EA006583B1 - Производные азетидина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные азетидина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA006583B1
EA006583B1 EA200200940A EA200200940A EA006583B1 EA 006583 B1 EA006583 B1 EA 006583B1 EA 200200940 A EA200200940 A EA 200200940A EA 200200940 A EA200200940 A EA 200200940A EA 006583 B1 EA006583 B1 EA 006583B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
radical
methyl
chlorophenyl
formula
bis
Prior art date
Application number
EA200200940A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200940A1 (ru
Inventor
Даниель Ашар
Эрве Бушар
Жан Букерель
Брюно Филош
Серж Гризони
Огюстэн Иттэнжер
Майкл Майерс
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200200940A1 publication Critical patent/EA200200940A1/ru
Publication of EA006583B1 publication Critical patent/EA006583B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой R означает радикал CRR, С=С(R)SORили С=С(R)SOalk, к способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Description

Настоящее изобретение относится к производным формулы (I)
их солям, их получению и содержащим их лекарственным средствам.
В формуле (I)
К означает радикал СК1К2, С=С(К5)8О2К6 или С=С(К7)8О2а1к; причем либо Κι означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К9)(К10), -С(К8)(К11)(К12), -СО-ИК13К14, -СН2-СО-ИК13К14, -СН2-СО-К6, -СО-Кб, -СО-циклоалкил, -8О-К>, -8О2-Кб, -С(ОН)(К12)(Кб), -С(ОН)(Кб)(алкил), -С(=ЫОа1к)Кб, -С(=ЫОСН2-СН=СН2)Кб, -СН2-СН(Кб)НК31К32, -СН2-С(=НОа1к)Кб, -СН(Кб)Н31Н32, -СН(Кб)НН8О2а1к, -СН(К>)ННСОННа1к или -СН(к>)нНСОа1к;
либо К1 означает алкил, КН-К15, цианогруппу, -8-а1к-КК16, К17, -СН2-КК18К19 или -ΝΚ20Κ21 и К2 означает радикал -С(К8)(К11)(К12);
К3 и Вд, одинаковые или разные, означают либо алкил или циклоалкил; либо ароматический радикал, выбираемый среди фенила, нафтила или инденила, причем эти ароматические радикалы незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными группами, трифторметоксигруппами, группами -СО-а1к, цианогруппами, группами -СООН, -СООа1к, -СОNΚ22Κ23, -СО-NН-NΚ24Κ25, алкилсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфанилалкильными, алкилсульфинилалкильными, алкилсульфонилалкильными, гидроксиалкильными группами или группами -<-ΝΚ24Κ25; либо гетероароматический радикал, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, фурильного, имидазолильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, пиридильного, пиримидинильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, гидроксильными, трифторметильными группами, трифторметоксигруппами, цианогруппами, группами -СООН, -СООа1к, -СО-NН-NΚ24Κ25, -ίΌΝΚ22Κ23, -3^-ΝΚ24Κ25, алкилсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфанилалкильными, алкилсульфинилалкильными, алкилсульфонилалкильными или гидроксиалкильными группами;
К5 означает атом водорода или алкил;
К6 означает радикал Аг или Не!;
К7 означает циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероцикленил, возможно замещенный -С8Офенилом;
К8 означает атом водорода или алкил;
К9 означает радикал -СО-ИК26К27, -СООН, -СООа1к, -СН2ОН, -NН-СО-NН-а1к, -СН2-ЫНК28 или -NН-СООа1к;
К10 означает радикал Аг или Не!;
К11 означает радикал -8О2-а1к, -8О2-Лг, -8О2-Не!;
К12 означает атом водорода или радикал Аг или Не!;
К13 означает атом водорода или алкил;
К14 означает радикал Аг, Не!, -а1к-Аг или -а1к-Не!;
К15 означает алкил, циклоалкил или -а1к-НК29К30;
К16 и К17, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К16 и Кп вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноили бигетероцикл, возможно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
К18 означает атом водорода или алкил;
К19 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ИНа1к или -СООа1к;
или же К18 и К19 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
-ΝΚ20Κ21 означает насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный моногетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, азота и серы;
К22 и К23, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К22 и К23 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл,
- 1 006583 возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
К24 и К25, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-О-а1к, гидроксиалкил, или же К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами, радикалами -СОа1к, -СООа1к, -СО-ИНа1к, -С8-ИНа1к, оксогруппами, гидроксиалкильными радикалами, радикалами -а1к-О-а1к, -0Ό-ΝΗ2;
К26 и К27, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -а1к-СОО-а1к, -а1к-Аг, -а1к-Не1, Не1, -а1к-Ы(а1к)2; К26 и К27 с атомом азота, с которым они связаны, также могут образовывать ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными, алкоксильными радикалами, атомами галогена;
К28 означает радикал -СН2-а1к, бензил, -8О2а1к, -СОЫНа1к, -СОа1к, циклоалкилалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, -СО-(СН2)ПОН;
η равно 1, 2 или 3;
К29 и К30, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К29 и К30 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
К31 и К32, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, Аг или -а1к-Аг, или же К31 и К32 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди азиридинила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила;
а1к означает алкильный или алкиленовый радикал;
Аг означает фенил или нафтил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атома галогена, алкила, алкоксила, -СО-а1к, цианогруппы, -СООН, -СООа1к, -СОИН22К23, -СО-МН-Ик24К25, алкилсульфанила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфанилалкила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, гидроксиалкила, -а1к-ИН24К25, -ΝΚ24Κ25, алкилтиоалкила, формила, гидроксила, СР3, ОСР3, Не1, -О-а1к-ЫН-циклоалкила или 8О2ИН2;
Не! означает ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, алкоксикарбонильными группами, группами -СОИН22К23, гидроксильными, гидроксиалкильными группами, оксогруппами или группами 8О2ИН2.
В вышеприведенных и нижеследующих определениях, за исключением противоположного указания, алкильные и алкиленовые радикалы и части и алкоксильные радикалы и части имеют линейную или разветвленную цепь и содержат 1-6 атомов углерода; циклоалкильные радикалы содержат 3-10 атомов углерода и гетероциклоалкильные и гетероцикленильные радикалы содержат 3-10 атомов углерода.
Из алкильных радикалов можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил. Из алкоксильных радикалов можно назвать метокси-, этокси-, нпропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-радикал.
Из циклоалкильных радикалов можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Гетероциклоалкильными радикалами являются циклоалкильные радикалы, в которых по меньшей мере один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбираемым среди атомов азота, серы и кислорода. Из этих радикалов можно назвать пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный, морфолинильный циклы.
Гетероцикленильными радикалами являются циклоалкильные радикалы, в которых по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбираемым среди атомов кислорода, серы и азота, и которые содержат по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную или углерод-азотную связь. Из гетероцикленильных радикалов можно назвать 1,2,3,4-тетрагидропиридинильные, 3,6-дигидропиридильные, 1,2-дигидропиридильные, 1,4-дигидропиридильные, 1,2,3,6-тетрагидропиридинильные,
1,4,5,6-тетрагидропиримидинильные, 2-пирролинильные, 3-пирролинильные, 2-имидазолинильные, 2пиразолинильные, 3,4-дигидро-2Н-пирановые, дигидрофуранильные и фтордигидрофуранильные циклы. Предпочтительны 3,6-дигидропиридильные циклы.
Под термином галоген понимают хлор, фтор, бром и иод. Из означающих Не! гетероциклов можно назвать следующие гетероциклы: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил,
2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, фурил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиперидил, пирролил, пиридил, пиримидинил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4тетрагидрохинолил, тиазолил, тиенил.
- 2 006583
Когда Я3 и/или Кд независимо означают замещенный фенил, то он предпочтительно является моно-, ди- или тризамещенным.
Когда К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Когда К18 и К19 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Образованный с ΝΚ20Κ21 гетероцикл представляет собой предпочтительно азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, пиперазинил или имидазолил.
Когда К22 и К23 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Когда К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Когда К26 и К27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Когда К29 и К30 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Когда К31 и К32 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, то он предпочтительно представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
Предпочтительно, К означает радикал СК1К2, причем либо К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К11)(К12) или С(К8)(К9)(К10); либо К1 означает алкил и К2 означает радикал -С(К8)(КП)(К12);
К3 и К4, одинаковые или разные, означают либо фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, трифторметильными группами, трифторметоксигруппами, цианогруппами, группами -ΟΘΝΚ22Κ23. гидроксиалкильными группами или группами -а1к-ИК24К25; либо гетероароматический радикал, выбираемый среди пиридильного, пиримидинильного, тиазолильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, гидроксильными, трифторметильными группами, трифторметоксигруппами, цианогруппами, группами -СОМК22К23, -а1к-ИК24К25 или гидроксиалкильными группами;
К8 означает атом водорода;
К9 означает радикал -СО-ЯК26К27, -СООа1к, -СН2ОН, -ΝΗ-0Ο-ΝΗ-;·ι11<, -ΟΗ2-ΝΗΚ28 или -ΝΗСООа1к;
К10 означает радикал Аг или Не!;
К11 означает радикал -8О2-а1к, -8О2-Аг, -8О2-Не!;
К12 означает атом водорода или радикал Аг или Не!;
К22 и К23, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К22 и К23 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
К24 и К25, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, или же К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами, радикалами -СОа1к, -СООа1к, -СО-№На1к, -С8-№На1к, оксогруппами, группами -СО-ЯН2;
Аг означает фенил или нафтил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, выбираемыми среди атома галогена, алкила, алкоксила, -СО-а1к, цианогруппы, -СООа1к, -СОМК22К23, алкилсульфонила, гидроксиалкила, -а1к-ЯК24К25, -ΝΚ24Κ25, гидроксила, СЕ3, ОСЕ3, -О-а1к-МН-циклоалкила или 8О2ЯН2;
- 3 006583
Не! означает бензофурильный, бензотиазолильный, бензотиенильный, бензоксазолильный, фурильный, изохинолильный, пирролильный, пиридильный, хинолильный, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильный,
1,2,3,4-тетрагидрохинолильный, тиазолильный или тиенильный цикл.
Соединения формулы (I) могут находиться в форме энантиомеров и диастереоизомеров. Эти оптические изомеры и их смеси составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(К11)(К12), в котором К8 означает атом водорода, К11 означает радикал -8О2-Аг, -8О2-Не! или -8О2а1к и К12 означает атом водорода или радикал Аг или Не!, и соединения формулы (I), в которых К означает радикал -С=С(К5)8О2К6 или -С=С(К7)8О2а1к, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
причем в этих формулах либо Ка означает алкил, Не! или Аг и КЬ означает атом водорода или радикал Аг или Не!, либо Ка означает радикал Аг или Не! и КЬ означает атом водорода или алкил, либо Ка означает алкил и КЬ означает циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероцикленил, возможно замещенный -С8О-фенилом, Кс означает атом водорода или ацетил, К3, К4, Аг и Не! имеют такие же значения, как и указанные в случае формулы (I).
Реакции ά и е могут быть осуществлены только тогда, когда КЬ означает атом водорода.
Реакцию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), в присутствии сильного основания, такого как трет-бутиллитий, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, трет-бутилат калия, при температуре от -70 до -15°С.
Реакцию дегидратации Ь обычно осуществляют любым, известным специалисту способом дегидратации, позволяющим дегидратировать спирт для получения соответствующего алкена. Предпочтительно, ацетилоксипроизводное получают путем воздействия ацетилхлорида в инертном растворителе, таком как пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, хлорированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре от 5 до 20°С, затем обрабатывают с помощью основания, такого как гид
- 4 006583 роксид щелочного металла (например, гидроксид натрия), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или калия), амин, такой как триалкиламин (например, триэтиламин), 4-диметиламинопиридин, диаза-1,8-бицикло[5,4,0]ундец-7-ен, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды. Промежуточное ацетилоксипроизводное может быть выделено или нет. Ацетилоксипроизводное также может быть получено прямо в реакционной среде реакции а.
Восстановление с обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как алифатический спирт (с 1-4 атомами углерода) (например, метанол), хлорированный растворитель (например, хлороформ, дихлорметан) или смесь этих растворителей, в присутствии \аВН4, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Реакцию б осуществляют путем воздействия триметилсилилхлорида в инертном растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран), в присутствии н-бутиллития, при температуре -70°С.
Реакцию е обычно проводят в инертном растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран), в присутствии сильного основания, такого как трет-бутиллитий, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, трет-бутилат калия, при температуре от -70 до -15°С.
Реакцию ί обычно проводят в хлорированном растворителе (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Гидролиз д осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диоксан), с помощью соляной кислоты, при температуре около 20°С.
Реакции Ь и ”р' предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), при температуре кипения реакционной среды.
Реакцию 1 осуществляют в атмосфере водорода, в присутствии катализатора, такого, как палладий или его производные, в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 15°С до 60°С.
Реакцию к проводят в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси.
Производные К3СН(Вг)К4 имеются в продаже или могут быть получены при применении или адаптации способа, описанного ^.Е. ВАСНМА\\, I. Ат. СЬет. 8ос., 2135 (1933). Обычно соответствующий спирт К3СНОНК бромируют с помощью бромоводородной кислоты в уксусной кислоте при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Соответствующие спирты К3СНОНКд имеются в продаже или могут быть получены при применении или адаптации способов, описанных А.С.РБА^ и др., I. СЬет. 8ос. СЬет. Сотт., 527 (1972).
Промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены при применении или адаптации способов, описанных в примерах. В частности, поступают согласно следующим реакционным схемам:
причем в этих формулах На1 означает атом галогена и, предпочтительно, атом хлора, брома или иода; Ка и КЬ имеют такие же значения, как и указанные выше для производного 2.
Реакцию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид или алифатический спирт с 1-4 атомами углерода, при температуре от 20 до 30°С.
Реакции Ь и е осуществляют любыми известными способами, позволяющими окислять серосодержащее производное, не затрагивая остальной части молекулы, как способы, описанные М. НЕВЫСКУ, Ох1баЬоп8 ΐπ Огдашс СЬетЕйу, АС8 МоподгарЬ, 186, 252-263 (1990). Поступают, например, путем воздействия органической надкислоты или соли такой надкислоты (надкарбоновые кислоты или надсульфокислоты, в частности, надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота) или неорганических надкислот или соли такой кислоты (например, надиодная
- 5 006583 кислота или надсерная кислота), в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре от 0 до 25°С. Можно также использовать пероксид водорода, в случае необходимости, в присутствии оксида металла (вольфрамат натрия) или периодата (например, периодат натрия), в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода (например, метанол, этанол), уксусная кислота, вода или смесь этих растворителей, при температуре от 0 до 60°С. Также можно воздействовать с помощью трет-бутилгидропероксида в присутствии тетраизопропилата титана в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода (например, метаноле, этаноле) или смеси воды со спиртом, при температуре около 25°С, или с помощью оксонаР (пероксимоносульфат калия) в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода (например, метаноле, этаноле), в присутствии воды, уксусной кислоты или серной кислоты, при температуре около 20°С.
Реакцию с предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода (например, метанол, этанол), при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Реакцию б осуществляют в инертной атмосфере (аргон), при температуре от 50°С до температуры кипения реакционной среды.
Реакцию Г обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой алифатический эфир (например, диэтиловый эфир), при температуре около -70°С.
Реакцию д обычно осуществляют в инертном растворителе, таком, как диметилформамид, простой алифатический эфир (например, диэтиловый эфир) или алифатический спирт с 1-4 атомами углерода, в присутствии основания (например, гидрида натрия), при температуре от 0°С до 60°С.
Производные формулы КЬ-СН2-На1 имеются в продаже или могут быть получены при применении или адаптации описанных в примерах способов. В частности, метильное производное или соответствующий спирт галогенируют с помощью галогенирующего агента, такого как бромоводородная кислота, в уксусной кислоте, при температуре около 20°С, или Ν-бром- или Ν-хлорсукцинимида в присутствии бензоилпероксида в инертном растворителе, таком как тетрахлорметан, при температуре кипения реакционной среды. Метильные производные или соответствующие спирты имеются в продаже или могут быть получены согласно способам, описанным Θ.Α. ΒΚΙΝΕ и др., I. Не1егосус1. Сйет., 26, 677 (1989), и ϋ. ΝΛΘΆΚΑΤΗΝΆΜ, 8уп1йе818, 8, 743 (1992), и в примерах.
Азетидиноны формулы 3 могут быть получены при применении или адаптации способов, описанных Л.К ΚΑΤΚΙΤΖΚΥ и др., I. Не1егосус1. Сйет., 271 (1994), или Р.Р ΏΑνΕ, I. Огд. Сйет., 61, 5453 (1996), и в примерах. Обычно поступают согласно следующей реакционной схеме:
X А Ν'0Η 4 4 гидроксиламин о
I в
V
причем в этих формулах К3 и Кд имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), и На1 означает атом хлора или брома.
На стадии А предпочтительно работают в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода (например, этанол, метанол), в случае необходимости, в присутствии гидроксида щелочного металла, при температуре кипения реакционной среды.
На стадии В восстановление обычно осуществляют с помощью литий-алюминийгидрида в тетрагидрофуране при температуре кипения реакционной среды.
На стадии С предпочтительно работают в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода (например, этанол, метанол), в присутствии гидрокарбоната натрия, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
На стадии О окисление осуществляют предпочтительно в диметилсульфоксиде с помощью комплекса триоксида серы с пиридином при температуре около 20°С или с помощью диметилсульфоксида в присутствии оксалилхлорида и триэтиламина при температуре от -70 до -50°С.
- 6 006583
На стадии Е работают согласно способу, описанному М. НК18АК и др. в й. Мей. СЬет., 885 (1973). Получают магнийбромпроизводное, затем вводят во взаимодействие с нитрилом в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды. Затем гидролизуют с помощью спирта, промежуточный имин восстанавливают ΐη §1!и с помощью боргидрида натрия при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Производные К3-СО-К4 имеются в продаже или могут быть получены при применении или адаптации способов, описанных Ν.Η. ΚϋΝΌΕΚ и др., й. СЬет. 8ос. Регкт Тгап§, 1, 2815 (1997); М. ΜΟΚΕΝΟМАККА8, Еиг. й. Мей. СЬет., 23 (5), 477 (1988); 8ΚΙΝΝΕΚ и др., й. Мей. СЬет., 14 (6), 546 (1971); Ν.Κ. ΗϋΚΝ, Те!. ЬеИ., 36 (52), 9453 (1995); А. МЕО1С1 и др., Те!. ЬеИ, 24 (28), 2901 (1983); Κ.Ώ. КЙЕСКЕ и др., й. Огд. СЬет., 62 (20), 6921 (1997); й. ΚΝΑΒΕ и др.. АгсЬ. РЬагт., 306 (9), 648 (1973); К. СО\8О\\| и др., й. СЬет. 8ос. Регкт Тгап§, 1, 1809 (1996); патент Франции ГК-96-2481 и патент Японии ЙР-94-261393.
Производные К3Вг имеются в продаже или могут быть получены при применении или адаптации способов, описанных Ь. ΒКΑN^8ΜΑ и др., 8уп!Ь. Сотт., 20 (11), 1697 и 3153 (1990); М. ГГМА1КГ и др., 8уп!Ь. Сотт., 24 (1), 95 (1994); Η. НОВА и др.. 8уп!Ье§1§, 9, 849 (1992); Р. ΒΑΕϋΕΚΓΕ и др., й. СЬет. 8ос. Регкт Тгап§., 2, 489 (1993).
Производные Κ^Ν имеются в продаже или могут быть получены при применении или адаптации способов, описанных Р. ВОиУ88Ои и др., й. Не!. СЬет., 29 (4), 895 (1992); Ν. 8ϋΖϋΚΙ и др., й. СЬет. 8ос. СЬет. Сотт., 1523 (1984); 8. МАКВиКН и др., й. Не!. СЬет., 17, 1333 (1980); V. РΕΚСΕС, й. Огд. СЬет., 60 (21), 6895 (1995).
Соединения формулы (Ι), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(К9)(К10), в котором К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -СО-ΝΚ^Κ^, -СООН, -СООа1к, -СН2ОН, -ΝΙ 1СООа1к или ^Н-СО^Н-аШ и К10 означает радикал Аг или Не!, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
- 7 006583 причем в этих формулах К3, К4, К10, К26 и К27 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), и а1к означает алкил.
Производные формулы 4 имеются в продаже или могут быть получены путем этерификации соответствующих кислот, в случае необходимости, в активированной форме, такой как хлорангидрид кислоты. Кислоты имеются в продаже или могут быть получены из соответствующих метильных производных по способу, описанному ДР. ΗΑΝ8ΕΝ и др., I. Не1егосус1.. 10, 711 (1973).
Реакцию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), в присутствии сильного основания, такого как трет-бутиллитий, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, трет-бутилат калия, при температуре от -70 до -15°С.
Реакцию Ь обычно осуществляют любым, известным специалисту способом дегидратации, позволяющим дегидратировать спирт для получения соответствующего алкена и, в частности, вышеописанными способами.
Восстановление с обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода, такой как метанол, хлорированный растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан, или смесь этих растворителей в присутствии ΝαΒΗ4 при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Реакцию б осуществляют любым известным специалисту способом, позволяющим переходить от сложного эфира к соответствующей кислоте, не затрагивая остальной части молекулы. Работают предпочтительно в инертном растворителе, таком как диоксан, в присутствии соляной кислоты при температуре кипения реакционной среды.
Реакцию е осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы. Когда используют кислоту, предпочтительно работают в присутствии применяемого в химии пептидов конденсирующего средства, такого как карбодиимид (например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид) или карбонил-И,№-диимидазол, в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлорированный растворитель (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ), при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Когда используют реакционноспособное производное кислоты, можно вводить во взаимодействие ангидрид, смешанный ангидрид или сложный эфир (который может быть выбран среди активированных или нет эфиров кислоты); тогда работают в органической среде, в случае необходимости, в присутствии акцептора кислоты, такого как органическое азотсодержащее основание (например, триалкиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен или 1,5диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен), в растворителе, таком как указанный выше, или в смеси этих растворителей, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, либо в двухфазной водно-органической среде в присутствии щелочного или щелочно-земельного основания (гидроксид натрия, гидроксид калия) или карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла, при температуре от 0°С до 40°С.
Реакцию Г осуществляют путем перегруппировки Курциуса в присутствии дифенилфосфоразида и триэтиламина, в толуоле, при температуре около 50°С.
В случае реакций д и 11 работают непосредственно в реакционной среде стадии д при температуре около 20°С.
Соединения формулы (I), в которых К. означает радикал СК4К2, где Κι означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К9)(К10), в котором К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -ί.Ή2-ΝΗΚ28 и Ки означает радикал Аг или Не!, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
- 8 006583
В этих формулах К3, Кд и К10 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I); Кб означает алкил или фенил; Ке означает алкил; КЕ означает алкил; Кд означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, -(СН2)пОН, η равно 1, 2, 3.
Стадию а обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода (например, метанол), хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан) или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как ИаВН(ОСОСН3)3, при температуре около 20°С.
Стадию Ь обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как галогенированный растворитель (например, дихлорметан), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диметиламинопиридин, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию с обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, хлорированный растворитель (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), ароматический растворитель (например, бензол, толуол), при температуре от 10°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию б осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Производные 6 могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4 и К10 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), и Мз означает метилсульфонилоксигруппу.
Стадию а обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триэтиламина, при температуре от 10 до 20°С.
Стадию Ь обычно осуществляют с жидким гидроксидом аммония в метаноле, в автоклаве при температуре около 60°С.
Соединения формулы (I), в которой К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СОИК^К^, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4, К13 и К14 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), Мз означает метилсульфонилоксигруппу и Εΐ означает этил.
Стадию а осуществляют в присутствии триэтиламина, в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран) при температуре около 0°С.
Стадию Ь обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как смесь воды и диметилформамида, при температуре от 30 до 75°С.
- 9 006583
Стадию с осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от нитрила к соответствующей кислоте, не затрагивая остальной части молекулы. Предпочтительно работают с помощью гидроксида калия в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода (как, например, этанол) или в водной среде, при температуре кипения реакционной среды.
Стадию б осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН2-СОХК13К14, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4, К13 и К14 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), и Е1 означает этил.
Реакцию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Реакцию Ь обычно осуществляют с помощью ΝαΒΗ4, в этаноле, при температуре около 0°С.
Реакцию с осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от сложного эфира к соответствующей кислоте, не затрагивая остальной части молекулы. Предпочтительно работают в инертном растворителе, таком как диоксан, в присутствии соляной кислоты при температуре кипения реакционной среды.
Реакцию б осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Промежуточные продукты 7 также могут быть получены путем малонового синтеза согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах М§ означает метилсульфонилоксигруппу; К3 и К4 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I).
Реакцию а обычно осуществляют путем воздействия диэтилмалоната в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии свежеприготовленного этилата натрия при температуре кипения реакционной среды.
Реакцию Ь обычно проводят в водном растворе соляной кислоты при температуре кипения реакционной среды.
Соединения Ιη также могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
- 10 006583
В этих формулах К3, Кд, К13 и К14 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I).
Стадию а осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Стадию Ъ обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной смеси.
Восстановление в случае стадии с обычно осуществляют с помощью \аВ114 в этаноле при температуре около 20°С.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК;К2, где означает атом водорода и К2 означает радикал -8ОК, или -8О2К6, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, Кд и К6 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), и М§ означает метилсульфонилоксигруппу.
Стадию а обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию Ъ обычно осуществляют любым, известным специалисту способом окисления серосодержащего производного, как способы, описанные М. НВОВ!СКУ, ОхИайопз ΐπ Огдате СЬетьПу, ЛС8 Моподгарй, 186, 252-263 (1990). Работают, например, путем воздействия органической надкислоты или соли такой надкислоты (надкарбоновые кислоты или надсульфокислоты, в частности, надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4-нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота) или неорганических надкислот или соли такой кислоты (например, йодная кислота или надсерная кислота), в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре от 0°С до 25°С, или же с помощью оксона в смеси воды со спиртом (метанолом, этанолом).
Стадию с обычно осуществляют любым, известным специалисту способом окисления сульфинильного производного. Предпочтительно работают путем воздействия органической надкислоты или соли такой надкислоты (надкарбоновые кислоты или надсульфокислоты, в частности, надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4-нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота), или же с помощью оксона в смеси воды со спиртом (метанолом, этанолом).
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК;К2, где К; означает атом водорода и К2 означает радикал -СОК6 или -СО-циклоалкил, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
- 11 006583
В этих формулах К3 и К4 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I) , и КБ имеет такие же значения, как и К6, или означает циклоалкил с 3-10 атомами углерода.
Стадию а осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Стадию Ъ обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир, как тетрагидрофуран, при температуре около 0°С. Магнийорганические соединения получают известными специалисту способами, такими как способы, описанные в примерах.
Соединения формулы (I), в которых К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -С(ОН)(К6)(К12), -С(ОН)(К6)(алкил), -С(=МО-СН2-СН=СН2)К6 или -С(=ЫОа1к)К6, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4 и К6 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I); К1 имеет такие же значения, как и К12, или означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи); и К) означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи) или -СН2-СН=СН2.
Стадию а обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как алифатический спирт (например, этанол), в присутствии ацетата натрия, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию Ъ обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир, как тетрагидрофуран, при температуре около 0°С. Магнийорганические соединения получают известными специалисту способами, такими как способы, описанные в примерах.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)ХК31К32, в котором К31 и К32 означают атомы водорода, -ίΉ(Κ·,)ΝΗ8Ο2;·ι11<. -ίΉ(Κ·,)ΝΗίΌΝΗ;·ι11< или -№(^N№0^, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
- 12 006583
В этих формулах К3, Β.4. К6 и К31 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I); М§ означает метилсульфонилоксигруппу; а1к означает алкил.
Реакцию а обычно осуществляют с помощью ЫаВН4 в этаноле, при температуре около 20°С.
Реакцию Ь осуществляют в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре около 0°С.
Стадию с осуществляют с помощью жидкого гидроксида аммония в метаноле, в автоклаве, при температуре около 60°С.
Стадию б обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как галогенированный растворитель (например, дихлорметан) или тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диметиламинопиридин, при температуре около 20°С.
Стадию е осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Стадию Р1 обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, хлорированный растворитель (например, хлороформ, дихлорэтан), ароматический растворитель (например, бензол, толуол), при температуре от 10°С до температуры кипения реакционной среды.
Соединения формулы (I), в которых К. означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)ПК31В32, причем К31 означает атом водорода и К32 означает алкил, Аг или -а1кАг, могут быть получены путем воздействия галогенида На1К31 на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)НК31В32, причем К31 и К32 означают атомы водорода.
Эту реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания (например, карбонат щелочного металла (например, натрия, калия), триалкиламин (например, триэтиламин, диметиламинопиридин)), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в случае необходимости, в присутствии палладия или одной из его солей или одного из его комплексов.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(В6)МК31В32, причем К31 означает атом водорода и К32 означает алкил, могут быть получены путем воздействия соответствующего соединения формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СО-К6, на амин ΗΝΚ31Κ32, в котором К31 означает атом водорода и К32 означает алкил.
Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, при температуре от 0°С до 70°С.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СΗ(К6)NК31К32, причем К31 и К32 означают алкильные радикалы, Аг или -а1к-Аг, могут быть получены путем воздействия галогенида На1К32 на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СΗ(К6)NК31К32, причем К31 означает атом водорода и К32 означает алкил, Аг или -а1к-Аг.
Эту реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания (например, карбонат щелочного металла (например, натрия, калия), триалкиламин (например, триэтиламин, диметиламинопиридин)), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в случае необходимости, в присутствии палладия или одной из его солей или одного из его комплексов.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, причем К31 означает атом водорода и К32 означает алкил (с 2-6 атомами углерода) или радикал -а1к(с 2-6 атомами углерода)-Аг, могут быть получены путем воздействия альдегида КаСНО, в котором Ка означает алкил или -а1к-Аг, на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, причем К31 и К32 означают атомы водорода.
Эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, дихлорэтан, толуол или тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, причем К31 означает алкил, Аг или -а1к-Аг и К32 означает алкил (с 2-6 атомами углерода) или радикал -а1к(с 2-6 атомами углерода)-Аг, могут быть получены путем воздействия альдегида КаСНО, в котором Ка означает алкил или -а1к-Аг, на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, причем К31 означает атом водорода и К32 означает алкил, Аг или -а1к-Аг.
Эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, толуол или тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия.
- 13 006583
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)ХК31К32, причем К31 и К32 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, могут быть получены путем воздействия дигалогенида На1-а1к (с 2-5 атомами углерода)-На1 на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)ХК31К32, причем К31 и К32 означают атомы водорода.
Эту реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания (например, карбонат щелочного металла (например, натрия, калия), триалкиламин (например, триэтиламин, диметиламинопиридин), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в случае необходимости, в присутствии палладия или одной из его солей или одного из его комплексов.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН2-СОК6, -СН2-СН(К6)ХК31К32, -СН2-С(=ЫОа1к)К6, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4, К6, К31, К32 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I), и а1к означает алкил.
Стадию а обычно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию Ь обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как алифатический спирт (например, метанол), хлорированный растворитель (хлороформ, дихлорметан) или смесь этих растворителей, в присутствии восстановителя, такого как ЫаВН4, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию с осуществляют любым, известным специалисту способом, позволяющим переходить от кислоты или реакционноспособного производного этой кислоты к карбоксамиду, не затрагивая остальной части молекулы, и, в частности, вышеописанными предпочтительными способами.
Стадию ά обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир, как тетрагидрофуран, при температуре около 0°С. Магнийорганические соединения получают известными специалисту способами, такими как описанные в примерах.
Стадию е обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-4 атомами углерода, такой как метанол, в присутствии ацетата натрия, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию ί осуществляют в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, при температуре от 0 до 70°С.
- 14 006583
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал С^К2, где Κι означает цианогруппу, -8-а1кΝΚ16Κ17, -ΝΗΚ15, алкил или -ΝΚ20Κ21 и К2 означает радикал -С(К8)(К11)(К12), в котором К8 означает атом водорода, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4, К11, К12, К15, К16 и К17 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I); а1к означает алкил; На1 означает атом галогена и М означает металл и предпочтительно медь.
Стадию а предпочтительно осуществляют в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре от 20 до 50°С.
Стадию Ь предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия) или гидроксид аммония, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию с предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия) или гидроксид аммония, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию б предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир (диэтиловый эфир), тетрагидрофуран, при температуре от -78 до 20°С.
Стадию е предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, дихлорэтан, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия) или гидроксид аммония, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -а1кΝΚ18Κ19, причем К18 и К19 означают атом водорода, могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает цианогруппу.
Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды, в присутствии восстановителя, такого, как гидрид алюминия.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -а1кΝΚ18Κ19, причем К18 означает атом водорода и К19 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ЛНа1к или -СООа1к, могут быть получены путем воздействия галогенида На1К19, где На1 означает атом галогена, на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -а1к-МК18К19, причем К18 и К19 означают атом водорода.
Эту реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания (например, карбоната щелочного металла (например, натрия, калия), триалкиламина (например, триэтиламина, ди
- 15 006583 метиламинопиридина)), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя в случае необходимости в присутствии палладия или одной из его солей или одного из его комплексов.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где К означает радикал -а1кИК18К19, причем К18 означает алкил и К19 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ИНа1к или -СООа1к, могут быть получены путем воздействия алкилгалогенида на соединение формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -а1к-ИК18К19, причем К18 означает атом водорода и К19 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ИНа1к или -СООа1к.
Эту реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания (например, карбоната щелочного металла (например, натрия, калия), триалкиламина (например, триэтиламина, диметиламинопиридина)), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в случае необходимости, в присутствии палладия или одной из его солей или одного из его комплексов.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал СК1К2, где либо К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К9)(К10) или -С(К8)(К11)(К12), либо К1 означает алкил, ИН-К15, цианогруппу, -8-а1к-ЫК16К17, -а1к-ИК18К19 или -ИК20К21 и К2 означает радикал -С(К8)(К11)(К12) и К8 означает алкил, могут быть получены путем алкилирования соответствующего соединения формулы (I), в котором К8 означает атом водорода.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют с помощью основания, такого как гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия), амид щелочного металла (например, амид натрия) или металлоорганическое производное, в инертном растворителе, таком как простой алифатический эфир (диэтиловый эфир) или тетрагидрофуран при температуре от -78 до 30°С с помощью алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид или алкилсульфонат.
Соединения формулы (I), в которых К означает радикал -С=С(К7)8О2а1к, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
В этих формулах К3, К4 и К7 имеют такие же значения, как и в случае формулы (I); а1к означает алкил и На1 означает атом галогена.
Реакцию А обычно проводят в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диэтиловый эфир), в присутствии сильного основания, такого как трет-бутиллитий или н-бутиллитий, при температуре от -70 до -50°С, затем добавляют серу, потом алкилгалогенид (например, иодид, бромид).
