SK12452002A3 - Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK12452002A3
SK12452002A3 SK1245-2002A SK12452002A SK12452002A3 SK 12452002 A3 SK12452002 A3 SK 12452002A3 SK 12452002 A SK12452002 A SK 12452002A SK 12452002 A3 SK12452002 A3 SK 12452002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
formula
alk
bis
Prior art date
Application number
SK1245-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Herv Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK12452002A3 publication Critical patent/SK12452002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka azetidínových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka azetidínových derivátov všeobecného vzorca:
ich solí, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú.
Vo všeobecnom vzorci I
R znamená skupinu CR1R2, C=C(R5)SO2R6 alebo C=C (R7) SO2alk,
R znamená atóm vodíka a R znamená skupinu -C(R ) (R ) (R ), -C (R8) (R11) (R12) , -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6,
-CO-cykloalkyl, -SO-R6, -SO2R6, -C (OH) (R12) (R6) , -C (OH) (R6) (alkyl) , -C (=NOalk) R6, -C (=NO-CH2-CH=CH2) R6, -CH2-CH (R6) NR31R32, -CH2-C(=NO-alk)R6, -CH(R6)NR31R32, -CH (R6) NHSO2alk, -CH (R5) NHCONHalk alebo -CH (R6) NHCOalk, alebo R1 znamená alkyl, NH-R15, kyano, -S-alk-NRisR17, -CH2-NR18R19 alebo -NR20R21 a R2 znamená skupinu -C(R3) (R11) (R12) ,
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne znamenajú buď alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu alebo aromatickú skupinu vybranú z fe2 nylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu alebo alkyl, alkoxy, formyl, hydroxyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulf anyl, alkylsulf inyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl alebo -alk-NR24R25 skupiny; alebo heteroaromatickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzcfuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzotienyl, furyl, imidazolyl, izochromanyl, izochinolyl, pyrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, tiazolyl a tienylové kruhy, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu alebo alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, alkylsulf anyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl', alkylsulfanylalkyl, alkylsulf inylalkyl, alkylsulfonylalkyl alebo hydroxyalkyl,
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R6 znamená skupinu Ar alebo Het,
R7 znamená cykloalkyl, heterocykloalkyl alebo heterocyklenylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinou -CSO-fenyl,
R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R5 znamená skupinu -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 alebo -NHCOOalk,
R10 znamená skupinu Ar alebo Het,
R11 znamená skupinu -SO2-alk, -SO2-Ar alebo -SO2-Het,
R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het,
R13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R14 znamená skupinu Ar, Het, -alk-Ar alebo -alk-Het,
R15 znamená alkyl, cykloalkyl alebo skupinu -alk-NR29R30,
R16 a R17, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alternatívne R16 a R17 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, vybraných z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R19 znamená atóm vodíka alebo alkyl, cykloalkyl, cykloalkyialkyl, cykloalkylkarbonyl, -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk skupinu, alebo alternatívne R18 a R19 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, vybraných z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
-NR20R21 znamená 3- až 8-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, dusíka a síry,
R22 a R23, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alternatívne R22 a R23 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10- členný nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďal4 ší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R24 a R25, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo alternatívne R24 a R25 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk nebo -CO-NH2 skupinami,
R26 a R27, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het alebo -alk-N(alk)2 skupinu, R26 a R27 môžu tiež tvoriť spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry -a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými alebo alkoxyskupinami alebo atómami halogénu,
O Q
R znamena -CH2-alk, benzyl, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl alebo -CO-(CH2) n0H skupinu, n je rovné 1, 2 alebo 3,
R29 a R30, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo alternatívne R29 a R30 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R31 a R32, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, Ar alebo -alk-Ar skupinu alebo alternatívne R31 a R32 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl a piperidinyl, alk znamená alkyl alebo alkylénovú skupinu,
Ar znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituo vanú jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, alkyltioalkyl, formyl, hydroxyl, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cykloalkyl alebo SO2NH2 skupina,
Het znamená 3- až 10-člennú nenasýtenú alebo nasýtenú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov, vybraných z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu alebo alkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, -CONR22R23, hydroxyl, hydroxylalkyl, oxo alebo SO2NH2 skupiny.
V predchádzajúcich definíciách a v definíciách ktoré nasledujú, ak nie je uvedené inak, alkylové a alkylénové skupiny a ich časti a alkoxylové skupiny a ich časti sú vo forme priameho alebo rozvetveného reťazca a obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka a heterocykloalkylové a heterocyklenylové skupiny obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka.
Ako príklady alkylových skupín sa uvádzajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, se/c-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a hexylové skupiny. Ako alkoxyskupiny sa uvádzajú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, se/c-butoxy, terc-butoxy a pentyloxy skupiny.
Ako cykloalkylové skupiny sa uvádzajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexylové skupiny.
Heterocykloalkylové skupiny sú cykloalkylové skupiny, v ktorých je aspoň jeden atóm uhlíka nahradený heteroatómom vybraným z dusíka, síry a kyslíka. Ako príklady sa uvádzajú pyrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinylové kruhy.
Heterocyklenylové skupiny sú cykloalkylové skupiny, v ktorých je aspoň jeden atóm uhlíka nahradený heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a ktoré obsahujú aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík alebo uhlík-dusík. Ako príklady heterocyklenylových skupín sa uvádzajú 1,2', 3,4-tetrahydrohydropyridinyl,
3.6- dihydropyridyl, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl,
1.2.3.6- tetrahydropyridinyl, 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidinyl,
2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazciinyl,
3,4-dihydro-2fí-pyrán, dihydrofuranyl a f luórdihydrofura.nylové kruhy. Výhodné sú 3,6-dihydropyridylové kruhy.
Výraz halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Ako heterocykly predstavované Het sa uvádzajú: benzcfuryl, benzotiazolýl, benzotienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzotienyl, furyl, indolinyl, ir.dolyl, izochromanyl, izochinolyl, piperidyl, pyrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, tiazolyl a tienyl.
Keď R3 a/alebo R4 predstavuje nezávisle substituovaný fenyl, potom tento heterocyklus je výhodne mono-, di- alebo trisubstituovaný.
Keď R16 a R17 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Keď R18 a R19 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10 členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Heterocyklus tvorený NR20R21 je výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, piperazinyl alebo imidazolový kruh.
Keď R22 a R23 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Keď R24 a R25 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Keď R25 a R27 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom je tento heterocyklus výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Keď R29 a R30 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom je tento heterocyklus výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Keď R31 a R32 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom je tento heterocyklus výhodne azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl alebo piperazinylový kruh.
Výhodne R znamená skupinu CR1 a R2, buď R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C (R8) (R1*) (R12) alebo C (R8) (R9) (R10) , alebo R1 znamená alkylovú skupinu a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12) ,
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómov halogénu, alkyl, alkoxy, trifluórmetyl, trif luórmetoxy, kyano, -CONR22R23, hydroxyalkyl alebo -alk-NR24R25 skupiny; alebo heteroaromatickú skupinu, vybranú z pyridylového, pyrimidinylového, tiazolylového a tienylového kruhu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyano, -CONR22R23, -alk-NR24R25 alebo hydroxyalkylové skupiny,
R3 znamená atóm vodíka,
R9 znamená -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHNR28 alebo -NHCOOalk skupinu,
RiC znamená skupinu Ar alebo Het,
R11 znamená skupinu -SO2-alk, -SO2-Ar alebo -SO2-Het,
R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het,
R22 a R23, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo alternatívne R22 a R23 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R24 a R25, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo alternatívne R24 a R25 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10- členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo alebo CO-NH2 skupinami,
Ar znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu alebo alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOalk, -CONR22R23, alkylsulfonyl, hydróxyalkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, hydroxyl, CF3, OCF3, -O-alk-NH-cykloalkyl alebo SO2NH2 skupina,
Het znamená benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, furyl, izochinolyl, pyrolyl, pyridyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, tiazolyl alebo tienylový kruh.
Zlúčenihy všeobecného vzorca I môžu byť vo forme enantiomérov a diastereoizomérov. Tieto optické izoméry a ich zmesi tvoria časť predloženého vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorce I, pre ktoré R predstavuje skupinu CR4R2 kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R®) (R11) (R12) kde R8 znamená atóm vodíka, R11 znamená skupinu -SO2-Ar, -SO2-Het alebo -SO2alk a R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het, a zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu C=C(R5)SO2R6 alebo C=C (R7) SO2alk sa môžu pripraviť podlá nasledujúcej schémy:
Ra-SO2-CH2-Si(CH3)3
V týchto vzorcoch buď Ra znamená alkylovú skupinu, Het alebo Ar skupinu a Rb znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het, alebo Ra znamená skupinu Ar alebo Het a Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo Ra znamená alkylovú skupinu a Rb znamená cykloalkylovú, heterocykloalkylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinou -CSO-fenyl, Rc znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R3, R4, Ar a Het majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci I.
Reakcia d a e sa môže použiť len v prípade, keď Rb je atóm vodíka.
Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), v prítomnosti silnej zásady, ako je terc-butyllítium, n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo terc-butoxid draselný, pri teplote medzi -70°C až
-15°C. '
Dehydratačná reakcia b sa uskutočňuje akýmkoľvek spôsobom, ktorý je odborníkovi známy a ktorý umožňuje dehydratovať alkohol alebo jeden z jeho derivátov s cielom získať zodpovedajúci alkén. Výhodne sa acetyloxy derivát pripraví pôsobením acetylchloridu v inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín, tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlá (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) , pri teplote medzi 5°C a 20°C a potom sa na získaný roztok pôsobí zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný), uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný), amín, ako trialkylamín (napríklad trietylamín) , 4-dimetylaminopyridín, diaza-1,8-bicyklo[5.4.0]undec-7-én, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi. Acetyloxylový medziprodukt sa môže izolovať. Acetyloxy derivát sa tiež môže pripraviť v reakčnom prostredí reakcie a.
Redukcia c sa obvykle uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanol) , chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo dichlórmetán) alebo zmes týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti NaBH4, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Reakcia d sa uskutočňuje pôsobením trimetylsilylchloridu, v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), v prítomnosti n-butyllítia, pri teplote -70°C.
Reakcia e sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad tetrahydrofurán) , v prítomnosti silnej zásady, ako je terc-butyllítium, n-butyllítium, 'lítiumdiizopropylamid alebo terc-butoxid draselný, pri teplote medzi -70°C a
-15°C.
Reakcia f sa obvykle uskutočňuje v chlórovanom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne alebo chloroforme), pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Hydrolýza g sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad dioxán), pôsobením kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote asi 20°C.
Reakcie h a j sa výhodne uskutočňujú v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) pri teplote varu reakčného prostredia.
Reakcia i sa uskutočňuje pod atmosférou vodíka, v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium alebo jeho deriváty, -v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, pri teplote medzi 15°C a 60°C.
Reakcia k sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, .ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) , pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Deriváty R3CH(Br)R4 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť s použitím metódy ktorú opísal Bachmann W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Všeobecne sa zodpovedajúci alkohol R3CHOHR4 brómuje kyselinou bromovodíkovou v kyseline octovej, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Zodpovedajúce alkoholy R3CHOHR4 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť s použitím metódy, ktorú opísal Plasz A.C. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
Medziprodukty všeobecného vzorca 2 sa môžu získať aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v príkladoch. Konkrétne sa postup uskutočňuje podlá nasledujúcich reakčných schém:
Rb-CH2-Hal
RaSNa
Rb-CH2-SO2-Ra
RaSH
ICH,
RaNH, izoamytnitrit
MeSSMe d
RaSCH,
RaSO2CH3 nBuLi
MeSSO2Me
RaHal
V týchto vzorcoch Hal znamená atóm halogénu a výhodne chlór, bróm alebo jód, Ra a Rb majú rovnaké významy ako v skôr uvedenom všeobecnom vzorci pre derivát 2.
Reakcia a sa všeobecne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, pri teplote medzi 20 a 30°C.
Reakcie b a e sa uskutočňujú akýmkoľvek známym spôsobom, ktorý umožní oxidáciu derivátu obsahujúceho síru bez pôsobenia na zvyšok molekuly, ako sú spôsoby, ktoré opísal M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Postup sa uskutoční napríklad pôsobením organickej peroxykyseliny alebo soli (ako je peroxykarboxylová alebo peroxysulfónová kyselina, najmä peroxybenzoová kyselina, 3-chlórpero14 xybenzoová kyselina, 4-nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina, trifluórperoxyoctová kyselina, peroxymravčia kyselina alebo monoperoxyftalová kyselina) alebo anorganickej peroxykyseliny alebo soli takej kyseliny (ako je napríklad kyselina jodistá alebo kyselina persírová) v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo dichlórmetán) , pri teplote medzi 0 a 25°C. Je tiež možné použiť peroxid vodíka, prípadne v prítomnosti kovového oxidu (napríklad volfrámanu sodného) alebo jodistanu (napríklad jodistanu sodného), v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanol alebo etanol), voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote medzi 0 a 60°C. Je tiež možné postup uskutočniť s použitím terc-butylhydroperoxidu v prítomnosti tetraizopropoxidu titánu v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanolu alebo etanolu) alebo v zmesi vody a alkoholu, pri teplote asi 25°C alebo použiť oxónR (peroxymonosulfát draselný) , v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanole alebo etanole), v prítomnosti vody, kyseliny octovej alebo kyseliny sírovej, pri teplote asi 20°C.
Reakcia c sa výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanol alebo etanol), pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Reakcia d sa uskutoční v inertnom prostredí (argón), pri teplote medzi 50°C až teplotou varu reakčného prostredia.
Reakcia f ša všeobecne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo alifatický éter (napríklad etyléter), pri teplote asi -70°C.
Reakcia g sa obvykle uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, alifatický éter (napríklad etyléter) alebo alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti zásady (napríklad hydridu sodného), pri teplote medzi 0°C a 60°C.
Deriváty všeobecného vzorca Rb-CH2Hal sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť s použitím metód opísaných v príkladoch. Najmä metylovaný derivát alebo zodpovedajúci alkohol sa halogenuje s použitím halogenačného činidla, ako je kyselina bromovodíková, v kyseline octovej, pri teplote asi 20°C alebo N-brómalebo N-chlórsukcínimid v prítomnosti benzoylperoxidu, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán, pri teplote varu reakčného prostredia. Metylované deriváty alebo zodpovedajúce alkoholy sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať podľa spôsobov, ktoré opísal Brine G.A. a kol., J. Heterocycl. Chem., 26, 677 (1989) a Nagarathnam D., Synthesis, 8, 743 (1992) a v príkladoch .
Azetidinóny všeobecného vzorca 3 sa môžu získať s použitím metód, ktoré opísal Katritzki A.R. a kol., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) alebo Dave. P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) a v príkladoch. Postup sa všeobecne uskutoční podľa nasledujúcej schémy:
R4
A
HYDROXYLAMÍN
N-0H
R r4
I i B Ý
OH
V týchto všeobecných vzorcoch R3 a R4 majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu .
V stupni A sa postup výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad etanol alebo metanol), prípadne v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, pri teplote varu reakčného prostredia.
V stupni B sa redukcia obvykle uskutoční s použitím lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, pri teplote varu reakčného prostredia.
V stupni C sa postup výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanol alebo etanol) v prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
V stupni D sa oxidácia výhodne uskutoční v DMSO, s použitím komplexu oxid sírový-pyridín, pri teplote asi 20°C alebo s použitím dimetylsulfoxidu v prítomnosti oxalylchloridu a trietylamínu pri teplote medzi -70°C a -50°C.
V stupni E sa postup uskutoční podľa metódy, ktorú opísal Grisar M. a kol., v J. Med. Chem., 885 (1973). Pripraví sa horčíková zlúčenina brómovaného derivátu a potom reaguje s nitrilom v éteri ako je etyléter, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi. Po hydrolýze s alkoholom sa medziproduktová imínová zlúčenina redukuje in situ s borohydridom sodným pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Deriváty R3-CO-R4 sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať aplikáciou alebo adaptáciou metód, ktoré opísal Kunder N.G. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); Moreno-Marras
M. , Eur. J. . Med. Chem., 23 (5) 477 (1988) ; Skinner a kol. , J.
Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); Hurn N.K. , Tet. Lett., 36 (52)
9453 (1995) ; Medici .A. a kol., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983) ;
Riečke R.D. a kol., J, Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); Knabe J.
a kol., Árch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); Consonni R. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 a JP-94-261393.
Deriváty R3Br sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať aplikáciou alebo adaptáciou metód, ktoré opísal Brandsma L.
a kol . , Synth. Comm., 20 (11) 1697 a 3153 (1990) ; Lemaire M.
a kol . , Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); Goda H. a kol., Synthe-
sis, 9, 849 (1992); Baeuerle P. a kol ., J. Chem. Soc. Perkin
Trans 2, 489 (1993) .
Deriváty R4CN sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť
aplikáciou alebo adaptáciou metód, ktoré opísal Bouyssou P
a kol., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); Suzuki N . a kol., J
Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984) ; Marburg S. a kol., J. Het
Chem., 17 1333 ( 1980); Percc V. a kol., J. Org. Chem. 60 ( '21
6895 (1995)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2 kde R znamená atóm vodíka a R znamená skupinu C (R ) (R') (R ) v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -CO-NR26Rz7, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NHCOOalk alebo -NH-CO-NH-alk a R10 znamená skupinu Ar alebo Het sa môžu pripraviť pódia nasledujúcej reakčnej schémy:
R3
Γ\
V + R10-CH,NCOOalk
NOH
COOalk R10 r4A
R‘4
r4A
Ny-COOalk 5 R10
NR3
NR3
A !e xRio
COOH
N=C=O
R3 h
NHOalk
NH-COOalk
Ih v týchto vzorcoch R3, R4, R10, R2° a R27 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I a alk znamená alkylovú skupinu.
Deriváty všeobecného vzorca 4 sú komerčne dostupné, alebo sa môžu získať esterifikáciou zodpovedajúcich kyselín, pripadne v aktivovanej forme, ako je chlorid kyseliny. Kyseliny sú komer19 čne dostupné alebo sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich metylovaných derivátov podľa metódy, ktorú opísal J. P. Hansen a koľ.,
J. Heterocycl., 10, 711 (1973).
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), v prítomnosti silnej zásady, ako je terc-butyllítium, n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo terc-butoxid draselný pri teplote medzi -70°C a -15°C.
Reakcia b sa obvykle uskutočňuje akoukoľvek dehydratačnou metódou, ktorá je odborníkovi známa, ktorá umožňuje dehydratovať alkohol s cieľom získať zodpovedajúci alkén a najmä metódami opísanými skôr.
Redukcia c sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol obsahujúci 1-4 atómy uhlíka, ako je metanol, chlórované rozpúšťadlo, ako je chloroform, dichlórmetán alebo zmes týchto rozpúšťadiel v prítomnosti NaBH4, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Reakcia d sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť ester na zodpovedajúcu kyselinu bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly. Postup sa výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je dioxán, v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote varu reakčného prostredia.
Reakcia e sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly. Výhodne sa reakcia uskutoční v prítomnosti kondenzačného činidla, ktoré sa používa v chémii peptidov, ako je karbodiimid (napríklad N, N'-dicyklohexylkarbodiimid) alebo N,N'-karbonyldiimidazol, v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán) , amid (dimetylformamid) alebo chlórované rozpúšťadlá (napríklad metylénchlorid, 1,2-dichlór20 etán alebo chloroform) pri teplote medzi 0°C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi. Keď sa použije reaktívny derivát kyseliny, je možné nechať reagovať anhydrid, zmesový anhydrid alebo ester (ktorý môže byť vybraný z aktivovaných alebo neaktivovaných esterov kyseliny); postup sa uskutoční potom v organickom prostredí, prípadne v prítomnosti receptora kyseliny, ako je organická zásada obsahujúca dusík (napríklad trialkylamín, pyridín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én alebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én), v rozpúšťadle, ako je citované skôr alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote medzi 0°C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi alebo dvojfázovej, vodno-organické prostredie, v prítomnosti alkalickej zásady alebo zásady alkalickej zeminy (hydroxid sodný alebo . hydroxid draselný) alebo uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín pri teplote medzi 0 a 40°C.
Reakcia f sa uskutočňuje Curtiusovým usporiadaním, v prítomnosti difenylfosforazidu azidu a trietylamínu, v toluéne, pri teplote asi 50°C.
Reakcie g a h sa uskutočnia podlá postupu ako v stupni g, pri teplote asi 20°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C (R8) (R9) (R10), kde R8 je atóm vodíka, R9 je skupina -CH2NHR28 a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, sa môžu pripraviť podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
R4Jk
N
NHCORg
R3 *‘A
R3
NHCONHRf
R10 Ik
V týchto vzorcoch majú R3, R4 a R10 rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I, Rd znamená alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, Re znamená alkylovú skupinu, Rf znamená alkylovú skupinu, R9 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, skupinu -(CH2)nOH, n- je rovné 1, 2 alebo
3.
Stupeň a sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad metanol), v chlórovanom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne alebo dichlóretáne) , alebo tetrahydrofuráne' v prítomnosti zásady, ako je NaBH (OCOCH3) 3, pri teplote asi 20°C.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je halogénované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán), v prítomnosti organickej zásady, ako je trietylamín alebo dimetylaminopyridín pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň c sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo 1,2-dichlóretán), aromatické rozpúšťadlo (napríklad benzén alebo toluén), pri teplote medzi 10°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň d sa uskutočňuje akoukolvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid, bez toho aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä podľa výhodných metód opísaných skôr.
Deriváty 6 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
V týchto vzorcoch majú R3, R4 a R10 rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a Ms je metylsulfonyloxyskupina.
Stupeň a sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti trietylamínu, pri teplote medzi 10 a 20°C.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje s kvapalným vodným amoniakom v metanole, v autokláve, pri teplote asi 60°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2,
-CONR13R14 sa môžu pripraviť kde R1 je atóm vodíka a R2 je skupina podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R3
R3 c
EtOCH2CH2OH
R4
N\ , CONHR13R14 Im
R13R14NH
R4_A
N-k
COOH
V týchto vzorcoch majú R3, R4, R13 a R14 rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a Ms je metylsulfonyloxyskupina a Et znamená etylskupinu.
Stupeň a sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofúrán) , v prítomnosti trietylamínu, pri teplote asi 0°C.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je zmes vody a dimetylformamidu, pri teplote medzi 30 a 75°C.
Stupeň c sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyanátovú zlúčeninu na zodpovedajúcu kyselinu bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly. Postup sa výhodne uskutočňuje hydroxidom draselným v alifatickom alkohole, obsahujúcom 1 až 4 atómy uhlíka (ako je napríklad etanol) alebo vo vodnom prostredí pri teplote varu reakčného prostredia.
Stupeň d sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä podľa výhodných metód opísaných skôr.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pre ktoré R znamená skupinu CRľR2, kde R1 je atóm vodíka a R2 je skupina -CH2-CONR13R14 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej schémy:
COOC2H5
NR13R14NH
NIn \^CONR13R14 d
COOH
V týchto vzorcoch majú R3, R4, R13 a R14, rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a Et znamená etylskupinu.
Reakcia a sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný), pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Reakcia b sa obvykle uskutočňuje NaBH4 v etanole, pri teplote asi 0°C.
Reakcia c sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť ester na zodpovedajúcu kyselinu, bez toho aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly. Postup sa výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, ako je dioxán, v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote varu reakčného prostredia.
Reakcia d sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid, bez toho aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä podlá výhodných metód opísaných skôr.
Medziprodukt 7 sa tiež môže získať malónovou syntézou podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
R4
OMs
R3
N-\^COOH
V týchto vzorcoch Ms znamená metylsulfonyloxyskupinu, R3 a R4 majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I.
Reakcie sa všeobecne uskutočňujú pôsobením dietylmalonátu v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti čerstvo pripraveného etoxidu sodného, pri teplote varu reakčného prostredia.
Reakcia b sa obvykle uskutočňuje vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote varu reakčného prostredia.
Zlúčeniny In sa môžu tiež získať podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
HNR13R ”
PO(OC2H5)2-CH2COOH -- PO(OC2H,)2-CH7CONR13R14
R3
R4
NR3
R4.
NNIn \^/CONR13R14
13rj 14 \^CONR13R
V týchto vzorcoch majú R3, R4, R13 a R14 rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I.
Stupeň a sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä výhodnými metódami opísanými skôr.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan draselný, pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Redukcia v stupni c sa obvykle uskutočňuje NaBH4 v etanole, pri teplote asi 20°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -SOR6 alebo -SO2R6 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
V týchto vzorcoch majú R3, R4 a R6 rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I a Ms je metylsulfonyloxyskupina.
Stupeň a sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti anorganickej zásady, ako je hydrid sodný, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje akýmkoľvek známym spôsobom, ktorý umožní oxidáciu derivátu obsahujúceho síru, ako sú spôsoby, ktoré opísal M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Napríklad sa postup uskutoční pôsobením organickej peroxykyseliny alebo soli ako je peroxykyselina (peroxykarboxylovej alebo peroxysulfónovej kyseliny, najmä peroxybenzoová kyselina, 3-chlórperoxybenzoová kyselina,
4-nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina, trifluórperoxyoctová kyselina, peroxymravčia kyselina alebo monoperoxyftálová kyselina) alebo anorganickej peroxykyseliny alebo soli takej kyseliny (ako je napríklad kyselina jodistá alebo kyselina persírová) v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo dichlórmetán), pri teplote medzi 0 a 25°C alebo alternatívne oxónom v zmesi vody, a alkoholu (metanol alebo etanol).
Stupeň c sa obvykle uskutočňuje akýmkoľvek známym spôsobom, ktorý umožní oxidáciu sulfinylového derivátu. Výhodne sa postup uskutoční pôsobením organickej peroxykyseliny alebo soli, ako je peroxykarboxylová alebo peroxysulfónová kyseliny, najmä peroxybenzoová kyselina, 3-chlórperoxybenzoová kyselina, 4-nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina, trifluórperoxyoctová kyselina, peroxymravčia kyselina alebo monoperoxyftálová kyselina) alebo alternatívne oxónom v zmesi vody a alkoholu (metanol alebo etanol).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CRTR2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -COR6 alebo -CO-cykloalkyl sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R4 rx •Λ
NH,CHNOCH,
NCOOH
R4
V týchto vzorcoch majú R3 a R4 rovnaké
CON(CH3)OCH3 RhMgBr lq
CORh významy ako vo všeobecnom vzorci I a Rh má rovnaký význam ako R6 alebo znamená cykloalkylovú skupinu, obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka.
St.upeň a sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid bez toho, aby. došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä výhodnými spôsobmi opísanými skôr.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi 0°C. Organohorečnaté zlúčeniny sa pripravia podľa metód, ktoré sú odborníkovi známe, ako sú tie, ktoré sú opísané v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je atóm vodíka a R2 je skupina -C (OH) (R6) (R12) , -C (OH) (R6) (alkyl) , -C (=NO-CH?-CH=CH2) R6 alebo -C(=NOalk)R6 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
V týchto vzorcoch majú R3, R4 a R6 rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I, R1 má rovnaký význam ako R12 alebo predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a Rj znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo skupinu
-ch2-ch=ch2.
Stupeň a sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol, napríklad etanol, v prítomnosti octanu sodného a pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi 0°C. Organohorečnaté zlúčeniny sa pripravia podľa metód, ktoré sú odborníkovi známe, ako sú tie, ktoré sú opísané v príkladoch.
2
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR R ,
9 6 3132 v ktorej R znamená atóm vodíka a R znamená skupinu -CH(R ) NR R kde R31 a R32 znamenajú atóm vodíka alebo skupiny -CH (R6) NHSO2alk, -CH (R6) NHCONHalk alebo -CH (R6) NHCOR31, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R6
V týchto vzorcoch majú R3, R4, R6 a R31 rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I, Ms znamená metylsulfonyloxyskupinu a alk znamená alkylovú skupinu.
Reakcia a sa obvykle uskutočňuje s NaBH4 v etanole, pri teplote asi 20°C.
Stupeň b sa uskutočňuje v prítomnosti trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote asi 0°C.
Stupeň c sa uskutočňuje kvapalným vodným amoniakom v metanole, v autokláve pri teplote asi 60°C.
Stupeň d sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je halogénované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylaminopyridín, pri teplote asi 20°C.
Stupeň e sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä výhodnými metódami opísanými skôr.
Stupeň f sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo dichlórmetán) , aromatické rozpúšťadlo (napríklad benzén alebo toluén), pri teplote medzi 10°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, v ktorej R1 je vodík a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R3\ R31 je atóm vodíka a R32 je alkyl, Ar alebo -alk-Ar skupina sa môžu pripraviť pôsobením halogenidu HalR31 na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, v ktorej R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, kde R31 a R32 sú 'atómy vodíka.
Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka), trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dimetylaminopyridín)) , pri teplote medzi 0°C a teplotou varu rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti paládia alebo jeho komplexov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR1R2, v ktorej R1 je vodík a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 je atóm vodíka a R32 je alkyl, sa môžu pripraviť pôsobením zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CO-R6 na amín HNR31R32, kde R31 je atóm vodíka a R32 je alkylová skupina.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán), v prítomnosti redukčného činidla, ako je triacetoxyborohydrid sodný, pri teplote medzi 0°C a 70°C..
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, v ktorej R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 sú alkyl, Ar alebo -alk-Ar skupina, sa môžu pripraviť pôsobením halogenidu HalR32 na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, v ktorej R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR3±R32, kde R31 je atóm vodíka a R32 je alkyl, Ar alebo skupina -alk-Ar.
Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka), trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dimetylaminopyridín) ) , pri teplote medzi 0°C a teplotou varu rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti paládia alebo jeho komplexov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, v ktorej R1 je vodík a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 je atóm vodíka a R32 je alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkylarylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa môžu pripraviť pôsobením aldehydu RaCHO, kde Ra je alkyl alebo -alk-Ar na zlúčeninu všeobecného vzorca I, pre ktorú R znamená skupinu CRXR2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH(R6)NR31R32, R31 a R32 sú atómy vodíka.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán, toluén alebo tetrahydrofurán pri teplote medzi 0°C a 50°C v prítomnosti redukčného činidla, ako je triacetoxyborohydrid sodný alebo kyánborohydrid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CRXR2, v ktorej R1 je vodík a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 je alkyl, Ar alebo -alk-Ar skupina a R32 je alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkylarylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa môžu pripraviť pôsobením aldehydu RaCHO, kde Ra je alkyl alebo -alk-Ar na zlúčeninu všeobecného vzorca I, pre ktorú R znamená skupinu CRľR2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 je atóm vodíka a R32 je alkyl, Ar alebo -alk-Ar skupina.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán, toluén alebo tetrahydrofurán pri teplote medzi 0°C a 50°C v prítomnosti redukčného činidla, ako je triacetoxyborohydrid sodný alebo kyánborohydrid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CRXR2, v ktorej R1 je vodík a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R3’ a R32 tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru, ktorý tvorí aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl alebo piperidinyl sa môžu pripraviť pôsobením dihalogenidu Hal-(2-5C)alk-Hal na zlúčeninu všeobecného, vzorca I, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH(Rs)NR31R32, kde R31 a R32 sú atómy vodíka.
Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka), trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dimetylaminopyridín)), pri teplote medzi 0°C a teplotou varu rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti paládia alebo jeho komplexov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR^2, v ktorej R1 je atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH2-COR6, -CH2-CH (R6)-NR31R32 alebo -CH2-C (=NOalk) Re sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:.
r4__\ PO(OC2H5)2-CH2CON(CH3)OCH3 rl
N\^-CO-N(CH3)OCH3
N0 h3chnoch3
RNOH
X^CO-N(CH3)OCH3
R6MgBr
R—
NalkONH.,
R*
Iz
NOalk
R6
NIx R
31d 32
HNR R
N>31
N' ,32 iy
V týchto vzorcoch majú R3, R4, R6, R31 a R32 rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a alk znamená akúkoľvek alkylovú skupinu .
Stupeň a sa obvykle uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň b sa obvykle uskutočňuje v inertnom prostredí, ako je alifatický alkohol (napríklad metanol), chlórované rozpúšťadlo (chloroform alebo dichlórmetán) alebo zmes týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti redukčného činidla, ako je NaBH4, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň c sa uskutočňuje akoukoľvek metódou, ktorá je odborníkovi známa a ktorá umožňuje previesť kyselinu alebo jej reaktívny derivát na karboxamid, bez toho aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly a najmä vhodnými metódami opísanými skôr.
Stupeň d sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi 0°C. Organohorečnaté zlúčeniny sa pripravia podľa metód, ktoré sú odborníkovi známe, ako sú tie, ktoré sú opísané v príkladoch.
Stupeň e sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti octanu sodného, pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň f sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán), v prítomnosti redukčného činidla, ako . je triacetoxyborohydrid sodný, pri teplote medzi 0°C a 70°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR R , v ktorej R1 je kyanoskupina, -S-alk-NR16R17, -NHR15, alkyl alebo -NR‘C'R21 skupina a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (RXU , kde R8 je atóm vodíka, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy :
R3
NR20R21 lzd alk
V týchto vzorcoch R3, R4, Ru, R12, R15, R16 a R17 majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I, alk znamená alkylovú skupinu, Hal znamená atóm halogénu a M znamená kov, výhodne meď.
Stupeň a sa výhodne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, pri teplote medzi 20 a 50°C.
Stupeň b sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo acetonitril, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) alebo hydroxid amónny, pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň c sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo acetonitril, v pritom37 nosti zásady, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) alebo hydroxid amónny, pri teplote medzi 20°C a teplotou varu reakčného prostredia.
Stupeň d sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (etyléter) alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi -78°C a 20°C.
Stupeň e sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, acetonitril, dichlórmetán alebo dichlóretán, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) alebo hydroxid amónny, pri teplote medzi 20°C a teplotou váru reakčného prostredia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR^2, v ktorej R1 znamená skupinu -alk-NR18R19, R18 a R19 znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CRXR2, v ktorej R1 znamená kyánovú skupinu.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, etyléter alebo toluén, pri teplote medzi 0°C a teplotou varu reakčného prostredia, v prítomnosti redukčného činidla, ako je alumíniumhydrid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR^2, v ktorej R1 znamená skupinu -alk-NR18R19, R18 znamená atóm vodíka a R19 znamená cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu, -SC^alk, -CO-NHalk alebo -COOalk skupinu, sa môžu pripraviť pôsobením halogenidu HalR19, kde Hal znamená atóm halogénu, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R
1 i ň i Q znamená skupinu CR R , v ktorej R znamená skupinu -alk-NR R , kde R18 a R19 znamenajú atóm vodíka.
Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka), trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dimetylaminopyridín)) , pri teplote medzi 0°C a teplotou varu rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti paládia alebo jeho komplexov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR:R2, v ktorej R1 znamená skupinu -alk-NRieR19, R18 znamená alkylovú skupinu a R19 znamená cykloalkylovú skupinu, cykloaikylalkylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu, -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk skupinu, sa môžu pripraviť pôsobením alkylhalogenidu na zlúčeninu všeobecného vzorca· I, kde R znamená skupinu CR1R2, v ktorej R1 znamená skupiny -alk-NR18R19, kde R18 znamená atóm vodíka a R19 znamená cykloalkylovú skupinu, cykloaikylalkylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu, -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk skupinu.
Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka), trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dimetylaminopyridín)), pri teplote medzi 0°C a teplotou varu rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti paládia alebo jeho komplexov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR:R2, v ktorej R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C (R8) (R9) (R10) alebo -C (R8) (R11) (R12) alebo R1 znamená alkylovú skupinu, NH-R15, kyanoskupinu, -S-alk-NR16R17, -alk-NR18R19 alebo -NR20R21 skupinu a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12) a R8 znamená alkylovú skupinu sa môžu pripraviť alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 je atóm vodíka.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje zásadou, ako je hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), amid alkalického kovu (napríklad amid sodný) alebo organokovový derivát, v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický éter (etyléter) alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi -78°C a 30°C, alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid alebo alkylsulfonát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu -C=C(R )SO2alk sa môžu tiež pripraviť podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
a) n-BuLi
R 7-CH2-PO3Et2 ——Sfl 1
c) Hal-alk
A
R3
V týchto vzorcoch, R3, R4 a všeobecnom vzorci I, alk znamená atóm halogénu.
7 majú rovnaké významy ako vo alkylovú skupinu a Hal znamená
Reakcia A sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad etyléter), v prítomnosti silnej zásady, ako je terc-butyllítium alebo n-butyllítium, pri teplote medzi -70°C a -50°C, a potom adíciou síry a potom alkylhalogenidu (napríklad jodidu alebo bromidu).
Reakcia B sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), v prítomnosti silnej zásady, ako je terc-butyllítium alebo n-butyllítium, pri teplote medzi -70°C a -50°C, a potom adíciou azetidin-3-ónu a úpravou teploty na teplotu miestnosti a hydrolýzou.
Reakcia C sa uskutočňuje akoukoľvek známou metódou, pri ktorej sa oxiduje derivát obsahujúci síru bez toho, aby došlo k pôsobeniu na zvyšok molekuly, ako je opísané skôr.
Je potrebné uviesť, že pre odborníka môže byť nevyhnutné pri uskutočnení postupov podľa vynálezu zaviesť skupiny, chrániace amino, hydroxylové alebo karboxylové funkčné skupiny, aby nedochádzalo k vedľajším reakciám. Tieto skupiny sú také, ktoré sa môžu odstrániť bez toho, aby sa ovplyvnil zvyšok molekuly. Ako príklady takých skupín chrániacich aminoskupinu sa uvádzajú terc-butyl alebo metylkarbamáty, ktoré môžu byť regenerované s použitím jódtrimetylsilánu alebo alylu s použitím. paládiovýc'h katalyzátorov. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu sa uvádzajú trietylsilyl a terc-butyldimetylsilyl, ktoré môžu byť regenerované s použitím tetrabutylamóniumfluoridu alebo alternatívne asymetrické acetály (napríklad metoxymetyl alebo tetrahydropyranyl), ktoré sa regenerujú s použitím kyseliny chlorovodíkovej. Ako skupiny chrániace karboxylové skupiny sa uvádzajú estery (napríklad alyl alebo benzyl), oxazoly a
2-alkyl-l,3-oxazolíny. Ďalšie ochranné skupiny, ktoré sa môžu použiť sú opísané v Greene T.W. a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, 1991, John Wiley & Sons.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu čistiť všeobecne známymi spôsobmi, napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo extrakciou.
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať štiepením racemátov, napríklad chromatografiou na chirálnej kolóne podľa Pirckle W.H. a kol., Asymetrie synthesis, diel 1, Academic Press (1983) alebo tvorbou solí alebo syntézou chirálnych prekurzorov. Diastereoizoméry sa môžu pripraviť podľa známych konvenčných metód (kryštalizáciou, chromatografiou alebo z chirálnych prekurzorov).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prípadne konvertovať na adičné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou pôsobením takej kyseliny v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo. Tieto soli tiež tvoria časť vynálezu.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí sa uvádzajú nasledujúce soli: benzénsulfonát, bromid, chlorid, citrát, etánsulfonát, fumarát, glukonát, jodát, izetionát, maleát, metánsulfonát, metylén-bis-p-oxynaftoát, nitrát, oxalát, pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát, vínan, teofylínacetát a p-toluénsulfonát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú výhodné farmaceutické vlastnosti. Tieto zlúčeniny vykazujú vysokú afinitu ku kanabinoidným receptorom, najmä typu CB1. Sú antagonisty receptora CB1 a sú preto užitočné pri liečbe a prevencii ochorení pôsobiacich na centrálny nervový systém, imunitný systém, kardiovaskulárny a endokrinný systém, respiračný systém, gastrointestinálne orgány a reprodukčné ochorenia (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny a Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe a Sandyk, v Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology a Neurophysiology, 459, Murphy L. a Barthe A. Ed. CRC Press, 1992).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu využiť na liečbu alebo prevenciu psychóz, vrátane schizofrénie, úzkosti, depresie, epilepsie, neurodegenerácie, cerebrálnych a spinocerebrálnych ochorení, kognitívnych ochorení, kraniálnej traumy, napadnutia panikou, periférnej neuropatie, glaukómu, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, Raynaudovho syndrómu, trasenia, obscesívne-kompulzívnej choroby, senilnej demencie, ochorenia týmusu, Tourettovho syndrómu, tardívnej diskinézy, bipolárnych ochorení, rakovín, pohybových ochorení indukovaných liečivami, dystónie, endotoxemického šoku, hemoragického šoku, hypotenzie, insomnie, imunologických ochorení, násobnej sklerózy, zvracania, ochorení spojených s chuťou (bulímia, anorexia), obezity, porúch pamäti, pri závislosti od liečiv, alkoholu alebo drog (napríklad opiátov, barbiturátov, konopí, kokaínu, amfetamínu, fencyklidu, halucinogénu, benzodiazepínu) , ako analgetiká alebo potencionátory analgetickej aktivity narkotických a nenarkotických liečiv. Môžu sa tiež použiť na liečbu alebo prevenciu ochorení intestinálneho traktu.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu na cannabis receptory sa určila podlá metódy, ktorú opísal Kuster J.E., Stevenson J.I., Ward S.J., D'Ambra T.E., Haycock D.A. v J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 1352-1363 (1993).
V tomto teste je IC50 sloučenín všeobecného vzorca I menšie alebo rovné 1000 nM.
Antagonistická aktivita sa ukázala modelom hypotermie indukovanej agonistom cannabis receptorov (CP-55940) u myši podľa metódy, ktorú opísal Pertwee R.G. v Marijuana, Harvey D. J. ed., 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
V tomto texte je DE50 zlúčenín všeobecného vzorca I menšie alebo rovné 50 mg/kg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú nízku toxicitu. Ich LD50 je väčšie ako 40 mg/kg subkutánnou cestou podania u myši.
Ako výhodné zlúčeniny sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nasledujúce:
(RS]-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulf onyl )metyl]azetidín, (R) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metyl]azetidín, (S) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metyl]azetidín, (RS) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(pyrid-3-yl)-(metylsulfonyl) metyl] azetidín, (R) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(pyrid-3-yl)-(metylsulfonyl) metyl] azetidín, (S) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(pyrid-3-yl)-(metylsulfonyl )metyl]azetidín, (RS)-1-[bis(3-fluórfenyl) metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-metylsulfonylmetyl]azetidín, (R) -1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) -metylsulfo nylmetyl]azetidín, (S) -1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-metylsulfo nylmetyl]azetidín,
1- [bis (4-chlórfenyl)metyl] -3- (RS) -( [ 3-az.etidin-l-yl-f enyl ] -mety lsul f ony lmetyl [azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(R)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]metylsulfonylmetyl}azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(S)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]metylsulfonylmetyl}azetidín, (RS)-l-[3-((l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-metylsulfo nylmetyl)fenyl]pyrolidín, (R) -l-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1}-metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrolidín, (S) -1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrolidín, (RS) -N-[3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl) fenyl]-N-metylamín, (J?)—N— [3 — ({1— [bis (4-chlór f enyl) metyl] azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylamín, (S)-N-[3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylamín, (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (R) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (S) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(fenylsulfonylmetyl)azetidín, (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfo nylmetyl]-3-metylazetidín, (R) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] -3-metylazetidín, (S) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl·] -3-metylazetidín, (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1)-2-(3,5-difluór fenyl)-N-cyklohexylacetamid, (R)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azeditin-3-yl}-2-(3, 5-difluórfenyl) -N-cyklohexylacetamid, (S)-2-{1 —[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluór45 fenyl)-N-cyklohexylacetamid, (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) -N-izobutylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluórfenyl) -N-izobutylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) -N-izobutylacetamid, (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl )-N-cyklopropylmetylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl )-N-cyklopropylmetylacetamid, (S) -2-{l-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl )-N-cyklopropylmetylacetamid, (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-diflgórfenyl) -N-izopropylacetamid, (R) -2-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) -N-izopropylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl )-N-izopropylacetamid, ' (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-mety1sulfonyletyl]azetidín, (R)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-metylsulfonyletyl]azetidín, (S)-1-[bis(4-cnlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-metyl sulfonyletyl]azetidín, (RS) -1- [bis ( 4-f luórfenyl) metyl] -3 - [ (3,5-dif luórf enyl) mety lsul f Cíny lme tyl ]azetidín, (R) -1-[bis(4-fluórfenyl)metyl] -3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín, (S) -1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfony lmetyl]azetidín, (RS) -{1—[ (3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3 - [(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SS) -{1-[(3-pyridyl)-(4-chlórfenyl) metyl] -3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RR) -{1- [ (3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl] -3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SR) -{1-[(3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl) metyl] - 3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RR) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl) metyl] - 3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SR) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RS) - 5- ( (4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ]azetidín-1-yl}metyl)pyrimidín, (SR) -5-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-l-yl}metyl)pyrimidín, (RR)-5-((4-chlórfenyl)-{3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonyImetyl] azetidin-l-yl}metyl)pyrimidín,
I (SS) -5-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyImetyl] azetidin-l-yl} metyl) pyrimidín, (SS) -{1- [ (2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmety1]azetidín, (RR) -(1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-cifluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RS) -{1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SR)-(1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyImetyl]azetidín, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.
Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť z 1,0 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu v 40 cm3 metanolu, ku ktorému sa pridá 96 mg borohydridu sodného a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 20°C. Potom sa pridá 100 cm3 dichlórmetánu, reakčná zmes sa premyje dvakrát 50 cm3 vody a suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,063-0,200 mm, výška 6 cm, priemer 3 cm, eluovaním pod tlakom argónu 0,08 MPa s dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu + 1% metanolu a odoberú sa 80 cm3 frakcie. Frakcie 13 až 15 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,55 g bielej pevnej látky, ktorá sa prenesie do 50 cm3 diizopropyléteru, filtruje sa a suší, pričom sa získa 0,47 g (RS) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl]azetidínu vo forme bielej pevnej látky. pH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 za pridania niekoľkých kvapiek CD3COOD d4, pri teplote 353 K, δ v ppm) : 2,46 (t, J = 7,5 Hz :
1H) ; 2,77 (s : 3H); 3,15 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : 1H); 3,49 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 4,46 (s : 1H) ; 4,81 (d, J = 9 Hz : 1H) ; od 7,05 do 7,20 (mt : 3H); od 7,15 do 7,45 (mt : 8H)].
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín se môže pripraviť podľa dvoch metód:
Metóda 1
0,65 cm3 metylsulfonylchloridu se pridá k roztoku 2,94 g
1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (mety1sulfony1)metyl-(RS)]azetidin-3-olu v 250 cm3 dichlórmetánu pri teplote 22°C a potom sa pridá v malých dávkach v priebehu 15 minút 2,42 g 4-dimetylaminopyridínu; oranžový roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje trikrát 150 cm3 destilovanej vody a raz 150 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 0,06 mm, priemer 5,5 cm, výška 15 cm) pod tlakom argónu
0,05 MPa, zmesou etylacetátu a cyklohexánu (1/9, objemovo) ako eluenta a zberajú sa 70 cm3 frakcie. Frakcie 16 až 36 sa spoja a potom sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,86 g bielej peny, ktorá kryštalizuje z izopropyléteru a tak sa získa pevná látka, topiaca sa pri 190°C. Rekryštalizáciou zo 45 cm3 etanolu sa získa 1,08 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] -3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu topiaceho sa pri 206°C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz) : 3,00 (3H, s, SCH3) , 3,87 (2H, s, NCH2) , 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH aróm.), 7,30 (5H, m, 5CH aróm.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH aróm.)].
6,75 g hydrochloridu 3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl- (RS) ] azetidin-3-olu sa pridá k roztoku 6,8 g bis(4-chlórfenyl)brómmetánu v 300 cm3 acetonitrilu a potom sa pridá 2,97 g uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku, ochladí sa na teplotu miestnosti, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (velkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 8,5 cm, výška 22 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa, zmesou etylacetátu a cyklohexánu (25/75, objemovo) ako eluenta a zbierajú sa 250 cm3 frakcie. Frakcie 11 až 48 sa spoja a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 5,3 g
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonyl)metyl-(RS) ] azetidin-3-olu. [3H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm) : 2,00 (s : 3H); 2,94 (s : 3H); 3,25 (mt : 2H) ; 3,48 (d, J = 9Hz : 1H); 3,80 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4,54 (s : 1H) ; 5,34 (s : 1H) ; 7,15 '(d, J = 8,5 Hz : 2H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ;
7,50 (široký t, J = 9 Hz : 1H)].
Bis(4-chlórfenyl)brómmetán sa môže pripraviť podľa postupu, ktorý opísal Bachmann W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Hydrochlorid 3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyl)metyl - (RS) ] azetidin-3-olu sa môže získať nasledujúcim spôsobom: 160 cm3
6,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pridá k roztoku 37 g 3-[ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu v 160 cm3 dioxánu. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prenesie do 320 cm3 etanolu, zmes sa zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom a suší sa pri 40°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa
29,85 g bielych kryštálov, ktorých teplota topenia je väčšia ako 260°C.
3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-ol sa môže získať nasledujúcim spôsobom: roztok 14 cm3 vinylchlórformiátu v 35 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri 5°C k roztoku 60,18 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) metyl-(RS) ] azetidin-3-olu v 100 cm3 dichlórmetánu. Po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). .Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 -0,06 mm, priemer 11 cm, výška 32 cm), pod tlakom argónu 0,05 MPa, zmesou etylacetátu a cyklohexánu (objemovo, 3/7) ako eluenta a zbierajú sa 1000 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 18 sa spoja a koncentrujú sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 37 g 3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfony1)metyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu vo forme bielych kryštálov, topiacich sa pri 195°C.
l-Benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metvl(RS)]azetidin-3-ol sa môže získať nasledujúcim spôsobom: 29 cmJ í,6 N n-butyllítia v hexáne sa pridá k roztoku 6,73 cm3 diizopropylamínu v 110 cm3 tetrahydrofuránu pod atmosférou argónu a zmes sa ochladí na -70°C. Po 30 minútach sa pridá zmes 8,7 g 3,5-difluórbenzylmetylsulfónu v 200 cm3 tetrahydrofuránu a miešanie sa udržiava 45 minút pri teplote -70°C. Potom sa pridá 10 g 1-benzhydrylazetidin-3-ónu rozpusteného v 60 cm3 tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 20 minút, pričom sa teplota vráti na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa hydrolyzuje 400 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa dichlórmetánom, premyje sa 3 krát 500 cm3 vody a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok (19 g) sa prenesie do izopropyléteru a nechá sa kryštalizovať.
Po filtrácii a sušení sa získa 15,35 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme bielych kryštálov.
l-Benzhydrylazetidin-3-ón se môže pripraviť pódia metódy, ktorú opísal Katritzky A. R. a kol. v J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
3.5- Difluórbenzylmetylsulfón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: vychádza sa z 33,46 g 3,5-difluórbenzylmetylsulfidu v 318 cm3 vody, 318 cm3 kyseliny octovej a 318 cm3 etanolu a pri 5°C sa pridá 129,9 g oxónuR. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa a filtruje a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) a získa sa
35,57 g 3,5-difluórbenzylmetylsulfónu, vo forme bielych kryštálov, teplota topenia 135°C.
3.5- Difluórbenzylmetylsulfid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: vychádza sa zo 40 g 3,5-difluórbenzylbromidu a 16,25 g metyltiolátu sodného v DMF pri 60°C. Získa sa 33,46 g 3,5-difluórbenzylmetylsulfidu vo forme žltého oleja.
Metóda 2
0,80 g drveného hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 2,2 g
3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) metyl- (ÄS) ] azetidínu v 25 cm3 dioxánu pri teplote miestnosti. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá 50 cm3 vody a 100 cm3 etylacetátu. Zmes sa po usadení rozdelí, organická fáza sa premyje 100 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa, koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaná biela pena sa kryštalizuje z izopropyléteru a získa sa 0,85 g pevnej látky, topiacej sa pri 190°C. Kryštalizáciou z 20 cm3 etanolu sa získa 0,70 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidínu topiaceho sa pri 205 ’C.
cm3 1,6 N roztoku n-butylítia v hexáne sa pridá pri 70°C k roztoku 4,77 g (3,5-difluórbenzyl)metylsulfónu v 70 cm3 tetrahydrofuránu pod atmosférou argónu. Po 1 hodine pri -70°C sa pridá roztok 6,8 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 30 cm3 tetrahydrofuránu a po 1 hodine sa pridá roztok 2,34 cm3 acetylchioridu v 20 cm3 tetrahydrofuránu a teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 20°C na 1 hodinu. Pridá sa 50 cm3 vody a 200 cm3 etylacetátu. Zmes sa oddelí po usadení a organická fáza sa premyje 100 cm3 vody, 100 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 14,4 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylsulfonylmethyl-(RS)]azetidínu vo forme žltého oleja [3H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,79 (s : 3H) ; 3,04 (AB, J = 9 Hz : 2H) ; 3,27 (d, J = 9 Hz : 1H) 3,45 (s : 1H) ; 3,81 (d, J = 9 Hz : 1H); 4,32 (s : 1H); 4,49 (s : 1H); 6,88 (tt, J = 9 a 2,5 Hz); od
7,20 do 7,35 (mt : 10H)].
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 8,1 cm3 dimetylsulfoxidu v 17,6 cm3 dichlórmetánu sa pridá k roztoku 5,0 cm3 oxalylchloridu v 75 cm3 dichlórmetánu, ochladenému na -78°C. Po 0,5 hodine sa pri -78°C pridá roztok 16,0 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu rozpustený v 50 cm3 dichlórmetánu. Po 5 hodinách pri -78°C sa pridá po kvapkách 26,6 cm3 trietylamínu a teplota reakčnej zmesi sa vráti na teplotu miestnosti. Po 16 hodinách sa reakčná zmes premyje 4 krát 200 cm3 vody a potom 2Ô0 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 9,2 cm, výška 21 cm), eluovanim pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (objemovo 40/60) ako eluenta a zbierajú sa 200 cm3 frakcie. Frakcie 15 až 25 sa spoja a koncentrujú sa za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 8,9 g 1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu vo forme žltých kryštálov, topiacich sa pri teplote 111°C.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ol sa môže pripraviť podlá postupu, ktorý opísal Katritzky A. R. a kol., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271, vychádzajúc z 35,5 g hydrochloridu [bis(4-chlórfenyl)metyl]amínu a 11,0 cm3 epichlórhydrínu. Izoluje sa 9,0 'g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu.
Hydrochlorid [bis(4-chlórfenyl)metyl]amínu se môže pripraviť podlá metódy, ktorú opísal Grisar M. a kol., J. Med. Chem., 885 (1973).
Príklad 2 (-)-l -[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulf onyl) metyl ] azetidín a (+)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-'[ (3,5-dif luórfenyl) (metylsulfonyl) metyl] azetidín · sa môžu pripraviť CLHP separáciou na chirálnej kolóne Chiralpak AS (velkosť častíc 20 μπι, výška kolóny 23 cm, priemer 6 cm) 0,52 g racemátu pripravenom v príklade 1. Eluovaním zmesou heptán/etanol (90/10) pri prietokovej rýchlosti 80 cm3/min. a po koncentrácii odobratých frakcií do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) sa získa 110 mg (-)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulf onyl ) metyl ] azetidínu [aD] =6,3° (C = 0,5 M v metanole) ve forme bielej pevnej látky, topiacej sa pri 178°C a 134 mg (+)-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidínu [aD] = +5,8° (C = 0,5 M v methanole) vo forme bielej pevnej látky, topiacej sa pri 178°C.
Príklad 3
Zmes 2 A diastereoizomérnych foriem 1-[4-[(R*)-(4-chlórfenyl) -{3-[3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(R)]azetidin-l-yl}metyl]benzyl]pyrolidínu a 1-[4-[(R*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(S)]azetidin-l-yl}metyl]benzyl]pyrolidónu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 20 mg borohydridu sodného sa pridá k roztoku 60 mg 1-(R*)-[4-(4-chlórfenyl)-(3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-ylJmetyl)benzyl]pyrolidónu, A izomérnej formy, v 2 cm3 etanolu a 2 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C, pridá sa 0,25 cm3 vody a 20 cm3 dichlórmetánu a zmes sa mieša a suší nad síranom horečnatým a potom sa filtruje a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,063 0,200 mm, priemer 1 cm, výška 7 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa, dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5, objemovo) a zbierajú sa 5 cm3 frakcie. Frakcie 13 až 18 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 38 mg zmesi 2 A diestereomérnych foriem 1-[4-[(F*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(F)]azetidin-1-y1}metyl]benzyl]pyrolidínu a 1-[4-[(F*)-(4-chlórfenyl)-(3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(S)]azetidin-l-yl}metyl]benzyl]pyrolidínu vo forme bielej peny [XH NMR spektrum (400 MHz,
CDC13, δ v ppm) : 1,77 (mt : 4H) ; od 2,40 do 2,60 (mt : 5H) ; 2, 67
(s : 3H); od 3,10 do 3,25 (mt : 2H); 3,38 (mt : 1H); od 3, 50 do
3,70 (mt : 3H); 4,24 (s : 1H) ; 4,25 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 6, 83
(široký t, J = 9 Hz : 1H); 6, 94 (mt : 2H) od 7,10 do 7, 35 (mt
8H) ] .
1-(F*)-[4-(4-Chlórfenyl)-(3-[(3,5-difluórfenyl)methylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl)benzyl]pyrolidín, izomérna forma A, sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 50 mm3 pyrolidínu sa pridá k roztoku 0,32 g l-{(F*)-[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, izomérnej formy A, a 5 mg jodidu sodného v 10 cm3 dichlórmetánu.ľ Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C, pridá sa 50 mm pyrolidínu a zmes sa mieša 8 hodín a pridá sa znova 50 mm pyrolidínu a zmes sa mieša pri teplote 20°C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou a potom sa organická fáza suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha vo vákuu (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc
0,06-0,200 mm, priemer 1,2 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (97,5/2,5, objemovo) a zbierajú sa 3 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 40 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,18 g 1-(R*)-[4-(4-chlórfenyl) - { 3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonyImetylén]azetidin-l-yl}metyl)benzyl]pyrolidínu, izomérna forma A, vo forme bielej peny
[a] 20365nm = -22,5° +/- 0,7 (c = 0,5%; dichlórmetán) XH NMR
spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 1,78 (mt : 4H); 2, 51 (mt :
4H) ; 2,81 (s : 3H); 3,58 (s : 2H) ; 3,84 (mt : 2H); 4, 33 (mt :
2H) ; 4,50 (2 : 1H); 6,84 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6, 98 (mt :
2H) ; od 7, 20 do 7,40 (mt 8H) ] ·
l-{(R*)-[(4-Chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín, izomérna forma A, sa môže pripraviť nasledujúcim zpôsobom: 12,4 cm3 metylsulfonylchloridu se pridá k roztoku 28,0 g zmesi dvoch diastereoizomérov (formy A) 1-((R*)-[(4-chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(R) -(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu a
1- {(R*)-[(4-chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-olu a 32 g 4-dimetylaminopyridínu v 500 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri 10°C a potom jednu hodinu pri 20°C, reakčná zmes sa premyje 500 cm3 vody, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 6 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,02 MPa dichlórmetánom a zbierajú sa 250 cm3 frakcie. Frakcie 9 až 25 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 6,3 g l-{(R*)-[4-(chlórmetyl)fenyl] - ( 4-chlórfenyl) metyl } -3- [( 3, 5-dif luórf enyl ) metylsulfonyImetylén]azetidínu, izomérna forma A, vo forme bielej peny.
Zmes 2 diastereoizomérov (formy A) 1-{(R*)-[4-chlórmetyl)fenyl ] - (4-chlórfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfo56 nylmetyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-chlórmetyl)fenyl](4-chlórfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu sa môže pripraviť nasledujúcim zpôsobom: 6 cm3 tionylchloridu sa pridá k roztoku 0,20 g zmesi 2 diastereoizomérov (formy A) l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl ] metyl } -3- [ (R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu a 1-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl } -3- [ (S)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu v 10 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C, k reakčnej zmesi sa pridá 5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša 15 minút. Zmes sa oddelí po usadení, organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 1 cm, výška 20 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,02 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (75/25, objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 7 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,17 g zmesi 2 diastereoizomérov (formy A) l-{(R*)-[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu a 1-{(R*)-[4-(chlórmetyl) fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[ (S)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidin-3-olu, vo forme bielej peny.
Zmes 2 diastereoizomérov (formy A) 1-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl )] azetidin-3-olu a l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl )fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu sa môže pripraviť nasledujúcim zpôsobom: 1,6 cm3
1,5 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne sa pridá k roztoku, udržiavanému pod argónom a chladenému na -30°C, 0,58 g zmesi 2 diastereoizomérov (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidínu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)me57 tylsulfonylmetyl)]ažetidínu, v 10 cm3 bezvodého toluénu. Po 15 minútovom miešaní pri teplote -30°C sa znova pridá 1,0 cm3 rovnakého hydridového roztoku a teplota zmesi sa vráti na teplotu 0°C. Zmes sa mieša 30 minút a potom sa pridá 3,0 cm3 vody a 6 cm3 1 N hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje s 25 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 5 cm3 vody, 5 cm3 soľanky a suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 1,2 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (50/50, objemovo) a zbierajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 12 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,42 g zmesi 2 diastereoizomérov (formy A) l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3[ (R) - (3,,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl) ] azetidin-3-olu a
1-((R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetylfenyl]metyl}-3-[(S) - (3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidin-3-olu, vo forme bieleho laku.
Zmes 2 diastereoizomérov (formy A) 3-acetoxy-l-{ (R*)- (4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]ažetidínu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl)]ažetidínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 3 cm3 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá v priebehu 5 minút pod argónom k roztoku, ochladenému na -60°C, 1,0 g (3,5-difluórbenzyl)metylsulfónu v 30 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -60°C a potom 30 minút pri -30°C, a k tejto zmesi sa pridá po kvapkách roztok, vopred ochladený na -60°C, 1,45 g l-((R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ónu, izoméru A, v 15 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 30 minút pri -60°C a potom 30 minút pri -30°C a k reakčnej zmesi sa pridá 0,43 cm3 acetylchloridu a teplota zmesi sa vráti na 0°C. Potom sa pridá za miešania 40 cm3 vody a 40 cm3 dichlórmetánu a teplota zmesi sa vráti na teplotu miestnosti a zmes sa oddelí po státí. Organická fáza sa premyje 20 cm3 vody a potom sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,040 -0,063 mm, priemer 3 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etyiacetátu (75/25, objemovo) a zbierajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 21 až 35 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa
1,25 g zmesi 2 diastereoizomérov (formy A) 3-acetoxy-l-( (R ) - (4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl)metyl}—3—[(R)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidínu a 3-acetoxy-l-( {R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl)]azetidínu vo forme krémovo sfarbenej peny.
l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-azetidin-3-ón, izomérna forma A, sa môže pripraviť podľa nasledujúceho postupu: 0,90 cm3 dimetylsulfoxidu sa pridá v priebehu 10 minút k roztoku 0,55 cm3 oxalylchloridu v 5 cm3 dichlórmetánu, ochladenému na -60°C. Zmes sa mieša 30 minút pri -60°C a k zmesi sa pridá v priebehu 15 minút roztok 1,75 g 1-{(R*)-(4-chlórfenyl )[ 4- (metoxykarbonyl ) f enyl ] metyl } azetidin-3-olu, . izomérna forma A, v 20 cm3 dichlórmetánu. Po 3 hodinovom miešaní pri -60°C sa pridá 2,73 cm3 tríetylamínu a teplota reakčnej zmesi sa vráti na teplotu 0°C. Pridá sa ,20 cm3 vody a zmes sa mieša a potom sa oddelí po usadení. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a. koncentruje do sucha pri 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný oranžovo sfarbený olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 -0,200 mm, priemer 2 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etyiacetátu (75/25, objemovo) a zbierajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 2 až 15 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,45 g l-( (R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ónu, izomérna forma A, vo forme žltej peny.
l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azeti59 din-3-ol, izomérna forma A, sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,605 g hydrogénuhličitanu sodného sa pridá k suspenzii 2,0 g metyl ( + )-4-[(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu v cm3 etanolu a potom sa pridá 0,60 cm3 epibrómhydrínu. Zmes sa mieša 20 hodin pri 60°C a reakčná zmes sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,060 - 0,200 mm, priemer 3 cm, výška 35 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo) pre frakcie 6 až 10 a potom 60/40 pre frakcie 18 až 27 a potom 50/50) a zbierajú sa 60 cm3 frakcie. Frakcie 15 až 40 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa prenesie do 30 cm3 etanolu a potom sa pridá 0,20 g hydrogénuhličitanu sodného a 0,2 cm3 epibrómhydrínu. Zmes sa mieša 48 hodín pri 20°C a potom 24 hodín pri 35°C, zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje do sucha pri 60°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,76 g
1-{ (R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-olu, izomérnej formy A, vo forme pasty.
Metyl ( + )-4-[ (R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoát sa môže pripraviť podľa nasledujúceho postupu: 2,51 g D-(-)-vínnej kyseliny sa pridá k roztoku 9,2 g metyl 4-[(RS)-amino-(4-chlórfenyl ) metyl ] benzoátu v 10 cm3 metanolu. Roztok sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Krémovo sfarbená pena sa rozpustí v 50 cm3 etanolu obsahujúceho 5% vody a vzniknutý roztok sa nechá kryštalizovať 20 hodín pri teplote 20°C. Kryštály sa filtrujú, premyjú sa etanolom obsahujúcim 5% vody, zbavia sa vody a sušia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 3,4 g bielych kryštálov, ktoré sa označia ako A kryštály [a ktoré sa uchovajú pre následnú prípravu druhého enantioméru metyl (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu) ] . Materské lúhy sa koncentrujú do sucha a získaná biela pena (8,1 g) sa rozpustí v 100 cm3 etylacetátu. Získaný roztok sa doplní 50 cm3 1 N hydroxidu sodného, mieša sa a po usadení sa oddelí. Organická fáza sa premyje 50 cm3 vody a potom sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná žltá pevná látka sa rozpustí v 100 cm3 metanolu. K získanému roztoku sa pridá 1,85 g L-(+)-vínnej kyseliny a vzniknutý roztok sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná krémovo sfarbená pena sa rozpustí v 27 cm3 etanolu obsahujúcom 4% vody a nechá sa kryštalizovať počas 20 hodín pri teplote 20°C. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa etanolom obsahujúcim 4% vody, zbavia sa vody a potom sa sušia za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 3,4 g kryštálov metyl (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoát L-(+)-tartrátu, ktoré sa rekryštalizujú zo 60 cm3 etanolu, obsahujúceho 5% vody. Po zbavení sa vody a sušení sa získa 2,78 g bielych kryštálov, ktoré sa rozpustia v 50 cm3 etylacetátu. K získanému roztoku sa pridá 100 cm3 1 N hydroxidu sodného, roztok sa mieša a oddelí sa po usadení. Organická fáza sa premyje 50 cm3 vody a potom sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa
2,1 g metyl (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu vo forme bielej pevnej látky.
Metyl 4-[(RS)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoát sa môže pripraviť podľa nasledujúceho postupu: 3,9 cm3 hydrazínhydrátu sa pridá k suspenzii 16,3 g metyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlórfenyl)metyl] benzoátu v 200 cm3 metanolu. Zmes sa mieša 5 hodín pri spätnom toku a potom 20 hodín pri teplote 20°C, reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa prenesie do zmesi 200 cm3 vody a 200 cm3 etylacetátu. Zmes sa mieša 15 minút, vzniknutá suspenzia sa filtruje, filtrát sa rozdelí po usadení v deliacej nálievke a organická fáza sa premyje 50 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 8,4 g metyl 4-[(RS)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu vo forme svetlo žltého oleja.
Metyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlórfenyl)metyl]benzoát sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 12,6 g ftalimidu draselného sa pridá k roztoku 11,6 g metyl 4-[(RS)-bróm-(4-chlórfenyl)me61 tyl]benzoátu v 70 cm3 N,N-dimetylformamidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na 20°C a pridá sa 300 cm3 etylacetátu a 300 cm3 vody. Po miešaní sa zmes rozdelí po usadení, vodná fáza sa znova extrahuje 100 cm3 etylacetátu, spojené organické fázy sa premyjú 400 cm3 vody a potom sa sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú sa do . sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 16,3 g metyl 4-[ (RS)-ftalimido- (4-chlórfenyl)metyl]benzoátu vo forme pasty žltej farby.
Metyl 4-[(RS)-bróm-(4-chlórfenyl)metyl]benzoát sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 10,18 g N,N'-karbónyldiimidazolu a 54,3 cm3 alylbromidu sa pridá k roztoku 17,4 g metyl
4-[{RS)-(4-chlórfenyl)(hydroxy)metyl]benzoátu v 200 cm3 acetonitrilu. Zmes sa mieša 30 minút pri 20°C, potom sa reakčná zmes zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny, mieša sa 20 hodín pri teplote 20°C a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). . Zmes sa prenesie do, dichlórmetánu a chromatografuje sa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 7 cm, výška 30 cm) za zníženého tlaku, eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa s dichlórmetánom a zbierajú sa 500 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 6 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 11,6 g metyl 4-[(RS)-bróm-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu vo forme oleja, ktorý sa použije samotný v nasledujúcom stupni.
Metyl 4-[(PS)-(4-chlórfenyl) (hydroxy)metyl]benzoát ' sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 1,21 g borohydridu sodného sa pridá pomaly v malých dávkach (prostredie sa mierne zahrieva na 50°C) k suspenzii 2,75 g metyl 4-(4-chlórbenzoyl)benzoátu v 200 ml metanolu pri teplote 20°C. Zmes sa mieša 20 minút pri 20°C, reakčná zmes sa koncentruje na znížený objem a pridá sa 150 cm3 dichlórmetánu a za miešania 100 cm3 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej . Po dekantácii sa organická fáza suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 2,5 g 4-[(PS)-(4-chlórfenyl)(hydroxy)metyl]benzoátu vo forme bezfarebného oleja, ktorý pomaly kryštalizuje pri 20°C a ktorý sa použije samotný v nasledujúcom stupni.
Metyl 4-(4-chlórbenzoyl)benzoát sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 27,4 cm3 tri-n-butylfosfínu sa pridá pod argónom k 19,3 g roztoku monometylesteru chloridu kyseliny tereftálovej v 200 cm3 tetrahydrofuránu, ochladenému na -22°C. Zmes sa mieša 20 minút pri -22°C, pridá sa roztok 4-chlórfenylmagnéziumbromidu (pripravený z 19,15 g 4-brómchlórbenzénu, 2,43 g horčíka a jedného kryštálu jódu v 100 cm3 dietyléteru, pri spätnom toku), pričom sa udržiava táto teplota. Po 30 minútovom miešaní pri -22°C sa pomaly pridá 150 cm3 1 N kyseliny chlorovodíkovej, teplota zmesi sa vráti na 20°C a prostredie sa zriedi 200 cm3 dietyléteru. Získaná biela suspenzia sa filtruje, pevné látky sa premyjú dvakrát 50 cm3 vody a potom dvakrát 50 cm3 dietyléteru. Po odstránení vody a sušení za zníženého tlaku (2,7 kPa) sa získa
16,2 g metyl 4-(4-chlórbenzoyl)benzoátu vo forme bielej pevnej látky, topiacej sa pri 170°C.
Príklad 4
Zmes 2 B diastereoizomérnych foriem 1-[4-[(R*)-(4-chlórfenyl ) - { 3- [ (3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(R)]azetidin-1-ylJmetyl]benzyl]pyrolidínu a 1-[4-[(R*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(S)]azetidin-1-ylJmetyl] benzylpyrolidínu sa môže pripraviť ako je opísané v príklade 3, vychádzajúc z 50 mg (+)-1-[4-(R*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyImetylén]azetidin-l-ylJmetyl)benzyl]pyrolidínu, izomérnej formy B, 1,5 cm3 etanolu, 1,5 cm3 dichlórmetánu a 18 mg borohydridu sa mieša 8 hodín pri teplote 50°C a potom 48 hodín pri teplote 20°C.' Získa sa 50 mg zmesi 2 diastereoizomérnych foriem B, 1-[4-[(R*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(R)]azetidin-l-ylJmetyl]benzyl]pyrolidínu a 1-[4-[(R*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl- ( S) ] azetidin-l-yl Jmetyl ] benzylpyrolidínu vo forme bielej peny [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm). Zistila sa zmes diastereoizomérov 60/40, * 1,79 (mt: 4H) ; od 2,45 do 2,60 (mt: 5H) ; 2,67 (s : 3H) ; od 3,10 do 3,30 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : 1H) ;
3, 57 a 3,60 (2s : 2H celkom); 3, 65 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H);
4,26 a 4,30 (2s : 2H celkom); 6, 84 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,96
(mt : : 2H); od 7,25 do 7,40 (mt : 8H)
(+)-l-[4-(R*)-(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl)benzyl]pyrolidín, izomérna forma B, sa môže pripraviť podlá postupu ako je opísané v príklade 3, vychádzajúc z 0,50 g l-{(R*)-[4-(chlóretyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, izomérnej formy B, 5 mg jodidu sodného, 15 cm3 dichlórmetánu a 0,190 g pyrolidínu. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 1,5 cm, výška 20 cm) pod argónom za zníženého tlaku 0,01 MPa, eluovanim dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5, objemovo) a zbierajú sa 25 cm3 frakcie. Frakcie 20 až 40 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,28 g ( + )-1- [4-(R*)- (4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl)benzyl]pyrolidínu, izomérna forma B vo forme bielej peny. [a] 20365 nm = +26,8 +/- 0,8 (c = 0,5%; dichlórmetán) [_1H NMR spektrum (300 MHZ, CDC13, δ v ppm) :
1,78 (mt : 4H) ; 2,50 (mt : 4H);'2,80 (s : 3H) ; 3,57 (s : 2H) ; 3,84 (mt : 2H); 4,34 (mt : 2H); 4,50 (s : 1H); 6,84 (tt, J = 9 a
2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt : 2H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
1—{(R*)-[4-(Chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(3,5— -difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, izomérna forma B, sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc zo 7,3 g zmesi 2 B diastereoizomérnych foriem, 1-{(R*)-[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl)]azetidin-3-olu a 1-{(R*)-[4-(chlórmetyl) fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) metyl)]azetidin-3-olu, 8,2 g 4-dimetylaminopyridínu, 150 cm3 dichlórmetánu a 3,2 cm3 metylsulfonylchloridu. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 3 cm, výška 30 cm) pod tlakom argónu
0,02 MPa, eluuje sa dichlórmetánom a zbierajú sa 100 cm3 frakcie.
Frakcie 15 až 30 sa spoja a potom sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 2,50 g l-( (R*)-[4-(chlórmetyl) fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluórfenylmetyisulfonyl ) metylén] azetidínu, izomérna forma B, vo forme bielej peny.
Zmes dvoch diastereoizomérnych foriem B, l-{(R*)-[4-(chlórmetyl) fenyl [4-chlór f enyl) metyl]-3-[ (R) - (3, 5-difluórfenyl)(metylsulf onyl ) metyl )] azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-(chlórmetyl)fenyl](4-chlórfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl )] azetidin-3-olu sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc z 11,0 g zmesi 2 diastereoizomérnych foriem B, l-((R*)-4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3[(R)-(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl)]azetidin-3-olu a
1-((R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl)]azetidin-3-olu, 250 cm3 dichlórmetánu a 3,1 cm3 tionylchloridu. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (velkost častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 3 cm, výška 30 cm) pod tlakom argónu 0,02 MPa, eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo) a zbierajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 9 až 25 sa spoja a potom sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 7,3 g zmesi 2 diastereoizomérnych foriem B, l-{(R*)-[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl )]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl) metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)1 (metylsulfonyl)metyl)]azetidin-3-olu vo forme bielej peny.
Zmes dvoch diastereoizomérnych foriem B, 1-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl)]azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-(chlórfenyl) [4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-3,5-difluórfenyl) (metylsulf onyl) metyl)] azetidin-3-olu sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc z 18,0 g zmesi 2 diastereoizomérnych foriem B, 3-acetoxy-l-( (R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxy karbony1)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl ) metyl ] azetidínu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metyl65 oxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) metyl] azetidínu, 150 cm3 bezvodého toluénu a 100 cm3 20% roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (velkosť častíc 0,06 0,200 mm, priemer 3 cm, výška 30 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa, eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (50/50, objemovo) a zbierajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 15 až 30 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 11,0 g zmesi 2 diastereoizomérnych foriem B, l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulf onyl ) metyl ] a zetidin-3-olu a l-((R*)-[(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) metyl] azetidin-3-olu vo forme bielej peny.
Zmes 2 diastereoizomérnych foriem B, 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl]azetidínu a 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl) [4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonyl)metyl]azetidínu sa môže pripraviť podlá postupu opásaného v príklade 3, vychádzajúc z 11,2 g (3,5-difluórbenzyl)metylsulfónu, 350 cm3 tetrahydrofuránu, 34 cm3 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne, 11,2 g l-{(R*)-(4-chlórfenyl):4-(metoxykarbonyl)fenyÍ]metyl}azetidin-3-ónu, izomérnej formy B' a
5,5 cm3 acetylchloridu. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer cm, výška 40 cm) , eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 30 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 21 g krémovo sfarbenej peny, ktorá ešte obsahuje nečistoty. Pena sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (velkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 4 cm, výška 40 cm), eluovaním dichlórmetánom a získajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 11 až 30 sa spoja a potom sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 20,0 g zmesi 2 diastereoizomérnych foriem B,
3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}66
-3-[(R)-(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl]azetidínu a 3-acetoxy-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidínu vo forme bielej peny.
l-{(R*)-(4-Chlórfenyl)[4-metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ón, izomérna forma B, sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc z 8,7 cm3 oxalyichloridu, 350 cm3 dichlóretánu, 14,2 cm3 dimetylsulfoxidu, 29,0 g 1-{(R*)(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-olu, izomérnej formy B a 43 cm3 trietyiamínu. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,06 0,200 mm, priemer 4 cm, výška 40 cm) eluovaním dichlórmetánom a zbierajú sa 250 cm3 frakcie. Frakcie 7 až 25 sa spoja a koncentrujú . sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa, 15,5 g l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ónu, izomérnej formy B, vo forme oranžovo sfarbeného oleja.
l-{(R*)-(4-Chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ol, izomérna forma B, sa môže pripraviť ako je opísané v príklade 3, vychádzajúc z 25,5 g metyl (-)-4-[1-(R*)-amino-1-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu, 250 cm3 etanolu, 7,9 g hydrogenuhličitanu sodného a 7,7 g epibrómhydrínu. Získa sa 29 g l-{(R*)-(4-chlórfenyl)[4-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl}azeditin-3-olu, izomérna forma B, vo forme žltého oleja.
Metyl (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoát sa môže pripraviť uskutočnením dvoch následných rekryštalizácií bielych kryštálov (3,4 g) nazývaných ako A kryštály, príkladu 3, zo 68 cm3 etanolu, obsahujúceho 5% vody pri spätnom toku. Získané kryštály sa odfiltrujú, zbavia sa vody a potom sa sušia za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,2 g D-(-)-vínanu metyl (-)-4-[1-(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu vo forme bielych kryštálov, ktoré sa rozpustia v 50 cm3 etylacetátu. K získanému roztoku sa pridá 50 cm3 1 N hydroxidu sodného, potom sa zmes mieša a rozdelí sa po usadení. Organická fáza sa premyje 50 cm3 ξ>~] vody a suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,9 g metyl (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlórfenyl)metyl]benzoátu vo forme bielej pevnej látky. [a]20°C, 365 nm = -58,1° +/- 1 (c = 0,5%).
Príklad 5
1- [Bis(tien-2-yl)metyl]-3-[(RS)-(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, 2 cm3 metanolu, 2 cm3 dichlórmetánu a 25 mg borohydridu sodného, za miešania počas 3 hodín a pri teplote 20°C. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (velkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, priemer 1 cm, výška 7 cm) eluovanim pod tlakom argónu 0,01 MPa dichlórmetánom a· zbierajú sa 4 cm3 frakcie. Frakcie 2 až 5 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 83 mg 1-[bis(tien-2-yl)metyl]-3-[[RS)-(3,5-difluórfenyl )metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme bielej pevnej látky [XH NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 2,60 do 2,70 (mt : 1H); 2,66 (s : 3H) ; 3,31 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : 1H) ; 3,73 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 4,27 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 4,92 (s : 1H) ; 6,83 (tt, J = 9 a 2,5 Hz); od 6,85 do 7,00 (mt : 6H); 7,21 (mt : 2H)].
1- [Bis(tieň-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfony1metylén]azetidín sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 6, vychádzajúc z 2,2 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]-3- [(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(PS)]azetidín-3-olu,
0,64 cm3 metylsulfonylchloridu, 2,3 g 4-dimetylaminopyridínu a 75 cm3 dichlórmetánu; po čistení chromatografiou a kryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa 1,3 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu vo forme bielych kryštálov, topiacich sa pri teplote 165°C.
1-[Bis(tieň-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyl68 metyl-(RS)]azetidin-3-ol sa môže pripraviť podľa nasledujúceho postupu: 4 cm3 1,6 N n-butyllítia v hexáne sa pridá pod argónom v priebehu 10 minút k roztoku, ochladenému na -60°C, 1,3 g (3,5-difluórbenzyl)metylsulfónu v 20 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 45 minút pri teplote -70°C a v priebehu 10 minút sa pridá roztok 1,5 ,g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]azetidin-3-ónu v 20 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -70°C, potom sa teplota vráti na teplotu miestnosti a pridá sa 10 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa po usadení oddelí, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa prenesie do 20 cm3 zmesi cyklohexánu a etylacetátu (60/40), získaná suspenzia sa filtruje, pevné látky sa zbavia vody a sušia sa na vzduchu. Získa sa 2,2 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme bielych kryštálov, topiacich sa pri 145°C.
1-[Bis(tien-2-yl)metyl]azetidin-3-ón sa môže pripraviť podlá postupu, opísaného v príklade 1 (metóda 2), vychádzajúc zo 4 g l-[bis(tien-2-yl)metyl]azetidin-3-olu, 2,6 cm3 dimetylsulfoxidu,
7,7 cm3 trietylamínu, 7,7 cm3 oxalylchloridu a 100 cm3 dichlórmetánu. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 3 cm, výška 30 cm) eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (1/1, objemovo) . Získané frakcie sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) a získa sa 3,2 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]azetidin-3-ónu vo forme krémovo sfarbených kryštálov, topiacich sa pri 70°C.
1-[Bis(tien-2-yl)metyl]azetidin-3-ol sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc zo 6 g l-[bis(tien-2-yl)metyl]amínu, 2,5 cm' epibrómhydrínu, 2,6 g hydrogenuhličitanu sodného a 50 cm3 etanolu. Získajú sa tak 4 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]azetidin-3-olu vo forme béžových kryštálov, topiacich sa pri 115°C.
1-[Bis(tien-2-yl)metyl]amín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 5 cm3 2-tiofénkarbonitrilu v 50 cm3 dietyléteru sa pridá po kvapkách do roztoku, ochladenému na 10°C, tien-2-ylmagnéziumbromidu (pripraveného z 1,29 g horčíka a 3,22 cm3
2-brómtioŕénu v 75 cm3 dietyléteru). Zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pri spätnom toku, potom sa reakčné prostredie ochladí na 5°C a pridá sa po kvapkách dvakrát 20 cm3 metanolu, suspenzia sa filtruje a pevná látka sa premyje metanolom. Získaný filtrát [lakuna] je hnedý roztok. V niekolkých dávkach sa pridá k tomuto roztoku a pod argónom 2,45 g borohydridu sodného. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa zriedi etylacetátom a pomaly sa pridá voda. Organická fáza sa extrahuje, premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa) pri 55°C. Získaný hnedý olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,2 - 0,063 mm, priemer cm, výška 23 cm) eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90/10 a potom 85/15). Frakcie 21 až 30 sa spoja a odparia sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 11 g 1-[bis(tien-2-yl)metyl]amínu vo forme kryštalickej pevnej látky.
Príklad 6
1-[Bis(p-tolyl)metyl]-3-[(RS)metylsulfonylfenylmetyl]azetidín sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g 1-[bis(p-tolyl)metyl]-3-(metylsulfonylfenylmetylén)azetidínu, 2 cm3 metanolu, 2 cm3 dichlórmetánu a 25 mg borohydridu sodného. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, priemer 1 cm, výška 7 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa dichlórmetánom a zbierajú sa 4 cm3 frakcie. Frakcie 5 až 10 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 35 mg
1-[bis(p-tolyl)metyl]-3-[(RS)metylsulfonylfenylmetyl]azetidínu vo forme bielej pevnej látky pH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,24 (s : 3H); 2,27 (s : 3H); 2,53 (t,J = 7,5 Hz : 1H);
2,58 (s : 3H); 3,19 (mt : 2H); 3,49 (mt : 1H); 3,69 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 4,22 (s : 1H) ; 4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H) ; od
6,95 do 7,45 (mts : 13H)].
1- [Bis (p-tolyl)metyl] -3- (metylsulfonylfenylmetylén) azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,125 cm1 * 3 metylsulfonylchloridu sa pridá k roztoku 0,48 g l-[bis(p-tolyl)metyl]-3- [metylsulfonylfenylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu v 25 cm3 bezvodého dichlórmetánu a potom sa pridá v malých množstvách 0,465 g 4-dimetylaminopyridinu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C, premyje sa dvakrát 80 cm3 vody, 80 cm3 solanky, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,040 - 0,063 mm, výška 17 cm, priemer
3,2 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80/20, objemovo) a zbierajú sa 40 cm3 frakcie. Frakcie 5 až 8 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa mieša s diizopropyléterom, pevná látka sa odfiltruje, zbaví sa vody a potom sa suší za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,25 g 1-[bis(p-tolyl)metyl]-3-(metylsulfonylfenylmetylén)azetidínu vo forme bielej pevnej látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (250 MHz) : 2,23 (6H, s, 2Ph-CH3), 2,98 (3H, s, SCH3) , 3,76 (2H, s, NCH2) , 4,20 (2H, s, NCH2), 5,55 (1H, s, NCH) , 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH aróm.), 7,32 (4H, d, J=7Hz, 4CH aróm.), 7,43 (5H, s, fenyl)].
1- [Bis (p-tolyl) metyl] -3 - [ (metyl sulf onyl) fenylmetyl (RS) ] azetidin-3-ol sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,6 g hydrochloridu 3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu sa pridá k roztoku 0,59 g bróm(bis-p-tolyl)metánu v 20 cm3 acetonitrilu a potom sa pridá 0,3 g uhličitanu draselného. Po zahrievaní zmesi počas 1,5 hodiny pri teplote spätného toku sa reakčná zmes ochladí na 20°C a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) a zvyšok sa chromatograf u j e na silikagéli (veľkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 4 cm, výška 16 cm), eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo) a zbierajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 13 sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,48 g
1-[bis(p-tolyl) metyl]-3-[(metylsulfonyl) (fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme bielej pevnej látky.
Bróm(bis-p-tolyl)metán sa môže pripraviť podľa postupu, ktorý opísal Bachmann W.E., J.Am.Chem.Soc., 2135, (1933).
Hydrochlorid 3-[(metylsulfonyl) fenylmetyl-(RS)]azeditin-3-olu sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 12,6 cm3 6,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pridá k roztoku
2,62 g 3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu v 12,6 cm3 dioxánu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C a potom sa koncentruje do sucha pri teplote 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa prenesie do 25 cm3 etanolu a zahrieva sa pri spätnom toku 1 hodinu a potom sa teplota zmesi vráti na 20°C a zmes sa filtruje. Pevná látka sa premyje dietyléterom a potom sa zbaví vody a suší sa za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa tak 1,89 g hydrochloridu 3-[(metylsulfonyl) fenylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme bielych kryštálov.
3-[(Metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]-1-(vinyloxykarbonyí)azetidin-3-ol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 0,99 cm3 vinylchlórformiátu v 4 cm3 bezvodého dichlórmetánu sa pridá po kvapkách k -zmesi, ochladenej na +5°C, 3,92 g 1-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl(RS)]azetidin-3-olu v 500 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 20°C a potom sa reakčná zmes koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na. silikagéli (veľkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 5,6 cm, 'výška 15,5 cm), eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo) a zbierajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 17 až 36 sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,9 g 3-[ (metylsulfonyl)(fenyl) metyl (RS) ]-1-(vinyloxykarbonyl) azetidin-3-olu vo forme bielej pevnej látky.
l-Benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1 (metóda 1), vychádzajúc zo 47 cm3 diizopropylamínu, 205,6 cm3
1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne, 2,2 1 tetrahydrofuránu, 50 g benzylmetylsulfónu a 69,6 g l-benzhydrylazetidin-3-ónu. Získa sa 94,3 g l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme bielych kryštálov.
Príklad <1
1-[Bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-(RS)-[(3,5-difluórfenyl)mety1sulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g l-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, 2 cm3 metanolu, 2 cm3 dichlórmetánu a 20 mg borohydridu, pričom sa zmes mieša 48 hodín pri teplote 20°C. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, výška 7 cm, priemer 1 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa dichlórmetánom a zbierajú sa 4 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 7 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 95 mg 1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-(RS)-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme bielych kryštálov [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,57 '(t, J = 7,5 Hz : 1H) ;
2,66 (s : 3H); od 3,15 do 3,30 (mt : 2H) ; od 3,30 do 3,50 (mt : 1H); 3,66 (široký t, J = 7,5 Hz 1H) ; 4,27 (d, J = 11,5 Hz :
1H); 4,28 (s : 1H) ; od 6,75 do 7,35 (mt : 11H)].
1-[Bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 6, vychádzajúc . z 1,15 g 1-[bis (3-fluórfenyl)metyl]-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu, cm3 dichlórmetánu, 0,264 cm3 metylsulfonylchloridu a 0,98 g
4-dimetylaminopyridínu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 2,8 cm, výška 25 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,1 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (15/85, objemovo) a zbierajú sa 60 cm3 frakcie. Získa sa 0,55 g 1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonylmetylén]azetidínu vo forme bielej pevnej látky, topiacej sa pri 178°C.
1-[Bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)mety1-(RS)]azetidín-3-ol sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 3,65 cm3 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá v priebehu 10 minút k zmesi, ochladenej na -60°C diizopropylamínu a 10 cm3 tetrahydrofuránu, zmes sa mieša 10 minút pri teplote -30°C a potom sa ochladí na -70°C. Potom sa v priebehu 20 minút pridá roztok 1,2 g 3,5-difluórbenzylmetylsulfónu v 30 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote -70°C, potom sa pridá v priebehu 30 minút roztok 1,5 g 1-[bis(3-fluórfenyl)metyl ] azetidin-3-ónu v 10 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -70°C, potom sa teplota upraví na teplotu miestnosti a pridá sa 20 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 100 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa rozdelí po usadení, organická fáza sa premyje vodou a potom sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (veľkosť častíc 0,06 0,200 mm, priemer 3,2 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,1 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (20/80, objemovo) a zbierajú sa 60 cm3 frakcie. Frakcie 9 až 20 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,95 g 1- [bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme bielej pevnej látky, topiacej sa pri 170°C (rozklad).
1-[Bis(3-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-ón sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 1 (metóda 2), vychádzajúc z 0,7 cm3 oxalylchloridu, 16 cm3 dichlórmetánu, 1,12 cm3 dimetylsulfoxidu, 2 g 1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-olu a 3,7 cm3 trietylamínu. Získa sa 1,55 g 1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu vo forme oleja, ktorý kryštalizuje pri 20°C.
1-[Bis (3-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-ol sa môže pripraviť podľa metódy, ktorú opísal Katritsky A.R. v J. Heterocycl. Chem., 31, 271 (1994) vychádzajúc zo 4,9 g [bis(3-fluórfenyl)metyl] amínu a 1,78 cm3 epichlorohydrínu.
Ί4 [Bis(3-fluórfenyl)metyl]amín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: roztok 5,17 g 3,3'-difluórbenzofenónoxímu v 30 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá pod atmosférou argónu v priebehu 30 minút k suspenzii 1,27 g lítiumalumíniumhydridu v 80 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 5 hodín pri spätnom toku a postupne sa pridá
1,3 cm3 vody, 1,3 cm3 4 N hydroxidu sodného, 2,6 cm3 vody a potom 50 cm3 etylacetátu. Po sušení nad síranom horečnatým a koncentrácii do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) sa získa 4,9 g [bis(3-fluórfenyl)metyl]amínu vo forme žltého oleja.
3,3'-Difluórbenzofenónoxím sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: roztok 1,6 g hydrochloridu hydroxylamínu v 8 cm3 vody sa .pridá po ’ kvapkách k roztoku 5,0 g 3, 3'-difluórbenzofenónu v 10 cm3 etanolu a v malých dávkach sa pridá 1,2 g peliet hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 10 minút, potom sa ochladí na 20°C a okyslí sa 7,5 cm3 4 N kyseliny chlorovodíkovej. Získaná olejovitá zrazenina sa znova trituruje, stáva sa bielou pevnou látkou, ktorá sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa pri teplote 35°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 5,17 g 3,3'-difluórbenzofenónoxímu vo forme bielej pevnej látky·
Príklad 8
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]metylsulfonylmetyl}azetidín sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-ylfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, 2 cm3 metanolu, 2 cm3 dichlórmetánu a 30 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša 24 hodín pri teplote 20°C. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (velkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, priemer 1 cm, výška 7 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa s dichlórmetánom a zbierajú sa 4 cm3 frakcie. Frakcie 5 až 10 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 20 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l75
-ylfenyl]metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme nie celkom bieleho laku pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm)] : 2,39 (mt :
2H) ; od 2,50 do 2,65 (mt : 1H); 2,60 (s : 3H); 3,20 (mt : 2H) ;
3, 47 (mt . : 1H); 3,66 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,89 (široký t,
J = 7,5 Hz : 4H); 4,20 (d, J = 11 Hz : 1H); 4,26 (s : 1H); od
6, 35 do 6,50 (mt : 2H) ; 6,67 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H); od
7,10 do 7,40 (mt : 9H)].
i-[ Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-ylfenyl)metylsul-
fonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 6, vychádzajúc z 0,83 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-ylfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu, cm3 dichlórmetánu, 0,18 cm3 metylsulfonylchloridu a 0,75 g
4-dimetylaminopyridínu. Získa sa 0,40 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] -3-[(azetidin-l-ylfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu vo forme bielej peny.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-ylfenyl)metylsulfonylmetyl- (RS)]azetidin-3-ol sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 5, vychádzajúc z 1,55 g l-.(3-metylsulfonylmetylfenyl)azetidínu, 5,2 cm3 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne, 30 cm3 tetrahydrofuránu a 2,11 g 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] az'etidin-3-ónu. Získa sa 0,83 g l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]’-3-[(azetidin-l-ylfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme okrovo sfarbenej pevnej látky, topiacej sa pri teplote 172°C.
1-(3-Metylsulfonylmetylfenyl)azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: roztok 1,9 g 1-(3-metylsulfanylmetylfenyl)azetidínu v 10 cm3 etanolu sa pridá k zmesi, ochladenej na 0°C, 10 cm3 vody, 5 cm3 kyseliny octovej, 1,5 cm3 36 N kyseliny sírovej a 6, 15 g oxónu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnostnosti, pridá sa 100 cm3 vody, 100 cm3 etylacetátu a potom sa neutralizuje za miešania hydrogenuhličitanom sodným. Získaná zmes sa po usadení oddelí, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a potom sa filtruje a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,55 g 1-(3-metylsulfonylmetylfe76 nyl·)azetidínu vo forme svetlo hnedej gumy.
1-[3-(Metylsulfonylmetyl)fenyl]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 2,57 g terc-butoxidu draselného, 0,64 g 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocenylpaládiumchloridu, 1,49 g 1, l'-bis(difenylfosfino)ferocénu, 0,12 g jodidu meďného a 2,0 g azetidínu sa pridá pod argónom k roztoku 4,6 g 1-jód-3-(metylsulf anylmetyl ) benzénu v 60 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a filtruje sa cez celit a potom sa celiť premyje 150 cm3 etylacetátu. Spojený filtrát a premývacie kvapaliny sa okyslia 120 cm3 1 N kyseliny chlorovodíkovej a po usadení sa oddelia. K vodnej fáze sa pridá 60 cm3 etylacetátu a potom sa vodná fáza alkalizuje hydrogenuhličitanom sodným a zmes sa oddelí po usadení. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 3,5 cm, výška 50 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (20/80, objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 1 až 3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa
1,9 g 1-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]azetidínu vo forme oleja.
1,1'-Bis(difenylfosfino)ferocenylpaládiumchlorid sa môže pripraviť postupom, který opísal Hayashi T. a kol., v J. Am. Chem. Soc, 106, 158 (1984).
l-Jód-3-(metylsulfanylmetyl)benzén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 6,4 g metyltiolátu sodného sa pridá k roztoku 25 g 3-jódbenzylbromidu v 80 cm3 N,N-dimetylformamidu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C a potom sa pridá 250 cm3 vody, 200 cm3 etylacetátu a zmes sa mieša a potom sa oddelí po usadení. Organická fáza sa premyje štyrikrát 200 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha pri 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 22 g 1-jód-3-(metylsulfanylmetyl)benzénu vo forme gumy.
Príklad 9
Zmes 2 diastereoizomérov forma A 1-(R*)-{4-[(4-chlórfenyl)(3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(R)]-3-imidazolylazetidin-l-yl}metyl]benzyl}-ltf-imidazolu a 1-(R*)-{4-(4-chlórfenyl)(3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(S)) }-3-imidazolyl-azetidin-l-yl }metyl ] benzyl ]-líí-imidazolu sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 13,6 mg imidazolu sa pridá k roztoku 50 mg l-{(R*)-(4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, izomérnej formy A, v 1 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri teplote 20°C počas 20 hodín a potom sa reakčná zmes priamo chromatografuje na stĺpci silikagélu·. (veľkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, priemer 1 cm, výška 7 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,01 MPa zmesou dichlórmetánu a metanolu (98/2, objemovo) a zbierajú sa 4 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 9 sa spoja a koncentrujú sa do sucha, za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 20 mg zmesi 2 diastereoizomérov formy A, 1-(R*)-( 4-[(4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl- (R) ]-3-imidazolylazetidin-l-yl)metyl]benzyl}-lR-imidazol a 1-(R*)-{4-[(4-chlórfenyl)—(3—[3—[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl- (S) ] } - 3-imidazolyl-azetidin-l-yl}metyl ] benzyl ] -1/í-imi-
dazolu vo forme bieleho laku [XH NMR spektrum ( 300 MHz, CDC13, δ
v ppm): pozorovala sa zmes diastereoizomérov, ' 2,64 (s : 3H);
3,42 (d, J - 8 Hz : 1H) ; 3,50 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,75 (mt :
1H) ; 4,31 (široký d, J = 8 Hz : 1H); 4,40 (s : 1H); 4,54 a 4,55
(2s : 2H celkem); 4,72 (s : 1H); 6,84 (mt : 2H) ; 6,87 (s : 1H);
6,95 (mt : 1H); 7,11 (s : 1H); od 7,20 do 7,40 (mt 12)].
Príklad 10
O-Metyloxím (l-benzhydrylazetidin-3-yl)fenylmetanónu a zmes 2 izomérov 2 a E sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,286 g O-metylhydroxylamínu a 0,32 g octanu sodného sa pridá k suspenzii 0,80 g zmesi l-benzhydryl-3-benzoylazetidínu v 30 cm3 etanolu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku a potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje do sucha pri teplote 50°C a koncentruje sa za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa prenesie do 100 cm3 dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 20 cm3 vody a 1 N kyselina chlorovodíková za miešania do získania kyslého pH. Organická fáza sa oddelí po usadení, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa filtruje a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).
Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, priemer 3,8 cm, výška 36 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (95/5, 92/8 a potom 80/20, objemovo) a zbierajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 14 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,20 g O-metyloxímu (1-benzhydrylazetidin-3-yl)fenylmetanónu, zmes 2 izomérov Z a E, vo forme bielej pevnej látky ?H NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm). Pozorovala sa zmes izomérov 65/35, * 2,68-3,02 a od 3,25 do 3,90 (mts : 5H celkovo); 3,76 a 3,80 (2s :3H celkovo); 4,26 a 4,38 (2s : 1H celkovo); od 7,10 do 7,50 (mt : 15H)].
l-Benzhydryl-3-benzoylazetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 112 cm3 1 M roztoku fenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne sa pridá po kvapkách, pod argónom, k roztoku ochladenému na 0°C, 11,5 g N-metoxy-N-metylamidu (1-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylovéj kyseliny v 350 cm3 tetrahydrofuránu a teplota zmesi sa vráti na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C, potom sa pridá k reakčnej zmesi 400 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom 250 cm3 etylacetátu. Zmes sa mieša a po usadení sa oddelí, vodná fáza sa znova extrahuje 250 cm3 etylacetátu a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 250 cm3 vody, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú sa do sucha pri teplote 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa mieša s 50 cm3 diizopropyléteru, suspenzia sa filtruje, pevná látka sa zbaví vody a potom sa suší za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa l-benzhydryl-3-benzoylazetidín vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.
N-metoxy-N-metylamid (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 13,35 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylovej kyseliny a 1,0 g hydroxybenzotriazolhydrátu sa pridá za miešania k suspenzii 4,0 g N, O-dimetylhydr.oxylamínhydrochloridu v 250 cm3 dichlórmetánu. Potom sa pridá k zmesi pod argónom 6,92 g hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 8,8 cm3 N,N-diizopropyletylamínu a zmes sa umiestni pod argón a ochladí sa na + 5°C. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote +5°C a potom 20 hodín pri teplote 20°C, pridá sa 200 cm3 vody a potom sa oddelí po usadení. Organická fáza sa premyje 300 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa mieša so 100 cm3 diizopropyléteru, suspenzia sa filtruje a pevná látka sa zbaví vody a suší sa za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 10,76 g N-metoxy-N-metylamidu (1-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylovéj kyseliny vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.
(l-Benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylová kyselina sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 11 g hydroxidu draselného v 9 cm3 vody sa pridá po kvapkách k suspenzii, ochladenej na +5°C, 14 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karbonitrilu v 140 cm3 2-etoxyetanolu a potom sa zmes zahrieva na 95°C. Zmes sa mieša 16 hodín' pri tejto teplote a potom sa naleje pomaly a za miešania na ľad· a nechá sa pri 0°C počas 68 hodín a koncentruje sa do sucha pri teplote 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa prenesie do , t
400 cm3 vody, roztok sa okyslí na pH 4 použitím 6 N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa pridá 400 cm3 etylacetátu. Vzniknutá zmes sa filtruje, pevná látka sa zbaví vody a suší sa pri 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 13,55 g (1-benzhydrylazetidin-3-yl)karboxylovéj kyseliny vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.
(l-Benzhydrylazetidin-3-yl)karbonitril sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 18,54 g kyanidu sodného v 25 cm3 vody sa pridá po kvapkách k roztoku 40 g l-benzhydrylazetidin-3-ylme80 tylsulfonátu v 350 cm3 Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 65°C, potom sa teplota reakčnej zmesi vráti na teplotu miestnosti a naleje sa za miešania do zmesi 550 cm3 vody a 300 g ladu. Získaná suspenzia sa filtruje, pevná látka sa premyje trikrát 110 cm3 vody a potom sa rozpustí v 350 cm3 dichlórmetánu. Roztok sa suší nad síranom' horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa mieša s 200 cm3 diizopropyléteru, suspenzia sa filtruje, pevná látka sa odvodní a potom sa suší za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 28,4 g (l-benzhydrylazetidin-3-yl)karbonitrilu vo forme naružovelej, krémovo sfarbenej pevnej látky.
l-Benzhydrylazetidin-3-ylmetylsulfonát sa môže pripraviť tak, že sa vychádza zo 100 g l-benzhydrylazetidin-3-olu, 800 cm3 dichlórmetánu, 31 cm3 metylsulfonylchloridu a 35 cm3 pyridínu. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, priemer 11 cm, výška 50 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80/20, 75/25 a potom 70/30 a 60/40, objemovo) a zbierajú sa 1-litrové frakcie. Frakcie 12 až 31 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 66 g 1-benzhydrylazetidin-3-yl metylsulfonátu vo forme nažltlej pevnej látky.
l-Benzhydrylazetidin-3-ol sa môže. pripraviť postupom, který opísal Alan R. Katritzky a kol., v J. Heterocyclic Chem.; 31, 271 (1994).
Príklad 11 (RS)-1-[3-({1-Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}metylsulfonylmetyl) fenyl]pyrolidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g 1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]pyrolidínu,
1,5 cm3 bezvodého metanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 300 mg borohydridu sodného. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 20°C a potom 8 hodín pri teplote 50°C. Surový produkt sa chromá81 tografuje na stĺpci silikagélu (velkost častíc 0,040 - 0,063 mm, priemer 1 cm, výška 8 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,08 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80/20, objemovo) a zbierajú sa 5 cm3 frakcie. Frakcie 22 až 28 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa mieša s 5 cm3 pentánu, pevná látka sa odfiltruje, zbaví sa vody a suší. Získa sa 18 mg (RS)-1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl[metylsulfonylmetyl) fenyl] pyrolidínu vo forme bieleho prášku [Ή NMR
spektrum (300 MHz, CDC13, δ v PF >m) : 2,01 (mt : 4H) ; 2,59 (mt :
1H); 2,61 (s : 3H) ; od 3,10 do 3,25 (mt : 2H) ; 3,27 (mt : 4H) ;
od 3,40 d o 3, 55 (mt : 1H); 3, , 66 (mt : 1H) ; 4,20 (d, J = 12 Hz :
1H); 4,25 (s 1H) ; od 6,45 do 6, 65 (mt : 3H) ; od 7 , 10 do 7,35
(mt : 9H) ] 1 ·
1-[3-({1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]pyrolidín sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade' 6, vychádzajúc z 0,6 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] -3- [ (metylsulfonyl) (3-pyrolidinylfenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,1 cm3 metylsulfonylchloridu a 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu, získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 -0,06 mm, priemer 2 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou dichlórmetánu a etanolu ako eluenta (98,5/1,5, objemovo) a zbierajú sa 10 cm' frakcie. Frakcia 4 sa koncentruje do sucha za ' zníženého tlaku (2,7 kPa). Po rekryštalizácii z 5 cm3 dietyléteru sa získa 0,5 g 1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]pyrolidínu vo forme pevnej látky, topiacej sa pri 133°C.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrolidinylfenyl) metyl- (RS) ] azetidin-3-ol sa môže získať podľa postupu opísaného v príklade 5, vychádzajúc z 0,5 g 1-[3-(metylsulfonylmetyl ) f enyl ] pyrolidínu , 0,6 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu, 15 cm3 tetrahydrofuránu a 1,4 cm3 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne. Získa sa 0,6 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrolidinylfenyl)metyl(RS)]azetidin-3-olu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.
1-[3-(Metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrolidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 8, vychádzajúc zo 6 cm3 vody, 6 cm3 100% kyseliny octovej, 3,5 cm3 36 N kyseliny sírovej, 3,11 g oxónu, 0,96 g 1-[3-(metylsulfanylmetyl)fenyl]pyrolidínu a 6 číri etanolu. Získa sa 0,478 g 1-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrolidínu vo forme svetlo hnedej gumy.
1-[3-(Metylsulfanylmetyl)fenyl]pyrolidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 8, vychádzajúc zo 4,0 g l-jód-3-(metylsulfanylmetyl)benzénu, 120 cm3 tetrahydrofuránu, 2,2 g terc-butoxidu draselného, 0,556 g 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocenylpaládiumchloridu, 1,26 g 1, ľ-bis (difenylfosfino)ferocénu a
2,6 g pyrolidínu. Získa sa 1,9 g 1-[3-(metylsulfanylmetyl)fenyl ] pyrolidínu vo forme oleja.
Príklad 12
Terc-Butylester N- (RS) - [3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g terc-butylesteru N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny, 1,5 cm3 bezvodého metanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlórmeránu a 30 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša 3 hodiny pri teplote 20°C. Surový produkt sa mieša s 10 cm3 diizopropyléteru, pevná látka sa odfiltruje a potom sa suší za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 94 mg terc-butylesteru N-(RS)-[3-({1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylkarbámove j kyseliny vo forme bieleho prášku [XH NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm) : 1,36 (s : 9H) ; 2,46 (t, J =
7,5 Hz : 1H); 2,75 (s : 3H); od 3,00 do 3,55 (mt : 4H); 3,17 (s : 3H); 4,45 (s : 1H); 4,78 (d, J = 11 Hz : 1H); od 7,20 do 7,50 (mt : 12H)].
Terc-butylester N-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl Jmetylsulfonylmetylén)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 6, vychádzajúc z 5,6 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS) }azetidin-3-olu,
100 cm3 dichlórmetánu, 1,59 g metylsulf onylchloridu a 4,5 g 4-dimetylaminopyridínu. Získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,04 -0,06 mm, priemer 4 cm a hmotnosť silikagélu 250 g) , eluovaním pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (30/70 objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 18 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa
3,2 g terc-butylesteru N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylJmetylsulfonylmetylén)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny vo forme bielej peny.
1- [Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS)}azetidin-3-ol sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 5, vychádzajúc z 3,8 g terc-butylesteru N- [3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny, 50 cm3 tetrahydrofuránu, 9,5 cm3 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne a 3,82 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 4 cm a hmotnosť silikagélu 250 g), eluovaním pod tlakom dusíka 0,05 MPa dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a etanolu (99/1 objemovo) a zbierajú sa 500 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 16 sa spoja a koncentrujú sa za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 5,6 g 1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS)}azetidin-3-olu vo forme peny.
Terc-butylester N-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 3,7 g diterc-butyldikarbonátu sa pridá k roztoku 3 g N-[3-(metylsulfonylmetyl )fenyl]N-metylamínu v 80 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša hodín pri teplote 20°C, k reakčnej zmesi sa pridá 100 cm3 vody a zmes sa po státí oddelí. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 4 cm a hmotnosť silikagélu 300 g), eluovaním pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (45/55 objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 11 až 16 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 3,8 g terc-butylesteru N-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylkarbámovej kyseliny vo forme gumy, ktorá kryštalizuje.
N-[3-(Metylsulfonylmetyl)fenyl]N-metylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 9,65 g kyseliny mravčej a 19,63 g anhydridu kyseliny octovej sa zahrieva na 50°C pod argónom a potom sa nechá teplota reakčného roztoku vrátiť na teplotu miestnosti. Pridá sa 40 cm3 tetrahydrofuránu a zmes sa ochladí na -20°C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -20°C, pridá sa 14,8 g
3-(metylsulfonylmetyl)fenylamínu, pričom sa teplota udržiava na tejto hodnote. Zmes sa mieša 2 hodiny pri -20°C a potom 48 hodín pri teplote 20°C, potom sa zmes filtruje, pevná látka sa zbaví ,vody a premyje sa trikrát 50 cm3 diizopropyléteru a suší sa za zníženého tlaku (2,7'kPa). Získa sa pevná látka A. Filtrát sa koncentruje na polovicu objemu, vzniknutá suspenzia sa filtruje, pevná látka sa zbaví vody, premyje sa dietyléterom a suší sa. Získa sa pevná látka B. Obidve látky A a B sa spoja a prenesú sa do 375 cm3 tetrahydrofuránu a zmes sa ochladí na 0°C a v priebehu 20 minút sa pridá 80 cm3 2 M roztoku komplexu borán - dimetylsulfid v tetrahydrofuráne a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na +5°C, v priebehu 20 minút sa pridá 60 cm3 metanolu, zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa pridáva plynná kyselina chlorovodíková do pH 1. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny a potom sa pridá 300 cm3 vody, 3 N roztok hydroxidu sodného do dosiahnutia pH 8. Vzniknutá zmes sa extrahuje 500 cm3 etylacetátu, organická fáza sa premyje postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa prenesie do 100 cm3 4 N kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa premyje 100 cm3 etylacetátu, alkalizuje sa na pH 8 použitím 3 N hydroxidu sodného a nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a potom sa extrahuje dvakrát 75 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 8,98 g N-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]N-metylamínu vo forme rúžovej pevnej látky.
3-(Metylsulfonylmetyl)fenylamín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: suspenzia 23,7 g 1-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzénu v 150 cm3 metanolu a 65 cm3 36% kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva pri spätnom toku a potom sa pridá opatrne po malých dávkach v priebehu 10 minút 18,5 g železa. Zmes sa zahrieva 4 hodiny pri spätnom toku a potom sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, k reakčnej zmesi sa pridá 5 g železa a potom sa znova zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu a potom 20 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa alkalizuje na pH 9 vodným amoniakom a hydrogenuhličitanom sodným a potom sa extrahuje trikrát 250 cm3 etylacetátu, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 14,9 g 3-(metylsulfonylmetyl ) f enylamínu vo forme béžového prášku.
1-(Metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzén sa môže pripraviť tak, že sa zahrieva pri spätnom toku 23,8 g 3-nitrobenzylchloridu, 20 g metylsulfinátu sodného a 250 cm3 absolútneho etanolu. Získa sa 23,74 g 1-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzénu vo forme bieleho prášku.
Príklad 13 (RS)-N-[3-({1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl) fenyl]-N-metylamín sa môže pripraviť postupom opi86 saným v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyImetylén)fenyl]-N-metylamínu, 1,5 cm3 bezvodého metanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 45 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša a zahrieva 20 hodín na teplotu 20°C a potom 5 hodín na teplotu 50°C. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu .(velkosť častíc 0,040 - 0,063 mm, priemer 1 cm, výška 10 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,08 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80/20 a potom 60/40 objemovo) a zbierajú sa 5 cm3 frakcie. Frakcie 20 až 26 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa mieša s 5 cm3 pentánu, pevná látka sa odfiltruje, odstráni sa voda a suší sa. Získa sa 20 mg (RS)-N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl ) f enyl ] -N-metylamínu vo forme bieleho prášku [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm)] : od 2,50 do 2,65 (mt : 1H); 2,60 (s : 3H); 2,82 (d, J = 5 Hz : 3H) ; 3,18 (mt : 2H) ; od 3,35 do 3,50 (mt : 1H) ; 3,64 (široký t, J - 7,5 Hz : 1H) ; 3,80 (mt : 1H) ;
4,18 (d, J = 11,5 Hz : 1H); 4,24 (s : 1H); od 6,50 do 6,70 (mt : 3H); od 7,10 do 7,35 (mt : 9H] .
N-[3-({l-[Bis(4-chlórfenyljmetyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]-N-metylamín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 2,7 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]metylsulfonylmetylén}azetidínu v 30 cm3 dioxánu a 30 cm3 4,7 N roztoku chlorovodíkového dioxánu sa mieša 20 hodín. Reakčné prostredie sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), prenesie sa do 50 cm3 vody a 50 cm3 etylacetátu, mieša sa a opatrne sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a suší sa nad síranom horečnatým, spracuje sa živočíšnym uhlím a potom sa koncentruje za zníženého tlaku (2,7 kPa) na objem asi 25 cm3, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 1,3 g N-[3-.( {1-[bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]-N-metylamínu vo forme bielych kryštálov, topiacich sa pri 228°C.
Príklad 14 (RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3, vychádzajúc z 0,1 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[ (3,5-bis-trifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, 1,5 cm3 bezvodého metanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 15 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša a zahrieva 3 hodiny na teplotu 20°C. Surový produkt sa mieša s 5 cm3 pentánu, pevná látka sa odfiltruje, zbaví sa vody a suší sa. Získa sa 82 mg (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluórmetylfenyl ) metylsulfonylmetyl] azetidínu vo forme bieleho prášku [3H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm)] : 2,84 (s : 3H) ; 3,08 (mt : 2H); od 3,25 do 3,40 (mt : IH); od 3,45 do 3,65 (mt : 2H); 4,45 (s : IH); 5,13 (d, J = 10,5 Hz : IH); od 7,25 do 7,50 (mt : ,8H) ; 8,11 (široký s : 2H) ; 8,15 (široký s ·: IH)]·.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,96 g drveného hydroxidu sodného sa pridá po častiach k roztoku 3,16 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3, 5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS)-azetidínu v cm3 dioxánu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a k reakčnej zmesi sa pridá 200 cm3 etylacetátu, 200 cm3 vody a zmes sa potom po usadení oddelí. Organická fáza sa premyje dvakrát 80 cm3 vody, potom 80 cm3 solanky, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,040 - 0,063 mm, priemer
4,8 cm, výška 14,5 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (85/15 objemovo) a zbierajú sa 40 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 15 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,49 g l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[(3,5-bis-trifluórmetylfenyl]metylsulfonylmetylén}azetidínu vo forme bielej peny.
3-Acetoxy-l-[bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl) fenyl]metylsulfonylmetyl- (RS) }-azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 4,1 cm3 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách a pod argónom k roztoku, ochladenému na -78°C, 2,0 g [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]metyllsulfónu v 35 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70°C a po kvapkách sa pridajú 2 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 35 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -78°C, pridá sa roztok 0,7 cm3 acetylchloridu v 5 cm3 bezvodého dietyléteru a teplota zmesi sa vráti na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša 2 hodiny a 30 minút, k reakčnej zmesi sa pridá 100 cm3 vody a zmes sa po usadení oddelí. Organická fáza sa premyje 100 cm3 vody, potom 100 cm3 solanky a suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 5,6 cm, výška 16 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (10/90 a potom 40/60 objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 37 až 52 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 3,56 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS)}-azetidínu vo forme bielej peny.
[3,5-Bis(trifluórmetyl)benzyl]metylsulfón sa môže pripraviť zahrievaním pod spätným tokom, 1,8 g 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylchloridu, 50 cm3 absolútneho etanolu a 1,22 g metylsulfinátu sodného. Získa sa 1,86 g [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]metylsulfónu vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 15
N-[4-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidín-1-y1}metyl-(RS))benzyl]-N,N-dimetylamín, zmes dvoch diastereoizomérov sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g N-[4-((4-chlórfenyl)-{3-[ (3,5— difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl-(RS)-ben89 zyl]-N,N-dimetylamínu, 1,5 cm3 bezvodého metanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 45 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote 20°C a potom 16 hodín pri teplote 50°C. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,040 - 0,063 mm, priemer 1 cm, výška 22 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,08 MPa zmesou etylacetátu a metanolu (97/3 objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 17 až 25 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa mieša s 5 cm3 pentánu, pevná látka sa odfiltruje, zbaví sa vody a suší sa. Získa sa 6 mg N-[4-( (4-chlórfenyl) -(3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-1-yl}metyl(RS))benzyl]-N,N-dimetylamínu, zmes dvoch diastereoizo-
mérov vo forme bieleho prášku pH NN IR spektrum (300 MHz , c DC13, δ
v ppm)] : 2,20 (s : 6H); 2,53 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,65 (s : 3H);
od 3,10 do 3,25 (mt : 2H) ; od 3, 30 do 3,4 5 (mt : 1H) ; 3,35
(široký s : 2H); 3,63 (široký t, J - 7 Hz : 1H); 4,24 (s : 1H) ;
4,25 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,82 (t t, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; 6, 94 (mt
: 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)] .
N-[4-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl-(RS))benzyl]-N, N-dimetylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 1,0 .. (RS)-4-((4-chlórfenyl)-(3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyImetylén]azetidin-l-yl}metyl ) benzaldehydu sa pridá, pod argónom, k roztoku 0,93 cm3 2 M roztoku dimetylaminu v metanole v 30 cm3 bezvodého 1,2-dichlóretánu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a v malých dávkach sa pridá 0,9 g triacetoxyborohydridu sodného. Po 48 hodinovom ' miešaní sa pridá k reakčnej zmesi 2,65 cm' 1 N hydroxidu sodného, 100 cm3 vody a 100 cm3 dichlórmetánu a zmes sa po usadení oddelí. Organická fáza sa premyje dvakrát 80 cmJ vody a 80 cm3 soľanky a potom sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 0,06 mm, priemer 4 cm, výška 17,5 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (30/70 objemovo) a zbierajú sa 40 cm3 frakcie. Frakcie 48 až 53 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,46 g N-[4-((4-chlórfenyl)-{3-[(-3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén] azetidin-l-yl}metyl-(RS) )benzyl]-N,N-dimetylamínu vo forme bielej pevnej látky.
(RS)-4-((4-chlórfenyl)—{3—[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén] azetidin-l-yl}metyl)benzaldehyd sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 75,6 cm3 5 N kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k roztoku 18,9 g 1-[(4-chlórfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)metyl]-(RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu v 80 cm3 tetrahydrofuránu. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes prenesie do dichlórmetánu a destilovanej vody a pH zmesi sa upraví za pridania 30% hydroxidu sodného na 14 a zmes sa po usadení oddelí. Organická fáza sa premyje dvakrát 100 cm3 vody a potom 100 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa dc sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 16 g (RS) -4-((4-chlórfenyl) -{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl)benzaldehydu vo forme bielej peny.
1-[(4-Chlórfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)metyl]-(PS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 13,0 cm3 1,8-diazabicyklo [5-4-0]undec-7-énu sa pridá po kvapkách k roztoku 34,65 g zmesi dvoch diastereoizomérov, 1-[(4-chlórfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl) metyl-(PS)]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-ylacetátu v 400 cm3 tetrahydrofuránu pod argónom pri teplote 0°C a po obvyklom spracovaní sa produkt chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer
10,2 cm, výška 23 cm), eluovanim pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (20/80 objemovo) a zbierajú sa 250 cm3 frakcie. Získa sa 16,6 g 1-[(4-chlórfenyl)-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)metyl]-(RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén] azetidínu vo forme bielej pevnej látky.
Zmes dvoch diastereoizomérov l-[(4-chlórfenyl)-(4-[l,3]dioxolan-2-ylfenyl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl- (RS)]azetidin-3-ylacetátu sa môže získať nasledujúcim spôsobom: postupuje sa podlá príkladu 1 (metóda 2), vychádzajúc z
11,6 g (3,5-difluórbenzyl)metylsulfónu, 35,1 cm3 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne, 19,3 g l-{(4-chlórfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-ónu a 8,8 cm3 acetylchloridu v 500 cm3 tetrahydrofuránu a získa sa zmes dvoch 1-[(4-chlórfenyl) — (4—[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl )metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-ylacetátových diastereoizomérov vo forme bielej peny.
l-{(4-Chlórfenyl) [4 -([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-ón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 46 cm3 trietylamínu sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 28,32 g l-{(4-chlórfenyl)[4-([1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS) Jazetidin-3-olu v 200 cm3 dimetylsulfoxidu, potom sa pridá po kvapkách roztok 34 g komplexu oxid sírový - pyridín v 100 cm3 dimetylsulfoxidu. Po 0,25 hodine pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje na lad, extrahuje sa etylacetátom, premyje sa trikrát 400 cm3 vody a potom 400 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa· chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,04 - 0,06 mm, priemer 9,2 cm, výška 21 cm), pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (20/80 objemovo) ako eluenta a zbierajú sa 250 cm3 frakcie. Frakcie 9 až, 18 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 20,4 g 1-((4-chlórfenyl)[4-((1,3]dioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS) Jazetidin-3-ónu vo forme žltého oleja.
l-{(4-Chlórfenyl)[4-([1,3]čioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-ol sa môže pripraviť ako je opísané v príklade 3, vychádzajúc z 35,0 g {(4-chlórfenyl)[4-(1,3-dioxolan-2-yl)fenyl]metyljamínu, 8,3 g epibrómhydrínu, 5,1 g hydrogénuhličitanu sodného a 400 cm3 etanolu. Získa sa 30,3 g l-{ (4-chlórfenyl) [492
-([1,3]dioxolan-2-yi)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-olu.
Hydrochlorid { (4-chlórfenyl) [4-([1,3]-dioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}amínu sa môže pripraviť podľa metódy, ktorú opísal Grisar M. a kol., J. Med Chem., 885 (1973) vychádzajúc zo 67,2 g
4-([1,3]-dioxolan-2-yl)benzonitrilu, 88,2 g l-bróm-4-chlórbenzéI nu, 11 g horčíka a 600 cm3 etyléteru. Získa sa 42,3 g {(4-chlórfenyl) [4- ([1,3]-dioxolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS) Jamínu vo forme žltého oleja.
Príklad 16
1-[(4-Chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidín, zmes dvoch diastereoizomérov, sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3, vychádzajúc z 0,10 g 1-[(4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu, 1,5 cm3 bezvodého metanolu, 1,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 45 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša 16 hodín pri 20°C a 16 hodín pri teplote 50°C. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,040 - 0,063 mm, priemer 1 cm, výška 25 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,1 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90/10 objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 37 až 42 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa mieša s 5 cm3 pentánu, pevná látka sa odfiltruje a suší. Získa sa 8 mg 1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl- (RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl)metyisulfonylmetyl-(RS)]azetidínu, zmes dvoch diastereoizomérov vo forme bieleho prášku [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm). Zistila sa zmes dvoch diastereoizomérov, od 2,50 do 2,70 (mt : 1H) ; 2,66 a 2,68 (2s : 3H celkovo); od 3,15 do 3,80 (mt : 4H) ; od 4,20 do 4,30 (mt : 1H);
4,31 a 4,57 (2s : 1H celkovo); od 6,80 do 7,00 a od 7,10 do 7,40 (mts : 10H celkovo)].
1-[(4-Chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetylén] azetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 6, vychádzajúc z 0,52 g zmesi dvoch 1-[(4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulf onylmetyl- (RS)]azetidin-3-olových diastereoizomérov,
0,14 cm3 metylsulfonylchloridu a 0,49 g 4-dimetylaminopyridínu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 0,200 mm, priemer 2,4 cm, výška 20 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (20/80 objemovo) a odobraním 30 cm3 frakcií sa získa 0,32 g (RS)-1-[(4-chlórfenyl(tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu vo forme bielej pevnej látky, topiacej sa pri teplote 176°C.
Zmes dvoch diastereoizomérov 1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl- (RS) ]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade O, vychádzajúc z 1,60 cm3 1,6 N n-butyllítia v roztoku hexánu, 0,83 g (3, 5-dif luórbenzylmetylsulfónu a 1,6 g 1-[ (4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ónu. Po čistení na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 2,8 cm, výška 30 cm), eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (25/75 objemovo) a odobraním 40 cm3 frakcií sa získa 0,55 g zmesi diastereoizomérov 1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl- (RS) ]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
1-[(4-Chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ón sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 1 (metóda 2), vychádzajúc z, 1,83 cm3 oxalylchloridu, 20 cm3 dichlórmetánu, 3,04 cm' dimetylsulfoxidu, 5,2 g 1-[(4-chlórfenylj (tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu, 80 cm3 dichlórmetánu a 9,12 cm3 trietylamínu. Získa sa 3,3 g 1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ónu vo forme žltého oleja, ktorý pri teplote miestnosti kryštalizuje.
1-[(4-Chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 4,12 g hydrogénuhličitanu sod94 ného sa pridá k roztoku 11,0 g [(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl- (RS) ] amínu v 80 cm3 etanolu. Zmes sa zahrieva na 65°C a pridá sa 4,03 cm3 epibrómhydrínu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 65°C, surová zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 3,6 cm, výška 32 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (25/75 objemovo) a zbierajú sa 60 cm3 frakcie. Získa sa 6,3 g 1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-olu vo forme svetložltého oleja.
[(4-Chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]amín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 10,92 g 2-tiofénkarbonitrilu v 80 cm3 dietyléteru sa pridá pomaly k suspenzii, ochladenej na 10°C, 4-chlórfenylmagnéziumbromidu (pripravený z 19,15 g 4-brómchlórbenzénu a 2,43 g horčíka) v 120 cm3 bezvodého etyléteru. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu, ochladí sa na 10°C a pomaly sa pridá 40 cm3 metanolu a potom sa zmes filtruje cez supercel. Potom sa pridá po malých dávkach pod argónom v priebehu 15 minút 4,54 g borohydridu sodného a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C. Získaná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha pri teplote 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 5 cm, výška 42 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (4/6 objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 6 až 12 sa koncentrujú do sucha, zodpovedajú 13 g imínu vo forme žltého oleja, ktorý sa prenesie do 100 cm3 metanolu. K získanému roztoku sa pridá 2,4 g borohydridu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 5°C. Získaná zmes sa zriedi etylacetátom a potom sa premyje vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 3,2 cm, výška 40 cm) eluovaním pod tla95 kom argónu 0,05 MPa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (4/6 objemovo) a zbierajú sa 60 cm3 frakcie. Získa sa 11,0 g [(4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl-{RS}]amínu vo forme žltého oleja.
Príklad 17 (RS)-[3-({1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]metanol sa môže pripraviť postupom opísaným v príkladu 3, vychádzajúc z 0,050 g [3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]metanolu, 1,0 cm3 bezvodého metanolu, 1,0 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 20 mg borohydridu sodného, pričom sa zmes mieša 3 hodiny pri teplote 20°C. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,040 - 0,063 mm, priemer 1 cm, výška 20 cm) eluovanim pod tlakom argónu 0,08 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90/10 objemovo) a zbierajú sa 10 cm3 frakcie. Frakcie 30 až 38 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa mieša s 5 cm3 pentánu, pevná látka sa odfiltruje a suší sa. Získa sa 13 mg (RS)-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl)fenyl]metanolu vo forme bieleho prášku
[3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 1,75 (t, J = 6 Hz :
1H); 2,52 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 2,59 (s : 3H); 3,17 (široký t, J
= 7,5 Hz : 2H); 3,48 (mt : 1H); 3,65 (mt : 1H); 4,23 (s : 1H) ;
4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H); 4,70 (d, J = 6 Hz : 2H); od 7,15 do
7,40 (mt : 12H)].
[3-({1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}metylsulfonylmetylén)fenyl]metanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 17 cm3 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa pridá do roztoku, ochladenému na +5°C, 5,1 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3 — (terc-butyldimetylsilyloxymetyl)fenyl]metylsulfonylmetylénjazetidínu v 51 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 20 minút za studená a potom 3 hodiny pri teplote 20°C, reakčná zmes sa naleje do zmesi 200 cm3 vody a 100 cm3 etylacetátu a potom sa oddelí po usadení. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zní96 ženého tlaku (2,7 kPa).. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,06 mm, priemer 2 cm, výška cm) eluovaním pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou dichlórmetánu a etanolu (97/3 objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 14 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná žltá pevná látka sa prenesie do 2 cm3 dichlórmetánu a 10 cm3 etylacetátu a potom sa filtruje na frite a premyje sa 2 cm3 etylacetátu. Získa sa 1,6 g [3-({1-[bis(4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl}metylsulfonylmetylén)fenyl]metanolu vo forme bielej peny, topiacej sa pri 214°C.
1-[Bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl)fenyl]metylsulfonylmetylén}azetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 1, vychádzajúc z 10,8 g l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS)}azetidin-3-olu, 2 cm3 metylsulfonylchloridu a 8,5 g 4-dimetylaminopyridínu. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,06 0,06 mm, priemer 4 cm, výška 40 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa dichlórmetánom a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 29 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 5,2 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl)fenyl]metylsulfonylmetylén}azetidínu vo forme gumy.
1- [Bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl)fenyl]metylsulfonylmetyl-(RS)}azetidin-3-ol sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 5, vychádzajúc z 5,8 g terc-butyl-(3-metylsulfonylmetylbenzyloxy)dimetylsilánu a 5,6 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu a získa sa 10,8 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl ) f enyl ] metylsulf onylmetyl- (RS) } -azet idin-3-olu vo forme gumy.
Terc-butyl-(3-metylsulfonylmetylbenzyloxy)dimetylsilán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 4,87 g imidazolu sa pridá k roztoku 5,73 g (3-metylsulfonylmetylfenyl)metanolu v 50 cm3
N, N-dimetylformamidu a potom sa pridá 10,3 cm3 terc-butylchlórdimetylsilánu. Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc
O, 06 - 0,200 mm, priemer 3,5 cm, hmotnosť silikagélu 100 g) eluovaním pod tlakom dusíka 0,05 MPa dichlórmetánom a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 2 až 7 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 5,8 g oleja, ktorý kryštalizuje pri teplote miestnosti (t.t. = 75°C).
(3-Metylsulfonylmetylfenyl)metanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 26 g 3-(metylsulfonylmetyl) benzoovej kyseliny a 4,6 g lítiumalumíniumhydridu v 600 cm3 tetrahydrofuránu sa mieša 18 hodín pri teplote asi 20°C. Roztok sa ochladí na 0°C a potom sa postupne pridá 15 cm3 etylacetátu, 30 cm3 vody, 5 cm3 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakoniec 30 cm3 vody. Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa prenesie do 60Q cm3 etylacetátu. Organická fáza sa prenesie do 500 cm3 vody a potom do 200 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, po usadení sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 10,4 g (3-metylsulfonylmetylfenyl)metanolu vo forme gumy.
3-(Metylsulfonylmetyl)benzoová kyselina sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: reakcia sa uskutoční podľa postupu príkladu 14, vychádzajúc z 23,3 g 3-chlórmetylbenzoovej kyseliny,
23,3 g metánsulfinátu sodného a získa sa 26 g 3-(metylsulfonylmetyl) benzoovej kyseliny vo forme nie celkom bielej pevnej látky, topiacej sa pri teplote 210°C.
Príklad 18
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(fenylsulfonylmetyl)azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 13 mg borohydridu sodného sa pridá pod argónom k roztoku 0,15 g 1-[bis(4-chlórfenyl)me98 tyl)]-3-(fenylsulfonylmetylén)azetidínu v 3 cm3 bezvodého etanolu a 3,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu a 45 minút, pridá sa znova 14 mg borohydridu sodného a zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C. Reakčná zmes sa potom zahreje na 50°C, pridá sa 9,5 mg borohydridu sodného a mieša sa 2 hodiny a 30 minút pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa pridá k zmesi 0,5 cm3 vody, 10 cm3 dichlórmetánu a 50 mg síranu horečnatého, zmes sa filtruje a odparí sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, priemer 1 cm, výška 15 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80/20 objemovo) a zbierajú sa 5 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 19 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 29 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(fenylsulfonylmetyl)azetidínu vo forme bielej pevnej
látky [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,75 do
8,90 (mt : 3H) ; 3,32 (mt : 2H) ; 3,37 (d, J = 7 Hz : 2H); 4,22 (s
: 1H); od 7,20 do 7,30 (mt : 8H); 7,57 (široký t, J = 7,5 Hz :
2H) ; 7,67 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz : 1H); 7,88 (široký d, J = 7,5
Hz : 2H)].
Príklad 19
1- [Bis (4-chlórfenyl)metyl) ] -3- (fenylsulfonylmetylén) azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 12 cm3 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá v priebehu 5 minút pod argónom k roztoku, ochladenému na -70°C, 4,34 g (fenylsulfonylmetyl)trimetylsilánu v 40 cm3 dimetyléteru. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -60°C a v priebehu 10 minút sa pridá roztok 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 30 cm3 dimetyléteru [získaný vo forme zásady, pripravenej spracovaním 7,35 g hydrobromidu 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu rozpustenom v 30 cm3 vody s 25 cm3 1 N hydroxidu sodného a extrakciou získanej zásady 30 cm3 dietyléteru a potom sušením a koncentráciou do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) ] . Zmes sa mieša 45 minút pri teplote -70°C a potom 2 hodiny pri teplote 20°C. K reakčnej zmesi sa pridá 12 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 20 cm3 vody a potom sa extrahuje 40 cm3 etylacetátu. Spojené organické fázy sú [lakuna] so 40 cm3 vody, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, výška 40 cm, priemer 5 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90/10 a potom 85/15 objemovo) a zbierajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 16 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný olej sa trituruje 10 cm3 dietyléteru, suspenzia sa filtruje a pevná látka sa suší. Získa sa 1,17 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl) ]-3-(fenylsulfonylmetylén)aze-
tidínu vo forme bielej pevnej látky ['H NMR spektrum (300 MHz,
CDC13 δ v ppm) : 3,88 (mt : 2H); 4,29 (mt : 2H); 4,50 (s : 1H) ;
6,17 (mt : 1H); od 7,20 do 7,4 0 (mt 8 H) ; 7,56 (široký t,
J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,64 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz : 1H); 7, 87 (široký
d, J = 7,5 Hz : 2H) ] .
(Fenylsulfonylmetyl)trimetylsilán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 13 cm3 1,6.M roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá za miešania pod argónom v priebehu 20 minút k roztoku, ochladenému na -70°C, 3 g metylfenylsulfónu v 40 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote -70°C, k zmesi sa pridá 2,66 cm3 trimetylchlórsilánu a chladenie sa zastaví. Zmes sa potom mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, k reakčnej zmesí sa pridá 30 cm3 vody a zmes sa extrahuje 30 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa premyje 30 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 4,34 g (fenylsulfonylmetyl)trimetylsilánu vo forme žltej kvapaliny.
Príklad 20
2-{1- [Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yImetylsulfonyl}pyridín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,125 g borohyd100 ridu sodného sa pridá k roztoku 0,25 g 2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonyl}pyridínu v 20 cm3 50/50 zmesi dichlórmetánu a etanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 50°C, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20°C a pridá sa 20 cm3 dichlórmetánu, 1 cm3 vody a 0,1 g síranu horečnatého. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje pri teplote 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,063 mm, výška 15 cm, priemer 1 cm) eluovanim pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (40/60 objemovo) a zbierajú sa 10 cm3 frakcie. Frakcie 5 až 10 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,18 g 2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonyl[pyridínu vo forme bieleho prášku. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 2,80 do 3,00 (mt : 3H) ;
3,34 (mt : 2H); 3,70 (d, J = 7 Hz : 2H); 4,25 (s : 1H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H); 7,57 (ddd, J = 8-5 a 1 Hz : 1H); 7,97 (split t, J = 8 a 1,5 Hz : 1H) ; 8,07 (široký d, J = 8 Hz : 1H) ; 8,75 (široký d, J = 5 Hz : 1H)].
2-(1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonyljpyridín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,25 cm3 metylsulfonylchloridu sa pridá k roztoku 0,9 g 1-[bis(4-chlórfenyl )metyl)]-3-(pyrid-2-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-olu v 50 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša 15 minút a pridá sa 0,9 g 4-dimetylaminopyridínu. Potom sa zmes mieša 3 hodiny pri 20°C, pridá sa 30 cm3 vody a 30 cm3 dichlórmetánu a organická fáza sa po usadení oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 0,063 mm, výška 25 cm, priemer 2 cm) eluovanim pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (40/60 objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 8 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,50 g
2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonyl}pyridínu vo forme žltého prášku.
101
1- [Bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(pyrid-2-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-ol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 2,13 g terc-butoxidu draselného sa pridá pod argónom k roztoku, ochladenému na -78°C, 2,92 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ónu a 3 g 2-metylsulfonylpyridínu v 50 cm2 3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -78°C, potom sa teplota reakčnej zmesi vráti na 0°C a pridá sa 50 cm3 dietyléteru, 10 cm3 vody a 10 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí po usadení, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,063 - 0,200 mm, výška 30 cm, priemer 3 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa najskôr dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (97/3 objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 15 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7' kPa) . Získaný hnedý olej obsahuje ešte nečistoty, chromatografuje sa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,63 mm, výška 20 cm, priemer 2 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa najskôr dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (97/3, objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 5 až 25 sa spoja a koncentrujú sa do sucha a získaný zvyšok sa znova chromatografuje na rovnakej kolóne za rovnakých podmienok, ale eluuje sa dichlórmetánom. Frakcie 12 až 20 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,3 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(pyrid-2-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-olu vo forme bielej peny.
2- Metylsulfonylpyridín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,25 cm3 100% kyseliny octovej sa pridá za miešania a pod argónom k roztoku 20 g dihydrátu volfrámanu sodného v 10 cm3 vody a potom sa pridá 7,0 g 2-metylsulfanylpyridínu. Táto zmes sa zahreje na 65°C, potom sa pomaly pridá v priebehu 15 minút 10 cm3 30% peroxidu vodíka a zmes sa mieša pri teplote 85°C počas 30 minút a potom sa ochladí na +10°C. K reakčnej zmesi sa pridá 1,0 cm3 32% vodného amoniaku a 5,0 cm3 37,5% vodného roztoku hyd102 rogensiričitanu sodného, 10 cm3 vody a 50 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa po usadení oddelí, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný bezfarebný olej sa dezintegruje s 50 cm3 petroléteru a nerozpustná guma sa filtruje a prenesie sa do 30 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa koncentruje do sucha pri teplote 50°C za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 3,5 g 2-metylsulfonylpyridínu vo forme bezfarebného oleja.
2- Metylsulfanylpyridín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 6,2 cm3 metyljodidu sa pridá pomaly k roztoku 11,0,g 2-merkaptopyridínu v 105 cm3 1 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes, ktorej teplota sa zvýšila na 30°C sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa extrahuje 100 cm3 dichlórmetánu, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa čistí destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 9,0 g
2-metylsulfanylpyridínu vo forme bezfarebnej kvapaliny, teploty varu 84°C/45 mmHg.
Príklad 21
3- {1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yImetylsulfonyl}pyridín sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v príklade 20, vychádzajúc z 0, 15 g 3-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonylJpyridínu, 20 cm3 50/50 zmesi dichlórmetánu a etanolu a 80 mg borohydridu sodného. Získa sa 0,11 g 3—{1— -[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonylJpyridínu vo forme bieleho prášku [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 2,75 do 2,95 (mt : 3H); 3,35 (mt : 2H); 3,43 (d, J = 6,5 Hz ; 2H); 4,25 (s : 1H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H); 7,54 (ddd, J = 85 a 1 Hz : 1H)/ 8,18 (ddd, J = 8-2,5 a 1,5 Hz : 1H); 8,90 (dd, J = 5 a 1,5 Hz : 1H) ; 9,11 (dd, J = 2,5 a 1 Hz : 1H) ] .
3-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonyljpyridín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 20,
103 vychádzajúc z 0,8 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-olu, 50 cm3 4 dichlórmetánu, 0,22 cm3 metylsulf onylchloridu a 0,8 g 4-dimetylaminopyridínu. Získa sa 0,50 g 3-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonylJpyridínu vo forme krémovo sfarbeného prášku.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-ol sa môže pripraviť pódia postupu opísaného v príklade 20, vychádzajúc z 3,3 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ónu, 50 cm3 tetrahydrofuránu, 3,5 g 3-metylsulfonylpyridínu a 2,4 g terc-butoxidu draselného. Získa sa 1,4 g 1-[bis(4-chlórfenyl ) metyl )] -3- (pyrid-3-ylsulf onylmetyl ) azetidin-3-olu vo forme bieleho prášku.
3-Metylsulfonylpyridín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 20, vychádzajúc z 33 g volfrámanu sodného, 10 cm3 vody, 0,25 cm3 100% kyseliny octovej,.9,5 g 3-metylsulfanylpyridínu, 15 cm3 30% peroxidu vodíka a 2 cm3 32% vodného amoniaku a 2 cm3 vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného. Získaný surový olej sa kryštalizuje s 20 cm3 diizopropyléteru, kryštály sa filtrujú, zbavia sa vody a sušia sa za zníženého tlaku .(2,7 kPa) . Získa sa 4,5 g 3-metylsulfonylpyridínu vo forme bielych kryštálov (t.t. = 58 °C) .
3- Metylsulfanylpyridín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 20 cm3 izoamylnitritu sa pridá k zmesi, zahrievanej na 80°C pod argónom, 9,4 g 3-aminopyridínu a 100 cm3 dimetylsulfidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 90°C, reakčná zmes sa ochladí na 20°C a potom sa čistí frakčnou destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 8,4 g 3-metylsulfanylpyridínu vo forme svetlo žltej kvapaliny, t.t. = 90°C/30 mm Hg.
Príklad 22
4- {1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonyl}pyridín sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 20, vychádzajúc z 0,15 g 4-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3104
-ylidénmetylsulfonyl}pyridínu, 20 cm3 50/50 zmesi dichlórmetánu a etanolu a 80 mg borohydridu sodného. Získa sa 0,13 g
4-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonyl}pyridínu vo forme bieleho prášku. [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 2,75 do 2,90 (mt : 1H); 2,88 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,36 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,42 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4,25 (s : 1H) ; od
7,20 do 7,35 (mt : 8H) ; 7,75 (široký d, J = 6 Hz : 2H) ; 8,93 (široký d, J = 6 Hz : 2H)].
4-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonyl[pyridín sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 20, vychádzajúc z 0,8 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(pyrid-4-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-olu, 50 cm3 dichlórmetánu, 0,22 cm3 metylsulfonylchloridu a 0,8 g 4-dimetylaminopyridínu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 - 0,063 mm, výška 20 cm, priemer 2 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (40/60 objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 5 až 10 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,42 g 4-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ylidénmetylsulfonyl}pyridínu vo forme'bieleho kryštalického prášku.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-(pyrid-4-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-ol sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 20, vychádzajúc z 2,5 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]azetidin-3-ónu, 50 cm3 tetrahydrofuránu, 2,6 g 4-metylsulfonylpyridínu a
1,8 g terc-butoxidu draselného. Získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,04 0,063 mm, výška 30 cm, priemer 3 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (98/2 objemovo) a zbierajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 27 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný krémovo sfarbený prášok sa rekryštalizuje z 5 cm3 acetonitrilu. Kryštály sa filtrujú, zbavia sa vody a sušia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,4 g 1-[bis (4-chlórf enyl) metyl)]-3-(pyrid-4-ylsulfonylmetyl) azetidin-3-olu vo forme bielych
105 kryštálov, t.t. = 130°C.
4-Metylsulfonylpyridín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 20, vychádzajúc zo 14 g volfrámanu sodného, 4 cm3 vody, 0,05 cm3 100% kyseliny octovej, 3,3 g 4-metylsulfanylpyridínu, 6,5 cm3 peroxidu vodíka a potom 25 cm3 32% vodného amoniaku a 1 cm3 37,5% vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného. Získaný surový produkt kryštalizuje s 10 cm3 diizopropyléteru, kryštály sa filtrujú, zbavia sa vody a sušia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 2,6 g 4-metylsulfonylpyridínu vo forme bielych kryštálov.
4-Metylsulfanylpyridín sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 20, vychádzajúc z 11,0 g 4-merkaptopyridínu, 105 cm3 1 N hydroxidu sodného a 6,2 cm3 metyljodidu. Získaný surový olej sa čistí destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 4,0 g 4-metylsulfanylpyridínu vo forme bielej pasty, teploty, varu 120°C/45 mm Hg.
Príklad 23
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetyl] azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 78 mg borohydridu sodného sa pridá pod argónom k roztoku 0,50 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetylén]azetidínu rozpustenom v 25 cm3 bezvodého metanolu a 25 cm3 bezvodého dichlóretánu. Po 24 hodinovom miešaní sa pridá 80 cm3 vody a 50 cm3 dichlórmetánu, zmes sa po usadení oddelí, premyje sa 80 cm3 vody a potom 80 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,02 - 0,04 mm, výška 20 cm, priemer 14 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90/100 objemovo) a zbierajú sa 5 cm3 frakcie. Frakcie 60 až 82 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,29 g 1-[bis(4-chlórfenyl) 106 metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetyl]azetidínu vo forme bielej pevnej látky. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 2,75 do 2,95 (mt : 1H); 2,88 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,36 (t, J = ..Hz : 2H) ; 3,41 (d, J = 7 Hz : 2H); 4,26 (s : 1H); 7,13 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H); 7,44 (mt : 2H)].
Príklad 24
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 4,3 cm3 metylsulfonylchloridu sa pridajú pri teplote miestnosti k 18,8 g 1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetyl]azetidin-3-olu rozpustenom v 800 cm3 dichlórmetánu. Potom sa pridá po malých dávkach 16 g dimetylaminopyridínu. Po 22 hodinách sa reakčná zmes premyje trikrát 700 cm3 vody a potom 700 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,02 - 0,04 mm, výška 36 cm, priemer
8,5 cm) eluovanim pod tlakom argónu 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90/10 objemovo) a zbierajú sa 250 cm3 frakcie. Frakcie 2 až 148 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 2,79 g l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetylén]azetidínu vo forme bielej pevnej látky [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 3,91 (mt : 2H); 4,28 (mt : 2H) ; 4,51 (s : 1H) ; 6, 15 (mt : 1H) ; 7,08 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; od 7,25.do 7,40 (mt : 8H) ; 7,40 '(mt : 2H) ] .
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetyl ] azetidin-3-ol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
42,9 cm3 1,6 M butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách k roztoku
13,2 g (3,5-difluórfenyl)metylsulfónu v 800 cm3 tetrahydrofuránu. Po 0,5 hodine pri teplote -70°C a 0,5 hodine pri teplote -30°C sa pridá po kvapkách a pri teplote -70°C 14 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu rozpusteného v 150 cm3 tetrahydrofuránu.
107
Po 3 hodinách pri teplote -70°C sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát 400 cm3 vody a potom 400 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým, filtruje sa a odparí do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok (25,14 g) sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,06 - 0,04 mm, výška 31 cm, priemer 7,5 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (85/15, objemovo) a zbierajú sa 200 cm3 frakcie. Frakcie 13 až 16 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Po kryštalizácii z etyléteru, filtrácii a sušení sa získa 4,5 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)sulfonylmetyl]azetidin-3-olu vo forme bielej pevnej látky.
(3, 5-Difluórfenyl)metylsulfón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 225 cm3 vody a 56,3 g oxónu® v malých dávkach sa pri teplote 5°C pridá k roztoku 13,3 g (3,5-difluórfenyl)metylsulfidu rozpustenom v 450 cm3 metanolu. Po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a vodou a po usadení sa oddelí. Organická fáza sa premyje dvakrát 700 cm3 vody a potom 700 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 13,2 g (3,5-dif luórfenyl) metylsulfónu vo forme bielej pevnej látky.
(3,5-Difluórfenyl)metylsulfid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 64 cm3 1,6 M n-butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách pri teplote -70°C k 11,8 cm3 l-bróm-3,5-difluórbenzénu zriedenom v 200 cm3 etyléteru. Po 0,5 hodine sa pridá po kvapkách pri teplote -70°C 14,2 g S-metyl metyltiosulfonátu rozpusteného v 60 cm3 tetrahydrofuránu. Po 3 hodinách pri teplote -70°C a 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát 200 cm3 vody a potom 300 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým, filtruje sa a odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zís108 ka sa 13,7 g (3,5-difluórfenyl)metylsulfidu vo forme žltého oleja.
Príklad 25
0,25 g meta-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 0,40 g 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-(fe.nylsulfanyl)azetidínu v 20 cm3 dichlórmetánu. Po miešaní počas 3 hodín pri teplote miestnosti sa reakčná zmes premyje 30 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhliČitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Po chromatografii na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, výška 25 cm, priemer 2 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,08 MPa zmesou etylacetát/cyklohexán 20/80 (objemovo) a zobraní 60 cm3 frakcií sa frakcie 9 až 16 spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) , prenesú sa do heptánu a izoluje sa 100 mg 1-[bis(4-chlórfenyl·)metyl]-3-[(RS)-fenylsulfinyl]azetidínu vo forme bielej pevnej látky [Ή NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 3,01 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,32 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,45 (široký t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,59 (mt : 1H); 4,45 (široký s, : 1H); od 7,15 do 7,65 (mts : 13H)].
Príklad 26
1,2 g oxónuR sa pridá v niekolkých dávkach k roztoku 0,80 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(fenylsulfanyl)azetidínu v 3,4 cm3 vody, 3,4 cm3 kyseliny octovej, 3,4 cm3 etanolu a 1,7 cm3 kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 100 cm3 dichlórmetánu, premyje sa trikrát 100 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Po chromatografii na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,06 - 0,200 mm, výška 40 cm, priemer 2 cm) eluovaním pod tlakom argónu 0,08 MPa zmesou etylacetát/cyklohexán 20/80 (objemovo) a zobraní 60 cm3 frakcií sa frakcie 9 až 15 spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého
109 tlaku (2,7 kPa) , prenesú sa do heptánu, pevná látka sa odfiltruje a po sušení sa izoluje 0,23 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3- (fenylsulfonyl)azetidínu vo forme bielej pevnej látky [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 3,35 do 3,50 (mt : 4H) ;
3,96 (mt : 1H) ; 4,44 (s : 1H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ; 7,57 (široký t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,68 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz : 1H) ;
7,88 (široký d, J = 7,5 Hz : 2H)] .
Príklad 27
43,5 mg borohydridu sodného sa pridá k roztoku 0,6 g metyl
5-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén}metylsulfonylmetyl) tien-2-ylkarboxylátu v 70 cm3 metanolu ochladenému na teplotu asi 0°C. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri tejto teplote a potom 5 hodín pri teplote 20°C, znova sa ochladí na teplotu asi 0°C a pridá sa 8,7 mg borohydridu sodného. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). K zvyšku sa pridá 100 cm3 dichlórmetánu a 20 cm3 destilovanej vody. Zmes sa po usadení oddelí, organická fáza sa premyje dvakrát 20 cm3 destilovanej' vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa čistí flash chromatografiou na silikagéli [eluent: cyklohexán/etylacetát (70/30 objemovo)]. Získa sa 0,18 g metyl (RS)-5-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl)tien-2-ylkarboxy1átu vo forme bieleho prášku [3H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm) : 2,60 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 2,86 (s : 3H); 3,14 (mt : 2H); od 3,20 do 3,35 (mt : 1H) ; 3,45 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,82 (s : 3H); 4,47 (s : 1H); 5,27 (d, J = 11 Hz : 1H); 7,28 (d, J = 4 Hz : 1H); od 7,30 do 7,50 (mt : 8H); 7,72 (d, J = 4 Hz : 1H) ] .
Metyl 5-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metylsulfonylmetyl)tien-2-ylkarboxylátu sa môže získať nasledujúcim spôsobom: 5,15 g metyl 5-(metylsulfonylmetyl)tien-2-ylkarboxylátu sa pridá pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu k roz110 toku 6,12 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 200 cm3 tetrahydrofuránu a potom sa získaná suspenzia ochladí na -70°C. Potom sa postupne pridá 2,47 g fcerc-butoxidu draselného a po hodine a 30 minútach sa pri tejto teplote pridá v priebehu minút roztok 1,7 cm3 metylsulfonylchloridu v 8 cm3 etyléteru.
Reakčná zmes sa udržiava počas 1 hodiny pri teplote -70°C a potom sa teplota zvýši na 20°C a zmes sa naleje do 80 cm3 destilovanej vody. Tetrahydrofurán sa odstráni za zníženého tlaku a získaný vodný zvyšok sa extrahuje 500 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa po usadení oddelí, organická fáza sa premyje trikrát 80 cm3 destilovanej vody, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa čistí flash chromatografiou na silikagéli [eluent: cyklohexán/etylacetát (70/30 objemovo)]. Získa sa 1,6 g metyl
5-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metylsulfonylmetyl)tien-2-ylkarboxylátu vo forme krémovo sfarbenej peny.
Metyl 5-(metylsulfonylmetyl)tien-2-ylkarboxylát sa môže získať nasledujúcim spôsobom: 31,7 g metylsulfinátu sodného sa pridá k roztoku 73 g metyl 5-(brómmetyl)tien-2-ylkarboxylátu v 150 cm3 etanolu a získaná suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku 7 hodín. Reakčná zmes sa potom koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa extrahuje štyrikrát 500 cm3 etylacetátu, spojené organické fázy sa premyjú postupne 250 cm3 destilovanej vody a 250 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa neúplne za zníženého tlaku. Pevná látka sa izoluje filtráciou, premyje sa trikrát 25 cm3 ľadom chladeného etylacetátu a tak sa získa 21,4 g metyl
5-(metylsulfonylmetyl)tien-2-ylkarboxylátu vo forme krémovo sfarbeného prášku.
Metyl 5-(brómmetyl)tien-2-ylkarboxylát sa môže pripraviť postupom, který opísal Wityak J. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(18), 2097-100.
Príklad 28
111 (RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidin-3-ylcyklopropylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 2,52 cm3 cyklopropylamínu sa pridá k roztoku 3 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) metylén] azetidínu v 30 cm3 dichlóretánu, pri teplote asi 24°C, pod inertnou atmosférou argónu. Po 39 hodinách pri teplote asi 24°C sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku (3 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa 3,26 g svetlo žltej peny, ktorá sa prenesie do 30 cm3 dichlórmetánu a 2,52 cm3 cyklopropylamínu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 21°C pod inertnou atmosférou argónu a potom sa koncentruje pri 3 kPa pri teplote asi 40°C. Získa sa 3,64 g .(RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylcyklopropylamínu vo forme svetlo žltej peny. pH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 0,29 (mt : 1H); od 0,40 do 0,75 (mt : 3H); 2,50 (mt : 1H) ; 2,73 (s : 3H); 2,90 (nerozštiepený komplex : 1H); od
3,45 do 3,70 (mt : 3H) ; 4,36 (široký s : 1H) ; od 4,60 do 4,80 (široký nerozštiepený komplex : 1H); 6,87 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); od 7,20 do 7,40 (mt : 10H)].
Príklad 29 (RS)-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulf onylmetyl]azetidin-3-yl}-(2-pyrolidin-l-yletyl)amín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,076 cm3 1-(2-aminoetyl)pyrolidínu sa pridá k roztoku 50 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidínu v 0,5 cm3 dichlóretánu, pri teplote asi 21°C, pod inertnou atmosférou argónu. Získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti asi 21°C pod atmosférou argónu počas 22 hodín, koncentruje sa pod prúdom vzduchu pri teplote 42°C a potom sa získaný zvyšok suší za zníženého rlaku (asi 3 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-3-yl}-(2-pyrolidin-l-yletyl)amín vo forme okrovo sfarbenej peny. [lH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v
112 ppm); od 1,75 do 1,95 (mt : 4H); od 2,55 do 2,85 (mt : 6H); 2,79 (s : 3H); 2,91 (t, J = 6,5 Hz : 2H); 3,06 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,17 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,32 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,41 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 4,31 (s : 1H) ; 4,56 (s : 1H) ; 6,88 (tt, J = 8,5 a 2,5 Hz : 1H); 7,22 (s : 4H); 7,25 (s : 4H); 7,34 (mt : 2H)].
Príklad 30 (RS)-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metánsulfonylmetyl]azetidin-3-yl[metylamín sa môže pripraviť podlá príkladu 29, vychádzajúc z 50 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu, 0,5 cm3 dichlórmetánu a 0,3 cm3 roztoku metylamínu v tetrahydrofuráne (2 M roztok). Získa sa (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl ) metylsulf onylmetyl ] azetidin-3-yl Jmetylamín vo forme žltej gumy. [3H NMR spektrum (400 MHz, CDC13 δ v ppm) : od 2,00 do 2,20 (široký nerozštiepený komplex : 1H) ; 2,62 (s : 3H) ; 2,76 (s : 3H); 3,04 (d, J = 9 Hz : 1H); 3,18 (d, J = 9 Hz ; 1H); 3,37 (AB, J =9 Hz : 2H); 4,31 (s : 1H); 4,55 (s : 1H); 6,89 (tr, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,22 (s : 4H); 7,24 (s : 4H) ; 7,32 (mt : 2H)] .
Príklad 31 (RS) -{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}izobutylamín sa môže pripraviť podľa príkladu 29, vychádzajúc z 50 mg l-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu, 0,5 cm3 dichlórmetánu a 0,0596 cm3 izobutylamínu. Získa sa (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidín-3-yl}izobutylamín vo forme bielej peny. [!H NMR spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm): 1,01 (2d, J = 7 Hz : 6 H) ; od 1,70 do
2,15 (široký nerozštiepený komplex : 1H) ; 1,76 (mt : 1H) ; 2,51 (dd, J = 10,5 a 7 Hz : 1H) ; 2,76 (s : 3H) ; 2,80 (dd, J = 10,5 a 6 Hz : 1H); 3,01 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,14 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,32 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,44 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 4,31 (s : 1H); 4,58 (s : 1H) ; 6,88 (tt, J = 8,5 a 2,5 Hz : 1H) ; od
113
7,15 do 7,30 (mt : 8H); 7,35 (mt : 2H)].
t
Príklad 32 (RS)-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}etylamín sa môže pripraviť podlá príkladu 29, vychádzajúc z 50 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu, 0,5 cm3 dichlóretánu a 0,3 cm3 etylamínu v tetrahydrofuráne (2 M roztok). Získa sa (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}etylamín vo forme žltej gumy.
[1H NMR spektrum(300 MHz, CDC13 δ v ppm) : 1,22 ( t, J = 7 Hz : 3
H) ; od 2,70 do 2,85 (mt : 2H) ; 2, 77 (s : 3H) ; od 2,95 do 3,10
(nerozštiepený komplex : 1H) ; 3,05 (d, J = 8, 5 Hz : 1H); 3, 17
(d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,33 (d, J = 8,5 Hz : 1H ) ; 3,40 (d, J =
8,5 Hz : 1H); 4,30 (s : 1H) ; 4,54 (s : 1H); 6,í 39 (tt, J = 9 a
2,5 Hz : 1H); od 7,15 do 7,30 (mt : 8H) ; 7, 34 (mt 2H) ] .
Príklad 33 (RS) -N-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulf onylmetyl ]azetidin-3-yl]-N',N'-dimetyletán-1,2-diamín sa môže pripraviť podľa príkladu 29, vychádzajúc z 50 mg l-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén] azetidínu, 0,5 cm3 dichlórmetánu a 0,0659 cm3 N,N-dimetyletyléndiamínu. Získa sa (RS)-N-{1-bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}-N',N'-di-
metyletán-1,2-diamín vo forme bielej peny [ ]3H NMR spektrum (300
MHz, CDCI3 δ v ppm) : 2,32 (s : 6H) ; : 2,53 (t, J = 6 Hz : 2H) ;
2,79 (s : 3H); 2,94 (t, J = 6 Hz : 2H); 3, 06 (d, J = 8,5 Hz :
1H); 3,16 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,30 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,41
(d, J = 8,5 Hz : 1H); 4,30 (s : 1H); 4,55 ( s : 1H); 6,88 (tt, J
= 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,21 (s : 4H) ; 7,24 ( s : 4 H); 7,34 (mt :
2H) ] .
Príklad 34
114 (RS) -1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl] -3-[(3, 5-difluórfenyl)metánsulfonylmetyl]-3-metylazetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: niekolko kvapiek čistého metyljodidu sa pridá pod atmosférou argónu pri teplote asi 24°C k suspenzii 400 mg horčíkových hobliniek v 2,5 cm3 bezvodého dietyléteru a potom sa pridá 1 cm3 metyljodidu v roztoku 22,5 cm3 dietyléteru. Získaná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote asi 24°C a potom sa ochladí na teplotu asi 0°C v zmesi ladu a vody. Pri teplote 0°C sa pridá
1,65 g komplexu CuBr.Me2S a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote 0°C. Získaná žltá suspenzia sa pridá pri teplote asi 0°C k roztoku 0,5 g 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyl)metylén]azetidínu v zmesi 1 cm3 tetrahydrofuránu a 1 cm3 dietyléteru. Získaná suspenzia sa mieša 4 hodiny pri teplote asi 0°C a potom pri teplote asi 25°C počas 16 hodín. Získaná čierna suspenzia sa zriedi 100 cm3 etylacetátu a 15 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa filtruje na frite pokrytej kremelinou, pevný zvyšok sa premyje etylacetátom a potom vodou. Po dekantácii filtrátu sa organická fáza oddelí, premyje sa 10 cm3 vody, 10 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa na sklenenej frite a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (20 kPa) pri teplote asi 43°C. Získa sa 550 mg oranžovo sfarbenej peny, ktorá sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [14 preparatívnych platní Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm; povlak v roztoku v dichlórmetáne], eluovaním zmesou metanolu a dichlórmetánu (0,5 - 99,5 objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanolu a dichlórmetánu (15/85 objemovo) , filtrácii na frite a potom odparením rozpúšťadiel za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 290 mg bielej peny, ktorá sa rozpustí v 15 cm3 bezvodého dichlórmetánu a nechá sa reagovať s 500 mg tiofenolovej živice (dodávate! Argonaut,
1,45 mMol/g) a 1 g etyléndiamínovej živice (0,8 mMol/g) počas 38 hodín pri teplote asi 20°C. Suspenzia sa filtruje cez fritu, potom sa živica premyje dichlórmetánom a filtrát sa koncentruje
115 za zníženého tlaku (5 kPa) pri teplote asi 43°C. Získa sa
272,8 mg bielej peny, ktorá sa rozpustí v 2 cm3 dichlórmetánu a nechá sa reagovať s 1 cm3 etyléndiamínu počas 72 hodín pri teplote asi 24°C. Získaný surový zvyšok sa prenesie do 50 cm3 etylacetátu a 10 cm3 vody. Po dekantácii sa organická fáza premyje 10 cm3 vodného roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkovej, 10 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 10 cm3 vody, 10 cm3 vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa na sklenenej frite a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (8 kPa) pri teplote asi 42°C. Získa sa 263,4 mg svetlo žltej peny, ktorá sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [7 preparatívnych platní Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm; povlak ' v roztoku v dichlórmetáne], eluovanim zmesou metanolu a dichlórmetánu (0,5/99,5 objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanolu a dichlórmetánu (15/85 objemovo), filtrácii na frite a potom odparením rozpúšťadiel za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 191,4 mg (RS) -1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-[([3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]-3-metylazetidínu vo forme bielej peny.
[ςΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 1,75 (s : 3H) ;
2,67 (s : 3H) ; 2,74 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 2,93 (d, J =
7,5 Hz : 1H); 3,21 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H); 3,46 (d,
J = 7,5 Hz : 1H); 4,33 (široký s : 2H); 6,87 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,12 (mt : 2H) od 7,15 do 7,35 (mt : 8H] .
Príklad 35 (RS)-1-(2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín-3-ylsulfanyl}etyl)-4-metylpiperazín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 128 mg 1-(etántiol-2-yl)-4-metylpiperazínu sa pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 99 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu v 2 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti pri teplote asi 20°C a pridá sa
116
706 mg Merrifieldovej živice (1,7 mMol/g). Po miešaní cez noc pri teplote asi 20°C sa suspenzia filtruje a živica sa premyje dvakrát 1 cm3 dichlórmetánu. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 125 mg bieleho oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (13 cm3 0,06 - 0,2 mm silikagél), eluovaním zmesou metanolu a dichlórmetánu (0/100 a potom 5/95 objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 62 mg (RS)-1-(2-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidin-3-ylsulfanyl } etyl ) -4-metylpiperazínu vo forme bielych kryštálov. [3H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm):
2,15 (s : 3H); 2,30 a 2,41 (2mfs : 8H) ; 2,55 (mt : 2H); 2,85 (s : 3H); 3,02 (mt : 2H); 3,09 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,38 (d, J =
8,5 Hz : 1H) ; 3,42 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,79 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 4,68 (s : 1H); 5,37 (s : 1H); od 7,30 do 7,50 (mt : 11H)].
Príklad 36 (FS)-(2-{l-[Bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-3-ylsulfanyl}etyl)dimetylamín sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v príklade 35, vychádzajúc z 99 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu, 2 cm3 dichlórmetánu, 84 mg 2-(dimetylamino) etántiolu a 706 mg Merrifieldovej živice (1,7 mMol/g). Získa sa 36 mg (RS) - (2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylsulfanyl}etyl)dimetylamínu vo forme nie celkom bieleho prášku.
Príklad 37 (RS) - {1- [[4-(Chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}etylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 40 mg (RS)-{l-[[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidínu v 0,1125 cm3 etylamínu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) obsahujúci zrnko jodidu sodného sa mieša pri
117 teplote asi 20°C a počas asi 2 hodín a potom sa zriedi 20 cm3 etylacetátu a 5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Oddelená organická fáza sa premyje 5 cm3 vody, 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa na sklenenej frite a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (15 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaný žltý olej sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [2 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm; povlak v roztoku v dichlórmetáne], eluovaním zmesou metanolu a dichlórmetánu (3/97 objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanolu a dichlórmetánu (15/85 objemovo), filtrácii na frite a potom odparením rozpúšťadiel za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 17 mg (RS)-{1-[[4-(chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín-3-yl}etylamínu vo forme bielej pevnej látky. [TH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm): 1,11 (t, J = 7 Hz : 3H) ; od 2,10 do 3,55 (mt : 8H); 2,95 (s : 3H); 4,44 (s : 1H); 5,09 (s : 1H); od 7,10 do 7,55 (mt : 11H)].
(RS)-{1-[[4-(Chlórmetyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,525 cm3 N,N-diizopropyletylamínu sa pridá pri teplote asi 21°C k roztoku 590 mg (RS)-[4-((4-chlórfenyl)- { 3 - [(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín-1-yl}metyl)fenyl]metanolu v 5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a potom 0,19 cm3 metánsulfonylchloridu. Po 1 hodine pri teplote asi 21°C sa pridajú 2 cm3 zmesi metanol/dichlórmetán (2,5/97,5 objemovo) a po 5 minútach sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaná žltá pena sa čistí chromatografiou na silikagéli (50 g 0,6 - 0,2 mm silikagél v kolóne s priemerom 3 cm), eluovaním zmesou metanol/dichlórmetán (0/100 a potom 1/99 objemovo) a zbierajú sa 10 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 421,2 mg (RS)-{1-[[4-(chlór118 etyl)fenyl]-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metyIsulfonylmetylén]azetidínu vo forme žltej peny.
(RS)-[4-((4-Chlórfenyl)-(3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidin-l-yl}metyl)fenyl]metanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 49 mg tetraborohydridu sodného sa pridá po častiach k roztoku 420 mg (RS)-[4-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyImetylén]azetidin-l-yl}metyl)benzaldehydu v 7 cm3 metanolu ochladenom na teplotu asi 0°C (lad + voda) . Po 2 hodinách pri teplote asi 0°C sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku (15 kPa) pri teplote asi 35°C. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (40 g 0,06 - 0,2 mm silikagél v kolóne s priemerom 3 cm), eluovaním zmesou metanol/dichlórmetán (1/99 a potom 2,5/97,5 objemovo) a zbierajú sa 10 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 418 mg (RS) -[4-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyimetylén]azetidin-l-ylJmetyl)fenyl]metanolu vo forme bielej peny.
Príklad 38 (RS)-(1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}izobutylamín sa môže pripraviť podľa príkladu 29, vychádzajúc z 50 mg 1-[bis(4-chlórfenyl) metyl) ]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)(metylsulfonylmecylén]azetidínu, 0,5 cm3 dichlprmetánu a 0,05 cm3 izobutyľamínu. Získa sa 57 mg (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}izobutyiamínu vo forme svetlo žltej peny. pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v
ppm) : 1,01 (d, J = 7,5 l· Iz : 6H); 1,76 (mt : 1H) ; 2,4 7 (dd, J =
10,5 a 7,5 Hz : 1H); od 2,75 do 2,85 (mt : 1H); 2,79 (s : 3H) ;
2,82 (dd, J = 10,5 a 5,5 Hz : 1H); 3,00 (d, J = 9 Hz : 1H); 3,10
(d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,31 (d, J = 9 Hz : 1H); 3,40 (d, J = 9 Hz :
1H) ; 4,30 (s : 1H); 4,74 (s : 1H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; od
7,15 do 7,25 (mt : 6H) ; 7,96 (široký s : 1H); 8,31 (široký s :
2H) ] .
119
Príklad 39 {RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-kyano-3-[(3,5-difluórfenylmetylsulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 17 mg kyanidu draselného sa pridá k roztoku 99 mg
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidínu v 2,5 cm3 dimetylsulfoxidu pri teplote asi 20°C. Získaný žltý a potom hnedý roztok sa zahrieva 15 minút pri teplote asi 40°C a potom sa ochladí na teplotu asi 20°C. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a potom sa prenesie do 10 cm3 dichlórmetánu a premyje sa trikrát 5 cm3 vody. Získaná organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa za zníženého tlaku. Získa sa 100 mg žltej pasty, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli (10 cm3 0,06 0,02 mm silikagél v kolóne s priemerom 1 cm) eluovaním s dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 60 mg (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-kyano-3-[(3,5-difluórfenylmetylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme žltej pasty. [XH NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO, d6, δ v ppm): 2,94 ' (s : 3H) ; 3,07 (d, J = 7,5 Hz : 1H); od 3,20 do 3,40 (mt : 1H); 3,61 (široký d, J =
7,5 Hz : 1H); 3,68 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H); 4,64 (s : 1H) ; 5,51 (s : 1H); od 7,25 do 7,50 (mt : 11H)].
Príklad 40 (RS)-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidin-3-ylmetyl } - (1-cyklopropyletyl)amín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,03 cm3 cyklopropylmetylketónu, 0,006 cm3 kyseliny octovej a potom 32 mg triacetoxyborohydridu sodného sa postupne pridá k roztoku 53 mg (RS)-C-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylJmetylamínu v 2 cm3 1,2-dichlóretánu pri teplote asi 20°C. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 18 hodín a potom sa pridajú 2 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantácii sa organická fáza koncentruje
120 za zníženého tlaku. Získa sa 60 mg viskózneho oleja, ktorý sa trituruje s izopropyléterom a petroléterom. Po sušení pri 0,01 MPa sa získa 55 mg zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (4 cm3 0,06 - 0,2 mm silikagél v kolóne s priemerom
1,2 cm) eluovanim zmesou metanol/dichlórmetán (0/100 a potom 5/95, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku a znova sa čistia chromatografiou na silikagéli (4 cm3 0,04 - 0,063 mm silikagél v kolóne s priemerom 1,2 cm) eluovanim zmesou metanol/dichlórmetán (0/100 a potom 5/95, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha. Získa sa 20 mg (RS)-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylmetyl}-(1-cyklopropy1etyDamínu. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): pozorovala sa zmes diastereoizomérov, od 0,00 do 0,30 a od 0,40 do 0,80 (mts : 5H); 1,09 a 1,17 (2d, J = 6,5 Hz : 3H celkom); 1,87 (mt : 1H); od 2,55 do 2,75 , od 2,75 do 2,95 a od 3,25 do 3,55 (mts : 4H); 2,68 (s : 3H); 3,12 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; od 3,80 do
3,90 (mt : 1H); 4,42 a 4,43 (2s : 1H celkom); 4,79 a 4,84 (2s : 1H celkom); 6,89 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 7,16 (mt : 21); od
7,15 do 7,35 (mt : 8H] ) .
{RS)-C-(1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)me-. · tylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl[metylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 1,27 cm3 1,5 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa pridá po kvapkách k roztoku 250 mg (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-kyano-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidínu v 10 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu, ochladenom na teplotu asi 0°C. Po 30 minútach pri teplote asi 0°C a potom 4 hodinách pri teplote asi 20°C sa získaný roztok znova ochladí na teplotu 0°C. Potom sa postupne pridá 6,35 cm3 vody a 1,06 cm3 vodnej kyseliny chlorovodíkovej (12 N). Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje trikrát 10 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 0,42 g
121 tmavo žltého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (40 cm3 silikagélu 0,063 - 0,2 mm v kolóne s priemerom 2,7 cm), eluovaním zmesou metanol/dichlórmetán (0/100 a potom 5/95, objemovo) . Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 110 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ]azetidín-3-ylJmetylamínu.
Príklad 41 (RS)-N-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulf onylmetyl ] azetidin-3-ylmetyl } izobutyramid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,0187 cm3 kyseliny izobutánovej, 0,032 cm3 1,3-diizopropylkarbodiimidu a 2,5 mg 4-dimetylaminopyridínu sa pridá postupne k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl] -3- [ (3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylJmetylamínu v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu pri teplote asi 20°C. Zmes sa mieša 72 hodín pri teplote asi 20°C, pridajú sa 2 cm3 vody, potom sa zmes oddelí po usadení a organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa akoncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Surový zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na silikagéli [1 preparatívna platňa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm;· hrúbka 1 mm], eluovaním zmesou etylacetát-dichlórmetán (5-95, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu, filtrácii cez fritu a potom odparení rozpúšťadla za 'zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 16 mg (RS)-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylmetyl}izobutyramidu vo forme svetlo žltého prášku. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm):
1,22 (d, J = 7 Hz : 6H); 2,46 (mt : IH); 2,69 (s : 3H); 2,99 (d, J = 8,5 Hz : IH) ; 3,23 (AB, J = 8,5 Hz : 2H) ; 3,40 (d, J =
8,5 Hz : IH); 3,57 (dd, J = 14 a 4,5 Hz : IH); 4,09 (dd, J = 14 a 7,5 Hz : IH); 4,34 (s : IH); 4,35 (s : IH); 6,71 (dd, J = 7,5 a 4,5 Hz : IH) ; 6,95 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; od 7,10 do 7,35 (mt : 10H)].
122
Príklad 42 (RS)-N-{1-[Bis(4-chlórfenyl) metyl] - 3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín-3-yImetyl}cyklopropánkarboxamid sa môže pripraviť podobným spôsobom ako v príklade 39, vychádzajúc z 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metánsulfonylmetyl]azetidin-3-ylJmetylamínu, 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu, 0,0167 cm3 cyklopropánkarboxylovej kyseliny, 0,032 cm3 1,3-diizopropylkarbodiimidu a 2,5 mg 4-dimetylaminopyridínu. Získa sa 28 mg (RS)-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylmetyl}cyklopropánkarboxamidu vo forme béžového prášku. [3H NMR spektrum
(300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 0,81 (mt : 2H) ; 1,01 (mt : 2H) ; od
1, 35 do 1 ,55 (mt : 1H) ; 2,70 ( s : 3H); 3,02 (d, J = 8,5 Hz :
1H) ; 3,21 '(obmedzenie AB, J = 8 Hz : 2H) ; 3,45 (d, J = 8,5 Hz :
1H) ; 3, 62 (dd, J = 14 a 4,5 Hz : : 1H); 4,10 (dd, J = 14 a
7,5 Hz) ; 4,31 (s : 1H) ; 4,36 (s : 1H); 6,75 (dd, J = 7,5 a
4,5 Hz : : 1H); 6,95 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; od 7,15 do 7,35 (mt
: 10H)].
Príklad 43 (RS)-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidin-3-ylmetyl Jdietylamín sa môže pripraviť podobným postupom ako v príklade 40, vychádzajúc z 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-3-yl}metylamínu, 2 cm3 1,2-dichlóreťánu, 0,017 cm3 acetaldehydu, 0,006 cm3 kyseliny octovej a 32 mg triacetoxyborohydridu sodného. Získa sa 12 mg (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylmetyl}dietylamínu vo forme nie celkom bieleho prášku. [XH NMR
spektrum 300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 1,00 (t, J = 7 Hz : 6H); 2,49
(g, J = 7 Hz : 4H ); 2,54 (d, J = 13,5 Hz : 1H) ; 2,69 (s : 3H) ;
2,76 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,07 (široký d, J = 7,5 Hz :
1H) ; 3,15 (d, J = 13,5 Hz : 1H) ; 3,24 (široký d, J = 7,5 Hz :
1H); 4,06 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) : 4,35 (s : 1H); 5,02 (s :
123
1Η); 6,91 (mt : 1H); od 7,15 do 7,40 (mt : 10H)].
Príklad 44 {RS} —N-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylmetyl[metánsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 150 mg bezvodej živice IRA-68 sa pridá k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl}metylamínu v 2 cm3 etylacetátu pri teplote asi 20°C a potom sa pridá 0,012 cm3 metylsulfonylchloridu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote asi 20°C, pridá sa 0,001 cm3 vody a potom 150 mg bezvodej živice IRA-68. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote asi 20°C, potom sa reakčná zmes filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 81 mg žltej pasty, ktorá sa čistí preparatívnou chromatografiou na silikagéli [1 preparatívna platňa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 1 mm], eluovaním zmesou .etylacetát-dichlórmetán (5-95, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu, filtrácii cez fritu a potom odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 25 mg {RS}-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfeny 1)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yImety1Jmetánsulfónamidu vo forme svetlo žltého prášku. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v
ppm) : 2,70 (s : 3H); c >d 2,95 do 3,10 (mt : 2H) ; 3, 05 (s : 3H) ;
3,22 (široký d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,52 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,74
(dd, J = 13,5 a 8 Hz : 1H); 3,9i 0 (dd, J = 13,5 a 5,5 Hz : 1H) ;
4,23 (s : 1H); 4,46 (s : 1H); 5, 54 (mt : 1H) ; 7, 00 (tt , J = 9 a
2 Hz : 1H); od 7,05 do 7,35 (mt : 10H) ]
Príklad 45 (RS)-1-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl ]azetidin-3-ylmetyl}-3-izopropylmočovina sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,0197 cm3 izopropylizokyanátu sa pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]aze124 tidin-3-ylJmetylamínu v 2 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote asi 20°C, pridá sa 0,05 cm3 vody a potom sa mieša 15 minút pri teplote asi 20°C, reakčná zmes sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na silikagéli [1 preparatívna platňa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 1 mm], eluovaním zmesou etylacetát-dichlórmetán (5-95, objemovo) . Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu, filtrácii cez fritu a potom odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 16 mg (RS)-1-(1-[bis (4-chlórfenyl) metyl ] - 3- [ (3,5-dif luór f enyl) metylsulf onylmetyl] azetidin-3-ylmetyl}-3-izopropylmočoviny vo forme svetlo žltého prášku. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,17 (d, J =
7 Hz : 6H) ; 2,68 (s : 3H) ; 3,00 (široký d, J = 8, 5 Hz : 1H);
3,11 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 3,17 (d, J = 8,5 Hz : 1H);
3,46 (široký d, J = 8,5 Hz : 1H); 3,64 (dd, J = 14 a 5 Hz : 1H);
3,86 (mt : 1H); .3,96 (dd, J = 14 a 7,5 Hz : 1H); 4 , 15 (d, J =
8 Hz : 1H) ; 4,29 (s : 1H); 4,43 (s : 1H); 5, 11 (mt : 1H); 6,94
(tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); od 7,10 do 7,30 (mt : 10H)].
Príklad 46
Izobutylester (RS) -{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín-3-ylmety1}karbámovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,016 cm3 izobutylchlórformiátu sa pridá k roztoku 53 mg (RS)-C-{1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] - 3- [.(3, 5-difluórfenylmetylsulfonylmetyl ] azetidin-3-yl}metylamínu v 2 cm3 pyridínu pri teplote asi 20°C. Zmes sa mieša cez noc pri teplote asi 20°C a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 68 mg pasty, ktorá sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [1 preparatívna platňa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm, hrúbka 1 mm] eluovaním zmesou etylacetát-dichlórmetán (5-95, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu, filtrácii cez fritu a potom odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri
125 teplote asi 40°C sa získa 14 mg izobutylesteru (RS)-{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ylmetyl}karbámovej kyseliny vo forme nie celkom bieleho prášku. pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,96 (d, J =
7 Hz 6H) ; 1,95 (mt : 1H); 2,68 (s : 3H) ; 3,04 (d, J = 8, 5 Hz :
1H) ; 3, 19 (s : ,2K) ; 3,51 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,75 (dd, J = 14 a
5 Hz 1H) ; od 3,80 do 4,00 (mt : 3H) ; 4,30 (s : 1H); 4,34 (s :
1H) ; 5, 63 (nerozštiepený komplex: 1H) ; 6,95 (tt, J = 9 a 2 Hz :
1H) ; od 7, 10 do 7,30 (mt : 10H)].
Príklad 47 (RS)-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl] -3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-3-ylmetyl }dimetylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 138 mg uhličitanu draselného sa pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 52 mg (RS)-C-(1-[bis(4-chlórfenyl)met y1]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-yl]metylamínu v 2 cm3 acetonitrilu a potom sa pridá 0,0075 cmJ metyljodidu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote asi 20°C, reakčná zmes sa filtruje cez fritu, pevná látka sa premyje dichlórmetánom a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získaný surový zvyšok (90 mg) sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [1 preparatívna platňa Merck Kieselgel 60F254; 20 x cm; hrúbka 1 mm] , eluovanim zmesou etylacetát-dichlórmetán (5-95, objemovo). Po elúcii zóny zodpovedájúcej požadovanému produktu, filtrácii cez fritu a potom odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 11 mg (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-3-ylmetyl [dimetylamínu . [3Η NMR spektrum (300 MHz,
CDC13, δ v ppm): 2,18 (s : 6H) ; 2,30 (d, J = 13 Hz : 1H) ; od 4,65 do 4,78 (mt : 1H); 2,70 (s : 3H); 2,98 (d, J = 13 Hz : 1H); 3,09 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,32 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,11 (d, J = 8 Hz : 1H); 4,35 (s : 1H) ; 4,94 (s : 1H) ; 6,92 (mt : 1H); od 7,10 do
7,40 (mt : 10H)].
126
Príklad 48 (RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(4-metoxyfeny1)metylsulfonylmetyl] azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
25.5 mg tetraborohydridu sodného sa pridá k roztoku 400 mg
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(4-metoxyfenyl)metylsulfonylmetylén] azetidínu v 4,5 cm3 etanolu pod atmosférou argónu pri teplote asi 20°C. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 26°C a pridá sa 26 mg tetraborohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20°C počas 4 hodín a potom pri teplote asi 50°C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku. Získaná biela usadenina sa prenesie do 2 cm3 vody a 2 cm3 dichlórmetánu. Po dekantácii sa organická fáza koncentruje za zníženého tlaku a získaná žltá pena sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [2 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka mm], eluovaním zmesou metanol-dichlórmetán (1-99, objemovo). Po elúcii zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanol-dichlórmetán (10-90, objemovo), filtrácii cez fritu a potom odparení rozpúšťadiel za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 14 mg (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(4-metoxyfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme bielej peny. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,56 (mt : 1H) ; 2,58 (s : 3H) ;
3,20 (mt : 2H) ; od 3,35 do 3,55 (mt : 1H) ; 3,66 (široký t, J =
7.5 Hz : 1H); 3,81 (s : 3H); 4,21 (d, J = 4,5 Hz : 1H; ; 4,26 (široký s : 1H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; od 7,15 do 7,40 (mt : 10H)] .
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(4-metoxyfenyl)metylsulfonylmetylén]azetidín sa môže pripraviť podľa postupu, opísaného v príklade 1, vychádzajúc z 1 g (RS)-1-[bis(4-dhlórfenyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-(4-metoxyfenyl)metyl]azetidin-3-olu, 20 cm3 dichlórmetánu, 0,229 cm3 metylsulfonylchloridu a 722 mg 4-dimetylaminopyridínu. Po čistení chromatografiou na silikagéli pri atmosférickom tlaku (100 g silikagélu, veľkosť častíc 0,063 0,2 mm, priemer kolóny 3 cm, eluovaní dichlórmetánom) sa frakcie
127 obsahujúce len požadovaný produkt spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 650 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(4-metoxyfenyl)metylsulfonylmetylén]ažetidínu vo forme žltej gumy.
(RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-(4-metoxyfenyl )metyl]azetidin-3-ol sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 1, vychádzajúc z 19,6 cm3 1,6 N n-butyllítia v roztoku v hexáne, 5,7 g 4-metoxybenzylmetylsulfónu a 8,71 g l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 450 cm3 tetrahydrofuránu. Získa sa 8,3 g (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-(4-metoxyfenyl)metyl]azetidin-3-olu vo forme béžovej pevnej látky.
4-Metoxybenzylmetylsulfón sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 27, vychádzajúc z 13,6 cm3 4-metoxybenzylchloridu, 30 mg jodidu sodného, 14,4 g metylsulfinátu sodného v 125 cm3 etanolu. Získa sa 5,75 g 4-metoxybenzylmetylsulfónu vo forme bieleho prášku.
t
Príklad 49 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetylmorfolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 252 mg EDCI na nosiči (2,3 ekvivalenta, nosič pre EDCI je komerčne dostupný alebo sa môže pripraviť podľa nasledujúceho odkazu: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48,
7685-7688 (1993)), 2 cm3 bezvodého dichlóretánu, 0,006 cm3 morfolínu a potom 0,010 cm3 trietylamínu sa postupne pridá, pri teplote asi 20°C k 37 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny. Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 20°C a potom sa zmes filtruje cez fritu. Filtrát sa premyje 2 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 20°C. Získa sa 15 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetylmorfolínu vo forme béžovej peny. pH NMR spektrum (300 MHz,
128
CDCI3, δ v ppm): od 2,60 do 3,80 (mt : 13H) ; 3,93 (d, J = 10 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H) od 6,65 do 6,85 (mt : 3H) od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Príklad 50 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-cyklohexylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,070 cm3 cyklohexylamínu, 144 mg hydrochloridu
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,141 cm3 trietylamínu a potom 4 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 250 mg hydrochloridu (RS)-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl} — (3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 10 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varíanovej patróne (25 cm3) naplnenej 12 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom zmesou dichlórmetán-petroléter (80-20, objemovo) a potom sa s pomocou Duramatovho čerpadlo zbierajú 1,5 cm3 frakcie. Frakcie 11 až 17 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 169 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-cyklohexylacetamidu vo forme bielej peny. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm)
6H); od 1,50 do 1,90 (mt : 4H); 2,66 (mt (mt od 0,90 do 1,45 1H); 2,90 (mt :
1H) ; od 3,00 do 3,15 (mt ih:
(s
3, 52 (d, J .= 10,5 Hz
2H); 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz :
1H); od 3,60 do 3,80 (mt : 1H); 4,27 ih:
5,25 (široký d, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (tt, J = 9
2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H].
Príklad 51 (RS)-2-(l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetylpiperidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,012 cm3 piperidínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 tríetylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa pridá postupne pri teplote asi
129
20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl}-3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm) a eluuje dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie v rozsahu 8 a 15 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 14 mg (RS)-2-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluórfenyl)-N-acetylpiperidínu vo forme bieleho kryštalického
prášku. [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : od 0,95 do
1,15 a od 1,30 do 1,50 (2mts : 6H celkom); 2,74 (mt 2H) ; od
3,00 do 3,15 (mt : 2H) od 3, 30 do 3,45 (mt : 4H); od 3,55 do
3,70 (mt : 1H) ; 3, 95 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 4,26 (s : 1H); 6,68
.(tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7, 35 (mt :
8H) ] .
Príklad 52 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetylpyrolidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,010 cm3 pyrolidínu a 0,023 cm3 diizopropylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlóretánu pri teplote asi 20°C. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm) a eluuje sa dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie v rozsahu 11 a 19 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 29 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluórfenyl)-N-acetylpyrolidínu vo forme bielej peny. f1?! NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): od 1,75 do 2,00 (mt : 4H) ; 2,74 (mt : 2H) ; od
130
3,00 do 3,30 (mt : 3H); od 3,35 do 3,60 (mt : 4H); 3,80 (d, J =
10,5 Hz : 1H); 4,25 (s 1H) ; 6, 68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H);
6,84 (mt : 2H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ] ·
Príklad 53 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl)-2-(3,5-difluórf enyl)-N-cyklopropylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,009 cm3 cyklopropylamínu, 29 mg hydrochloridu
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu pri teplote asi 20°C. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 2 až 6 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa·sa 29 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)-Ncyklopropylacetamidu vo forme bielej peny. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,40 (mt : 2H) ; 0,74 (mt : 2H) ; 2,64 (mt : 2H); 2,89 (dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H) ; 3,08 (mt : 2H) ; 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,51 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 4,25 (s : 1H) ; 5,50 (nerozštiepený komplex : 1H) ; 6,70 (tt, J = 9' a
2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt : 2H) od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 54 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl·)metyl]azetidín-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-cyklohexyl-N-metylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,016 cm3 N-metylcyklohexylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminoppopyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu
131 (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl ) octové j kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť vo Varianovej kolóne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 6 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 17 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluór-
fenyl)-N-cyklohexyl-N-metylacetamidu vo forme bielej peny.
[3H NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO d6, pri teplote 373K, δ v
ppm): od 0,98 do 1,85 (mt : 10H) ; od 2,60 do 3,05 (mt : 8H) ;
(široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,25 (široký d, J = 9 Hz : 1H) ;
4,45 (s : 1H); 7,00 (mt : 3H) ; od 7,25 do 7,45 (mt : 8H)].
Príklad 55 (RS)-2-[l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) -N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,013 cm3 tetrahydrofurylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k 50 mg hydrochloridu (RS) -{1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 8 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 27 mg 2(RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)acetamidu vo forme bielej pevnej látky. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 1,65 do 1,95 (mt : 4H); 2,64 (mt : 1H); 2,89 (dd, J =
132
7,5 a 5,5 Hz : 1H); od 3,00 do 3,20 (mt : 3H) ; od 3,30 do 3, 60
(mt : 2H) ; 3,58 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; od 3,65 do 3, 95 (mt :
3H) ; 4,25 (s : 1H); 5, 81 (mt : 1H) ; 6, 68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz :
1H) ; 6,82 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 56 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,016 cm3 aminoetylmorfolínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl) octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri· teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť vo Varianovej Patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a eluuje sa postupne zmesou dichlórmetán-etylacetát (70-30, objemovo), zbierajú sa 2 cm3 frakcie pre frakcie 1 až 12 a potom zmesou dichlórmetan-metanol (98-2, objemovo) a zbierajú sa 2 cm3 frakcie pre frakcie 12 až 27. Frakcie 13 až 27 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 34 mg (RS)-2-[1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)acetamidu vo forme bielej peny. ' [3H NMR spektrum
(300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,33 (široký t, J = 5 Hz : ; 4H) ; 2,38
(t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,65 (mt : 1H) ; od· 2, 85 do 3,20 (mt : 3H) ;
3,25 (široký q, J = 7 Hz : 2H) ; 3,43 (mt 1H); 3, 57 (t, J =
5 Hz : 4H); 3,61 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 4, ,26 (s : 1H) ; 5, 98
(ner ozštiepený komplex: 1H) ; 6, 70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ;
6, 83 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)] .
Príklad 57 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-di133 fluórfenyl)-N-(l-etylpyrolidin-2-ylmetyl)acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,018 cm3 aminometyletylpyrolidínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl ) octové j kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (12 mm v priemere) naplnenej 4 cm3 silikagélu (0,060 - 0,200 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci vákuovej aparatúry, eluuje sa dichlórmetánom v rozsahu 0 a 6· cm3 a potom zmesou dichlórmetán-metanol (95-5, objemovo). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C počas 2 hodín. Žltá pasta takto získaná sa zoberie 2 cm3 etylacetátu a potom 2 cm3 destilovanej vody. Po miešaní sa zmes zmrazí a organická fáza sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získaný zvyšok sa prenesie do 2 cmJ diizopropyiéteru a potom sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa 38 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-diŕluórfenyl)-N-(l-etylpyrolidin-2-ylmetyl)acetamidu vo forme bielej peny. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3 s prídavkom niekoľkých kvapiek CD3COOD d4, δ v ppm): 0,96 a 1,17 (2t, J = 7,5 Hz : 3H celkom); od 1,60.do 2,00 (mt : 4H); od 2,50 do 2,95-od 3,10 do
3,85 (mts : 11H); od 3,95 do 4,10 (mt : IH); 4,10 a 4,14 (2d, J = 10,5 Hz : IH celkom); 5,18 a 5,25 (2 široký s : IH celkom);
6,66 (mt : IH); od 6,80 do 7,00 (mt : 2H); od 7,15 do 7,45 (mt : 8H) ] .
Príklad 58 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-izobutylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,012 cm3 izobutylamínu, 29 mg hydrochloridu l-(3-dime134 tylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a
1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (12 mm v priemere) naplnenej 5 cm3 silikagélu (0,060 - 0,200 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci vákuovej aparatúry, eluuje sa dichlórmetánom v rozsahu 0 a 6 cm3 a potom zmesou dichlórmetán-metanol (95-5, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C počas 2 hodín. Získa sa 40 mg (RS)-2-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-izobutylacetamidu vo forme bielej per.y. [XH
NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 δ v ppm): 0,75 (d, J = 7,5 Hz
: 6H) ; 1,62 (mt : 1H) ; 2,61 (mt 1H); od 2,70 do 2,95 (mt
3H) ; 3,03 (mt : 2H) ; 3,22 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,83 (d, J
= 10,5 Hz : 1H); 4, 45 (s : 1H); 7 ,00 (mt : 2H) ; 7,08 (tt, J = 9
a 2,5 Hz : 1H) ; od 7,25 do 7,45 i (mt : 8H); 8,11 (t, J = 6 Hz
1H) ] .
Príklad 59 (RS)-2-{1—[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) -N, N-dimetylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,06 cm3 dimetylamínu v 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl )octovéj kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (12 mm v priemere) naplnenej 5 cm3 silikagélu (0,060 - 0,200 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci vákuovej aparatúry, eluuje sa dichlórmetánom
135 v rozsahu 0 a 6 cm3 a potom zmesou dichlórmetán-metanol (95-5, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 13 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N,N-dimetylacetamidu vo forme bieleho prášku. [ľH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : od
2,70 do 2,80 (mt : 2H); 2,92 (s : 3H); 2,95 (s : 3H); od 3,00 do
3,15 (mt : 2H) ; 3,38 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,96 (d, J = 10 Hz : 1H); 4,26 (s : 1H); 6,69 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 60 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-benzylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,013 cm3 benzylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (12 mm v priemere), naplnenej 4,4 cm3 silikagélu (0,060 0,200 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci vákuovej aparatúry, eluuje sa dichlórmetánom v rozsahu 0 a 6 cm3 a potom zmesou dichlórmetán-metanol (95-5, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 37 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl·) -N-benzylacetamidu vo forme bielych kryštálov. pH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,67 (mt : 1H) ; 2,93 (mt :
1H) : 3,11 (mt : 2H); 3,43 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,62 (d,
J = 10,5 Hz : 1H); 4,26 (s : 1H) ; 4,38 (mt : 2H) ; 5,71 (mt :
1H); 6,71 (široký t, J = 9 Hz : 1H); 6,83 (mt : 2H); od 7,10 do
7,40 (mt : 13H)].
136
Príklad 61 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2- (3,5-difluórfenyl)-N-cyklohexylmetylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,016 cm3 aminometylcyklohexánu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hýdroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku hydrochloridu 50 mg [1—[bis(4— -chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 5 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 2 až 3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2>7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 49 mg (RS) -2-{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1)-2-(3, 5-difluórfenyl)-N-cyklohexylmetylacetamidu vo forme bielej peny. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 0,75 do 1,75 (mt : 11H); 2,65 (mt : 1H) ; od 2,85 do 3,15 (mt : 5H) ; 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,57 (d, J - 10,5 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H); 5,40 (mt : 1H);
6,71 (široký t, J = 9 Hz : 1H); 6,83 (mt : 2H); od 7,15 do 7,40 (mt : 8H)].
Príklad 62 (RS)-2-[l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-[3-(2-oxopyrolidin-l-yl)propyl]acetamid sa môže· pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,017 cm3 aminopropylpyrolidinónu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS) -{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) náplne137 nej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 12 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 35 mg (RS)-2-(l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-[3-(2-oxopyrolidin-l-yl)propyl]acetamidu vo forme bielej peny. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): od 1,50 do 1,65 (mt : 2H); 2,04 (mt : 2H); 2,43 (t, J = 8 Hz : 2H);
2,64 (mt : 1H) ; 2,88 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,30 (mt : 6H); od 3,30 do 3,45 (mt : 3H); 3,64 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 4,27 (s : 1H); 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,90 (mt : 2H); 7,15 (t, J = 6 Hz : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 63 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetyl(4-metylpiperazín) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,013 cm3 N-metylpiperazínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci
Duramatovho čerpadla, eluuje sa zmesou dichlórmetán-etanol (98-02, objemovo) a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 24 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého .tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 39 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetyl(4-metylpipera-
zínu) vo forme bielej peny. [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v
ppm) : 1,83 (mt : 1H) ; od 2 ,10 do 2, 45 (mt : 3H) ; 2,21 (s : : 3H) ;
2,74 (mt : 2H) ; od 2, 95 do 3,15 (mt : 2H); od 3,30 do 3,55 (mt :
4H) ; 3,73 (mt : 1H); 3,93 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 4,25 (s : 1H) ;
138
6,69 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,78 (mt : 2H) ; od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 64 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,014 cm3 neopentylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo.Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu. (0,040 - 0,063 mm), upravenom dichlórmetánom za. pomoci
Duramatovho čerpadla, eluuje sa zmesou dichlórmetán-petroléter (80-20, objemovo) a zbierajú sa 1,5 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 8 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 40 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)-
acetamidu vo forme bielej peny. ['H NMR spektrum (300 MHz, CDC1
δ v ppm) : 0,81 (s : 9H); 2,66 (mt : 1H) ; od 2,90 do 3,20 (mt
5H) ; 3, 44 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,61 (d, J = 10,5 Hz
1H) : 4,28 (s : 1H); 5,40 (mt : 1H) ; 6,72 (tt, J = 9 a 2, 5 Hz
1H) ; 6, 85 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 65 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl) -N- (2-pyrolidin-l-yietyl) acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,015 cm3 aminoetylpyrolidínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfe139 nyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla, eluuje sa zmesou dichlórmetánetanol (98-04, objemovo) a zbierajú sa 1,5 cm3 frakcie. Frakcie 13 až 20 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 33 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2-pyrolidin-l-yletyl)acetamidu vo forme bielej peny. pH NMR spektrum
(300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 1,78 (mt : 4H); od 2,50 do 2,70 (mt :
3H) ; 2,54 (mt : 4H); 2,91 (dd, J = 7, 5 a 5 Hz : 1H); 3,10 (mt :
2H) ; od 3,20 do 3,45 (mt : 3H) ; 3,64 (d, J = 10,5 Hz : : 1H); 4,27
(s : 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,86 (mt : 2H); od
7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 66 (RS)-2-{l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl )-N-cyklopropylmetylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,011 cm3 cyklopropánmetylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlóretánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná, zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom zmesou dichlórmetán-petroléter (80-20, objemovo) za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 1,5 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 8 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 37 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)-N-cyklopropylmetylacetamidu vo forme bielej peny. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) :
140
0,13 (mt : 2H) : 0,45 (mt : 2H); 0,86
2,91 (dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H); od 3,
(široký t , J = 7,5 Hz : 1H) , ; 3,57 (d,
: 1H) ; 5, 50 (mt : 1H) ; 6,70 (tt, J =
: 2H) ; od 7,15 do 7,35 (mt : 8H) ] .
1Η); 2,65 (mt : 1H);
3,15 (mt : 4H) ; 3,41 ), 5 Hz : 1H) ; 4,25 (s 5 Hz : 1H) ; 6, 84 (mt
Príklad 67 (KS)—2—{1—[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-propylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,015 cm3 propylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa pridá pri teplote asi 20°C postupne k roztoku 50 mg (RS)-(l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovno čerpadla. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 21 mg (RS)-2-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-propylacetamidu vo forme bielej peny. pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 0,84 (t, J = = 7,5
7,5 Hz
3H)
1,45 (mt
2H)
2,65 (mt
1H!
2,92 (dd,
a 5, 5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,20 (mt : 2H) ; 3, 15 (q, J = 7 Hz
2H) ; 4,43 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3 , 56 (d, J = 10,5 Hz
1H) ; 4,26 (s : ’IH) 5,39 (mt : 1H) ; 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz
1H) ; 6,83 (mt : 2H); od 7,15 do 7,35 (mt : 8H] .
Príklad 68 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl ) -N-propylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,050 cm3 2 M roztoku metylamínu v tetrahydrofuráne, 29 mg hydrochloridu 1- (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu,
141
0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluórfenyl) octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo VarianOvej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 19 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl ) -N-metylacetamidu vo forme bielej peny. pH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,66 (mt : 1H) ; 2,76 (d, J = 5 Hz : 3H); 2,93 (mt : 1H); 3,10 (mt : 2H); 3,44 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,59 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 4,28 (s : 1H) ; 5,41 (nerozštiepený komplex : 1H); 6,71 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,83 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 69 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-izopropylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,011 cm3 izopropylamínu, 29 mg hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a
1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (R'S)-{1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl}-(3, 5-dif luórfenyl) octové j kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlóretánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 0,063 mm), upravenom a potom eluovanom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla a zbierajú sa 1,5 cm3 frakcie. Frakcie 6 až 14 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 21 mg (RS) -2-{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-izopro142 pylacetamidu vo forme bielej peny. [3Η NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 1,05 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 1,10 (d, J = 7 Hz : 3H); 2,65 (mt : 1H); 2,90 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : 1H) ; od 3,00 do 3,15 (mt : 2H); 3,42 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,51 (d, J = 10,5.Hz : 1H); 4,00 (mt : 1H) ; 4,26. (s : 1H) ; 5,19 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,70 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,82 (mt :
2H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H) ] .
Príklad 70 (RS) - 2-{ 1- [Bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl}-2- (3, 5-difluórfenyl)-N-piperidin-l-ylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,013 cm3 aminopiperidínu, 2.9 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50'mg hydrochloridu (RS)-{1- [bis (4 -chlór f enyl) metyl ] azetidin-3-yl} - (3,5-dif luórfenyl) octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný rozcok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla, . eluuje sa zmesou dichlórmetán-etanol (98-02, objemovo) a zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 7 až 12 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 33 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-dif luórf enyl) -N-piperidin-l-ylacetamidu vo forme bielej pevnej látky. [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 0,95 do 1,85-2,05 a 2,29 (mts : 10H); od 2,60 do 2,80 (mt : 2H); od 3,00 do 3,20 (mt : 2H) ; 3,39 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 4,26 (s : 1H); 4,32 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 6,00 (s : 1H);
6,65 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,85 (mt : 2H) ; od 7,15 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 71 (RS)—2 — {1—[Bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-di143 fluórfenyl)-N-cykloheptylacetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,015 cm3 cykloheptylamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a eluovanom díchlórmetánom za pomoci Duramatovho čerpadla, zbierajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 6 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 24 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-cyklo-
heptylacetamidu vo forme .bielej peny. [XH NMR spektrum (300 MHz,
CDCI3, δ v ppm) : od 1,20 do 1,95 (mt : 12H) ; 2,65 (mt : 1H) ; 2,90
(dd, J = 7,5 a 5,5 Hz : 1H); od 3,00 do 3,15 (mt : 2H) ; 3,42
(široký t, J = 7, 5 Hz : 1H) ; 3,52 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 3,86
(mt : 1H); 4,26 (s : 1H); 5,31 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6, 70
(tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,82 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 72 (RS) -2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)acetamid sa môže. pripraviť nasledujúcim spôsobom: 60 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 3 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 98 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 4 cm3 bezvodého dichlóretánu. Potom sa prebubláva zmesou za miešania a pri teplote asi 20°C 2 hodiny amoniak. Reakčná zmes sa premyje vodou a potom sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm), upravenom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etylacetát (9-1, obje144 movo)za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie . v rozsahu 36 a 80 ml sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 32 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)acetamidu vo forme amorfného prášku, [’ή NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,66 (mt : 1H); 2,95 (dd, J = 7 a 5 Hz : 1H) ; od 2,95 do
3,15 (mt : 2H) ; 3,45 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,67 (d, J 10,5 Hz : 1H) ; 4,27 (s : 1H) ; od 5,20 do 5,40 (nerozštiepený komplex : 2H) ; 6,72 (tt, J = 9 a 2,5 Hz. : 1H) ; 6,84 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 73
Metyl (RS)-2-(l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-acetylaminoacetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: ' 100 mg hydrochloridu metylesteru glycínu, 115 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 6 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa pridá pri teplote asi 20°C postupne k roztoku 200 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 8 cm3 dichlóretánu. Získaný roztok sa mieša pri' teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, suší sa, filtruje a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Takto získaný zvyšok sa prenesie do 1 cm3 dichlórmetánu a potom sa nechá usadiť v IST FlashPack patróne s referenčným číslom SIL-020-005 upravenom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etylacetát (95-05, objemovo) za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie v rozsahu’18 a 42 ml sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 68 mg metyl (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-( 3,5-difluórfenyl)-N-acetylamínacetátu vo forme bielych kryštálov porastených páperím. [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,67 (mt : 1H); 2,93 (široký dd, J = 7,5 a 5 Hz : 1H); od
3,00 do 3,15 (mt : 2H); 3,41 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,68 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 3,74 (s : 3H); 3,93 (dd, J = 18 a 5 Hz :
145
1H); 4,03 (dd, J = 18 a 5 Hz : : 1H) ; 4,27 (s : : 1H) ; 5, 96 (mt :
1H); 6,71 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; 6,85 (mt : : 2H) ; od 7, 20 do
7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 74
(RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(3-dimetylaminopropyl)acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,015 cm3 N,N-dimetylpropán-1,3-diamínu, 29 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl) octové j kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (priemer 12 mm) naplnenej 4 cm3 jemného silikagélu (0,060 - 0,200 mm), upravenom dichlórmetánom za pomoci vákuovej aparatúry, eluuje sa dichlórmetánom v rozsahu 0 a 6 cm3 a potom zmesou dichlórmetán-etanol (95-05, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 k?a) pri teplote 40°C. Získa sa 33 mg [lakuna] (RS)-2-{1-[bis(4-chiórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(3-dimetylaminopropyl ) acetamidu vo forme bielych kryštálov. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, s pridaním niekoľkých kvapiek CD3COOD d4, δ v ppm): 1,91 (mt : 2H); 2,71 (s : 6H); 2,95 (mt : 2H); od 3,15 do
3,40 (mt : 2H); od 3,40 do 3,60 (mt : 1H); od 3,60 do 3,80 (mt : 2H) ; 4,00 (mt : 2H); 4,28 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 5,22 (s : 1H);
6,68 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,90 (mt : 2H); 7,33 (mt : 4H) ;
7,46 (d, J = 8 Hz : 4H) ] .
Príklad 75 (RS)-2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2-hydroxyetyl)acetamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,024 cm3 etanolamínu, 29 mg hydrochloridu
146
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,028 cm3 trietylamínu a 1,5 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C. Reakčná zmes sa premyje 2 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným a potom sa nechá usadiť v IST FlashPack patróne s referenčným číslom SIL-020-005 upravenom dichlórmetánom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etylacetát (95-05, objemovo) za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie v rozsahu 25 a 60 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získaný zvyšok sa znova chromatografuje na IST FlashPack patróne s referenčným číslom SIL-020-005 upravenom dichlórmetánom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etylacetát (95-05, objemovo) za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie v rozsahu 25 a 35 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 14 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)-N-(2-hydroxyetyl)acetamidu vo forme bielej pevnej látky. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v
ppm): 2, 65 (mt : IH); 2,91 (mt : IH); od 3,00 do 3,15 (mt : 2H);
od 3,30 do 3,50 (mt : 3H); 3,60 (d, J = 10,5 Hz : IH) ; 3, 66 (t,
J = 5,5 Hz : 2H) ; 4,26 (s : IH) ; 5,88 (mp : IH); 6,71 (tt, J = 9
a 2 Hz : IH ); 6, 84 (mt : 2H; ) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ]
Príklad 76 (RS)-1-[{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-propylurea sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,056 cm3 tríetylamínu a 0,064 cm3 difenylfosfonoazidu sa postupne pridá pod inertnou atmosférou argónu a pri teplote 20°C k roztoku 50 mg hydrochloridu (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny v 3 cm3 bezvodého toluénu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 50°C počas asi 1 hodiny. Pridá sa 0,016 cm3 propylamínu a zmes sa mie147 ša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes- sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Zvyšok sa prenesie do 1 cm3 dichlórmetánu a potom sa nechá usadiť vo Varianovej patróne (6 cm3) naplnenej 3 g jemného silikagélu (0,040 - 0,63 mm), upravenom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etanol (95—05, objemovo) za pomoci Duramatovho čerpadla. Frakcie v rozsahu 12 a 16 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 13 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-propylmočoviny vo forme béžovej pevnej látky. [XH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,92 (t, J =
7, 5 Hz : 3H) ; 1,53 (mt : 2H) ; od 2,55 do 2,75 (mt : IH) ; od 2,80
do 3,25 (mt : 6H) ; 4,26 (t, J = 5, 5 Hz : IH ); 4,29 (s : IH);
4, 92 (t, J = 7 Hz : IH) ; 5,31 (d, J = 5, 5 Hz : : IH); 6, 66 (tt, J
= 9 a 2, 5 Hz : IH) ; 6,79 (mt : 2H); od 7, 15 do 7,40 (mt : 8H) ] .
Príklad 77·
Hydrochlorid (RS)-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórfenyl)octové kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobem: 3 cm3 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k roztoku etylesteru 0,44 g (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 7 cm3 dioxánu. Získaný roztok sa mieša pri spätnom toku počas asi 2 hodín a porom sa nechá pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Vzniknutá zrazenina sa filtruje na frite č. 3, premyje sa 10 cm3 diizopropyléteru a potom sa suší za zníženého tlaku (0,27 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa 0,185 g hydrochloridu (RS)-{1-[bi's (4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl}-(3, 5-dif luórf enyl) octové j kyseliny vo forme bieleho prášku. [XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, pri teplote 363K, δ v ppm): 2,87 (dd, J = 14 a 4 Hz : 1H); 2,95 (mt : IH);· 3,18 (mt : 1H) ; 3,96 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 4,18 (r, J = 9 Hz : IH); 4,72 (t, J = 9 Hz : IH); 5,26 (nerozštiepený komplex : IH); 7,00 (mt : 2H); 7,06 (tt, J = 9,5 a 2,5 Hz : IH); od 7,30 do 7,60 (mt : 8H) ] .
148
Príklad 78
Etylester (RS) {l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 121 mg borohydridu sodného sa pridá pri teplote asi 0°C k suspenzii 0,78 g etylesteru (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl] azet idin-3-ylidén] - (3, 5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 20 cm3 etanolu. Získaná suspenzia sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 200 cm3 destilovanej vody a extrahuje sa trikrát 40 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa postupne premyje trikrát 40 cm3 destilovanej vody a potom 40 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného. Po dekantácii sa organická fáza suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaný zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu vyplnenej 75 cm3 jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm) za zníženého tlaku 0,07 MPa a eluuje sa zmesou dichlórmetán-etylacetát (percentá etylacetátu sa líšia od 0 do 10%) a zbierajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 11 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 0,46 g etylesteru (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórfenyl) octovej kyseliny vo forme žltého laku. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,62 (široký t, J = 6 Hz : 1H); 2,87 (dd, J = 7,5 a 6 Hz : 1H) ; od 2,95 do
3,15 (mt : 2H) ; 3,39 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 3,78 (d, J = 10,5 Hz : 1H); 4,10 (mt : 2H); 4,25 (s : 1H); 6,69 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,80 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Frakcie 16 až 26 z predchádzajúcej chromatografie sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 0,24 g (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etanolu vo forme žltej peny.
[XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 1,98 (nerozštiepený
komplex : 1H) ; 2,69 (mt : 1H); od 2, 70 do 2,85 (mt : 1H) ; od
2,90 do 3,10 (mt : 2H ); 3, 18 (mt : 1H) ; 3,4 4 (mt : 1H) ; od 3,65
149 do 3,85 (mt : 2H); 4,28 (s : 1H); od 6,60 do 6,80 (mt : 3H); od
7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Etylester {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 6, 6 g 4-dimetylaminopyridínu a 2,1 cm3 metylsulfonylchloridu sa pridá k roztoku 9,1 g etylesteru (1-[bis-4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}-(3, 5-difluórfenyl)octovej kyseliny v 200 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa ' premyje trikrát 250 cm3 destilovanej vody a potom sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaný zvyšok sa zoberie za horúca s 50 cm3 izopropyléteru a potom sa nechá pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Získaná biela suspenzia sa filtruje cez fritu, premyje.sa 20 cm3 petroléteru a potom sa suší vo vákuu za zníženého tlaku (0,27 kPa) pri teplote asi 40°C počas 2 hodín. Získa sa 7,9 g etylesteru {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}-(3,5-difluórfenyl)octovej kyseliny vo forme krémovo sfarbeného prášku. [ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm):
I, 25 (t, J = 7 Hz : 3H); 3,85 (mt : 2H) ; 4,12 (AB, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,23 (mt : 2H) ; 4,51 (s : 1H) ; od 6,65 do 6,80 (mt : 3H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Etylester {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxyazetidin-3yl}-(3, 5-difluórfenyl)octovéj kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 34,54 cm 1,6 M roztoku butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách v priebehu 15 minút k roztoku 7,73 cm3 diizopropylamínu v 125 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu pod inertnou atmosférou dusíka a pri teplote asi 70°C. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 45 minút a v priebehu 15 minút sa pridá roztok
II, 01 g etyl 3,5-difluórfenylacetátu v 85 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Miešanie pokračuje počas 1 hodiny pri teplote -78°C, pridá sa 16,84 g 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 90 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu, miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70°C, v priebehu 30 minút sa pri teplote 0°C a za intenzív150 neho miešania pridá 300 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho, reakčná zmes sa oddelí po 12 hodinách usadením, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a potom sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na kolóne priemeru 70 mm naplnenej 2000 cm3 jemného silikagélu (0,040 - 0,063 mm) za zníženého tlaku 0,07 'MPa zmesou dichlórmetán-etylacetát (99-01, objemovo). Frakcie obsahujúce iba produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C počas 2 hodín. Získa sa 9,1 g etylesteru {1- [bis(4-chlórfenyl)metyl] -3-hydroxyazetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz : 3H); 2,87 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,07 (d, J = 8 Hz : 1H) ; (široký d, J = 8 Hz : 1H) ; 3,28 (široký d, J = 8 Hz : 1H) ; 4,12 (s : 2H); 4,21 (mt : 2H) ; 4,36 (s : 1H) ; 6,78 (tt, J = 9 a
2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt : 2H); od 7,20 do 7,40 (mt : 8H)] .
Etyl 3,5-difluórfenylacetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 20,4 cm3 trietylamínu a potom 27,6 g chloridu 3,5-difluórfenyloctovej kyseliny v roztoku v 60 cm3 dichlórmetánu sa postupne pridá k roztoku 12 cm3 etanolu v 300 cm3 bezvodého dichlórmetánu pri teplote asi 20°C. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa postupne premyje dvakrát 150 cm3 decinormálneho roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 150 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší síranom horečnatým, filtruje, sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa 29 g etyl 3,5-dif luórf enylacetátu vo forme žltého oleja.
Chlorid 3,5-difluórfenyloctovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 19,3 cm3 oxalylchloridu a potom niekolko kvapiek dimetylformamidu sa postupne pridá k roztoku 25 g
3,5-difluórfenyloctovej kyseliny v 350 cm3 1,2-dichlóretánu pri teplote asi 20°C. Zmes sa mieša pri teplote asi 20°C 3 hodiny,
151 postupne sa pridá 30 cm3 oxalylchloridu a potom znova niekoľko kvapiek dimetylformamidu. Reakčná zmes sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa
27,6 g chloridu 3,5-difluórfenyloctovej kyseliny vo forme žltého oleja.
Príklad 79 (RS)-1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-metylsulfonyletyl]azetidín sa získa nasledujúcim zpôsobom: 0,5 cm3 2 M roztoku lítiumdiizopropylamidu sa pridá k roztoku 0,5 g {RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulf onyl) metyl ] azetidínu v 10 cm3 tetrahydrofuránu ochladenému na -78°C a udržiava sa pod inertnou atmosférou. Teplota zmesi sa zvýši na -20°C a potom sa pridá 0,06 cm3 jódmetánu. Teplota sa zvýši na 0°C v priebehu 2 hodín a potom sa pridá roztok 20 cm3 nasýteného vodného chloridu amónneho. Reakčná zmes sa po usadení oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 20 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa do sucha pri teplote 40°C za zníženého tlaku (2,7 kPa) a získa sa 550 mg krémovo sfarbeného zvyšku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Dynamax, referenčný 83-121-C, veľkosť 21,4 mm x 250 mm, predkolóna 21,4 mm x 50 mm, referenčný R00083121G, 8 μ silikagél, pórovitosť 60 Angstroem; Rainin Inštrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, USA), eluovaním zmesou heptán:izopropanol (99:1, objemovo) pri 15 cm3 za minútu (detekcia 254 nM, 10 cm3 frakcie). Frakcie obsahujúce· zlúčeninu s Rf = 32/77 (cyklohexán:etylacetátu 70:30, 254 nm, silikagélové referenčné platne 1,05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Nemecko) sa spoja a odparia sa pri 40°C za tlaku 2,7 kPa a získa sa 80 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl) -1-metylsulfonyletyl]azetidínu vo forme bieleho amorfného prášku. [:H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,05 (s : 3H); 2,54 (s : 3H);
2,63 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,17 (široký t, J = 8 Hz : 1H) ; 3,32 (mt : 1H); 3,44 (široký t, J = 8 Hz : 1H); 3,71 (mt : 1H); 4,27
152 (s : IH); 6,83 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 7,15 (mt : 2H) ; od
7,20 do 7,40 (mt : 8H)].
Príklad 80 (RS) -1- [Bis(4-fluórfenyl)metyl] -3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulf onylmetyl ] azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: niekoľko granúl jodidu draselného sa pridá k suspenzii 0,191 cm3 bis (4-fluórfenyl)chlóretánu, 300 mg (RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu a 167 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu, pri teplote asi 20°C. Po 48 hodinách pri teplote asi 20°C sa reakčná zmes filtruje na frite, pevná látka sa premyje acetonitrilom a filtrát sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [3 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 1 mm], eluovaním zmesou metanolu a dichlórmetánu (1/99 objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanolu a dichlórmetánu (10/90 objemovo), filtrácii na frite a potom odparením rozpúšťadiel za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 39 mg (RS)-1-[bis (4-f luórf enyl) metyl ]-3-.[ (3, 5-dif luórf enyl) metylsulf onylmetyl ] azetidínu vo forme žltej peny. [XH NMR spektrum
(300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,54 (široký t, J = 7 Hz : IH) ; 2,66
(s : 3H) ; 3, 18 (mt : 2H) ; od 3,20 do 3,45 (mt : IH) ; 3, 63
(široký t, J = 7 Hz : IH); 4,27 (s : IH); 4,28 (d, J = 11 Hz :
IH) ; 6,83 (tt, J = 9 a 2 Hz : IH) ; od 6,90 do 7,05 (mt : 6H) ; od
7,25 do 7,40 (mt : 4H)].
Hydrochlorid (RS) - 3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: suspenzia
8,5 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonylmetylén)]azetidínu a 1,3 g hydroxidu paládia (20% hmotnostných paládia) v 600 cm3 metanolu, 20 cm* 1 N kyseliny chlorovodíkovej a 4 cm3 kyseliny octovej sa mieša pri teplote asi 20°C pod atmosférou vodíka (0,15 MPa) pokial nedôjde k úplnej absorpcii objemu 2,1 litrov vodíka. Reakčná zmes sa potom filtruje na frite pokrytej aktívnym uhlím. Filtrát sa koncentruje do sucha za zníže153 ného tlaku a potom sa získaný zvyšok prenesie do etanolu. Kryštalický produkt sa odfiltruje a suší sa. Získa sa 5,4 g hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme bielych kryštálov.
l-Benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim zpôsobom: zmes 18,8 g
3-acetoxy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl ] azet idínu a 3,9 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 120 cm3 acetonitrilu sa zahrieva pri'teplote asi 70°C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu asi 2°C sa postupne pridá 120 cm3 terc-butylmetyléteru a 80 cm3 destilovanej vody a potom sa pomaly pridá 5 cm3 kyseliny octovej. Po dekantácii sa organická fáza premyje 80 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 80 cm3 destilovanej vody, 80 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa prenesie do etanolu. Zmes sa nechá cez noc pri teplote asi 20°C, potom sa filtruje cez fritu, biele kryštály sa premyjú etanolom, diizopropyléterom a sušia sa za zníženého tlaku pri teploue asi 45°C. Získa sa 14,6'g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonyl) metylén] azetidínu vo forme bielych kryštálov.
3-Acetoxý-l-benzhydryl-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonyl)metyl]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 47,1 cm3
I, 6 N n-butyllítia v roztoku v hexáne sa pridá po kvapkách v priebehu 25 minút k suspenzii 12,37 g 3,5-difluórbenzylmetylsulfónu v 200 cm3 tetrahydrofuránu pod inertnou atmosférou dusí’ka, pri teplote asi -30°C. Zakalený žltý roztok sa mieša pri teplote asi -30°C počas 2 hodín a potom sa pridá po kvapkách
II, 87 g l-benzhydrylazetidin-3-ónu v 75 cm3 dichlórmetánu.1 Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote asi -30°C a potom sa pridá 6,07 cm3 acetylchloridu a teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu asi -10 °C v priebehu 30 minút. Pridá sa 200 cm3 vody a 100 cm3 dichlórmetánu. Po intenzívnom miešaní a dekantácii sa organická fáza premyje trikrát 150 cm3 nasýteného vodného roztoku
154 hydrogénuhličitanu sodného, 150 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje do sucha za zníženého tlaku. Získaný kryštalický zvyšok sa prenesie do 50 cm3 vriaceho etanolu. Získaná biela suspenzia sa nechá stáť cez noc pri teplote asi 20°C a potom sa získa pevná látka, zbaví sa vody cez fritu, premyje sa diizopropyléterom a suší sa za zníženého tlaku pri teplote asi 50°C. Získa sa 19,5 g 3-acetoxy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) metyl] azetidínu vo forme bielych kryštálov.
l-Benzhydrylazetidin-3-ón sa môže pripraviť podlá postupu, ktorý opísal Katritzky A.R. a kol. v J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) .
3,5-Difluórbenzylmetylsulfón sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 66,69 cm3 3,5-difluórbenzylbromidu, 71,97 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej a 150 mg jodidu sodného v 625 cm3 etanolu sa zahrieva pri spätnom toku pod atmosférou argónu počas asi 16 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes zriedi 3 1 etylacetátu, premyje sa 500 cm3 vody, 500 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za zníženého tlaku (50 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaný zvyšok sa prenesie do 300 cm3 etyléteru, pevná látka sa odfiltruje na frite, premyje sa 200 cm3 etyléteru, suší sa za zníženého tlaku pri teplote asi 20°C. Získa sa 86 g
3,5-difluórbenzylmetylsulfónu vo forme bieleho prášku.
Príklad 81 (RS)-{1-[(3-pyridýl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl ) metylsulf onylmetyl ] azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 47 mg 3-(pyridyl)-(4-chlórfenyl)brómmetánu, 50 mg hydrochloridu (RS) - 3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu a 58 mg uhličitanu draselného v 2 cm3 sa mieša asi 3 hodiny pri teplote asi 20°C počas 2 hodín pri teplote spätného toku rozpúšťadla, potom 16 hodín pri teplote asi 20°C a potom 1,5 ho155 diny pri teplote spätného toku rozpúšťadla. Potom sa pridá niekoľko granúl jodidu draselného a reakčná zmes sa udržiava počas asi 2 hodín pri teplote spätného toku rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [2 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm], eluovaním zmesou metanol-dichlórmetán (2,5 - 97,5, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanol-dichlórmetán (10-90, objemovo), filtrácii cez fritu a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 11 mg (RS)-(1-[(3-pyridýl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl ) metylsulfonylmetyl] azetidínu vo forme bezfarebného laku. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,59 (mt : 1H) ; 2,66 (s : 3H); 3,21 (mt : 2H); od 3,30 do 3,50 (mt : 1H); 3,67 (mt : 1H); 4,28 (široký d, J = 11 Hz : 1H) ; 4,32 (široký s : 1H); 6,84 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,95 (mt : 2H); 7,19 (široký dd, J = 8 a 5 Hz : 1H) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 4H) ; 7,64 (široký d, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (mt : 1H); 8,59 (velmi široký s : 1H].
(3-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)brómmetán sa'môže pripraviť nasledujúcim zpôsobom: zmes 150 mg (3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanolu v 0,356 cm3 kyseliny bromovodíkovej (33% v kyseline octovej) a 0,101 cm3 acetylbromidu sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny a potom sa nechá pri teplote asi 20°C počas 2 hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku a znova sa odparí s niekoľkými cm3 toluénu. Získa sa 234 mg (3-pyridyl)(4-chlórfenyl)brómmetánu vo forme gumovitej béžovej pevnej látky.
(3-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,5 cm3 3-pyridínkarboxaldehydu sa pomaly pridá v inertnej atmosfére argónu k roztoku 5,83 cm3 4-chlórfenylmagnéziumbromidu (1 M roztok v etýléteri) v 5 cm3 tetrahydrofuránu. Po asi 3 hodinách sa pridá k reakčnej zmesi 3 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 10 cm3 vody. Zmes sa mieša 5 minút pri teplote asi 20°C, potom sa zmes okyslí na pH asi 2 pomocou roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa extrahuje
156 trikrát 15 cm3 dichlórmetánu. Zostávajúca vodná fáza sa spracuje 10 cm3 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a znova sa extrahuje trikrát 15 cm3 etylacetátu. Organické fázy obsahujúce etylacetát sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú sa do sucha. Získa sa 466 mg (3-pyridyl)-4-(4-chlórfenyl)metanolu vo forme lesklej, žltej pevnej látky.
Príklad 82 (RS)-{1-[(4-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl] — 3 — [(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 160 mg (4-(pyridyl)-(4-chlórfenyl)brómmetánu,
169 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azet idínu a 94 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu sa mieša počas asi 17 hodín pri teplote asi 20°C. Pridá sa niekoľko granúl jodidu sodného, zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote asi 20°C a potom sa reakčná zmes udržiava pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [4 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm], eluovaním zmesou metanol-dichlórmetán (2,5-97,5, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanol-dichlórmetán (10-90, objemovo) , filtrácii cez fritu a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa prvá zmes diastereoizomérov, teda 24 mg (RS)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]ažetidínu vo forme žltého laku a druhá zmes diastereoizomérov, teda 31 mg (RS)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] ažetidínu vo forme žltej peny. Prvá zmes diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3,
δ v ppm): 2, 62 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,67 (s : 3H); 3,21 (široký
t, J = 7 Hz : 2H); 3,42 (mt : 1H) ; 3,70 (široký t , J = 7 Hz :
1H); 4,28 (s : 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz : 1H); 6,85 (tt, J = 9 a
2,5 Hz : 1H) ; 6, 97 (mt : 2H) ; od 7 ,20 do 7,35 (mt : 6H); 8,52
157 (dd, J = 4,5 a 1,5 Hz : 2H) .
Druhá zmes diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky
[XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,59 (t, J = 7 Hz :
1H); 2,67 (s : 3H) ; 3,26 (mt : 2H) ; od 3, 35 do 3,50 (mt : 1H) ;
3,63 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 4,28 (s : 1H); 4,28 (d,
J = 11 Hz : 1H) ; 6,85 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H) ; 6,97 (mt : 2H) ;
od 7,20 do 7,40 (mt : 6H); 8,50 (dd, J = 4, 5 a 1,5 Hz : 2H) .
(4-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)brómmetán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 100 mg (4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanolu v 0,24 cm3 kyseliny bromovodíkovej (33% v kyseline octovej) sa zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu a potom sa teplota reakčnej zmesi vráti na teplotu asi 20°C. Pridá sa 0,675 cm3 acetylbromidu a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny a potom sa teplota reakčnej zmesi vráti na teplotu asi 20°C a zmes sa koncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 163 mg (4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)brómmetánu vo forme béžovej penovitej gumy.
(4-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 348 mg tetraborohydridu sodného sa pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 2 g 4-(4-chlórbenzoyl)pyridínu v 160 cm3 etanolu. Zmes sa mieša pri teplote asi 20°C počas 2 hodín a pridá sa 90 mg tetraborohydridu sodného. Po asi 1,5 hodine pri tej istej teplote sa reakčná zmes zriedi 200 cm3 dichlórmeráríu a 200 cm3 vody. Potom sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu asi 5 pridaním asi 13 cm3 vodného roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje trikrát 100 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa spojí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa za zníženého tlaku. Tak sa získajú 2 g (4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanolu vo forme bieleho prášku.
Príklad 83 (RS)-{1-[(2-Chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín sa môže pripraviť na158 sledujúcim spôsobom: zmes 300 mg (2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)brómmetánu, 225 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluórfenyl )metylsulfonylmetyl]azetidínu, 125 mg jodidu draselného a 521 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes filtruje cez fritu. Pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 402 mg čokoládovej peny, ktorá sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [4 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka
0,5 mm], eluovaním zmesou metanol-dichlórmetán (2,5-97,5, objemovo) . Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanol-dichlórmetán (10-90, objemovo), filtrácii, cez fritu a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa prvá zmes diastereoizomérov, teda 14 mg (RS) — {1— -[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme hnedej peny a druhá zmes diastereoizomérov, teda 10 mg (RS)-{1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidínu vo forme béžovej peny.
Prvá zmes diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky: [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,57 (t, J = 7,5 Hz : 1H); 2,65 (s : 3H) ; od 3,15 do 3,30 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : 1H) ;
3,63 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 4,27 (d, J = 11 Hz : 1H); 4,31 (s : 1H); 6,84 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,95 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 5H); 7,63 (dd, J = 8 a 2,5 Hz : 1H); 8,38 (d, J =
2,5 Hz : 1H) .
Druhá zmes diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky:
[XH NMR sp< sktrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2, 57 (t, J = 7,5 Hz
1H) ; 2,64 (s : 3H) ; 3 ,18 (široký t, J = 7,5 H z : 2H) ; 3,38 (mt
1H) ; 3,63 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,24 (d , J = 11,5 Hz
1H) ; 4,29 (s : 1H ) ; 6,83 (tt, J = - 9 a 2 Hz 1H) ; 6, 94 (mt
2H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 1H); od 7,20 do 7, 35 (mt : 4H); 7,
159 (dd, J = 8 a 2,5 Hz : 1H); 8,34 (d, J = 2,5 Hz : 1H).
2-(Chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)brómmetán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,153 cm3 tionylbromidu sa pridá pod inertnou atmosférou argónu a pri teplote asi 0°C k roztoku 100 mg (2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metanolu v 2 cm3 chlori( I du uhličitého. Po 3,5 hodine pri teplote asi 0°C sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku a odparí sa s niekolkými cm3 toluénu. Získa sa tak 1,3 g hnedej kvapaliny, ktorá sa prenesie do dichlórmetánu a pridá sa k nej voda a ditioničitan sodný. Po dekantácii sa organická fáza suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 0,33 g
2-(chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)brómmetánu vo forme hnedého oleja.
, 2-(Chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)brómmetán sa môže pripraviť postupom, ktorý je podobný príkladu 84, vychádzajúc z
22.5 cm3 4-chlórfenylmagnéziumbromidu (1 M roztok v etyléteri) v 30 cm3 tetrahydrofuránu, pod inertnou atmosférou argónu a 2,9 g
2-chlórpyridín-5-karboxaldehydu v 30 cm3 tetrahydrofuránu. Získa sa 3,42 g 2-(chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metanolu vo forme svetlo zeleného prášku.
2-Chlórpyridín-5-karboxaldehyd sa môže pripraviť ako je opísané v nasledujúcom odkaze: G. Pandey, T. D. Bagul, A.K. Sahoo, J. Org. Chem., 1998, 63, 760-768.
Príklad 84 (RS) - 5- ((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-l-yl }metyl) pyrimidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 50 mg 5-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyrimidínu,
52.6 mg hydrochloridu (RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidínu, 44 mg jodidu draselného a 73 mg uhličitanu draselného v 2 cm3 acetonitrilu sa zahrieva pri teplote spätného toku rozpúšťadla asi 5 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej
160 vrstve na silikagéli [2 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm], eluovanim zmesou metanol-dichlórmetán (2,5-97,5, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanol-dichlórmetán (10-90, objemovo) , filtrácii cez fritu a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa prvá zmes diastereoizomérov, teda 8 mg (RS)-5-( (4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-l-yl Jmetyl) pyrimidínu vo forme žltej peny a druhá zmes diastereoizomérov, teda 6 mg (RS)-5-((4-chlórfenyl )-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-l-yl}metyl) pyrimidínu vo forme žltej peny.
Prvá zmes diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky: [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,60 (široký t, J = 7 Hz : 1H); 2,66 (s : 3H); 3,24 (široký t, J = 7 Hz : 2H); 3,41 (mt : 1H) ; 3,66 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H) ; 4,33 (široký s : 1H) ; 6,84 (široký t, J = 9 Hz : 1H) ; 6,95 (mt : 2H); od 7,25 do 7,35 (mt : 4H); 8,71 (široký s : 2H); 9,08 (široký s : 1H) .
Druhá zmes diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky: [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,61 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,66 (s : 3H) ; 3,24 (široký t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,43 (mt : 1H); 3,65 (široký t, J = 7 Hz : 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz : 1H) ; 4,33 (s : 1H); 6,85 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H); 6,96 (mt : 2H); od
7,25 do 7,35 (mt : 4H); 8,69 (s : 2H); 9,06 (s : 1H).
5-[Bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyrimidín sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,36 cm3 tionylbromidu sa pridá k roztoku 205 mg (4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetanolu v 1 cm3 chloridu uhličitého a 1 cm3 dichlórmetánu pod inertnou atmosférou argónu pri teplote asi 0°C. Po 2,5 hodine pri teplote asi 0°C sa reakčná zmes prenesie na teplotu asi 20°C, koncentruje sa za zníženého tlaku a odparí sa s niekoľkými cm3 toluénu. Získaná hnedá kvapalina sa prenesie do 10 cm3 dichlórmetánu, premyje sa 5 cm3 vodného roztoku ditioničitanu sodného a potom vodou. Po dekantá161 cii sa organická fáza súši nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 227 mg béžovej viskóznej kvapaliny, ktorá sa zoberie minimálnym množstvom dichlórmetánu a čistí sa preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli [2 preparatívne platne Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; hrúbka 0,5 mm], eluovanim zmesou metanol-dichlórmetán (2,5-97,5, objemovo). Po eluovaní zóny zodpovedajúcej požadovanému produktu zmesou metanol-dichlórmetán (10-90, objemovo), filtrácii cez fritu a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C sa získa 51 mg
5-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyrimidínu vo forme žltej peny.
4-(Chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetanol sa môže pripraviť postupom, který je podobný príkladu 83, 2,5 cm3 n-butylítia (1,6 M roztok v hexáne) sa pridá po kvapkách k roztoku 636 mg 5-brómpyridínu v 10 cm3 tetrahydrofuránu pod’atmosférou argónu pri teplote asi -78°C. Po 10 minútach pri teplote asi -78°C sa pridá po kvapkách roztok 562 mg 4-chlórbenzaldehydu v 1 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote asi -78°C, potom sa teplota reakčnej zmesi pomaly zvýši na teplotu asi 20°C a postupne sa pridá 15 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 60 cm3 etylacetátu· a 10 cm3 vody. Vodná fáza sa extrahuje 15 cm3 etylacetátu, organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a filtrujú sa cez fritu a koncentrujú sa za zníženého tlaku (20 kPa) pri teplote asi 44°C. Získaný oranžovo sfarbený olej (1,09 g) sa čistí chromatografiou na stĺpci s priemerom 30 mn naplnenom 60 g silikagélu strednej veľkosti (0,063 0,200 mm) pri atmosférickom tlaku, eluovanim s gradientom zmesou metanol/dichlórmetán (0/100 až 7/93, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 293 mg 4-(chlórfenyl)pyrimidin-5-yl)metanolu vo forme žltého oleja.
Príklad 85
Fenolový ester 4-({1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3162
-ylidén} metylsulf onylmetyl) - 3, 6-dihydro-2/í-pyridín-l-karbotiove j kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,140 g 4-dimetylaminopyridínu a potom 0,042 cm3 metánsulfonylchloridu sa pridajú k roztoku 0,23 g fenolového esteru 4-({1-bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl)-3,6-dihydro-2#-pyridín-l-karbotiovej kyseliny v 5 cm3 dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 20°C a potom sa zriedi 10 cm3 vody. Po dekantácii sa organická fáza premyje postupne 100 cm3 vody a 100 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa do sucha pri teplote 40°C a tlaku 2,7 kPa. Získaný olej sa trituruje 45 minút v 50 cm3 diizopropyléteru. Získaná pevná látka sa filtruje a získa sa 120 mg fenolového esteru 4-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metylsulfonylmetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-1-karbotiovej kyseliny vo forme béžovej pevnej látky, topiacej sa pri teplote 184°C. [XH NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,53 (nerozštiepený komplex: 2H); 2,95 (s : 3H) ; 3,90 (nerozštiepený komplex: 2H) ; 4,04 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 4,24 (mt : 3H) ; 4,49 (nerozštiepený komplex: 2H); 4,60 (mt : 1H); 5,90 (nerozštiepený komplex: 1H); od 7,05 do 7,50 (mt : 13H)].
Fenolový ester 4-({1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karbotiovej kyseliny sa pripraví nasledujúcim spôsobom: 0,52 g terc-butoxidu draselného sa pridá k zmesi 0,72 g fenolového esteru , 4-metylsulfonylmetyl-3,6-dihydro-2tf-pyridín-l-karbotiovej kyseliny a 0,708 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 15 cm3 suchého tetrahydrofuránu ochladenom v inertnej atmosfére na teplotu -78°C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78°C počas 4 hodín a potom sa pridá 0,354 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu. Po 2 hodinách pri teplote -78°C sa teplota vráti na 20°C. Reakčná zmes sa zriedi 100 cm3 vody a tetrahydrofurán sa odparí pri tlaku 2,7 kPa a teplote 40°C. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 100 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja a sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa pri tlaku 2,7 kPa
163 a pri teplote 40°C. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (200 g silikagélu, Amicon, 20-45 μπι, porozita 60 Angstroem, kolóna priemer 5 cm), eluovaním zmesou cyklohexán:etylacetátu (6:4, objemovo). Frakcie s Rf = 11/64 (cyklohexán:etylacetátu
6:4, silikagélová platňa Merck referenčný 1,05719, Merck KGaA, 64721 Darmstadt, Nemecko) sa spoja a koncentrujú sa pri tlaku 2,7 kPa a teplote 40°C a získa sa 240 mg fenolového esteru
4-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl[metylsulfonylmetyl) -3,6-dihydro-2tf-pyridín-l-karbotiovej kyseliny.
Fenolový ester 4-metylsulfonylmetyl-3,6-dihydro-2#-pyridín-1-karbotiovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,778 cm3 fenyltiochlórformiátu sa pridá k roztoku 1 g 1-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu v 10 cm3 dichlórmetánu pod atmosférou argónu. Roztok sa bezprostredne sfarbí na veľmi tmavú' jantárovú farbu. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 21°C a potom sa zriedi 100 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje dvakrát 50 cm3 vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha pri teplote 40°C a tlaku 2,7 kPa. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikónovej patróne (referenčný SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatcgraphy Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, V. Británia)., eluovaním zmesou cyklohexán: etylacetátu 6:4' (10 cm'/min., cm3 frakcie). Frakcie s Rf = 12/74 (cyklohexán:etylacetátu 1:1, silikagélová platňa, Merck referenčný 1,05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Nemecko) sa spoja a koncentrujú sa pri tlaku 2,7 kPa a pri teplote 40°C a získa sa 700 mg fenolového esteru 4-metylsulfonylmetyl-3, 6-dihydro-2tf-pyridín-l-karbotiovej kyseliny.
l-Benzyl-4-metylsulfonylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 5,14 g borohydridu sodného a 25 g uhličitanu sodného v 700 cm3 vody sa pridá po kvapkách v priebehu 1 hodiny, bez toho aby teplota reakčnej zmesi prekročila 5°C, k roztoku 17,6 g l-benzyl-4-metylsulfonylmetylpyridíniumbromidu v 700 cm3 vody ochladenej na 5°C. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 0°C a potom sa teplota zmesi
164 vráti cez noc na teplotu miestnosti. Získaná žltá pevná látka sa izoluje filtráciou a suší sa pri tlaku 2,7 kPa a získa sa 9,6 g l-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu majúca Rf 44/81 (dichlórmetán:metanolu, 95:5 objemovo, silikagélová platňa, Merck referenčný 1,05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Nemecko). , l-Benzyl-4-metylsulfonylmetylpyridíniumbromid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 14 cm3 benzylbromidu sa pridá k roztoku 10 g 4-metylsulfonylmetylpyridínuv 200 cm3 acetonitrilu a potom sa zmes zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny a potom sa teplota zmesi vráti cez noc na teplotu miestnosti. Vzniknutá pevná látka sa filtruje, suší sa vo vákuu pri 2,7 kPa a získa sa
17.6 g l-benzyl-4-metylsulfonylmetylpyridíniumbromidu.
4-Metylsulfonylmetylpyridín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 14 g peliet hydroxidu sodného a potom 35,7 g metánsulfinátu sodného sa pridá pomaly k roztoku 57,4 g hydrochloridu
4-chlórmetylpyridínu v 700 cm3 etanolu. Po pridaní je teplota zmesi 28°C. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku dve hodiny a potom sa teplota vráti cez noc na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zahreje na 50°C a filtruje sa za horúca cez filtračný papier. Filtrát sa odparí do sucha pri 40°C a pri 2,7 kP,a. Získaný zvyšok sa rekryštalizuje z 300 cm3 izopropanolu a získa sa
29.6 g 4-metylsulfonylmetylpyridínu.
Príklad 86 (RS)-l-[2-{l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5difluórfenyl)etyl]-3-propylmočovina sa môže pripraviť nasledujúcim postupom: 0,552 g n-propylizokyanátu sa pridá k roztoku 90 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etylamínu v 5 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša asi 72 hodín pri teplote asi 20°C, reakčná zmes sa filtruje a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku a zoberie sa diizopropyl éterom. Získaná zmes sa filtruje a koncentruje do sucha
165 za zníženého tlaku. Získa sa 80 mg svetlo žltej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v 5 cm3 tetrahydrofuránu a k zmesi sa pridá 80 mg nosičovej živice. Po asi 18 hodinovom miešaní pri teplote asi 20°C sa reakčná zmes filtruje a potom sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 36 mg pastovitej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou za zníženého tlaku na silikagélovej patróne, eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (50/50 objemovo) . Frakcie 16 až 20 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 6 mg (RS)-1-[2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etyl]-3-propylmočoviny vo forme oleja. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm):
0,88 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; od 1,35 do 1, 60 (mt : 2H) ; od 2,25 do
2,55 a od 2,65 do 3 ,05 (2 série mts : 6H celk om) ; 3,04 (mt :
2H) ; 3,22 (mt : 1H) ; 3,38 (mt : 1H) ; 4,07 (mt: 1H) ; od 4,10 do
4,20 (mt : 1H); 4,17 (s : 1H); 6,62 (tt, J = 9 a 2, 5 Hz : 1H);
6, 82 (mt : 2H); od 7, 20 do 7,45 (mt : 8H] .
(RS)-2-{l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-2-(3,5-difluórfenyl)etylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
1,2 g etylesteru (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}—2—(3,5-difluórfenyl)metánsulfónovej kyseliny v roztoku cm3 metanolu a potom roztok 30 cm3 amoniaku v 30 cm3 metanolu sa vloží do autoklávu chladeného zmesou acetónu a suchého iadu. Uzatvorený autokláv sa trepe a zahrieva na teplotu asi 60°C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20°C sa amoniak odparí na vzduchu pri teplote asi 20°C a zostávajúci roztok sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku. Získaná guma sa trituruje s etyléterom pri teplota asi 20°C počas 16 hodín. Nerozpustný materiál sa· odfiltruje a suší sa v exsikátore 3 hodiny. Získa sa 830 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etylamínu vo forme bielej pevnej látky.
Etylester (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)metánsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,34 cm3 metánsulfonylchloridu sa pridá k roztoku 1,9 g (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3166
-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etanolu v 20 cm3 dichlórmetánu, pri teplote asi 20°C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi 10°C sa pridá 0,89 cm3 trietylamínu. Roztok sa mieša 20 hodín pri teplote asi 20°C, po kvapkách sa pridá 100 cm3 vody a potom 150 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa po usadení oddelí, premyje sa dvakrát 50 cm3 vody, 50 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, 50 cm3 vody a suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí do sucha za zníženého tlaku. Získaná žltá pena (2 g) sa čistí na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 0,0209 - 0,045 mm) pri tlaku 0,04 MPa a eluuje sa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80/20, objemovo). Frakcie 49 až 111 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 1,2 g dietylesteru (RS) -2 -{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) metánsulfónove j kyseliny vo forme bielej peny.
Príklad 87 (RS)-N-[2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2 - (3,5-difluórfenyl)etyl]cyklopropánkarboxamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,018 cm3 diizopropylkarbodiimidu, 10 mg cyklopropánkarboxylovej kyseliny, 16 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu a potom 0,4 g morfolínu nesenom na polystyréne sa pridá postupne k roztoku 90 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etylamínu v 5 cm3 tetrahydrofuránu pri teplote asi 20°C. Získaná suspenzia sa mieša pri teplote asi 20°C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 80 mg pastovitého produktu, ktorý sa čistí cez SPE patrónu (fáza SCX, 1 g fázy). Takto získaných 76 mg zvyšku sa čistí chromatografiou pod tlakom v patróne silikagélu, eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo). Frakcie 9 až 19 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 12 mg (RS)-N-[2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3, 5-difluórfenyl)etyl]cyklopropánkarboxamidu vo forme bezfarebného oleja. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,70 (mt : 1H) ; od 0,80 do 1,00 (mt :
167
2H) ; od 1,15 do 1,35 (mt : IH) ; od 2,35 do 2,55 a od 2,70 do
3, 10 (2 série mts : 7H celkom); 3,26 (mt : IH); 3, 47 (mt : IH);
4,19 (s : IH) ; 5,63 (mt : IH) ; 6, 62 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH);
6,81 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,45 (mt : 8H) ] •
Príklad 88 (RS)-N-[2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etyl]-3-metylbutyramid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 114 mg HATU, 30,6 mg izovalérovej kyseliny a potom 0,2 g morfolínu nesenom na polystyréne sa pridá k roztoku 45 mg (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl)etylamínu v 5 cm3 tetrahydrofuránu pri teplote asi 20°C. Získaná suspenzia sa mieša pri teplote asi 20°C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 46 mg oranžovo sfarbeného oleja, ktorý sa čistí chromatografiou pod tlakom v patróne silikagélu, eluovaním zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70/30, objemovo). Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 6 mg. (RS)-N-[2-[l-[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)etyl]-3-metylbutyramidu vo forme bezfarebného oleja. [XH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm)': 0,88 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,91 (d, J = 6,5 Hz : 3H); od 1,85 do 2,10 (mt : 3H) ; od 2,30 do 2,55 a od 2,70 do 3,10 (2 série mts : 6H celkom); 3,37 (mt : 2H) ; 4,19 (š : IH); 5,45 (mt : IH); 6,65 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,82 (mt : 2H); od 7,20 do 7,45 (mt : 8H)].
Príklad 89 (RS)-N-[2-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)etyl]izobutyramid sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je podobný príkladu 3, vychádzajúc zo 45 mg (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl)etylamínu, cm3 tetrahydrofuránu, 114 mg HATU, 26 mg izobutánovej kyseliny a 0,2 g morfolínu nesenom na polystyréne a získa sa 10 mg
168 (RS)-N-[2-{1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl}-2- (3,5-di fluórfenyl)etyl]izobutyramidu vo forme nepriesvitného oleja. [3H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm): 0,87 (d, J = 7
Hz : 3H); 0,93 (d, J = 7 Hz : 3H) ; od 2,15 do 2,85 (mt : 7H); od
3,00 do 3,25 (mt : 2H) ; 4,40 (s : 1H) ; od 7,00 do 7,20 (mt :
3H); 7,38 (mt : 4H) ; 7·, 52 (mt : 4H) ; 7,77 (mt : 1H) ] .
Príklad 90 [1- [Bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl}-(3,4-difluórfenyl)metanón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 3 cm3 0,5 N roztoku 3,4-difluórfenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne sa pridá k roztoku 128 mg N-metoxy-N-metylamidu 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny v 3 cm3 tetrahydrofuránu, ochladenom v kúpeli acetónu a suchého ľadu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 0°C, pridá sa 10 cm3 vody a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote asi 20°C. Vodná fáza oddelená usadením sa extrahuje 20 cm3 etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 15 cm3 vody, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 123 mg zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou za zníženého tlaku v patróne 20 g silikagélu, eluovaním dichlórmetánom (stabilizovaný na amyléne). Získa sa tak 47 mg {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-difluórfenyl)metanónu vo forme bieleho prášku. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H); 4,05 (mt : 1H) ; 4,35 (s : 1H); od
7,15 do 7,40 (mt : 9H); 7,58 (dmt, J = 9 Hz : 1H) ; 7,70 (ddd, J = 9/7,5 a 2,5 Hz : 1H] .
N-metoxy-N-metylamid 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
2,65 cm3 1-metylpiperidínu sa pridá k suspenzii 2,03 g hydrochloridu N,O-dimetylhydroxylamínu v 40 cm3 dichlórmetánu, ochladenom na teplotu asi 0°C v studenom vodnom kúpeli. Získaný žltý roztok (roztok A) sa uchová pri teplote asi 0°C. Potom sa pridá postupne k suspenzii 7 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-karboxy169 lovej kyseliny v 300 cm3 dichlórmetánu a 40 cm3 tetrahydrofuránu, ochladenom na teplotu asi -8°C v kúpeli ladu a izopropanolu
2,65 cm3 1-metylpiperidínu a potom 1,6 cm3 metylchlórformiátu. Zmes sa mieša 5 minút pri teplote asi -8°C a po kvapkách sa pridá roztok A pripravený skôr. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote asi -8°C, chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20°C počas 20 hodín a potom sa premyje trikrát 150 cm3 vody a koncentruje sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 8,19 g zvyšku, ktorý sa čistí pod tlakom na 500 g silikagélu Amicon (priemer častíc 20 - 45 ?m) , eluovaním zmesou etylacetát/dichlórmetán (8 - 92, objemovo). Získa sa 6, 6 g N-metoxy-N-metylamidu 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-karboxylovej kyseliny vo forme svetlo žltého oleja.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-kárboxylová kyselina sa môže pripraviť postupom, ktorý opísali Anderson A.G. a Lok R. J., Org. Chem., 37, 3953-3955 (1972) z l-benzhydrylazetidin-3-olu, za použitia ako suroviny, 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3olu.
Príklad 91 [l-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluórfenyl)metanón sa môže pripraviť ako v prípade {1-[bis{4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluórfenyl)metanónu, vychádzajúc z 1,1 g N-metoxy-N-metylamidu 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxyiovej 'kyseliny, 1,5 cm3 l-bróm-3,5-difluórbenzénu a 316 mg horčíkových hobliniek. Získa sa 880 mg {1-[bis(4-chlórfenyl ) metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu vo forme svetlo žltého viskózneho oleja. [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3,
3,55 (t, J = 8 Hz
2H) δ v ppm' : 3,34 (t, J = 7,5 Hz
4,03 (mt : 1H) ; 4,44 (s : 1H) ; 7,01 (tt, J = 9 a 2,5 Hz od 7,20 do 7,40 (mt : 10H)].
Príklad 92
170 {1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-cyklohexylmetanón sa môže pripraviť ako v prípade {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluórfenyl)metanónu, vychádzajúc z 284 mg N-metoxy-N-metylamidu 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny a 1,68 cm3 2 N cyklohexylmagnéziumchloridu v THF. Získa sa tak 116 mg {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-cyklohexylmetanónu vo forme viskózneho oleja. [1H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : od 1,10 do 1,35 a od 1,55 do
1,85 (2 série mt : 10H celkom); 2,30 (mt : 1H); 3,14 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,36 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,56 (mt : 1H) ; 4,31 (s : 1H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 93 {1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylmetanón sa môže pripraviť ako v prípade {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluórfenyl)metanónu, vychádzajúc z 258 mg N-metoxy-N-metylamidu 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny a 1,02 cm3 3 N fenylmagnéziumbromidu v THF. Získa sa tak 208 mg {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylmetanónu vo .forme žltého viskózneho oleja [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 3,35 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H); 4,13 (mt : 1H); 4,35 (s : 1H); 7,25 (dmt, J = 8 Hz : 4H) ;
7,34 (dmt, J = 8 Hz : 4H); 7,45 (široký t, J = 8 Hz : 2H); 7,56 (tt, J = 8 a 1,5 Hz : 1H); 7,84 (dmt, J = 8 Hz : 2H)].
Príklad 94 (RS)-1-{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-1-(3,5-difluórfenyl)etanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0, 167 cm3 3 N roztoku metylmagnéziumbromidu sa pridá k roztoku 100 mg {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu v 4 cm3 tetrahydrofuránu, ochladenom na teplotu pod -40°C. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 0°C, pridá sa 5 cm3 vody a potom sa vodná fáza, oddelená usadením extrahuje 5 cm3 etylacetátu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým
171 a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku. Získa sa tak 91 mg zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou za zníženého tlaku v patróne 10 g silikagélu, eluovaním zmesou etylacetát/cyklohexán (1/9, objemovo). Získa sa tak 74 mg (FS)-1-{1-[bis(4-chlórfenyl ) metyl ] azetidin-3-yl } -1- ( 3 , 5-dif luórf enyl) etanolu vo forme bezfarebného oleja. pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm):
1,46 (s : 3H) ; 2,71 (mt : 1H); 2,82 i (mt : 1H); 2,98 ( t, J
Hz : 1H); 3,24 (t, J = 7, 5 Hz : 1H); 3,34 (mt : 1H); 4,31
1H) ; 4,33 (mf : 1H) ; 6, 67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6, 98
2H) ; od 7,25 do 7,35 (mt : 8H) ] .
Príklad 95
O-alyloxím {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 100 mg {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl ) metanónu a 101 mg hydrochloridu O-alylhydroxylamínu v 5 cm3 pyridinu sa mieša pri teplote asi 20°C počas 20 hodín. Potom sa pridá 5 cm3 vody a reakčná zmes sa extrahuje dvakrát 5 cm3 etylacetátu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa koncentrujú do sucha za zníženého tlaku. Získa sa 111 mg žltého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou za zníženého tlaku na patróne 20 g silikagélu (priemer častíc 0,04 až 0,063 mm), eluovaním zmesou etylacetát/cyklohexán (2/98, objemovo). Získa sa tak 68 mg O-alyloxímu {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl ] azetidin-3-yl }- (3, 5-dif luórfenyl) metanónu vo forme bezfarebného viskózneho oleja. pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) . Zmes 2 Z a E izomérov sa nachádza v približnom pomere 65/35 alebo naopak; 2,84 a 3,11 (2 široký t, jednotlivo J = 8 Hz a J = 7,5 Hz : 2H celkom); 3,44 a 3,66 (2 široký t, jednotlivo mts : 1H 2H); 5,22
J = 7,5 Hz a J = 8 Hz : 2H celkom) ; 3,58 a 3,81
celkom); 4,16 a 4,30 (2 s : 1H celkom); 4,59 (mt
(dmt, J = 11 Hz : 1H); 5,27 (dmt, J = 18 Hz : 1H);
1H); 6,80 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,91 (mt : 2H) ;
7,35 (mt : 8H].
172
Príklad 96
O-etyloxím {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórfenyl)metanónu sa môže pripraviť postupom, ako je opísaný pre prípravu O-alyloxímu {l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu, vychádzajúc zo 100 mg (1[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu a 90 mg hydrochloridu O-etylhydroxylamínu a získa sa tak 83 mg O-etyloxímu {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu vo forme bezfarebného viskózneho oleja. [XH NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm). Zmes 2 Z a E izomérov sa nachádza v približnom pomere 65/35 alebo naopak;
1,25 a 1,27 (2 t, J = 7 Hz : 3H celkom); 2,82 a 3,12 (2 široký t, jednotlivo J = 8 Hz a J = 7,5 Hz : 2H celkom); 3,45 a 3,66 (2 široký t, jednotlivo J = 7,5 Hz a J = 8 Hz : 2H celkom); 3,58 a
3,78 (2 mts : IH celkom); od 4,05 do 4,20 (mt : 2H) ; 4,16 a 4,30 (2 s : IH celkom); 6,80 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,91 (mt :
2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 97 (RS)-1-[{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-metylmočovina sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,336 cm3 tríetylamínu a 0,384 cm3 difenylfosfonoazidu sa pridá v inertnej atmosfére dusíka a pri teplote asi 20°C postupne k roztoku 300 mg hydrochloridu (1-[bis(4-chlórfenyl)metyl ] azetidin-3-yl }-( 3 , 5-dif luórf enyl ) octové j kyseliny v 15 cm3 bezvodého toluénu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 60°C počas asi 90 minút. Potom sa pridá 2,6 cm3 2 M roztoku metalamínu v tetrahydrofuráne, miešanie sa udržiava pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín a reakčná zmes sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaný zvyšok sa prenesie do 1 cm3 metanolu a potom sa nanesie na patrónu Bond-Elut SCX Varian 5 g s referenčným 1225-6027 upraveným metanolom. Patróna sa premyje s metanolom a eluuje sa 2 N amoniakálnym metanolom. Amoniakálne frakcie sa spoja a koncentrujú sa do
173 sucha za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C. Získa sa 250 mg svetlého oleja, ktorý sa zoberie 1 cm3 dichlórmetánu a potom sa nanesie na patrónu 16 mn v priemere, naplnenú 5 g silikagélu veľkosti častíc 0,015 - 0,035 mm, upravenom a eluovanom s dichlórmetánom v rozsahu 0 a 40 cm3 a potom sa eluuje zmesou dichlórmetán-etylacetát (80-20, objemovo) za pomoci čerpacieho systému. Frakcie v rozsahu 50 a 80 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 140 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluórfenyl)metyl]-3-metylmočoviny vo forme peny. /H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,66 (mt : IH) ; 2,82 (d, J = 5 Hz : 3H); 2,95 (mt : IH); 3,03 (mt : IH); 3,18 (mt : 2H); 4,24 (mt : IH); 4,30 (s : IH); 4,92 (t, J = 7 Hz : IH); 5,36 (široký d, J = 7 Hz : IH) ; 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : IH) ; 6,80 (mt : 2H); od 7,20 do 7,30 (mt : 8H)].
Príprava hydrochloridu {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny je opísaná v patente deriváty obsahujúce uhlík, príklad 77.
Príklad 98 (RS)-1-[{1—[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-izopropylmočovina sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 3 cm3, to znamená 0,1 mM čerstvo pripraveného roztoku (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)izokyanatometyl]azetidínu sa pridá pod inertnou atmosférou dusíka a pri teplote asi 20°C k roztoku 17 μΐ izopropylamínu v 1 cm3 bezvodého toluénu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Pevný zvyšok sa zoberie 1 cm3 metanolu a potom sa nanesie na patrónu Bond-Elut SCX Varian 500 mg s referenčným 1225-6027 upraveným metanolom. Patróna sa premyje s metanolom a eluuje sa 2 N amoniakálnym metanolom. Amoniakálne frakcie sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C. Získaný zvyšok sa zoberie
174 cm3 dichlórmetánu a potom sa nanesie na patrónu IST FlashPack s referenčným SIL 016-002, naplnenú 2 g silikagélu (0,065 0,090 mm), upravenom dichlórmetánom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etylacetát (90-10, objemovo) za pomoci vývevy. Frakcie v rozsahu 20 a 38 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa tak 14 mg (RS)-1-[(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórfenyl) metyl] -3-izopropylmočoviny vo forme bielej peny. [ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 1,14 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ;
1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 2,66 (mt : 1H) ; 2,92 (široký dd, J -
8 a 5,5 Hz 1H); 3,01 (široký dd, J = 8 a 5,5 Hz : 1H); 3,16
(t, J = 8 Hz : 1H); 3,20 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 3,85 (mt : 1H) ;
4,06 (d, J = 8 Hz : 1H); 4,29 (s : 1H) ; 4, 91 (t, J =-7 Hz : 1H);
5, 17 (d, J - 6,5 Hz : 1H) ; 6,66 (tt, j = 9 a 2 Hz : 1H); 6,78
(mt : 2H) r od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .
(RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)izokyanatometyl]azetidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,126 cm3 trietylamínu a 0,195 cm3 difenylfosfonoazidu sa postupne pridá pod inertnou atmosférou dusíka a pri teplote asi 20°C k roztoku 150 mg hydrochloridu [l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)octovéj kyseliny v 9 cm3 bezvodého toluénu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 50°C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí a získa sa (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl ) metyl] -3- [( 3, 5-dif luórfenyl ) izokyanatometyl]azetidín v toluéne, ktorý sa použije následne v tejto forme.
Príklad 99 (RS)-1-[(1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl) metyl] -3-izobutylurea sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 3 cm3, to znamená 0,1 mM čerstvo pripraveného roztoku (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)izokyanatometyl ] azetidínu sa pridá pod inertnou atmosférou dusíka a pri teplote asi 20°C k roztoku 20 μΐ izopropylamínu v 1 cm3 bezvodého toluénu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi
175 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Pevný zvyšok sa zoberie 1 cm3 metanolu a potom sa nanesie na patrónu Bond-Elut SCX Varian 500 mg s referenčným 1225-6027 upraveným metanolom. Patróna sa premyje s metanolom a eluuje sa 2 N amoniakálnym metanolom. Amoniakálne frakcie sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku pri teplote asi 40°C. Získaný zvyšok sa zoberie 1 cm3 dichlórmetánu a potom sa nanesie na patrónu IST FlashPack, s referenčným SIL 016-002, naplnenú 2 g silikagélu (0,065 - 0,090 mm), upravenom dichlórmetánom a eluovanom zmesou dichlórmetán-etylacetát (90-10, objemovo) za pomoci vývevy. Frakcie v rozsahu 0 a 15 cm3 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa tak 14 mg (RS)-1-[{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-
-izo! butylmočovin .y vo fori me bielej peny. [XH NMR spektrum
(400 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,89 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 0,90 (d, J
= 6, 5 Hz : 3H); 1,74 (mt : 1H); 2,66 (mt : 1H); Od 2, 90 do 3,25
(mt : 6H); 4,29 (s a mt : 2H celkom) ; 4,90 (t, J = 7 Hz : 1H);
5, 34 (široký d, J = 6,5 Hz : 1H); 6,e >6 (tt, J = 9 a 2 Hz : 1H);
6, 80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H) ] .'
Príklad 100
N-Metyl-N-fenyl-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-karboxamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,039 cm2 N-metylanilínu, 87 mg hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 0,063 cm3 trietylamínu a potom 4 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu sa postupne pridá pri teplote asi 20°C k roztoku 100 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa nanesie na patrónu IST FlashPack, s referenčným SIL 016-005, naplnenú 5 g silikagélu (0,065 - 0,090 mm), upravenom dichlórmetánom a eluovanom s gradientom zmesou dichlórmetán-etylacetát (percentá etylacetátu sa líšia od 0 do 5, objemovo) za pomoci vývevy
176 a zbierajú sa 1,5 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 15 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Získa sa tak 95 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-N-metyl-N-fenyl-3-karboxamidu vo forme krémovo sfarbenej peny
PH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : 3,08 (mt : 2H) ; 3,21
(mt : 3H); 3,27 (s : 3H) ; 4,35 (s : 1H) ; 7,06 (d, J = 7,5 Hz :
2H) ; od 7,15 do 7,45 (mt : HH) ] . 1 -
Príklad 101
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-N-benzyl-N-mety1-3-karboxamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,0213 cm3 N-benzylmetylamínu sa pridá k suspenzii 150 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny aktivovanej na živici TFP (165 μΜ) v 2 cm3 dichlórmetánu. Suspenzia sa mieša pri teplote asi 20°C počas 22 hodín a potom sa filtruje na frite. Získaný pevný zvyšok sa premyje dvakrát 1 cm3 dichlórmetánu. Filtráty sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa tak 38 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-N-benzyl-N-metyl-3-karboxamidu vo forme bezfarebnej gumy. pH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,78 (s : 3H); od
3,25 do 3,55 (mt : 5H); 4,38 (mt : 2H); 4,57 (s : 1H) ; od 7,15 do 7,40 (mt : 13H].
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-karboxylová kyselina aktivovaná na živici THP sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 2 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-karboxylovej kyseliny, 73 mg 4-dimetylaminopyridínu, 0,927 cm3 1,3-diizopropylkarbodiimidu sa pridá k suspenzii 2,7 g živice TFP (volná fenolová funkčná skupina, 1,1 mmol/g, to znamená 2,975 mM) v 40 cm3 bezvodého dimetylformamidu. Po miešaní počas 19 hodín pri teplote asi 20°C sa suspenzia filtruje, živica sa premyje 40 cm3 dimetylformamidu, 40 cm3 tetrahydrofuránu, 40 cm3 dichlórmetánu a potom sa suší vo vákuu do konštantnej hmotnosti. Získa sa tak 3,6 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylovej kyseliny akti177 vovanej na živici THP.
1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-karboxylová kyselina sa môže pripraviť podobným spôsobom, ako opísali Anderson A.G.
a Lok R., J. Org. Chem., 37, 3953-3955 (1972) z 1-benzhydrylazetidin-3-olu, s použitím suroviny 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu.
Živica TFP (voľná fenolová funkčná skupina) sa môže pripraviť podlá postupu opísaného vo WO 9967228.
Príklad 102 (RS)-[{1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]metylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,099 cm3 metylamínu sa pridá k roztoku 108 mg {l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu v 2 cm3 bezvodého 1,2-dichlóretánu a potom sa pridá postupne 84 mg triacetoxyborohydridu sodného a 0,014 cm3 kyseliny octovej. Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 20°C a postupne sa pridá 0,992 cm3 metylamínu, 85 mg triacetoxyborohydridu sodného a potom 0,143 g kyseliny octovej. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 24 hodín a potom sa premyje 4 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí usadením a potom sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa čistí na patróne IST FlashPack, s referenčným SIL 016-002, naplnenej 2 g silikagélu (0,065 - 0,090 mm), upravenom dichlórmetánom a eluovanom s gradientom zmesou dichlórmetán-metanol (percentá metanolu sa líšia od 0 do 6, objemovo) za pomoci vývevy a zbierajú sa 1 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 18 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Získa' saa tak 66 mg [{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]metylamínu vo forme bezfarebného medu [3H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,25 (s : 3H) ; 2,60 (mt : 1H); 2,68 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,94 (t, J = 7 Hz : 1H) ;
178
3,02 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,34 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ;
3,58 (d, J = 9 Hz : 1H); 4,25 (s : 1H) ; 6,67 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,80 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 103 (RS) - [ {1- [Bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl]-(3,5-difluórfenyl)metyl]izobutylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,028 cm3 izobutylamínu sa pridá k roztoku 109 mg {1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu v 2 cm3 bezvodého 1,2-dichlóretánu a potom sa pridá postupne 85 mg triacetoxyborohydridu sodného a 0,015 cm3 kyseliny octovej. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nanesie na patrónu naplnenú 5 g silikagélu, upravenom dichlórmetánom a eluovanom s gradientom zmesou dichlórmetán-etylacetát (percentá etylacetátu sa líšia od 0 do 10, objemovo) za pomoci vývevy. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa tak 8 mg (RS)-[{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3, 5-difluórfenyl)metyl]izobutylamínu [XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,85 (d, J =
Hz : 3H); 0,87 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 1,63 (mt : 1H); 2,15 (dd, J = 11 a 7,5 Hz : 1H); 2,25 (dd, J = 11 a 7 Hz : 1H); 2,57 (mt : 1H); 2,70 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,01 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H); 3,33 (široký t, J = 7,5 Hz : 1H) ;
3,66 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4,25 (s : 1H) ; 6,66 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H); 6,81 (mt : 2H); od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)] .
Príklad 104 (RS) - [ (1-[Bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]butylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,0265 cm3 n-butylamínu sa pridá k roztoku 108 mg (1—[bis(4— -chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-(3,5-difluórfenyl) metanónu v cm3 bezfarebného 1,2-dichlóretánu a potom sa postupne pridá 95 mg triacetoxyborohydridu sodného a 0,0143 cm3 kyseliny octo179 vej. Zmes sa mieša asi 16 hodín pri teplote asi 20°C, postupne sa pridá 0,0265 cm3 n-butylamínu, 85 mg triacetoxyborohydridu sodného a potom 0,143 cm3 kyseliny octovej. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 24 hodín a potom sa premyje 4 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí usadením a potom sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa čistí na patróne IST FlashPack, s referenčným SIL 016-002, naplnenej 2 g silikagélu (0,065 - 0,090 mm), upravenom dichlórmetánom a eluovanom s gradientom zmesou dichlórmetán-metanol (percentá metanolu sa líšia od 0 do 6, objemovo) za pomoci vývevy a zbierajú sa 1 cm3 frakcie. Frakcie 25 až 30 sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Získa sa tak 37 mg (RS)-[{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl }-( 3, 5-dif luórf enyl ) metyl ] butylamínu vo forme bezfarebného medu. [1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,85 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; od 1,20 do 1,50 (mt : 4H) ; 2,37 (široký t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,56 (mt : 1H) ; 2,67 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2,89 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,99 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ;
3,32 (široký t, J = 7 Hz : 1H) ; 3,67 (d, J = 9 Hz : 1H); 4,24 (s : 1H); 6,65 (tt, J = 9 a 2,5 Hz : 1H) ; 6,80 (mt : 2H) ; od 7,20 do 7,35 (mt : 8H)].
Príklad 105 (RS)-N-[{1-[Bis(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-metylbutyramid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,025 cm3 N, N'-diizopropylkarbodiimidu, 10 mg hydrátu hydroxybenzotriazolu, 30 mg (RS) -C- {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl}-C-(3,5-difluórfenyl)metylamínu sa pridá postupne k roztoku 0,017 cm' izovalérovej kyseliny v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pri teplote asi 20°C. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nanesie na 500 mg patrónu Bond-Elut SCX Varian s referenčným 1210-2040, upraveným metanolom. Patróna sa premyje metanolom a eluuje 2 N
180 amoniakálnym metanolom. Amoniakálne frakcie sa spoja a koncentrujú sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Získa sa tak 35 mg (RS)-N-[{l-(bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metyl]-3-metylbutyramidu vo forme
žltého medu • ΓΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,98 (d,
J = 5 Hz : 6H) ; od 2 ,05 do 2,25 (mt : 3H); 2,71 (mt : 1H); 2,90
(mt : 1H) ; 3,00 (mt : 1H); 3,20 (mt : 2H) ; 4,30 (s : 1H) ; 5,14
(t, J = 7, 5 Hz : 1H ); 6,48 (široký d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,67
(tt, J = 9 a 2,5 Hz : : 1H); 6,75 (mt : 2H); od 7,20 do 7,40 (mt :
8H) ] .
(RS) - C- {1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-C-(3,5-difluórfenyl)metylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: k roztoku 216 mg (RS)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluórfenyl)metanónu v 10 cm3 metanolu sa postupne pridá 385 mg octanu amónneho a 29 mg kyánborohydridu. Získaný roztok sa mieša pri teplote asi 20°C počas asi 12 hodín a potom sa mierne zahrieva na 45°C počas 6 hodín. K roztoku sa pridá 29 mg kyánborohydridu sodného. Miešanie pokračuje pri teplote asi 20°C počas 72 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi 30 cm3 ľadom chladenej vody s 5 cm3 4 N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa extrahuje dvakrát 30 cm3 etylacetátu, organická fáza sa extrahuje, dvakrát 30 cm3 N kyseliny chlorovodíkovej, získaná vodná fáza sa alkalizuje normálnym vodným roztokom hydroxidu a potom sa extrahuje trikrát 20 cm3 etylacetátu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom' horečnatým, filtrujú sa a potom koncentrujú do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa tak (RS)-C-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-C- (3,5-difluórfenyl)metylamínu vo forme žltého medu.
Liečivé prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo izomér alebo sol takej zlúčeniny v čistom stave alebo vo forme prostriedku, v ktorom je kombinovaná s ktorýmkoľvek ďalším farmaceutickým produktom, ktorý je inertný alebo fyziologicky aktívny. Liečivé prípravky podľa vynálezu sa môžu použiť orálne, parenterálne, rektálne alebo
181 miestne.
Ako pevné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsuly, sáčky) alebo granuly. V týchto prostriedkoch je aktívna zložka podľa vynálezu zmiešaná pod prúdom argónu s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silikagél. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať iné látky ako sú riedidlá, napríklad mazadlá, ako je stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá, povlaky (tablety potiahnuté cukrom) alebo glazúru.
Ako kvapalné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Prostriedky môžu obsahovať iné látky, ako sú riedidlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá, zahusťovadlá, aromáty alebo stabilizátory.
Sterilné kompozície na parenterálne podanie môžu byť výhodne roztoky, ktoré sú vodné alebo nevodné, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát alebo iné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu obsahovať pomocné látky, najmä zmáčadlá, izotonizačné látky, emulgátory, dispergátory a stabilizátory. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad sterilnou filtráciou, včlenením sterilizačných činidiel do prostriedku, ožiarením alebo zahriatím. Môžu sa tiež pripraviť vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť v čase použitia v sterilnej vode alebo inom injikovateľnom prostredí.
Kompozície na rektálne podanie sú čapíky alebo rektálne kapsuly, ktoré obsahujú okrem aktívnej zložky pomocné látky, ako je kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly .
182
Kompozície na miestne podanie môžu byť napríklad vo forme krémov, tekutých prípravkov na vonkajšie použitie, očných kvapiek, vyplachovadiel, nazálnych kvapiek alebo aerosólov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu v humánnej terapii využiť na liečbu alebo prevenciu psychóz, vrátane schizofrénie, úzkosti, depresie, epilepsie, neurodegenerácie, cerebrálnych a spinocerebrálnych ochorení, kognitívnych ochorení, kraniálnej traumy, napadnutia panikou, periférnej neuropatie, glaukómu, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, Raynaudovho syndrómu, trasenia, obsesívno-kompulzívnej choroby, senilnej demencie, ochorenia týmusu, Tourettovho syndrómu, tardívnej diskinézy, bipolárnych ochorení, rakovín, pohybových ochorení indukovaných liečivami, dystónie, endotoxemického šoku, hemoragického šoku, hypotenzie, insomnie, imunologických ochorení, násobnej sklerózy, zvracania, astmy, ochorení spojených s chuťou (bulímia, anorexia), obezity, porúch pamäti, pri závislosti od liečiv, alkoholu alebo drog (napríklad opiátov, barbiturátov, konopí, kokaínu, amfetamínu, fencyklidu, halucinogénov, benzodiazepínov), ako analgetiká alebo potencionátory analgetickej aktivity narkotických a nenarkotických liečiv.
Dávky sú závislé od požadovaného účinku, trvania liečby a ceste podania; všeobecne sú v rozsahu 5 mg a 1000 mg denne pri orálnom podaní u dospelých, s jednotkovou dávkou obsahujúcou 1 mg až 250 mg aktívnej látky.
Všeobecne, lekár môže určiť vhodnú dávku v závislosti od veku, hmotnosti a ostatných faktorov, špecifických k subjektu, ktorý sa má liečiť.
Nasledujúce príklady ilustrujú kompozície podľa predloženého vynálezu:
Príklad A
183
Želatínové kapsuly, obsahujúce dávku 50 mg aktívnej zložky a ktoré majú nasledujúce zloženie, sa pripravia s použitím obvyklých techník:
- Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
- Celulóza 18 mg
- Laktóza 55 mg
- Koloidná silika 1 mg
- Karboxymetylovaný škrob sodný 10 mg
- Mastenec 10 mg
- Stearát horečnatý 1 mg
Príklad B
Tablety obsahujúce dávku 50 mg aktívnej zlúčeniny a ktoré majú nasledujúce zloženie sa pripravia s použitím obvyklých techník.
- Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
- Laktóza 104 mg
- Celulóza 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Karboxymetylovaný škrob sodný 22 mg
- Mastenec 10 mg
- Stearát horečnatý 2 mg
- Koloidná silika 2 mg
- Zmes hydroxymetylcelulózy, gly< terínu, oxidu i
titánu (72-3,5-24,5)qs 1 sa použila na
potiahnutie tablety obsahujúcej 245 mg.
Príklad C
Pripraví sa injikovateľný roztok obsahujúci 10 mg aktívnej zložky:
Zlúčenina všeobecného vzorca I mg
184
- Kyselina benzoová 80 mg
- Benzylalkohol 0,06 ml
- Benzoát sodný 80 mg
- Etanol, 95% 0, 4 ml
- Hydroxid sodný 2 4 mg
- Propylénglykol 1,6 ml
- Voda qs 4 ml

Claims (56)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca kde
R znamená skupinu CR3R2, C=C(R5)SO2R6 alebo C=C (R7) SO2alk,
R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C (R8) (R9) (R10), -C (R8) (R11) (R12) , -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6,
-CO-cykloalkyl, -SO.-R6, -SO2R6, -C (OH) (R12) (R6) .,· -C (OH) (R6) (alkyl) , -C (=NOalk) R6, -C (=NO-CH2-CH-CH2) R6, -CH2-CH (R6) NR31R32, -CH2-C(=NO-alk)R6, -CH (R6) NR31R32, -CH (R6) NHSO2alk, -CH (R6) NHCONHalk alebo -CH (R6) NHCOalk, alebo R1 znamená alkyl, NH-R15, kyanoskupinu, -S-alk-NR16R17, -CH2-NR18R19 alebo -NR20R21 a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12) ,
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne znamenajú buď alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu alebo aromatickú skupinu vybranú z fenyiovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulf inyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl alebo -alk-NR24R25 skupiny; alebo heteroaromatickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzofurylový,
186 benzotiazolylový, benzotienylový, benzoxazolylový, chromanylový,
2,3-dihydrobenzofurylový, 2,3-dihydrobenzotienylový, furylový, imidazolylový, izochromanylový, izochinolylový, pyrolylový, pyridylový, pyrimidinylový, chinolylový, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylový, tiazolylový a tienylový kruh, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluórmetyl, trif luórmetoxy, kyano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23,
-alk-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl alebo hydroxyalkyl,
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R6 znamená skupinu Ar alebo Het,
R7 znamená cykloalkyl, heterocykloalkyl alebo heterocyklenylovú skupinu pripadne substituovanú skupinou -CSO-fenyl,
R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R9 znamená skupinu -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 alebo -NHCOOalk,
R10 znamená skupinu Ar alebo Het,
R11 znamená skupinu -SO2-alk, -SO2-Ar alebo -SO2-Het,· '
R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het,
R13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R14 znamená skupinu Ar, Het, -alk-Ar alebo -alk-Het, i c O Q 5 Π
R znamená alkyl, cykloalkyl alebo skupinu -alk-NR R ,
187
R16 a R17, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alternatívne R16 a R17 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, vybraných z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R19 znamená atóm vodíka alebo alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk skupinu, alebo alternatívne R18 a R19 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, vybraných z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami ,
-NR20R21 znamená 3- až 8-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, dusíka a síry,
R22 a R23, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alternatívne R22 a R23 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10- členný nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka,a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R24 a R25, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo alternatívne R24 a R25 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický hete188 rocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk nebo -CO-NH2 skupinami,
R26 a R27, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het alebo -alk-N(alk)2 skupinu, R a R mozu tiež tvoriť spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nenasýtený alebo nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými alebo alkoxyskupinami alebo atómami halogénu,
R28 znamená -CH2-alk, benzyl, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, -CO-{CH2)nOH skupinu, n je rovné 1, 2 alebo 3,
R29 a R30, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo alternatívne R29 a R30 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R31 a R32, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, Ar alebo -alk-Ar skupinu alebo alternatívne R31 a R32 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl a piperidinyl, alk znamená alkyl alebo alkylénovú skupinu,
Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu prípadne
189 substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydróxyalkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, alkyltioalkyl, formyl, hydroxyl, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cykloalkyl alebo SO2NH2 skupina,
Het znamená 3- až 10-člennú nenasýtenú alebo nasýtenú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov, vybraných z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu, alkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, -CONR22R23, hydroxyl, hydroxylalkyl, oxo alebo. SO2NH2 skupiny, alkylové a alkylénové skupiny a ich časti a alkoxylové skupiny a ich časti sú vo forme priameho alebo rozvetveného reťazca a obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka a heterocykloalkylové a heterocyklenylové skupiny obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka, ich optické izoméry a ich soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, pre ktorú Het je vybrané zo súboru, ktorý tvorí benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzotienyl, furyl, indolinyl, indolyl, izochromanyl, izochinolyl, piperidyl, pyrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, tiazolyl, tienyl.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej keď R16 a R17 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je azetidinylový, pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfo190 linylový alebo piperazinylový kruh.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej keď R18 a R19 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je azetidinylový,
I pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový alebo piperazinylový kruh.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorej heterocyklus tvorený NR20R21 je azetidinylový, pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový, piperazinylový alebo imidazolový kruh.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorej keď R22 a R23 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je azetidinylový, pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový alebo piperazinylový kruh.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej keď R24 a R25 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom tento heterocyklus je azetidinylový, pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový alebo piperazinylový kruh.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej keď R26 a R27 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom je tento heterocyklus azetidinylový, pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový alebo piperazinylový kruh.
191
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej keď R29 a R30 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, potom je tento heterocyklus azetidinylový, pyrolidinylový, piperidinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový alebo piperazinylový kruh.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej:
R znamená skupinu CR3R2, buď R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C (R8) (Ru) (R12) alebo -C (R8) (R9) (R10) , alebo R1 znamená alkylovú skupinu a R2 znamená skupinu -C(R8) (R11) (R12) ,
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómov halogénu, alkyl, alkoxy, t,ríf luórmetyl, trif luórmetoxy, kyano, -CONR22R23, hydroxyalkyl alebo -alk-NR24R25 skupiny; alebo heteroaromatickú skupinu, vybranú z pyridylového, pyrimidinylového, tiazolylového a tienylového kruhu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvoria atómy halogénu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, _ kyano, »
-CONR22R23, -alk-NR24R25 alebo hydroxyalkylové skupiny,
R8 znamená atóm vodíka,
R3 znamená -CO-NR26R27, -COOalk, -CK2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHNR28 alebo -NHCOOalk skupinu,
R10 znamená skupinu Ar alebo Het,
192
Ru znamená skupinu -SO2-alk, -SO2-Ar alebo -SO2-Het,
R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het,
R22 a R23, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo alternatívne R22 a R23 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R24 a R25, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo alternatívne R24 a R25 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 3- až 10-členný nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo bicyklický heterocyklus, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry. a dusíka a prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo alebo -CO-NH2 skupinami,
Ar znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú 1. alebo· 2 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, kyano, -COOalk, -CONR22R23, alkylsulfonyl, hydroxyalkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, hydroxyl, CF3, OCF3, -O-alk-NH-cykloalkyl alebo SO2NH2 skupina,
Het znamená benzofurylový, benzotiazo'lylový, benzotienylový, benzoxazolylový, furylový, izochinolylový, pyrolylový, pyridylový, chinolylový, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylový, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylový, tiazolylový alebo tienylový kruh, jej optické izoméry a jej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
193
11. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvoria nasledujúce zlú čeniny:
(RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl·) metyl ] azetidín, (R) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3, 5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl )metyl]azetidín, (S) -1-[bis (4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl) metyl]azetidín, (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(pyrid-3-yl)-(metylsulfonyl) metyl] azetidín, (R) -1-[bis (4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(pyrid-3-yl)-(metylsulfonyl) metyl] azetidín, (S) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl)]-3-[(pyrid-3-yl)-(metylsulfonyl) metyl]azetidín, (RS) -1- [bis (3-f luór f enyl) metyl] - 3- [ (3, 5-dif luórfenyl) -metýls'ulfonylmetyl]azetidín, (R) -1- [bis (3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)-metylsulfonylmetyl] azetidín, (S) -1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl)-metylsulfonylmetyl] azetidín,
1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(RS)-{[ 3-azetidín-1-yl-fenyl]-metylsulfonylmetyl } azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(R)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]metylsulfonylmetyl }azetidín,
194
1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(S)-{[3-azetidin-l-ylfenyl]metylsulf onylmetyl }azetidín, (RS) -1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-metylsulfo nylmetyl)fenyl]pyrolidín, (K)—1—[3—({1—[bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidín-3-yl}-metylsulfonylmetyl) fenyl]pyrolidín, (S)—1— [3— ({1— [bis (4-chlórfenyl) metyl ] azetidín-3-yl} -metylsulfonylmetyl·) fenyl]pyrolidín, (FS)-N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}metylsulfonylmetyl) fenyl]-N-metylamín, (F) -N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl)metylsulfonylmetyl) fenyl]-N-metylamín, (S) -N-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl )fenyl]-N-metylamín, (FS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (F) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-bistrífluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (S)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] - 3-[(3,5-bistrifluórmetylfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-(fenylsulfonylmetyl)azetidín, (FS) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfo nylmetyl]-3-metylazetidín, (F)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfo195 nylmetyl]-3-metylazetidín, (S)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3- [(3, 5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]-3-metylazetidín, (RS) -2 - {1— [ bis.(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl )-2-(3,5-dif luó r fenyl)-N-cyklohexylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azeditin-3-yl} -2-(3,5-difluórfenyl) -N-cyklohexylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl) -N-cyklohexylacetamid, (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluór fenyl)-N-izobutylacetamid, (R) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-dífluórfenyl) -N-izobutylacetamid, (S) -2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-2-(3, 5-difluórfenyl)-N-izobutylacetamid, (RS)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1)-2-(3,5-difluór fenyl)-N-cyklopropylmetylacetamid, (R) -2-{1—[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfenyl) -N-cyklopropylmetylacetamid, (S) -2-{1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluórfe nyl)-N-cyklopropylmetylacetamid, (RS)-2-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluór fenyl)-N-izopropylacetamid, (R)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluór196 fenyl)-N-izopropylacetamid, (S)-2-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-2-(3,5-difluórfenyl) -N-izopropylacetamid, (RS)-1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-metyl sulfonyletyl]azetidín, (R) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-metylsulfonylety1]azetidín, (S) -1-[bis(4-chlórfenyl)metyl·]-3-[1-(3,5-difluórfenyl)-1-metylsulfonyletyl]azetidín, (RS)-1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfo nylmetyl]azetidín, (R) -1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl ] azetidín, (S) -1-[bis(4-fluórfenyl·)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín, (RS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidín, (SS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidín, (RR) - {1- [ (3-pyridyl) - (4-chlórfenyl) metyl] - 3- [ (3, 5-dif luórf enyl) metylsulfonylmetyl]azetidín, (SR)-(1-[(3-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidín, (RS) -{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) metylsulfonylmetyl]azetidín,
197 (SS)-{1-[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RR) -{1—[(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SR)-(1- [(4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RS) -5-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín-1-yl}metyl)pyrimidín, (SR) -5-((4-chlórfenyl)-{3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín-1-yl}metyl)pyrimidín, (RR)-5-((4-chlórfenyl)—{3—[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidin-l-yl}metyl)pyrimidín, (SS) -5-((4-chlórfenyl)-(3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl] azetidín- 1-yl )metyl)pyrimidín, (SS)-{1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RR) -{1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (RS) -{1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyľ)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, (SR)-{1-[(2-chlórpyrid-5-yl)-(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidín, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijatelné soli s anor ganickou alebo organickou kyselinou.
198
12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, pre ktoré R predstavuje skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R11) (R12) , kde R8 znamená atóm vodíka, R11 znamená skupinu -SO2-Ar, -SO2-Het alebo -SO2alk a R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca:
v ktorom Ra znamená alkylovú skupinu, Het alebo Ar skupinu a Rb znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het, alkylovú skupinu, Ar a Het majú rovnaké významy ako v nároku 1, sa redukuje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, pre ktoré R predstavuje skupinu CR3R2 kde R1 znamená atóm vodíka'.a R2 znamená skupinu C (R8) (R11) (R12) kde R8 znamená atóm vodíka, R11 znamená skupinu -SO2-Ar, -SO2-Het alebo -SO2alk a R12 znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že derivát R3CH(Br)R4 reaguje s derivátom všeobecného vzorca:
v ktorom Ra znamená alkylovú skupinu, Het alebo Ar skupinu a Rb znamená atóm vodíka alebo skupinu Ar alebo Het, alkylovú skupinu, Ar a Het majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo orga199 nickou kyselinou.
14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku
1, kde R znamená skupinu C=C(R5)SO2R6 alebo C=C (R7) SO2alk, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca:
v ktorom buď Ra znamená skupinu Ar alebo Het a Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo Ra znamená alkylovú skupinu a Rb znamená cykloalkylovú, heterocykloalkylovú alebo heterocyklenylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou -CSO-fenyl, Rc znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R3, R4, Ar a Het majú význam uvedený v nároku 1, sa dehydratuje, produkt sa izoluje a, prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu C=C(R5)SO2R6 alebo C=C (R7) SO2alk, vyznačujúci sa tým, že R3CH(Br)R4 reaguje s derivátom všeobecného vzorca :
v ktorom buď Ra znamená skupinu Ar alebo Het a Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo Ra znamená alkylovú skupinu a Rb znamená cykloalkylovú, heterocykloalkylovú alebo heterocyklenylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou -CSO-fenyl, Rc
200 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R3, R4, Ar a Het majú význam uvedený v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10), v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -CO-NR26R27 a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že amín HNR26R27, kde R26 a R27 majú význam uvedený v nároku 1, reaguje s kyselinou všeobecného vzorca:
R3
A
N-L·—COOH
R10 kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10), v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -COOH a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že zodpovedajúci ester všeobecného vzorca:
R10
COOalk kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1 a alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym ale201 bo rozvetveným reťazcom, sa hydrolyzuje, produkt sa izoluje a pripadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
18. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10), v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -COOalk alebo -CH2OH a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca:
R3 R4 A kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1 a alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, redukuje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
19. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10), v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -NHCOOalk a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa alkohol alkOH, kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca:
202 kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
20. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10), v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -NHCONHalk a R10 znamená skupinu Ar alebo alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa amín alkNH2, kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca :
kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
21. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10), v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -CH2-alk alebo
203 benzylovú skupinu a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát všeobecného vzorca:
kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, s aldehydom všeobecného vzorca RdCHO, kde Rd znamená skupinu -CH2-alk alebo benzylovú skupinu a alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
22. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10) , v ktorej R8· znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -SO2-alk a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca:
R3 kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, s derivátom všeobecného vzorca ClSO2Re, kde R® znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorga204 nickou alebo organickou kyselinou.
23. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, · kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10) v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -CO-NHalk a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát všeobecného vzorca:
R3 r4A kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, s derivátom RfNCO, kde Rf znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
24. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu C (R8) (R9) (R10) v ktorej R8 znamená atóm vodíka, R9 znamená skupinu -CH2-NHR28, R28 znamená skupinu -CO-alk, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu alebo skupinu -CO-(CH2)nOH a R10 znamená skupinu Ar alebo Het, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát všeobecného vzorca:
205 kde R3, R4 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, s kyselinou HOOCR9, kde Rg znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová časť je s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka alebo skupinu -(CH2)nOH a n je rovné 1, 2 alebo 3, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie'na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
25. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CONR13R14, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca HNR13R14, kde R13 a R14 majú rovnaké významy ako v nároku 1, s derivátom všeobecného vzorca:
R3
N-, \
COOH kde R3 a R4 majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
26. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
206
1, kde R znamená skupinu CR*R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH2-CONR13R14, vyznačujúci sa tým, že sa amín všeobecného vzorca HNR13R14, kde R13 a R14 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca:
R3
NCOOH kde R3 a R4 majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
27. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH2-CONR13R14, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3
N\^/CONR13R14 kde R3, R4, R13 a R14 majú rovnaké významy ako v nároku 1, redukuje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
28. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -SOR6, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
207
R3 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, oxiduje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
29. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -SO2R6, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3
SOR6 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, oxiduje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
30. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR4R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -COR6 alebo -CO-cykloalkyl, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 \
CON(CH3)OCH3
208 kde R3 a R4 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca RhMgBr, kde Rh má rovnaký význam ako R6 v nároku 1 alebo ešte predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
31. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR4R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C(OH) (R6) (R12) alebo -C(OH) (R6) (alkyl), vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3
COR6 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca R^’MgBr, kde R1 má rovnaký význam ako R12 v nároku 1, alebo ešte predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo oganickou kyselinou.
32. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C(=NOalk)R6 alebo -C (=NO-CH2-CH=CH2) R°, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá rea209 govať s derivátom všeobecného vzorca RjONH2, kde Rj predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo skupinu -CH2-CH=CH2, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
33. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať vodný amoniak s derivátom všeobecného vzorca:
R3
R6 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1 a Ms znamená metylsulfonyloxylovú skupinu, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
34. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 znamená atóm vodíka a R32 znamená alkylovú skupinu, skupinu Ar alebo -alk-Ar, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať halogenid HalR31 so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 znamenajú atóm vodíka, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
35. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2
210 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 znamenajú alkylovú skupinu, skupinu Ar alebo -alk-Ar, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať halogenid HalR32 so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 znamená atóm vodíka a R32 znamená alkylovú skupinu, skupinu Ar alebo -alk-Ar, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
36. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 znamená atóm vodíka a R32 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkylarylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať aldehyd všeobecného vzorca RaCHO, kde Ra znamená alkylovú skupinu alebo skupinu -alk-Ar, so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 znamenajú atómy vodíka, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
37. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 znamená alkylovú skupinu, skupinu Ar alebo skupinu -alk-Ar a R32 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkylarylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa nechá reagovať aldehyd všeobecného vzorca RaCHO, kde Ra znamená alkylovú skupinu alebo skupinu -alk-Ar, so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 znamená atóm vodíka a R32 znamená alkylovú skupinu, skupinu Ar alebo skupinu -alk-Ar, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou
211 kyselinou.
38. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru, ktorý tvorí aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl a piperidinyl, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať dihalogenid všeobecného vzorca Hal-(2-5C)alk-Hal so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR R , kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 a R32 znamenajú atóm vodíka, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
39. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená , atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NHSO2alk, vyznačujúci sa t ý m, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reaJ govať s derivátom všeobecného vzorca ClSO2alk, kde alk predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
40. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NHCONHalk, vyznačuj úci tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
212
R3 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca alkNCO, kde alk predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
41. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NHCOR31, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 kde R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca R31COOH, kde R31 má rovnaký význam ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
42. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH2COR6, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
213
N\^CO-N(CH3)OCH3 kde R3 a R4 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca R6MgBr, kde R6 má rovnaký význam ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
43. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH2CH (R6)-NR31R32, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 kde R3 a R4 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca HNR31R32, kde R31 a R32 majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
44. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH2-C (=NOalk) R6, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
214 kde R3 a R4 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca alkONH2, kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
45. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená kyanoskupinu a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12) , kde R8 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 kde R3, R4, R11 a R12 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s kyanidom sodným, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
46. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená skupinu -S-alk-NR16R17 a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12), kde R8 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
215 kde R3, R4, R11 a R12 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca HS-alk-NR16R17, kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a R16 a R17 majú rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
47. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená skupinu -NHR15 a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12) , kde R8 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 r*A kde R3, R4, R11 a R12 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom H2NR15, kde R15 má rovnaký význam ako v nárokul, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
48. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CRXR2, kde R1 znamená alkylovú skupinu a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12), kde R8 znamená atóm vodíka,
216 vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 R*Á kde R3, R4, R11 a R12 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca alkMHal, kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, M znamená kov, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou .
49.· Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená skupinu -NR20R21 a R2 znamená skupinu -C (R8) (R11) (R12), kde R8 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 r4A kde R3, R4, R11 a R12 majú rovnaké významy ako v nároku 1, nechá reagovať s derivátom HNR20R21, kde NR20R21 má rovnaké významy ako v nároku 1, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
50. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku
217
1, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená skupinu -alkNR18R19, R18 a R19 znamenajú atómy vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 znamená kyanoskupinu, redukuje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
51. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená skupinu -alkNR18R19, R18 znamená atóm vodíka a R19 znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, skupinu -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk, vyznačujúci sa tým, že sa halogenid všeobecného vzorca HalR19, kde Hal znamená halogén, nechá reagovať so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR^2, kde R1 znamená skupinu -alkR18R19, kde R18 a R19 znamenajú atóm vodíka, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na ‘sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
52. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R znamená skupinu CR R , kde R znamená skupinu -alkNR R , R18 znamená alkylovú skupinu a R19 znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, skupinu -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk, vyznačujúci sa tým, že sa alkylhalogenid nechá reagovať so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR1R2, kde R1 znamená skupinu alkNR18R19, kde R18 znamená atóm vodíka a R19 znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, skupinu -SO2alk, -CO-NHalk alebo -COOalk, produkt sa izoluje a prípadne 'sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
53. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R znamená skupinu CR1R2, kde buď R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -C (R8) (R9) (R10) alebo -C (R8) (R11) (R12), alebo R1 znamená alkylovú skupinu, skupinu NHR15, kyanoskupinu, skupinu -S-alk-NR16R17, -alk-NR18R19 alebo -NR20R21 a R2 znamená skupinu
218
-C (R8) (R11) (R12) a R8 znamená alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R8 znamená atóm vodíka alkyluje, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
I
54. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I pódia nároku 1, kde R znamená skupinu -C=C (R7) SC^alk, vyznačuj ú c i s a t ý m, že sa derivát všeobecného vzorca:
R3 kde R3, R4 a R7 majú rovnaké významy ako v nároku 1 a alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom oxiduje a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
55. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
1, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu -CH (R6) NR31R32, R31 znamená atóm vodíka a R32 znamená alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu CR3R2, kde R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená skupinu CO-R6, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca HNR31R32, kde R31 je atóm vodíka a R32 je alkylová skupina, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
56. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu
219 všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 11
SK1245-2002A 2000-03-03 2001-03-01 Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK12452002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002775A FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000600 WO2001064632A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12452002A3 true SK12452002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=8847705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1245-2002A SK12452002A3 (sk) 2000-03-03 2001-03-01 Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1263720B1 (sk)
JP (1) JP2003525268A (sk)
KR (1) KR100786411B1 (sk)
CN (1) CN1185213C (sk)
AR (1) AR027608A1 (sk)
AT (1) ATE432919T1 (sk)
AU (2) AU3752501A (sk)
BG (1) BG107056A (sk)
BR (1) BR0108871A (sk)
CA (1) CA2400116A1 (sk)
CY (1) CY1109343T1 (sk)
CZ (1) CZ20022931A3 (sk)
DE (1) DE60138872D1 (sk)
DK (1) DK1263720T3 (sk)
DZ (1) DZ3313A1 (sk)
EA (1) EA006583B1 (sk)
EE (1) EE05104B1 (sk)
ES (1) ES2328104T3 (sk)
FR (1) FR2805818B1 (sk)
HR (1) HRP20020711A2 (sk)
HU (1) HUP0301404A3 (sk)
IL (2) IL151428A0 (sk)
MA (1) MA26877A1 (sk)
ME (1) MEP24608A (sk)
MX (1) MXPA02008360A (sk)
NO (1) NO324505B1 (sk)
NZ (1) NZ521075A (sk)
OA (1) OA12220A (sk)
PL (1) PL357534A1 (sk)
PT (1) PT1263720E (sk)
RS (1) RS50417B (sk)
SI (1) SI1263720T1 (sk)
SK (1) SK12452002A3 (sk)
TW (1) TWI230153B (sk)
UA (1) UA72593C2 (sk)
WO (1) WO2001064632A1 (sk)
ZA (1) ZA200206905B (sk)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR100741231B1 (ko) 2002-07-29 2007-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 벤조다이옥솔
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
DE60322114D1 (de) 2003-01-02 2008-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2521606A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Cortical Pty Ltd. Novel methods for the treatment of inflammatory diseases
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2004252109B2 (en) * 2003-06-11 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
MXPA06012813A (es) 2004-05-10 2007-01-26 Hoffmann La Roche Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CN101048382B (zh) 2004-10-27 2010-05-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吲哚或苯并咪唑衍生物
ATE486067T1 (de) 2004-11-09 2010-11-15 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
EP1868999B1 (en) 2005-04-06 2009-07-01 F. Hoffmann-Roche AG Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009045382A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
BR122021002201A8 (pt) 2011-02-25 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio, condição ou doença
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
WO2016185032A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Integrative Research Laboratories Sweden Ab Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission
ES2929358T3 (es) * 2015-10-23 2022-11-28 Esteve Pharmaceuticals Sa Derivados de morfolina sustituidos que tienen actividad contra el dolor
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US20200140383A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
BR112020020800A2 (pt) * 2018-04-17 2021-01-12 Tianjin Hemay Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd. Derivados de isoindol
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
MX2023001840A (es) 2020-08-18 2023-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301404A3 (en) 2010-03-29
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
SI1263720T1 (sl) 2009-12-31
CA2400116A1 (fr) 2001-09-07
EE05104B1 (et) 2008-12-15
FR2805818A1 (fr) 2001-09-07
ZA200206905B (en) 2003-08-26
ES2328104T3 (es) 2009-11-10
FR2805818B1 (fr) 2002-04-26
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
CY1109343T1 (el) 2014-07-02
EP1263720B1 (fr) 2009-06-03
AR027608A1 (es) 2003-04-02
KR100786411B1 (ko) 2007-12-17
EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
CN1423633A (zh) 2003-06-11
WO2001064632A1 (fr) 2001-09-07
TWI230153B (en) 2005-04-01
NO20024175L (no) 2002-10-29
PT1263720E (pt) 2009-09-04
DZ3313A1 (fr) 2001-09-07
BG107056A (bg) 2003-07-31
NO324505B1 (no) 2007-11-05
DE60138872D1 (de) 2009-07-16
MEP24608A (en) 2010-10-10
EA006583B1 (ru) 2006-02-24
IL151428A0 (en) 2003-04-10
AU3752501A (en) 2001-09-12
DK1263720T3 (da) 2009-09-28
MXPA02008360A (es) 2002-12-13
IL151428A (en) 2009-06-15
HRP20020711A2 (en) 2005-06-30
BR0108871A (pt) 2003-04-29
NO20024175D0 (no) 2002-09-02
EE200200487A (et) 2004-02-16
OA12220A (fr) 2006-05-10
UA72593C2 (en) 2005-03-15
NZ521075A (en) 2005-04-29
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
YU65802A (sh) 2005-11-28
CN1185213C (zh) 2005-01-19
RS50417B (sr) 2009-12-31
JP2003525268A (ja) 2003-08-26
HUP0301404A2 (hu) 2003-08-28
PL357534A1 (en) 2004-07-26
CZ20022931A3 (cs) 2003-01-15
MA26877A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12452002A3 (sk) Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6479479B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU772025B2 (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
US6518264B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure