : 1H); 7,86 (d,J = 1,5 Hz : 1H); 8,61 (d,J = 7 Hz : 1H)].
Primjer 16
Otopini od 0,7 g 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamina u 25 cm3 diklorometana doda se, na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona, 0,79 cm3 trietilamina. Smjesa se ohladi na oko 0°C, prije nego što joj se doda otopina od 1,2 g pirid-3-il-sulfonil klorida u 25 cm3 diklorometana, zatim se mućka na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se razblaži s 50 cm3 diklorometana, zatim se pere s dva puta 25 cm3 destilirane vode. Organska faza se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i koncentrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Dobiveni talog se pročisti fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant: diklorometan/metanol (97,5/2,5 u volumenima)]. Dobije se 0,7 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-3-il-sulfonamida, u obliku meringe žutobijele boje, koja se pretvori u prisutnosti izopropanola u prašak žutobijele boje koji se otapana 164°C.
pirid-3-il-sulfonil klorid može se pripremiti prema metodi koju je opisao Breant, P. i surad., Synthesis, 10, 822-4 (1983).
Primjer 17
Otopini od 0,307 g 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamina u 10 cm3 diklorometana doda se, na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona, 0,214 g 4-fluorofenilsulfonil klorida i 0,28 cm3 trietilamina. Nakon 16 sati mućkanja na 25, sobnoj temperaturi reakcijska smjesa se pere s 10 cm destilirane vode, suši se na magnezijevom sulfatu, filtrira i koncentrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Dobiveni talog se pročisti fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant : gradijent diklorometan/etil acetat (100/0 do 95/5 u volumenima)]. Dobije se 0,18 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenilsulfonamid u obliku meringe bijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,74 (t 5 široki, J = 7,5 Hz : 2H); 2,39 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,20 (s : 1 H); 4,79 (d, J = 9 Hz : 1H); od 7,10 do 7,35 (mt: 10H); 7,86 (mt: 2H)].
Primjer 18
Postupajući prema operativnoj metodi iz primjera 17 ali s 0,25 g kinol-8-ilsulfonil klorida, dobije se 0,36 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}kinol-8-ilsulfonamid u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDC3, δ u ppm) : 2,63 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,16 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,11 (s : 1H); 6,77 (d,J = 8 Hz : 1H); 7,15 (mt: 8H); 7,61 (dd, J = 8 i 4 Hz : 1H); 7,64 (dd, J = 8 i 7,5 Hz : 1H); 8,06 (dd, J = 8 i 1,5 Hz : 1H); 8,30 (dd, J = 8 i l ,5 Hz : 1H); 8,40 (dd, J = 7,5 i l ,5 Hz : 1H); 9,09 (dd, J = 4 i 1,5 Hz: 1H)].
Primjer 19
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 17 ali s 0,14 cm3 fenilsulfonil klorida, dobije se 0,35 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}fenilsulfonamida u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3 δ u ppm): 2,75 (t široki, J = 7,5 Hz: 2H); 3,40 (t široki, J = 7,5 Hz: 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,22 (s :1H); 4,79 (d, J = 10 Hz :1H); 7,31 (s : 8H); od 7,45 do 7,65 (mt: 3H); 7,87 (d široki, J = 7,5 Hz: 2H)].
Primjer 20
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 17 ali s 0,21 g (fenilmetil)sulfonil klorida, dobije se 0,27 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetin-3-il}-(fenilmetil)sulfonamida u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3, δ uppm) : 2,76 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,41 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,85 (mt : 1H); 4,20 (s : 1H); 4,23 (s : 2H); 4,46 (d, J - 9 Hz : 1 H); od 7,25 do 7,45 (mt: 13H)].
Primjer 21
Postupajući prema operativnoj metodi iz primjera 17 ali s 0,42 g 3,5-difluorofenilsulfonil klorida u 30 cm3 diklorometana uz pranje organske faze s dva puta 20 cm3 destilirane vode. Nakon pročišćavanja fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant : gradijent diklorometan/metanol 100/0 do 95/5 u volumenima)] dobije se 0,1 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorofenilsulfonamida u obliku praha žute boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm) : 2,77 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,41 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 4,01 (mt : 1H); 4,21 (s : 1H); 4,90 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,02 (tt, J = 8,5 i 2,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H); 7,38 (mt : 2H)].
3,5-difluorofenilsulfoni klorid može se pripremiti prema metodi opisanoj u patentu FR 96 1 5887. 20
Primjer 22
Postupajući prema operativnoj metodi iz primjera 21, s 0,21 g pirid-2-ilsulfonil klorida i 0, 1 7 cm3 trietilamina uz pranje organske faze s dva puta 30 cm3 destilirane vode. Nakon pročišćavanja fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant : gradijent diklorometan/metanol (100/0 do 98/2 u volumenima)] dobije se 0,3 g N-(1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-2-ilsulfonamida u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm) : 2,78 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,35 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 4,12 (mt : 1H); 4,20 (s : 1H); 5,30 (d,J = 9 Hz : 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 8H); 7,47 (ddd, J = 7,5 i 5 i l Hz : 5 l H); 7,90 ( razdvojeni, J - 7,5 i 2 Hz : 1H); 7,98 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); 8,65 (d široki, J = 5 Hz : 1H)].
pirid-2-ilsulfonil klorid može se pripremiti prema metodi koju je opisao Corey, E. J. i surad., J. Org. Chem. (1989), 54(2), 389-93.
Primjer 23
Količini od 0,24 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorofenil)sulfonamida otopljenog u 6 cm3 dimetilsulfoksida doda se, na sobnoj temperaturi, 0.104 cm3 piridina, zatim se smjesa zagrijava tijekom 18 sati sati na 90°C. Reakcijska smjesa se razblaži s 30 cm3 diklorometana i pere se s tri puta 30 cm3 destilirane vode. Organska faza se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i koncentrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Talog se pročisti fleš-kromatografijom na silikagelu uz eluiranje diklorometanom. Dobije se 50 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluoro-5-pirolidin-1-il-fenil)sulfonamida u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N. ]H (600 MHz, CDCl3 uz dodavanje nekoliko kapi CD3COOD d4, δ u ppm); 2,04 (mt: 4H); od 3,20 do 3,45 (mt: 6H); 3,60 (t, J = 8,5 Hz : 2H); 4,14 (mt: 1H); 4,57 (s : 1H); 6,31 (d široki, J = 11,5 Hz : 1H); 6,70 (d široki, J = 8,5 Hz : 1H); 6,72 (s široki : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H)].
Primjer 24
Suspenziji od 20,5 mg natrijevog hidrida (80 %) u 10 cm3 tetrahidrofurana doda se, na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona, otopina od 0,26 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenilsulfonamida u 5 cm3 tetrahidrofurana. Nakon l sata mućkanja na oko 20°C doda se 60 mm3 jodometana, zatim nakon dodatnih 16 sati mućkanja suspenziji se doda 30 cm3 etil acetata i 20 cm3 5 destilirane vode. Organska faza se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Talog se pročisti fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant: cikloheksan/etil acetat (90/10 u volumenima)]. Tako se dobije 19 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-4-fluorofenilsulfonamida u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,69 (s : 3H); 3,02 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,35 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,91 (mt: 1H); 4,27 (s : 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 1=H); 7,75 (dd, J = 9 i 5 Hz : 2H)].
Primjer 25
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 24, ali s 0,25 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}kinol-8-ilsulfonamida i 18 mg 80 % natrijevog hidrida. Nakon pročišćavanja fleš-kromatografijom na silikagelu [eluant: cikloheksan/ etilacetat (80/20 u volumenima)], dobije se 70 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}N-metil-kinol-8-ilsulfonamida [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): od 3,00 do 3,10 (mt: 2H); 3,05 (s : 3H); 3,35 (mt: 2H); 4,27 (s : 1H); 4,93 (mt: 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 8H); 7,50 (dd, J = 8,5 i 4 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 8 i 8,5 Hz : 1H); 8,03 (dd, J - 8,5 i 1,5 Hz : 1H); 8,22 (dd, J = 8,5 i 1,5 Hz : 1H); 8,48 (dd, J = 8 i 1,5 Hz : 1H); 8,98 (dd, J = 4 i 1,5 Hz : 1H)].
Primjer 26
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 24, s 0,21 g N-{ 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin -3-il}fenilsulfonamida, 17 mg 80 % natrijevog hidrida i uz uvođenje jodometana u dva navrata u intervalu od 3 sata. Tako se dobije 80 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)meti!]azetidin-3-il}-N-metil-fenilsulfonamida u obliku 5 laka bijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3 δ u pp) : 2,70 (s : 3H); 3,03 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 3,37 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 3,94 (mt : 1H); 4?28 (s : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H); od 7,45 do 7,65 (mt : 3H); 7,74 (d široki, J = 8 Hz
Primjer 27
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 26 ali s 0,17 g N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-(fenilmetil)sulfonamida, 14 mg 80 % natrijavog hidrida i uz mućkanje tijekom 48 sati na 20°C.
Nakon pročišćavanja fleš-kromatografijom na slikagelu [eluant : diklorometan/etil acetat (95/5 u volumenima)], dobije se 120 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-(fenilmetil)sulfonamida u obliku meringe bijele boje [Spektar R.M.N JH (300 MHz, CDCl3, δ uppm) : 2,81 (s : 3H); 2,88 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); 3,16 (t razdvojeni, J = 7 i 2 Hz : 2H); od 4.10 do 4,25 (mt : 4H); od 7,20 do 7,40 (mt : 13H)].
Primjer 28
Otopini od 0,412 g diklorida benzen- 1,3-disulfonske kiseline i 0,165 cm3 trietilamina u 20 cm3 acetonitrila, doda se kap po kap, na sobnoj temperaturi 25 otopina od 0,307 g 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamina u 10 cm3 acetonitrila. Nakon 3 sata mućkanja na sobnoj temperaturi, doda se 0,28 cm3 20 % amonijakove otopine i reakciona smjesa se ostavi na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, smjesa se filtrira i koncentrira na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa). Nakon kromatografije na koloni silikagela (granulometrije 0,06-0,200 mm, visine 35 cm, promjera 2 cm), uz eluiranje pod tlakom od 0,9 bara argona s diklorometanom zatim smjesa diklorometana + 1% metanola zatim smjesa 5 diklorometana + 2% metanola u volumenu, uz prikupljanje frakcija od 30 cm3, frakcije od 23 do 34 se spoje i koncentriraju na suho pod smanjenim tlakom (2,7 kPa) čime se dobije 90 mg N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-sulfamilfenilsulfonamida u obliku krute tvari bijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): 2,78 (t široki, J = 7 Hz : 2H); 3,35 (t široki, J = 7 Hz : 2H); 4,01 (mt: 1H); 4,24 (s : 1H); 5,27 (mf: 2H); 5,61 (mf: 1H); od 7,15 do 7,35 (mt: 8H); 7,67 (t, J = 8 Hz : 1H); 8,04 (d široki, J = 8 Hz : 1H); 8,12 (d široki, J = 8 Hz: 1H); 8,49 (s široki: 1H)].
Primjer 29
Otopini od 80,1 mg benzensulfonil octene kiseline, 27 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida pod atmosferom argona, na temperaturi od oko 23° C, doda se 0,031 cm3 diispropilkarbodiimida, otopina od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana. Nakon 17 sati na temperaturi od oko 23°C, reakcijska smjesa se puni u patronu SPE od 3 cm3 koja sadrži 1 g faze SCX prethodno kondicionirane metanolom. Nakon pranja s 2 puta 5 cm3 metanola, zatim 4 cm3 amonijakova metanola 0,1 N, očekivani proizvod se eluira s 4 cm3 amonijakova metanola 1 N. Frakcija koja sadrži očekivani proizvod se isparava pod strujom zraka na temperaturi od oko 45°C, zatim se suši pod smanjenim tlakom (1 mbar) na temperaturi od oko 40°C. Tako se dobije 2-benzensulfonil-N-{1-[bis-(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il}acetamida u obliku krute tvari bijele boje [Spektar R.M.N 1H (500 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,96 (mt: 2H); 3,51 (mt: 2H); 4,00 (s : 2H); 4,34 (mf: 1H); 4,48 (mt: 1H); 7,10 (mf: 1H); od 7,20 do 7,45 (mt: 8H); 7,57 (t, J = 8 Hz : 2H); 7,70 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,90 (d, J - 8 Hz : 2H)].
Primjer 30
Otopini od 85,7 mg toluensulfonil octene kiseline, 27 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida pod inertnom atmosferom argona, na temperaturi od oko 23°C, dodaju se 0,031 cm3diispropilkarbodiimida, otopina od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana. Nakon 17 sati na temperaturi 10 od oko 23° C, reakciona smjesa se puni u patronu SPE od 3 cm3 koja sadrži 1 g faze SCX prethodno kondicionirane metanolom. Nakon pranja s 2 puta 5 cm3 metanola, zatim 4 cm3 amonijakova metanola 0,1N, očekivani proizvod se eluira s 4 cm3 amonijakova metanola 1 N. Frakcija koja sadrži očekivani proizvod se isparava pod strujom zraka na temperaturi od oko 45°C, zatim se suši pod smanjenim tlakom (1 mbar) na temperaturi od oko 40°C. Dobije se N-{1-[bis-(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(toluen-4-sulfonil)_acetamida u obliku laka žute boje [Spektar R.M.N 1H (500 MHz, CDCl3, δ uppm): 2,85 (t,J = 7 Hz : 2H); 3,07 (s : 3H); 3,48 (t, J = 7 Hz : 2H); 4,24 (s : 1H); 4,49 (mt: 1H); 7,19 (d široki J = 6 Hz : 1H); od 7,20 do 7,40 (mt: 8H); 8,40 (s : 1H)].
Primjer 31
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 30, s 85,7 mg 3-kloro-4-metilsulfonil-tiofen-2-karboksilne kiseline, 27 mg hidroksi benzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,031 cm3 diispropilkarbodiimida, s otopinom od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se (3-kloro-4-metilsulfonil-tiofen-2-karboksi)-{1-[bis-(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida u obliku laka žute boje [Spektar R.M.N 'H (500 MHz,CDCl3, δ uppm): 2,44 (s : 3H); 2,96 (mf: 2H); 3,52 (mf: 2H); 3,98 (s : 2H); 4,35 (mf: 1H); 4,49 (mt: 1H); od 7,00 do 7,30 (mf rašireni : 1H); od 7,20 do 7,45 (mt: 10H); 7,76 (d, J = 8 Hz : 2H)].
Primjer 32
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 30, s 96,1 mg 3-(2-fenil-etilensulfonil)-propionske kiseline, 27 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,031 cm3 diispropilkarbodiimida, s otopinom od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se N-{1-[bis-(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-3-(2-fenil-etilensulfonil)-propionamida u obliku meringe bijele boje [Spektar R.M.N 1H (500 MHz, CDCl3. δ u ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz): 2H); 2,88 (mf: 2H); 3,33 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,49(mf: 2H); 4,29 (mf: 1H); 4,48 (mt: 1H); od 5,90 do 6,15 (mf rašireni: 1H); 6,41 (d, J = 12 Hz : 1H); 7,17 (d, J = 12 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,41 (mt: 3H); 7,64 (mt: 2H)].
Primjer 33
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 31, s 58,5 mg 4-metilsulfonil-benzoične kiseline, 26,4 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,0302 cm diispropilkarbodiimida, s otopinom od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se N-{1-[bis-]4-klorofenil)-metil}-azetidin-3-il-4-metilsuIfonil-benzamida u obliku kristala bijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm) : 3,03 (mt: 2H); 3,09 (s : 3H); 3,621 (t 25 široki, J = 7,5 Hz : 2H); 4,35 (s : 1H); 4,73 (mt: 1H); 6,55 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,96 (d, J = 8 Hz : 2H); 8,03 (d, J = 8 Hz : 1H)].
Primjer 34
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 31, s 58,5 mg 3-fenilsulfonil-propionske kiseline, 26,4 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,0302 cm3 diispropilkarbodiimida, s otopinom 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u 055 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se N-{1-[bis(4-klorofenil)metil]-azetidin-3-il}-4-metansulfonil-benzamida u obliku laka [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): 2,71 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 2,86 (mt: 2H); od 3,40 do 3,55 (mt: 4H); 4,26 (s : 1H); 4,45 (mt: 1H); 6,22 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,59 (t široki, J = 7,5 Hz : 2H); 7,69 (tt, J = 7,5 i l ,5 Hz : 1H); 7,93 (d široki, J = 7,5Hz : 2H)].
Primjer 35
Postupajući prema operativnom načinu iz primjer 31, sa 60,2 mg 5-metilsulfonil-tiofen-2-karboksilne kiseline, 26,4 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,0302 cm3 diispropilkarbodiimida, s otopinom od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se (5-metilsulfonil-tiofen-2-karboksi)-{1-[bis-(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il-amida u obliku kristala bijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ uppm): 3,03 (mt: 2H); 3,21 (s : 3H); 3,57 (dd, J = 8 i 7,5 Hz : 2H); 4,34 (s : 1H); 4,67 (mt: 1H); 6,40 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); 25 od 7,20 do 7,35 (mt: 8H); 7,48 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,67 (d, J = 4 Hz : 1H)].
Primjer 36
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 31, sa 71,9 mg 5-metilsulfonil-3-metil-4-vinil-tiofen-2-karboksilne kiseline, 26,4 mg hidroksibenzotriazola 5 otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,0302 cm3 diispropilkarbodiimida, s otopinom od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-ilamina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se (5-metilsulfonil-3-metil-4-vinil-tiofen-2-karboksi)-{1-[bis-(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida u obliku praha bijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm): 2,47 (s : 3H); 2,97 (mt: 2H); 3,14 (s : 3H); 3,57 (dd, J = 8 i 7,5 Hz : 2H); 4,32 (s : 1H); 4,65 (mt: 1H); 5,69 (dd, J = 18 i l Hz : 1H); 5,77 (dd, J = 12 i IHz : 1H); 6,30 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); 6,96 (dd, J = 18 i 12 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 8H)].
Primjer 37
Postupajući prema operativnom načinu iz primjera 31, sa 62,6 mg 3-metilsulfonilmetil-benzoične ktsćline, 26,4 mg hidroksibenzotriazola otopljenog u 0,5 cm3 dimetilformamida, 0,0302 cm3 diispropilkarbodiimida, s otopinom od 30 mg 1-[bis(4-klorofenil)metil]azetidin-3-il-amina u 0,5 cm3 bezvodnog diklorometana, i 3 cm3 bezvodnog diklorometana, dobije se (5-metilsulfonil-3-metil-4-vinil-tiofen-2-karboksi)-{1-[bis(4-klorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-amida u obliku iglica bijele boje [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CD3)2SO d6 uz dodatak CDCl3, δ uppm): 2,84 (s : 3H); 3,02 (t široki, J = 7 Hz : 2H); 3,48 (t, J = 7 Hz : 2H); 4,38 (s : 3); 4,53 (mt: 1H); 7,21 (d, J = 8 Hz : 4H); 7,34 (d, J = 8 Hz : 4H); 7,40 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 7,53 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); 7,84 (d široki, J = 7,5 Hz : 1H); 7,89 (s široki: 1H); 8,54 (d, J = 7 Hz : 1H)].
Primjer 38
(RS)-N-{1-[(4-kloro-fenil)-piridin-3-iI-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluorobenzensulfonamid se može dobiti na sljedeći način: Smjesi od 0,3 g (RS)-3-[bromo-(4-klorofenil)-metil]-piridin bromhidrata i 0,28 g N-azetidin-3-il-3,5-5 difluoro-benzensulfonamid klorhidrata u 20 cm3 acetonitrila doda se 0,46 g kalijevog karbonata i 41 mg kalijevog jodida zatim se zagrijava na refluksu tijekom 4 sata. Nakon hlađenja na temperaturi od oko 20°C, filtriranjem se ukloni neotopljeni dio zatim se koncentrira na suho pod smanjenim tlakom. Dobiveni talog se povrati sa 100 cm3 etil acetata. Organska faza se pere s 2 puta 50 cm3 vode, suši na magnezijevom sulfatu u prisutnosti životinjskog ugljena, filtrira se preko Celita, zatim koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobije se 230 mg krute tvari narančaste boje koja se otopi u smjesi cikloheksan-etil acetat (smjesa 50 - 50 u volumenima) i pročisti fleš kromatografijom pod tlakom u patroni od 10 g silicijevog oksida s istom eluirajućom smjesom, protoka 6 cm3/minuta. Frakcije 22 do 56 se skupe, koncentriraju na suho pod smanjenim tlakom. Tako se dobije 15 100 mg (RS)-N-{1-[(4-kloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzensulfonamida u obliku meringe blijedožute boje koja se otapa na 70°C [Spektar R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm) : 2,81 (mt : 2H); 3,42 (mt :2H); 4,03 (mt : 1H); 4,29 (s : 1H); 5,43 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,01 (tt, J = 9 i 2,5 Hz : 1H); 7,22 (dd, J = 8 i 5 Hz : 1H); 7,28 (mt : 4H); 7,36 (mt : 2H); 7,62 ( d široki, J = 1H); 8,48 (dd, J = 5 i l Hz : 1H); 8,59 (d, J = 1Hz : 1H)].
(RS)-3-[bromo-(4-klorofenil)-metil]-piridim se dobije na sljedeći način: Količini od 1,5 g (4-klorofenil)-piridin-3-il-metanola doda se 3,5 cm3 48 % otopine bromovodične kiseline i 1 cm3 acetil bromida. Tako dobivena smjesa jantaraste boje se zagrijava na refluksu tijekom 4 sata, zatim se ohladi na 20°C, koncentrira na suho na 40Q C pod 2,7 kPa čime se dobije 1,53 g (RS)-3-[bromo-(4-klorofenil)-metil]-piridina (Rf=75/90, 254 nm, Ploče silicijevog oksida, reference 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Njemačka).
N-azetidin-3-il-3,5-difluoro-benzensulfonamid klorhidrat može se pripremiti na sljedeći način: U hidrogeneratoru od 2000 cm3, miješa se s vodikom, otopina od 5 7,5 g N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluoro-benzensulfonamid u smjesi od 10 cm3 koncentrirane klorovodične kiseline (36 % u težini), 1,7 cm3 octene kiseline i 500 cm3 metanola, u prisutnosti 4,21 g paladijevog hidroksida na ugljenu (20 % težine katalizatora) pod 1,7 bara vodika tijekom oko 20 sati. Katalizator se ukloni filtriranjem na sloju celita zatim se filtrat koncentrira na suho pod smanjenim tlakom. Dobiveni talog se mućka sa 100 cm3 diispropilnog etera tijekom oko 16 sati na temperaturi od oko 20°C. Suspenzija se filtrira, a kruti talog se ponovo mućka sa 100 cm3 dietilnog etera na temperaturi od oko 20°C. Nakon filtriranja, dobivena tjestatsta masa se suši pod smanjenim tlakom na temperaturi od oko 40° C. Tako se dobije 5,52N-azetidin-3-il-3,5-difluoro-benzensulfonamid klorhidrata u obliku praha bijele boje.
N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluoro-benzensulfonamid se može pripremiti na sljedeći način: Suspenziji od 5 g 1-benzidril-azetidin-3-ilamina u 80 cm3 diklorometana, na temperaturi od oko 20°C, dodaju se uzastopno 5,1 g 3,5-difluoro-benzensulfonil klorida zatim 4,2 cm3 trietilamina. Nakon 20 sati mućkanja na temperaturi od oko 20°C, doda se 50 cm3 vode. Dekantirana organska faza se pere s 2 puta 50 cm3 vode, suši na magnezijevom sulfatu, i koncentrira pod smanjenim tlakom. Tako se dobije 8,99 g ulja žute boje koje se malo po malo kristalizira. 4,5 g tog proizvoda se pročisti kromatografijom pod tlakom na 500 g silicijevog oksida Amicon (promjera čestica od 0,020 do 0,045 mm) uz eluiranje sa smjesom metanol-diklorometan (1 - 99 u volumenima). Frakcije koje sadrže traženi proizvod se skupe i koncentriraju na suho pod smanjenim tlakom čime se dobije 3,58 gN-(1-benzidril-azetidin-3-ii)-3,5-difluoro-benzensulfonamida u obliku praha žućkastosmeđe boje (bež). Preostala količina od prethodno dobivenog ulja se pročisti u istim uvjetima čime se dobije 3,92 g N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-3,5-difluoro-benzensulfonamida u obliku praha žućkastosmeđe boje.
1-benzidril-azetidin-3-ilamin može se pripremiti kako je opisano u J. Antibiot., 39(9), 1243-1256, 1986.
3,5-difluoro-benzensulfonil klorid može se pripremiti kako je opisano u patentu : 10 FR2757509.
Primjer 39
(RS)-N-{1-[(4-kloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-15 benzensulfonamid može se dobiti postupajući kao za pripremanje (RS)-N-{1-[(4-kloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzensulfonamida: s 0,64 g (RS)-5-[bromo-(4-kloro-fenil)-metil]-pirimidin bromhidrata, 0,5 g N-azetidin-3-51-3,5-difluoro-benzensulfonamid klorhidrata u 20 cm3 acetonitrila, 1,213 g kalijevog karbonata i 379 mg kalijevog jodida, tako se dobije 71 mg (RS)-N-{1-[(4-kloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-3,5-difluoro benzensulfonamida u obliku meringe žute boje [Spektar R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl3, δ u ppm) : 2,83 (mt: 2H); 3,46 (mt: 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,30 (s : 1H); 5,00 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,04 (tt, J - 9 i 2,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt: 4H); 7,37 (mt: 2H); 8,69 (s : 2H); 9,09 (s : 1H)].
(RS)-5-[bromo-(4-kloro-fenil)-metil]-pirimidin može se dobiti postupajući kao za pripremanje (RS)-3-[bromo-(4-klorofenil)-metil]-piridina koristeći kao sirovinu (4-kloro-fenil)-pirimidin-5-il-metanol.
(4-kloro-fenil)-pirimidin-5-il-metanol može se pripremiti postupajući kao za (4-klorofenil)-piridin-3-il-metanol, s pirimidin-5-karboksaldehidom i 4-klorofenil magnezijevimbromidom.
Lijekovi prema izumu sastoje se od spoja prema formuli (I) ili izomera ili soli 5 takvog spoja, u čistom stanju ili u obliku strukture u kojoj je on pridružen jednom sasvim drugom farmaceutski kompatibilnom proizvodu, koji može biti inertan ili fiziološki aktivan. Lijekovi prema izumu mogu se uzimati oralnim putem, parenteralno, rektalno ili lokalno.
Kao krute strukture za oralnu primjenu, mogu se upotrebljavati pilule, pilule, prašci (kapsule od želatine, pastile) ili granule. U strukturama, aktivna tvar prema izumu se miješa s jednim ili više inertnih razblaživača kao stoje škrob, celuloza, saharoza, laktoza ili silicijev oksid, pod strujom argona. Ove strukture mogu također sadržavati tvari koje nisu razblaživači, na primjer jedno ili više maziva kao što su magnezijev stearat ili talk, bojajuća tvar, neki omotač (dražeje) ili lak.
Kao tekuće strukture za oralno davanje, mogu se upotrebljavati farmaceutski prihvatljive otopine, suspenzije, emulzije, sirupi i eliksiri koji sadrže inertne razblaživače kao stoje voda, etanol, glikol, biljna ulja ili parafinsko ulje. Ove strukture mogu sadržavati tvari koje nisu razblaživači, na primjer kvasila, zaslađivače, zgušnjivače, aromatizirajuće tvari i stabilizatore.
Sterilne strukture za parenteralno davanje, mogu biti prvenstveno vodene ili ne vodene otopine, suspenzije ili emulzije. Kao otapalo nosač, može se upotrijebiti voda, propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja, naročito maslinovo ulje, organski esteri za ubrizgavanje, na primjer etil oleat ili neka druga odgovarajuća organska otapala. Ove strukture mogu također sadržavati adjuvanse, naročito su to vlažeći agensi, izotonizanti, emulzifikanti, disperzanti i stabilizatori.
Sterilizacija se može izvoditi na više načina, na primjer aseptičkim filtriranjem, inkorporiranjem u strukturu sterilizirajućih agensa, zračenjem ili grijanjem. One se također mogu pripremiti u obliku krutih sterilnih struktura koje se mogu otopiti u momentu primjene ua sterilnoj vodi ili svakom drugom sterilnom miljeu pogodnom za ubrizgavanje.
Strukture za rektalnu primjenu su supozitoriji ili rektalne kapsule koje sadrže, osim aktivne tvari, ekscipijente kao što su kakao maslac, polusintetički gliceridi ili polietilenglikoli.
Strukture za lokalno davanje mogu biti na primjer kreme, losioni, kapi za oči (koliri), antiseptici za grlo koji se primjenjuju raspršivanjem ili premazivanjem, kapi za nos ili aerosoli.
U humanoj terapeutici, spojevi prema izumu su naročito korisni za liječenje i/ili prevenciju psihoza uključujući shizofreniju, anksiosne poremećaje, depresiju, epilepsiju, neurodegenerativne poremećaje, poremećaje malog mozga, spinocerebralne poremećaje, kognitivne poremećaje, traume lubanje, napade panike, periferne neuropatije, glaukome, migrene, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, Huntington koreju, Raynaudov sidrom, drhtanja, prinudno-opsesivne poremećaje, senilnu demenciju, poremećaje timusa, Tourettov 20 sindrom, tardivnu diskineziju, bipolarne poremećaje, bolesti raka, poremećaje i uznemirenost inducirane lijekovima, distonije, endotoksemičke šokove, hemoragijske šokove, niski tlak, nesanicu, imunološke bolesti, multiplu sklerozu, povraćanje, astmu, poremećaj teka, (bulimija, anoreksija), pretilost, poremećaje pamćenja, poremećaje rada crijeva, tijekom prekida kroničnog liječenja i pretjeranog uzimanja alkohola ili lijekova (na primjer opijata, barbiturata, kanabisa, kokaina, amfetamina, fenciklida, halucinogena, benzodiazepina), kao analgetika ili pojačivača analgetskog djelovanja narkotičkih i ne narkotičkih lijekova.
Doze ovise o traženom učinku, o trajanju liječenja i o načinu primjene; one su uglavnom obuhvaćene između 5 mg i 1000 mg na dan oralnim putem za odraslu osobu uz jedinstvene doze koje se kreću od 1 do 250 mg aktivne tvari.
Općenito, liječnik će odrediti odgovarajuću pozologiju ovisno o dobi, težini i svim ostalim faktorima svojstvenima subjektu koji se podvrgava liječenju.
Sljedeći primjeri ilustriraju strukture prema izumu :
PRIMJER A
Prema uobičajenoj tehnici, pripremaju se kapsule dozirane s 50 mg aktivnog proizvoda sljedećeg sastava:
- Spoj prema formuli (I)....................................................................... 50 mg
- Celuloza............................................................................................. 18 mg
- Laktoza............................................................................................ 55 mg
- Koloidni silicijev oksid .................................................................... 1 mg
- Sodni karboksimetilamidon ............................................................ 10 mg
- Talk................................................................................................. 10 mg
- Magnezijev stearat.......................................................................... 1 mg
PRIMJER B
Prema uobičajenoj tehnici, pripremaju se pastile dozirane s 50 mg aktivnog proizvoda sljedećeg sastava:
- Spoj prema formuli (I)........................................................................... 50 mg
- Laktoza................................................................................................. 104 mg
- Celuloza............................................................................................... 40 mg
- Polividon ............................................................................................ 10 mg
- Karbiksimetilamido ............................................................................ 22 mg
-Talk ....................................................................................... 2 mg
- Koloidni silicijev oksid .................................................................... 2 mg
- Smjesa hidroksimetilceluloze, glicerina, titanovog oksida
(72-3,5-24,5) q.s.p. 1 gotova pastila s opnom .................................. 245 mg
PRIMJER C
Priprema se otopina za ubrizgavanje koja sadrži 10 mg aktivnog proizvoda sljedećeg sastava:
- Spoj prema formuli (1)......................................................................... 10 mg
- Benzoična kiselina ............................................................................... 80 mg
- Benzilni alkohol.................................................................................... 0.06 mg
- Natrijev benzoat................................................................................... 80 mg
- Etanol 90 % ........................................................................................ 0.4 mg
- Natrijev hidroksid ............................................................................. 24 mg
- Propilen glikol.................................................................................... 1.6 mg
- Voda .............................................................................................q.s.p. 4 ml

Claims (14)

1. Farmaceutska struktura koja sadrži kao aktivnu tvar, spoj sljedeće formule : [image] karakterizirana time, što R1predstavlja radikal –NHCOR4 ili –N(R5)-Y-R6, Y je CO ili SO2 R2 i R3 istovjetni ili različiti, predstavljaju bilo aromatski spoj izabran između fenila, naftila i indenila, s time da ti aromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, formila, hidroksija, trifluorometila, trifluorometoksija, -CO-alk, cijana, -COOH2, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkilsulfaniia. alkilsulfinila, alkilsulfonila,alkilsulfanilalkila, alkilsulfinilalkila, alkilsulfonilalkila, hidroksialkila, ili -alk-NR7R8: ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su benzofuril, benzotiazol, benzotienil, benzoksazolil, kromanil, 2,3-dihidrobenzofuril, 2,3-dihidrobcnzotienil, pirimidinil, furilimidazolil, izokromanil, izokinolil, pirolil, piridil, kinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil, tiazolil i tienil, s tim da ovi heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, cijanom, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, alkilsulfanilalkilom, alkilsulfinilalkilom, afkilsulfonilalkilom ili hidroksialkilom, R4predstavlja radikal -alk-SO2-R11, -alk-SO2-CH=CH-R11, Het supstituiran sa SO2R11 ili fenil supstituiran sa -SO2-R11, ili -alk-SO2-R11, R5 predstavlja atom vodika ili radikal alkil, R6predstavlja radikal fenilalkil, Het ili Ar, R7 i R8 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R7 i R8 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i eventualno je supstituiran jednim ili više alkila, R9 i R10, istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikiaalkil, -alk-O-alk ili hidroksialkil ili pak R9 i R10 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni ili nezasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oksa, hidroksialkila, -alk-O-alk ili -O-NH2, R11predstavlja radikal alkil, Ar ili Het, Ar predstavlja radikal fenii, naftil ili indenil, s tim da su ti radikali eventualno supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, cijana, -CO-alk, -COOH, COOalk, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, -alk-NR14R15, -NR14R15, alkiltioalkila, formila, hidroksija, hidroksialkila, Heta, -O-alk-NH-cikloalkila, OCF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-COCH3, NH-COO-alk, Het ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika, Het predstavlja heterocikl mono ili biciklički nezasićen ili zasićen, koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, OCF3 ili CF3 s time da su dušični heterocikli eventualno u svom N-oksidnom obliku, R12 i R13istovjetni ili različiti, predstavljam atom vodika ili radikal alkil ili pak R12 i R13 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, R14 i R15 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk, hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni ili nezasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, -COalk, COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, hidroksialkil, -alk-O-alk, -CO-NH2, alk predstavlja radikal alkil ili alkilen, radikali i porcije alkil i alkilen i radikali i porcije alkoksi su u ravnom ili razgranatom lancu i sadrže 1 do 6 atoma ugljika a radikali cikloalkil sadrže 3 do 10 atoma ugljika, optički izomer takvog spoja ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Struktura prema zahtjevu 1, karakterizirana time, što je u spoju prema formuli (I) Het izabran između benzimidazola, benzoksazola, benzotiazola, benzotiofena, cinolina, tiofena, kinazolina, kinoksalina, kinolina, pirazola, pirola, piridina, imidazola, indola, izokinolina, pirimidina, tiazola, tiadiazola, piperidina, piperazina, pirolidina, triazola, furana, tetrahidroizokinolina, tetrahidrokinolina, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, OCF3 ili CF3.
3. Farmaceutska struktura koja sadrži kao aktivnu tvar najmanje jedan spoj formule (I) prema zahtjevu 1, karakterizirana time, što R1predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6, Y je SO2 R2 predstavlja bilo fenil nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, cijana, -CONR7R8, hidroksialkila ili -alk-NR7R8; ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva piridil, pirimidinil, tiazolil i tienil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, hidroksija, trifluorometila, trifluorometoksija, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonil ili hidroksialkila, R3 predstavlja bilo fenil ne supstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksia, cijana, -CONR7R8, hidroksialkila ili -alk-NR7-R8; ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil, pirimidinil, tiazalil i tienil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani hatogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfhilom, alkilsulfonilom ili hidroksialkilom, R5 predstavlja atom vodika ili alkil, R6predstavlja radikal naftil, fenilalkil, Het ili fenil eventualno supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, cijana, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, hidroksija, hidroksialkila, Het, OCF'3, CF3, -NH-CO-alk, SO2NH2, -NH-COOalk, ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika, R7 i R8istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R7 i R8 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, R9 i R10 istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R9 i R10 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani zasićeni ili ne zasićeni mono ili biciklički heteracikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, oksa, ili -CO-NH2, R12 i R13istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R12 i R13 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan zasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, R14 i R15istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan zasićeni ili nezasićeni mono ili biciklički heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, oksa, hidroksialkila ili -CO-NH2, Het predstavlja jedan nezasićeni ili zasićeni mono ili biciklički heterocikl, koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, s time da su ti dušični heterocikli eventualno u svom N-oksidnom obliku i, prvenstveno, Het predstavlja heterocikl izabran između slijedećih heterocikla kao što su: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinazolin, kinoksalin, kinolin, pirol, pitidin, imidazol, indol, izokinolin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahidroizokinolin i tetrahidrokinolin, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, oksa, hidroksija, OCF3; ili CF3, optički izomer jednog takvog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutska struktura koja sadrži kao aktivnu tvar najmanje jedan spoj formule (I) prema zahtjevu 1, karakterizirana time, što R2 predstavlja radikal N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R2 predstavlja bilo fenil ne supstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija ili hidroksialkila; ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil i pirimidil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, hidroksija, trifluorometila ili trifluorometoksija, R3 predstavlja bilo fenil ne supstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, hidroksialkila; ili heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil ili pirimidil, s time da ti heteroatomi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom ili trifluorometoksijem, R5 predstavlja atom vodika ili alkil, R6predstavlja radikal naftil, fenilalkil, Het ili fenil eventualno supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, -NR14R15, hidroksija, hidroksialkila, OCF3, CF3 ili -SO2NH2, ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika, R14 i R15 istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksilakil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, okso, hidroksialkil ili -CO-NH2, Het predstavlja jedan mono ili biciklički nezasićeni ili zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, okso hidroksija, s time da su dušični heterocikli eventualno u svojem N-oksidnom obliku i, prvenstveno, Het predstavlja jedan heterocikl izabran između slijedećih heterocikla, kao što su: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinolin, pirol, piridin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahidroizokinolin, tetrahidrokinolin. s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, okso, hidroksiija, OCF3 ili CF3, optički izomer jedne takve skupine ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spojevi formule : [image] karakterizirani time, što R1predstavlja radikal -NHCOR4 ili –N(R5)-Y-R6; Y je CO ili SO2, R2 i R3 istovjetni ili različiti, predstavljaju bito jedan aromatski spoj izabran između fenila, naftila, i indenila, s time da su ti aromatski spojevi ne supstituirani ili supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, formila, hidroksija, trifluorometila, trifluorometoksija, -CO-alk, cijano, -COOH, -COOalk, CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulfanilalkila, alkilsulfenilalkila, alkilasulfonilalkila, hidroksialkila ili -alk-NR7R8; ili jedan heteroatom izabran između cikličkih spojeva kao što su benzofuril, benzotiazol, benzotienil, benzoksazolil, kromanil, 2,3-dihidrobenzofuril, 2,3-dihidrobenzotienil, pirimidinil, furil, imidazolil, izokromanil, izokinolil, pirolil, piridil, kinolil, 1,2,3,4-tertahidroizokinolil, tiazolil i tienil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, cijanom, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, alkilsulfanilalkilom, alkilsulfinilalkilom, alkilsulfonilalkilom ili hidroksialkilom, R4 predstavlja radikal -alk-SO2-R11, -alk-SO2-CH=CH-R11, Het supstituiran sa-SO2-R11 ili fenil supstituiran sa -SO2-R11 ili alk-SO2-R11, R5 predstavlja atom vodika ili radikal alkil, R6predstavlja radikal fenilalkil, Het ili Ar, R7 i R8 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R7 i R8 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani mono ili biciklički zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, R9 i R10 istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk ili hidroksialkil ili pak R9 i R10 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran s jednim ili više alkila, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, hidroksialkil, alk-O-alk ili -CO-NH2, R11predstavlja radikal alkil, Ar ili Het, Ar predstavlja radikal fenil, naftil ili indenil, s time da su ti radikali eventualno supstituirani jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, cijana, -CO-alk, COOH, COOalk, -CONR12R13, -CO-NH-NR12R13, alkilsulfanil, alkilsulfonil, alkilsulfonil, -alk-NR14R15, -NR14R15, alkiltioalkil, formil, hidroksi, hidroksialkil, Het, -O-alk-NH-cikloalkil, OCF3, CF3, -NH-COalk, -SO2NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalk, Het ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika, Het predstavlja jedan mono ili biciklički nezasićeni ili zasićeni heterocikl, koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, okso, hidroksija, OCF3 ili CF2, s time da su dušični heterocikli eventualno u svom N-oksidnom obliku, R12 i R13istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R12 i R13 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, R14 i R15 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk, hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 da 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, hidroksialkil, -alk-O-alk, -CO-NH2, alk predstavlja radikal alkil ili alkilen, radikali i porcije alkil i alkilen i radikali i porcije alkoksi su u ravnom ili razgranatom lancu i sadrže 1 da 6 atoma ugljika, a radikali cikloalkil sadrže 3 do 10 atoma ugljika, njihove optičke izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim spoja za koji R2 i R3 predstavljaju radikale fenil, R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R5 predstavlja radikal metil a R6 predstavlja radikal fenil.
6. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 5, karakterizirani time, što je Het izabran između benzimidazola, benzoksazola, benzotiazola, benzotiofena, cinolina, tiofena, kinazolina, kinoksalina, kinolina, pirazola, pirola, piridina, imidazola, indola, izokinolina, pirimidina, tiazola, tiadiazola, piperidina, piperazina, pirolidina, triazola, turana, tetrahidroizokinolina, tetrahidrokinolina, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, OCF3 ili CF3 za koji R2 i R3 predstavljaju radikale fenil, R1 predstavlja radikal – N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R5 predstavlja radikal metil a R6 predstavlja radikal fenil.
7. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 5, karakterizirani time, što R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R2 predstavlja bilo fenil ne supstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, cijana, -CONR7R8, hidroksialkila ili -alk-NR7R8; ili jedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil, pirimidinil, tiazolil i tienil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom ili hidroksialkilom, R3 predstavlja bilo fenil ne supstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, cijana, -CONR7R8, hidroksi alkila ili -alk-NR7R8; ili jedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil, pirimidinil, tiazolil i tienil, s time da ti heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom, trifluorometoksijem, CONR7R8, -alk-NR9R10, alkilsulfanilom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom ili hidroksialkilom, R5 predstavlja atom vodika ili alkila, R6predstavlja radikal naftil, fenilalkil, Het ili fenil eventualno supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, cijana, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, -NR14R15, hidroksija, hidroksialkila, Heta, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -SO2NH2, -NH-COOalk, ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika, R7 i R8istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R7 i R8 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, R9 i R10istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R9 i R10 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, okso ili -CO-NH2, R12 i R13 istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil ili pak R12 i R13 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, R14 i R15istovjetni ili različiti, predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više alkila, okso, hidroksialkila ili -CO-NH2, Het predstavlja jedan mono ili biciklički nezasićeni ili zasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, okso, hidroksija, s time da su dušični heterocikli eventualno u svojem N-oksidnom obliku i, prvenstveno, Het predstavlja jedan heterocikl izabran između sljedećih heterocikla, a to su: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinazolin, kinoksalin, kinolin, pirol, piridin, imidazol, indol, izokinolin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahidroizokinolin i tetrahidrokinolin, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, okso, hidroksija, OCF, ili CF3, njihove optičke izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim spoja za koji R2 i R3 predstavljaju radikale fenil, R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R5 predstavlja radikal metil a R6 predstavlja radikal fenil.
8. Spojevi formule [I) prema zahtjevu 5, karakterizirani time, što R1predstavlja radikal –N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R2 predstavlja bilo fenil nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija ili hidroksialkila; ili jedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil i pirimidil, s time da ovi heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani halogenom alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom ili trifluorometoksijem, R3predstavlja bilo fenil ne supstituiran ili supstituiran jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, trifluorometila, trifluorometoksija, hidroksialkila; ili jedan heteroaromatski spoj izabran između cikličkih spojeva kao što su piridil i pirimidil, s time da ovi heteroaromatski spojevi mogu biti ne supstituirani ili supstituirani halogenom, alkilom, alkoksijem, hidroksijem, trifluorometilom ili trifluorometoksijem, R5 predstavlja atom vodika ili alkil, R4predstavlja radikal naftil, fenilalkil, Het ili fenil eventualno supstituiran, jednim ili više halogena, alkila, alkoksija, -NR14R15, hidroksija, hidroksialkila, OCF3, CF2 ili -SO2NH2, ili pak dioksimetilenom na 2 susjedna atoma ugljika. R14 i R15 istovjetni ili različiti predstavljaju atom vodika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili hidroksialkil ili pak R14 i R15 čine zajedno s atomom dušika na koji su vezani jedan mono ili biciklički zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3 do 10 karika i eventualno sadrži jedan drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i koji je eventualno supstituiran jednim ili više radikala alkil, okso, hidroksialkil ili -CO-NH2 Het predstavlja jedan mono ili biciklički, nezasićeni ili zasićeni heterocikl, koji ima 3 do 10 karika i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika eventualno supstituiranog jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, alkoksikarbonila, oksa, hidroksija, s time da su dušični heterocikli eventualno u svom N-oksidnom obliku i, prvenstveno, Het predstavlja jedan heterocikl izabran između sljedećih heterocikla, to jest: benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinolin, pirol, piridin, pirimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahidroizokinolin, tetrahidrokinolin, s time da su ti heterocikli eventualno supstituirani jednim ili više alkila, alkoksija, vinila, halogena, oksa, hidroksija, OCF3 ili CF3, njihove optičke izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli. osim spoja za koji R2 i R3 predstavljaju radikale fenil, R1 predstavlja radikal N(R5)-Y-R6, Y je SO2, R5 predstavlja radikal metil a R6 predstavlja radikal fenil.
9. Postupak pripremanja spojeva formule (I) prema zahtjevu 5, za koje R1 predstavlja radikal –NHCOR4, karakteriziran time, što se aktivira kiselina R4COOH za koju R4 ima isto značenje kao u zahtjevu 5, s derivatom formule: [image] u kojoj R2 i R3 imaju isto značenje kao u zahtjevu 5, izolira se spoj i eventualno transformira u farmaceutski prihvatljivu sol.
10. Postupak pripremanja spojeva formule (I) prema zahtjevu 5, za koje R1, predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 karakteriziran time, što se aktivira derivat formule: [image] u kojoj R2 i R3 imaju ista značenja kao u zahtjevu 5, s derivatom Hal-Y-R6 za koji Y i R6 imaju ista značenja kao u zahtjevu 5 a Hal predstavlja atom halogena, popraćen eventualno derivatom Hal-alk, Hal predstavlja atom halogena a alk predstavlja radikal alkil (1-6 C u ravnom ili razgranatom lancu) za dobivanje spojeva za koje R5 je alkil, izolira se spoj i eventualno transformira u farmaceutski prihvatljivu sol.
11. Postupak pripremanja spojeva formule (I) prema zahtjevu 5, karakteriziran time, što se aktivira derivatom R2-CHBr-R3 za koji R2 i R3 imaju isto značenje kao u zahtjevu 5, s derivatom formule: [image] u kojoj R1 ima ista značenja kao u zahtjevu 5, izolira se spoj i transformira u farmaceutski prihvatljivu sol.
12. Postupak pripremanja spojeva formule (I) prema zahtjevu 5 za koje R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojoj R5 predstavlja radikal fenil supstituiran hidroksijem karakteriziran time. što se hidrolizira odgovarajući spoj formule (I) za koji R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojem R5 je radikal fenil supstituiran alkoksijem, izolira se spoj i eventualno transformira u farmaceutski prihvatljivu sol.
13. Postupak pripremanja spojeva formule (1) prema zahtjevu 5 za koje R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6 u kojem R5 je radikal fenil supstituiran hidroksialkilom (IC), karakteriziran time, što se djeluje diisbutilaluminijevim hidridom na odgovarajući spoj formule (I) za koji R1 predstavlja radikal -N(R5)-Y-R6, u kojem R6 je radikal fenil supstituiran alkoksikarbonilom, izolira spoj i transformira eventualno u farmaceutski prihvatljivu sol.
14. Postupak pripremanja spojeva formule (I) prema zahtjevu 5, za koje R1 predstavlja radikal –N(R5)-Y-R6 u kojem R6 je radikal fenil supstituiran pirolidinilom-I, karakteriziran time, što se djeluje pirolidinilom s odgovarajućim spojem formule (I) za koji R1 predstavlja radikal N(R5)-Y-R6 u kojem R6 je radikal fenil supstituiran fluorom, izolira spoj i transformira eventualno u farmaceutski prihvatljivu sol.
HR20020710A 2000-03-03 2002-08-29 Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof HRP20020710A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002777A FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
PCT/FR2001/000601 WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020710A2 true HRP20020710A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=8847707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020710A HRP20020710A2 (en) 2000-03-03 2002-08-29 Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1263721B1 (hr)
JP (1) JP2003525269A (hr)
KR (1) KR100813740B1 (hr)
CN (1) CN1187325C (hr)
AR (1) AR034405A1 (hr)
AT (1) ATE478840T1 (hr)
AU (2) AU3752601A (hr)
BG (1) BG107057A (hr)
BR (1) BR0108894A (hr)
CA (1) CA2400138A1 (hr)
CY (1) CY1111075T1 (hr)
DE (1) DE60142890D1 (hr)
DK (1) DK1263721T3 (hr)
DZ (1) DZ3311A1 (hr)
EA (1) EA004649B1 (hr)
EE (1) EE05081B1 (hr)
ES (1) ES2351183T3 (hr)
FR (1) FR2805810B1 (hr)
HR (1) HRP20020710A2 (hr)
HU (1) HUP0300350A2 (hr)
IL (2) IL151209A0 (hr)
MA (1) MA26879A1 (hr)
MX (1) MXPA02008346A (hr)
NO (1) NO324523B1 (hr)
NZ (1) NZ521076A (hr)
OA (1) OA12221A (hr)
PL (1) PL365007A1 (hr)
PT (1) PT1263721E (hr)
SI (1) SI1263721T1 (hr)
SK (1) SK12442002A3 (hr)
TW (1) TWI294420B (hr)
UA (1) UA72319C2 (hr)
WO (1) WO2001064633A1 (hr)
YU (1) YU65902A (hr)
ZA (1) ZA200206916B (hr)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
JP2005533748A (ja) 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
ATE486842T1 (de) 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte amide
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
JP4444120B2 (ja) 2003-01-02 2010-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なｃｂ１受容体逆アゴニスト
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE398449T1 (de) * 2003-05-01 2008-07-15 Vernalis Res Ltd Verwendung von azetidincarboxamidderivaten in therapie
RU2006100298A (ru) 2003-06-11 2006-05-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Замещенные производные 3-алкил-и 3-алкенилазетидинов
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
WO2005077897A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
EP1807398B1 (en) 2004-10-27 2008-06-25 F. Hoffmann-Roche AG New indole or benzimidazole derivatives
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
PL1868999T3 (pl) 2005-04-06 2009-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
AU2006253842A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
KR101484741B1 (ko) * 2005-08-18 2015-01-21 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 술포닐기를 갖는 티오펜 화합물 및 그 제조법
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
KR101320245B1 (ko) 2008-10-30 2013-10-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 이소니코틴아미드 오렉신 수용체 길항제
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
WO2012054721A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutical Nv Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
KR20150075120A (ko) 2011-02-25 2015-07-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JP2022507805A (ja) 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL151209A (en) 2010-05-17
MA26879A1 (fr) 2004-12-20
UA72319C2 (en) 2005-02-15
EE200200486A (et) 2004-02-16
DE60142890D1 (de) 2010-10-07
EP1263721A1 (fr) 2002-12-11
ZA200206916B (en) 2003-07-17
CA2400138A1 (fr) 2001-09-07
OA12221A (fr) 2006-05-10
SI1263721T1 (sl) 2011-01-31
AR034405A1 (es) 2004-02-25
PT1263721E (pt) 2010-10-28
WO2001064633A1 (fr) 2001-09-07
IL151209A0 (en) 2003-04-10
HUP0300350A2 (hu) 2003-06-28
NO324523B1 (no) 2007-11-12
EP1263721B1 (fr) 2010-08-25
CN1411440A (zh) 2003-04-16
KR100813740B1 (ko) 2008-03-13
DK1263721T3 (da) 2011-01-03
DZ3311A1 (fr) 2001-09-07
EA004649B1 (ru) 2004-06-24
NO20024176D0 (no) 2002-09-02
ES2351183T3 (es) 2011-02-01
JP2003525269A (ja) 2003-08-26
BG107057A (bg) 2003-07-31
KR20030013375A (ko) 2003-02-14
CY1111075T1 (el) 2015-06-11
CN1187325C (zh) 2005-02-02
NO20024176L (no) 2002-10-29
TWI294420B (en) 2008-03-11
PL365007A1 (en) 2004-12-27
AU3752601A (en) 2001-09-12
EE05081B1 (et) 2008-10-15
SK12442002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02008346A (es) 2002-12-13
YU65902A (sh) 2005-09-19
EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
NZ521076A (en) 2004-08-27
AU2001237526B2 (en) 2006-01-05
FR2805810A1 (fr) 2001-09-07
ATE478840T1 (de) 2010-09-15
BR0108894A (pt) 2003-04-29
FR2805810B1 (fr) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020710A2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造
KR100786411B1 (ko) 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
PL198526B1 (pl) Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100301

Year of fee payment: 10

ODBC Application rejected