Реакцию В обычно проводят в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), в присутствии сильного основания, такого как трет-бутиллитий или н-бутиллитий, при температуре от -70 до -50°С, затем добавляют азетидин-3-он, доводят до комнатной температуры и гидролизуют.
Реакцию С осуществляют любыми известными способами, позволяющими окислять серосодержащее производное, не затрагивая остальной части молекулы, как способы, описанные выше.
Специалисту понятно, что для осуществления вышеописанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для аминогрупп, гидроксильных групп и карбоксильных групп, чтобы избежать вторичных реакций. Эти группы представляют собой такие группы, которые могут быть удалены, не затрагивая остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для аминогруппы можно назвать трет-бутилкарбамат или метилкарбамат, которые могут быть регенерированы с помощью иодтриметилсилана или аллильного соединения при использовании катализаторов на основе палладия. В качестве примеров защитных групп для гидроксильной группы можно назвать триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, которые могут быть регенерированы с помощью тетрабутиламмонийфторида, или же асимметричные ацетали (например, метоксиметил, тетрагидропиранил) с регенерацией с помощью соляной кислоты. В качестве защитных групп для карбоксильных групп можно
- 16 006583 назвать сложные эфиры (например, аллиловый, бензиловый), оксазолы и 2-алкил-1,3-оксазолины. Другие используемые защитные группы описаны Τ.ν. ΟΚΕΕΝΕ и др., РгсИесбпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515. второе издание, 1991, 1оНп ^йеу апб 8оп5.
Соединения формулы (I) могут быть очищены обычными известными методами, например, путем кристаллизации, хроматографии или экстракции.
Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены путем расщепления рацематов, например, путем хроматографии на колонке с хиральной фазой согласно ν.Η. РЖСЬЕ и др., Асимметрический синтез, том 1, Асабеиис Ргекк (1983), или путем образования солей или путем синтеза из хиральных предшественников. Диастереоизомеры могут быть получены известными классическими методами (кристаллизацией, хроматографией или из хиральных предшественников).
Соединения формулы (I) в случае необходимости могут быть превращены в аддитивные соли с неорганической или органической кислотой путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей могут быть названы следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, иодат, изэтионат, малеат, метансульфонат, метилен-бис-в-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и п-толуолсульфонат.
Соединения формулы (I) обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами. Эти соединения обладают сильным сродством к каннабиноидным рецепторам и особенно к таковым типа СВ1. Эти соединения являются антагонистами рецептора СВ1 и, следовательно, пригодны при лечении и предупреждении нарушений, касающихся центральной нервной системы, иммунной системы, сердечнососудистой или эндокринной системы, дыхательной системы, желудочно-кишечной системы и нарушений в отношении размножения (НоШШет, РНатш. Ксу., 38, 1-20, (1986); Репу и 8шНа, Ргод. Эгид Век., 36, 71-114 (1991); Сопкгое и 8апбук, в книге Матуиапа/СаппаЬто1бк, №итоЬю1оду апб №игорйукю1оду, 459, под ред. Ь. МитрНу и А. Ваййе, СВС Ргекк, 1992).
Таким образом, эти соединения могут быть использованы для лечения или предотвращения психозов, включая шизофрению, беспокойства, депрессии, эпилепсии, нейродегенерации, церебеллярных и спиноцеребеллярных нарушений, нарушений познавательных способностей, черепно-мозговых травм, приступов паники, периферических невропатий, глауком, мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, синдрома Рейно, дрожаний, компульсивно-навязчивого состояния, старческого слабоумия, тимусных нарушений, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, биполярных нарушений, раковых заболеваний, вызванных лекарственными средствами нарушений движения, дистоний, эндотоксемических шоков, геморрагических шоков, гипотензии, бессонницы, иммунологических заболеваний, рассеянного склероза, рвот, астмы, нарушений аппетита (булимия, анорексия), ожирения, нарушений памяти, в случае прерывания лечения хронических заболеваний и злоупотребления алкоголем или лекарственными средствами (как, например, опиаты, барбитураты, саппаЬЦ кокаин, амфетамин, фенциклид, галлюциногены, бензодиазепины), в качестве анальгетиков или потенциализаторов анальгезирующей активности и наркотических и не наркотических средств. Они также могут быть использованы для лечения или предупреждения инбестинального транзита.
Сродство соединений формулы (I) к рецепторам саппаЫк было определено по методу, описанному ТЕ. КИ8ТЕК, II. δΤΕνΕΝδΟΝ, δ.Ι ν'ΑΗΙλ Т.Е. И'АМВКА, ϋ.Α. НАУСОСК в I. Рйатшасок Ехр. ТНсг., 264, 1352-1363 (1993).
В этом тесте Κ.'50 (ингибирующая на 50% концентрация) соединений формулы (I) ниже или равна 1000 нмоль.
Их антагонистическая активность была показана с помощью модели гипотермии, вызываемой агонистом рецепторов саппаЫк (СР-55940) у мыши, согласно методу, описанному В.С. Рег1\гее в книге Матуиапа под ред Ό.Τ Натуеу, 84, Оксфорд ЖЬ Ргекк, 263-277 (1985).
В этом тесте ИЕ50 (эффективная на 50% доза) соединений формулы (I) ниже или равна 50 мг/кг.
Соединения формулы (I) обладают незначительной токсичностью. Их ПЬ50 (летальная на 50% доза) выше 40 мг/кг при введении подкожно в случае мыши.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие:
(Βδ)-1-| бис(4-хлорфенил) метил | -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидин;
(В)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
(δ)-1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидин; (КБ)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(пирид-3-ил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
(В)-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(пирид-3-ил)(метилсульфонил)метил] азетидин;
^)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(пирид-3-ил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
(КБ)-1-[бис(3 -фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил] азетидин;
(В)-1 - [бис(3 -фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидин; (δ)-1-[ бис(3 -фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил] азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-(КБ)-[[3-азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин;
- 17 006583
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(К)-{[3 -азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-(8)-{[3 -азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин; (К8)-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидин; (К)-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидин; (8)-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидин; (К8)-№[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]-№метиламин; (К)-№[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]-№метиламин; (8)-№[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} метилсульфонилметил)фенил]-№метиламин; (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил] азетидин; (К)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (8)-1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил] азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3 -(фенилсульфонилметил)азетидин;
(К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин; (К)-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин; (8)-1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин; (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогексилацетамид; (К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогексилацетамид; (8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогексилацетамид; (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изобутилацетамид; (К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2- (3,5-дифторфенил)-№изобутилацетамид; (8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изобутилацетамид; (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклопропилметилацетамид;
(К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклопропилметилацетамид;
(8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклопропилметилацетамид;
(К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изопропилацетамид; (К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изопропилацетамид; (8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изопропилацетамид; (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[1 -(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил] азетидин; (К)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[1-(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил]азетидин; (8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил]азетидин; (К8)-1-[бис(4-фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин;
(К)-1 - [бис(4-фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин; (8)-1-[бис(4-фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (К8)-1-[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (88)-1-[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (КК)-1-[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (8К)-1-[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (К8)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5 -дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин; (88)-1-[(4-пиридил) (4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (КК)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (8К)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (К8)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(8К)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(КК)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(88)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(88)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(КК)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(К8)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(8К)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
Следующие примеры поясняют изобретение.
- 18 006583
Пример 1. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин может быть получен, исходя из 1,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидина в 40 см3 метанола, к которому добавляют 96 мг боргидрида натрия и перемешивают в течение 3 ч при температуре 20°С. После добавления 100 см3 дихлорметана, реакционную смесь промывают 2 раза с помощью 50 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 6 см, диаметр 3 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью дихлорметана, затем смеси дихлорметана с 1% метанола, и собирая фракции по 80 см3. Фракции 13-15 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,55 г твердого вещества белого цвета, которое обрабатывают с помощью 50 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают, получая 0,47 г (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидина в виде твердого вещества белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СО3)28О - б6 с добавлением нескольких капель СО3СОООО-б4. при температуре 353 К) δ (в м.д.): 2,46 (т, 1=7,5 Гц : 1Н); 2,77 (с : 3Н); 3,15 (м : 2Н); 3,40 (м : 1Н); 3,49 (т уш., 1=7,5 Гц : 1Н); 4,46 (с : 1Н); 4,81 (д, 1=9 Гц : 1Н); 7,05-7,20 (м : 3Н); 7,15-7,45 (м : 8Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен двумя способами:
Способ 1. К раствору 2,94 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в 250 см3 дихлорметана при температуре 22°С добавляют 0,65 см3 метилсульфонилхлорида, затем в течение 15 мин маленькими порциями добавляют 2,42 г 4-диметиламинопиридина; раствор оранжевого цвета перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 3 раза по 150 см дистиллированной воды и один раз с помощью 150 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 5,5 см, высота 15 см) под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 1:9 по объемам) в качестве элюирующего средства, собирая фракции по 70 см3. Фракции 15-36 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,86 г меренги белого цвета, которую кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая твердое вещество, плавящееся при температуре 190°С. Перекристаллизация из 45 см3 этанола приводит к получению 1,08 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, плавящегося при температуре 206°С. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6, при температуре 300К) δ (в м.д.): 3,00 (3Н, с, 8СН3), 3,87 (2Н, с, ^Н2), 4,20 (2Н, с, Ν№2), 4,75 (1Н, с, ЫСН), 7,15 (2Н, д, 1=8 Гц, 2СН аром.), 7,30 (5Н, м, 5СН аром.), 7,45 (4Н, д, 1=7 Гц, 4СН аром.)].
К раствору 6,8 г бис(4-хлорфенил)бромметана в 300 см3 ацетонитрила добавляют 6,75 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола, затем 2,97 г карбоната калия. Реакционную смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 8,5 см, высота 22 см) под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 25:75 по объемам) в качестве элюирующих средств, собирая фракции по 250 см3. Фракции 11-48 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,3 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; (СО3)28О-б6) δ (в м.д.): 2,00 (с : 3Н); 2,94 (с : 3Н); 3,25 (м : 2Н); 3,48 (д, 1=9 Гц : 1Н); 3,80 (д, 1=9 Гц : 1Н); 4,54 (с : 1Н); 5,34 (с : 1Н); 7,15 (д, 1=8,5 Гц : 2Н); 7,20-7,40 (м : 8Н); 7,50 (т уш.,1=9 Гц : 1Н)].
Бис(4-хлорфенил)бромметан может быть получен согласно методике, описанной Α.Ε. ВАСНΜΑΝΝ, I. Ат. Скет. 8ос., 2135 (1933).
Гидрохлорид 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола может быть получен следующим образом: к раствору 37 г 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ола в 160 см3 диоксана добавляют 160 см3 6,2н. раствора хлороводорода в диоксане. После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают с помощью 320 см3 этанола, в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и охлаждают на бане со смесью воды и льда. Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают при температуре 40°С при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 29,85 г кристаллов белого цвета, температура плавления которых выше 260°С.
3- [(3,5-Дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)] - 1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к раствору 60,18 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в 1000 см3 дихлорметана при температуре 5°С добавляют раствор 14 см3 винилхлорформиата в 35 см3 дихлорметана. После выдерживания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 11 см, высота 32
- 19 006583 см) под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 3:7 по объемам) в качестве элюирующих средств, собирая фракции по 1000 см3. Фракции 8-18 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 37 г 3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил) метил-(К8)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ола в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 195°С.
1-Бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры -70°С раствору 6,73 см3 диизопропиламина в 110 см3 тетрагидрофурана, в атмосфере аргона, добавляют 29,5 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане. Спустя 30 мин затем добавляют смесь из 8,7 г 3,5-дифторбензилметилсульфона в 200 см3 тетрагидрофурана и выдерживают при перемешивании в течение 45 мин при температуре -70°С. Добавляют 10 г 1-бензгидрилазетидин-3-она, растворенные в 60 см3 тетрагидрофурана, затем перемешивают в течение 20 мин, оставляя смесь возвращаться к комнатной температуре. Реакционную смесь гидролизуют с помощью 400 см3 насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируют дихлорметаном, промывают 3 раза по 500 см3 воды, затем с помощью насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток в количестве 19 г обрабатывают диизопропиловым эфиром, из которого он выкристаллизовывается. После отфильтровывания и высушивания получают 15,35 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в виде кристаллов белого цвета.
1-Бензгидрилазетидин-3-он может быть получен по методике, описанной А.К. КАТКПУКУ и др., Г Не1егосус1. СБет., 271 (1994).
3.5- Дифторбензилметилсульфон может быть получен следующим образом: к 33,46 г 3,5дифторбензилметилсульфида в 318 см3 воды, 318 см3 уксусной кислоты и 318 см3 этанола добавляют, при температуре 5°С, 129,9 г оксонаК. После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 35,57 г 3,5-дифторбензилметилсульфона в виде кристаллов белого цвета. Т.пл.=135°С.
3.5- Дифторбензилметилсульфид может быть получен следующим образом: исходя из 40 г 3,5дифторбензилбромида и 16,25 г метилтиолята натрия в диметилформамиде при температуре 60°С, после обработки, получают 33,46 г 3,5-дифторбензилметилсульфида в виде масла желтого цвета.
Способ 2.
К раствору 2,2 г 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил-(К8)] азетидина в 25 см3 диоксана при комнатной температуре добавляют 0,80 г измельченного гидроксида натрия. После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют 50 см3 воды и 100 см3 этилацетата. Смесь декантируют, органическую фазу повторно промывают с помощью 100 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают меренгу белого цвета, которую кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 0,85 г твердого вещества, плавящегося при температуре 190°С. Перекристаллизация из 20 см3 этанола приводит к получению 0,70 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]азетидина, плавящегося при температуре 205°С.
К раствору 4,77 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона в 70 см3 тетрагидрофурана, в атмосфере аргона и при температуре -70°С, добавляют 14 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане. После выдерживания в течение 1 часа при температуре -70°С, добавляют раствор 6,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3она в 30 см3 тетрагидрофурана, затем, спустя 1 ч, раствор 2,34 см3 ацетилхлорида в 20 см3 тетрагидрофурана и температуру реакционной смеси в течение 1 ч повышают до 20°С. Добавляют 50 см3 воды и 200 см3 этилацетата. Смесь декантируют, органическую фазу промывают с помощью 100 см3 воды, 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 14,4 г 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]азетидина в виде масла желтого цвета. [Спектр 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ в м.д.):. 2,79 (с : 3Н); 3,04 (АВ, 1=9 Гц : 2Н); 3,27 (д, 1=9 Гц : 1Н); 3,45 (с : 1Н); 3,81 (д, 1=9 Гц : 1Н); 4,32 (с : 1Н); 4,49 (с : 1Н); 6,88 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 7,20-7,35 (м :10Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-он может быть получен согласно следующей методике: к раствору 5,0 см3 оксалилхлорида в 73 см3 дихлорметана, охлажденному до температуры -78°С, добавляют раствор 8,1 см3 диметилсульфоксида в 17,6 см3 дихлорметана. После выдерживания в течение 0,5 ч при температуре -78°С, приливают раствор 16,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола в 50 см3 дихлорметана. После выдерживания в течение 5 ч при температуре -78°С добавляют по каплям 26,6 см3 триэтиламина и реакционную смесь оставляют стоять до возврата к комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь промывают 4 раза по 200 см3 воды, затем с помощью 200 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 9,2 см, высота 21 см) под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 40:60 по объемам) в качестве элюирующих средств, собирая фракции по 200 см3. Фракции 15-25 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа).
- 20 006583
Получают 8,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в виде кристаллов бледно-желтого цвета, плавящихся при температуре 111°С.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен по методике, описанной А.К. КАΤΚΙΤΖΚΥ и др., ί. Не1егосус1. СЬет., 271 (1994), исходя из 35,5 г гидрохлорида [бис (4хлорфенил)метил] амина и 11,0 см3 эпихлоргидрина. Выделяют 9,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-
3-ола.
Гидрохлорид [бис(4-хлорфенил)метил]амина может быть получен по способу, описанному М. СК18АК и др., I. Меб. СЬет., 885 (1973).
Пример 2. (-)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидин и (+)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин могут быть получены путем разделения с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на колонке с хиральной фазой СШКАЬРАК А8 (гранулометрия 20 мкм, высота 23 см, диаметр 6 см) 0,52 г полученного согласно примеру 1 рацемата. Элюируя смесью гептана с этанолом (в соотношении 90:10) с расходом 80 см3/мин и после концентрирования собранных фракций досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получают 110 мг (-)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидина, [αο]=-6,3° (с=0,5 М в метаноле), в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 178°С, и 134 мг (+)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидина, |αυ|=+5.8° (с=0,5 М в метаноле), в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 178°С.
Пример 3. Смесь 2 диастереоизомерных форм А 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил-(К)]азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина и 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил)-{3[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(8)]азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина может быть получена согласно следующей методике: к раствору 60 мг 1-(К*)-[4-(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метилбензил]пирролидина, изомерной формы А, в 2 см3 этанола и 2 см3 дихлорметана добавляют 20 мг боргидрида натрия. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С добавляют 0,25 см3 воды, 20 см3 дихлорметана, перемешивают и смесь сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 7 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,1 бар с помощью дихлорметана, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 95:5 по объемам) и собирая фракции по 5 см3. Фракции 13-18 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 38 мг смеси 2 диастереоизомерных форм А 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К)]азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина и 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(8)]азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина в виде меренги белого цвета. [Спектр 'НЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (в м.д.):. 1,77 (м: 4Н); 2,40-2,60 (м : 5Н); 2,67 (с: 3Н); 3,10-3,25 (м: 2Н); 3,38 (м: 1Н); 3,50-3,70 (м: 3Н); 4,24 (с: 1Н); 4,25 (д, 1=11 Гц : 1Н); 6,83 (т уш., 1=9 Гц : 1Н); 6,94 (м: 2Н); 7,10-7,35 (м : 8Н)].
1-(К*)-[4-(4-Хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метилбензил]пирролидин, изомерная форма А, может быть получен согласно следующей методике: к раствору 0,32 г 1-{(К*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина, изомерной формы А, и 5 мг иодида натрия в 10 см3 дихлорметана добавляют 50 мм3 пирролидина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С к смеси добавляют 50 мм3 пирролидина, перемешивают в течение 8 ч, затем снова добавляют 50 мм3 пирролидина и перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С. Реакционную смесь промывают водой, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха в вакууме (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 1,2 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,1 бар, элюируя с помощью дихлорметана, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 97,5:2,5 по объемам) и собирая фракции по 3 см3. Фракции 12-40 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,18 г 1-(К*)-[4-(4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидин-1-ил }метилбензил] пирролидина, изомерной формы А, в виде меренги белого цвета; [α]20 365 нм = -22,5° ± 0,7 (с=0,5%; дихлорметан). [Спектр 1НЯМР (300 МГц, СЭС13) δ (в м.д.): 1,78 (м: 4Н); 2,51 (м: 4Н); 2,81 (с: 3Н); 3,58 (с: 2Н); 3,84 (м: 2Н); 4,33 (м: 2Н); 4,50 (с: 1Н); 6,84 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,98 (м: 2Н); 7,20-7,40 (м: 8Н)].
1-{(К*)-[(4-Хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидин, изомерная форма А, может быть получен согласно следующей методике: к раствору 28,0 г смеси 2 диастереоизомеров (форм А), 1-{(К*)-[(4-хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(К)-(3,5дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола и 1-{(К*)-[(4-хлорметил) фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ола, 32 г 4-диметиламинопиридина в 500 см3 дихлорметана добавляют 12,4 см3 метилсульфонилхлорида. После перемешивания в течение часа при температуре 10°С, затем в течение часа при температуре 20°С, реакционную смесь промывают с помощью 500 см3 воды, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при по
- 21 006583 ниженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 6 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,2 бар, элюируя с помощью дихлорметана и собирая фракции по 250 см3. Фракции 9-25 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 6,3 г 1-{(Р*)-[(4-хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина, изомерной формы А, в виде меренги белого цвета.
Смесь 2 диастереоизомеров (форм А) 1-{(К*)-[(4-хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(К)(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ола и 1-{(Р*)-[(4-хлорметил) фенил](4-хлорфенил) метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ола может быть получена согласно следующей методике: к раствору 0,20 г смеси 2 диастереоизомеров (форм А) 1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(Р)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола и 1{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-ола в 10 см3 дихлорметана добавляют 6 см3 тионилхлорида. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С к реакционной смеси добавляют 5 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем перемешивают в течение 15 мин. Смесь декантируют, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 1,0 см, высота 20 см), под давлением аргона 0,2 бар, элюируя с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 75:25 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 4-7 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,17 г смеси 2 диастереоизомеров (форм А) 1-{(К*)-[(4-хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ола и 1-{(Р*)-[(4-хлорметил) фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ола в виде меренги белого цвета.
Смесь двух диастереоизомеров (форм Α) 1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3[(Р)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола и 1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола может быть получена согласно следующей методике: к поддерживаемому в атмосфере аргона и охлажденному до температуры -30°С раствору 0,58 г смеси 2 диастереоизомеров (форм А) 3-ацетокси-1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(Р)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в 10 см3 безводного толуола добавляют 1,6 см3 1,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После перемешивания в течение 15 мин при температуре -30°С снова добавляют 1,0 см3 того же самого раствора диизобутилалюминийгидрида, затем смесь оставляют стоять до достижения температуры 0°С. После перемешивания в течение 30 мин к перемешиваемой смеси добавляют 3 см3 воды и 6 см3 1н. раствора гидроксида натрия, после чего экстрагируют с помощью 25 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают с помощью 5 см3 воды, 5 см3 рассола, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 1,2 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,1 бар, элюируя с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции 4-12 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,42 г смеси 2 диастереоизомеров (форм А) 1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(Р)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола и 1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола в виде лака белого цвета.
Смесь 2 диастереоизомеров (форм А) 3-ацетокси-1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(Р)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидина может быть получена согласно следующей методике: к охлажденному до температуры -60°С раствору 1,0 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона в 30 см3 тетрагидрофурана, в атмосфере аргона, в течение 5 мин приливают 3 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 1 ч при температуре -60°С, затем в течение 30 мин при температуре -30°С, к этой смеси по каплям добавляют предварительно охлажденный до температуры -60°С раствор 1,45 г 1-{(Р*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил) фенил] метил}азетидин-3-она, изомерной формы А, в 15 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин при температуре -60°С, затем в течение 30 мин при температуре -30°С, добавляют 0,43 см3 ацетилхлорида, после чего реакционную смесь оставляют стоять до достижения температуры 0°С. Затем в среду при перемешивании добавляют 40 см3 воды и 40 см3 дихлорметана, после чего оставляют стоять для возврата к комнатной температуре и декантируют. Органическую фазу промывают с помощью 20 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,0400,063 мм; диаметр 3 см, высота 30 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 75:25 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции 21-35 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,28 г смеси 2
- 22 006583 диастереоизомеров (форм А) 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил] метил}-3[(К)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидина в виде меренги кремового цвета.
1-{(К*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил} азетидин-3-он, изомерная форма А, может быть получен согласно следующей методике: к охлажденному до температуры -60°С раствору 0,55 см3 оксалилхлорида в 5 см3 дихлорметана в течение 10 мин приливают 0,90 см3 диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 30 мин при температуре -60°С, к смеси в течение 15 мин добавляют раствор 1,75 г 1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола, изомерной формы А, в 20 см3 дихлорметана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре -60°С приливают 2,70 см3 триэтиламина, затем реакционную среду оставляют до достижения температуры 0°С. Тогда добавляют 20 см3 воды, перемешивают, затем декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при температуре 50°С и при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,060,200 мм; диаметр 2 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,5 бар, элюируя с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 75:25 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции 2-15 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,45 г 1-{(К*)(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она, изомерной формы А, в виде меренги желтого цвета.
1-{(К*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил} азетидин-3-ол, изомерная форма А, может быть получен согласно следующей методике: к суспензии 2,0 г метил-(+)-4-[(К*)-амино(4хлорфенил)метил]бензоата в 30 см3 этанола добавляют 0,605 г гидрокарбоната натрия, затем 0,60 см3 эпибромгидрина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 60°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3 см, высота 35 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам для фракций 6-10, затем 60:40 для фракций 18-27, затем 50:50) и собирая фракции по 60 см3. Фракции 15-40 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 30 см3 этанола, затем добавляют 0,20 г гидрокарбоната натрия и 0,2 см3 эпибромгидрина. После перемешивания в течение 48 ч при температуре 20°С, затем в течение 24 ч при температуре 35°С, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при температуре 60°С и при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,76 г 1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола, изомерной формы А, в виде пастообразного твердого вещества.
Метил-(+)-4-[(К*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен согласно следующей методике: к раствору 9,2 г метил-4-[(К8)-амино(4-хлорфенил)метил]бензоата в 10 см3 метанола добавляют 2,51 г О-(-)-винной кислоты. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную меренгу кремового цвета растворяют в 50 см3 этанола, содержащего 5% воды, и полученный в результате раствор оставляют стоять для кристаллизации в течение 20 ч при температуре 20°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают с помощью этанола с 5% воды, отфильтровывают под вакуумом, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,4 г кристаллов белого цвета, которые называют кристаллы А [и это название сохраняют в случае последующего получения второго энантиомера метил-(-)-4-[(К*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата]. Маточные растворы концентрируют досуха и получают меренгу белого цвета в количестве 8,1 г, которую растворяют в 100 см3 этилацетата. К полученному раствору добавляют 50 см3 1н. раствора гидроксида натрия, перемешивают, декантируют. Органическую фазу промывают с помощью 50 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают твердое вещество желтого цвета, которое растворяют в 100 см3 метанола. К полученному раствору добавляют 1,85 г Ь-(+)-винной кислоты и полученный в результате раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают меренгу кремового цвета, которую, растворенную один раз в 27 см3 этанола с 4% воды, оставляют кристаллизоваться в течение 20 ч при температуре 20°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают с помощью этанола с 4% воды, отфильтровывают под вакуумом, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,4 г кристаллов Ь-(+)-тартрата метил-(+)-4-[(К*)амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата, которые перекристаллизуют из 60 см3 этанола с 5% воды. После отфильтровывания под вакуумом, затем высушивания, получают 2,78 г кристаллов белого цвета, которые растворяют в 50 см3 этилацетата. Полученный раствор добавляют к 100 см3 1н. раствора гидроксида натрия, перемешивают, декантируют. Органическую фазу промывают с помощью 50 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,1 г метил-(+)-4-[(К*)-амино(4хлорфенил)метил]бензоата в виде твердого вещества белого цвета.
Метил-4-[(К8)-амино(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен согласно следующей методике: к суспензии 16,3 г метил-4-[(К8)-фталимидо-(4-хлорфенил)метил]бензоата в 200 см3 метанола добавляют 3,9 см3 гидразингидрата. После перемешивания в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем в течение 20 ч при температуре 20°С, реакционную смесь фильтруют, фильт
- 23 006583 рат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают смесью из 200 см3 воды и 200 см3 этилацетата. После перемешивания в течение 15 мин полученную в результате суспензию фильтруют, фильтрат декантируют при использовании делительной воронки и органическую фазу промывают с помощью 50 см3 воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 8,4 г метил-4-[(К8)-амино(4-хлорфенил) метил] бензоата в виде масла бледножелтого цвета.
Метил-4-[(К8)-фталимидо(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен согласно следующей методике: к раствору 11,6 г метил-4-[(К8)-бром(4-хлорфенил)метил]бензоата в 70 см3 Ν,Ν-диметилформамида добавляют 12,6 г фталимида калия. После перемешивания в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С, затем добавляют 300 см3 этилацетата и 300 см3 воды. После перемешивания смесь декантируют, водную фазу повторно экстрагируют 2 раза по 100 см3 этилацетата, объединенные органические фазы промывают 2 раза по 400 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 16,3 г метил-4-[(К8)-фталимидо(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде пастообразного твердого вещества желтого цвета.
Метил-4-[(К8)-бром(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен согласно следующей методике: к раствору 17,4 г метил-4-[(К8)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]бензоата в 200 см3 ацетонитрила добавляют 10,18 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола и 54,3 см3 аллилбромида. После перемешивания в течение 30 мин при температуре 20°С реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С и концентрируют почти досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Смесь, обработанную дихлорметаном, хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 7 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,5 бар, элюируя дихлорметаном и собирая фракции по 500 см3. Фракции 3-6 объединяют, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11,6 г метил-4-[(К8)-бром-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
Метил-4-[(К8)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]бензоат может быть получен согласно следующей методике: к суспензии 2,75 г метил-4-(4-хлорбензоил)бензоата в 200 см3 метанола при температуре 20°С медленно добавляют маленькими порциями (происходит нагревание среды вплоть до температуры 50°С) 1,21 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С реакционную смесь концентрируют до меньшего объема, затем добавляют 150 см3 дихлорметана и, при перемешивании, 100 см3 0,5н. соляной кислоты. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,5 г метил-4-[(К8)-(4хлорфенил)(гидрокси)метил]бензоата в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизуется при температуре 20°С и которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
Метил-4-(4-хлорбензоил)бензоат может быть получен согласно следующей методике: к охлажденному до температуры -22°С раствору 19,3 г монометилового эфира хлорангидрида терефталевой кислоты в 200 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 27,4 см3 три-н-бутилфосфина. После перемешивания в течение 20 мин при температуре -22°С приливают, при поддерживании этой температуры, раствор 4-хлорфенилмагнийбромида (приготовленный из 19,15 г 4-бромхлорбензола, 2,43 г магния и кристалла иода в 100 см3 диэтилового эфира при температуре кипения с обратным холодильником). После перемешивания в течение 30 мин при температуре -22°С медленно добавляют 150 см3 1н. соляной кислоты, оставляют реакционную смесь стоять до достижения температуры 20°С, затем среду разбавляют с помощью 200 см3 диэтилового эфира. Полученную суспензию белого цвета фильтруют, твердое вещество промывают 2 раза по 50°см3 воды, затем 2 раза по 50°см3 диэтилового эфира. После отфильтровывания под вакуумом, затем высушивания при пониженном давлении (2,7 кПа), получают 16,2 г метил-
4-(4-хлорбензоил)бензоата в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 170°С.
Пример 4. Смесь 2 диастереоизомерных форм В 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил-(К)]азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина и 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил)-{3[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(8)]азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина может быть получена согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 50 мг (+)-1-[4-(К*)-(4-хлорфенил)-{3[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидин-1-ил}метилбензил] пирролидина, изомерной формы В, 1,5 см3 этанола, 1,5 см3 дихлорметана и 18 мг боргидрида натрия, перемешивая в течение 8 ч при температуре 50°С, затем в течение 48 ч при температуре 20°С. Получают 50 мг смеси 2 диастереоизомерных форм В 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К)]азетидин-1ил}метил]бензил]пирролидина и 1-[4-[(К*)-(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил(8)] азетидин-1-ил}метил]бензил]пирролидина в виде меренги белого цвета. [Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ (в м.д.): наблюдают смесь диастереоизомеров в соотношении 60:40, * 1,79 (м: 4Н); 2,45-2,60 (м: 5Н); 2,67 (с: 3Н); 3,10-3,30 (м: 2Н); 3,40 (м: 1Н); 3,57 и 3,60 (2с : 2Н в целом); 3,65 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,26 и 4,30 (2с : 2Н в целом); 6,84 (т, 1=9 и 2 Гц : 1Н); 6,96 (м : 2Н); 7,25-7,40 (м : 8Н)].
(+)- 1-[4-(К*)-(4-Хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метилбензил] пирролидин, изомерная форма В, может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,50 г 1-{(К*)-[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсуль- 24 006583 фонил)метилен] азетидина, изомерной формы В, 5 мг иодида натрия, 15 см3 дихлорметана и 0,190 г пирролидина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 1,5 см, высота 20 см), под давлением аргона 0,1 бар, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 95:5 по объемам) и собирая фракции по 25 см3. Фракции 20-40 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,28 г (+)-1-[4(К*)-(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метилбензил]пирролидина, изомерной формы В, в виде меренги белого цвета. [α]20 365 нм = +26,8° ± 0,8 (с=0,5%; дихлорметан).
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, δ (в м.д.): 1,78 (м : 4Н); 2,50 (м : 4Н); 2,80 (с : 3Н); 3,57 (с : 2Н);
3,84 (м : 2Н); 4,34 (м : 2Н); 4,50 (с : 1Н); 6,84 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,98 (м : 2Н); 7,20-7,40 (м : 8Н)].
1-{(К*)-[4-(Хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин, изомерная форма В, может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 7,3 г смеси 2 диастереоизомерных форм В 1-{(К*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3[(К)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(К*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола, 8,2 г 4-диметиламино пиридина, 150 см3 дихлорметана и 3,2 см3 метилсульфонилхлорида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 3 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,2 бар, элюируя дихлорметаном и собирая фракции по 100 см3. Фракции 15-30 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,50 г 1-{(К*)-[4-(хлорметил) фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомерной формы В, в виде меренги белого цвета.
Смесь 2 диастереоизомерных форм В 1-{(К*)-[4-(хлорметил) фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(К)(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(К*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ола может быть получена согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 11,0 г смеси 2 диастереоизомерных форм В 1-{(К*)-
4-(хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(К*)-4-(хлорфенил) [4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола, 250 см3 дихлорметана и 3,1 см3 тионилхлорида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 3 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,2 бар, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 9-25 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 7,3 г смеси 2 диастереоизомерных форм В 1-{(К*)-[4(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил] азетидин-3ола и 1-{(К*)-[4-(хлорметил) фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в виде меренги белого цвета.
Смесь 2 диастереоизомерных форм В 1-{(К*)-4-(хлорфенил) [4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3[(К)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(К*)-4-(хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола может быть получена согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 18,0 г смеси двух диастереоизомерных форм В 3 -ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина, 150 см3 безводного толуола и 100 см3 20%-ного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3 см, высота 30 см), под давлением аргона 0,1 бар, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50 : 50 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 15-30 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11,0 г смеси 2 диастереоизомерных форм В 1-{(К*)-4-(хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(К*)-4(хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в виде меренги белого цвета.
Смесь 2 диастереоизомерных форм В 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(8)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина может быть получена согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 11,2 г (3,5-дифторбензил) метилсульфона, 350 см3 тетрагидрофурана, 34 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане, 11,2 г 1-{(К*)(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил} азетидин-3-она, изомерной формы В, и 5,5 см3 ацетилхлорида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 4 см, высота 40 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 10-30 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 21 г еще загрязненной меренги кремового цвета, которую хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 4 см, высота 40 см),
- 25 006583 элюируя дихлорметаном и собирая фракции по 100 см3. Фракции 11-30 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 20,0 г смеси 2 диастереоизомерных форм В 3ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(К)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3[(8)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина в виде меренги белого цвета.
1-{(К*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-он, изомерная форма В, может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 8,7 см3 оксалилхлорида, 350 см3 дихлорметана, 14,2 см3 диметилсульфоксида, 29,0 г 1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил] метил}азетидин-3-ола, изомерной формы В, и 43 см3 триэтиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 4 см, высота 40 см), элюируя дихлорметаном и собирая фракции по 250 см3. Фракции 7-25 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 15,5 г 1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она, изомерной формы В, в виде масла оранжевого цвета.
1-{(К*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ол, изомерная форма В, может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 25,5 г метил-(-)-4-[(К*)-амино(4хлорфенил)метил]бензоата, 250 см3 этанола, 7,9 г гидрокарбоната натрия и 7,7 см3 эпибромгидрина. Получают 29 г 1-{(К*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола, изомерной формы В, в виде масла желтого цвета.
Метил-(-)-4-[(К*)-амино(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен путем осуществления двух последовательных перекристаллизаций кристаллов белого цвета в количестве 3,4 г, называемых кристаллы А согласно примеру 3, из 68 см3 этанола с 5% воды при температуре кипения с обратным холодильником. Полученные кристаллы отфильтровывают, отжимают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,2 г О-(-)-тартрата метил-(-)-4-[(К*)-амино-(4-хлорфенил)метил] бензоата в виде кристаллов белого цвета, которые растворяют в 50 см3 этилацетата. К полученному раствору добавляют 50 см3 1н. раствора гидроксида натрия, перемешивают, затем декантируют. Органическую фазу промывают с помощью 50 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,9 г метил-(-)-4-[(К*)-амино(4-хлорфенил) метил]бензоата в виде твердого вещества белого цвета, [α]20 365 нм = -58,1° ± 1 (с=0,5%).
Пример 5. 1-[Бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(К8)-(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил] азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-
3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидина, 2 см3 метанола, 2 см3 дихлорметана и 25 мг боргидрида натрия, при перемешивании в течение 3 ч при температуре 20°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 7 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,1 бар дихлорметаном и собирая фракции по 4 см3. Фракции 2-5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 83 мг 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-
3-[(К8)-(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СОСП) δ (в м.д.):. 2,60-2,70 (м: 1Н); 2,66 (с : 3Н); 3,31 (м: 2Н); 3,40 (м: 1Н); 3,73 (т уш., 1= 7,5 Гц: 1Н); 4,27 (д, 1=11 Гц : 1Н); 4,92 (с: 1Н); 6,83 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,85-7,00 (м: 6Н); 7,21 (м : 2Н)].
1-[Бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметилен]азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 2,2 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)метилсульфонилметил-(КБ)] азетидин-3-ола, 0,64 см3 метилсульфонилхлорида, 2,3 г 4диметиламинопиридина и 75 см3 дихлорметана; после очистки путем хроматографии и кристаллизации из диизопропилового эфира получают 1,3 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметилен]азетидина в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 165°С.
1- [Бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5 -дифторфенил) метилсульфонилметил-(КБ)] азетидин-3-ол может быть получен согласно следующей методике: к охлажденному до температуры -60°С раствору 1,3 г (3,5дифторбензил)метилсульфона в 20 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона в течение 10 мин добавляют 4 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 45 мин при температуре -70°С в течение 10 мин приливают раствор 1,5 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она в 20 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре -70°С реакционную смесь оставляют стоять до возврата к комнатной температуре, затем добавляют 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см3 смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам), полученную суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают, затем высушивают на воздухе. Получают 2,2 г 1-[бис(тиен-2ил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-ола в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 145°С.
1-[Бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-он может быть получен согласно методике, описанной в примере 1 (способ 2), исходя из 4 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола, 2,6 см3 диметилсульфоксида, 7,7 см3 триэтиламина, 7,7 см3 оксалилхлорида и 100 см3 дихлорметана. Полученный остаток очищают путем
- 26 006583 хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 3 см, высота 30 см), используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана и этилацетата (в соотношении 1:1 по объемам). Полученные фракции выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,2 г 1[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при температуре 70°С.
1-[Бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 6 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]амина, 2,5 см3 эпибромгидрина, 2,6 г гидрокарбоната натрия и 50 см3 этанола. Получают 4 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола в виде кристаллов бежевого цвета, плавящихся при температуре 115°С.
1-[Бис(тиен-2-ил)метил]амин может быть получен следующим образом: в атмосфере аргона, к охлажденной до температуры 10°С суспензии тиен-2-илмагнийбромида (полученной из 1,29 г магния и 3,22 см3 2-бромтиофена в 75 см3 диэтилового эфира) добавляют по каплям раствор 5 см3 тиофен-2илкарбонитрила в 50 см3 диэтилового эфира. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин реакционную среду охлаждают до температуры 5°С, затем добавляют по каплям 20 см3 метанола, суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метанолом. Полученный фильтрат представляет собой раствор каштанового цвета. В атмосфере аргона, к этому раствору добавляют в виде нескольких порций 2,45 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляют этилацетатом и медленно добавляют воду. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 55°С. Получают масло каштанового цвета, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,2-0,063 мм; диаметр 8 см, высота 25 см) и элюируют смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10, затем 85:15, по объемам). Фракции 21-30 выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]амина в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 6. 1-[Бис(п-толил)метил]-3-[(К8)-метилсульфонилфенилметил] азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1-[бис(п-толил)метил]-3-(метилсульфонилфенилметилен)азетидина, 2 см3 метанола, 2 см3 дихлорметана и 25 мг боргидрида натрия. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 7 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,1 бар дихлорметаном и собирая фракции по 4 см3. Фракции 5-10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 35 мг 1[бис(п-толил)метил]-3-[(К8)-метилсульфонилфенилметил]азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (в м.д.):. 2,24 (с : 3Н); 2,27 (с : 3Н); 2,53 (т, 1=7,5 Гц : 1Н); 2,58 (с : 3Н); 3,19 (м : 2Н); 3,49 (м : 1Н); 3,69 (т уш., 1= 7,5 Гц : 1Н); 4,22 (с :1 Н); 4,28 (д, 1=11,5 Гц : 1 Н); 6,95-
7,45 (мультиплеты : 13Н)].
1-[Бис(п-толил)метил]-3-(метилсульфонилфенилметилен) азетидин может быть получен согласно следующей методике: к раствору 0,48 г 1-[бис(п-толил)метил]-3-[метилсульфонилфенилметил-(К8)]азетидин-3-ола в 25 см3 безводного дихлорметана добавляют 0,125 см3 метилсульфонилхлорида, затем, маленькими порциями, 0,465 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20° С реакционную смесь промывают 2 раза по 80 см3 воды, с помощью 80 см3 рассола, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм; высота 17 см, диаметр 3,2 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 40 см3. Фракции 5-8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают с диизопропиловым эфиром, твердое вещество отфильтровывают, отжимают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,25 г 1-[бис(п-толил)метил]-3-(метилсульфонилфенилметилен)азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (250 МГц, ДМСО-й6, Т=300 К) δ (в м.д.):. 2,23 (6Н, с, 2 РЬ-СН3), 2,98 (3Н, с, 8СН3), 3,76 (2Н, с, ЫСН2), 4,20 (2Н, с, ЫСН2), 5,55 (1Н, с, ЫСН), 7,10 (4Н, д, 1=7 Гц, 4 СН аром.), 7,32 (4Н, д, 1=7 Гц, 4 СН аром.), 7,43 (5Н, с, фенил)].
1-[Бис(п-толил)метил]-3-[(метилсульфонил)фенилметил-(К8)]азетидин-3-ол может быть получен согласно следующей методике: к раствору 0,59 г бром(бис-п-толил)метана в 20 см3 ацетонитрила добавляют 0,6 г гидрохлорида 3-[(метилсульфонил) (фенил)метил-(К8)]азетидин-3-ола, затем 0,3 г карбоната калия. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч 15 мин, реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 4 см, высота 16 см ), элюируя с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 8-13 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,48 г 1-[бис(п-толил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.
Бром(бис-п-толил)метан может быть получен согласно методике, описанной ^.Е. ΒΑΓΉΜΑΝΝ. 1. Ат. Сйет. 8ос., 2135 (1933).
- 27 006583
Гидрохлорид 3-[(метилсульфонил)фенилметил-(К8)]азетидин-3-ола может быть получен согласно следующей методике: к раствору 2,62 г 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)]-1-(винилоксикарбонил) азетидин-3-ола в 12,6 см3 диоксана добавляют 12,6 см3 6,2н. раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С смесь концентрируют досуха при температуре 50°С при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем оставляют стоять до возврата температуры к 20°С и фильтруют. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, затем отжимают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,89 г гидрохлорида 3-[(метилсульфонил)фенилметил-(К8)]азетидин-3-ола в виде кристаллов белого цвета.
3-[(Метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ол может быть получен согласно следующей методике: к охлажденной до температуры +5°С смеси 3,92 г 1-бензгидрил-3[(метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)] азетидин-3-ола в 500 см3 безводного дихлорметана добавляют по каплям раствор 0,99 см3 винилхлорформиата в 4 см3 безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 48 ч при температуре 20°С, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 5,6 см, высота 15,5 см), элюируя с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 17-36 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,9 г 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)]-1-(винилоксикарбонил) азетидин-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.
1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)] азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 1 (способ 1), исходя из 47 см3 диизопропиламина, 205,6 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, 2,2 л тетрагидрофурана, 50 г бензилметилсульфона и 69,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она. Получают 94,3 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в виде кристаллов белого цвета.
Пример 7. 1-[Бис(3-фторфенил)метил]-3-(К8)-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил] азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1-[бис(3-фторфенил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина, 2 см3 метанола, 2 см3 дихлорметана и 20 мг боргидрида натрия, при перемешивании в течение 48 ч при температуре 20°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 7 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,1 бар дихлорметаном и собирая фракции по 4 см3. Фракции 3-7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 95 мг 1-[бис(3фторфенил)метил]-3-(К8)-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в виде кристаллов белого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц; СОСЬ) δ (в м.д.): 2,57 (т, 1=7,5 Гц : 1Н); 2,66 (с: 3Н); 3,15-3,30 (м: 2Н); 3,30-3,50 (м: 1Н); 3,66 (т уш., 1= 7,5 Гц: 1Н); 4,27 (д, 1=11,5 Гц: 1 Н); 4,28 (с: 1 Н); 6,75-7,35 (м: 11Н)].
1-[Бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 1,15 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]азетидин-3-ола, 30 см3 дихлорметана, 0,264 см3 метилсульфонилхлорида и 0,98 г 4-диметиламинопиридина. После хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 2,8 см, высота 25 см), под давлением аргона 1 бар, при использовании смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 15:85 по объемам) в качестве элюирующего средства и собирая фракции по 60 см3, получают 0,55 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 178°С.
1-[Бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К8)]-азетидин-3-ол может быть получен согласно следующей методике: к охлажденной до температуры -60°С смеси диизопропиламина и 10 см3 тетрагидрофурана в течение 10 мин приливают 3,65 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, перемешивают в течение 10 мин при температуре -30°С, затем охлаждают до температуры -70°С. После этого в течение 20 мин добавляют раствор 1,2 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона в 30 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин при температуре -70°С, к смеси в течение 30 мин добавляют раствор 1,5 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]азетидин-3-она в 10 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -70°С реакционную смесь доводят до комнатной температуры, затем добавляют 20 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония и 100 см3 дихлорметана. Смесь декантируют, органическую фазу промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3,2 см, высота 30 см), элюируя под давлением аргона 1 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объемам) и собирая фракции по 60 см3. Фракции 9-20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,95 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метил-(К8)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 170°С (разложение).
1-[Бис(3-фторфенил)метил]азетидин-3-он может быть получен согласно методике, описанной в примере 1 (способ 2), исходя из 0,7 см3 оксалилхлорида, 16 см3 дихлорметана, 1,12 см3 диметилсульфок
- 28 006583 сида, 2 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]азетидин-3-ола и 3,7 см3 триэтиламина. Получают 1,55 г 1-[бис(3фторфенил) метил]азетидин-3-она в виде масла, которое кристаллизуется при температуре 20°С.
1-[Бис(3-фторфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной А.К. ΚΑΤΚ1Τ8ΚΥ в 1. Не1егосус1. СЬет., 31, 271 (1994), исходя из 4,9 г [бис(3-фторфенил) метил]амина и 1,78 3 см эпихлоргидрина.
[Бис(3-фторфенил)метил]амин может быть получен следующим образом: к суспензии 1,27 г литийалюминийгидрида в 80 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона в течение 30 мин приливают раствор 5,17 г 3,3'-дифторбензофеноноксима в 30 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником добавляют последовательно 1,3 см3 воды, 1,3 см3 4н. раствора гидроксида натрия, 2,6 см3 воды, затем 50 см3 этилацетата. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 4,9 г [бис(3-фторфенил)метил] амина в виде масла желтого цвета.
3,3'-Дифторбензофеноноксим может быть получен согласно следующей методике: к раствору 5,0 г 3,3'-дифторбензофенона в 10 см3 этанола по каплям добавляют раствор 1,6 г гидроксиламингидрохлорида в 8 см3 воды, затем маленькими порциями добавляют 1,2 г гидроксида натрия в пастилках. Реакционную смесь, после кипячения с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждают до температуры 20°С, затем подкисляют с помощью 7,5 см3 4н. соляной кислоты. Полученный маслянистый осадок, подвергнутый один раз порошкованию, становится твердым веществом белого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой, затем высушивают при температуре 35°С при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,17 г 3,3'-дифторбензофеноноксима в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 8. 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-(К8)-{[3-азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]-3-[(азетидин-1-илфенил)метилсульфонилметилен] азетидина, 2 см3 метанола, 2 см3 дихлорметана и 30 мг боргидрида натрия, при перемешивании в течение 24 ч при температуре 20°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 7 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,1 бар дихлорметаном и собирая фракции по 4 см3. Фракции 5-10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 20 мг 1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(К8)-{[3-азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидина в виде лака нечистого белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (в м.д.): 2,39 (м: 2Н); 2,50-2,65 (м: 1Н); 2,60 (с: 3Н); 3,20 (м: 2Н); 3,47 (м: 1Н); 3,66 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 3,89 (т уш., 1=7,5 Гц: 4Н); 4,20 (д, 1=11 Гц: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 6,35-6,50 (м: 2Н); 6,67 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 7,10-7,40 (м: 9Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(азетидин-1-илфенил) метилсульфонилметилен] азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 0,83 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[(азетидин-1-илфенил)метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-ола, 20 см3 дихлорметана, 0,18 см3 метилсульфонилхлорида и 0,75 г 4-диметиламинопиридина. Получают 0,40 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[(азетидин-1-илфенил) метилсульфонилметилен]азетидина в виде меренги белого цвета.
1- [Бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(азетидин-1-илфенил) метилсульфонилметил-(К8)] азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 5, исходя из 1,55 г 1-(3-метилсульфонилметилфенил)азетидина, 5,2 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, 30 см3 тетрагидрофурана и 2,11 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она. Получают 0,83 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[(азетидин-1-илфенил) метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества цвета охры, плавящегося при температуре 172°С.
1-(3-Метилсульфонилметилфенил)азетидин может быть получен следующим образом: к охлажденной до температуры 0°С смеси 10 см3 воды, 5 см3 уксусной кислоты, 1,5 см3 36н. серной кислоты и 6,15 г оксона добавляют раствор 1,9 г 1-(3-метилсульфонилметилфенил)азетидина в 10 см3 этанола. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С, к реакционной смеси добавляют 100 см3 воды, 100 см3 этилацетата, затем нейтрализуют путем перемешивания с гидрокарбонатом натрия. Полученную смесь декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,55 г 1-(3-метилсульфонилметилфенил)азетидина в виде светлокоричневого смолоподобного вещества.
1-[3-(Метилсульфонилметил)фенил]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору
4,6 г 1-иод-3-(метилсульфанилметил)бензола в 60 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 2,57 г трет-бутилата калия, 0,64 г 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладийхлорида, 1,49 г 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена, 0,12 г иодида меди и 2,0 г азетидина. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, промывая его затем с помощью 150 см3 этилацетата. Объединенные фильтрат и служивший для промывки этилацетат подкисляют с помощью 120 см3 1н. соляной кислоты, затем декантируют. К водной фазе добавляют 60 см3 этилацетата, затем подщелачивают с помощью гидрокарбоната натрия и смесь декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3,5 см, высота 50 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помо
- 29 006583 щью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 1-3 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,9 г 1-[3-(метилсульфанилметил)фенил]азетидина в виде масла.
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладийхлорид может быть получен согласно Т. НауазЫ и др., в 1. Ат. СНет. 8ос., 106, 158 (1984).
1-Иод-3-(метилсульфанилметил)бензол может быть получен следующим образом: к раствору 25 г
3-иодбензилбромида в 80 см3 Ν,Ν-диметилформамида добавляют 6,4 г метилтиолята натрия. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С к реакционной смеси добавляют 250 см3 воды, 200 см3 этилацетата и перемешивают, затем декантируют. Органическую фазу промывают 4 раза по 200 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 22 г 1-иод-3-(метилсульфанилметил)бензола в виде смолоподобного вещества.
Пример 9. Смесь 2 диастереоизомерных форм А 1-(К*)-{4-[(4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил-(К)] -3-имидазолилазетидин-1-ил}метил]бензил}-1Н-имидазола и 1 -(К*)-{4-[(4хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(8)] -3-имидазолилазетидин-1-ил}метил]бензил}-1Н-имидазола может быть получена следующим образом: к раствору 50 мг 1-{(К*)-[4-(хлорметил) фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметилен]азетидина, изомерной формы А, в 1 см3 дихлорметана добавляют 13,6 мг имидазола. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С реакционную смесь прямо хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 7 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,1 бар с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2 по объемам) и собирая фракции по 4 см3. Фракции 4-9 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 20 мг смеси 2 диастереоизомерных форм А 1-(К*)-{4- [(4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К)] -3-имидазолилазетидин-1-ил}метил]бензил}-1Н-имидазола и 1-(К*)-{4-[(4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил-(8)]-3-имидазолилазетидин-1-ил}метил]бензил}-1Н-имидазола в виде лака белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ (в м.д.): наблюдают смесь диастереоизомеров, * 2,64 (с: 3Н); 3,42 (д, 1=8 Гц: 1Н); 3,50 (д, 1=8 Гц:1Н); 3,75 (м: 1Н); 4,31 (д уш., 1=8 Гц: 1Н); 4,40 (с: 1Н); 4,54 и 4,55 (2с: 2Н в целом); 4,72 (с: 1Н); 6,84 (м: 2Н); 6,87 (с:1Н); 6,95 (м: 1Н); 7,11 (с: 1Н); 7,20-7,40 (м: 12Н)].
Пример 10. (1-Бензгидрилазетидин-3-ил)фенилметанон-О-метилоксим, смесь 2 изомеров Ζ и Е, может быть получен следующим образом: к суспензии 0,80 г 1-бензгидрил-3-бензоилазетидина в 30 см3 этанола добавляют 0,286 г О-метилгидроксиламингидрохлорида и 0,32 г ацетата натрия. После перемешивания в течение 24 ч при температуре кипения с обратным холодильником, реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при температуре 50°С при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 дихлорметана и к полученному раствору добавляют 20 см3 воды и 1н. соляную кислоту при перемешивании вплоть до достижения кислого значения рН. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 36 см, диаметр 3,8 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 95:5, 92:8, затем 80:20, по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции 8-14 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,20 г (1-бензгидрилазетидин-3ил)фенилметанон-О-метилоксима, смесь 2 изомеров Ζ и Е, в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (250 МГц, (СО3)28О - б6) δ (в м.д.): наблюдают смесь изомеров в соотношении 65 : 35, * 2,68-3,02 и 3,25-3,90 (мультиплеты : 5Н в целом); 3,76 и 3,80 (2с : 3Н в целом); 4,26 и 4,38 (2с : 1Н в целом); 7,10-7,50 (м :15Н)].
1-Бензгидрил-3-бензоилазетидин может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры 0°С раствору 11,5 г Ν-метокси-И-метиламида (1-бензгидрилазетидин-3-ил) карбоновой кислоты в 350 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона по каплям добавляют 112 см3 1 М раствора фенилмагнийбромида в тетрагидрофуране, затем смесь оставляют стоять до возврата к комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С к реакционной смеси добавляют 400 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония, затем 250 см3 этилацетата. После перемешивания смесь декантируют, водную фазу экстрагируют повторно с помощью 250 см3 этилацетата и обе объединенные органические фазы промывают два раза по 250 см3 воды, сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают с 50 см3 диизопропилового эфира, суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 9,76 г 1-бензгидрил-3-бензоилазетидина в виде твердого вещества кремового цвета.
Ν-Метокси-И-метиламид (1-бензгидрилазетидин-3-ил) карбоновой кислоты может быть получен следующим образом: к суспензии И,О-диметилгидроксиламингидрохлорида в 250 см3 дихлорметана при перемешивании добавляют 13,35 г (1-бензгидрилазетидин-3-ил)карбоновой кислоты и 1,0 г гидроксибензотриазолгидрата. К этой смеси, находящейся в атмосфере аргона и охлажденной до температуры +5°С,
- 30 006583 добавляют 6,92 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и 8,8 см3 Ν,Νдиизопропилэтиламина. После перемешивания в течение 3 ч при температуре +5°С, затем в течение 20 ч при температуре 20°С, к реакционной смеси добавляют 200 см3 воды, потом декантируют. Органическую фазу промывают с помощью 300 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают с 100 см3 диизопропилового эфира, суспензию фильтруют и твердое вещество отжимают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 10,76 г №метокси-Л-метиламида (1-бензгидрилазетидин-3-ил)карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)карбоновая кислота может быть получена следующим образом: к охлажденной до температуры +5°С суспензии 14 г (1-бензгидрилазетидин-3-ил)карбонитрила в 140 см3 2этоксиэтанола добавляют по каплям раствор 11 г гидроксида калия в 9 см3 воды, затем смесь нагревают до 95°С. После перемешивания в течение 16 ч при этой температуре реакционную смесь медленно, при перемешивании, выливают на лед и выдерживают при температуре 0°С в течение 68 ч, затем концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 400 см3 воды, полученный раствор подкисляют вплоть до значения рН=4 с помощью 6н. соляной кислоты, затем добавляют 400 см3 этилацетата. Полученную в результате суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают, затем высушивают при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 13,55 г (1-бензгидрилазетидин-3-ил)карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)карбонитрил может быть получен следующим образом: к раствору 40 г 1-бензгидрилазетидин-3-илметилсульфоната в 350 см3 Ν,Ν-диметилформамида добавляют по каплям раствор 18,54 г цианида натрия в 25 см3 воды, затем смесь нагревают до 65°С. После перемешивания в течение 24 часов при температуре 65°С, реакционную смесь, после возврата к комнатной температуре, выливают затем при перемешивании в смесь 550 см3 воды и 300 г льда. Полученную суспензию фильтруют, твердое вещество промывают 3 раза по 110 см3 воды, затем растворяют в 350 см3 дихлорметана. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают с 200 см3 диизопропилового эфира, суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 28,4 г (1бензгидрилазетидин-3-ил)карбонитрила в виде твердого вещество розово-кремового цвета.
1-Бензгидрилазетидин-3-илметилсульфонат может быть получен, исходя из 100 г 1-бензгидрилазетидин-3-ола, 800 см3 дихлорметана, 31 см3 метилсульфонилхлорида и 35 см3 пиридина. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 50 см, диаметр 11 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20, 75:25, затем 70:30 и 60:40 по объемам) и собирая фракции по 1л. Фракции 12-31 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 66 г 1бензгидрилазетидин-3-илметилсульфоната в виде твердого вещества желто-белого цвета.
1-Бензгидрилазетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной А1ап К. КАТКПЖУ и др., в 1. На1егосусйс. Сйеш., 31, 271 (1994).
Пример 11. (К8)-1-[3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} метилсульфонилметил)фенил] пирролидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1-[3-({ 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} метилсульфонилметилен)фенил]пирролидина, 1,5 см3 безводного метанола, 1,5 см3 безводного дихлорметана и 30 г боргидрида натрия, перемешивая в течение 3 ч при температуре 20°С, затем в течение 8 ч при температуре 50°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм; высота 8 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 5 см3. Фракции 22-28 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток перемешивают с 5 см3 пентана, твердое вещество отфильтровывают, отжимают и высушивают. Получают 18 мг (К8)-1-[3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидина в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭСГ) δ (в м.д.): 2,01 (м: 4Н); 2,59 (м: 1Н); 2,61 (с: 3Н); 3,10-3,25 (м: 2Н); 3,27 (м: 4Н); 3,40-3,55 (м: 1Н); 3,66 (м: 1Н); 4,20 (д, 1=12 Гц: 1Н); 4,25 (с: 1Н); 6,45-6,65 (м: 3Н); 7,10-7,35 (м: 9Н)].
1-[3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен)фенил]пирролидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 0,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метил-(К8)]азетидин-3-ола, 0,1 см3 метилсульфонилхлорида и 0,5 г 4-диметиламинопиридина, полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 2 см, высота 30 см), под давлением азота 0,5 бар, с помощью смеси дихлорметана и этанола (в соотношении 98,5:1,5 по объемам) в качестве элюирующего средства и собирая фракции по 10 см3. Фракцию 4 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации из 5 см3 диэтилового эфира получают 0,5 г 1-[3-({1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен)фенил]пирролидина в виде твердого вещества, плавящегося при температуре 133°С.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метил-(К8)]азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 5, исходя из 0,5 г 1-[3-(метилсульфонил
- 31 006583 метил)фенил]пирролидина, 0,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 15 см3 тетрагидрофурана и
1,4 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане. Получают 0,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества кремового цвета.
1-[3-(Метилсульфонилметил)фенил]пирролидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 8, исходя из 6 см3 воды, 6 см3 100%-ной уксусной кислоты, 3,5 см3 36н. соляной кислоты, 3,11 г оксона, 0,96 г 1-[3-(метилсульфанилметил)фенил]пирролидина и 6 см3 этанола. Получают 0,478 г 1-[3-(метилсульфонилметил)фенил]пирролидина в виде смолоподобного вещества светло-коричневого цвета.
1-[3-(Метилсульфанилметил)фенил]пирролидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 8, исходя из 4,0 г 1-иод-3-(метилсульфанилметил)бензола, 120 см3 тетрагидрофурана, 2,2 г трет-бутилата натрия, 0,556 г 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладийхлорида, 1,26 г 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена и 2,6 г пирролидина. Получают 1,9 г 1-[3-(метилсульфанилметил)фенил]пирролидина в виде масла.
Пример 12. Трет-бутиловый эфир №(К8)-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]-№метилкарбаминовой кислоты может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г трет-бутилового эфира №[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}метилсульфонилметилен)фенил]-№метилкарбаминовой кислоты, 1,5 см3 безводного метанола, 1,5 см3 безводного дихлорметана и 30 мг боргидрида натрия, перемешивая в течение 3 ч при температуре 20°С. Сырой продукт перемешивают с 10 см3 диизопропилового эфира, твердое вещество отфильтровывают, отжимают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 94 мг третбутилового эфира №(К8)-[3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]Ν-метилкарбаминовой кислоты в виде порошка белого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц; (СО3)28О-б6) δ (в м.д.): 1,36 (с: 9Н); 2,46 (т, 1=7,5 Гц: 1Н); 2,75 (с: 3Н); 3,00-3,55 (м: 4Н); 3,17 (с: 3Н); 4,45 (с: 1Н); 4,78 (д, 1=11 Гц: 1Н); 7,20-7,50 (м: 12Н)].
Трет-бутиловый эфир №[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен) фенилΙ-Ν-метилкарбаминовой кислоты может быть получен согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 5,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(№трет-бутилоксикарбонил-№метиламино)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}азетидин-3-ола, 100 см3 дихлорметана, 1,59 г метилсульфонилхлорида и 4,5 г
4-диметиламинопиридина. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 4 см и масса диоксида кремния 250 г), элюируя под давлением азота 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 30:70 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 12-18 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,2 г трет-бутилового эфира Ν-|3-({ 1-|бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}метилсульфонилметилен)фенил]-№метилкарбаминовой кислоты в виде меренги белого цвета.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(№трет-бутилоксикарбонил-№метиламино)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 5, исходя из трет-бутилового эфира №[3-(метилсульфонилметил)фенил]-№метилкарбаминовой кислоты, 50 см3 тетрагидрофурана, 9,5 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане и 3,82 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она. Сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 4 см, масса диоксида кремния 250 г), элюируя под давлением азота 0,5 бар дихлорметаном, затем с помощью смеси дихлорметана и этанола (в соотношении 99:1 по объемам) и собирая фракции по 500 см3. Фракции 10-16 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(№трет-бутилоксикарбонил-№метиламино) фенил]метилсульфонилметил-(К8)} азетидин-3-ола в виде меренги.
Трет-бутиловый эфир №[3-(метилсульфонилметил)фенил]-№метилкарбаминовой кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 3 г №[3-(метилсульфонилметил)фенил]-№метиламина в 80 см3 дихлорметана добавляют 3,7 г ди-трет-бутилдикарбоната. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 20°С, к реакционной смеси добавляют 100 см3 воды, затем декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 4 см и масса диоксида кремния 300 г), элюируя под давлением азота 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 45:55 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 11-16 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,8 г трет-бутилового эфира №[3-(метилсульфонилметил)фенил]-№метилкарбаминовой кислоты в виде смолоподобного вещества, которое кристаллизуется.
№[3-(Метилсульфонилметил)фенил]-№метиламин может быть получен следующим образом: при температуре 50°С в течение 3 ч в атмосфере аргона нагревают смесь 9,65 см3 муравьиной кислоты и 19,63 см3 уксусного ангидрида, затем полученный раствор оставляют стоять до возврата к комнатной температуре. Добавляют 40 см3 тетрагидрофурана и среду охлаждают до температуры -20°С. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -20°С приливают раствор 14,8 г 3-(метилсульфонилметил) фениламина при поддерживании этой температуры. После перемешивания в течение 2 ч при температуре
- 32 006583
-20°С, затем в течение 48 ч при температуре 20°С, смесь фильтруют, твердое вещество отжимают, затем промывают 3 раза по 50 см3 диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают твердое вещество А. Фильтрат концентрируют до половины объема, полученную в результате суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают твердое вещество В. Оба твердых вещества А и В объединяют, обрабатывают с помощью 375 см3 тетрагидрофрана и к охлажденной до температуры 0°С смеси в течение 20 мин добавляют 80 см3 2 М раствора комплекса диметилсульфид-боран в тетрагидрофуране, затем в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. К реакционной смеси, охлажденной до температуры +5°С, в течение 20 мин добавляют 60 см3 метанола, перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем пропускают газообразный хлороводород вплоть до значения рН=1. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют 300 см3 воды и 3н. раствор гидроксида натрия вплоть до значения рН=8. Полученную в результате смесь экстрагируют с помощью 500 см3 этилацетата, органическую фазу промывают последовательно водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 4н. серной кислоты, полученный раствор промывают с помощью 100 см3 этилацетата, затем подщелачивают вплоть до рН=8 с помощью 3н. раствора гидроксида натрия и водного насыщенного раствора карбоната натрия, после чего экстрагируют 2 раза по 75 см3 этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 8,98 г Ы-[3-(метилсульфонилметил)фенил]-М-метиламина в виде твердого вещества розового цвета.
3-(Метилсульфонилметил)фениламин может быть получен следующим образом: суспензию 23,7 г 1-(метилсульфонилметил)-3-нитробензола в 150 см3 метанола и 65 см3 36%-ной соляной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем осторожно, в течение 10 мин, маленькими порциями добавляют 18,5 г железа. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч, затем перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, к реакционной смеси добавляют 5 г железа, после чего снова кипятят с обратным холодильником в течение одного часа, затем выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь затем подщелачивают до рН=9 с помощью гидроксида аммония и гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют 3 раза по 250 см3 этилацетата, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 14,9 г 3(метилсульфонилметил)фениламина в виде порошка бежевого цвета.
1-(Метилсульфонилметил)-3-нитробензол может быть получен путем кипячения с обратным холодильником 23,8 г 3-нитробензилхлорида, 20 г метилсульфината натрия и 250 см3 абсолютированного этанола. Получают 23,74 г 1-(метилсульфонилметил)-3-нитробензола в виде порошка белого цвета.
Пример 13. (К8)-Ы-[3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]-Нметиламин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г Ν-[3-({1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} метилсульфонилметилен)фенил]-№метиламина, 1,5 см3 безводного метанола, 1,5 см3 безводного дихлорметана и 45 мг боргидрида натрия, перемешивая в течение 20 ч при температуре 20°С, затем в течение 5 ч при температуре 50°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм; высота 10 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20, затем 60:40 по объемам) и собирая фракции по 5 см3. Фракции 20-26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток перемешивают с 5 см3 пентана, твердое вещество отфильтровывают, отжимают и высушивают. Получают 20 мг (К8)-№[3-({1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3ил}метилсульфонилметил)фенил]-№метиламина в виде порошка белого цвета. [Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ (в м.д.): 2,50-2,65 (мт: 1Н); 2,60 (с: 3Н); 2,82 (д, 1=5 Гц: 3Н); 3,18 (м: 2Н); 3,35-3,50 (м: 1Н); 3,64 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,80 (м: 1Н); 4,18 (д, 1=11,5 Гц: 1Н); 4,24 (с: 1Н); 6,50-6,70 (м: 3Н); 7,10-7,35 (м: 9Н)].
№[3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен)фенил]-№метиламин может быть получен следующим образом: в течение 20 ч перемешивают 2,7 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-{[3-Щ-трет-бутилоксикарбонил-№метиламино)фенил]метилсульфонилметилен}азетидина в 30 см3 диоксана и 30 см3 4,7н. раствора хлороводорода в диоксане. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), обрабатывают с помощью 50 см3 воды и 50 см3 этилацетата, перемешивают и осторожно нейтрализуют с помощью водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, обрабатывают животным углем, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) вплоть до объема примерно 25 см3, затем фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 1,3 г №[3-({1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен)фенил]-№метиламина в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 228°С.
Пример 14. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил] азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметилен] азетидина, 1,5 см3 безводного метанола, 1,5 см3 безводного дихлорметана и 15 мг боргидрида натрия, перемешивая в тече
- 33 006583 ние 3 ч при температуре 20°С. Сырой продукт перемешивают с 5 см3 пентана, твердое вещество отфильтровывают, отжимают и высушивают. Получают 82 мг (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5бистрифторметилфенил) метилсульфонилметил]азетидина в виде порошка белого цвета. [Спектр 1НЯМР (400 МГц, (СО3)28О-б6) δ (в м.д.): 2,84 (с :3Н); 3,08 (мт : 2Н); 3,25-3,40 (мт: 1Н); 3,45-3,65 (мт: 2Н);
4,45 (с: 1Н); 5,13 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 7,25-7,50 (мт: 8Н); 8,11 (с уш.: 2Н); 8,15 (с уш.: 1Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил) метилсульфонилметилен]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 3,16 г 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-{[3,5бис(трифторметил)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}азетидина в 40 см3 диоксана порциями добавляют 0,96 г измельченного гидроксида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 200 см3 этилацетата, 200 см3 воды, затем декантируют. Органическую фазу промывают 2 раза по 80 см3 воды, затем с помощью 80 см3 рассола, сушат над сульфатом магния, потом фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм; высота 14,5 см, диаметр 4,8 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 85:15, по объемам) и собирая фракции по 40 см3. Фракции 8-15 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,49 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил) метилсульфонилметилен]азетидина в виде меренги белого цвета.
3-Ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метилсульфонилметил(К8)}азетидин может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры -78°С раствору 2,0 г [3,5-бис(трифторметил)бензил]метилсульфона в 35 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона по каплям добавляют 4,1 см3 1,6 н раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 1 ч при температуре -70°С по каплям добавляют раствор 2,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 36 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -78°С приливают раствор 0,7 см3 ацетилхлорида в 5 см3 безводного диэтилового эфира, затем смесь оставляют стоять до возврата к комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин к реакционной смеси добавляют 100 см3 воды и декантируют. Органическую фазу промывают с помощью 100 см3 воды, затем с помощью 100 см3 рассола, после чего сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр
5,6 см, высота 16 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 10:90, затем 40:60, по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 37-52 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,56 г 3-ацетокси-1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}-азетидина в виде меренги белого цвета.
[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метилсульфон может быть получен путем кипячения с обратным холодильником 1,8 г 3,5-бис (трифторметил)бензилхлорида, 50 см3 абсолютированного этанола и 1,22 г метилсульфината натрия. Получают 1,86 г [3,5-бис (трифторметил)бензил]метилсульфона в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 15. Ы-[4-((4-Хлорфенил)[{3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-1ил}]метил-(Я8))бензил]-М,М-диметиламин, смесь двух диастереоизомеров, может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г Ы-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил-(К8))бензил]-М,К-диметиламина, 1,5 см3 безводного метанола,
1,5 см3 безводного дихлорметана и 45 мг боргидрида натрия, перемешивая в течение 16 ч при температуре 20°С, затем в течение 16 ч при температуре 50°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм; высота 22 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью смеси этилацетата и метанола (в соотношении 97:3 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 17-25 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток перемешивают с 5 см3 пентана, твердое вещество отфильтровывают, отжимают и высушивают. Получают 6 мг М-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)]-азетидин-1-ил} метил-(К5))бензил]-М,М-диметиламина, смеси двух диастереоизомеров, в виде порошка белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 2,20 (с: 6Н); 2,53 (т, 1=7 Гц: 1Н); 2,65 (с: 3Н); 3,10-3,25 (м: 2Н); 3,30-3,45 (м: 1Н); 3,35 (с уш.: 2Н); 3,63 (т уш., 1=7 Гц : 1Н); 4,24 (с : 1Н); 4,25 (д, 1=11 Гц : 1Н); 6,82 (т, 1 = 9 и 2 Гц: 1Н); 6,94 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Ы-[4-((4-Хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил-(К8)) бензил|АА-диметиламин может быть получен следующим образом: к раствору 0,93 см3 2 М раствора диметиламина в метаноле в 30 см3 безводного 1,2-дихлорэтана, в атмосфере аргона, добавляют 1,0 г (К.8)-
4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)бензальдегида. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре маленькими порциями добавляют 0,9 г триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 48 ч к реакционной смеси добавляют 2,65 см3 1н. раствора гидроксида натрия, 100 см3 воды и 100 см3 дихлорметана, затем декантируют. Органическую фазу промывают 2 раза по 80 см3 воды и с помощью 80 см3 рассола, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографи
- 34 006583 руют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 4 см, высота 17,5 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 30:70 по объемам) и собирая фракции по 40 см3. Фракции 48-53 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,46 г №[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил-(К8))бензил]-^№диметиламина в виде твердого вещества белого цвета.
(К8)-4-((4-Хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил) бензальдегид может быть получен следующим образом: к раствору 18,9 г 1-[(4-хлорфенил)(4-[1,3]диоксолан-2-илфенил)метил]-(К8)-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина в 80 см3 тетрагидрофурана добавляют 75,6 см3 5н. соляной кислоты. После выдерживания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь обрабатывают дихлорметаном и дистиллированной водой, затем значение рН доводят до 14 путем добавления 30%-ного раствора гидроксида натрия и декантируют. Органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 воды, затем с помощью 100 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 16 г (К8)-4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1ил}метил) бензальдегида в виде меренги белого цвета.
1-[(4-Хлорфенил)(4-[1,3]диоксолан-2-илфенил)метил]-(К8)-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидин может быть получен по следующему способу: к раствору 34,45 г смеси двух диастереоизомеров 1 - [(4-хлорфенил)(4-[1,3] диоксолан-2-илфенил)метил-(К8)] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)] азетидин-3-илацетата в 400 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при температуре 0°С по каплям добавляют 13,0 см3 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и, после обычной обработки, продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 10,2 см, высота 23 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объемам) и собирая фракции по 250 см3. Получают 16,6 г 1-[(4-хлорфенил)(4[1,3] диоксолан-2-илфенил)метил]-(К8)-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина в виде твердого вещества белого цвета.
Смесь двух диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(4-[1,3] диоксолан-2-илфенил)метил-(К8)]-3-[(3,5дифторфенил) метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-илацетата может быть получена следующим образом: согласно методике примера 1 (способ 2), исходя из 11,6 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона, 35,1 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане, 19,3 г 1-{(4-хлорфенил) [4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил(К8)}азетидин-3-она и 8,8 см3 ацетилхлорида в 500 см3 тетрагидрофурана, получают 37,8 г смеси двух диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(4-[1,3]диоксолан-2-илфенил)метил-(К8)]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-илацетата в виде меренги белого цвета.
1-{(4-Хлорфенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)}азетидин-3-он может быть получен следующим образом: к раствору 28,32 г 1-{(4-хлорфенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)} азетидин-3-ола в 200 см3 диметилсульфоксида при комнатной температуре добавляют 46 см3 триэтиламина, затем добавляют по каплям раствор 34 г комплекса триоксида серы с пиридином в 100 см3 диметилсульфоксида. После выдерживания в течение 0,25 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают 3 раза по 400 см3 воды, затем с помощью 400 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 9,2 см, высота 21 см), под давлением аргона 0,5 бар, при использовании смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объемам) в качестве элюирующего средства и собирая фракции по 250 см3. Фракции 9-18 объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 20,4 г 1-{(4-хлорфенил)[4-([1,3]диоксолан-2ил)фенил]метил-(К8)}азетидин-3-она в виде масла желтого цвета.
1-{(4-Хлорфенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)} азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 35,0 г {(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2ил)фенил]метил}амина, 8,3 г эпибромгидрина, 5,1 г гидрокарбоната натрия и 400 см3 этанола. Выделяют 30,3 г 1-{(4-хлорфенил)[4-( 1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)}азетидин-3-ола.
{(4-Хлорфенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)} амин может быть получен согласно способу, описанному М. 6К18АК и др., б. Мей. СНет., 885 (1973), исходя из 67,2 г 4-([1,3]диоксолан-2ил)бензонитрила, 88,2 г 1-бром-4-хлорбензола, 11 г магния и 600 см3 диэтилового эфира. Получают 42,3 г {(4-хлорфенил)[4-([1,3]диоксолан-2-ил)фенил]метил-(К8)} амина в виде масла желтого цвета.
Пример 16. 1 - [(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил(К8)]азетидин, смесь двух диастереоизомеров, может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,10 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидина, 1,5 см3 безводного метанола, 1,5 см3 безводного дихлорметана и 45 мг боргидрида натрия, перемешивая в течение 16 ч при температуре 20°С, затем в течение 16 ч при температуре 50°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм; высота 25 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 1 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 37-42 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток перемешивают с 5 см3 пентана,
- 35 006583 твердое вещество отфильтровывают, отжимают и высушивают. Получают 8 мг 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2ил)метил-(К8)]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)] азетидина, смеси двух диастереоизомеров, в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): наблюдают смесь двух диастереоизомеров: 2,50-2,70 (м : 1Н); 2,66 и 2,68 (2с : 3Н в целом); 3,15-3,80 (м : 4Н); 4,20-4,30 (м : 1Н); 4,31 и 4,57 (2с : 1Н в целом); 6,80-7,00 и 7,10-7,40 (мультиплеты : 10Н в целом)].
1- [(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К§)] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 0,52 г смеси двух диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-ола, 0,14 см3 метилсульфонилхлорида и 0,49 г 4-диметиламинопиридина. После хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 2,4 см, высота 20 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объемам) и собирая фракции по 30 см3, получают 0,32 г (К8)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 176°С.
Смесь двух диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-ола может быть получена согласно методике, описанной в примере 1, метод 1, исходя из 1,60 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане, 0,83 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона и 1,06 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетидин-3-она. После очистки на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 2,8 см, высота 30 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 25:75 по объемам) и собирая фракции по 40 см3, получают 0,55 г смеси диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К§)]-3-[(3,5дифторфенил)метилсульфонилметил-(К8)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества нечистого белого цвета.
1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетидин-3-он может быть получен согласно методике, описанной в примере 1 (способ 2), исходя из 1,83 см3 оксалилхлорида, 20 см3 дихлорметана, 3,04 см3 диметилсульфоксида, 5,2 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетидин-3-ола, 80 см3 дихлорметана и 9,12 см3 триэтиламина. Получают 3,3 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетидин-3-она в виде масла желтого цвета, кристаллизующегося при комнатной температуре.
1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетидин-3-ол может быть получен следующим образом; к раствору 11,0 г [(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]амина в 80 см3 этанола добавляют 4,12 г гидрокарбоната натрия. К нагретой до температуры 65°С смеси добавляют 4,03 см3 эпибромгидрина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 65°С, охлажденную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3,6 см, высота 32 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 25:75 по объемам) и собирая фракции по 60 см3. Получают 6,3 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]азетидин-3-ола в виде масла бледно-желтого цвета.
[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(К8)]амин может быть получен следующим образом: к охлажденной до температуры 10°С суспензии 4-хлорфенилмагнийбромида (полученной из 19,15 г 4-бромхлорбензола и 2,43 г магния) в 120 см3 безводного диэтилового эфира медленно приливают раствор 10,92 г 2тиофенкарбонитрила в 80 см3 диэтилового эфира. После кипячения с обратным холодильником в течение одного часа смесь охлаждают до температуры 10°С, медленно добавляют 40 см3 метанола и затем фильтруют через суперцель. В атмосфере аргона и в течение 15 мин маленькими порциями добавляют 4,54 г боргидрида натрия, затем реакционную среду перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, затем промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 5 см, высота 42 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 4:6 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 6-12, концентрированные досуха, соответствуют 13 г имина в виде масла желтого цвета, которое обрабатывают с помощью 100 см3 метанола. К полученному раствору добавляют 2,4 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 1 ч при температуре 5°С. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, затем промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3,2 см, высота 40 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 4:6 по объемам) и собирая фракции по 60 см3. Получают 11,0 г [(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил(К8)]амина в виде масла желтого цвета.
Пример 17. (К§)-[3-({ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]метанол может быть получен согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,050 г [3-({1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен) фенил] метанола, 1,0 см3 безводного метанола, 1,0 см3 безводного дихлорметана и 20 мг боргидрида натрия, перемешивая в течение 3 ч при температуре 20°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм;
- 36 006583 высота 20 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 10 см3. Фракции 30-38 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток перемешивают с 5 см3 пентана, твердое вещество отфильтровывают, отжимают и высушивают. Получают 13 мг (К8)-[3-({1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} метилсульфонилметил)фенил]метанола в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; С1ЭСП) δ (в м.д.): 1,75 (т, 1=6 Гц: 1Н); 2,52 (т, 1=7,5 Гц: 1Н); 2,59 (с: 3Н); 3,17 (т уш., 1=7,5 Гц: 2Н); 3,48 (м: 1Н); 3,65 (м: 1Н); 4,23 (с: 1Н); 4,28 (д, 1=11,5 Гц: 1Н); 4,70 (д, 1=6 Гц: 2Н); 7,15-7,40 (м: 12Н)].
[3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен)фенил]метанол может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры +5°С раствору 5,1 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсульфонилметилен}азетидина в 51 см3 тетрагидрофурана приливают 17 см3 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 20 мин при охлаждении, затем в течение 3 ч при температуре 20°С, реакционную смесь выливают в смесь из 200 см воды и 100 см этилацетата, затем декантируют. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 2 см, высота 30 см), элюируя под давлением азота 0,5 бар с помощью смеси дихлорметана и этанола (в соотношении 97:3 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 10-14 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество желтого цвета обрабатывают с помощью 2 см3 дихлорметана и 10 см3 этилацетата, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр и промывают с помощью 2 см3 этилацетата. Получают 1,6 г [3-({1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметилен)фенил] метанола в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 214°С.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсульфонилметилен} азетидин может быть получен согласно методике примера 1, исходя из 10,8 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-{[3 -(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}азетидин-3-ола, 2 см3 метилсульфонилхлорида и 8,5 г 4-диметиламинопиридина, полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм; диаметр 4 см, высота 40 см), под давлением азота 0,5 бар, при использовании дихлорметана в качестве элюирующего средства, и собирая фракции по 100 см3. Фракции 12-29 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсульфонилметилен}азетидина в виде смолоподобного вещества.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}азетидин-3-ол может быть получен согласно методике примера 5, исходя из 5,8 г трет-бутил-(3метилсульфонилметилбензилокси)диметилсилана и 5,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, получают 10,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]метилсульфонилметил-(К8)}азетидин-3-ола в виде смолоподобного вещества.
трет-Бутил-(3-метилсульфонилметилбензилокси)диметилсилан может быть получен следующим образом: к раствору 5,73 г (3-метилсульфонилметилфенил)метанола в 50 см3 Ν,Ν-диметилформамида добавляют 4,87 г имидазола, затем 10,3 см3 трет-бутилхлордиметилсилана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; диаметр 3,5 см, масса диоксида кремния 100 г), элюируя под давлением азота 0,5 бар с помощью дихлорметана и собирая фракции по 100 см3. Фракции 2-7 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,8 г масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре. Т.пл.=75°С.
(3-Метилсульфонилметилфенил)метанол может быть получен следующим образом: смесь 26 г 3(метилсульфонилметил)бензойной кислоты и 4,6 г литийалюминийгидрида в 600 см3 тетрагидрофурана перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20°С. Раствор охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют последовательно 15 см3 этилацетата, 5 см3 воды, 5 см3 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и, наконец, 30 см3 воды. Смесь фильтруют через целит, фильтрат обрабатывают с помощью 600 см3 этилацетата. Органическую фазу обрабатывают с помощью 500 см3 воды, затем 200 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 10,4 г (3-метилсульфонилметилфенил)метанола в виде смолоподобного вещества.
3-(Метилсульфонилметил)бензойная кислота может быть получена следующим образом: следуя методике примера 14, из 23,3 г 3-хлорметилбензойной кислоты и 23,3 г метансульфината натрия получают 26 г 3-(метилсульфонилметил)бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 210°С.
Пример 18. 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-(фенилсульфонилметил)азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 0,15 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(фенилсульфонилметилен)азетидина в 3 см3 безводного этанола и 3,5 см3 безводного дихлорметана добавляют, в атмосфере аргона, 13 мг
- 37 006583 боргидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч 45 мин снова добавляют 14 мг боргидрида натрия, затем перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С. Реакционную смесь затем нагревают до температуры 50°С, добавляют 9,5 мг боргидрида натрия и перемешивают в течение 2 ч 30 мин при температуре 50°С, после чего охлаждают до комнатной температуры. Тогда к смеси добавляют 0,5 см3 воды, 10 см3 дихлорметана, затем 50 мг сульфата магния и фильтруют, потом выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,0630,200 мм; высота 15 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20, по объемам) и собирая фракции по 5 см3. Фракции 12-19 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 29 мг 1-[бис(4хлорфенил)метил]-3-(фенилсульфонилметил)азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; ГОСТ) δ (в м.д.): 2,75-8,90 (м : 3Н); 3,32 (м : 2Н); 3,37 (д, 1=7 Гц : 2Н); 4,22 (с : 1Н); 7,20-7,30 (м : 8Н); 7,57 (т уш., 1=7,5 Гц : 2Н); 7,67 (т, 1=7,5 и 1,5 Гц : 1Н); 7,88 (д уш., 1=7,5 Гц : 2Н)].
Пример 19. 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-(фенилсульфонилметилен) азетидин может быть получен следующим образом: в атмосфере аргона, к охлажденному до температуры -70°С раствору 4,34 г (фенилсульфонилметил)триметилсилана в 40 см3 диметилового эфира в течение 5 мин добавляют 12 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания смеси в течение 30 мин при температуре -60°С, в течение 10 мин приливают раствор 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 30 см3 диметилового эфира [продукт в виде основания, получаемого путем обработки раствора 7,35 г бромгидрата 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 30 см3 воды с помощью 25 см3 1н. раствора гидроксида натрия и экстракции полученного основания с помощью 30 см3 диэтилового эфира, затем высушивания и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа)]. После перемешивания в течение 45 мин при температуре -70°С, затем в течение 2 ч при температуре 20°С, к реакционной смеси добавляют 12 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония, 20 см3 воды, затем экстрагируют 2 раза по 40 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают с помощью 40 см3 воды, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 40 см, диаметр 5 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10, затем 85:15, по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 10-16 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло порошкуют в 10 см3 диэтилового эфира, суспензию фильтруют и твердое вещество высушивают. Получают 1,17 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3(фенилсульфонилметилен)азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц; С1)С1;) δ (в м.д.): 3,88 (м : 2Н); 4,29 (м : 2Н); 4,50 (с : 1Н); 6,17 (м : 1Н); 7,20-7,40 (м : 8Н); 7,56 (т уш., 1=7,5 Гц : 2Н); 7,64 (т, 1=7,5 и 1,5 Гц : 1 Н); 7,87 (д уш., 1=7,5 Гц : 2Н)].
(Фенилсульфонилметил)триметилсилан может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры -70°С раствору 3 г метилфенилсульфона в 40 см3 безводного тетрагидрофурана, при перемешивании и в атмосфере аргона в течение 20 мин приливают 13 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 мин при температуре -70°С, к смеси добавляют 2,66 см3 триметилхлорсилана и прекращают нагревание. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 30 см3 воды и экстрагируют с помощью 30 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают с помощью 30 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа).
Получают 4,34 г (фенилсульфонилметил)триметилсилана в виде жидкости желтого цвета.
Пример 20. 2-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметилсульфонил} пиридин может быть получен следующим образом: к раствору 0,25 г 2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридина в 20 см3 смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50:50 добавляют 0,125 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 50°С реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С, добавляют 20 см3 дихлорметана, 1 см3 воды и 0,1 г сульфата магния. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм; высота 15 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 40:60 по объемам) и собирая фракции по 10 см3. Фракции 5-10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,18 г 2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметилсульфонил}пиридина в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,80-3,00 (м : 3Н); 3,34 (м : 2Н); 3,70 (д, 1=7 Гц : 2Н); 4,25 (с : 1Н); 7,20-7,40 (м: 8Н); 7,57 (ддд, 1=8-5 и 1 Гц : 1Н); 7,97 (т раздвоенный, 1=8 и 1,5 Гц : 1Н); 8,07 (д уш., 1=8 Гц : 1Н); 8,75 (д уш., 1= 5 Гц : 1Н)].
2-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридин может быть получен следующим образом: к раствору 0,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-2-илсульфонилметил)азетидин-3-ола в 50 см3 дихлорметана добавляют 0,25 см3 метилсульфонилхлорида, перемешивают в течение 15 мин и добавляют 0,9 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 3 ч при температуре 20°С, к смеси добавляют 30 см3 воды и 30 см3 дихлорметана, затем органическую фазу декантируют,
- 38 006583 сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм; высота 25 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 40:60 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 4-8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,50 г 2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3илиденметилсульфонил}пиридина в виде порошка желтого цвета.
1- [Бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-2-илсульфонилметил) азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: в атмосфере аргона, к охлажденному до температуры -78°С раствору 2,92 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 3 г 2-метилсульфонилпиридина в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 2,13 г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 3 ч при температуре -78°С реакционную смесь оставляют стоять для повышения температуры до 0°С, затем добавляют 50 см3 диэтилового эфира, 10 см3 воды и 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм; высота 30 см, диаметр 3 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар сначала с помощью дихлорметана, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 97:3 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 8-15 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают еще загрязненное масло коричневого цвета, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм; высота 20 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар сначала с помощью дихлорметана, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 97:3 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 5-25 объединяют и концентрируют досуха и полученный остаток снова хроматографируют на той же самой колонке и в тех же самых условиях, но элюируя с помощью дихлорметана. Фракции 12-20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-2-илсульфонилметил)азетидин-3-ола в виде меренги белого цвета.
2- Метилсульфонилпиридин может быть получен следующим образом: к раствору 20 г дигидрата вольфрамата натрия в 10 см3 воды, при перемешивании и в атмосфере аргона, добавляют 0,25 см3 100%ной уксусной кислоты, затем 7,0 г 2-метилсульфанилпиридина. Эту смесь нагревают до температуры 65°С, медленно, в течение 15 мин, приливают 10 см3 30%-ного пероксида водорода, затем перемешивают при температуре 85°С в течение 30 мин, после чего смесь охлаждают до температуры +10°С. В среду добавляют 1,0 см3 32%-ного раствора гидроксида аммония, 5,0 см3 водного 37,5%-ного раствора гидросульфита натрия, затем 10 см3 воды и 50 см3 дихлорметана. Смесь декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное бесцветное масло обрабатывают с помощью 50 см3 петролейного эфира и нерастворимое смолообразное вещество отфильтровывают и обрабатывают с помощью 30 см3 дихлорметана. Полученный раствор концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают
3,5 г 2-метилсульфонилпиридина в виде бесцветного масла.
2- Метилсульфанилпиридин может быть получен следующим образом: к раствору 11,0 г 2меркаптопиридина в 105 см3 1н. раствора гидроксида натрия медленно добавляют 6,2 см3 метилиодида. Реакционную смесь, температура которой повышается до 30°С, охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч смесь экстрагируют с помощью 100 см3 дихлорметана, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при температуре 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло очищают путем перегонки при пониженном давлении. Получают 9,0 г 2-метилсульфанилпиридина в виде бесцветной жидкости. Т.кип.: 84°С при 45 мм рт.ст.
Пример 21. 3-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметилсульфонил} пиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 0,15 г 3-{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридина, 20 см3 смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50:50 и 80 мг боргидрида натрия. Получают 0,11 г 3-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметилсульфонил} пиридина в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭСЕ) δ (в м.д.): 2,75-2,95 (м : 3Н); 3,35 (м : 2Н); 3,43 (д, 1=6,5 Гц : 2Н); 4,25 (с : 1Н); 7,20-7,40 (м: 8Н); 7,54 (ддд, 1=8-5 и 1 Гц: 1Н); 8,18 (ддд, 1=8-2,5 и 1,5 Гц : 1Н); 8,90 (дд, 1=5 и 1,5 Гц : 1Н); 9,11 (дд, 1=2,5 и 1 Гц: 1Н)].
3- {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 0,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-3илсульфонилметил)азетидин-3-ола, 50 см3 дихлорметана, 0,22 см3 метилсульфонилхлорида и 0,8 г 4диметиламинопиридина. Получают 0,50 г 3-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридина в виде порошка кремового цвета.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-3-илсульфонилметил) азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 3,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, 50 см3 тетрагидрофурана, 3,5 г 3-метилсульфонилпиридина и 2,4 г трет-бутилата калия. Получают 1,4 г 1[бис(4-хлорфенил) метил]-3-(пирид-3-илсульфонилметил)азетидин-3-ола в виде порошка белого цвета.
3-Метилсульфонилпиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 33 г вольфрамата натрия, 10 см3 воды, 0,25 см3 100%-ной уксусной кислоты, 9,5 г 3
- 39 006583 метилсульфанилпиридина, 15 см3 30%-ного пероксида водорода, затем 2 см3 32%-ного раствора гидроксида аммония и 2 см3 водного 37,5%-ного раствора гидросульфита натрия. Полученное масло коричневого цвета кристаллизуют из 20 см3 диизопропилового эфира, кристаллы отфильтровывают под вакуумом и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 4,5 г 3-метилсульфонилпиридина в виде кристаллов белого цвета. Т.пл.: 58°С.
3- Метилсульфанилпиридин может быть получен следующим образом: в атмосфере аргона, к нагретой до температуры 80°С смеси 9,4 г 3-аминопиридина и 100 см3 диметилдисульфида добавляют 20 см3 изоамилнитрита. После перемешивания в течение 2 ч при температуре 90°С реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С, затем очищают путем фракционной перегонки при пониженном давлении. Получают 8,4 г 3-метилсульфанилпиридина в виде жидкости бледно-желтого цвета. Т.кип.: 90°С при 30 мм рт.ст.
Пример 22. 4-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметилсульфонил} пиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 0,15 г 4-{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридина, 20 см3 смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50:50 и 80 мг боргидрида натрия. Получают 0,13 г 4-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметилсульфонил} пиридина в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СИС13) δ (в м.д.): 2,75-2,90 (м: 1Н);
2,88 (т, 1=7 Гц: 2Н); 3,36 (т, 1=7 Гц: 2Н); 3,42 (д, 1=7 Гц: 2Н); 4,25 (с: 1Н); 7,20-7,35 (м: 8Н); 7,75 (д уш., 1=6 Гц : 2Н); 8,93 (д уш., 1=6 Гц : 2Н)].
4- {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 0,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-4илсульфонилметил)азетидин-3-ола, 50 см3 дихлорметана, 0,22 см3 метилсульфонилхлорида и 0,8 г 4диметиламинопиридина. Сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм; высота 20 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 40:60 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 5-10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,42 г 4-{1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-илиденметилсульфонил}пиридина в виде кристаллического белого порошка.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-(пирид-4-илсульфонилметил) азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 2,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, 50 см3 тетрагидрофурана, 2,6 г 4-метилсульфонилпиридина и 1,8 г трет-бутилата калия. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм; высота 30 см, диаметр 3 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью дихлорметана, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции
8-27 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают порошок кремового цвета, который перекристаллизуют из 5 см3 ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают, отжимают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,4 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3(пирид-4-илсульфонилметил)азетидин-3-ола в виде кристаллов белого цвета. Т.пл.: 130°С.
4-Метилсульфонилпиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 14 г вольфрамата натрия, 4 см3 воды, 0,05 см3 100%-ной уксусной кислоты, 3,3 г 4метилсульфанилпиридина, 6,5 см3 30%-ного пероксида водорода, затем 0,25 см3 32%-ного раствора гидроксида аммония и 1 см3 водного 37,5%-ного раствора гидросульфита натрия. Полученное масло коричневого цвета кристаллизуют из 10 см3 диизопропилового эфира, кристаллы отфильтровывают, отжимают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,6 г 4-метилсульфонилпиридина в виде кристаллов белого цвета.
4-Метилсульфанилпиридин может быть получен согласно методике, описанной в примере 20, исходя из 11,0 г 4-меркаптопиридина, 105 см3 1 н раствора гидроксида натрия и 6,2 см3 метилиодида. Полученное сырое масло очищают путем перегонки при пониженном давлении. Получают 4,0 г 4метилсульфанилпиридина в виде пасты белого цвета. Т.кип.: 120°С при 45 мм рт.ст.
Пример 23. 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) сульфонилметил]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 0,50 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)сульфонилметилен]азетидина в 25 см3 безводного метанола и 25 см3 безводного дихлорметана в атмосфере аргона добавляют 78 мг боргидрида натрия. После перемешивания в течение 24 ч добавляют 80 см3 воды и 50 см3 дихлорметана, декантируют, промывают с помощью 80 см3 воды, затем 80 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,02-0,04 мм; высота 20 см, диаметр 14 см), элюируя под давлением аргона 0,7 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 5 см3. Фракции 60-82 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,29 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) сульфонилметил]азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,75-2,95 (м : 1Н);
- 40 006583
2,88 (т, 1=7 Гц : 2Н); 3,36 (т, 1=7 Гц : 2Н); 3,41 (д, 1=7 Гц : 2Н); 4,26 (с : 1Н); 7,13 (тт, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 7,20-7,35 (м : 8Н); 7,44 (м : 2Н)].
Пример 24. 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) сульфонилметилен]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 18,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) сульфонилметил]азетидин-3-ола в 800 см3 дихлорметана при комнатной температуре добавляют 4,3 см3 метилсульфонилхлорида, затем, маленькими порциями, 16 г 4-диметиламинопиридина. Спустя 22 ч реакционную смесь промывают 3 раза по 700 см3 воды, затем с помощью 700 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, после чего выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток в количестве 25 г хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,02-0,04 мм; высота 36 см, диаметр 8,5 см), элюируя под давлением аргона 0,7 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 250 см3. Фракции 2-148 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,79 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)сульфонилметилен] азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭСЕ) δ (в м.д.): 3,91 (м: 2Н); 4,28 (м: 2Н); 4,51 (с: 1Н); 6,15 (м: 1Н); 7,08 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1 Н); 7,25-7,40 (м: 8Н); 7,40 (м: 2Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) сульфонилметил]азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к раствору 13,2 г (3,5-дифторфенил)метилсульфона в 800 см3 тетрагидрофурана по каплям добавляют 42,9 см3 1,6 М раствора бутиллития в гексане. После выдерживания в течение 0,5 ч при температуре -70°С и 0,5 ч при температуре -30°С, при температуре -70°С по каплям добавляют раствор 14 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 150 см3 тетрагидрофурана. После выдерживания в течение 3 ч при температуре -70°С реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 2 раза по 400 см3 воды, затем с помощью 400 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток в количестве 25,14 г хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм; высота 31 см, диаметр 7,5 см), элюируя под давлением аргона 0,5 бар с помощью смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении 85:15 по объемам) и собирая фракции по 200 см3. Фракции 13-16 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После кристаллизации из диэтилового эфира, отфильтровывания и высушивания получают 4,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)сульфонилметил] азетидин-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.
(3,5-Дифторфенил)метилсульфон может быть получен следующим образом: к раствору 13,3 г (3,5дифторфенил)метил сульфида в 450 см3 метанола добавляют 225 см3 воды и, маленькими количествами при температуре 5°С, 56,3 г оксона®. После выдерживания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой и декантируют. Органическую фазу промывают 2 раза с помощью 700 см3 воды, затем с помощью 700 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 13,2 г (3,5-дифторфенил)метилсульфона в виде твердого вещества белого цвета.
(3,5-Дифторфенил)метилсульфид может быть получен следующим образом: к 11,8 см3 1-бром-3,5дифторбензола, разбавленным с помощью 200 см3 диэтилового эфира, при температуре -70°С по каплям добавляют 64 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане.
После выдерживания в течение 0,5 ч при температуре -70°С по каплям добавляют при температуре -70°С раствор 14,2 г 3-метил-метилтиосульфоната в 60 см3 тетрагидрофурана. После выдерживания в течение 3 ч при температуре -70°С, затем в течение 18 ч при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 2 раза с помощью 300 см3 воды, затем с помощью 300 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат надсульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 13,3 г (3,5-дифторфенил)метилсульфида в виде масла желтого цвета.
Пример 25. К раствору 0,40 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(фенилсульфанил)азетидина в 20 см3 дихлорметана при комнатной температуре добавляют 0,25 г м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают с помощью 30 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; высота 25 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объему) и собирая фракции по 60 см3, фракции 9-16 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), обрабатывают гептаном, выделяя 100 мг 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-[(К8)-фенилсульфинил]азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 3,01 (т уш., 1=7,5 Гц : 1Н); 3,32 (т уш., 1=7,5 Гц : 1Н); 3,45 (т уш., 1=7,5 Гц : 2Н); 3,59 (м : 1Н); 4,45 (с уш. : 1Н); 7,15-7,65 (мультиплеты : 13Н)]. 3
Пример 26. К раствору 0,80 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-(фенилсульфанил)азетидина в 3,4 см3 воды, 3,4 см3 уксусной кислоты, 3,4 см3 этанола и 1,7 см3 серной кислоты добавляют несколькими пор
- 41 006583 циями 1,2 г оксона®. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют с помощью 100 см3 дихлорметана, промывают 3 раза по 100 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографии на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,200 мм; высота 40 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением аргона 0,8 бар с помощью смеси этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объему) и собирая фракции по 60 см3, фракции 9-15 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), обрабатывают гептаном, выделяя 0,23 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3(фенилсульфонил)азетидина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 3,35-3,50 (м: 4Н); 3,96 (м: 1Н); 4,44 (с: 1Н); 7,20-7,35 (м: 8Н); 7,57 (т уш., 1=7,5 Гц: 2Н); 7,68 (т, 1=7,5 и 1,5 Гц: 1Н); 7,88 (д уш., 1=7,5 Гц : 2Н)].
Пример 27. К раствору 0,6 г метил-5-({1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-илиден}метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилата в 70 см3 метанола, охлажденному до температуры 0°С, добавляют
43,5 мг боргирида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при этой температуре, затем в течение 5 ч при температуре 20°С, затем снова охлаждают до температуры около 0°С и добавляют 8,7 мг боргидрида натрия. После выдерживания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). К полученному остатку добавляют 100 см3 дихлорметана и 20 см3 дистиллированной воды. Смесь декантируют, органическую фазу промывают два раза по 20 см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают путем флэшхроматографии на силикагеле [элюирующее средство: смесь циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам)]. Получают 0,18 г метил-(К8)-5-({1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3ил}метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилата в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц; (СО3)28О-й6) δ (в м.д.): 2,60 (т, 1=7,5 Гц : 1 Н); 2,86 (с : 3Н); 3,14 (м : 2Н); 3,20-3,35 (м : 1Н); 3,45 (т уш., 1=7,5 Гц : 1Н); 3,82 (с : 3Н); 4,47 (с : 1Н); 5,27 (д, 1=11 Гц: 1Н); 7,28 (д, 1=4 Гц : 1Н); 7,30-7,50 (м : 8Н); 7,72 (д, 1=4 Гц : 1Н)].
Метил-5-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден)метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилат может быть получен следующим образом: к раствору 6,12 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин3-она в 200 см3 тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 5,15 г метил-5-(метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилата, затем полученную суспензию охлаждают до температуры -70°С. Добавляют последовательно 2,47 г трет-бутилата калия, затем, спустя 1 ч 30 мин, при этой же температуре в течение 2 мин раствор 1,7 см3 метилсульфонилхлорида в 8 см3 диэтилового эфира. Реакционную среду выдерживают в течение 1 ч при температуре -70°С, затем оставляют стоять для возврата к температуре около 20°С, после чего приливают 80 см3 дистиллированной воды. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, и полученный водный остаток экстрагируют с помощью 500 см3 дихлорметана. Смесь декантируют, органическую фазу промывают 3 раза по 80 см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле [элюирующее средство: смесь циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам)]. Получают 1,6 г метил-5-({1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилата в виде меренги кремового цвета.
Метил-5-(метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилат может быть получен следующим образом: к раствору 73 г метил-5-(бромметил)тиен-2-илкарбоксилата в 150 см3 этанола добавляют 31,7 г метилсульфината натрия и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток экстрагируют четыре раза по 500 см3 этилацетата, объединенные органические фазы промывают последовательно с помощью 250 см3 дистиллированной воды и 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и неполностью концентрируют при пониженном давлении.
Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают три раза по 25 см3 охлажденного этилацетата и получают 21,4 г метил-5-(метилсульфонилметил)тиен-2-илкарбоксилата в виде порошка кремового цвета.
Метил-5-(бромметил)тиен-2-илкарбоксилат может быть получен по способу, описанному 1. ^М11уак и др., Вюогд. Мей. СЬет. ЬеН., 5 (18), 97-100 (1995).
Пример 28. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин3-илциклопропиламин может быть получен следующим образом: к раствору 3 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 30 см3 дихлорметана, при температуре около 24°С и в инертной атмосфере аргона, добавляют 2,52 см3 циклопропиламина. После выдерживания в течение 39 ч при температуре около 24°С реакционную среду концентрируют при пониженном давлении (3 мбар) при температуре около 40°С. Таким образом получают 3,26 г меренги бледно-желтого цвета, которую обрабатывают с помощью 30 см3 дихлорметана и 2,52 см3 циклопропиламина. Полученный раствор перемешивают в инертной атмосфере аргона при температуре около 21°С в течение 87 ч, затем концентрируют при давлении 3 мбар при температуре около 40°С. Таким образом получают 3,64 г (К8)
- 42 006583
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3илциклопропиламина в виде меренги бледно-желтого цвета. [Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 0,29 (м : 1Н); 0,40-0,75 (м: 3Н); 2,50 (м: 1Н); 2,73 (с: 3Н); 2,90 (массив: 1Н); 3,45-3,70 (м: 3Н); 4,36 (с уш.: 1Н); 4,60-4,80 (массив уш.: 1Н); 6,87 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1 Н); 7,20-7,40 (м: 10Н)].
Пример 29. (К8)-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}(2-пирролидин-1-илэтил)амин может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг 1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен] азетидина в 0,5 см3 дихлорметана, при температуре около 21°С и в инертной атмосфере аргона, добавляют 0,076 см3 1-(2аминоэтил)пирролидина. Полученный раствор перемешивают при температуре около 21°С в течение 22 ч в атмосфере аргона, концентрируют под действием тока воздуха при температуре около 42°С, затем полученный сырой остаток высушивают при пониженном давлении (примерно 3 мбар) при температуре около 40°С. Получают (К8)-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-ил}(2-пирролидин-1-илэтил)амин в виде меренги цвета охры. [Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц; СИСЬ) δ (в м.д.): 1,75-1,95 (м : 4Н); 2,55-2,85 (м : 6Н); 2,79 (с : 3Н); 2,91 (т, 1=6,5 Гц : 2Н); 3,06 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,17 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,32 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,41 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 4,31 (с : 1Н); 4,56 (с : 1Н);
6,88 (т, 1=8,5 и 2,5 Гц : 1Н); 7,22 (с : 4Н); 7,25 (с : 4Н); 7,34 (м : 2Н)].
Пример 30. (К8)-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}метиламин может быть получен согласно методике примера 29, исходя из 50 мг 1-[бис(4хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 0,5 см3 дихлорметана и 0,3 см3 2 М раствора метиламина в тетрагидрофуране. Получают (К8)-{1-[бис (4-хлорфенил)метил]-3[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-ил}метиламин в виде смолоподобного вещества желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,00-2,20 (массив уш.: 1Н); 2,62 (с: 3Н); 2,76 (с: 3Н); 3,04 (д, 1=9 Гц: 1Н); 3,18 (д, 1=9 Гц: 1Н); 3,37 (АВ, 1=9 Гц: 2Н); 4,31 (с: 1Н); 4,55 (с: 1Н); 6,89 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 7,22 (с: 4Н); 7,24 (с: 4Н); 7,32 (м: 2Н)].
Пример 31. (К8)-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}изобутиламин может быть получен согласно методике примера 29, исходя из 50 мг 1-[бис(4хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидина, 0,5 см3 дихлорметана и 0,0596 см3 изобутиламина. Получают (К8)-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}изобутиламин в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СИСЬ) δ (в м.д.): 1,01 (2д, 1=7 Гц : 6Н); 1,70-2,15 (массив уш. : 1Н); 1,76 (м : 1Н); 2,51 (дд, 1=10,5 и 7 Гц : 1Н); 2,76 (с : 3Н); 2,80 (дд, 1=10,5 и 6 Гц : 1Н); 3,01 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,14 (д, 1= 8,5 Гц : 1Н); 3,32 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,44 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 4,31 (с : 1Н); 4,58 (с : 1Н); 6,88 (т, 1=8,5 и 2,5 Гц : 1Н); 7,15-7,30 (м : 8Н);. 7,35 (м : 2Н)].
Пример 32. (К8)-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил] азетидин-3-ил}этиламин может быть получен согласно методике примера 29, исходя из 50 мг 1-[бис(4хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидина, 0,5 см3 дихлорметана и 0,3 см3 2 М раствора этиламина в тетрагидрофуране. Получают (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}этиламин в виде смолоподобного вещества желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; С1)С1;) δ (в м.д.): 1,22 (т, 1=7 Гц : 3Н); 2,70-2,85 (м : 2Н); 2,77 (с : 3Н); 2,95-3,10 (массив : 1Н); 3,05 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,17 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,33 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,40 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 4,30 (с : 1Н); 4,54 (с : 1Н); 6,89 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 7,15-7,30 (м : 8Н); 7,34 (м : 2Н)].
Пример 33. (К8)-Ы-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}-Ы',№-диметилэтан-1,2-диамин может быть получен согласно методике примера 29, исходя из 50 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидина, 0,5 см3 дихлорметана и 0,0659 см3 Ν,Ν-диметилэтилендиамина. Получают (Κ8)-Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-ил}-Ы',№-диметилэтан-1,2-диамин в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,32 (с : 6Н); 2,53 (т, 1=6 Гц : 2Н); 2,79 (с : 3Н); 2,94 (т, 1=6 Гц : 2Н); 3,06 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,16 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,30 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,41 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 4,30 (с : 1Н); 4,55 (с : 1Н); 6,88 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 7,21 (с : 4Н); 7,24 (с : 4Н); 7,34 (м: 2Н)].
Пример 34. (К8)-1- [Бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5 -дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин может быть получен следующим образом: в атмосфере аргона при температуре около 24°С к суспензии 400 мг магния в виде стружек в 2,5 см3 безводного диэтилового эфира добавляют несколько капель чистого метилиодида, затем 1 см3 метилиодида в виде раствора в 22,5 см3 диэтилового эфира. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин при температуре около 24°С, затем охлаждают до температуры около 0°С с помощью смеси воды со льдом. При температуре около 0°С добавляют 1,65 г комплекса СиВг-(СН3)2§, затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре около 0°С. При температуре около 0°С к полученной суспензии желтого цвета добавляют раствор 0,5 г 1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в смеси из 1 см3 тетрагидрофурана и 1 см3 диэтилового эфира. Полученную суспензию перемешивают в течение 4 ч при температуре около 0°С, затем в течение 16 ч при температуре около 25°С. Полученную суспензию чер
- 43 006583 ного цвета разбавляют с помощью 100 см3 этилацетата и 15 см3 насыщенного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь фильтруют через заполненный целитом пористый стеклянный фильтр, твердый остаток промывают этилацетатом, затем водой. После декантации фильтрата органическую фазу отделяют, промывают с помощью 10 см3 воды, 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и концентрируют при пониженном давлении (20 мбар) при температуре около 43°С. Таким образом получают 550 мг меренги оранжевого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [14 препаративных пластин Мегск К1е§е1де1 60Т254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм; осаждение из раствора в дихлорметане], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 0,5:99,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 15:85 по объемам), фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении и при температуре около 40°С получают 290 мг меренги белого цвета, которую растворяют в 15 см3 безводного дихлорметана и вводят во взаимодействие с 500 мг тиофенольной смолы (поставщик Агдопаи!, 1,45 ммоль/г) и 1 г смолы на основе этилендиамина (0,8 ммоль/г) в течение 38 ч при температуре около 20°С. Суспензию фильтруют через стеклянный пористый фильтр, смолы промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют при пониженном давлении (5 мбар) при температуре около 43°С. Получают 272,8 мг меренги белого цвета, которую растворяют в 2 см3 дихлорметана и вводят во взаимодействие с 1 см3 этилендиамина в течение 72 ч при температуре около 24°С. Полученный сырой остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата и 10 см3 воды. После декантации органическую фазу промывают с помощью 10 см3 1н. водного раствора соляной кислоты, 10 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 10 см3 воды, 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и концентрируют при пониженном давлении (8 мбар) при температуре около 42°С. Получают 263,4 мг меренги бледно-желтого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [7 препаративных пластин Мегск К1е§е1де1 60Т254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм; осаждение из раствора в дихлорметане], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 0,5:99,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 15:85 по объемам), фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении и при температуре около 40°С получают 191,4 мг (К8)-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метансульфонилметил]-3 -метилазетидина в виде меренги белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; С1)С1;) δ (в м.д.): 1,75 (с: 3Н); 2,67 (с: 3Н); 2,74 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 2,93 (д, 1=7,5 Гц: 1Н); 3,21 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,46 (д, 1=7,5 Гц: 1Н); 4,33 (с уш.: 2Н); 6,87 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 7,12 (м : 2Н); 7,15-7,35 (м : 8Н)].
Пример 35. (К8)-1-(2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-илсульфанил}этил)-4-метилпиперазин может быть получен следующим образом: при температуре около 20°С к раствору 99 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]азетидина в 2 см3 дихлорметана добавляют 128 мг 1-(этантиол-2-ил)-4-метилпиперазина. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С добавляют 706 мг смолы МегпГе1б (1,1 ммоль/г). После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С суспензию фильтруют и смолу промывают 2 раза по 1 см3 дихлорметана. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 125 мг масла белого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (13 см3 диоксида кремния; 0,06-0,2 мм), элюируя с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 0:100, затем 5:95 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 62 мг (К8)-1-(2-{1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илсульфанил}этил)-4метилпиперазина в виде кристаллов белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; (СО3)28О-б6) δ (в м.д. ): 2,15 (с : 3Н); 2,30 и 2,41 (2 массива : 8Н); 2,55 (м : 2Н); 2,85 (с: 3Н); 3,02 (м: 2Н); 3,09 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,38 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,42 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,79 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 4,68 (с : 1Н); 5,37 (с: 1Н); 7,30-7,50 (м: 11Н)].
Пример 36. (К8)-(2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илсульфанил}этил)диметиламин может быть получен согласно методике примера 35, исходя из 99 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 2 см3 дихлорметана, 84 мг 2-(диметиламино)этантиола и 706 мг смолы МетГеИ (1,7 ммоль/г). Таким образом получают 36 мг (К8)-(2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илсульфанил}этил)диметиламина в виде порошка нечистого белого цвета.
Пример 37. (К8)-{ 1-[[4-(Хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}этиламин может быть получен следующим образом: раствор 40 мг (К8)-1[[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидина в 0,1125 см3 этиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране), содержащий крупинку иодида натрия, перемешивают при температуре около 20°С в течение 2 ч, затем разбавляют с помощью 20 см3 этилацетата и 5
- 44 006583 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Отделенную органическую фазу промывают с помощью 5 см3 воды, 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и концентрируют при пониженном давлении (15 мбар) при температуре около 40°С. Полученное масло желтого цвета очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [2 препаративные пластины Мегск 1<1ехе1де1 60Е254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм; осаждение из раствора в дихлорметане], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 3:97 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 15:85 по объемам), фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 17 мг (К8)-{1-[[4-(хлорметил) фенил](4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}этиламина в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц; (СП3)28О-б6) δ (в м.д.): 1,11 (т, 1=7 Гц : 3Н); 2,10-3,55 (м : 8Н); 2,95 (с : 3Н); 4,44 (с : 1Н); 5,09 (с : 1Н); 7,10-7,55 (м : 11Н)].
(К8)-1-[[4-(Хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 590 мг (К8)-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил) фенил]метанола в 5 см3 безводного дихлорметана при температуре около 21°С добавляют 0,525 см3 Ν,Ν-диизопропилэтиламина, затем 0,19 см3 метансульфонилхлорида. После выдерживания в течение 1 ч при температуре около 21°С добавляют 2 см3 смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 2,5:97,5 по объемам), затем, спустя 5 мин, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 мбар) при температуре около 40°С. Полученную меренгу желтого цвета очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (50 г диоксида кремния с гранулометрией 0,06-0,2 мм, содержащиеся в колонке диаметром 3 см), элюируя с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 0:100, затем 1:99, по объемам) и собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 421,2 мг (К8)-1-[[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил]3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметилен]азетидина в виде меренги желтого цвета.
(К8)-[4-((4-Хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)фенил]метанол может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры около 0°С (лед + вода) раствору 420 мг (К8)-4-((4-хлорфенил){3-[ (3,5-дифторфенил)метилсульфонилметилен]азетидин1-ил}метил) бензальдегида в 7 см3 метанола порциями добавляют 49 мг тетрагидроборила натрия. После выдерживания в течение 2 ч при температуре около 0°С реакционную среду концентрируют при пониженном давлении (15 мбар) при температуре около 35°С. Полученный остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (40 г диоксида кремния с гранулометрией 0,06-0,2 мм, содержащиеся в колонке диаметром 3 см), элюируя с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 1:99, затем 2,5:97,5, по объемам) и собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 418 мг (К8)-[4((4-хлорфенил) {3-[(3,5 -дифторфенил)метилсульфонилметилен] азетидин-1-ил}метил)фенил] метанола в виде меренги белого цвета.
Пример 38. (К8)-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}изобутиламин может быть получен согласно методике примера 29, исходя из 50 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 0,5 см3 дихлорметана и 0,05 см3 изобутиламина. Получают 57 мг (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5бистрифторметилфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}изобутиламина в виде меренги бледножелтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; С1)С1;) δ (в м.д.): 1,01 (д, 1=7,5 Гц: 6Н); 1,76 (м: 1Н); 2,47 (дд, 1=10,5 и 7,5Гц: 1Н); 2,75-2,85 (м: 1Н); 2,79 (с: 3Н); 2,82 (дд, 1=10,5 и 5,5 Гц: 1Н); 3,00 (д, 1=9 Гц : 1Н); 3,10 (д, 1=9 Гц: 1Н); 3,31 (д, 1=9 Гц: 1Н); 3,40 (д, 1 = 9 Гц: 1Н); 4,30 (с: 1Н); 4,74 (с: 1Н); 7,13 (д, 1=8,5 Гц: 2Н); 7,15-7,25 (м: 6Н); 7,96 (с уш.: 1Н); 8,31 (с уш.: 2Н)].
Пример 39. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-циано-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 99 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 2,5 см3 диметилсульфоксида при температуре около 20°С добавляют 17 мг цианида калия. Полученный раствор желтого, затем каштанового цвета нагревают в течение 15 мин при температуре около 40°С, затем охлаждают до температуры около 20°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 10 см3 дихлорметана, промывают 3 раза по 5 см3 воды. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 100 мг пастообразного вещества желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (10 см3 диоксида кремния с гранулометрией 0,06-0,2 мм, содержащиеся в колонке диаметром 1 см), элюируя с помощью дихлорметана. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 60 мг (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-циано3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидина в виде пастообразного вещества бледно-желтого цвета.
- 45 006583 [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; (СП3)28О-б6) δ (в м.д.): 2,94 (с: 3Н); 3,07 (д, 1=7,5 Гц: 1Н); 3,20-3,40 (м: 1Н); 3,61 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,68 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,64 (с: 1Н); 5,51 (с: 1Н); 7,25-7,50 (м: 11Н)].
Пример 40. (К8)-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}(1-циклопропилэтил)амин может быть получен следующим образом: к раствору 53 мг (К8)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}метиламина в 2 см3 1,2-дихлорэтана при температуре около 20°С добавляют последовательно 0,03 см3 циклопропилметилкетона, 0,006 см3 уксусной кислоты, затем 32 мг триацетоксиборгидрида натрия. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение 18 ч, затем добавляют 2 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После декантации органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 60 мг вязкого масла желтого цвета, которое порошкуют с помощью диизопропилового эфира, петролейного эфира. После высушивания при давлении 0,1 мбар получают 55 мг остатка, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (4 см3 диоксида кремния с гранулометрией 0,06-0,2 мм, содержащиеся в колонке диаметром 1,2 см), элюируя с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 0:100, затем 5:95, по объемам). Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении и повторно очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (4 см3 диоксида кремния с гранулометрией 0,04-0,063 мм, содержащиеся в колонке диаметром 1,2 см), элюируя с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 0:100, затем 1:99, по объемам). Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха. Таким образом, получают 20 мг (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]-3- [(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил }-(1-циклопропилэтил)амина.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 0,00-0,30 и 0,40-0,80 (мультиплеты: 5Н); 1,09 и 1,17 (2д, 1=6,5 Гц: 3Н в целом); 1,87 (м: 1Н); 2,55-2,75, 2,75-2,95 и 3,25-3,55 (мультиплеты: 4Н); 2,68 (с: 3Н); 3,12 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,80-3,90 (м: 1Н); 4,42 и 4,43 (2с: 1Н в целом); 4,79 и 4,84 (2с: 1Н в целом); 6,89 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 7,16 (м : 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
(К8)-С-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил} метиламин может быть получен следующим образом: к охлажденному до температуры около 0°С раствору 250мг (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-циано-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в 10 см3 безводного тетрагидрофурана по каплям добавляют 1,27 см3 1,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в тетрагидрофуране. После выдерживания в течение 30 мин при температуре около 0°С, затем в течение 4 ч при температуре около 20°С, раствор снова охлаждают до температуры 0°С. Добавляют последовательно 6,35 см3 воды, затем 1,06 см3 12н. соляной кислоты. После декантации водную фазу экстрагируют 3 раза по 10 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,42 г масла темно-желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (40 см3 диоксида кремния с гранулометрией 0,063-0,2 мм, содержащиеся в колонке диаметром 2,7 см), элюируя с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 0:100, затем 5:95, по объемам). Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 110 мг (К8)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-ил}метиламина.
Пример 41. (К8)-Ы-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}изобутирамид может быть получен следующим образом: к раствору 53 мг (К8)-С-{1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}метиламина в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,0187 см3 изомасляной кислоты, 0,032 см3 1,3-диизопропилкарбодиимида и 2,5 мг 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 72 ч при температуре около 20°С добавляют 2 см3 воды, декантируют, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [1 препаративная пластина Мегск К1е8е1де1 60Р254; 20 х 20 см; толщина 1 мм], элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (в соотношении 5:95 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны, фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 16 мг (Κ8)-Ν-{ 1-[бис (4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5 -дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-илметил}изобутирамида в виде порошка бледно-желтого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 1,22 (д, 1=7 Гц : 6Н); 2,46 (м: 1Н); 2,69 (с: 3Н); 2,99 (д, 1=8,5 Гц : 1Н); 3,23 (АВ, 1=8,5 Гц : 2Н); 3,40 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,57 (дд, 1=14 и 4,5 Гц: 1Н); 4,09 (дд, 1=14 и 7,5 Гц : 1Н); 4,34 (с: 1Н); 4,35 (с: 1Н); 6,71 (дд, 1=7,5 и 4,5 Гц: 1Н); 6,95 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 7,10 и 7,35 (м: 10Н)].
Пример 42. (Κ8)-Ν-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}циклопропанкарбоксамид может быть получен согласно методике, подобной таковой примера 39, исходя из 53 мг (К8)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метансульфонил
- 46 006583 метил]азетидин-3-ил}метиламина, 2 см3 безводного дихлорметана, 0,0167 см3 циклопропанкарбоновой кислоты, 0,032 см3 1,3-диизопропилкарбодиимида и 2,5 мг 4-диметиламинопиридина. Получают 28 мг (КБ)-Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил[ циклопропанкарбоксамида в виде порошка бежевого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОСР) δ (в м.д.): 0,81 (м: 2Н); 1,01 (м: 2Н); 1,35-1,55 (м: 1Н); 2,70 (с: 3Н); 3,02 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,21 (АВ ограниченная, 1=8 Гц: 2Н); 3,45 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,62 (дд, 1=14 и 4,5 Гц : 1Н); 4,10 (дд, 1=14 и 7,5 Гц: 1Н); 4,31 (с: 1Н); 4,36 (с: 1Н); 6,75 (дд, 1=7,5 и 4,5 Гц: 1Н); 6,95 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 7,15-7,35 (м: 10Н)].
Пример 43. (КБ)-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}диэтиламин может быть получен согласно методике, подобной таковой примера 40, исходя из 53 мг (КБ)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин3-ил[ метиламина, 2 см3 1,2-дихлорэтана, 0,017 см3 ацетальдегида, 0,006 см3 уксусной кислоты и 32 мг триацетоксиборгидрида натрия. Таким образом получают 12 мг (Βδ)-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}диэтиламина в виде порошка нечистого белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОСР) δ (в м.д.): 1,00 (т, 1=7 Гц: 6Н); 2,49 (кв, 1=7 Гц: 4Н); 2,54 (д, 1=13,5 Гц:1Н); 2,69 (с: 3Н); 2,76 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,07 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,15 (д, 1=13,5 Гц: 1Н); 3,24 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,06 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,35 (с: 1Н); 5,02 (с: 1Н); 6,91 (м: 1Н); 7,15-7,40 (м : 10Н)].
Пример 44. (КБ)-Ы-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}метансульфонамид может быть получен следующим образом: к раствору 53 мг (КБ)-С{1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-ил [метиламина в 2 см3 этилацетата при температуре около 20°С добавляют 150 мг сухой смолы [КА-68, затем 0,012 см3 метилсульфонилхлорида. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С добавляют 0,001 см3 воды, затем 150 мг сухой смолы ЖА-68. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 81 мг пастообразного вещества желтого цвета, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [1 препаративная пластина Мегск К1еке1де1 60Р254; 20 х 20 см; толщина 1 мм], элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (в соотношении 5:95 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны, фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 25 мг (Βδ)-Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил[метансульфонамида в виде порошка бледно-желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОС13) δ (в м.д.): 2,70 (с: 3Н); 2,95-3,10 (м: 2Н); 3,05 (с: 3Н); 3,22 (д уш., 1=8 Гц: 1Н); 3,52 (д, 1=8 Гц: 1Н); 3,74 (дд, 1=13,5 и 8 Гц: 1Н); 3,90 (дд, 1=13,5 и 5,5 Гц : 1Н); 4,23 (с: 1Н); 4,46 (с: 1Н); 5,54 (м: 1Н); 7,00 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 7,05-7,35 (м: 10Н)].
Пример 45. (КБ)-1-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил[-3-изопропилмочевина может быть получена следующим образом: к раствору 53 мг (Βδ)С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил[метиламина в 2 см3 дихлорметана при температуре около 20°С добавляют 0,0197 см3 изопропилизоцианата. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С добавляют 0,05 см3 воды, затем, после перемешивания в течение 15 мин при температуре около 20°С, реакционную смесь сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток в количестве 75 мг очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [1 препаративная пластина Мегск К1еке1де1 60Р254; 20 х 20 см; толщина 1 мм], элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (в соотношении 5:95 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны, фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 16 мг (Βδ)-1-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин-3-илметил[-3-изопропилмочевины в виде порошка бледно-желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; С1)С1;) δ (в м.д.): 1,17 (д, 1=7 Гц : 6Н); 2,68 (с : 3Н); 3,00 (д уш., 1= 8,5 Гц: 1Н); 3,11 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,17 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,46 (д уш., 1=8,5 Гц: 1Н); 3,64 (дд, 1=14 и 5 Гц: 1Н); 3,86 (м : 1Н); 3,96 (дд, 1=14 и 7,5 Гц : 1Н); 4,15 (д, 1= 8 Гц : 1Н); 4,29 (с: 1Н); 4,43 (с: 1Н); 5,11 (м: 1Н); 6,94 (т, 1=9 и 2 Гц : 1Н); 7,10-7,30 (м : 10Н)].
Пример 46. Изобутиловый эфир (ВБ)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил[карбаминовой кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 53 мг (ВБ)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил[метиламина в 2 см3 пиридина при температуре около 20°С добавляют 0,016 см3 изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 68 мг пастообразного вещества бледно-желтого цвета, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [1 препаративная пластина Мегск К1еке1де1 60Р254; 20 х 20 см; толщина 1 мм], элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (в соотношении 5:95 по объемам). После элюирования соответст
- 47 006583 вующей искомому продукту зоны, фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 14 мг изобутилового эфира (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}карбаминовой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц; СЭСЕ) δ (в м.д.): 0,96 (д, 1=7 Гц: 6Н); 1,95 (м: 1Н); 2,68 (с: 3Н); 3,04 (д, 1=8,5 Гц: 1Н); 3,19 (с: 2Н); 3,51 (д, 1=8 Гц: 1Н); 3,75 (дд, 1=14 и 5 Гц: 1Н); 3,80-4,00 (м: 3Н); 4,30 (с: 1Н); 4,34 (с: 1Н); 5,63 (массив : 1Н); 6,95 (т, 1=9 и 2 Гц : 1Н); 7,10-7,30 (м : 10Н)].
Пример 47. (К8)-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}диметиламин может быть получен следующим образом: к раствору 52 мг (К8)-С-{1-[бис (4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-ил}метиламина в 2 см3 ацетонитрила при температуре около 20°С добавляют 138 мг карбоната калия, затем 0,0075 см3 метилиодида. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют через стеклянный пористый фильтр, твердое вещество промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток в количестве 90 мг очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [1 препаративная пластина Мегск К1е§е1де1 60Е254; 20 х 20 см; толщина 1 мм], элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (в соотношении 5:95 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны, фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 11 мг (К8)-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-3-илметил}диметиламина. [Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц; СЭСЕ) δ (в м.д.): 2,18 (с : 6Н); 2,30 (д, 1=13 Гц : 1Н); 4,65-4,78 (м : 1Н); 2,70 (с : 3Н); 2,98 (д, 1=13 Гц : 1Н); 3,09 (д, 1=8 Гц : 1Н); 3,32 (д, 1=7,5 Гц : 1Н); 4,11 (д, 1=8 Гц : 1Н); 4,35 (с : 1Н); 4,94 (с : 1Н); 6,92 (м : 1Н); 7,10-7,40 (м : 10Н)].
Пример 48. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(4-метоксифенил) метилсульфонилметил] азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 400 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(4метоксифенил)метилсульфонилметилен]азетидина в 4,5 см3 этанола в атмосфере аргона при температуре около 20°С добавляют 25,5 мг тетраборгидрида натрия. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С добавляют 26 мг боргидрида натрия. Реакционную среду перемешивают при температуре около 20°С в течение 4,5 ч, затем при температуре около 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок белого цвета обрабатывают с помощью 2 см3 воды и 2 см3 дихлорметана. После декантации органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и полученную меренгу желтого цвета очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния [2 препаративные пластины Мегск К1е8е1де1 60Р254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 1:99 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через пористый стеклянный фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С, получают 14 мг (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(4-метоксифенил)метилсульфонилметил]азетидина в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭСЕ,) δ (в м.д.): 2,56 (мт : 1Н); 2,58 (с: 3Н); 3,20 (м: 2Н); 3,35-3,55 (м: 1Н); 3,66 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,81 (с: 3Н); 4,21 (д, 1= 4,5 Гц: 1Н); 4,26 (с уш. : 1Н); 6,90 (д, 1=8,5 Гц : 2Н); 7,15-7,40 (м: 10Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(4-метоксифенил) метилсульфонилметилен]азетидин может быть получен согласно методике, описанной в примере 1, исходя из 1 г (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[метилсульфонил(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ола, 20 см3 дихлорметана, 0,229 см3 метилсульфонилхлорида и 722 мг 4-диметиламинопиридина. После очистки путем хроматографии на диоксиде кремния при атмосферном давлении (100 г диоксида кремния с гранулометрией 0,063-0,2 мм, содержащиеся в колонке диаметром 3 см) при элюировании дихлорметаном, фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 650 мг 1-[бис (4-хлорфенил)метил]-3-[(4-метоксифенил)метилсульфонилметилен]азетидина в виде смолоподобного вещества желтого цвета.
(К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[метилсульфонил(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен согласно методике, описанной в примере 1, исходя из 19,6 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане, 5,7 г 4-метоксибензилметилсульфона и 8,71 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 450 см3 тетрагидрофурана. Таким образом получают 8,3 г (К8)-1-[бис (4-хлорфенил)метил]-3-[метилсульфонил(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ола в виде твердого вещества бежевого цвета.
4-Метоксибензилметилсульфон может быть получен согласно методике, описанной в примере 27, исходя из 13,6 см3 4-метоксибензилхлорида, 30 мг иодида натрия, 14,4 г метилсульфината натрия в 125 см3 этанола. Таким образом получают 5,75 г 4-метоксибензилметилсульфона в виде порошка белого цвета.
Пример 49. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-ацетилморфолин может быть получен следующим образом: к 37 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты при температуре около 20°С последовательно
- 48 006583 добавляют 252 мг нанесенного на подложку 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорида (ΈΌΟΊ) (2,3 эквивалента; нанесенный на подложку реактив ΕΌΟΊ является продажным и также может быть получен согласно следующей ссылке: М. Эе^а!. Ь. 81гат1е11о, Тейайебгоп Ьейегз, 34, 48, 7685-7688 (1993)), 2 см3 безводного дихлорметана, 0,006 см3 морфолина, затем 0,010 см3 триэтиламина. После перемешивания в течение 12 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют через стеклянный пористый фильтр. Фильтрат промывают с помощью 2 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 20°С. Таким образом получают 15 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил }-2-(3,5дифторфенил)-И-ацетилморфолина в виде меренги бежевого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц; 0Ό0Ί3) δ (в м.д.): 2,60-3,80 (м : 13Н); 3,93 (д, 1=10 Гц : 1Н); 4,27 (с : 1Н); 6,65-6,85 (м : 3Н); 7,20-7,40 (мт : 8Н)].
Пример 50. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-И-циклогексилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 250 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис (4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 10 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,070 см3 циклогексиламина, 144 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,141 см3 триэтиламина, затем 4 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уалап (25 см3), заполненную 12 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют смесью дихлорметана и петролейного эфира (в соотношении 80:20 по объемам) с помощью насоса Оигата!, собирая фракции по
1,5 см3. Фракции 11-17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 169 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}2-(3,5-дифторфенил)-И-циклогексилацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр 1 Н-ЯМР (300 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 0,90-1,45 (м: 6Н); 1,50-1,90 (м: 4Н); 2,66 (м: 1Н); 2,90 (м: 1Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,42 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,52 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 3,60-3,80 (м: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 5,25 (д уш., 1=8 Гц: 1Н); 6,90 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,82 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 51. (К8)-2-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-И-ацетилпиперидин может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,012 см3 пиперидина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уалап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), элюируя дихлорметаном с помощью насоса Эигата!. Фракции, отобранные между 8 и 15 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 29 мг (К8)-2-{1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)Ν-ацетилпиперидина в виде белого кристаллического порошка.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 0,95-1,15 и 1,30-1,50 (2 мультиплета : 6Н в целом); 2,74 (м: 2Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,30-3,45 (м: 4Н); 3,55-3,70 (м: 1Н); 3,95 (д, 1= 10 Гц: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 6,68 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,80 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 52. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-И-ацетилпирролидин может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,010 см3 пирролидина, 0,023 см3 - диизопропилкарбодиимида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уалап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), элюируя дихлорметаном с помощью насоса Энгата!. Фракции, отобранные между 11 и 19 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 29 мг (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-И-ацетилпирролидина в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 1,75-2,00 (м: 4Н); 2,74 (мт: 2Н); 3,00-3,30 (м: 3Н); 3,35-3,60 (м: 4Н); 3,80 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,25 (с: 1Н); 6,68 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,84 (м: 2Н); 7,20-7,40 (м: 8Н)].
Пример 53. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-И-циклопропилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис (4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,009 см3 циклопропиламина, 29 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уалап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, собирая фракции по 2 см3. Фракции 2-6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном
- 49 006583 давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 29 мг (К8)-2-{1-[бис(4хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-циклопропилацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СИСЬ) δ (в м.д.): 0,40 (мт: 2Н); 0,74 (м: 2Н); 2,64 (мт: 2Н); 2,89 (дд, 1=7,5 и 5 Гц: 1Н); 3,08 (м: 2Н); 3,42 (т уш., 1= 7,5 Гц: 1Н); 3,51 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,25 (с: 1Н); 5,50 (массив : 1Н); 6,70 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,81 (м : 2Н); 7,15-7,35 (м : 8Н)].
Пример 54. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-циклогексил-Ы-метилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,016 см3 Ν-метилциклогексиламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Vа^^аη (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, собирая фракции по 2 см3. Фракции 4-6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 17 мг (К8)-2-{1[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-циклогексил-N-метилацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (250 МГц; (СО3)28О-й6; при температуре 373 Κ) δ (в м.д.): 0,981,85 (м : 10Н); 2,60-3,05 (м : 8Н); 3,26 (т уш., 1= 7,5 Гц : 1Н); 4,25 (д уш., 1=9 Гц : 1Н); 4,45 (с : 1Н); 7,00 (м : 3Н); 7,25-7,45 (м : 8Н)].
Пример 55. (Κ8)-2-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,013 см3 тетрагидрофурфуриламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Vа^^аη (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, собирая фракции по 2 см3. Фракции 3-8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 27 мг (К8)2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭСР,) δ (в м.д.): 1,65-1,95 (м: 4Н); 2,64 (м: 1Н); 2,89 (дд, 1=7,5 и 5,5 Гц: 1Н); 3,00-3,20 (м: 3Н); 3,30-3,60 (м: 2Н); 3,58 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 3,65-3,95 (м: 3Н); 4,25 (с: 1Н); 5,81 (м: 1Н); 6,68 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,82 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Пример 56. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8){1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,016 см3 аминоэтилморфолина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Vа^^аη (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, элюируют последовательно с помощью смеси дихлорметана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам), собирая фракции по 2 см3, для фракций 1-12, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2 по объемам), собирая фракции по 2 см3, для фракций 12-27. Фракции 1327 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 34 мг (Κ8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N(2-морфолин-4-илэтил) ацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,33 (т уш., 1=5 Гц: 4Н); 2,38 (т, 1=7 Гц: 2Н); 2,65 (м: 1Н); 2,85-3,20 (м: 3Н); 3,25 (кв. уш., 1= 7 Гц: 2Н); 3,43 (м: 1Н); 3,57 (т, 1=5 Гц: 4Н); 3,61 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 5,98 (массив: 1Н); 6,70 (т, 1=9 и
2.5 Гц : 1Н); 6,83 (м : 2Н); 7,15-7,35 (м : 8Н)].
Пример 57. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-N-(1-этилпирролидин-2-илметил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,018 см3 аминометилэтилпирролидина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и
1.5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Vа^^аη (диаметром 12 мм), заполненную 4 см3 диоксида кремния (0,060-0,200 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью вакуумного устройства, элюируют дихлорметаном между 0 и 6 см3, затем с помощью смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 95:5 по объемам). Содержащие искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С в течение 2 ч. Таким
- 50 006583 образом, полученное пастообразное вещество желтого цвета обрабатывают с помощью 2 см3 этилацетата, затем с помощью 2 см3 дистиллированной воды. После перемешивания смесь затвердевает, органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Полученный остаток обрабатывают с помощью 2 см3 диизопропилового эфира, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 38 мг (К8)-2-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№(1-этилпирролидин-2-илметил)ацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13 с добавкой нескольких капель СЭзСООЭй4) δ (в м.д.): 0,96 и 1,17 (2т, 1=7,5 Гц : 3Н в целом); 1,60-2,00 (м : 4Н); 2,50-2,95, 3,10-3,85 (мультиплеты : 11Н); 3,95-4,10 (м : 1Н); 4,10 и 4,14 (2д, 1=10,5 Гц : 1Н в целом); 5,18 и 5,25 (2с уш. : 1Н в целом); 6,66 (м : 1Н); 6,80-7,00 (м : 2Н); 7,15-7,45 (м : 8Н)].
Пример 58. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изобутилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,012 см3 изобутиламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (диаметром 12 мм), заполненную 5 см3 диоксида кремния (0,060-0,200 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью вакуумного устройства, элюируют дихлорметаном между 0 и 6 см3, затем с помощью смеси дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 40 мг (К8)-2{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изобутилацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; (СП3)28О-й6) δ (в м.д.): 0,75 (д, 1=7,5 Гц: 6Н); 1,62 (м: 1Н); 2,61 (м: 1Н); 2,70-2,95 (м: 3Н); 3,03 (м: 2Н); 3,22 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 3,83 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,45 (с: 1Н); 7,00 (м: 2Н); 7,08 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1 Н); 7,25-7,45 (м: 8Н); 8,11 (т, 1=6 Гц: 1Н)].
Пример 59. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-^№диметилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,060 см3 диметиламина в виде 2 М раствора в тетрагидрофуране, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (диаметром 12 мм), заполненную 4,4 см3 диоксида кремния (0,060-0,200 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью вакуумного устройства, элюируют дихлорметаном между 0 и 6 см3, затем с помощью смеси дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 13 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-^№диметилацетамида в виде порошка белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СИСЬ) δ (в м.д.): 2,70-2,80 (м : 2Н); 2,92 (с: 3Н); 2,95 (с: 3Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,38 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,96 (д, 1=10 Гц: 1 Н); 4,26 (с: 1Н); 6,69 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,81 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 60. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№бензилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,013 см3 бензиламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (диаметром 12 мм), заполненную 4,4 см3 диоксида кремния (0,060-0,200 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью вакуумного устройства, элюируют дихлорметаном между 0 и 6 см3, затем с помощью смеси дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 37 мг (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№бензилацетамида в виде кристаллов белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,67 (м: 1Н); 2,93 (м: 1Н); 3,11 (м: 2Н); 3,43 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,62 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 4,38 (м: 2Н); 5,71 (м: 1Н); 6,71 (т уш., 1=9 Гц: 1Н); 6,83 (м: 2Н); 7,10-7,40 (м: 13Н)].
Пример 61. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогексилметилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,016 см3 аминометилциклогексана, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидро
- 51 006583 ксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, собирая фракции по 2 см3. Фракции 2-3 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 49 мг (К8)-2-{ 1[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогексилметилацетамида в виде меренги белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОСУ) δ (в м.д.): 0,75-1,75 (мт: 11Н); 2,65 (м: 1Н); 2,85-3,15 (м: 5Н); 3,42 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,57 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 5,40 (м: 1Н); 6,71 (т уш., 1=9 Гц: 1Н); 6,83 (м: 2Н); 7,15-7,40 (м: 8Н)].
Пример 62. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,017 см3 аминопропилпирролидинона, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, собирая фракции по 2 см3. Фракции 4-12 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 35 мг (К8)-2-{1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№[3- (2-оксопирролидин1-ил)пропил]ацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 1,501,65 (м: 2Н); 2,04 (м: 2Н); 2,43 (т, 1=8 Гц: 2Н); 2,64 (м: 1Н); 2,88 (дд, 1=7,5 и 5,5 Гц: 1Н); 3,00-3,30 (м: 6Н); 3,30-3,45 (м: 3Н); 3,64 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 6,67 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,90 (м: 2Н); 7,15 (т, 1=6 Гц : 1Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 63. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№ацетил(4метилпиперазин) может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,013 см3 Ν-метилпиперазина, 29 мг 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью насоса Όιιπιта!, элюируют с помощью смеси дихлорметана и этанола (в соотношении 98:2 по объемам), собирая фракции по 2 см3. Фракции 10-24 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 39 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№ацетил(4-метилпиперазина) в виде меренги белого цвета. [Спектр ΉЯМР (300 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 1,83 (м: 1Н); 2,10-2,45 (м: 3Н); 2,21 (с: 3Н); 2,74 (м: 2Н); 2,95-3,15 (м: 2Н); 3,30-3,55 (м: 4Н); 3,73 (м: 1Н); 3,93 (д, 1=10 Гц: 1Н); 4,25 (с: 1Н); 6,69 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,78 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Пример 64. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№(2,2-диметилпропил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,014 см3 неопентиламина, 29 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!, элюируют с помощью смеси дихлорметана и петролейного эфира (в соотношении 80:20 по объемам), собирая фракции по 1,5 см3. Фракции 4-8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 40 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№(2,2-диметилпропил) ацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 0,81 (с: 9Н); 2,66 (м: 1Н); 2,90-3,20 (м: 5Н); 3,44 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,61 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,28 (с: 1Н); 5,40 (м: 1Н); 6,72 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,85 (М: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 65. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8){1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,015 см3 аминоэтилпирролидина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение
- 52 006583 примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью насоса ЭигатаС элюируют с помощью смеси дихлорметана и этанола (в соотношении 98:2 по объемам), собирая фракции по 1,5 см3. Фракции 13-20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 33 мг (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамида в виде меренги белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОСС) δ (в м.д.): 1,78 (м: 4Н); 2,50-2,70 (м: 3Н); 2,54 (м: 4Н); 2,91 (дд, 1=7,5 и 5 Гц: 1Н); 3,10 (м: 2Н); 3,20-3,45 (м: 3Н); 3,64 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 6,67 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,86 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Пример 66. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклопропилметилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,011 см3 циклопропанметиламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют смесью дихлорметана и петролейного эфира (в соотношении 80:20 по объемам) с помощью насоса Эта так собирая фракции по 1,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 37 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2(3,5-дифторфенил)-№циклопропилметилацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; ССС1;) δ (в м.д.): 0,13 (мт: 2Н); 0,45 (мт: 2Н); 0,86 (мт: 1Н); 2,65 (м: 1Н); 2,91 (дд, 1=7,5 и 5 Гц: 1Н); 3,00-3,15 (м: 4Н); 3,41 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,57 (д, 1=10,5 Гц: 1 Н); 4,25 (с: 1Н); 5,50 (м: 1Н); 6,70 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,84 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Пример 67. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№пропилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,015 см3 пропиламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12
ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют и элюируют дихлорметаном с помощью насоса Эигата!. Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 21 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№пропилацетамида в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; ССС1;) δ (в м.д.): 0,84 (т, 1=7,5 Гц: 3Н); 1,45 (м : 2Н); 2,65 (м: 1Н); 2,92 (дд, 1=7,5 и 5,5 Гц: 1Н); 3,00-3,20 (м: 2Н); 3,15 (кв, 1=7 Гц: 2Н); 4,43 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,56 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 5,39 (м: 1Н); 6,70 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,83 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Пример 68. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№метилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис (4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,050 см3 2 М раствора метиламина в тетрагидрофуране, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и
1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют и элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигата!. Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 19 мг (К8)2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№метилацетамида в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС131) δ (в м.д.): 2,66 (м: 1Н); 2,76 (д, 1=5 Гц: 3Н); 2,93 (м: 1Н); 3,10 (м: 2Н); 3,44 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,59 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,28 (с: 1Н); 5,41 (массив: 1Н); 6,71 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,83 (м : 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 69. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изопропилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,011 см3 изопропиламина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Онгатак собирая фракции по 1,5 см3. Фракции 6-14 объединяют и концентрируют досуха при понижен
- 53 006583 ном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 21 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№изопропилацетамида в виде меренги белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СИСГ) δ (в м.д.): 1,05 (д, 1=7 Гц: 3Н); 1,10 (д, 1=7 Гц: 3Н); 2,65 (м: 1Н); 2,90 (дд, 1=7,5 и 5,5 Гц: 1Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,42 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,51 (д, 1=10,5 Гц : 1Н); 4,00 (м: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 5,19 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 6,70 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,82 (м: 2Н); 7,20-7,40 (м: 8Н)].
Пример 70. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№пиперидин1-илацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,013 см3 аминопиперидина, 29 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью насоса Эигата1. элюируют с помощью смеси дихлорметана и этанола (в соотношении 98:2 по объемам), собирая фракции по 2 см3. Фракции 7-12 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 33 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5дифторфенил)-№пиперидин-1-илацетамида в виде твердого вещества белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; δ (в м.д.): от 0,95 до 1,85-2,05 и 2,29 (мультиплеты: 10Н); 2,60-2,80 (м: 2Н); 3,00-3,20 (м: 2Н); 3,39 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 4,32 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 6,00 (с: 1Н); 6,65 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,85 (м: 2Н); 7,15-7,35 (м: 8Н)].
Пример 71. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогептилацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (К8)-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,015 см3 циклогептиламина, 29 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют, затем элюируют дихлорметаном с помощью насоса Оигатак собирая фракции по 2 см3. Фракции 3-6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 24 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогептилацетамида в виде меренги белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; δ (в м.д.): 1,20-1,95 (м: 12Н); 2,65 (м: 1Н); 2,90 (дд, 1=7,5 и 5,5
Гц: 1Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,42 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,52 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 3,86 (м: 1Н); 4,26 (с: 1Н); 5,31 (д уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 6,70 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,82 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 72. (К8)-2-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 98 мг гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 4 см3 безводного дихлорэтана при температуре около 20°С последовательно добавляют 60 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и 3 мг гидроксибензотриазолгидрата, пропускают путем барботирования аммиак в течение 2 ч при перемешивании при температуре около 20°С. Реакционную среду промывают водой, затем помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 9:1 по объемам) с помощью насоса Эигата1. Фракции, отобранные между 36 и 80 мл, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 32 мг (К8)-2{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№циклогептилацетамида в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; δ (в м.д.): 2,66 (м: 1Н); 2,95 (дд, 1=7 и 5 Гц: 1Н); 2,953,15 (м: 2Н); 3,45 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 3,67 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 5,20-5,40 (массив: 2Н); 6,72 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,84 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 73. Метил-(К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-№ацетиламиноацетат может быть получен следующим образом: к раствору 200 мг гидрохлорида (К8)-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 8 см3 дихлорэтана при температуре около 20°С последовательно добавляют 100 мг гидрохлорида метилового эфира глицина, 115 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и 6 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду промывают водой, сушат, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом полученный остаток обрабатывают с помощью 1 см3 дихлорметана, затем помещают в колонку Ι8Τ ИакйРаск, стандарт 81Б-020-005, которую кондиционируют и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам) с помощью насоса Энгата!. Фракции, отобранные между 18 и 42 мл, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 68 мг метил-(К8)-2-{1-[бис(4
- 54 006583 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-ацетиламиноацетата в виде пушистых кристаллов белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13) δ (в м.д.): 2,67 (м: 1Н); 2,93 (дд уш., 1=7,5 и 5 Гц: 1Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,41 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,68 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 3,74 (с: 3Н); 3,93 (дд, 1=18 и 5 Гц : 1Н); 4,03 (дд, 1=18 и 5 Гц: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 5,96 (м : 1Н); 6,71 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,85 (м: 2Н); 7,207,35 (м: 8Н)].
Пример 74. (К8)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-(3-диметиламинопропил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (КБ){1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,015 см3 М,М-диметилпропан-1,3диамина, 29 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и
1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Уапап (диаметром 12 мм), заполненную 4 см3 диоксида кремния (0,060-0,200 мм), которую кондиционируют дихлорметаном с помощью вакуумного устройства, элюируют дихлорметаном между 0 и 6 см3, затем смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 95:5 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 33 мг (КБ)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-М-(3-диметиламинопропил)ацетамида в виде кристаллов белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СЭС13 с добавкой нескольких капель СО3СООП-б4) δ (в м.д.): 1,91 (мт: 2Н); 2,71 (с: 6Н); 2,95 (м: 2Н); 3,15-3,40 (м: 2Н); 3,40-3,60 (м: 1Н); 3,60-3,80 (м: 2Н); 4,00 (м: 2Н); 4,28 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 5,22 (с: 1Н); 6,68 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,90 (м : 2Н); 7,33 (м: 4Н); 7,46 (д, 1=8 Гц: 4Н)].
Пример 75. (КБ)-2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (КБ)-{ 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,024 см3 этаноламина, 29 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,028 см3 триэтиламина и 1,5 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С. Реакционную среду промывают с помощью 2 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, затем помещают в колонку 18Т МакйРаск, стандарт 81Ь-020-005, которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам) с помощью насоса Энгата! Фракции, отобранные между 25 и 60 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Полученный остаток снова хроматографируют на колонке 18Т МакйРаск, стандарт 81Ь-020-005, которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам) с помощью насоса Энгата! Фракции, отобранные между 25 и 35 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 14 мг (КБ)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц; СОСУ) δ (в м.д.): 2,65 (м: 1Н); 2,91 (м: 1Н); 3,00-3,15 (м: 2Н); 3,30-3,50 (м: 3Н); 3,60 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 3,66 (т, 1=5,5 Гц: 2Н); 4,26 (с: 1Н); 5,88 (м: 1Н); 6,71 (тт, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,84 (м : 2Н); 7,20-7,35 (м : 8Н)].
Пример 76. (КБ)-1-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)метил]-3-пропилмочевина может быть получена следующим образом: к раствору 50 мг гидрохлорида (КБ)-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 3 см3 безводного толуола в инертной атмосфере аргона при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,056 см3 триэтиламина и 0,064 см3 дифенилфосфоноазида. Полученный раствор перемешивают при температуре около 50°С в течение примерно 1 ч. Добавляют 0,016 см3 пропиламина, перемешивание поддерживают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Остаток обрабатывают с помощью 1 см3 дихлорметана, затем помещают в колонку Уапап (6 см3), заполненную 3 г мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), которую кондиционируют и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 95:5 по объемам) с помощью насоса Энгата! Фракции, отобранные между 12 и 16 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 13 мг (КБ)-1-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2- (3,5-дифторфенил)метил]-3пропилмочевины в виде твердого вещества бежевого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (400 МГц; СОС1;) δ (в м.д.): 0,92 (т, 1 = 7,5 Гц: 3Н); 1,53 (м : 2Н); 2,55-2,75 (м: 1Н); 2,80-3,25 (м : 6Н); 4,26 (т, 1=5,5 Гц: 1Н); 4,29 (с: 1Н); 4,92 (т, 1=7 Гц: 1Н); 5,31 (д, 1=5,5 Гц: 1Н); 6,66 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,79 (м: 2Н); 7,15-7,40 (м: 8Н)].
Пример 77. Гидрохлорид (КБ)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 0,44 г этилового эфира (КБ)-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 7 см3 диоксана добавляют 3 см3 6н. соляной кислоты. Полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в
- 55 006583 течение примерно 2 ч, затем оставляют стоять при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре № 3, промывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, затем высушивают при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 0,185 г гидрохлорида (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СО3)28О-б6, при температуре 363 К) δ (в м.д.): 2,87 (дд, 1=14 и 4 Гц: 1Н); 2,95 (м: 1Н); 3,18 (м: 1Н); 3,96 (д, 1= 10,5 Гц: 1Н); 4,18 (т, 1=9 Гц: 1Н); 4,72 (т, 1=9 Гц: 1Н); 5,26 (массив: 1Н); 7,00 (м: 2Н); 7,06 (т, 1=9,5 и 2,5 Гц: 1Н); 7,30-7,60 (м: 8Н)].
Пример 78. Этиловый эфир (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты может быть получен следующим образом: к суспензии 0,78 г этилового эфира (К8)-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в 20 см3 этанола при температуре около 0°С добавляют к 121 мг боргидрида натрия. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду выливают в 200 см3 дистиллированной воды, затем экстрагируют 3 раза по 40 см3 этилацетата. Органическую фазу последовательно промывают 3 раза по 40 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 40 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной 75 см3 мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), под давлением 0,7 бар, с помощью смеси дихлорметана и этилацетата (процентное содержание этилацетата изменяется от 0 до 10%), собирая фракции по 15 см3. Фракции 4-11 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 0,46 г этилового эфира (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) уксусной кислоты в виде лака желтого цвета.[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ί.Όί.Ί3) δ (в м.д.): 1,19 (т, 1=7 Гц : 3Н); 2,62 (т уш., 1=6 Гц: 1Н); 2,87 (дд, 1=7,5 и 6 Гц: 1Н); 2,95-3,15 (м: 2Н); 3,39 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,78 (д, 1=10,5 Гц: 1Н); 4,10 (м: 2Н); 4,25 (с: 1Н); 6,69 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,80 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Фракции 16-26, отобранные при предыдущей хроматографии, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 0,24 г (К8)-2-{ 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) этанола в виде меренги желтого цвета. [Спектр Ή-АМР (300 МГц, СПС1;) δ (в м.д.): 1,98 (массив : 1Н); 2,69 (м : 1Н); 2,70-2,85 (м : 1Н); 2,90-3,10 (м: 2Н); 3,18 (м: 1Н); 3,44 (м: 1Н); 3,65-3,85 (м: 2Н); 4,28 (с: 1Н); 6,60-6,80 (м: 3Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Этиловый эфир {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден} (3,5-дифторфенил)уксусной кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 9,1 г этилового эфира {1-[бис(4-хлорфенил) метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 200 см3 дихлорметана добавляют 6,6 г 4-диметиламинопиридина, 2,1 см3 метилсульфонилхлорида. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную смесь промывают 3 раза с помощью 250 см3 дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток обрабатывают при нагревании с помощью 50 см3 диизопропилового эфира, затем оставляют стоять при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Полученную суспензию белого цвета фильтруют через стеклянный пористый фильтр, промывают с помощью 20 см3 петролейного эфира, затем сушат в вакууме при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С в течение 2 ч. Таким образом получают 7,9 г этилового эфира {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в виде порошка кремового цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСР,) δ (в м.д.): 1,25 (т, 1=7 Гц : 3Н); 3,85 (м: 2Н); 4,12 (АВ, 1=7,5 Гц: 2Н); 4,23 (м: 2Н); 4,51 (с: 1Н); 6,65-6,80 (м: 3Н); 7,20-7,40 (м: 8Н)].
Этиловый эфир {1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 7,73 см3 диизопропиламина в 125 см3 безводного тетрагидрофурана в инертной атмосфере азота при температуре около -70°С в течение 15 мин добавляют по каплям 34,54 см3 1,6 М раствора бутиллития в гексане, выдерживают при этой температуре при перемешивании в течение 45 мин, в течение 15 мин добавляют раствор 11,01 г этил-3,5дифторфенилацетата в 85 см3 безводного тетрагидрофурана, перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре -78°С, добавляют 16,84 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 90 см3 безводного тетрагидрофурана, перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре -70°С, при температуре 0°С при интенсивном перемешивании в течение 30 мин добавляют 300 см3 насыщенного раствора хлорида аммония, спустя 12 ч реакционную смесь декантируют, органическую фазу промывают 3 раза водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке диаметром 70 мм, заполненной 200 см3 мелкозернистого диоксида кремния (0,040-0,063 мм), под давлением 0,7 бар, с помощью смеси дихлорметана и этилацетата (в соотношении 99:1 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С в течение 2 ч. Таким образом получают 9,1 г этилового эфира {1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в виде твердого
- 56 006583 вещества кремового цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ (в м.д.): 1,25 (т, 1=7 Гц: 3Н); 2,87 (д, 1=8 Гц : 1Н); 3,07 (д, 1=8 Гц: 1Н); 3,13 (д уш., 1=8 Гц: 1Н); 3,28 (д уш., 1=8 Гц: 1Н); 4,12 (с: 2Н); 4,21 (м: 2Н); 4,36 (с: 1Н); 6,78 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,98 (м: 2Н); 7,20-7,40 (м: 8Н)].
Этил-3,5-дифторфенилацетат может быть получен следующим образом: к раствору 12 см3 этанола в 300 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют 20,4 см3 триэтиламина, затем 27,6 г хлорангидрида 3,5-дифторфенилуксусной кислоты в виде раствора в 60 см3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную смесь последовательно промывают 2 раза по 150 см3 децинормальной соляной кислоты, затем 2 раза по 150 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 29 г этил-3,5-дифторфенилацетата в виде желтого масла. Хлорангидрид 3,5-дифторфенилуксусной кислоты может быть получен следующим образом: к раствору 25 г 3,5-дифторфенилуксусной кислоты в 350 см3 1,2-дихлорэтана при температуре около 20°С последовательно добавляют 19,3 см оксалилхлорида, затем .несколько капель диметилформамида, после перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20°С снова последовательно добавляют 30 см3 оксалилхлорида, затем несколько капель диметилформамида. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 27,6 г хлорангидрида 3,5-дифторфенилуксусной кислоты в виде масла желтого цвета.
Пример 79. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[1-(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил]азетидин получают следующим образом: к раствору 0,5 г (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина в 10 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до температуры -78°С и поддерживаемому в инертной атмосфере, добавляют 0,5 см3 2 М раствора диизопропиламида лития. Оставляют температуру повышаться до -20°С, затем добавляют 0,06 см3 иодметана. Оставляют температуру повышаться до 0°С в течение 2 ч, затем добавляют 20 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. Реакционную среду декантируют и водные фазы экстрагируют два раза по 20 см3 этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при давлении 2,7 кПа, получая 550 мг остатка кремового цвета. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (Оупатах, стандарт 83-121-С; размер 21,4 мм х 250 мм; предварительная колонка 21,4 мм х 50 мм, стандарт К0008312Ю, диоксид кремния 8 мкм, пористость 60 Ангстрем; Качшп Ич51гитеп1 Со. Ичс. Мас Коаб, ^оЬит, МА 01801, США), элюируя смесью гептана и изопропанола (в соотношении 99:1 по объемам) по 15 см3 в минуту (детектирование при 254 нм, фракции по 10 см3). Фракции, содержащие соединение с КГ=32/77 (циклогексан:этилацетат=70:30; 254 нм; пластины с диоксидом кремния, стандарт 1.05719, Мегск КСаА, 64271 Дармштадт, Германия), объединяют и выпаривают при температуре 40°С при давлении 2,7 кПа, получая 80 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[1-(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил] азетидина в виде аморфного порошка белого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ (в м.д.): 2,05 (с: 3Н); 2,54 (с: 3Н); 2,63 (т, 1=7,5 Гц: 1Н); 3,17 (т уш., 1=8 Гц: 1Н); 3,32 (м: 1Н); 3,44 (т уш., 1=8 Гц: 1Н); 3,71 (м: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 6,83 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 7,15 (м: 2Н); 7,20-7,40 (м: 8Н)].
Пример 80. (К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин может быть получен следующим образом: к суспензии 0,191 см3 бис(4-фторфенил)хлорметана, 300 мг (К8)-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидингидрохлорида и 167 мг карбоната калия в 5 см3 ацетонитрила при температуре около 20°С добавляют несколько крупинок иодида калия. После выдерживания в течение 48 ч при температуре около 20°С реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр, твердое вещество промывают ацетонитрилом и фильтрат очищают путем тонкослойной препаративной хроматографии на диоксиде кремния [3 препаративные пластины Мегск К1е§е1де1 60Е254; 20 х 20 см; толщина 1 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 1:99 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С получают 39 мг (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в виде меренги желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ (в м.д.): 2,54 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 2,66 (с: 3Н); 3,18 (м: 2Н); 3,20-3,45 (м: 1Н); 3,63 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 4,27 (с: 1Н); 4,28 (д, 1=11 Гц: 1Н); 6,83 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,90-7,05 (м: 6Н); 7,25-7,40 (м: 4Н)].
(К8)-3-[(3,5-Дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидингидрохлорид может быть получен следующим образом: суспензию 8,5 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина и 1,3 г гидроксида палладия (20 мас.% палладия) в 600 см3 метанола, 20 см3 1н. соляной кислоты и 4 см3 уксусной кислоты перемешивают при температуре около 20°С в атмосфере водорода (1,5 бар) вплоть до полного поглощения объема 2,1 л водорода. Реакционную среду тогда фильтруют через стеклянный пористый фильтр, уплотненный сажей. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, затем полученный остаток обрабатывают этанолом. Кристаллический продукт белого цвета от
- 57 006583 фильтровывают и высушивают. Таким образом получают 5,4 г (К8)-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидингидрохлорида в виде кристаллов белого цвета.
1-Бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен следующим образом: смесь 18,8 г 3-ацетокси-1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метил]азетидина и 3,9 г моногидрата гидроксида лития в 120 см3 ацетонитрила выдерживают при температуре около 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры около 2°С последовательно добавляют 120 см3 метил-трет-бутилового эфира, 80 см3 дистиллированной воды, затем медленно 5 см3 уксусной кислоты. После декантации органическую фазу промывают с помощью 80 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 80 см3 дистиллированной воды, 80 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этанолом. После выдерживания в течение ночи при температуре около 20°С полученную смесь фильтруют через стеклянный пористый фильтр, полученные кристаллы белого цвета промывают этанолом, диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении при температуре около 45°С. Таким образом получают 14,6 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде кристаллов белого цвета.
3-Ацетокси-1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин может быть получен следующим образом: к суспензии 12,37 г 3,5-дифторбензилметилсульфона в 200 см3 тетрагидрофурана в инертной атмосфере азота при температуре около -30°С в течение 25 мин по каплям добавляют примерно 47,1 см3 1,6н. раствора н-бутиллития в гексане. Мутный раствор желтого цвета перемешивают при температуре около -30°С в течение 2 ч, затем по каплям добавляют раствор 11,87 г 1бензгидрилазетидин-3-она в 75 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре около -30°С, затем добавляют 6,07 см3 ацетилхлорида и оставляют стоять в течение примерно 30 мин для повышения температуры среды до примерно -10°С. Добавляют 200 см3 воды и 100 см3 дихлорметана. После интенсивного перемешивания в течение 30 мин и декантации, органическую фазу промывают 3 раза по 150 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 150 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток обрабатывают с помощью 50 см3 кипящего этанола. Полученную суспензию белого цвета оставляют стоять в течение ночи притемпературе около 20°С, затем полученное твердое вещество отфильтровывают под вакуумом через стеклянный пористый фильтр, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении при температуре около 50°С. Таким образом получают 19,5 г 3-ацетокси-1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина в виде кристаллов белого цвета.
1-Бензгидрилазетидин-3-он может быть получен согласно методике, описанной Α.Ρ. ΚΑΤΡΙΤΖΚΥ в 1. Не1егосус1. Сйет., 271 (1994).
3,5-Дифторбензилметилсульфон может быть получен следующим образом: смесь 66,69 см3 3,5дифторбензилбромида, 71,97 г натриевой соли метансульфокислоты и 150 мг иодида натрия в 625 см3 этанола кипятят с обратным холодильником в течение примерно 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду разбавляют с помощью 3 л этилацетата, промывают с помощью 500 см3 воды, 500 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (50 мбар) при температуре около 40°С. Полученный остаток обрабатывают с помощью 300 см3 диэтилового эфира и твердое вещество отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают с помощью 200 см3 диэтилового эфира, высушивают при пониженном давлении при температуре около 20°С. Таким образом получают 86,9 г 3,5дифторбензилметилсульфона в виде порошка белого цвета.
Пример 81. (К8)-1 -[(3 -Пиридил)(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин может быть получен следующим образом: смесь 47 мг (3-пиридил)-(4-хлорфенил) бромметана, 50 мг (К8)-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидингидрохлорида и 58 мг карбоната калия в 2 см3 ацетонитрила перемешивают в течение примерно 3 ч при температуре около 20°С, в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, в течение примерно 16 ч при температуре около 20°С, затем в течение 1,5 ч при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Тогда добавляют несколько крупинок иодида калия и реакционную смесь выдерживают в течение примерно 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду очищают путем тонкослойной препаративной хроматографии на диоксиде кремния [2 препаративные пластины Мегск Κ^е8е1де1 60Е254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 2,5:97,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С получают 11 мг (К8)-1-[(3-пиридил)(4хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в виде бесцветного лака.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ (в м.д.): 2,59 (м: 1Н); 2,66 (с: 3Н); 3,21 (м: 2Н); 3,30-3,50 (м: 1Н); 3,67 (м: 1Н); 4,28 (д уш., 1=11 Гц: 1Н); 4,32 (с уш.: 1Н); 6,84 (т, 1 =9 и 2 Гц: 1Н); 6,95 (м: 2Н); 7,19 (дд уш., 1=8 и 5 Гц: 1Н); 7,20-7,40 (м: 4Н); 7,64 (д уш., 1=8 Гц: 1Н); 8,45 (м: 1Н); 8,59 (с очень уш.: 1Н].
- 58 006583 (3-Пиридил)(4-хлорфенил)бромметан может быть получен следующим образом: смесь 150 мг (3пиридил)(4-хлорфенил) метанола в 0,356 см3 бромоводородной кислоты (33%-ная в уксусной кислоте) и 0,101 см3 ацетилбромида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выдерживают в течение 2 ч при температуре около 20°С, после чего концентрируют при пониженном давлении и выпаривают вместе с несколькими см3 толуола. Таким образом получают 234 мг (3-пиридил)(4-хлорфенил) бромметана в виде смолистого твердого вещества бежевого цвета.
(3-Пиридил)(4-хлорфенил)метанол может быть получен следующим образом: к раствору 5,83 см3 4хлорфенилмагнийбромида (1 М раствор в диэтиловом эфире) в 5 см3 тетрагидрофурана в инертной атмосфере аргона медленно добавляют 0,5 см3 3-пиридинкарбоксальдегида. Спустя примерно 3 ч в реакционную среду добавляют 3 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония и 10 см3 воды. После перемешивания в течение 5 мин при температуре около 20°С реакционную среду подкисляют вплоть до значения рН около 2 с помощью 1н. водного раствора соляной кислоты. Водную фазу экстрагируют 3 раза по 15 см3 дихлорметана. Оставшуюся водную фазу обрабатывают с помощью 10 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия и повторно экстрагируют 3 раза по 15 см3 этилацетата. Содержащие этилацетат органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 466 мг (3-пиридил)(4-хлорфенил)метанола в виде твердого вещества ярко-желтого цвета.
Пример 82. (К8)-1-[(4-Пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин может быть получен следующим образом: смесь 160 мг (4-пиридил)(4-хлорфенил)бромметана, 169 мг (К8)-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидингидрохлорида и 94 мг карбоната калия в 5 см3 ацетонитрила перемешивают в течение примерно 17 ч ри температуре около 20°С. Тогда добавляют несколько крупинок иодида натрия и после перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С реакционную смесь выдерживают в течение примерно 1,5 ч при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду очищают путем тонкослойной препаративной хроматографии на диоксиде кремния [4 препаративные пластины Мегск К1е8е1де1 60Т254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 2,5:97,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомым продуктам зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С получают первую смесь диастереоизомеров, или 24 мг (К8)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидина в виде желтого лака, и вторую смесь диастереоизомеров, или 31 мг (К8)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил] азетидина в виде меренги желтого цвета. Первая смесь диастереоизомеров имеет следующие характеристики: спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (в м.д.) 2,62 (т, 6=7 Гц: 1Н); 2,67 (с : 3Н); 3,21 (т уш., 6=7 Гц : 2Н); 3,42 (м : 1Н); 3,70 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 4,28 (с: 1Н); 4,28 (д, 1=11 Гц: 1Н); 6,85 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,97 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 6Н); 8,52 (дд, 1=4,5 и 1,5 Гц: 2Н).
Вторая смесь диастереоизомеров имеет следующие характеристики:
спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ (в м.д.) 2,59 (т, 1= 7 Гц: 1Н); 2,67 (с: 3Н); 3,26 (м: 2Н); 3,35-3,50 (м : 1Н); 3,63 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 4,28 (с: 1Н); 4,28 (д, 1=11 Гц: 1Н); 6,85 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,97 (м: 2Н); 7,20-7,40 (м : 6Н); 8,50 (дд, 1=4,5 и 1,5 Гц: 2Н).
(4-Пиридил)(4-хлорфенил)бромметан может быть получен следующим образом: раствор 100 мг (4пиридил)(4-хлорфенил) метанола в 0,24 см3 бромоводородной кислоты (33%-ная в уксусной кислоте) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем оставляют стоять до возврата к температуре около 20° С. Тогда добавляют 0,675 см3 ацетилбромида и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего оставляют стоять до возврата к температуре около 20°С, затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 163 мг (4-пиридил)(4-хлорфенил) бромметана в виде меренги-смолоподобного вещества бежевого цвета.
(4-Пиридил)(4-хлорфенил)метанол может быть получен следующим образом: к раствору 2 г 4-(4хлорбензоил)пиридина в 160 см3 этанола при температуре около 20°С добавляют 348 мг боргидрида натрия. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С добавляют 90 мг боргидрида натрия. После выдерживания в течение примерно 1,5 ч при той же самой температуре реакционную среду разбавляют с помощью 200 см3 дихлорметана и 200 см3 воды. Значение рН водной фазы устанавливают равным примерно 5 путем добавления примерно 13 см3 1н. водного раствора соляной кислоты. После декантации водную фазу экстрагируют 3 раза по 100 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 2 г (4-пиридил)(4-хлорфенил)метанола в виде порошка белого цвета.
Пример 83. (К8)-1 -[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин может быть получен следующим образом: смесь 300 мг (2-хлорпирид-5-ил)(4хлорфенил)бромметана, 225 мг (К8)-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидингидрохлорида, 125 мг иодида калия и 521 мг карбоната калия в 5 см3 ацетонитрила нагревают в течение примерно 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После охлаждения до температуры
- 59 006583 около 20°С реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр. Твердый остаток промывают дихлорметаном и фильтраты выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 402 мг меренги шоколадного цвета, которую очищают путем тонкослойной препаративной хроматографии на диоксиде кремния [4 препаративные пластины Мегск 1<1е5е1де1 60Г254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 2,5:97,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40° С получают первую смесь диастереоизомеров, или 14 мг (К8)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидина в виде меренги каштанового цвета, и вторую смесь диастереоизомеров, или 10 мг (К8)-1-[(2хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидина в виде меренги бежевого цвета. Первая смесь диастереоизомеров имеет следующие характеристики: спектр 1НЯМР (300 МГц, СПС13) δ (в м.д.): 2,57 (т, 1= 7,5 Гц: 1Н); 2,65 (с: 3Н); 3,15-3,30 (м: 2Н); 3,40 (м: 1Н); 3,63 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,27 (д, 1=11 Гц: 1Н); 4,31 (с: 1Н); 6,84 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,95 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 5Н); 7,63 (дд, 1=8 и 2,5 Гц: 1Н); 8,38 (д, 1=2,5 Гц: 1Н).
Вторая смесь диастереоизомеров имеет следующие характеристики: спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ (в м.д.): 2,57 (т, 1=7,5 Гц: 1Н); 2,64 (с: 3Н); 3,18 (т уш., 1=7,5 Гц: 2Н); 3,38 (м: 1Н); 3,63 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 4,24 (д, 1= 11,5 Гц: 1Н); 4,29 (с: 1Н); 6,83 (тт, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,94 (м: 2Н); 7,20 (д, 1=8 Гц: 1Н); 7,20-7,35 (м: 4Н); 7,59 (дд, 1=8 и 2,5 Гц: 1Н); 8,34 (д, 1=2,5 Гц: 1Н).
(2-Хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)бромметан может быть получен следующим образом: к раствору 100 мг (2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метанола в 2 см3 тетрахлорида углерода в инертной атмосфере аргона при температуре около 0°С добавляют 0,153 см3 тионилбромида. После выдерживания в течение
3,5 ч при температуре около 0°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и выпаривают вместе с несколькими см3 толуола. Таким образом получают 1,3 г жидкости коричневого цвета, которую обрабатывают дихлорметаном, добавляют воду и дитионит натрия. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 0,33 г (2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)бромметана в виде масла коричневого цвета.
(2-Хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метанол может быть получен согласно методике подобной таковой примера 84, исходя из 22,5 см3 4-хлорфенилмагнийбромида (1 М раствор в диэтиловом эфире) в 30 см3 тетрагидрофурана, в инертной атмосфере аргона, и 2,9 г 2-хлорпиридин-5-карбоксальдегида в 30 см3 тетрагидрофурана. Таким образом получают 3,42 г (2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метанола в виде порошка бледно-зеленого цвета.
2-Хлорпиридин-5-карбоксальдегид может быть получен согласно следующей ссылке: Н. Рапйеу, Т.П. Вади1, А. К. 8аЬоо, 1. Огд. СЬет., 63, 760-768 (1998).
Пример 84. (К8)-5-((4-Хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил} метил)пиримидин может быть получен следующим образом: смесь 50 мг 5-[бром(4-хлорфенил) метил] пиримидина, 52,6 мг (К8)-3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидингидрохлорида, 44 мг иодида калия и 73 мг карбоната калия в 2 см3 ацетонитрила нагревают в течение примерно 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду очищают путем прямого нанесения на тонкий слой диоксида кремния согласно тонкослойной препаративной хроматографии [2 препаративные пластины Мегск 1<1е5е1де1 60Г254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 2,5:97,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С получают первую смесь диастереоизомеров, или 8 мг (К8)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидина в виде меренги желтого цвета, и вторую смесь диастереоизомеров, или 6 мг (К8)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил) метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидина в виде меренги желтого цвета. Первая смесь диастереоизомеров имеет следующие характеристики: спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ (в м.д.): 2,60 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 2,66 (с: 3Н); 3,24 (т уш., 1=7 Гц: 2Н); 3,41 (м: 1Н); 3,66 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 4,28 (д, 1=11,5 Гц: 1Н); 4,33 (с уш.: 1Н); 6,84 (т уш., 1= 9 Гц: 1Н); 6,95 (м: 2Н); 7,25-7,35 (м: 4Н); 8,71 (с уш.: 2Н); 9,08 (с уш.: 1Н).
Вторая смесь диастереоизомеров имеет следующие характеристики: спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ (в м.д.): 2,61 (т, 1=7 Гц: 1Н); 2,66 (с: 3Н); 3,24 (т уш., 1=7 Гц: 2Н); 3,43 (м: 1Н); 3,65 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 4,28 (д, 1= 11,5 Гц: 1Н); 4,33 (с: 1Н); 6,85 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,96 (м: 2Н); 7,25-7,35 (м: 4Н); 8,69 (с: 2Н); 9,06 (с: 1Н).
5-[Бром(4-хлорфенил)метил]пиримидин может быть получен следующим образом: к раствору 205 мг (4-хлорфенил)пиримидин-5-илметанола в 1 см3 тетрахлорида углерода и 1 см3 дихлорметана в инертной атмосфере аргона при температуре около 0°С добавляют 0,36 см3 тионилбромида. После выдерживания в течение 2,5 ч при температуре около 0°С реакционную среду доводят до температуры около
- 60 006583
20°С, концентрируют при пониженном давлении и выпаривают вместе с несколькими см3 толуола. Полученную жидкость коричневого цвета обрабатывают с помощью 10 см3 дихлорметана, промывают с помощью 5 см3 водного насыщенного раствора дитионита натрия, затем с помощью воды. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом, получают 227 мг вязкой жидкости бежевого цвета, которую обрабатывают минимальным количеством дихлорметана и очищают путем тонкослойной препаративной хроматографии на диоксиде кремния [2 препаративные пластины Мегск К1е§е1де1 60Е254; 20 х 20 см; толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанола и дихлорметана (в соотношении 2,5:97,5 по объемам). После элюирования соответствующей искомому продукту зоны с помощью смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 10:90 по объемам), фильтрации через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении при температуре около 40°С получают 51 мг 5-[бром(4хлорфенил)метил]пиримидина в виде меренги желтого цвета.
(4-Хлорфенил)пиримидин-5-илметанол может быть получен согласно методике, подобной таковой примера 83: к раствору 636 мг 5-бромпиримидина в 10 см3 тетрагидрофурана в инертной атмосфере аргона при температуре около -78°С по каплям добавляют 2,5 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После выдерживания в течение 10 мин при температуре около -78°С по каплям добавляют раствор 562 мг 4-хлорбензальдегида в 1 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин при температуре около -78°С температуру реакционной среды оставляют медленно повышаться до примерно 20°С и последовательно добавляют 15 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония, 60 см3 этилацетата и 10 см3 воды. Водную фазу экстрагируют с помощью 15 см3 этилацетата, органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и концентрируют при пониженном давлении (20 мбар) при температуре около 44°С. Полученное масло оранжевого цвета в количестве 1,09 г очищают путем хроматографии на колонке диаметром 30 мм, заполненной 60 г диоксида кремния среднего размера (0,063-0,200 мм), при атмосферном давлении, элюируя градиентом смеси метанола и дихлорметана (в соотношении от 0:100 до 7:93 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 293 мг (4-хлорфенил)пиримидин-5-илметанола в виде масла желтого цвета.
Пример 85. Эфир 4-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метилсульфонилметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом может быть получен следующим образом: к раствору 0,23 г эфира 4-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил} метилсульфонилметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом в 5 см3 дихлорметана добавляют 0,140 г 4диметиламинопиридина, затем 0,042 см3 метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С, затем разбавляют с помощью 10 см3 воды. После декантации органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 воды и 100 см3 насыщенного раствора №С1, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при температуре 40°С при давлении 2,7 кПа. Полученное масло порошкуют в течение 45 мин в 50 см3 диизопропилового эфира. Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, получая 120 мг эфира 4-({1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3илиден}метилсульфонилметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 184°С.
[Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (в м.д.): 2,53 (массив : 2Н); 2,95 (с :3Н); 3,90 (массив : 2Н); 4,04 (т, 1=5,5 Гц : 1Н); 4,24 (м : 3Н); 4,49 (массив : 2Н); 4,60 (мт : 1Н); 5,90 (массив : 1Н); 7,05-7,50 (м : 13Н)].
Эфир 4-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}метилсульфонилметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом может быть получен следующим образом: к смеси 0,72 г эфира 4-метилсульфонилметил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом и 0,708 г 1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 15 см3 безводного тетрагидрофурана, охлажденной до температуры -78°С в инертной атмосфере, добавляют 0,52 г трет-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 4 ч, затем добавляют 0,354 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она. После выдерживания в течение двух часов при температуре -78°С доводят до температуры 20°С. Реакционную смесь разбавляют с помощью 100 см3 воды, затем тетрагидрофуран выпаривают при давлении 2,7 кПа при температуре 40°С. Водную фазу экстрагируют два раза по 100 см3 этилацетата. Органические экстракты комбинируют и сушат над сульфатом магния, концентрируют при давлении 2,7 кПа и температуре 40°С. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (200 г диоксида кремния, Атюоп, 20-45 мкм с пористостью 60 Ангстрем; колонка диаметром 5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 6:4 по объему). Фракции с К(=11/64 (циклогексан :этилацетат=6:4; пластина с диоксидом кремния, Мегск, стандарт 1.05719, Мегск КСаА, 64271, Дармштадт, Германия) объединяют и концентрируют при давлении 2,7 кПа при температуре 40°С, получая 240 мг эфира 4-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}метилсульфонилметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом.
Эфир 4-метилсульфонилметил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карботиокислоты с фенолом может быть получен следующим образом: к раствору 1 г 1-бензил-4-метилсульфонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 см3 дихлорметана в атмосфере аргона добавляют 0,778 см3 фенилтиохлорформиата. Раствор тотчас становится очень темного янтарного цвета. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч
- 61 006583 при температуре 21°С, затем разбавляют с помощью 100 см3 дихлорметана. Органическую среду промывают 2 раза по 50 см3 воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при температуре 40°С при давлении 2,7 кПа. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (стандарт 81Б-020-005, ИаккРаск, 1опе§ Скгота1одгарку Ытбеб, Νο\ν Коаб, М1б С1атогдап, СР82 8АИ, Коуаите Иш), элюируя с помощью смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 6:4 (10 см3/мин, фракции по 5 см3). Фракции с КГ=12/74 (циклогексан:этилацетат=1:1; пластина с диоксидом кремния, Мегск, стандарт 1.05719, Мегск КСаА, 64271, Дармштадт, Германия) объединяют и концентрируют при давлении 2,7 кПа при температуре 40°С, получая 700 мг эфира 4-метилсульфонилметил-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карботиокислоты с фенолом.
1-Бензил-4-метилсульфонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин может быть получен следующим образом: к раствору 17,6 г 1-бензил-4-метилсульфонилметилпиридинийбромида в 700 см3 воды, охлажденному до температуры 5°С, в течение 1 ч по каплям добавляют раствор 5,14 г боргидрида натрия и 25 г карбоната натрия в 700 см3 воды, не превышая температуру 5°С в реакционной среде. Реакционную среду перемешивают в течение 4 ч при температуре 0°С, затем оставляют снова возвращаться к комнатной температуре в течение ночи. Выделившееся твердое вещество желтого цвета отфильтровывают и высушивают при давлении 2,7 кПа, получая 9,6 г 1-бензил-4-метилсульфонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с КГ=44/81 (дихлорметан:метанол=95:5 по объемам, пластина с диоксидом кремния, Мегск, стандарт 1.05719, Мегск КСаА, 64271 Дармштадт, Германия).
1-Бензил-4-метилсульфонилметилпиридинийбромид может быть получен следующим образом: к раствору 10 г 4-метилсульфонилметилпиридина в 200 см3 ацетонитрила добавляют 14 см3 бензилбромида, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего оставляют снова возвращаться к комнатной температуре в течение ночи. Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, высушивают в вакууме при 2,1 кПа, получая 17,6 г 1-бензил-4-метилсульфонилметилпиридинийбромида.
4-Метилсульфонилметилпиридин может быть получен следующим образом: к раствору 57,4 г 4хлорметилпиридингидрохлорида в 700 см3 этанола медленно добавляют 14 г гидроксида натрия в пастилках, затем 35,7 г метансульфината натрия. После добавления температура составляет 28°С. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, затем оставляют снова возвращаться к комнатной температуре в течение ночи. Реакционную среду доводят до температуры 50°С, затем фильтруют в горячем состоянии через бумажный фильтр. Фильтрат выпаривают досуха при температуре 40°С и давлении 2,7 кПа. Остаток перекристаллизуют из 300 см3 изопропанола, получая 29,6 г 4метилсульфонилметилпиридина.
Пример 86. (К§)-1-[2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этил]-3-пропилмочевина может быть получена следующим образом: к раствору 90 мг (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этиламина в 5 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,052 см3 нпропилизоцианата. После перемешивания в течение примерно 72 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении, обрабатывают диизопропиловым эфиром. Полученную смесь фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 80 мг твердого вещества бледно-желтого цвета, которое растворяют в 5 см3 тетрагидрофурана и к которому добавляют 80 мг смолы-акцептора. После перемешивания в течение примерно 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом, получают 36 мг пастообразного твердого вещества, которое очищают путем хроматографии под давлением на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции 16-20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 6 мг (К8)-1-[2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2(3,5-дифторфенил)этил]-3-пропилмочевины в виде масла.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ (в м.д.): 0,88 (т, 1=7,5 Гц : 3Н); 1,35-1,60 (м : 2Н); 2,25-2,55 и 2,65-3,05 (2 серия мультиплетов : 6Н в целом); 3,04 (м: 2Н); 3,22 (м: 1Н); 3,38 (м: 1Н); 4,07 (м: 1Н); 4,104,20 (м: 1Н); 4,17 (с: 1Н); 6,62 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,82 (м: 2Н); 7,20-7,45 (м: 8Н].
(К8)-2-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этиламин может быть получен следующим образом: в автоклав, охлаждаемый с помощью бани с ацетоном и сухим льдом, вводят 1,2 г этилового эфира (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил) метансульфокислоты в виде раствора в 10 см3 метанола, затем раствор 30 см3 аммиака в 30 см3 метанола. Содержимое закрытого автоклава перемешивают и выдерживают при температуре около 60°С в течение 24
ч. После охлаждения до температуры около 20°С оставляют стоять для испарения аммиака на воздухе при температуре около 20°С, затем оставшийся раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают смолоподобное вещество, которое порошкуют с помощью диэтилового эфира при температуре около 20°С в течение примерно 16 ч. Полученную нерастворимую часть отфильтровывают, сушат в эксикаторе в течение 3 ч. Таким образом получают 830 мг (К§)-2-{ 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этиламина в виде беловатого твердого вещества.
Этиловый эфир (К§)-2-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)метансульфокислоты может быть получен следующим образом: к раствору 1,9 г (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этанола в 20 см3 дихлорметана при температуре около 20°С
- 62 006583 добавляют 0,34 см3 метансульфонилхлорида. После охлаждения реакционной смеси до температуры около 10°С добавляют 0,89 см3 триэтиламина. После перемешивания раствора в течение 20 ч при температуре около 20°С по каплям добавляют 100 см3 воды, затем 150 см3 дихлорметана. Декантированную и отделенную органическую фазу промывают два раза по 50 см3 воды, 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, 50 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом полученную меренгу желтого цвета в количестве 2 г очищают на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 0,020-0,045 мм), под давлением 0,4 бара, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции 49-111 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 1,2 г этилового эфира (К8)-2-{1-[бис(4хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил) метансульфокислоты в виде меренги белого цвета.
Пример 87. (Κ8)-Ν-[2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этил]циклопропанкарбоксамид может быть получен следующим образом: к раствору 90 мг (К8)-2-{ 1-[бис(4хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этиламина в 5 см3 тетрагидрофурана при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,018 см3 диизопропилкарбодиимида, 10 мг циклопропанкарбоновой кислоты, 16 мг гидроксибензотриазолгидрата, затем 0,4 г нанесенного на полистирол морфолина. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С в течение 20 ч. Реакционную среду фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 80 мг пастообразного продукта, который очищают путем пропускания через колонку 8РЕ (фаза 8СХ, 1 г фазы). Таким образом получают 76 мг остатка, который очищают путем хроматографии под давлением на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции 9-19 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 12 мг (К8)-И-[2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этил] циклопропанкарбоксамида в виде бесцветного масла. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ (в м.д.): 0,70 (м: 1Н); 0,80-1,00 (м: 2Н); 1,15-1,35 (м: 1Н); 2,35-2,55 и 2,70-3,10 (2 серия мультиплетов : 7Н в целом); 3,26 (м: 1Н); 3,47 (м: 1Н); 4,19 (с: 1Н); 5,63 (МГ 1Н); 6,62 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,81 (м: 2Н); 7,20-7,45 (м: 8Н)].
Пример 88. (Κ8)-Ν-[2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этил]-3метилбутирамид может быть получен следующим образом: к раствору 45 мг (К8)-2-{1-[бис(4хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этиламина в 5 см3 тетрагидрофурана при температуре около 20° С добавляют 114 мг НАТи, 30,6 мг изовалериановой кислоты, затем 0,2 г нанесенного на полистирол морфолина. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С в течение 20 ч. Реакционную среду фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 46 мг масла оранжевого цвета, которое очищают путем хроматографии под давлением на колонке с 5 г диоксида кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Содержащие только искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 6 мг (К8)-И-[2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5дифторфенил)этил]-3-метилбутирамида в виде бесцветного масла. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС131) δ (в м.д.): 0,88 (д, 1=6,5 Гц : 3Н); 0,91 (д, 1=6,5 Гц : 3Н); 1,85-2,10 (м : 3Н); 2,30-2,55 и 2,70-3,10 (2 серия мультиплетов : 6Н в целом); 3,37 (м : 2Н); 4,19 (с : 1Н); 5,45 (м : 1Н); 6,65 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,82 (м : 2Н); 7,20-7,45 (м : 8Н)].
Пример 89. (Κ8)-Ν-[2-{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этил]изобутирамид может быть получен согласно методике, подобной таковой примера 3: исходя из 45 мг (К8)-2{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил) этиламина, 5 см3 тетрагидрофурана, 114 мг НАТИ, 26 мг изомасляной кислоты и 0,2 г нанесенного на полистирол морфолина, получают 10 мг (К8)-И-[2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)этил]изобутирамида в виде непрозрачного масла. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СО3)28О-б6 δ (в м.д.): 0,87 (д, 1=7 Гц : 3Н); 0,93 (д, 1=7 Гц : 3Н); 2,15-2,85 (м : 7Н); 3,00-3,25 (м : 2Н); 4,40 (с : 1Н); 7,00-7,20 (м : 3Н); 7,38 (м : 4Н); 7,52 (м : 4Н); 7,77 (м : 1Н)].
Пример 90. {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,4-дифторфенил) метанон может быть получен следующим образом: к раствору 128 мг Ν-метокси-Ы-метиламида 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты в 3 см3 тетрагидрофурана, охлажденному на бане с ацетоном и сухим льдом, добавляют 3 см3 0,5н. раствора 3,4-дифторфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 0°С добавляют 10 см3 воды, затем реакционную среду перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20°С. Декантированную водную фазу экстрагируют с помощью 20 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2 раза по 15 см3 воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 123 мг остатка, который очищают путем хроматографии под давлением на колонке с 20 г диоксида кремния, элюируя дихлорметаном (стабилизирован амиленом). Таким образом получают 47 мг {1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}(3,4-дифторфенил)метанона в виде порошка белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (в м.д.): 3,34 (т, 1=7,5 Гц: 2Н); 3,56 (т, 1=8 Гц: 2Н); 4,05 (м: 1Н); 4,35 (с: 1Н); 7,15-7,40 (м: 9Н); 7,58 (дм, 1=9 Гц: 1Н); 7,70 (ддд, 1=9/7,5 и 2,5 Гц: 1Н)].
- 63 006583 №Метокси-№метиламид 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом: к суспензии 2,03 г Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорида в 40 см3 дихлорметана, охлажденной до температуры около 0°С на бане со смесью воды и льда, добавляют 2,65 см3 1-метилпиперидина. Полученный раствор желтого цвета (раствор А) хранят при температуре около 0°С. К суспензии 7 г 1-[бис-(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-карбоновой кислоты в 300 см3 дихлорметана и 40 см3 тетрагидрофурана, охлажденной до температуры около -8°С на бане со льдом и изопропанолом, последовательно добавляют 2,65 см3 1-метилпиперидина, затем 1,6 см3 метилхлорформиата. После перемешивания в течение примерно 5 мин при температуре около -8°С по каплям добавляют вышеполученный раствор А. После перемешивания в течение 10 мин при температуре около -8°С охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 20 ч, затем промывают 3 раза по 150 см3 воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 8,19 г остатка, который очищают под давлением на 500 г диоксида кремния ΑιηΚοη (диаметр частиц 20-45 мм), элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (в соотношении 8:92 по объемам). Таким образом получают 6,6 г №метокси-№метиламида 1-[бис-(4-хлорфенил) метил]азетидин-3карбоновой кислоты в виде масла бледно-желтого цвета.
1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота может быть получена согласно методике, подобной таковой, описанной Α.Ο. ΑΝΏΕΚ8ΟΝ и Р. ΕΟΚ, 1. Огд. Сйет., 37, 3953-3955 (1972), исходя из 1-бензгидрилазетидин-3-ола при использовании в качестве исходного вещества 1-[бис(4хлорфенил)метил] азетидин-3-ола.
Пример 91. {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) метанон может быть получен согласно методике для получения {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,4-дифторфенил) метанона, исходя из 1,1 г №метокси-№метиламида 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты, 1,5 см3 1-бром-3,5-дифторбензола и 316 мг магния в виде стружек. Таким образом получают 880 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} (3,5-дифторфенил)метанона в виде вязкого масла бледно-желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ (в м.д.): 3,34 (т, 1=7,5 Гц: 2Н); 3,55 (т, 1=8 Гц: 2Н); 4,03 (м: 1Н); 4,44 (с: 1Н); 7,01 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 7,20-7,40 (м: 10Н)].
Пример 92. {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} циклогексилметанон может быть получен согласно методике для получения {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,4-дифторфенил)метанона, исходя из 284 мг №метокси-№метиламида 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты и 1,68 см3 2н. раствора циклогексилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Таким образом получают 116 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}циклогексилметанона в виде вязкого масла желтого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (в м.д.): 1,10-1,35 и 1,55-1,85 (2 серия м : 10Н в целом); 2,30 (м: 1Н); 3,14 (т, 1=8 Гц: 2Н); 3,36 (т, 1=8 Гц: 2Н); 3,56 (м: 1Н); 4,31-(с: 1Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 93. {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилметанон может быть получен согласно методике для получения {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,4-дифторфенил)метанона, исходя из 258 мг №метокси-№метиламида 1-[бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-карбоновой кислоты и 1,02 см3 3н. раствора фенилмагнийбромида в тетрагидрофуране. Таким образом получают 208 мг {1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилметанона в виде вязкого масла желтого цвета. [Спектр ΉЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ (в м.д.): 3,35 (т, 1=8 Гц: 2Н); 3,57 (т, 1=8 Гц: 2Н); 4,13 (м: 1Н); 4,35 (с: 1Н); 7,25 (дм, 1=8 Гц: 4Н); 7,34 (дм, 1=8 Гц: 4Н); 7,45 (т уш., 1=8 Гц: 2Н); 7,56 (т, .10 и 1,5 Гц: 1Н); 7,84 (дм, 1=8 Гц: 2Н)].
Пример 94. (К8)-1-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-1-(3,5-дифторфенил)этанол может быть получен следующим образом: к раствору 100 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-1-(3,5дифторфенил)метанона в 4 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до температуры ниже -40°С, добавляют 0,167 см3 3н. раствора метилмагнийбромида. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 0°С добавляют 5 см3 воды, затем декантированную водную фазу экстрагируют с помощью 5 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 91 мг остатка, который очищают путем хроматографии под давлением на колонке с 10 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 1:9 по объемам). Таким образом получают 74 мг (К8)-1-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-1-(3,5-дифторфенил)этанола в виде бесцветного масла. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ (в м.д.):
1,46 (с: 3Н); 2,71 (м: 1Н); 2,82 (м: 1Н); 2,98 (т, 1=7,5 Гц: 1Н); 3,24 (т, 1=7,5 Гц: 1Н); 3,34 (м: 1Н); 4,31 (с: 1Н); 4,33 (массив: 1Н); 6,67 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,98 (м: 2Н); 7,25-7,35 (м: 8Н)].
Пример 95. {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил) метанон-О-аллилоксим может быть получен следующим образом: раствор 100 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} (3,5-дифторфенил)метанона и 101 мг О-аллилгидроксиламингидрохлорида в 5 см3 пиридина перемешивают при температуре около 20°С в течение 20 ч. Затем добавляют 5 см3 воды и реакционную смесь экстрагируют 2 раза по 5 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом, получают 111 мг масла желтого цвета, которое очищают путем хроматографии под давлением на колонке с 20 г диоксида кремния (диаметр частиц 0,04-0,063 мм), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 2:98 по объе
- 64 006583 мам). Таким образом получают 68 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[ (3,5-дифторфенил) метанон-0-аллилоксима в виде вязкого бесцветного масла.
[Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСР) δ (в м.д.). Наблюдают смесь двух изомеров Ζ и Е в приблизительных соотношениях 65:35 или наоборот; 2,84 и 3,11 (2 т уш., соответственно 1=8 Гц и 1=7,5 Гц: 2Н в целом); 3,44 и 3,66 (2 т уш., соответственно 1=7,5 Гц и 1=8 Гц: 2Н в целом); 3,58 и 3,81 (2 мультиплета : 1Н в целом); 4,16 и 4,30 (2с : 1Н в целом); 4,59 (м : 2Н); 5,22 (дм, 1=11 Гц: 1Н); 5,27 (дм, 1=18 Гц: 1Н); 5,96 (м : 1Н); 6,80 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,91 (м : 2Н); 7,20-7,35 (м : 8Н)].
Пример 96. {1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[(3,5-дифторфенил)метанон-О-этилоксим может быть получен согласно методике для получения {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[ (3,5дифторфенил)метанон-О-аллилоксима: исходя из 100 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[(3,5дифторфенил)метанона и 90 мг О-этил-гидроксиламингидрохлорида получают, таким образом, 83 мг {1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[(3,5-дифторфенил) метанон-О-этилоксима в виде вязкого бесцветного масла. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ (в м.д.). Наблюдают смесь двух изомеров Ζ и Е в приблизительных соотношениях 65:35 или наоборот; 1,25 и 1,27 (2 т, 1=7 Гц : 3Н в целом); 2,82 и 3,12 (2 т уш., соответственно 1=8 Гц и 1=7,5 Гц: 2Н в целом); 3,45 и 3,66 (2 т уш., соответственно 1=7,5 Гц и 1=8 Гц : 2Н в целом); 3,58 и 3,78 (2 мультиплета : в целом); 4,05-4,20 (м: 2Н); 4,16 и 4,30 (2 с : 1Н в целом); 6,80 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1 Н); 6,91 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 97. (Βδ)-1-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[(3,5-дифторфенил)метил]-3-метилмочевина может быть получена следующим образом: к раствору 300 мг гидрохлорида {1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 15 см3 безводного толуола в инертной атмосфере азота при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,336 см3 триэтиламина и 0,384 см3 дифенилфосфоноазида. Полученный раствор перемешивают при температуре около 60°С в течение примерно 90 мин. Добавляют 2,6 см3 2 М раствора метиламина в тетрагидрофуране, перемешивание продолжают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Остаток обрабатывают с помощью 1 см3 метанола, затем помещают в колонку ВОХО-ЕБиТ δСX VΑΚIΑN с 5 г стандарта 1225-6027, которую кондиционируют метанолом. Колонку промывают метанолом, затем элюируют 2н. раствором аммиака в метаноле. Фракции в растворе аммиака в метаноле объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 250 мг прозрачного масла, которое обрабатывают с помощью 1 см3 дихлорметана, затем помещают в колонку диаметром 16 мм, заполненную 5 г диоксида кремния с гранулометрией 0,015-0,035 мм, которую кондиционируют и элюируют дихлорметаном между 0 и 40 см3, затем элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) с помощью системы нагнетания. Фракции, отобранные между 50 и 80 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 140 мг (Βδ)-1-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил[-(3,5дифторфенил)метил]-3-метилмочевины в виде меренги.
[Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СХСБ) δ (в м.д.): 2,66 (м: 1Н); 2,82 (д, 1=5 Гц: 3Н); 2,95 (м: 1Н); 3,03 (м: 1Н); 3,18 (м: 2Н); 4,24 (м: 1Н); 4,30 (с: 1Н); 4,92 (т, 1=7 Гц: 1Н); 5,36 (д уш., 1=7 Гц: 1Н); 6,67 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,80 (м: 2Н); 7,20-7,30 (м: 8Н)].
Получение гидрохлорида {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[ (3,5-дифторфенил)уксусной кислоты описано в патенте Углеродные производные, пример 77.
Пример 98. (Βδ)-1-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[(3,5-дифторфенил)метил]-3-изопропилмочевина может быть получена следующим образом: к раствору 17 мкл изопропиламина в 1 см3 безводного толуола в инертной атмосфере азота при температуре около 20°С добавляют 3 см3, или 0,1 мМ, свежеприготовленного раствора (КБ)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) изоцианатометил]азетидина. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12
ч. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Твердый остаток обрабатывают с помощью 1 см3 метанола, затем помещают в колонку ВОХЭЕБИТ δСX VΑΚIΑN с 500 мг стандарта 1210-2040, которую кондиционируют метанолом. Колонку промывают метанолом, затем элюируют 2н. раствором аммиака в метаноле. Фракции в растворе аммиака в метаноле объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом полученный твердый остаток обрабатывают с помощью 1 см3 дихлорметана, затем помещают в колонку КТ Р1акНРаск, стандарт δΚ 016-002, заполненную 2 г диоксида кремния (0,065-0,090 мм), которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) с помощью системы нагнетания. Фракции, отобранные между 20 и 38 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 14 мг (Βδ)-1-[ {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил[-(3,5дифторфенил)метил]-3-изопропилмочевины в виде меренги белого цвета. [Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СХСБ) δ (в м.д.): 1,14 (д, 1=6,5 Гц: 3Н); 1,15 (д, 1=6,5 Гц: 3Н); 2,66 (м: 1Н); 2,92 (дд уш., 1=8 и 5,5 Гц: 1Н); 3,01 (дд уш., 1=8 и 5,5 Гц: 1Н); 3,16 (т, 1=8 Гц: 1Н); 3,20 (т, 1=8 Гц: 1Н); 3,85 (м: 1Н); 4,06 (д, 1=8 Гц: 1Н);
- 65 006583
4,29 (с: 1Н); 4,91 (т, 1=7 Гц: 1Н); 5,17 (д, 1=6,5 Гц: 1Н); 6,66 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,78 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
(К8)-1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) изоцианатометил]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 150 мг гидрохлорида {1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3ил}(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты в 9 см3 безводного толуола в инертной атмосфере азота при температуре около 20°С последовательно добавляют 0,126 см3 триэтиламина и 0,195 см3 дифенилфосфоноазида. Полученный раствор перемешивают при температуре около 50°С в течение примерно 1 ч. Оставляют охлаждаться и получают, таким образом, (К8)-1-[бис (4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) изоцианатометил]азетидин в виде раствора в толуоле, который используют затем в этой форме.
Пример 99. (К§)-1-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]-3-изобутилмочевина может быть получена следующим образом: к раствору 20 мкл изобутиламина в 1 см3 безводного толуола в инертной атмосфере азота при температуре около 20°С добавляют 3 см3, или 0,1 мМ, свежеприготовленного раствора (К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) изоцианатометил]азетидина. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12
ч. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Твердый остаток обрабатывают с помощью 1 см3 метанола, затем помещают в колонку ВО\ЭЕЬИТ 8СХ УАК1А\ с 500 мг стандарта 1210-2040, которую кондиционируют метанолом. Колонку промывают метанолом, затем элюируют 2н. раствором аммиака в метаноле. Фракции в растворе аммиака в метаноле объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом полученный остаток обрабатывают с помощью 1 см3 дихлорметана, затем помещают в колонку Ι8Τ ИакйРаск, стандарт 81Ь 016-002, заполненную 2 г диоксида кремния (0,0650,090 мм), которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) с помощью системы нагнетания. Фракции, отобранные между 0 и 15 см3, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 14 мг (К8)-1-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-(3,5-дифторфенил)метил]-3-изобутилмочевины в виде меренги белого цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (в м.д.): 0,89 (д, 1=6,5 Гц: 3Н); 0,90 (д, 1=6,5 Гц: 3Н); 1,74 (м: 1Н); 2,66 (м: 1Н); 2,90-3,25 (м: 6Н); 4,29 (с и м: 2Н в целом); 4,90 (т, 1=7 Гц : 1Н); 5,34 (д уш., 1=6,5 Гц: 1Н): 6,66 (т, 1=9 и 2 Гц: 1Н); 6,80 (м: 2Н); 7,207,35 (м: 8Н)].
Пример 100. \-Метил-\-фенил-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: к раствору 100 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С последовательно добавляют: 0,039 см3 \-метиланилина, 87 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 0,063 см3 триэтиламина, затем 4 мг гидроксибензотриазолгидрата. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20° С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку Ι8Τ Р1а§ЬРаск, стандарт 81Ь 016-002, заполненную 5 г диоксида кремния (0,065-0,090 мм), которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют градиентом смеси дихлорметана и этилацетата (содержание этилацетата изменяется от 0 до 5 по объемам) с помощью системы нагнетания, собирая фракции по 1,5 см3. Фракции 3-15 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50°С. Таким образом получают 95 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-\-метил-\-фенил-3-карбоксамида в виде меренги кремового цвета. [Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (в м.д.): 3,08 (м : 2Н); 3,21 (м : 3Н); 3,27 (с: 3Н); 4,35 (с: 1Н); 7,06 (д, 1=7,5 Гц: 2Н); 7,15-7,45 (м: 11Н)].
Пример 101. 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-\-бензил-\-метил-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: к суспензии 150 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты, активированной на смоле ΤΡΡ (165 мкМ), в 2 см3 дихлорметана добавляют 0,0213 см3 \бензилметиламина. Суспензию перемешивают при температуре около 20°С в течение 22 ч, затем фильтруют через фритту. Твердый остаток промывают 2 раза по 1 см3 дихлорметана. Фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 38 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-\-бензил-\-метил-3-карбоксамида в виде бесцветного смолоподобного вещества. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСР) δ (в м.д.): 2,78 (с: 3Н); 3,25-3,55 (м: 5Н); 4,38 (мт: 2Н); 4,57 (с: 1Н); 7,15-7,40 (м: 13Н].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, активированная на смоле ΤΡΡ, может быть получена следующим образом: к суспензии 2,7 г смолы ΤΡΡ (свободная фенольная функциональная группа, 1,1 ммоль/г, или 2,975 ммоль) в 40 см3 безводного диметилформамида добавляют: 2 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты, 73 мг 4-диметиламинопиридина, 0,927 см3 1,3диизопропилкарбодиимида. После перемешивания в течение 19 ч при температуре около 20°С суспензию фильтруют, смолу промывают с помощью 40 см3 диметилформамида, 40 см3 тетрагидрофурана, 40 см3 дихлорметана, затем высушивают в вакууме до постоянной массы. Таким образом получают 3,6 г 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновой кислоты, активированной на смоле ΤΡΡ.
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота может быть получена согласно методике, подобной таковой, описанной А.6. А\ОЕК8О\ и К. ЬОК, I. Огд. СЬет., 37, 3953-3955 (1972), исходя
- 66 006583 из 1-бензгидрилазетидин-3-ола, используя в качестве исходного вещества 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ол.
Смола ТЕР (свободная фенольная функциональная группа) может быть получена согласно методике, описанной в патенте ХУО-9967228.
Пример 102. (К8)-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]метиламин может быть получен следующим образом: к раствору 108 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} (3,5-дифторфенил)метанона в 2 см3 безводного 1,2-дихлорэтана добавляют 0,099 см3 метиламина, затем последовательно 84 мг триацетоксиборгидрида натрия, 0,014 см3 уксусной кислоты. После перемешивания в течение 12 ч при температуре около 20°С снова добавляют последовательно 0,992 см3 метиламина, 85 мг триацетоксиборгидрида натрия, затем 0,143 см3 уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 24 ч, затем промывают с помощью 4 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом, полученный остаток очищают на колонке Р5Т ИазйРаск, стандарт МЬ 016-002, заполненной 2 г диоксида кремния (0,065-0,090 мм), которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют градиентом смеси дихлорметана и метанола (процентное содержание метанола изменяется от 0 до 6 по объемам) с помощью системы нагнетания, собирая фракции по 1 см3. Фракции 8-18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50°С. Таким образом получают 66 мг (К8)-[{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]метиламина в виде бесцветного медоподобного вещества.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (в м.д.): 2,25 (с: 3Н); 2,60 (м: 1Н); 2,68 (т, 1=7 Гц: 1Н); 2,94 (т, 1=7 Гц: 1Н); 3,02 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 3,34 (т уш, 1=7 Гц; 1Н); 3,58 (д, 1=9 Гц: 1Н); 4,25 (с: 1Н); 6,67 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,80 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 103. (К8)-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]изобутиламин может быть получен следующим образом: к раствору 109 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}(3,5-дифторфенил)метанона в 2 см3 безводного 1,2-дихлорэтана добавляют 0,028 см3 изобутиламина, затем последовательно: 85 мг триацетоксиборгидрида натрия, 0,015 см3 уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду вносят в колонку, заполненную 5 г диоксида кремния, которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют градиентом смеси дихлорметана и этилацетата (процентное содержание этилацетата изменяется от 0 до 10 по объемам) с помощью системы нагнетания. Содержащие искомый продукт фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 8 мг (К8)-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил] изобутиламина. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (в м.д.): 0,85 (д, 1=7 Гц: 3Н); 0,87 (д, 1=7 Гц: 3Н); 1,63 (м: 1Н); 2,15 (дд, 1=11 и 7,5 Гц: 1Н); 2,25 (дд, 1=11 и 7 Гц: 1Н); 2,57 (м: 1Н); 2,70 (т, 1=7 Гц: 1Н); 2,92 (т, 1=7 Гц: 1Н); 3,01 (т уш, 1=7,5 Гц: 1Н); 3,33 (т уш., 1=7,5 Гц: 1Н); 3,66 (д, 1=9 Гц: 1Н); 4,25 (с: 1Н); 6,66 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1 Н); 6,81 (м: 2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н)].
Пример 104. (К8)-[{ 1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]бутиламин может быть получен следующим образом: к раствору 108 мг {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} (3,5-дифторфенил)метанона в 2 см3 безводного 1,2-дихлорэтана добавляют 0,0265 см3 н-бутиламина, затем последовательно 95 мг триацетоксиборгидрида натрия, 0,0143 см3 уксусной кислоты. После перемешивания в течение примерно 16 ч при температуре около 20°С снова добавляют последовательно 0,0265 см3 н-бутиламина, 85 мг триацетоксиборгидрида натрия, затем 0,143 см3 уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 24 ч, затем промывают с помощью 4 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом полученный остаток очищают на колонке Р5Т ИазйРаск, стандарт МЬ 016-002, заполненной 2 г диоксида кремния (0,065-0,090 мм), которую кондиционируют дихлорметаном и элюируют градиентом смеси дихлорметана и метанола (процентное содержание метанола изменяется от 0 до 6 по объемам) с помощью системы нагнетания, собирая фракции по 1 см3. Фракции 25-30 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50°С. Таким образом получают 37 мг (К8)[{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]бутиламина в виде бесцветного медоподобного вещества. [Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ (в м.д.): 0,85 (т, 1=7,5 Гц: 3Н); 1,20-1,50 (м: 4Н); 2,37 (т уш., 1=7 Гц: 2Н); 2,56 (м: 1Н); 2,67 (т, 1=7 Гц: 1Н); 2,89 (т, 1=7 Гц: 1Н); 2,99 (т уш, 1=7 Гц: 1Н); 3,32 (т уш., 1=7 Гц: 1Н); 3,67 (д, 1=9 Гц: 1Н); 4,24 (с: 1Н); 6,65 (т, 1=9 и 2,5 Гц: 1Н); 6,80 (м: 2Н); 7,207,35 (м: 8Н)].
Пример 105. (К8)-И-[{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]-3-метилбутирамид может быть получен следующим образом: к раствору 0,017 см3 изовалериановой кислоты в 2 см3 безводного дихлорметана при температуре около 20°С добавляют последовательно: 0,025 см3 Ν,Ν'диизопропилкарбодиимида, 10 мг гидроксибензотриазолгидрата, 30 мг (К8)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-С-(3,5-дифторфенил)метиламина. Полученный раствор перемешивают при темпера
- 67 006583 туре около 20°С в течение примерно 12 ч. Реакционную среду помещают в колонку ВОХО-ЕЬиТ 8СХ νΑΚΙΑΝ с 500 мг стандарта 1210-2040, кондиционированную метанолом. Колонку промывают метанолом, затем элюируют 2н. раствором аммиака в метаноле. Фракции в растворе аммиака в метаноле объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 35 мг (К8)-Ы-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил}(3,5-дифторфенил)метил]-3-метилбутирамида в виде медоподобного вещества желтого цвета.
[Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ (в м.д.): 0,98 (д, 1=5 Гц: 6Н); 2,05-2,25 (м : 3Н); 2,71 (м: 1Н); 2,90 (м : 1Н); 3,00 (м : 1Н); 3,20 (м : 2Н); 4,30 (с : 1Н); 5,14 (т, 1=7,5 Гц : 1Н); 6,48 (д уш, 1=7,5 Гц : 1Н); 6,67 (т, 1=9 и 2,5 Гц : 1Н); 6,75 (м : 2Н); 7,20-7,40 (м : 8Н)].
(К8)-С-{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-С-(3,5-дифторфенил)метиламин может быть получен следующим образом: к раствору 216 мг (К8)-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5дифторфенил)метанона в 10 см3 метанола добавляют последовательно 385 мг ацетата аммония и 29 мг цианоборгидрида натрия. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение примерно 12 ч, затем нагревают при 45°С в течение 6 ч. К этому раствору добавляют 29 мг цианоборгидрида натрия. Перемешивание продолжают при температуре около 20°С в течение 72 ч. Реакционную среду выливают в смесь 30 см3 воды со льдом с 5 см3 4н. водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют два раза по 30 см3 этилацетата, органическую фазу экстрагируют два раза по 30 см3 1н. соляной кислоты, таким образом, полученную водную фазу подщелачивают 1н. водным раствором гидроксида натрия, затем экстрагируют три раза по 20 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 35 мг (К8)-С-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-С-(3,5-дифторфенил)метиламина в виде медоподобного вещества желтого цвета.
Лекарственные средства согласно изобретению образованы соединением формулы (I) или изомером или солью такого соединения, в чистом состоянии или в форме композиции, в которой оно ассоциировано с любым другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть введены оральным, парентеральным, ректальным или локальным путем.
В качестве твердых композиций для введения оральным путем могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению в токе аргона смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции могут также включать другие, чем разбавители, вещества, например, одну или несколько смазок, таких как стеарат магния или тальк, краситель, защитное покрытие (драже) или лак.
В качестве жидких композиций для введения оральным путем можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие, как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать другие, чем разбавители, вещества, например, смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.
Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой предпочтительно водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные эфиры для инъекций, например этилолеат, или другие пригодные органические растворители. Эти композиции могут также содержать адъюванты, в частности, смачиватели, изотонизирующие средства, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например, путем асепизирующей фильтрации, путем включения в композицию стерилизующих компонентов, путем облучения или путем нагревания. Они также могут быть приготовлены в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в момент употребления в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.
Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного продукта, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композициями для локального введения могут быть, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десны, капли в нос или аэрозоли.
В терапии человека соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения и/или предупреждения психозов, включая шизофрению, состояний тревоги, депрессии, эпилепсии, нейродегенерации, церебеллярных и спиноцеребеллярных нарушений, нарушений познавательных способностей, черепно-мозговых травм, приступов паники, периферических невропатий, глауком, мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, синдрома Рейно, дрожаний, компульсивнонавязчивого состояния, старческого слабоумия, тимусных нарушений, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, биполярных нарушений, раковых заболеваний, вызванных лекарственными средствами нарушений движения, дистоний, эндотоксемических шоков, геморрагических шоков, гипотензии, бессонницы, иммунологических заболеваний, рассеянного склероза, рвот, астмы, нарушений аппетита (були
- 68 006583 мия, анорексия), ожирения, нарушений памяти, нарушений интестинального транзита, при прерывании лечения хронических заболеваний и злоупотребления алкоголем или лекарственными средствами (как, например, опиоиды, барбитураты, саппаЫк, кокаин, амфетамин, фенциклид, галлюциногены, бензодиазепины), в качестве анальгетиков или потенциализаторов аналгезирующей активности наркотических или не наркотических медикаментов.
Дозы зависят от желаемого эффекта, продолжительности обработки и используемого пути введения; обычно они составляют от 5 до 1000 мг в сутки при введении орально взрослому с разовыми дозами от 1 мг до 250 мг активного вещества.
В общем, врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, присущих излечиваемому субъекту.
Следующие примеры поясняют композиции согласно изобретению.
Пример А.
Согласно обычному способу приготовляют содержащие по 50 мг активного продукта желатиновые капсулы, имеющие следующий состав:
Соединение формулы (Ι) 50 мг
Целлюлоза 18 мг
Лактоза 55 мг
Коллоидный диоксид кремния 1 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 10 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 1 мг
Пример В.
Согласно обычному способу приготовляют содержащие по 50 мг активного продукта таблетки, имеющие следующий состав:
Соединение формулы (Ι) 50 мг
Лактоза 104 мг
Целлюлоза 40 мг
Поливидон 10 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 22 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 2 мг
Коллоидный диоксид кремния 2 мг
Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, диоксида титана (72-3,5-24,5) до общей массы 1 покрытой пленкой таблетки 245 мг
Пример С
Приготовляют содержащий 10 мг активного продукта раствор для инъекций, имеющий следующий состав:
Соединение формулы (Ι) 10 мг
Бензойная кислота 80 мг
Бензиловый спирт 0,06 мл
Бензоат натрия 80 мг
Этанол 95%-ный 0,4 мл
Гидроксид натрия 24 мг
Пропиленгликоль 1,6 мл
Вода до общего количества 4 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (44)

1. Соединения формулы (I) в которой
К означает радикал СК1К2, С=С(К5)8О2К6 или С=С(К7)8О2а1к; причем либо К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К9)(К!0), -С(К8)(Кц)(К12), -СО-ИК^К^, -СО-К6, -СО-циклоалкил, -8ОК6, -8О2-К6, -С(ОН)(К6)(алкил), -С(=NΟа1к)Κ6, -С(=NΟ-СΗ2-СΗ=СΗ2)Κ6, -СΗ2-С(=NΟа1к)Κ6,
-СНСК^Л, -СНЩ^НСОМНаЖ или -СН(К6)ИНСОа1к;
либо К| означает алкил, ИН-К^, цианогруппу, -8-а1к-МК16К17, -СН2-ИК18К19 или -ИК20К21 и К2 означает радикал -С(К8)(КП)(К12);
- 69 006583
К3 и К4, одинаковые или разные, означают либо фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкильными группами или группами -а1к-МК24К25, или замещенный СН2С1, когда К обозначает радикал СКЩ2, где Κι обозначает МН-К^, а К2 обозначает радикал -С(К8)(К11)(К12); либо гетероароматический радикал, выбираемый среди пиридильного, пиримидинильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена;
К5 означает атом водорода;
К6 означает радикал Аг или Не!;
К7 означает гетероцикленил, возможно замещенный -С8О-фенилом;
К8 означает атом водорода;
К9 означает радикал -СО-ИК26К27, -СООН, -СООа1к, -СН2ОН, -МН-СО-МН-а1к или -СН2-ЯНК28;
К10 означает радикал Аг или Не!;
Кп означает радикал -8О2-а1к, -8О2-Аг, -8О2-Не!;
Κι2 означает атом водорода или радикал Аг или Не!;
К13 означает атом водорода или алкил;
К14 означает радикал Аг, -а1к-Аг или -а1к-Не!;
К15 означает алкил, циклоалкил или -а1к-ИК29К30;
Κι6 и К17, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же Κι6 и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноили бигетероцикл, возможно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
Κι8 означает атом водорода или алкил;
К19 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ЫНа1к или -СООа1к; -ΝΚ20Κ2ι означает насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный моногетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, азота и серы;
К24 и К25, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-О-а1к, гидроксиалкил или же К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами, радикалами -СОа1к, -СООа1к, -СО-№На1к, -С8-№На1к, оксогруппами, гидроксиалкильными радикалами, радикалами -а1к-О-а1к, -СО-ЫН2;
К26 и К27, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -а1к-СОО-а1к, -а1к-Аг, -а1к-Не!, Не!, -а1к-Ы(а1к)2; К26 и К27 с атомом азота, с которым они связаны, также могут образовывать ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными, алкоксильными радикалами, атомами галогена;
К28 означает радикал -СОЯНа1к, -СОа1к или циклоалкилкарбонил;
η равно 1, 2 или 3;
К29 и К30, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К29 и К30 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами;
Κ3ι и К32, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, Аг или -а1к-Аг, или же Κ3ι и К32 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди азиридинила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила;
а1к означает алкильный или алкиленовый радикал;
Аг означает фенил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атома галогена, алкила, алкоксила, -СО-а1к, цианогруппы, -СООН, -СООа1к, -СОМК22К23, -СО-ЯНΝΚ24Κ25, алкилсульфанила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфанилалкила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, гидроксиалкила, -а1к-ЫК24К25, -ΝΚ24Κ25, алкилтиоалкила, формила, гидроксила, СЕ3, ОСЕ3, Не!, -О-а1к-МН-циклоалкила или 8О2№Н2;
Не! означает ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, алкоксикарбонильными группами, группами -СОИК22К23, гидроксильными, гидроксиалкильными группами, оксогруппами или группами 8О2№Н2;
причем алкильные и алкиленовые радикалы и части и алкоксильные радикалы и части имеют линейную или разветвленную цепь и содержат 1-6 атомов углерода; циклоалкильные радикалы содержат 3
- 70 006583
10 атомов углерода и гетероциклоалкильные и гетероцикленильные радикалы содержат 3-10 атомов углерода;
их оптические изомеры и их соли с неорганической или органической кислотой.
2. Соединения по п.1, в которых Не! выбирают среди пиридила, пиримидинила, тиенила.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых, когда К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, он представляет собой пиперазинильный цикл.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых гетероциклом, образованным МК20К21, является имидазолильный цикл.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых, когда К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, он представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которых, когда К26 и К27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, он представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
7. Соединения формулы (I) по п.1, в которых, когда К29 и К30 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, он представляет собой азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиаморфолинильный или пиперазинильный цикл.
8. Соединения формулы (I) по п.1, в которых
К означает радикал СКЩ2, причем либо К! означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(КП)(К12) или С(К8)(К9)(К10);
либо К! означает алкил и К2 означает радикал -С(К8)(Кц)(К12);
К3 и К4, одинаковые или разные, означают либо фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкильными группами, группами -а1к-МК24К25, или замещенный СН2С1, когда К обозначает радикал СКЩ2, где К! обозначает МН-К15, а К2 обозначает радикал -С(К8)(КП)(К12);
либо гетероароматический радикал, выбираемый среди пиридильного, пиримидинильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена;
К8 означает атом водорода;
К9 означает радикал -СО-ЫК26К27, -СООа1к, -СН2ОН, -ЫН-СО-МН-а1к или -СН2-ЯНК28;
Кю означает радикал Аг или Не!;
Кп означает радикал -8О2-а1к, -8О2-Аг, -8О2-Не!;
К12 означает атом водорода или радикал Аг или Не!;
К24 и К25, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, или же К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моно- или бигетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами, радикалами -СОа1к, -СООа1к, -СО-МНа1к, -С8-МНа1к, оксогруппами, группами -СО-ЯН2;
Аг означает фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, выбираемыми среди атома галогена, алкила, алкоксила, -СО-а1к, цианогруппы, -СООа1к, -СОNК22К23, алкилсульфонила, гидроксиалкила, -а1к-ЫК24К25, -МК24К25, гидроксила, СЕ3, ОСЕ3, -О-а1к-МН-циклоалкила или 8О2МН2;
Не! означает бензофурильный, бензотиазолильный, бензотиенильный, бензоксазолильный, фурильный, изохинолильный, пирролильный, пиридильный, хинолильный, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильный,
1,2,3,4-тетрагидрохинолильный, тиазолильный или тиенильный цикл;
их оптические изомеры и их соли с неорганической или органической кислотой.
9. Соединение, выбираемое среди следующих соединений:
(К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидин; (К)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
(8)-1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидин;
(К8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(пирид-3-ил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
(К)-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(пирид-3-ил)(метилсульфонил)метил] азетидин;
(8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(пирид-3-ил)(метилсульфонил)метил]азетидин; (К8)-1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
(К)-1 - [бис(3 -фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил] азетидин;
(8)-1-[бис(3 -фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-(К8)-{[3-азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-(К)-{[3-азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3 -(8)-{[3-азетидин-1-илфенил]метилсульфонилметил}азетидин;
- 71 006583 (КБ)-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидин; (К)-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидин; (8)-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]пирролидин; (К8)-М-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил} метилсульфонилметил)фенил]-Ы-метиламин; (К)-Ы-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонилметил)фенил]-М-метиламин; (8)-Ы-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил } метилсульфонилметил)фенил]-Ы-метиламин; (КБ)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил] азетидин; (К)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (8)-1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-бистрифторметилфенил)метилсульфонилметил] азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3 -(фенилсульфонилметил)азетидин;
(КБ)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин;
(К)-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин; (8)-1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]-3 -метилазетидин; (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-циклогексилацетамид; (К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-циклогексилацетамид; (8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-циклогексилацетамид; (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-изобутилацетамид; (К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-изобутилацетамид; (8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-изобутилацетамид; (К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-М-циклопропилметилацетамид;
(К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-циклопропилметилацетамид;
(8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-циклопропилметилацетамид;
(К8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-изопропилацетамид; (К)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-изопропилацетамид; (8)-2-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(3,5-дифторфенил)-Ы-изопропилацетамид;
(КБ)-1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил]азетидин;
(К)-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил] азетидин; (8)-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-1-метилсульфонилэтил]азетидин; (КБ)-1-[бис(4-фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин;
(К)-1 - [бис(4-фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин;
(8)-1-[бис(4-фторфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(КБ)-1-[(3 -пиридил)(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин; (88)-1-[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (КК)-1 -[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5 -дифторфенил)метилсульфонилметил] азетидин; (8К)-1-[(3-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (КБ)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (88)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (КК)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин; (8К)-1-[(4-пиридил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(КБ)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(8К)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(КК)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(88)-5-((4-хлорфенил)-{3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин-1-ил}метил)пиримидин;
(88)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(КК)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(КБ)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
(8К)-1-[(2-хлорпирид-5-ил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)метилсульфонилметил]азетидин;
их оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой.
10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К! означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(КП)(К12), в котором К8 означает атом водорода, Кп
- 72 006583 означает радикал -8О2-Аг, -8О2-Не! или -8О2а1к и К12 означает атом водорода или радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что восстанавливают производное формулы в которой Ка означает алкил, радикал Не! или Аг и КЪ означает атом водорода или радикал Аг или Не!, причем алкил, Аг и Не! имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК^, где К! означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(Кц)(К12), в котором К8 означает атом водорода, Кп означает радикал -8О2-Аг, -8О2-Не! или -8О2а1к и К12 означает атом водорода или радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что производное К3СН(Вг)К4 вводят во взаимодействие с производным формулы в которой Ка означает алкил, радикал Не! или Аг и КЪ означает атом водорода или радикал Аг или Не!, причем алкил, Аг и Не! имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал С=С(К5)8О2К6 или С=С(К7)8О2а1к, отличающийся тем, что дегидратируют производное формулы в которой либо Ка означает радикал Аг или Не! и КЪ означает атом водорода или алкил, либо Ка означает алкил и КЪ означает циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероцикленил, возможно замещенный -С8Офенилом; Кс означает атом водорода или ацетил, причем К3, К4, Аг и Не! имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
13. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал С=С(К5)8О2К6 или С=С(К7)8О2а1к, отличающийся тем, что К3СН(Вг)К4 вводят во взаимодействие с производным фор мулы в которой либо Ка означает радикал Аг или Не! и КЪ означает атом водорода или алкил, либо Ка означает алкил и КЪ означает циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероцикленил, возможно замещенный -С8Офенилом; Кс означает атом водорода или ацетил, причем К3, К4, Аг и Не! имеют такие же значения, как и в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
14. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(К9)(К10), в котором К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -СО^К26К27 и Кщ означает радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что амин НNК26К27, в котором К26 и К27 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с кислотой формулы в которой К3, К4 и Кщ имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
- 73 006583
15. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(К9)(К10), в котором К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -СООН и К10 означает радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что гидролизуют соответствующий сложный эфир формулы в которой К3, Кд и К10 имеют такие же значения, как в п.1, и а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
16. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(К9)(К10), в котором К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -СООа1к или -СН2ОН и К10 означает радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы в которой К3, Кд и К10 имеют такие же значения, как в п.1, и а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
17. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал С(К8)(К9)(К10), в котором К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -NН-СО-NН-а1к и К10 означает радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что амин а1кNН2, в котором а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), вводят во взаимодействие с производным формулы в которой К3, Кд и К10 имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
18. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К9)(К10), К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -СН2-NНК28, К28 означает радикал -^-N^1^ и К10 означает радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, К4 и К10 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным КίNСО, в котором № означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
19. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК|К2. где К! означает атом водорода и К2 означает радикал -С(К8)(К9)(К10), К8 означает атом водорода, К9 означает радикал -СН2-NНК28, К28 означает радикал -СО-а1к, циклоалкилкарбонил и К10 означает радикал Аг или Не!, отличающийся тем, что производное формулы
- 74 006583 в которой К3, Кд и К10 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с кислотой НООСКд, в которой Кд означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), циклоалкил (с 3-10 атомами углерода) алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), циклоалкил (с 3-10 атомами углерода), -(СН2)пОН и п равно 1, 2, 3, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
20. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СΟNΚ13Κ1д, отличающийся тем, что амин ΗNΚ13Κ1д, в котором К13 и К14 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным формулы в которой К3 и Кд имеют такие же значения, как в формуле (I), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
21. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -8ОК6, отличающийся тем, что окисляют производное формулы в которой К3, Кд и К6 имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
22. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -8О2К6, отличающийся тем, что окисляют производное формулы в которой К3, Кд и К6 имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
23. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СОК6 или -СО-циклоалкил, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, Кд имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным КЬМдВг, в котором КЬ имеет такие же значения, как К6 в п.1, или же означает циклоалкил (с 3-10 атомами углерода), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
24. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -С(=NΟа1к)Κ6 или -С(=NΟ-СΗ2-СΗ=СΗ2)Κ6, отличающийся тем, что производное формулы
- 75 006583 в которой К3, Кд и К6 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным Κ)ΟΝΗ2, в котором К] означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи) или радикал -СН2-СН=СН2, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
25. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК^, где К! означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, Ки и К32 означают атомы водорода, отличающийся тем, что гидроксид аммония вводят во взаимодействие с производным формулы в которой К3, Кд, Кб имеют такие же значения, как в п.1, и Мз означает метилсульфонилоксигруппу, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
26. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(Кб)NК31К32, Ки означает атом водорода и К32 означает алкил, радикал Аг или -а1к-Аг, отличающийся тем, что галогенид На1Ки вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК^, где К! означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(Кб^К31К32, Км и К32 означают атомы водорода, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
27. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК^, где К! означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, К31 и К32 означают алкильные радикалы, радикалы Аг или -а1к-Аг, отличающийся тем, что галогенид На1К32 вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, Ки означает атом водорода и К32 означает алкил, радикал Аг или -а1к-Аг, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
28. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(Кб)NК31К32, Ки означает атом водорода и К32 означает алкил (с 2-6 атомами углерода) или -а1к(с 2-6 атомами углерода)-Аг, отличающийся тем, что альдегид КаСНО, в котором Ка означает алкил или -а1к-Аг, вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(Кб)NК31К32, Ки и К32 означают атомы водорода, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
29. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН^^К^К^, К31 означает алкил, радикал Аг или -а1кАг и К32 означает алкил (с 2-6 атомами углерода) или -а1к(с 2-6 атомами углерода)-Аг, отличающийся тем, что альдегид КаСНО, в котором Ка означает алкил или -а1к-Аг, вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, Ки означает атом водорода и К32 означает алкил, радикал Аг или -а1к-Аг, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
30. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(Кб)NК31К32, Ки и К32 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, отличающийся тем, что дигалогенид На1-а1к(с 2-5 атомами углерода)-На1 вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(К6)NК31К32, Ки и К32 означают атомы водорода, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
- 76 006583
31. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -Ο^Ε^Ν^ΟΝ^Ι^ отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, Кд и К6 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным а1кNСΟ, в котором а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
32. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН(Кб^НСОА1к, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, К4 и К6 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным А1кСООН, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
33. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает атом водорода и К2 означает радикал -СН2-С(=NΟа1к)К6, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3 и К4 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным формулы а1кОМН2, в котором а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
34. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК^, где К! означает цианогруппу и К2 означает радикал -С(К8)(Кц)(К12), в котором К8 означает атом водорода, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, Кд, Кп и К12 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с цианидом натрия, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
35. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК^, где К! означает радикал -8-а1к^К16Кп и К2 означает радикал -С(К8)(Кц)(К12), в котором К8 означает атом водорода, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, Кд, Кп и К12 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным Н8-а1к-№К16К17, в котором а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной
- 77 006583 цепи) и К16 и К17 имеют такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
36. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СКЩ^ где К1 означает радикал -ЫНК15 и К2 означает радикал -С(К8)(КП)(К12), в котором К8 означает атом водорода, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, К4, Кп и К12 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным Н2МК15, в котором К15 имеет такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
37. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает алкил и К2 означает радикал -С(К8)(Кц)(К12), в котором К8 означает атом водорода, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, К4, Кп и К12 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным а1кМНа1, в котором а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи) и М означает металл, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
38. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -Ж20К21 и К2 означает радикал -С(К8)(КП)(К12), в котором К8 означает атом водорода, отличающийся тем, что производное формулы в которой К3, К4, Кп и К12 имеют такие же значения, как в п.1, вводят во взаимодействие с производным НМК20К21, в котором ЫК20К21 имеет такие же значения, как в п.1, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
39. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СКЩ^ где К! означает радикал -СН2-Мк18К19, К18 и К19 означают атомы водорода, отличающийся тем, что восстанавливают соответствующее соединение формулы (I), в котором К! означает цианогруппу, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
40. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -СН2-МК18К19, К18 означает атом водорода и К19 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ИНа1к или -СООа1к, отличающийся тем, что галогенид На1К19, На1 означает галоген, вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -аШ-КК^К^, К18 и К19 означают атом водорода, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
41. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал СКЩ^ где К! означает радикал -аЖ-МК^К^, К18 означает алкил и К19 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-КНа1к или -СООа1к, отличающийся тем, что алкилгалогенид вводят во взаимодействие с соответствующим соединением формулы (I), в котором К означает радикал СК1К2, где К1 означает радикал -аИ-ХКа^э, К18 означает атом водорода и К19 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилкарбонил, -8О2а1к, -СО-ННа1к или -СООа1к, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
42. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых К означает радикал -С=С(К7)8О2а1к, отличающийся тем, что окисляют производное формулы
- 78 006583 в которой В3, В4 и В7 имеют такие же значения, как и в п.1, и а1к означает алкил (с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи), продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
43. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых В означает радикал СВ1В2, где Βι означает атом водорода и В2 означает радикал -СН(В6)ХВ31В32, В31 означает атом водорода и В32 означает алкил, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы (I), в котором В означает радикал СВ^, где В! означает атом водорода и В2 означает радикал -СО-В6, вводят во взаимодействие с амином НХВ31В32, в котором В31 означает атом водорода и В32 означает алкил, продукт выделяют и в случае необходимости его превращают в соль с неорганической или органической кислотой.
44. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики расстройств, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую систему, эндокринную систему, дыхательную систему, органы желудочно-кишечного тракта, и расстройств репродуктивной функции, содержащая в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-9.
EA200200940A 2000-03-03 2001-03-01 Производные азетидина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA006583B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002775A FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000600 WO2001064632A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200940A1 EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
EA006583B1 true EA006583B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=8847705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200940A EA006583B1 (ru) 2000-03-03 2001-03-01 Производные азетидина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1263720B1 (ru)
JP (1) JP2003525268A (ru)
KR (1) KR100786411B1 (ru)
CN (1) CN1185213C (ru)
AR (1) AR027608A1 (ru)
AT (1) ATE432919T1 (ru)
AU (2) AU2001237525B2 (ru)
BG (1) BG107056A (ru)
BR (1) BR0108871A (ru)
CA (1) CA2400116A1 (ru)
CY (1) CY1109343T1 (ru)
CZ (1) CZ20022931A3 (ru)
DE (1) DE60138872D1 (ru)
DK (1) DK1263720T3 (ru)
DZ (1) DZ3313A1 (ru)
EA (1) EA006583B1 (ru)
EE (1) EE05104B1 (ru)
ES (1) ES2328104T3 (ru)
FR (1) FR2805818B1 (ru)
HR (1) HRP20020711A2 (ru)
HU (1) HUP0301404A3 (ru)
IL (2) IL151428A0 (ru)
MA (1) MA26877A1 (ru)
ME (1) MEP24608A (ru)
MX (1) MXPA02008360A (ru)
NO (1) NO324505B1 (ru)
NZ (1) NZ521075A (ru)
OA (1) OA12220A (ru)
PL (1) PL357534A1 (ru)
PT (1) PT1263720E (ru)
RS (1) RS50417B (ru)
SI (1) SI1263720T1 (ru)
SK (1) SK12452002A3 (ru)
TW (1) TWI230153B (ru)
UA (1) UA72593C2 (ru)
WO (1) WO2001064632A1 (ru)
ZA (1) ZA200206905B (ru)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
ATE400571T1 (de) 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2521606A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Cortical Pty Ltd. Novel methods for the treatment of inflammatory diseases
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0411131A (pt) 2003-06-11 2006-07-18 Merck & Co Inc composto, método de tratar uma doença mediada pelo receptor de canabinóide 1, método de previnir a obesidade de uma pessoa com risco de obesidade, composição, e, uso de um composto
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CA2585030A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
WO2006106054A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2010540629A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3297987B1 (en) * 2015-05-20 2019-05-15 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission
CA2999940A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted morpholine derivatives having activity against pain
RU2019114228A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3649108A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
WO2019201255A1 (zh) * 2018-04-17 2019-10-24 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
IL151428A0 (en) 2003-04-10
CY1109343T1 (el) 2014-07-02
TWI230153B (en) 2005-04-01
NO20024175L (no) 2002-10-29
BR0108871A (pt) 2003-04-29
DK1263720T3 (da) 2009-09-28
UA72593C2 (en) 2005-03-15
ES2328104T3 (es) 2009-11-10
RS50417B (sr) 2009-12-31
BG107056A (bg) 2003-07-31
CN1423633A (zh) 2003-06-11
HRP20020711A2 (en) 2005-06-30
SK12452002A3 (sk) 2003-05-02
FR2805818A1 (fr) 2001-09-07
FR2805818B1 (fr) 2002-04-26
AR027608A1 (es) 2003-04-02
PT1263720E (pt) 2009-09-04
EP1263720B1 (fr) 2009-06-03
DE60138872D1 (de) 2009-07-16
JP2003525268A (ja) 2003-08-26
NO324505B1 (no) 2007-11-05
YU65802A (sh) 2005-11-28
KR100786411B1 (ko) 2007-12-17
MEP24608A (en) 2010-10-10
CA2400116A1 (fr) 2001-09-07
EE05104B1 (et) 2008-12-15
EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
HUP0301404A2 (hu) 2003-08-28
NO20024175D0 (no) 2002-09-02
EE200200487A (et) 2004-02-16
CZ20022931A3 (cs) 2003-01-15
PL357534A1 (en) 2004-07-26
CN1185213C (zh) 2005-01-19
WO2001064632A1 (fr) 2001-09-07
DZ3313A1 (fr) 2001-09-07
MA26877A1 (fr) 2004-12-20
HUP0301404A3 (en) 2010-03-29
OA12220A (fr) 2006-05-10
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
AU3752501A (en) 2001-09-12
SI1263720T1 (sl) 2009-12-31
MXPA02008360A (es) 2002-12-13
ZA200206905B (en) 2003-08-26
IL151428A (en) 2009-06-15
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
NZ521075A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006583B1 (ru) Производные азетидина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2230739C2 (ru) Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6858603B2 (en) Acetindine derivatives, their preparation and medicaments containing them
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
US20030055033A1 (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20090181939A1 (en) Azetidinecarboxamide Derivatives And Their Use In The Treatment Of CB1 Receptor Mediated Disorders
BG66001B1 (bg) Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU