EA004649B1 - Фармацевтические композиции, содержащие производные 3-аминоазетидина, новые производные и способ их получения - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие производные 3-аминоазетидина, новые производные и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA004649B1
EA004649B1 EA200200942A EA200200942A EA004649B1 EA 004649 B1 EA004649 B1 EA 004649B1 EA 200200942 A EA200200942 A EA 200200942A EA 200200942 A EA200200942 A EA 200200942A EA 004649 B1 EA004649 B1 EA 004649B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
radical
substituted
radicals
hydroxyalkyl
Prior art date
Application number
EA200200942A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200942A1 (ru
Inventor
Даниель Ашар
Эрве Бушар
Жан Букерель
Брюно Филош
Серж Гризони
Огюстэн Иттэнжер
Майкл Майерс
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200200942A1 publication Critical patent/EA200200942A1/ru
Publication of EA004649B1 publication Critical patent/EA004649B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулыв которой Rобозначает радикал -NHCORили -N(R)-Y-R, Y обозначает СО или SO, Rобозначает радикал alk-SO-R, alk-SO-CH=CH-R, Het, замещенный группой -SO-R, или фенил, замещенный группой -SO-Rили -alk-SO-R, Rобозначает атом водорода или радикал алкил, Rобозначает радикал фенилалкил, Het или Ar, новых производных формулы I и их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы
Кг
или одну из его фармацевтически приемлемых солей, к новым производным формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их получению.
Соединение формулы I, у которого К2 и К3 являются фенильными радикалами, Κι обозначает радикал -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, Υ обозначает группу 8О2, К5 обозначает метильный радикал и К6 обозначает фенильный радикал, описано в патенте \νϋ 99/01451. Другие соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми соединениями и составляют часть изобретения.
В формуле I
Κ1 обозначает радикал -ΝΗί.ΌΚ·ι или -Ν(Κ5)-Υ-Κ6,
Υ обозначает СО или 8О2,
К2 и Κ3, одинаковые или разные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, формил, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-а1к, циано, -СООН, -СООа1к, -ίΌΝΚ-Κχ. -СО-NН-NΚ9Κ10, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, гидроксиалкил или -а1кΝΚ.-Κ.8; либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманнил, 2,3дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, пиримидинил, фурил, имидазолил, изохроманнил, изохинолил, пирролил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СООН, -СООа1к, -СО-ΝΗ-ΝΚ^Κ^, -СОМК7К8, -а1кΝΚ9Κ10, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил или гидроксиалкил:
К4 обозначает радикал а1к-8О2-К11, а1к8О2-СН=СН-К11, Не!, замещенный группой -8О2-К11, или фенил, замещенный группой -8О2Κ11 или -а1к-8О2-К11;
К5 обозначает атом водорода или радикал алкил:
К6 обозначает радикал фенилалкил, Не! или Аг;
К7 и Κ8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же К7 и К8 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкилами;
К9 и Κ10, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-Оа1к или гидроксиалкил, или же К9 и Κ10 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, -СОа1к, -СООа1к, -СО-NΗа1к, -СЪ^НаПд оксо, гидроксиалкил, -а1к-О-а1к или -ί.Ό-ΝΗ2:
Κ11 обозначает радикал алкил, Аг или Не!;
Аг обозначает радикал фенил, нафтил или инденил, которые могут замещены одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, циано, -СО-а1к, -СООН, -СООа1к, ^ΘΝΚ^Κβ, -СО-NΗ-NΚ14Κ15, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, а1к-ИК14К15, -ΝΚ14Κ15, алкилтиоалкил, формил, гидрокси, гидроксиалкил, Не!, -О-а1к-NΗ-циклоалкил, ОСР3, СР3, -Р1Н-СО-а1к, -8О2Р1Н2, -Р1Н-СОСН3, -NΗ-СООа1к, Не!, или по двум смежным атомам углерода, связанным диоксиметиленом;
Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСР3 или СР3, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов.
Κ12 и Κ13, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же Κ12 и Κ13 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;
Κ14 и Κ15, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-Оа1к или гидроксиалкил, или Κ14 и Κ15 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, -С0-а1к, -СООа1к, -СО-ИНа1к, -СЗ-ИНа1к, оксо, гидроксиалкил, -а1к-О-а1к или -СО-ИН2;
а1к обозначает радикал алкил или алкилен.
В приведенных и последующих определениях, если не оговорено особо, алкильные или алкиленовые радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул являются прямыми или разветвленными цепями и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода.
Из алкильных радикалов можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил. Из радикалов алкокси можно назвать радикалы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, третбутокси, пентилокси.
Из циклоалкильных радикалов можно назвать радикалы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термин галоген подразумевает хлор, фтор, бром и йод.
Из гетероциклических радикалов, обозначаемых Не!, можно назвать следующие гетероциклы: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, циннолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пиррол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСР3 или СР3.
Соединения формулы I могут быть в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти оптические изомеры и их смеси также составляют часть изобретения.
Соединения формулы I представляют собой преимущественно такие соединения, для которых
Ρι обозначает радикал -Ν(Κ5)-Υ-Κ6,
Υ обозначает ЗО2,
К2 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СОNΚ.7Κ.8, гидроксиалкил или -йкЖР-Иу. либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил, пиримидинил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -ΡΌΝ^^, -а1кΝΚ9Κ10, алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или гидроксиалкилом;
К3 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СОNΚ.7Κ.8, гидро ксиалкил, ^^-N^^0, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил, пиримидинил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -^ΝΗ^, -а1кΝΚ7Κ9, алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или гидроксиалкилом;
К5 обозначает атом водорода или алкил;
К6 обозначает радикал нафтил, фенилалкил, Не! или фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, циано, -СО-а1к, -СООа1к, -СОNΒ|2Β|з. -а1к-^^К|4Н|5, -ΝΚ.14Κ45, гидрокси, гидроксиалкил, Не!, ОСР3, СР3, -Ν4СООа1к, -δО2NН2, -NН-СООа1к, или же по двум смежным атомам углерода, связанным диоксиметиленом;
К7 и Κ8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или К7 и К8 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкилами;
К9 и Κ10, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или К9 и Κ10 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, оксо или -СО-ΝΉ^
Κ.ι2 и Κ.ι3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или К12 и Κ.ι3 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;
Κ.ι4 и Κ.ι5, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или К.14 и Κι 5 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил, оксо, гидроксиалкил или -СО-ИН2;
Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из ки слорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов, и преимущественно Не! обозначает гетероцикл, выбранный из следующих гетероциклов: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиррол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3.
Еще более предпочтительны соединения формулы I, выбираемые из следующих соединений:
Κι обозначает радикал -Ν(Κ5)-Υ-Κ6,
Υ обозначает §О2,
Я2 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси или гидроксиалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил и пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом или трифторметокси;
В3 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гидроксиалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил и пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси;
К5 обозначает атом водорода или алкил;
К.6 обозначает радикал нафтил, фенилалкил, Не! или фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, -ΝΚι4Κι5, гидрокси, гидроксиалкил, ОСЕ3, СЕ3 или -8Ο2ΝΗ2, или же по двум смежным атомам углерода, связанным диоксиметиленом;
К.|4 и Κι5, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или Κι4 и Κι5 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил, оксо, гидроксиалкил или -СО-ΝΗζ
Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов, и преимущественно Не! обозначает гетероцикл, выбранный из следующих гетероциклов: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хинолин, пиррол, пиридин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3.
Соединения формулы I, у которых К1 является радикалом -ΝΗί',ΌΕ-μ могут быть получены по следующей реакционной схеме:
В приведенных формулах В2, В3 и К4 имеют те же значения, что и в формуле I.
Стадию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например дихлорметан, хлороформ) при температуре в пределах от 15 до 30°С в присутствии основания, такого как триалкиламин (например триэтиламин, дипропилэтиламин) или в пиридине при температуре в пределах от 0 до 30°С.
Стадию Ь проводят преимущественно в метаноле в автоклаве при температуре в пределах от 50 до 70°С.
Стадию с обычно проводят в присутствии агента конденсации, используемого в химии пептидов, такого как карбодиимид (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид) или Ν,Ν'диимидазолкарбонил в инертном растворителе, таком как простой эфир (например тетрагидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлорсодержащий растворитель (например дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ) при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения реакционной смеси. Можно также использовать реакционноспособное производное кислоты, такое как хлорангидрид, возможно в присутствии акцептора кислоты, такого как азотсодержащее органическое основание (например, триалкиламин, пиридин, диаза-1,8бицикло[5,4,0]ундецен-7 или диаза-1,5-бицикло [4,3,0]нонен-5), в растворителе, таком как указано выше, или в смеси этих растворителей при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения реакционной смеси.
Производные В4СООН являются коммерческими или могут быть получены по методам, описанным К. С. ЬЛКОСК, СотртеЬепкВе Огдашс ТтапкГоттабопк, УСН ебйот.
Азетидинолы формулы I могут быть полу чены, применяя или адаптируя методы, описанные ΚΑΤΚΙΤΖΚΥ А.В. с сотр., 1. Не1егосус1. СЬет., 271 (1994) или БАУЕ Р.В., 1. Отд. СЬет., 61, 5453 (1996), и в примерах. Работу обычно ведут по следующей схеме реакции:
Л
А
ГИДРОКСИЛАМИН
Ν'0Η
он
в формулах которой В2 и В3 имеют те же значения, что и в формуле I, а На1 обозначает атом хлора или брома.
В стадии А работают преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатический С1-С4-спирт (например, метанол, этанол), возможно, в присутствии гидроксида щелочного металла, при температуре кипения реакционной среды.
В стадии В восстановление обычно проводят с использованием гидрида лития и алюминия в тетрагидрофуране при температуре кипения реакционной среды.
В стадии С работают преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатический С1-С4-спирт (например, этанол, метанол), в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре в пределах от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
В стадии Б работают по методу, описанному 6К18АК М. с сотр. в 1. Меб. СЬет., 885 (1973). Приготовляют магниевое соединение из бром-производного и затем в реакцию вводят нитрил в эфире, таком как диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды. После гидролиза спиртом промежуточный имин восстанавливают ίη кйи борогидридом натрия при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной сре ды.
Производные К2-СО-К3 могут быть приобретены на рынке или могут быть получены с применением или адаптированием методов, описанных МАНЕН N.6. с соавт., 1. СЬет. 8ос.
Реткт Ттапк I, 2815 (1997); МОКЕПО-МАККА8 М., Еиг. 1. Меб. СЬет., 23 (5) 477 (1988); 8ΚΙΝЫЕВ с соавт., 1. Меб. СЬет., 14 (6) 546 (1971);
ΗυΚΝ Ν.Κ., Те!г. Бей., 36 (52) 9453 (1995); МЕБ1С1 А. с соавт., Те1т. Бей., 24 (28) 2901 (1983); В1ЕСКЕ В.Б. с соавт., 1. Огд. СЬет., 62 (20) 6921 (1997); САЛВЕ 1. с соавт., АгсЬ, РЬагт., 306 (9) 648 (1973); СО№О1\[М В. с соавт., 1. СЬет. 8ос. Реткт Ттапк 1, 1989 (1996); ЕВ-96-2481 и 1Р-94-261393.
Производные В3Вг приобретают на рынке или могут быть получены с применением или адаптированием методов, описанных ВВА]МБ8МА Б. 8уп!Ь. Сотт., 20 (11) 1967 с соавт., 3153 (1990); БЕМА1ВЕ М. с соавт., 8уп!Ь. Сотт., 24 (1) 95 (1994); СОБА Н. с соавт.. 8уп!йек1к, 9, 849 (1992); ВАиЕВБЕ Р. с соавт., 1. СЬет. 8ос. Реткт Ттапк 2, 489 (1993).
Производные В3СN приобретают на рынке или могут быть получены с применением или адаптированием методов, описанных ВОυΥ88Ои Р. с соавт., 1. Не!. СЬет., 29 (4) 895 (1992); δυζυΚΙ Ν. с соавт., 1. СЬет. 8ос. СЬет. Сотт., 1523 (1984); МАВВиВб 8. с соавт., 1. Не!. СЬет., 17, 1333 (1980); РЕВСЕС У. с соавт., 1. Огд. СЬет., 60 (21) 6895 (1995).
Соединения формулы I, у которых В1 является радикалом А(В5)Ж-В6, могут быть получены по следующей схеме реакции:
в формулах которой Υ, В2, В3 и В6 имеют те же значения, что и в формуле I, а На1 обозначает атом галогена, преимущественно атом йода, хлора или брома.
Стадию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), в присутствии амина, такого как триалкиламин (например, триэтиламин), при температуре от 5 до 20°С.
Стадию й обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии гидрида натрия при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения реакционной смеси.
Производные На1-8О2В6 приобретают на рынке или могут быть получены галогенированием соответствующих сульфоновых кислот, в частности ίη кйи в присутствии хлорсульфонилизоцианата и спирта в галогенсодержащем растворителе (например, дихлорметане, хлороформе).
Производные На1-СО-К6 приобретают на рынке или могут быть получены по методам, описанным в К.С. ЬАКОСК, СошргсНспЦус Огдаше ТтапзГогтаИопз, УСН ебйот.
Соединения формулы I могут быть также получены по следующей схеме реакции:
йг-СО-1% «зВг + Яг-СНО
Кз-СНОН-Я,
в формулах которой К2 и К3 имеют те же значения, что и в формуле I, а Р11 обозначает фенил.
Стадию а обычно проводят в спирте, таком как метанол, в присутствии борогидрида натрия при температуре, близкой к 20°С.
В стадии Ь приготовляют из бромпроизводного магниевое соединение и вводят его в реакцию в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию с проводят с использованием галогенирующего агента, такого как бромистоводородная кислота, тионилбромид, тионилхлорид, смесь трифенилфосфина и четырехбромистого или четыреххлористого углерода в уксусной кислоте или в инертном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод или толуол, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию б проводят с использованием водорода в присутствии палладия на угле в спирте, таком как метанол, при температуре, близкой к 20°С.
Стадию е проводят в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии карбоната щелочного металла (например, карбоната калия) и йодида калия при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Производные К3Вг и К2-СНО приобретают на рынке или могут быть получены по методам, описанным, например, К.С. ЬАКОСК, Сотргейепвгуе Отдаше ТтапзГогтаИопз, УСН ебйот.
Соединения формулы I, у которых К! является радикалом -Ν(Β5)-Υ-Β6, где К; обозначает гидрокси-замещенный фенильный радикал, могут быть также получены гидролизом соответствующего соединения формулы I, у которого К является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где К6 обозначает алкоксизамещенный фенильный радикал.
Этот гидролиз обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), с использованием трибромида бора при температуре, близкой к 20°С.
Соединения формулы I, у которых К| является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где К; обозначает гидроксиалкил(|С)-замещенный фенильный радикал, могут быть также получены действием гидрида диизобутилалюминия на соответствующее соединение формулы I, у которого К является радикалом -Ν(Β5)-Υ-Β6, где К5 обозначает алкоксикарбонил-замещенный фенильный радикал.
Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как толуол, с использованием гидрида диизопропилалюминия при температуре в пределах от -50 до 25°С.
Соединения формулы I, у которых К| является радикалом -Ν(Β5)-Υ-Β6, где Кб обозначает пирролидин-|-ил-замещенный фенильный радикал, могут быть также получены действием пирролидина на соответствующее соединение формулы I, у которого К является радикалом -Ν(Β5)-Υ-Β6, где К6 обозначает фторзамещенный фенильный радикал.
Эту реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре 90°С.
Для специалиста является очевидным, что при осуществлении описанных выше способов по изобретению может оказаться необходимым во избежание побочных реакций вводить защитные группы для аминных, гидроксильных и карбоксильных реакционных групп. Такими группами являются группы, которые могут быть удалены без затрагивания остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для аминной функции можно назвать третбутил- или метилкарбаматы, которые могут быть регенерированы с помощью йодтриметилсилана, или аллилкарбамат, который может быть удален с помощью палладиевых катализаторов. В качестве примеров защитных групп для гидроксильной реакционной группы можно назвать триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, которые могут быть регенерированы с помощью фторида тетрабутиламмония, или же несимметричные ацетали (например, метоксиметил, тетрагидропиранил), регенерируемые с помощью хлористо-водородной кислоты. В качестве защитных групп для карбоксильных реакционных групп можно назвать сложные эфиры (например, аллиловый, бензиловый), оксазолы и 2 алкил-1,3-оксазолины. Другие пригодные для использования защитные группы описаны 6ΚΕΕΝΕ Τ.ν. с соавт., Рго1есбпд дгоирк ίη Огдашс ЗупШекщ, кесопб ебйюп, 1991, 1ойп ^11еу & Зопк.
Соединения формулы I могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией, хроматографией или экстракцией.
Энантиомеры соединений формулы I могут быть получены расщеплением рацемических смесей, например с помощью хроматографии на хиральной колонке по Р1СКЕЕ XV. Н. с соавт., Акуттейтс ЗупШеык, уо1.1, Асабетю Ргекк (1983), или путем образования солей или синтезом из хиральных предшественников. Диастереоизомеры могут быть получены с помощью известных классических методов (кристаллизации, хроматографии или из хиральных предшественников).
Соединения формулы I могут быть при необходимости превращены в солевые аддукты с минеральными или органическими кислотами действием кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорсодержащий растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей могут быть названы следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитарат, этансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансульфонат, метилен-бис-Ь-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и птолуолсульфонат.
Соединения формулы I обладают интересными фармакологическими свойствами. Эти соединения характеризуются сильным сродством к каннабинодным рецепторам и, в частности, к рецепторам типа СВ1. Они являются антагонистами рецептора СВ1 и, следовательно, могут быть использованы при лечении и профилактике расстройств, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую или эндокринную систему, респираторную систему, желудочно-кишечный аппарат и расстройства репродуктивной системы (НоШк1ег, РЬагт. Реу., 38, 1986, 1-20; Репу и 8шЬа, Ргод. Эгид. Рек., 36, 71-114 (1991); Сопкгое и Запбук, в Магуиапа/СаппаЬто1бк, №игоЬ1о1оду апб №игорЬукю1оду, 459; МигрЬу Ь. апб ВайЬе А. Ебк, СРС Ргекк, 1992).
Таким образом, эти соединения могут быть использованы для лечения и предупреждения психозов, включая шизофрению, ощущения тревоги, депрессии, эпилепсии, нейродегенерации, мозговых и спинномозговых расстройств, нарушения функции познания, черепной травмы, панических приступов, периферических нейропатий, глауком, мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Хантинг тона, синдрома Рейно, дрожи, симптомов принудительной навязчивости, старческого слабоумия, нарушений тимуса, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, двухполюсных расстройств, раков, нарушений двигательного аппарата под влиянием лекарств, дистоний, эндотоксемических шоков, гемморрагических шоков, гипотензии, бессонницы, иммунологических заболеваний, бляшечного склероза, рвот, астмы, нарушений аппетита (булимия, анорексия), ожирения, нарушений памяти, при отнятии от груди в процессе хронического лечения, и злоупотребления алкоголем или лекарствами (например, опиоидами, барбитуратами, коноплей, кокаином, амфетаминами, фенциклидом, галлюциногенами, бензодиазепинами), такими как аналгетики или усилители аналгетической активности наркотических и ненаркотических лекарств. Они могут быть также использованы для лечения или профилактики прохода по кишечнику.
Сродство соединений формулы I к рецепторам конопли было определено по методу, описанному КИ8ТЕР ΙΕ., 8ΤΕΥΕΝ8ΟΝ II., УАРЭ 8.1, И'АМВРА Т.Е., НАУСОСК Э.А. в 1. РЬагтасо1. Εχρ. ТЬег., 264, 1352-1363 (1993).
В проводимом тесте значение С'Ч50 для соединений формулы I ниже или равно 1000 нМ.
Их антагонистическая активность была продемонстрирована с помощью модели гипотермии, вызываемой агонистом рецепторов конопли (СР-55940) у мыши по методу, описанному Регйгее в Р.О. в Магуиапа, Нагуеу Ό.Ι ебк, 84 ОхТогб ШЬ Ргекк, 263-277 (1985).
В этом тесте значение ΌΕ50 для соединений формулы I ниже или равно 50 мг/кг.
Соединения формулы I имеют низкую токсичность. Их ИЬ50 выше 40 мг/кг при подкожном введении у мыши.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1.
К раствору 61,4 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 3 см3 дихлорметана последовательно добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 69,3 мм3 триэтиламина и 110 мг тиен-2-ил-сульфонилхлорида. После 68 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь вводят в патрон Вопб Ε1πΐ® ЗС (3 см3/500 мг), последовательно элюируя 2 раза 2 см3 дихлорметана и затем 2 раза 2 см3 1 М раствора аммиака в метаноле. Аммиачные фракции объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток растворяют в 5 см3 дихлорметана, трижды промывают 3 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают таким образом 60 мг Ν-{ 1-|бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}тиен-2-илсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета [Спектр
ЯМР Ή (300 МГц, СЭС13, δ в м.д.): 2,77 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,40 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,06 (м:1Н); 4,21 (с:1Н); от 4,85 до 5,25 (м растянутый: 1Н); 7,06 (т, 1=4,5 Гц:1Н); от
7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,58 (м:2Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-иламин может быть получен следующим образом: к 27 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3илового эфира метансульфоновой кислоты, помещенного в предварительно охлажденный до 60°С автоклав, добавляют 400 см3 смеси метанола и жидкого аммиака (50/50 по объему). Реакционную смесь перемешивают 24 ч при 60°С, оставляют на воздухе для испарения аммиака и затем упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают 500 см3 0,37 н. водного раствора гидроксида натрия и 4 раза экстрагируют 500 см3 диэтилового эфира. Объединенные органические фазы последовательно промывают дважды 100 см3 дистиллированной воды и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 по объему)]. Получают 14,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в виде масла, которое застывает с образованием твердого вещества кремового цвета.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3илового эфира метансульфоновой кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 12 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин3-ола в 200 см3 дихлорметана добавляют в течение 10 мин под аргоном 3,5 см3 метилсульфонилхлорида, охлаждают до +5°С и в течение 10 мин приливают 3,8 см3 пиридина. После 30 мин перемешивания при +5°С и затем 20 ч при 20°С реакционную смесь разбавляют 100 см3 воды и 100 см3 дихлорметана, после чего смесь фильтруют и разделяют фазы. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия: 0,063-0,200 мм, высота 40 см, диаметр 3,0 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 4-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 6,8 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-илового эфира метансульфоновой кислоты в виде желтого масла.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен в соответствии с последовательностью операций, описанной КАΤΚΤΤΖΚΥ А.В с соавт. 1. Не1егосус1. СНсш.. 271 (1994), исходя из 35,5 г гидрохлорида[бис(4хлорфенил)метил]амина и 11,0 см3 эпихлоргид рина. Выделяют 9,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола.
Гидрохлорид [бис(4-хлорфенил)метил] амина может быть получен по методу, описанному ОК18АВ М. с соавт. 1. Меб. Сйеш., 885 (1973).
Пример 2.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 124 мг 4-метоксибензолсульфонилхлорида, получают 12 мг N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метоксибензолсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13, δ в м.д.): 2,7 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,35 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,85 (с:3Н); 3,94 (м:1Н); 4,18 (с:1Н); 4,83 (д, 1=9 Гц:1Н); 6,94 (д ушир., 1=9 Гц:2Н); 7,22 (с:8Н); 7,75 (д ушир., 1=9 Гц:2Н)].
Пример 3.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 140 мг 4-ацетамидофенолсульфонилхлорида, получают 13 мг Ν-[4-(Ν{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил } сульфамоил)фенил]ацетамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, СэС13, δ в м.д.): 2,26 (с:3Н); 2,74 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,39 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,01 (м:1Н); 4,22 (с:1Н); 4,92 (д, 1=9 Гц:1Н); 7,32 (м:8Н); 7,49 (с ушир.:1Н); 7,68 (д ушир., 1=9 Гц:2Н); 7,81 (д ушир., 1=9 Гц:2Н)].
Пример 4.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 114 мг 4-метилфенилсульфонилхлорида, получают 19 мг N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метилфенилсульфонамида в виде бесцветного лака [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СЭС13, δ в м.д.): 2,42 (с:3Н); 2,71 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,36 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,97 (м:1Н); 4,19 (с:1Н); 4,81 (д, 1=9,5 Гц:1Н); от 7,15 до 7,40 (м:10Н); 7,71 (с ушир., 1=8,5 Гц:2Н)].
Пример 5.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 142 мг 3,4диметоксифенилсульфонилхлорида, получают 10 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-3,4-диметоксифенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13, δ в м.д.): 2,72 (т расщепл., 1=7,5 Гц:2Н); 3,37 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); от 3,85 до 4,00 (м:1Н); 3,91 (с:3Н); 3,93 (с:3Н); 4,19 (с:1Н); 4,84 (д, 1=9 Гц:1Н); 6,90 (д, 1=8,5 Гц:1Н); 7,23 (м:8Н); 7,29 (д, 1=2 Гц:1Н): 7,43 (дд, 1=8,5 и 2 Гц:1Н)].
Пример 6.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 117 мг 3-фторфенилсульфонилхлорида, получают 13,5 мг Ν{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-3фторфенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, СЭС13, δ в
м.д.): 2,79 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,43 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,05 (м:1Н); 4,24 (с:1Н); 4,91 (м:1Н); от 7,20 до 7,40 (м:9Н); от
7,50 до 7,65 (м:2Н); 7,67 (д ушир., 1=8 Гц:1Н)].
Пример 7.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 147 мг 3,4дихлорфенилсульфонилхлорида, получают 20 мг Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-3,4-дихлорфенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,77 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,40 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,98 (м:1Н); 4,21 (с:1Н); от 4,85 до 5,15 (м:1Н); от
7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,57 (д, 1=8,5 Гц:1Н); 7,65 (дд, 1=8,5 и 2 Гц:1Н); 7,93 (д, 1=2 Гц:1Н)].
Пример 8.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 121 мг 3цианофенилсульфонилхлорида, получают 21 мг Ν-{1-| бис (4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }3-цианофенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭСЕ. δ в м.д.): 2,76 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,39 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,99 (м:1Н); 4,21 (с:1Н); от 4,80 до 5,60 (м очень растянутый :1Н); от 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,65 (т, 1=8 Гц:1Н); 7,86 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,05 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,13 (с ушир.:1Н)].
Пример 9.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 142 мг 2,5диметоксифенилсульфонилхлорида, получают 31 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-2,5-диметоксифенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,73 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,27 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,80 (с:3Н); от 3,85 до 4,00 (м:1Н); 3,94 (с:3Н); 4,19 (с:1Н); 5,32 (д, 1=8 Гц:1Н); 6,94 (д, 1=9 Гц:1Н); от 7,05 (дд, 1=9 и 3 Гц:1Н); 7,23 (м:8Н); 7,40 (д, 1=3 Гц:1Н)].
Пример 10.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 147 мг 3-трифторметилфенилсульфонилхлорида, получают 8 мг №{1-[бис (4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }3-трифторметилфенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,79 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,41 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,23 (с:1Н); от 4,80 до 5,10 (м растянутый: 1Н) ; от 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,68 (т, 1=8 Гц:1Н); 7,87 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,05 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,15 (с ушир.:1Н)].
Пример 11.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 136 мг нафт-2-илсульфонилхлорида, получают 20 мг Ν-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}нафт-2ил-сульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР !Н (400 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,74 (м:2Н); 3,35 (м:2Н); 4,02 (м:1Н); 4,17 (с:1Н); 4,96 (м:1Н); от 7,10 до 7,30 (м:8Н); 7,64 (м:2Н); 7,78 (дд, 1=7 и 1,5 Гц:1Н); от 7,90 до 8,05 (м:3Н); 8,41 (с ушир.:1Н)].
Пример 12.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 136 мг нафт-1-илсульфонилхлорида, получают 52 мг N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}нафт-1ил-сульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,63 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,20 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,90 (м:1Н); 4,12 (с:1Н); 5,26 (м:1Н); 7,16 (м:8Н); 7,52 (т, 1=8 Гц:1Н); от 7,55 до 7,75 (м:2Н); 7,95 (д, 1=8,5 Гц:1Н); 8,06 (д, 1=8,5 Гц:1Н); 8,23 (дд, 1=7,5 и 1 Гц:1Н); 8,64 (д, 1=8,5 Гц:1Н)].
Пример 13.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 128 мг 3,4дифторфенилсульфонилхлорида, получают 7 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-
3,4-дифторфенилсульфонамида в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,76 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н);
3,39 (т ушир., 1=7,5:2Н); 3,98 (м:1Н); 4,20 (с ушир.:1Н); от 4,85 до 5,25 (м растянутый :1Н); от
7,15 до 7,35 (м:9Н); от 7,55 до 7,75 (м:2Н)].
Пример 14.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 108 мг 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорида, получают 22 мг №{1-[бис (4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }1-метил-1-Н-имидазол-4-ил-сульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭСЕ, с добавкой нескольких капель СЭ3СООО 64, δ в м.д.): 3,22 (м:2Н);
3,67 (м:2Н); 3,74 (с:3Н); 4,10 (м:1Н); 4,65 (с ушир.:1Н); 7,27 (м:8Н); 7,47 (д ушир., 1=1 Гц:1Н); 7,53 (д ушир.:1=1 Гц:1Н)].
Пример 15.
Повторяя последовательность операций примера 1, но исходя из 152 мг 4-ацетамидо-3хлорфенилсульфонилхлорида, получают 69 мг №[4-(№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}сульфамоил)-2-хлорфенил]ацетамида в виде пенистой массы кремового цвета [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,30 (с:3Н); 2,73 (м:2Н); 3,38 (м:2Н); 3,97 (м:1Н); 4,19 (с:1Н); 7,24 (с:8Н); 7,70 (дд, 1=7 и 1,5 Гц:1Н); 7,78 (с ушир.:1Н); 7,86 (д, 1=1,5 Гц:1Н); 8,61 (д, 1=7 Гц:1Н)].
Пример 16.
К раствору 0,7 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-иламина в 25 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 0,79 см3 триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют раствор 1,2 г пирид-3-ил-сульфонилхлорида в 25 см3 дихлорметана и перемешивают 16 ч при ком натной температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 см3 дихлорметана и дважды промывают 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: дихлорметан/метанол (97,5/2,5 по объему)], получая 0,7 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}пирид-3-ил-сульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета, который затвердевает в присутствии изопропилового спирта с образованием порошка кремового цвета с т.пл.164°С.
Пирид-3-ил-сульфонилхлорид может быть получен по методу, описанному Вгеаи! Р. с соавт. §уи1йе818, 10, 833-4 (1983).
Пример 17.
К раствору 0,307 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 10 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 0,214 г 4-фторфенилсульфонилхлорида и 0,28 см3 триэтиламина. После 16 час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 10 см3 дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле [элюент: градиент дихлорметан/этилацетат (100/0 до 95/5 по объему)]. Получают 0,18 г Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-4-фторфенил сульфонамида в виде белой пенистой массы [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,74 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 2,39 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,98 (м:1Н); 4,20 (с:1Н); 4,79 (д, 1=9 Гц:1Н); от 7,10 до 7,35 (м:10Н); 7,86 (м:2Н)].
Пример 18.
Повторяя последовательность операций примера 17, но исходя из 0,25 г хинол-8-илсульфонилхлорида, получают 0,36 г N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}хинол8-ил-сульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в м.д.): 2,63 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,16 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,98 (м:1Н); 4,11 (с:1Н); 6,77 (д, 1=8 Гц:1Н); 7,15 (м:8Н); 7,61 (дд, 1=8 и 4 Гц:1Н):
7,64 (дд, 1=8 и 7,5 Гц:1Н); 8,06 (дд, 1=8 и 1,5 Гц:1Н); 8,30 (дд, 1=8 и 1,5 Гц:1Н); 8,40 (дд, 1=7,5 и 1,5 Гц:1Н); 9,09 (дд, 1=4 и 1,5 Гц:1Н)].
Пример 19.
Повторяя последовательность операций примера 17, но исходя из 0,14 см3 фенилсульфонилхлорида, получают 0,35 г №{1-|бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,75 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,40 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,22 (с:1Н); 4,79 (д, 1=10 Гц:1Н); 7,31 (с:8Н); от 7,45 до 7,65 (м:3Н); 7,87 (д ушир., 1=7,5:2Н)].
Пример 20.
Повторяя последовательность операций примера 17, но исходя из 0,21 г фенилметилсульфонилхлорида, получают 0,27 г N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилметилсульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР !Н (400 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,76 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,41 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,85 (м:1Н); 4,20 (с:1Н); 4,23 (с:2Н); 4,46 (д, 1=9 Гц:1Н); от 7,25 до 7,45 (м:13Н)].
Пример 21.
Повторяя последовательность операций примера 17, но исходят из 0,42 г 3,5дифторфенилсульфонилхлорида в 30 см3 дихлорметана, и дважды промывают органическую фазу 20 см3 дистиллированной воды. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: градиент дихлорметан/метанол (100/0 до 95/5 по объему)] получают 0,1 г N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3,5дифторфенилсульфонамида в виде желтого порошка [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13, δ в м.д.): 2,77 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,41 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,01 (м:1Н); 4,21 (с:1Н); 4,90 (д, 1=9 Гц:1Н); 7,02 (тт, 1=8,5 и 2,5 Гц:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,38 (м:2Н)].
3,5-Дифторфенилсульфонилхлорид может быть получен по методу, описанному в патенте ГВ 9615887.
Пример 22.
Повторяя последовательность операций примера 21, но исходя из 0,21 г пирид-2-илсульфонилхлорида и 0,17 см3 триэтиламина, и дважды промывая органическую фазу 30 см3 дистиллированной воды, после очистки флэшхроматографией на силикагеле [элюент: градиент дихлорметан/метанол (100/0 до 98/2 по объему)]получают 0,3 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}пирид-2-ил-сульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СПСЬ. δ в м.д.): 2,78 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,35 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,12 (м:1Н); 4,20 (с:1Н); 5,30 (д, 1=9 Гц:1Н); от 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,47 (ддд, 1=7,5 и 5 и 1 Гц:1Н); 7,90 (т расщепл., 1=7,5 и 2 Гц:1Н); 7,98 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 8,65 (д ушир., 1=5 Гц:1Н)].
Пирид-2-ил-сульфонилхлорид может быть получен по методу, описанному Согеу ЕЭ 1. Огд. Сйеш. (1989) 54(2), 389-93.
Пример 23.
К раствору 0,24 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил)-(3,5-дифторбензол) сульфонамида в 6 см3 диметилсульфоксида добавляют при комнатной температуре 0,104 см3 пирролидина и нагревают смесь 18 ч при 90°С. После этого реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана и трижды промывают 30 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют, досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают флэшхроматографией с дихлорметаном в качестве элюента. Получают 50 мг Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-3-фтор-5-пирролидин-1-илфенилсульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, СБСГ с добавкой нескольких капель СБ3,СООБ 64. δ в м.д.): 2,04 (м:4Н); от 3,20 до 3,35 (м:6Н); 3,60 (т, 1=8,5 Гц:2Н); 4,14 (м:1Н); 4,57 (с:1Н); 6,31 (д ушир., 1=11,5 Гц:1Н); 6,70 (д ушир., 1=8,5 Гц:1Н); 6,72 (с ушир.:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н)].
Пример 24.
К 80%-ной суспензии 20,5 мг гидрида натрия в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона раствор 0,26 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-4-фторфенилсульфонамида в 5 см3 тетрагидрофурана. После 1 ч перемешивания при 20°С добавляют 60 мм3 йодметана, перемешивают суспензию еще 16 ч и добавляют 30 см3 этилацетата и 20 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: циклогексан/этилацетат (90/10 по объему)], получая таким образом 19 мг Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-метил-4фторфенилсульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР Ή (300 МГц, СБС13, δ в м.д.): 2,69 (с:3Н); 3,02 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,35 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,91 (м:1Н); 4,27 (с:1Н); от 7,15 до 7,35 (м:10Н); 7,75 (дд, 1=9 и 5 Гц:2Н)].
Пример 25.
Повторяя последовательность операций примера 24, но исходя из 0,25 г Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}хинол-8-илсульфонамида и 18 мг 80%-ного гидрида натрия, после очистки флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: циклогексан/этилацетат (80/20 по объему)] получают 70 мг Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}хинол-8-илсульфонамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СБС13, δ в м.д.): от 3,00 до
3,10 (м:2Н); 3,05 (с:3Н); 3,35 (м:2Н); 4,27 (с:1Н);
4,93 (м:1Н); от 7,15 до 7,35 (м:8Н); 7,50 (дд, 1=8,5 и 4 Гц:1Н); 7,62 (дд, 1=8 и 8,5 Гц:1Н); 8,03 (дд, 1=8,5 и 1,5 Гц:1Н); 8,22 (дд, 1=8,5 и 1,5 Гц:1Н); 8,48 (дд, 1=8 и 1,5 Гц:1Н); 8,98 (дд, 1=4 и 1,5 Гц:1Н)].
Пример 26.
Повторяя последовательность операций примера 24, но исходя из 0,21 г Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсульфонамида, 17 мг 80%-ного гидрида натрия и дважды вводя йодметан с интервалом 3 ч, получают таким образом 80 мг Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-метилфенилсульфонамида в виде белого лака [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, СБС13, δ в м.д.): 2,70 (с:3Н); 3,03 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,37 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н);
3,94 (м:1Н); 4,28 (с:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н); от 7,45 до 7,65 (м:3Н); 7,74 (д ушир., 1=8 Гц:2Н)].
Пример 27.
Повторяя последовательность операций примера 26, но исходя из 0,17 г №{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилметилсульфонамида, 14 мг 80%-ного гидрида натрия и и перемешивая затем смесь при 20°С в течение 48 ч, после очистки флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: дихлорметан/этилацетат (95/5 по объему)] получают 120 мг №{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№метил(фенилметан)сульфонамида в виде белой пенистой массы [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СБС13, δ в м.д.): 2,81 (с:3Н); 2,88 (т расшепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 3,16 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); от 4,10 до 4,25 (м:4Н); от 7,20 до 7,40 (м:13Н)].
Пример 28.
К раствору 0,412 г бензол-1,3-дисульфодихлорида и 0,165 см3 триэтиламина в 20 см3 ацетонитрила прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 0,0307 г 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 10 см3 ацетонитрила. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют 0,28 см3 20%-ного раствора аммиака и оставляют смесь при комнатной температуре. Через 18 ч смесь фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия: 0,060,200 мм, высота 35 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением аргона 0,9 бар дихлорметаном, затем смесью дихлорметан + 1 об.% метанола и затем смесью дихлорметан + 2 об.% метанола и собирая фракции объемом 30 см3, фракции 2334 объединяют, досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 90 мг мг Ν{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-3сульфамоилфенилсульфонамида в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СБСС δ в м.д.): 2,78 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 3,35 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 4,01 (м:1Н); 4,24 (с:1Н); 5,27 (м:2Н); 5,61 (м:1Н); от 7,15 до 7,35 (м:8Н);
7,67 (т, 1=8 Гц:1Н); 8,04 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,12 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,49 (с ушир.:1Н)].
Пример 29.
К раствору 80,1 мг бензолсульфонилуксусной кислоты и 27 мг гидроксибензотриазола в 0,5 см3 диметилформамида добавляют в инертной атмосфере аргона при температуре, близкой к 23°С, 0,031 см3 диизопропилкарбодиимида, раствор 30 мг 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь оставляют на 17 ч при температуре, близкой к 23°С, загружают в патрон 8РЕ объемом 3 см3, содержащий 1 г фазы 8СХ, предварительно кондиционированной метано лом. После двукратной промывки 5 см3 метанола и затем 4 см3 0,1 н. аммиачного метанола целевой продукт элюируют 4 см3 1 н. аммиачного метанола. Фракцию, содержащую целевой продукт, упаривают в токе воздуха при температуре, близкой к 45°С, и затем сушат при пониженном давлении (1 мбар) при температуре, близкой к 40°С. Таким образом получают 2-бензолсульфонил-Л-{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}ацетамид в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, СЭСк δ в м.д.): 2,96 (м:2Н); 3,51 (м:2Н); 4,00 (с:2Н); 4,34 (м:1Н); 4,48 (м:1Н); 7,10 (м:1Н); от 7,20 до 7,45 (м:8Н); 7,57 (т, 1=8 Гц:2Н); 7,70 (т, 1=8 Гц:1Н);
7,90 (д, 1=8 Гц:2Н)].
Пример 30.
К раствору 85,7 мг толуолсульфонилуксусной кислоты и 27 мг гидроксибензотриазола в 0,5 см3 диметилформамида добавляют в инертной атмосфере аргона при температуре, близкой к 23°С, 0,031 см3 диизопропилкарбодиимида, раствор 30 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь оставляют на 17 ч при температуре, близкой к 23°С, загружают в патрон 8РЕ объемом 3 см3, содержащий 1 г фазы 8СХ, предварительно кондиционированной метанолом. После двукратной промывки 5 см3 метанола и затем 4 см3 0,1 н. аммиачного метанола целевой продукт элюируют 4 см3 1 н. аммиачного метанола. Фракцию, содержащую целевой продукт, упаривают в токе воздуха при температуре, близкой к 45°С, и затем сушат при пониженном давлении (1 мбар) при температуре, близкой к 40°С. Получают №{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(толуол-4сульфонил)ацетамид в виде желтого лака [Спектр ЯМР !Н (500 МГц, СИСП δ в м.д.): 2,85 (т, 1=7 Гц:2Н); 3,07 (с:3Н); 3,48 (т, 1=7 Гц:2Н);
4,24 (с:1Н); 4,49 (м:1Н); 7,19 (д ушир., 1=6 Гц:1Н); от 7,20 до 7,40 (м:8Н); 8,40 (с:1Н)].
Пример 31.
Повторяя последовательность операций примера 30, исходя из раствора 85,7 мг 3-хлор4-метилсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты, 27 мг гидроксибензотриазола в 0,5 см3 диметилформамида, 0,031 см диизопропилкарбодиимида, раствора 30 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают (3-хлор-4-метилсульфонилтиофен-2-карбокси)-{1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}амид в виде желтого лака [Спектр ЯМР !Н (500 МГц, СПС13, δ в м.д.): 2,44 (с:3Н); 2,96 (м:2Н); 3,52 (м:2Н); 3,98 (с:2Н); 4,35 (м:1Н); 4,49 (м:1Н); от 7,00 до 7,30 (м растянутый: 2Н); от 7,20 до 7,45 (м:10Н); 7,76 (д, 1=8 Гц:2Н)].
Пример 32.
Повторяя последовательность операций примера 30, исходя из 96,1 мг 3-(2-фенилэтиленсульфонил)пропионовой кислоты, 27 мг гидроксибензотриазола, растворенных в 0,5 см3 диметилформамида, 0,031 см3 диизопропилкарбодиимида, раствора 30 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают Ν-{ 1-|бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-3-(2-фенилэтиленсульфонил)пропионамид в виде белой пенистой массы [Спектр ЯМР !Н (500 МГц, СИСП δ в м.д.): 2,64 (т, 1=7 Гц:2Н); 2,88 (м:2Н); 3,33 (т, 1=7 Гц:2Н);
3,49 (м:2Н); 4,29 (м:1Н); 4,48 (м:1Н); от 5,90 до 6,15 (м растянутый: 1Н); 6,41 (д, 1=12 Гц:1Н); 7,17 (д, 1=12 Гц:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,41 (м:3Н); 7,64 (м:2Н)].
Пример 33.
Повторяя последовательность операций примера 31, исходя из 58,5 мг 4-метилсульфонилбензойной кислоты и 26,4 мг гидроксибензотриазола, растворенных в 0,5 см3 диметилформамида, 0,0302 см3 диизопропилкарбодиимида, раствора 30 мг 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метилсульфонилбензамид в виде белых кристаллов [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СИСП δ в м.д.): 3,03 (м:2Н); 3,09 (с:3Н); 3,61 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 4,35 (с:1Н); 4,73 (м:1Н); 6,55 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,96 (д, 1=8 Гц:2Н); 8,03 (д, 1=8 Гц:2Н)].
Пример 34.
Повторяя последовательность операций примера 31, исходя из 58,5 мг 4фенилсульфонилбензойной кислоты и 26,4 мг гидроксибензотриазола, растворенных в 0,5 см3 диметилформамида, 0,0302 см3 диизопропилкарбодиимида, раствора 30 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метансульфонилбензамид в виде лака [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СИСП δ в м.д.): 2,71 (т, 1=7,5 Гц:2Н); 2,86 (м:2Н); от 3,40 до 3,55 (м:4Н); 4,26 (с:1Н); 4,45 (м:1Н); 6,22 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,59 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 7,69 (тт, 1=7,5 и 1,5 Гц:1Н); 7,93 (д ушир., 1=7,5 Гц:2Н)].
Пример 35.
Повторяя последовательность операций примера 31, исходя из 60,2 мг 5-метилсульфонил-тиофен-2-карбоновой кислоты и 26,4 мг гидроксибензотриазола, растворенных в 0,5 см3 диметилформамида, 0,0302 см3 дииэопропилкарбодиимида, раствора 30 мг 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают (5-метилсульфонил тиофен-2-карбокси)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амид в виде белых кристаллов [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 3,03 (м:2Н); 3,21 (с:3Н); 3,57 (дд, 1=8 и 7,5 Гц:2Н); 4,34 (с:1Н); 4,67 (м:1Н); 6,40 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н); 7,48 (д, 1=4 Гц:1Н); 7,67 (д, 1=4 Гц:1Н)].
Пример 36.
Повторяя последовательность операций примера 31, исходя из 71,9 мг 5-метилсульфонил-3-метил-4-винил-тиофен-2-карбоновой кислоты, раствора 26,4 мг гидроксибензотриазола в 0,5 см3 диметилформамида, 0,0302 см3 диизопропилкарбодиимида, раствора 30 мг 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-амина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают (5-метил-сульфонил-3метил-4-винилтиофен-2-карбок-си)-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} амид в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,47 (с:3Н); 2,97 (м:2Н); 3,14 (с:3Н); 3,57 (дд, 1=8 и 7,5 Гц:2Н); 4,32 (с:1Н);
4,65 (м:1Н); 5,69 (дд, 1=18 и 1 Гц:1Н); 5,77 (дд, 1=12 и 1 Гц:1Н); 6,30 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 6,96 (дд, 1=18 и 12:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:8Н)].
Пример 37.
Повторяя последовательность операций примера 31, исходя из 62,6 мг 3метилсульфонилметилбензойной кислоты, раствора 26,4 мг гидроксибензотриазола в 0,5 см3 диметилформамида, 0,0302 см3 диизопропилкарбодиимида, раствора 30 мг Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-3-метилсульфонилметилбензамина в 0,5 см3 безводного дихлорметана и 3 см3 безводного дихлорметана, получают Ν-{ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3-метилсульфонилметилбензамид в виде белых игл [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, (СО3)28О 66 с добавкой СЭСк δ в м.д.): 2,84 (с:3Н); 3,02 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 3,48 (т, 1=7 Гц:2Н); 4,38 (с:3Н); 4,53 (м:1Н); 7,21 (д, 1=8 Гц:4Н); 7,34 (д, 1=8 Гц:4Н); 7,40 (т, 1=7,5 Гц:1Н); 7,53 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 7,84 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 7,89 (с ушир.:1Н); 8,54 (д, 1=7 Гц:1Н)].
Пример 38.
(В8)-№{1-[(4-Хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-3,5-дифторбензолсульфонамид может быть получен следующим образом: к смеси 0,3 г гидробромида (В8)-3-[бром(4-хлорфенил)метилпиридина и 0,28 г гидрохлорида Νазетидин-3-ил-3,5-дифторбензолсульфо-намида в 20 см3 ацетонитрила добавляют 0,46 г карбоната калия и 41 мг йодида калия, после чего смесь кипятят в течение 4 ч. После охлаждения до температуры, близкой к 20°С, удаляют фильтрацией нерастворимые вещества и досуха упаривают смесь при пониженном давлении. Полученный остаток поглощают 100 см3 этилацетата. Органическую фазу 2 раза промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния в присутствии животного угля, фильтруют на целлите и досуха упаривают при пониженном давлении. Получают 230 мг оранжевого твердого вещества, которое растворяют в смеси циклогексан/этилацетат (50/50 по объему) и очищают хроматографией под давлением на патроне с 10 г силикагеля с той же элюирующей смесью при расходе 6 см3/мин. Фракции 22-56 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении, получая 100 мг (В8)-№{1-[(4-хлорфенил)пиридин-3-илметил] азетидин-3-ил }-3,5-дифторбензолсуль-фонамида в виде бледно-желтой пенистой массы, плавящейся при 70°С [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в м.д.): 2,81 (м:2Н);
3,42 (м:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,29 (с:1Н); 5,43 (д, 1=9 Гц:1Н); 7,01 (тт, 1=9 и 2,5 Гц:1Н); 7,22 (дд, 1=8 и 5 Гц:1Н); 7,28 (м:4Н); 7,36 (м:2Н); 7,62 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,48 (дд, 1=5 и 1 Гц:1Н); 8,59 (д, 1=1 Гц:1Н)].
(В8)-3-[Бром(4-хлорфенил)метилпиридин получают следующим образом: к 1,5 г (4хлорфенил)пирид-3-илметанола добавляют 3,5 см3 48%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и 1 см3 ацетилбромида. Полученную таким образом смесь янтарного цвета кипятят в течение 4 ч, после чего охлаждают до 20°С, досуха упаривают при 40°С и давлении 2,7 кПа, что дает 1,53 г (В8)-3[бром(4-хлорфенил)метилпиридина (ИГ=75/90. 254 нм, пластины с силикагелем, ссылка 1.05719, Мегск КдаА, 64271 ΌαπηκΙαάΙ Германия).
Гидрохлорид №азетидин-3-ил-3,5-дифторбензолсульфониламида может быть получен следующим образом: в гидрогенизаторе объемом 2000 см3 в течение приблизительно 20 ч подвергают гидрированию раствор 7,5 г Ν-(1бензгидрилазетидин-3-ил)-3,5-дифторбензолсульфониламида в смеси 10 см3 концентрированной (36 мас.%) соляной кислоты, 1,7 см3 уксусной кислоты и 500 см метанола в присутствии 4,21 г гидроксида палладия на угле (20 мас.% катализатора) под давлением 1,7 бар водорода. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целлита, после чего фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток приблизительно 16 ч растирают со 100 см3 диизопропилового эфира при температуре, близкой к 20°С. Суспензию фильтруют и твердый остаток снова растирают со 100 см3 диэтилового эфира при температуре, близкой к 20°С. Отфильтрованную после этого пасту сушат при пониженном давлении при температуре близкой к 40°С, получая 5,52 г гидрохлорида Νазетидин-3-ил-3,5-дифторбензолсульфониламида, в форме белого порошка.
№(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-3,5-дифторбензолсульфониламид может быть получен следующим образом: к суспензии 5 г 1-бензгидрилазетидин-3-иламина в 80 см3 дихлорметана при температуре, близкой к 20°С, последовательно добавляют 5,1 г 3,5 дифторбензолсульфонилхлорида и затем 4,2 см3 триэтиламина. После 20 ч перемешивания при температуре, близкой к 20°С, добавляют 50 см3 воды, органическую фазу отделяют, дважды промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают таким образом 8,99 г желтого масла, которое постепенно кристаллизуется. 4,5 г этого продукта очищают хроматографией под давлением на 500 г силикагеля Ашюоп (диаметр частиц 0,020-0,045 мм), элюируя смесью метанол/дихлорметан (1/99 по объему). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении, получая 3,58 г Ν-Ц-бензгидрилазетидин-3-ил)-3,5-дифторбензолсульфониламида в виде порошка бежевого цвета. Оставшееся количество полученного выше желтого масла очищают в тех же условиях, получая 3,92 г Ν(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-3,5-дифторбензолсульфониламида в виде порошка бежевого цвета.
1-Бензгидрилазетидин-3-иламин может быть получен как описано в 1. АпБЫо!., 39(9), 1243-1256, 1986.
3,5-Дифторбензолсульфонилхлорида может быть получен как описано в патенте РК 2757509.
Пример 39. (К8)-Н-{1-[(4-Хлорфенил)пиримид-3-илметил]азетидин-3-ил }-3,5-дифторбензолсульфонамид может быть получен, повторяя последовательность операций для получения (Κ8)-Ν-{1[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3ил}-3,5-дифторбензолсульфонамида: исходя из 0,64 г гидробромида (К8)-5-[бром(4-хлорфенил)метилпиримидина, 0,5 г гидрохлорида Νазетидин-3-ил-3,5-дифторбензолсуль-фонамида в 20 см3 ацетонитрила, 1,213 г карбоната калия и 379 мг йодида калия, получая при этом 71 мг (КБ)-Н-{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-3,5-дифторбензолсульфонамида в виде желтой пенистой массы [Спектр ЯМР '11 (300 МГц, СПСК δ в м.д.): 2,83 (м:2Н);
3,46 (м:2Н); 4,03 (м:1Н); 4,30 (с:1Н); 5,00 (д, 1=9 Гц:1Н); 7,04 (тт, 1=9 и 2,5 Гц:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:4Н); 7,37 (м:2Н); 8,69 (с:2Н); 9,09 (с:1Н)].
(КБ)-5-[Бром(4-хлорфенил)метил пиримидин может быть получен, повторяя последовательность операций для получения (КБ)-3[бром-(4-хлорфенил)метил] пиридин, исходя из (4-хлорфенил)пиридин-5-илметанола.
(4-Хлорфенил)пиридин-5-илметанол может быть получен как при получении (4-хлорфенил)пиридин-3-илметанол, исходя из пиримидин-5-карбоксальдегида и 4-хлорфенилмагнийбромида.
Лекарственные средства по изобретению представляют собой соединение формулы I или изомер или соль этого соединения в чистом состоянии или в виде композиции, в которой это соединение ассоциировано с каким-либо другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства по изобретению могут применяться перорально, парентерально, ректально или местно.
В качестве твердых композиций для перорального применения могут использоваться таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. Активное начало по изобретению смешивают в этих композициях в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем. Эти композиции могут также содержать другие вещества, отличающиеся от разбавителей, например один или несколько смазочных агентов, таких как стеарат магния или тальк, краситель, оболочку (драже) или лак.
В качестве жидких композиций для перорального применения могут использоваться фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать и отличные от разбавителей вещества, например смачивающие, подслащивающие, загущающие, ароматизирующие или стабилизирующие продукты.
Стерильные композиции для парентерального применения могут быть предпочтительно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя может быть использована вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (в частности, оливковое масло), приемлемые для инъекции органические сложные эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать вспомогательные средства, в частности смачивающие агенты, изотонизаторы, эмульгаторы, дисперсанты и стабилизаторы. Стерилизация может быть осуществлена множеством способов, например асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением или нагреванием. Они могут быть также получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены непосредственно перед применением в стерильной воде или какой-либо другой пригодной для инъекций стерильной среде.
Композиции для ректального применения представляют собой свечи или ректальные капсулы, которые кроме активного продукта содержат наполнители, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композиции для местного применения могут, например, представлять собой кремы, лосьоны, глазные примочки, жидкости для полоскания полости рта, капли для носа или аэрозоли.
В области терапии человека соединения по изобретению могут быть, в частности, использованы для лечения и/или предупреждения психозов, включая шизофрению, ощущение тревоги, депрессию, эпилепсию, нейродегенерацию, мозговые и спинномозговые расстройства, нарушения функции познания, черепные травмы, панические приступы, периферических нейропатии, глаукомы, мигрень, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, синдром Рейно, дрожь, симптомы принудительной навязчивости, старческое слабоумие, нарушение тимуса, синдром Туретта, замедленную дискинезию, двухполюсные расстройства, рак, нарушения двигательного аппарата под влиянием лекарств, дистонии, эндотоксемические шоки, гемморрагические шоки, гипотензию, бессонницу, иммунологические заболевания, бляшечный склероз, рвоту, астму, нарушения аппетита (булимия, анорексия), ожирение, нарушение памяти, нарушения прохода по кишечнику, при отнятии от груди в процессе хронического лечения, и злоупотребление алкоголем или лекарствами (например, опиоидами, барбитуратами, коноплей, кокаином, амфетаминами, фенциклидом, галлюциногенами, бензодиазепинами), такие как аналгетики или усилители аналгетической активности наркотических и ненаркотических лекарств.
Дозы зависят от желаемого эффекта, от продолжительности лечения и от используемого способа введения. Обычно они лежат в пределах от 5 до 1000 мг в сутки при пероральном применении у взрослого, в то время как разовые дозы варьируют от 1 до 250 мг активного вещества.
В общем случае врачу следует определять подходящую дозировку в зависимости от возраста, веса и других факторов, относящихся к подвергаемому лечению индивидууму.
Композиции изобретения иллюстрируют следующие примеры:
Пример А.
Используя обычные методы, приготовляют желатиновые капсулы с дозой 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав:
Соединение формулы I 50 мг
Целлюлоза 18 мг
Лактоза 55 мг
Коллоидальный кремнезем 1 мг
Карбоксиметилкрахмал натриевый 10 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 1 мг
Пример В.
Используя обычные методы, приготовляют таблетки с дозой 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав:
Соединение формулы I 50 мг
Лактоза 104 мг
Целлюлоза 40 мг
Поливидон 10 мг
Карбоксиметилкрахмал натриевый 22 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 2 мг
Коллоидальный кремнезем Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина и оксида титана (72/3,5/24,5) в 2 мг
достаточном количестве до 245 мг вконечной таблетке с оболочкой
Пример С.
Приготовляют раствор для инъекций, со-
держащий 10 мг активного продукта, имеющий следующий состав:
Соединение формулы I 10 мг
Бензойная кислота 80 мг
Бензиловый спирт 0,06 мл
Бензоат натрия 80 мг
95%-ный этанол 0,4 мл
Гидроксид натрия 24 мг
Пропиленгликоль 1,6 мл
Вода в достаточном количестве до 4 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы в которой Κι обозначает радикал -^НСОК или -Ν(Κ5)-Υ-Κ6,
    Υ обозначает СО или ЗО2,
    К2 и Κ3, одинаковые или разные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, формил, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-а1к, циано, -СООН,
    -СООа1к, -СОNΚ7Κ8, -СО-NН-NΚ9Κ10, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, гидроксиалкил или -а1кΝΚ7Κ8; либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманнил, 2,3дигидробензофурил, 2,3 -дигидробензотиенил, пиримидинил, фурил, имидазолил, изохроманнил, изохинолил, пирролил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, трифторметилом, трифторметоксилом, циано, -СООН, -СООа1к, -С’ОЖНΝΚ9Κι0, -СОNΚ7Κ8, -а1к-NΚ9Κ10, алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкилсульфанилалкилом, алкилсульфинилалки29 лом, алкилсульфонилалкилом или гидроксиалкилом;
    В4 обозначает радикал а1к-8О2-В11, а1к8О2-СН=СН-Вц, Не!, замещенный группой -8О2-В11, или фенил, замещенный группой -8О2В11 или -а1к-8О2-В11;
    В5 обозначает атом водорода или радикал алкил;
    В6 обозначает радикал фенилалкил, Не! или Аг;
    В7 и В8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или В7 и В8 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкилами;
    В9 и В)0, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-Оа1к или гидроксиалкил, или В9 и В10 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, -СОа1к, -СООа1к, -СОNΗа1к, -С8-NΗа1к, оксо, гидроксиалкил, -а1к-Оа1к или -СО-NΗ2;
    Вп обозначает радикал алкил, Аг или Не!;
    Аг обозначает радикал фенил, нафтил или инденил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, циано, -СО-а1к, -СООН, -СООа1к, -СОNК12В1з, -СО-NΗ-NК14В15, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, а1к-NК14В15, -N^^5, алкилтиоалкил, формил, гидрокси, гидроксиалкил, Не!, -О-а1к-NΗ-циклоалкил, ОСЕз, СЕ3, -К1Н-СО-а1к, -8О;\'Н;. -К1Н-СОСН3, -NΗ-СООа1к, Не!, или по двум смежным атомам углерода, связанным диоксиметиленом;
    Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов;
    В12 и В13, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или В12 и В13 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;
    В14 и В15, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-Оа1к или гидроксиалкил, или Ви и В15 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, -СОа1к, -СООа1к, -СОШ11к, -С8-NΗа1к, оксо, гидроксиалкил, -а1к-Оа1к или -СО-Ν^;
    а1к обозначает радикал алкил или алкилен, причем алкильные или алкиленовые радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул находятся в прямой или разветвленной цепи и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода, оптический изомер такого соединения или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой у соединения формулы I, Не! выбрано из бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, бензотиофена, циннолина, тиофена, хиназолина, хиноксалина, хинолина, пиразола, пиррола, пиридина, имидазола, индола, изохинолина, пиримидина, тиазола, тиадиазола, пиперидина, пиперазина, пирролидина, триазола, фурана, тетрагидроизохинолина и тетрагидрохинолина, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1, в которой
    В1 обозначает радикал -^В5)Ж-В6,
    Υ обозначает 8О2,
    В2 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СОNК7В8, гидроксиалкил или -а1к-NК7В8, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил, пиримидинил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОNК7В8, -а1кNК9В10, алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или гидроксиалкилом;
    В3 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СОNК7В8, гидроксиалкил, -а1к-NК7В8, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил, пиримидинил, тиазолил и тиенил, которые мо гут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОХК7К8, -а1кНК,9К.|0· алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или гидроксиалкилом;
    К5 обозначает атом водорода или алкил;
    К6 обозначает радикал нафтил, фенилалкил, Не! или фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, циано, -СО-а1к, -СООа1к, -СОНК|2К|з. -а1к-НК|7К|7. -ΝΗ^Η^, гидрокси, гидроксиалкил, Не!, ОСЕ3, СЕ3, -ΝΉСО-а1к, -8О2НН2. -НН-С.’ООа1к. или по двум атомам углерода, связанным диоксиметиленом;
    К7 и К8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или К7 и К8 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкилами;
    К9 и Кю, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или К9 и Кю совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, оксо или -СО-ХН2;
    К|2 и К|3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или К|2 и К|3 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;
    К.|4 и К15, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или К.|4 и К|5 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил, оксо, гидроксиалкил или -СО-ХН2;
    Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов, и преимущественно Не! обозначает гетероцикл, выбранный из следующих гетероциклов: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиррол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3, оптический изомер такого соединения или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы I по пЛ, в которой к обозначает радикал -Ы(К5)^-К6,
    Υ обозначает §О2,
    К2 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси или гидроксиалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил и пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом или трифторметокси;
    К3 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гидроксиалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил и пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси;
    К5 обозначает атом водорода или алкил;
    К6 обозначает радикал нафтил, фенилалкил, Не! или фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, ОСЕ3, СЕ3 или -§О2ХН2, или же по двум атомам углерода, связанным диоксиметиленом;
    К|4 и К|5, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или К|4 и К|5 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил, оксо, гидроксиалкил или -СО-ЫН2;
    Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до |0 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов, и преимущественно Не! обозначает гетероцикл, выбранный из следующих гетероциклов: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хинолин, пиррол, пиридин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3, оптический изомер такого соединения или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Соединения формулы:
    «2 в которой К.1 обозначает радикал -ΝΗΟΘΚ4 или -Ν(Κ5)-¥-Κ6,
    Υ обозначает СО или 8О2,
    К2 и К3, одинаковые или разные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, формил, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-а1к, циано, -СООН, -СООа1к, -ί'ΌΝΚ-Κ^ -СО-Ж-№9К10, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, гидроксиалкил или -а1кΝΚ.-Κ.8: либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманнил, 2,3дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, пиримидинил, фурил, имидазолил, изохроманнил, изохинолил, пирролил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СООН, -СООа1к, -СО-МН-МК9К10, -СО1\1К7К8, -а1кΝΚ9Κ10, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил или гидроксиалкил:
    К4 обозначает радикал а1к-8О2-К11, а1к8О2-СН=СН-К11, Не!, замещенный группой -8О2-К11, или фенил, замещенный группой -8О2К11 или -а1к-8О2-К11;
    К5 обозначает атом водорода или радикал алкил:
    К6 обозначает радикал фенилалкил, Не! или Аг;
    К7 и К8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или К7 и К8 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкилами;
    К9 и К10, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-Оа1к или гидроксиалкил, или К9 и К10 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, -СОа1к, -СООа1к, -СОННаПс -С8-ЯНа1к, оксо, гидроксиалкил, -а1к-Оа1к или -СО-Р1Н2:
    К11 обозначает радикал алкил, Аг или Не!;
    Аг обозначает радикал фенил, нафтил или инденил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, циано, -СО-а1к, -СООН, -СООа1к, -СОМК12К13, -СО-МН-МК14К15, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, а1к-ЫК14К15, -ΝΚ14Κ15, алкилтиоалкил, формил, гидрокси, гидроксиалкил, Не!, -О-а1к-МН-циклоалкил, ОСЕ3, СЕ3, -1\1Н-СО-а1к, -8О2ИН2, -ЯН-СОСН3, -МН-СООа1к, Не!, или двумя атомами углерода, связанными между собой через диоксиметилен;
    Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСЕ3 или СЕ3, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов.
    К12 и К13, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или К12 и К13 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;
    К14 и К15, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-Оа1к или гидроксиалкил, или К14 и К15 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, -СОа1к, -СООа1к, -СОNНа1к, -03-ΝΗ;·ι11<. оксо, гидроксиалкил, -а1к-Оа1к или <Ό-ΝΗ2;
    а1к обозначает радикал алкил или алкилен, причем алкильные или алкиленовые радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул находятся в прямой или разветвленной цепи и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода, их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением соединения, у которого Р2 и Р3 являются фенильными радикалами, Р1 является радикалом -Ы(Р5)^-Р6, Υ есть ЗО2, Р5 является метильным радикалом и Р6 фенильным радикалом.
  6. 6. Соединения формулы I по п.5, у которых Не! выбирают из бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, бензотиофена, циннолина, тиофена, хиназолина, хиноксалина, хинолина, пиразола, пиррола, пиридина, имидазола, индола, изохинолина, пиримидина, тиазола, тиадиазола, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиазола, фурана, тетрагидроизохинолина и тетрагидрохинолина, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСР3 или СР3, Р2 и Р3 обозначают фенильные радикалы, Р1 обозначает радикал -Ы(Р5)^-Р6, Υ обозначает ЗО2, Р5 обозначает метильный радикал и Р6 обозначает фенильный радикал.
  7. 7. Соединения формулы I по п.5, в которой
    Р1 обозначает радикал -Ы(Р5)^-Р6,
    Υ обозначает ЗО2,
    Р2 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СΟNΡ7Ρ8, гидроксиалкил или -а1к-NΡ7Ρ8, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил, пиримидинил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СΟNΡ7Ρ8, -а1к\К Р , алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или гидроксиалкилом;
    Р3 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, циано, -СΟNΡ7Ρ8, гидроксиалкил, -а1к-NΡ7Ρ9, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил, пиримидинил, тиазолил и тиенил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СΟNΡ7Ρ8, -а1кNΡ9Ρ10, алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или гидроксиалкилом;
    Р5 обозначает атом водорода или алкил;
    Р6 обозначает радикал нафтил, фенилалкил, Не! или фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, циано, -СО-а1к, СООа1к, -СΟNΡ12Ρ13, -а1к-ИР14Р15, -ИР14Р15, гидрокси, гидроксиалкил, Не!, ОСР3, СР3, -ΝΉСО-а1к, -ЗΟ2NН2, -Ж-СООа1к, или же двумя атомами углерода, связанными между собой через диоксиметилен;
    Р7 и Р8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или Р7 и Р8 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкилами;
    Р9 и Р10, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или Р9 и Р10 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами: алкил, оксо или -СО-ΝΉ^
    Р12 и Р13, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или Р12 и Р13 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;
    Р14 и Р15, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или Р14 и Р15 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил, оксо, гидроксиалкил или -СО-ЫН2;
    Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов, и преимущественно Не! обозначает гетероцикл, выбранный из следующих гетероциклов: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиррол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, оксо, гидрокси, ОСР3 или СР3, их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением соединения, у которого Κ2 и Κ3 являются фенильными радикалами, Κι является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, Υ есть ЗО2, К5 является метильным радикалом и Κ6 фенильным радикалом.
  8. 8. Соединения формулы I по п.5, в которой Κ1 обозначает радикал -Ν(Κ5)-Υ-Κ6,
    Υ обозначает ЗО2,
    Κ2 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси или гидроксиалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил и пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом или трифторметокси;
    Κ3 обозначает либо фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гидроксиалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: пиридил и пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси;
    Κ5 обозначает атом водорода или алкил;
    Κ6 обозначает радикал нафтил, фенилалкил, Не! или фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями: галоген, алкил, алкокси, -а1к-NΚ14Κ15, гидрокси, гидроксиалкил, ОСР3, СР3 или -δО2NН2, или же двумя атомами углерода, связанными между собой через диоксиметилен;
    Κι4 и Κι5, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или гидроксиалкил, или Κ14 и Κ15 совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, который может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил, оксо, гидроксиалкил или -СО-NН2;
    Не! обозначает ненасыщенный или насыщенный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 10 звеньев, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и который может быть замещен одним или несколькими радикалами: алкил, алкокси, винил, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, причем азотсодержащие гетероциклы могут быть в форме Ν-оксидов, и преимущественно Не! обозначает гетероцикл, выбранный из следующих гетероциклов: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хинолин, пиррол, пиридин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями: алкил, алкокси, винил, галоген, оксо, гидрокси, ОСР3 или СР3, их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением соединения, у которого Κ2 и Κ3 являются фенильными радикалами, Κ1 является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, Υ есть ЗО2, К5 является метильным радикалом и Κ6 фенильным радикалом.
  9. 9. Способ получения соединений формулы I по п.5, у которых Κι является радикалом NНСОΚ4, отличающийся тем, что кислоту ^СООН, у которой Κ4 имеет те же значения, как в п.5, вводят во взаимодействие с производным формулы:
    Л и
    ЫНг в которой Κ2 и Κ3 имеют те же значения, как в п.5, выделяют продукт и превращают его при необходимости в фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Способ получения соединений формулы I по п.5, у которых Κι является радикалом Ν(Κ5)-Υ-Κ6, отличающийся тем, что производное формулы:
    в которой Κ2 и Κ3 имеют те же значения, как в п.5, вводят во взаимодействие с производным На!^-^, у которого Υ и Κ6 имеют те же значения, как в п.5, а На1 обозначает атом галогена, и затем, при необходимости, с производным На1а1к, где На1 обозначает атом галогена, а а1к обозначает алкильный радикал (1-6 С в прямой или разветвленной цепи), получая соединения, у которых Κ5 является алкилом, выделяют продукт и превращают его, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Способ получения соединений формулы I по п.5, отличающийся тем, что производное Κ2<ΉΒγ-Κ3, у которого Κ2 и Κ3 имеют те же значения, как в п.5, вводят во взаимодействие с соединением формулы:
    ч в которой Κι имеет те же значения, как в п.5, выделяют продукт и превращают его при необ39 ходимости в фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Способ получения соединений формулы I по п.5, у которых Κι является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где К6 обозначает гидроксизамещенный фенильный радикал, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз соответствующего соединения формулы I, у которого Κι является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где Κ6 обозначает алкоксизамещенный фенильный радикал, выделяют продукт и превращают его, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Способ получения соединений формулы I по п.5, у которых Κι является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где Кб обозначает гидроксиалкил(1С)-замещенный фенильный радикал, отличающийся тем, что гидрид диизобутилалюми ния вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы I, у которого Κι является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где Κ6 обозначает алкоксикарбонил-замещенный фенильный радикал, выделяют продукт и превращают его, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Способ получения соединений формулы I по п.5, у которых Κι является радикалом -Ν(Κ5)-Υ-Κ6, где Κ6 обозначает пирролидинил-1замещенный фенильный радикал, отличающийся тем, что пирролидин вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы I, у которого Κι является радикалом -Ν(Κ5)-ΥΚ6, где Κ6 обозначает фторзамещенный фенильный радикал, выделяют продукт и превращают его, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
EA200200942A 2000-03-03 2001-03-01 Фармацевтические композиции, содержащие производные 3-аминоазетидина, новые производные и способ их получения EA004649B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002777A FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
PCT/FR2001/000601 WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200942A1 EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
EA004649B1 true EA004649B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=8847707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200942A EA004649B1 (ru) 2000-03-03 2001-03-01 Фармацевтические композиции, содержащие производные 3-аминоазетидина, новые производные и способ их получения

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1263721B1 (ru)
JP (1) JP2003525269A (ru)
KR (1) KR100813740B1 (ru)
CN (1) CN1187325C (ru)
AR (1) AR034405A1 (ru)
AT (1) ATE478840T1 (ru)
AU (2) AU2001237526B2 (ru)
BG (1) BG107057A (ru)
BR (1) BR0108894A (ru)
CA (1) CA2400138A1 (ru)
CY (1) CY1111075T1 (ru)
DE (1) DE60142890D1 (ru)
DK (1) DK1263721T3 (ru)
DZ (1) DZ3311A1 (ru)
EA (1) EA004649B1 (ru)
EE (1) EE05081B1 (ru)
ES (1) ES2351183T3 (ru)
FR (1) FR2805810B1 (ru)
HR (1) HRP20020710A2 (ru)
HU (1) HUP0300350A2 (ru)
IL (2) IL151209A0 (ru)
MA (1) MA26879A1 (ru)
MX (1) MXPA02008346A (ru)
NO (1) NO324523B1 (ru)
NZ (1) NZ521076A (ru)
OA (1) OA12221A (ru)
PL (1) PL365007A1 (ru)
PT (1) PT1263721E (ru)
SI (1) SI1263721T1 (ru)
SK (1) SK12442002A3 (ru)
TW (1) TWI294420B (ru)
UA (1) UA72319C2 (ru)
WO (1) WO2001064633A1 (ru)
YU (1) YU65902A (ru)
ZA (1) ZA200206916B (ru)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1487436A4 (en) 2002-03-08 2009-06-03 Signal Pharm Inc POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
MXPA05007115A (es) 2003-01-02 2005-11-16 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb 1.
MXPA05007114A (es) 2003-01-02 2005-08-26 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb1.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MXPA05011472A (es) * 2003-05-01 2005-12-12 Vernalis Res Ltd Uso de derivados de azetidincarboxamida en terapia.
UA83230C2 (ru) 2003-06-11 2008-06-25 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные производные 3-алкил- и 3-алкенилазетидинов
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
EP1718609A1 (en) * 2004-02-17 2006-11-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
CN101048382B (zh) 2004-10-27 2010-05-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吲哚或苯并咪唑衍生物
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
BRPI0609685A2 (pt) 2005-04-06 2010-04-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de cb1, e utilização dos mesmos
AU2006253312B2 (en) 2005-05-30 2011-08-18 Msd K.K. Novel piperidine derivative
WO2006129178A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
CA2619594C (en) * 2005-08-18 2014-04-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compound having sulfonyl group and process for producing the same
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
RU2013123274A (ru) * 2010-10-22 2014-11-27 Янссен Фармацевтика Нв Аминопирролидиназетидиндиамиды как ингибиторы моноацилглицеринлипазы
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
KR20190065312A (ko) 2016-10-14 2019-06-11 테스 파마 에스.알.엘. 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2020104456A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
AU6299396A (en) * 1995-06-29 1997-01-30 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024176D0 (no) 2002-09-02
PL365007A1 (en) 2004-12-27
EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
TWI294420B (en) 2008-03-11
DZ3311A1 (fr) 2001-09-07
ATE478840T1 (de) 2010-09-15
SK12442002A3 (sk) 2003-02-04
IL151209A0 (en) 2003-04-10
CN1187325C (zh) 2005-02-02
MXPA02008346A (es) 2002-12-13
CN1411440A (zh) 2003-04-16
IL151209A (en) 2010-05-17
FR2805810B1 (fr) 2002-04-26
NO324523B1 (no) 2007-11-12
DE60142890D1 (de) 2010-10-07
ES2351183T3 (es) 2011-02-01
KR100813740B1 (ko) 2008-03-13
KR20030013375A (ko) 2003-02-14
PT1263721E (pt) 2010-10-28
UA72319C2 (en) 2005-02-15
SI1263721T1 (sl) 2011-01-31
JP2003525269A (ja) 2003-08-26
NZ521076A (en) 2004-08-27
MA26879A1 (fr) 2004-12-20
HUP0300350A2 (hu) 2003-06-28
EE05081B1 (et) 2008-10-15
EE200200486A (et) 2004-02-16
CA2400138A1 (fr) 2001-09-07
AR034405A1 (es) 2004-02-25
BG107057A (bg) 2003-07-31
AU2001237526B2 (en) 2006-01-05
NO20024176L (no) 2002-10-29
ZA200206916B (en) 2003-07-17
FR2805810A1 (fr) 2001-09-07
AU3752601A (en) 2001-09-12
BR0108894A (pt) 2003-04-29
CY1111075T1 (el) 2015-06-11
OA12221A (fr) 2006-05-10
HRP20020710A2 (en) 2005-06-30
EP1263721B1 (fr) 2010-08-25
YU65902A (sh) 2005-09-19
EP1263721A1 (fr) 2002-12-11
WO2001064633A1 (fr) 2001-09-07
DK1263721T3 (da) 2011-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004649B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие производные 3-аминоазетидина, новые производные и способ их получения
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
RU2230739C2 (ru) Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе
EA006583B1 (ru) Производные азетидина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP2002501046A (ja) Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体
JP2002037785A (ja) 新規チオフェン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU