NO324505B1 - Azetidinderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparat inneholdende forbindelsene - Google Patents

Azetidinderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparat inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO324505B1
NO324505B1 NO20024175A NO20024175A NO324505B1 NO 324505 B1 NO324505 B1 NO 324505B1 NO 20024175 A NO20024175 A NO 20024175A NO 20024175 A NO20024175 A NO 20024175A NO 324505 B1 NO324505 B1 NO 324505B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
methyl
formula
chlorophenyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO20024175A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024175L (no
NO20024175D0 (no
Inventor
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Herve Bouchard
Bruno Filoche
Jean Bouquerel
Michael Myers
Daniel Achard
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20024175D0 publication Critical patent/NO20024175D0/no
Publication of NO20024175L publication Critical patent/NO20024175L/no
Publication of NO324505B1 publication Critical patent/NO324505B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen:
deres salter, deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.
I formel (I) betyr:
R en rest CRiR2, C=C(R5)S02R6 eller C=C(R7)S02alk,
Ri enten et hydrogenatom og R2 betyr en rest -C(R8)(R9)(Rio), -C(R8)(Rn)(Ri2),
-CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-Re, -CO-cykloalkyl, -SO-Re,
-S02-R6, -C(OH)(Ri2)(R6), -C(OH)(R6)(alkyl), -C(=NOalk)R6, ,.
-C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR3iR32, -CH2-C(=NOalk)R6,
-CH(R6)NR3iR32, -CH(R6)NHS02alk, -CH(R6)NHCONHalk eller -CH(R6)NHCOalk,
eller
Ri en alkylrest, NH-R15, cyano, -S-alk-NRi6Ri7, -CH2-NR18Ri9 eller -NR20R2i og R2
betyr en rest -C(R8)(Rn)(R,2),
R3 og R4 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogen, -COOalk,
hydroksyalkyl eller -alk-NR24R2s; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl, pyrimidinyl eller tienyl, idet disse heteroaromater eventuelt kan være substituert med en eller flere halogen,
R5 et hydrogenatom,
R6 Ar eller Het,
R7 cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heterocyklenyl, eventuelt substituert med en - CSO-fenylrest,
R.8 et hydrogenatom eller en alkylrest,
R9 en rest -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk,
-CH2-NHR28 eller -NHCOOalk,
eller Rg og R9 danner sammen en karbonbundet morfolin-, pyrrolidin- eller piperazinring, hvilke eventuelt kan være substituert med alkanoyl,
Rio en rest Ar eller Het,
Rn en rest -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het,
Ri2 et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het,
Ro et hydrogenatom eller en alkylrest,
R14 en rest Ar, Het, -alk-Ar eller -alk-Het,
R15 en rest alkyl, cykloalkyl eller -alk-NR29R3o,
Ri6 og R17 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, eller også danner Ri6 og Rn sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet en piperazinring eventuelt substituert med en eller flere alkylrester,
Ri 8 et hydrogenatom eller en alkylrest,
R19 et hydrogenatom eller en rest alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -S02alk, -CO-NHalk eller-COOalk,
-NR2oR2i en imidazolring,
R24 og R25 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
R28 en rest -CH2-alk, benzyl, -S02alk, -CONHalk, -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, -CO-(CH2)„OH,
ner lik 1, 2 eller 3,
R29 og R30 danner sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet en pyrrolidinring,
R31 og R32 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Ar eller
-alk-Ar,
alk betyr en alkyl- eller alkylenrest,
Ar betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt
blant halogen, alkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, CF3, pyrrolyl, azetidinyl, hydroksyalkyl eller (alkoksykarbonyl)(alkyl)amino,
Het betyr en heterocykel valgt blant tienyl, pyridyl, tetrahydrofuryl, morfolinyl,
pyrrolidinyl eller piperidinyl, der heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkoksykarbonyl eller okso,
der alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler er i rett eller forgrenet kjede ag inneholder 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrestene inneholder 3 til 10
karbonatomer,
deres optiske isomerer og deres salter med mineral- eller organiske syrer.
I definisjonene ovenfor og i de som følger har, hvis ikke annet er sagt, alkyl- og
alkylendeler og -rester og alkoksydeler og -rester rett eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer, og cykloalkylresten inneholder 3 til 10 karbonatomer.
Blant alkylrester kan nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, iso-
butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl. Blant alkoksyrester kan nevnes metoksy, etoksy,
n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyl-
oksy.
Blant cykloalkylrester kan nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl.
Uttrykket halogen omfatter klor, fluor, brom og iod.
Når R3 og/eller R4 uavhengig betyr substituert fenyl, er denne fortrinnsvis mono-, di-
eller trisubstituert.
Fortrinnsvis betyr:
R en rest CRiR2,
Ri enten et" hydrogenatom og R2 en rest -C(R8)(Rn)(Rn) eller -C(R8)(R9)(Rio), eller Ri en alkylrest og R2 en rest -C(R8)(Rn)(Ri2),
R3 og R4 er fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen, hydroksyalkyl eller -alk-NR24R2s; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl, pyrimidinyl eller tienyl, idet disse eventuelt kan være substituert med en eller flere halogen,
R8 er et hydrogenatom,
R9 er en rest -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 eller
-NHCOOalk,
Rio er en rest Ar eller Het,
Rn er en rest -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het,
Ri2 er et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het,
R24 og R25 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
Ar er en fenylrest, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, alkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25 eller CF3,
Het er en pyridyl eller tienyl,
deres optiske isomerer og deres salter med en mineral- eller organisk syre.
Forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av en enantiomerer og diastereoisomerer. Disse optiske isomerer og deres blandinger utgjør en del av oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 en rest C(R8)(Rn)(Ri2), der R8 betyr et hydrogenatom, Rn betyr en rest -S02-Ar, - S02-Het eller -S02alk og Ri2 betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, kjennetegnet ved at man reduserer en forbindelse med formel:
Ra betyr en alkylrest, Het eller Ar og Rb betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller
Het, alkyl, Ar og Het har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og
eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av v forbindelser med formel (I), der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(R8)(Rii)(Ri2), der R8 betyr et hydrogenatom, Rn betyr en rest -S02-
Ar, -S02-Het eller -S02alk og Ri2 betyr et hydrogenatom eller en Ar eller Het,
kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse R3CH(Br)R4 med en forbindelse med formelen:
der Ra betyr en alkylrest, Het eller Ar og Rb betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, alkyl, Ar og Het har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, R31 er et hydrogenatom og R32 er en alkylrest, kjennetegnet ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CO-R6 med et amin NHR3iR32, der R31 er et hydrogenatom og R32 en alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(Rn)(Ri2), der Rg betyr et hydrogenatom, Rn betyr en rest
-S02-Ar, -S02-Het eller -SC^alk og Ri2 betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, og forbindelsene med formel (I) der R betyr en C=C(Rs)S02R6 eller C=C(R7)SC>2alk, fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der, i formlene, enten Ra betyr en alkylrest, Het eller Ar og Rb betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, eller Ra betyr en rest Ar eller Het og Rb betyr et hydrogen-
atom eller en alkylrest, eller Ra betyr en alkylrest og Rb betyr en rest cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heterocyklenyl, eventuelt substituert med en -CSO-fenylrest, Rc betyr et hydrogenatom eller en acetylrest, R3, R4, Ar og Het har den samme betydning som under formel (I).
Reaksjonene d og e kan ikke benyttes annet enn når Rb er et hydrogenatom.
Reaksjonen gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, i nærvær av en sterk base som tert-butyllitium, n-butyllitium, litiumdiisopropylamid eller kalium-tert-butylat ved en temperatur mellom -75°C og -15°C.
Dehydratiseringsreaksjonen b skjer generelt ved en hvilken som helst dehydratiseringsmetode som velkjent for fagmannen som tillater å dehydratisere en alkohol for å oppnå det tilsvarende alken. Fortrinnsvis fremstilles acetyloksyderivatet ved innvirkning av acetylklorid i et inert oppløsningsmiddel som pyridin, tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, ved en temperatur mellom 5°C og 20°C, hvorefter det hele behandles med en base som et alkalimetllhydroksyd som NaOH, et alkalimetallkarbonat som natrium- eller kaliumkarbonat, et amin, for eksempel et trialkylamin som trietylamin, 4-dimetylaminopyridin, diaza-l,8-bicyklo-[5.4.]undecen-7-, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur. Acetyloksy-mellomproduktet kan eventuelt isoleres. Acetyloksydforbindelsen kan også fremstilles direkte i reaksjonsmediet fra reaksjon a.
Reduksjon c skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk C1.4-alkohol som metanol, et klorert oppløsningsmiddel som kloroform eller diklormetan eller en blanding av disse oppløsningsmidler, i nærvær av NaBHi, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon d gjennomføres ved innvirkning av trimetylsilylklorid i et inert oppløsnings-middel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, i nærvær av n-butyllitium ved en temperatur på -70°C.
Reaksjon e skjer likeledes i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, i nærvær av en sterk base som tert-butyllitium, n-butyllitium eller litiumdiisopropylamid, kalium-tert-butylat, ved en temperatur mellom -70°C og -15°C. Reaksjon f skjer generelt i et klorert oppløsningsmiddel, for eksempel diklormetan eller kloroform, ved en temperatur på mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Hydrolysen g skjer i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som dioksan, ved hjelp av saltsyre ved en temperatur nær 20°C.
Reaksjonene h og j skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som acetonitril i nærvær av en ase som et alkalimetallkarbonat, for eksempel kaliumkarbonat, ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjonen i skjer under en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator som palladium eller et derivat derav, i et inert oppløsningsmiddel som metanol eller etanol, ved en temperatur mellom 15°C og 60°C.
Reaksjonen k skjer i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsnings-middel som diklormetan eller kloroform, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Forbindelsene R3CH(Br)R4 er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet av W.E. Bachmann i "J. Am. Chem. Soc", 2135 (1933). Generelt bromeres den tilsvarende alkohol R3CHOHR4 ved hjelp av hydrobromsyre i eddiksyre ved en temperatur mellom 0°c og reaksjonsblandingens koketemperatur.
De tilsvarende alkoholer R3CHOHR4 er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av A.C. Plasz et al. i "J. Chem. Soc. Chem. Comm.", 527 (1972).
Mellomproduktene med formel 2 kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i eksemplene. Særlig arbeider man i henhold til følgende reaksjonsskjemaer:
der Hal betyr et halogenatom og fortrinnsvis klor, brom eller iod og Ra og Rb har den samme betydning som nevnt tidligere for forbindelse (2).
Reaksjon a skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller en alifatisk Ci-4-alkohol, ved en temperatur mellom 20°C og 30°C.
Reaksjonene b og e skjer ved en hvilken som helst kjent måte som tillater å oksydere et svovelderivat uten å berøre resten av molekylet slik dette for eksempel er beskrevet av M. Hudlicky i "Oxidations in Organic Chemistry", ACS Monograph, 186, 252-263
(1990). For eksempel arbeider man ved innvirkning av en organisk persyre eller et salt av en slik persyre (peroksykarboksyl- eller peroksysulfonsyre, særlig peroksybenzo-, 3-klorperoksybenzo-, 4-nitroperoksybenzo-, peroksyeddik-, trifluorperoksyeddik-, peroksymaur- eller monoperoksyftalsyre) eller mineralske persyrer eller et salt av en slik syre (som for eksempel period- eller persvovelsyre) i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som kloroform eller diklormetan, ved en temperatur mellom 0°C og 25°C. Man kan likeledes benytte hydrogenperoksyd, eventuelt i nærvær et metalloksyd som natriumwolframat eller et periodat som natrium-periodat, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk Ci^-alkohol som metanol eller etanol, eddiksyre, vann eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og 60°C. Det er likeledes mulig å arbeide i tert-butylhydro-peroksyd i nærvær av titantetraisopropyl i en alifatisk Ci-4-alkohol som metanol eller etanol, eller en blanding vann-alkohol, ved en temperatur nær 25°C eller ved hjelp av Oxone® (kaliumperoksymonosulfat), i en alifatisk Ci^-alkohol som metanol eller etanol, i nærvær av vann, eddiksyre eller svovelsyre, ved en temperatur nær 20°C.
Reaksjon c skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk Ci.4-alkohol som metanol eller etanol, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon d skjer under en inert atmosfære som argon og ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Reaksjonen f skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller en alifatisk eter som etyleter, ved en temperatur nær -70°C.
Reaksjon g skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid, en alifatisk eter som etyleter eller en alifatisk Ci-4-alkohol i nærvær av en base som natriumhydrid og ved en temperatur mellom 0°C og 60°C.
Derivatene med formel Rb-CEk-Hal er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i eksemplene. Særlig halo-generer man metylderivatet eller det tilsvarende alkohol ved hjelp av et halogenerings-middel som hydrobromsyre i eddiksyre ved en temperatur nær 20°C eller N-brom- eller N-klorsuccinimid i nærvær av benzoylperoksyd i et inert oppløsningsmiddel som tetra-klormetan og ved koketemperaturen for reaksjonsmediet. De metylerte derivater eller de tilsvarende alkoholer er kommersielt tilgjengelige og kan oppnås i henhold til de metoder som er beskrevet av G.A. Brine et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 26,677 (1989) og av D. Nagarathnam i "Synthesis" 8,743 (1992) samt i eksemplene.
Azeridinonene med formel 3 kan oppnås ved anvendelse ved tilsetning av de metoder som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994) eller P.R. Dave i "J. Org. Chem.", 61, 5453 (1996) og eksemplene. Man arbeider generelt i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3 og R4 i disse formler har den samme betydning som formel (I) og Hal betyr et klor- eller bromatom.
I trinn A arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk Ci-4-alkohol som etanol eller metanol, eventuelt i nærvær av et alkalimetall-hydroksyd, ved reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn B gjennomføres reduksjonen generelt ved hjelp av litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved koketemperaturen for reaksjonsmediet.
I trinn C arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en alifatisk Ci-4-alkohol som etanol eller metanol i nærvær av natriumhydrogenkarbonat og ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn D oksyderer man fortrinnsvis i DMSO ved hjelp av et svovel-pyridintrioksyd-kompleks ved en temperatur nær 20°C eller ved hjelp av dimetylsulfoksyd i nærvær av oksalylklorid og trietylamin ved en temperatur mellom -70 og -50°C.
I trinn E arbeider man i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisat et al. i "J. Med. Chm:", 885 (1973). Man danner magnesiumforbindelsen av det bromerte derivat og omsetter så med nitrilet i en eter som etyleter ved en temperatur mellom 0°C og mediets koketemperatur. Efter hydrolyse med en alkohol blir imidmellomproduktet redusert in situ med natriumborhydrid ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Derivatene R3-CO-R4 er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av N.G. Kunder et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 1, 2815 (1997); M. Moreno-Marras i "Eur. J. Med. Chem.", 23 (5) 477 (1988); Skinner et al. i "J. Med. Chem.", 14 (6) 546 (1971); N.K. Hum i "Tet. Lett.", 36 (52) 9453 (1995); A. Medici et al. i "Tet. Lett.", 24 (28) 2901 (1983); R.D. Riecke et al. i "J. Org. Chem.", 62 (20) 6921 (1997); J. Knabe et al. i "Arch. Pharm.", 306 (9) 648 (1973); R. Consonni et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 1,1809 (1996); FR-96-2481 og JP-94-261393.
R3Br-derivatene er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av L. Brandsma et al. i "Synth. Comm.", 20 (11) 1697 og 3153 (1990); M. Lemaire et al. i "Synth. Comm.", 24 (1) 95 (1994); H. Goda et al. i "Synthesis", 9, 849 (1992); og P. Baeuerle et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 2,489 (1993).
Derivatene R4CN er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av P. Bouyssou et al. i "J. Het. Chem.", 29 (4) 895 (1992); N. Suzuki et al. i "J. Chem. Soc. Chem. Comm.", 1523 (1984); S. Marburg et al. i "J. Het. Chem.", 17 1333 (1980); og V. Percec et al. i "J. Org. Chem.", 60 (21) 6895 (1995).
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en CRiR2-rest, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 en rest C(R8)(R9)(Ri0), idet R8 betyr et hydrogenatom, R9 en rest -CO-NR26R27,
-COOH, -COOalk, -CH2OH, -NHCOOalk eller -NH-CO-NH-alk og R]0 en Ar- eller Het-rest fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
hvori R3, R4, Rio, R26 og R27 har den samme betydning som i formel (I) og alk betyr en alkylrest.
Forbindelsene med formel 4 er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved for-estring av de tilsvarende forbindelser, eventuelt i aktivert form som syreklorid. Syrene er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås fra de tilsvarende metylenderivater i henhold til den metode som er beskrevet av J.P. Hansen et al. i "J. Heterocycl.", 10,711
(1973).
Reaksjon a skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, i nærvær av en sterk base som tert-butyllitium, n-butyllilitum, litiumdiisopropylamid, kalium-tert-butylat, ved en temperatur mellom -70°C og -15°C.
Reaksjonen b skjer generelt ved en hvilken som helst dehydratiseringsmetode som velkjent for fagmannen og som tillater å dehydratisere en alkohol for å oppnå et tilsvarende alken og særlig de ovenfor beskrevne metoder.
Reduksjonen c skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk Ci-4-alkohol, et klorert oppløsningsmiddel som kloroform, diklormetan eller en blanding av slike oppløsningsmidler, i nærvær av NaBH*, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon d skjer ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for å overføre en ester til den tilsvarende syre å berøre resten av molekylet. Man arbeider fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dioksan i nærvær av saltsyre ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon e skjer ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for å overføre en syre eller et reaktivt derivat derav til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet. Når man anvender en syre, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjons-middel som benyttet i peptidkjemien som et karbodiimid, for eksempel N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid eller N,N'-diimidazolkarbonyl, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, et amid som dimetylformamid eller et klorert oppløsningsmiddel som metylenklorid, 1,2-dikloretan eller kloroform, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Når man anvender et reaktivt syrederivat, er det mulig å omsette anhydridet, et blandet anhydrid eller en ester (som kan velges blant eventuelt aktiverte estere av syren); man arbeider enten i et organisk medium, eventuelt i nærvær av en syreakseptor, for eksempel en organisk nitrogenbase som trialkylamin, pyridin, diaza-l,8-bicyklo[5.4.0]undecen-7 eller diaza-l,5-bicyklo[4.3.0] nonen-5 i et oppløsningsmiddel som angitt ovenfor eller en blanding av slike oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller man arbeider i et bifase-hydroorganisk medium i nærvær av en alkalimetall- eller jordalkalimetallbase (natrium eller kalium) eller et karbonat eller et bikarbonat av et alkali- eller jordalkalimetall ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
Reaksjon f skjer ved CURTIUS-omarrangering, i nærvær av difenylfosforazid og trietylamin, i toluen, ved en temperatur nær 50°C.
For reaksjonene g og h arbeider man direkte i reaksjonsmediet fra trinn g ved en temperatur nær 20°C.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest -C(R8)(R9)(Rio), der Rg betyr et hydrogenatom, R9 en rest -CH2-NHR28 og Rio betyr en Ar- eller Het-rest, kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
er R3, R4 og Rio har den samme betydning som i formel (I), Rd betyr en alkyl- eller fenylrest, Re betyr en alkylrest, Rf betyr en alkylrest, Rg betyr en rest alkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl, -(CH2)nOH, n er lik 1,2 eller 3.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk Ci^-alkohol som metanol, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan eller tetrahydrofuran, i nærvær av en base som NaBH(OCOCH3)3 ved en temperatur nær 20°C.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et halogenen oppløsningsmiddel som diklormetan, i nærvær av en organisk base som trietylamin eller dimetylaminopyridin, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn c gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran og dimetylformamid, et klorert oppløsningsmiddel som kloroform eller 1,2-dikloretan, et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen, ved en temperatur mellom 10°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn d skjer ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode som tillater å over-føre en syre eller et reaktivt derivat derav til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet, og særlig de metoder som er angitt som foretrukket ovenfor.
Derivatene 6 kan oppnås i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i formel (I) og Ms er en metylsulfonyloksyrest.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av trietylamin, ved en temperatur mellom 10 og 20°C.
Trinn b gjennomføres generelt med flytende ammoniakk i metanol, i en autoklav, ved en temperatur nær 60°C.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest C R1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -CONR13R14 kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4, R13 og R14 har den samme betydning som i formel (I), Ms betyr en metylsulfonyloksyrest og Et betyr etyl.
Trinn a gjennomføres i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, ved en temperatur nær 0°C.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som en blanding av vann og dimetylformamid ved en temperatur mellom 30 og 75°C.
Trinn c gjennomføres ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode som tillater å overføre et cyanid til syre uten å berøre resten av molekylet. Fortrinnvis arbeider man ved hjelp av kalsiumhydroksyd i en alifatisk Ci-4-alkohol som etanol eller i vandig medium ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn d gjennomføres ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode som tillater å overføre en syre eller et reaktivt derivat av denne syre til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet, og særlig de metoder som ovenfor er beskrevet som foretrukket.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 en rest -CH2-CONR13R14 kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4, Ri3 og R14 har den samme betydning under formel (I) og Et betyr en etylrest.
Reaksjon a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av en base som natriumhydrid eller et alkalimetallkarbonat som for eksempel kaliumkarbonat, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon b gjennomføres generelt ved hjelp av NaBHt i etanol ved en temperatur nær 0°C.
Reaksjon c skjer ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for å overføre en ester til den tilsvarende syre uten å berøre resten av molekylet. Man arbeider fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dioksan i nærvær av saltsyre, ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon d gjennomføres ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for å overføre en syre eller et reaktivt derivat derav til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet og særlig ved de metoder som er angitt som foretrukket.
Mellomproduktene 7 kan likeledes oppnås ved en malonsyresyntese i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der Ms betyr en metylsulfonyloksyrest og R3 og R4 har den samme betydning som angitt i formel (I).
Reaksjon a skjer generelt ved innvirkning av dietylmalonat i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av nyfremstilt natriumetylat og ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Reaksjon b skjer generelt i en vandig saltsyreoppløsning ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Forbindelsene In kan likeledes oppnås i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4, R13 og R14 har den samme betydning som under formel (I).
Trinn a gjennomføres ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode som tillater å overføre en syre eller et reaktivt derivat av denne syre til et karboksamid uten å berøre
•w ~
resten av molekylet og særlig ved de metoder som tidligere er angitt som foretrukket.
Trinn b skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av en base som natriumhydrid eller kaliumkarbonat ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Reduksjonen i trinn c skjer generelt ved hjelp av NaBFLt i etanol ved en temperatur nær 20°C.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der R\ er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -SOR6 eller -S02R6 kan fremstilles i henhold til følgende skjema:
der R3, R4 og R6 har den samme betydning som i formel (I) og Ms er en metylsulfonyloksyrest.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av en mineralbase som natriurnhydrid og ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn b skjer generelt ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for oksydasjon av et svovelderivat som beskrevet av M. Hudlicky i "Oxidations in Organic Chemistry", ACS Monograph, 186,252-263 (1990). For eksempel arbeider man ved innvirkning av en organisk peroksysyre eller et salt av en slik peroksysyre (peroksykarboksyl- eller peroksysulfonylsyre og særlig peroksybenzo-, 3-klorperoksybenzo-, 4-nitroperoksybenzo-, peroksyeddik-, trifluorperoksyeddik-, peroksymaur- eller monoperoksyftalsyre) eller mineralpersyrer eller et salt av en slik syre (for eksempel period-eller persvovelsyre), i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsnings-middel som kloroform eller diklormetan, ved en temperatur mellom 0 og 25°C eller også ved hjelp av okson i en vann-alkoholblanding (metanol, etanol).
Trinn c gjennomføres generelt ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for oksydasjon av et sulfinylderivat. Fortrinnsvis arbeider man ved innvirkning av en organisk peroksysyre eller et salt av en slik peroksysyre (peroksykarboksyl- eller peroksysulfonylsyre og særlig peroksybenzo-, 3-klorperoksybenzo-, 4-nitroperoksybenzo-, peroksyeddik-, trifluorperoksyeddik-, peroksymaur- eller monoperoksyftalsyre) eller også ved hjelp av okson i en vann-alkoholblanding (metanol, etanol).
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der R\ er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -COR6 eller -CO-cykloalkyl, kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3 og R4 har den samme betydning som i formel (I) og Rh har den samme betydning som R6 eller betyr en C3.io-cykloalkylrest.
Trinn a gjennomføres ved en hvilken som helst kjent metode i teknikken som tillater å overføre en syre eller et reaktivt derivat derav til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet og særlig de metoder som ovenfor er angitt som foretrukne.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, ved en temperatur nær 0°C. Organomagnesiumforbindelsene fremstilles i henhold til for fagmannen kjente metoder som de som er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene med formel (I) der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest
-C(OH)(R6)(Ri2), -C(OH)(R6)(alkyl), -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6 eller-C(=NOalk)R6 kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4 og Re har den samme betydning som formel (I), Ri har den samme betydning som R12 eller betyr en Ci-6-alkylrest i rett eller forgrenet kjede og Rj betyr en Ci-6-alkylrest i rett eller forgrenet kjede eller -CH2-CHMDH2.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk alkohol som etanol, i nærvær av natriumacetat, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, ved en temperatur nær 0°C. Organomagnesiumforbindelsene fremstilles i henhold til for fagmannen kjente metoder som de som er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der R] er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, der R31 og R32 er hydrogenatomer,
-CH(R6)NHS02alk, -CH(R6)NHCONHalk eller -CH(R6)NHCO Alk, kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4, R6 og R31 har de samme betydninger som i formel (I), Ms betyr en metylsulfonyloksyrest og alk betyr en alkylrest.
Reaksjon a gjennomføres generelt ved hjelp av NaBIL; i et etanol ved en temperatur nær 20°C.
Trinn b gjennomføres i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, ved en temperatur nær 0°C.
Trinn c gjennomføres ved hjelp av flytende ammoniakk i metanol, i autoklav ved en temperatur nær 60°C.
Trinn d gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et halogenert oppløsningsmiddel som diklormetan, eller tetrahydrofuran, i nærvær av en organisk base som trietylamin eller dimetylaminpyridin, ved en temperatur nær 20°C.
Trinn e gjennomføres ved en hvilken som helst for fagmannen i og for seg kjent metode som tillater å overføre en syre eller et reaktivt derivat derav til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet og særlig de foretrukne metoder som beskrevet ovenfor.
Trinn f gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylformamid, et klorert oppløsningsmiddel som kloroform eller dikloretan, et aromatisk oppløsningsmiddel som for eksempel benzen eller toluen, ved en temperatur mellom 10°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(Rg)NR3iR32, der R31 er et hydrogenatom og R32 er en alkylrest, Ar eller -alk-Ar, kan fremstilles ved innvirkning av et halogenid HalR3i på en forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, hvori Ri er et hydrogenatom og R2 en rest
-CH(R6)NR3iR32, og R31 og R32 er hydrogenatomer.
Denne reaksjon gjennomføres i et inert, polart oppløsningsmiddel som acetonitril, tetrahydrofuran eller dimetylformamid i nærvær av en organisk eller en mineralbase som metaalkalikarbonat (for eksempel natrium eller kalium), trialkyl (trietylamin eller dimetylaminopyridin), ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlet koketemperatur, eventuelt i nærvær av palladium eller et salt eller kompleks derav.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CRiR2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(Re)NR3iR32, R31 er et hydrogenatom og R32 en alkylrest, kan likeledes fremstilles ved innvirkning av en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, hvor Ri er et hydrogenatom og R2 betyr -CO-R6 på et amin HNR3iR32, der R31 er et hydrogenatom og R32 en alkylrest.
Denne reaksjon gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan, i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid ved en temperatur mellom 0 og 70°C.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, og R31 og R32 er alkylrester, Ar eller -alk-Ar, kan fremstilles ved innvirkning av et halogenid HalR32 på en forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CRiR2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en -CH(R<s)NR3iR32, der R3i er et hydrogenatom og R32 er en alkylrest, Ar eller -alk-Ar.
Denne reaksjon skjer i et inert, polart oppløsningsmiddel som acetonitril, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, i nærvær av en organisk eller mineralbase som metalkali-karbonat (for eksempel natrium eller kalium) trialkylamin (for eksempel trietylamin eller dimetylaminopyridin), ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets koketemperatur, eventuelt i nærvær av palladium eller et salt derav eller et kompleks derav.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, der R31 er et hydrogenatom og R32 er en C2-6-alkylrest eller C2.6-alk-Ar-rest kan fremstilles ved innvirkning av et aldehyd RaCHO, der Ra er alkyl eller -alk-Ar på en forbindelse med formel (I) der R betyr CR1R2, hvor Ri er et hydrogenatom og R2 betyr -CH(R6)NR3iR32, der R31 og R32 er hydrogenatomer.
Denne reaksjon skjer i et inert oppløsningsmiddel som diklormetan, dikloretan, toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 50°C i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr CR1R2, hvor Ri er et hydrogenatom og R2 betyr -CH(R<s)NR3iR32, hvor R31 er alkyl, Ar eller -alk-Ar og R32 er C2-6-alkyl eller Ar-C2-6 -alk-Ar kan fremstilles ved innvirkning av et aldehyd RaCHO, der Ra er en alkylrest eller -alk-Ar-rest på en forbindelse med formel (I) der R betyr CR1R2, hvor Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, hvor R3i er et hydrogenatom og
R32 er alkyl, Ar eller -alk-Ar.
Denne reaksjon skjer i et inert oppløsningsmiddel som diklormetan, dikloretan, toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 50°C i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH2-COR6, -CH2-CH(R6)-NR3iR32, -CH2-C(=NOalk)R6 kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4, Rg, R3i og R32 har den samme betydning som formel (I) og alk betyr en alkylrest.
Trinn a gjennomføres generelt i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk alkohol som metanol, et klorert oppløsningsmiddel som kloroform eller diklormetan, eller en blanding av slike oppløsningsmidler, i nærvær av et reduksjonsmiddel som NaBH4, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn c skjer ved enhver for fagmannen kjent metode som tillater å overføre en syre eller et reaktivt derivat av denne til et karboksamid uten å berøre resten av molekylet, og særlig de ovenfor beskrevne foretrukne metoder.
Trinn d skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, ved en temperatur nær 0°C. De magnesiumorganiske forbindelser fremstilles i henhold til for fagmannen kjente metoder som beskrevet i eksemplene.
Trinn e gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk Ci-4-alkohol som metanol, i nærvær av natriumacetat, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn f skjer i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan, i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid, ved en temperatur mellom 0 og 70°C.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr CR1R2, der R\ betyr en rest cyano, -S-alk-NRieRn, -NHR15, alkyl eller -NR20R21 og R2 betyr en rest -C(R8)(Rn)(Ri2), der R8 er et hydrogenatom, kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4, Rn, Ri2, R15, R16 og Rn har den samme betydning som i formel (I), alk betyr en alkylrest, Hal betyr et halogenatom og M betyr et metall og fortrinnsvis kobber.
Trinn a gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, ved en temperatur mellom 20 og 50°C.
Trinn b skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, acetonitril, i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetallkarbonat som kaliumkarbonat eller ammoniumhydroksyd, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn c skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, acetonitril i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetallkarbonat som kaliumkarbonat, eller ammoniumhydroksyd, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn d skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som etyleter, eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom -78°C og +20°C.
Trinn e skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, acetonitril, diklormetan eller dikloretan, i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetallkarbonat som kaliumkarbonat eller ammoniumhydroksyd, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr CR1R2, hvor Ri er en rest -alk-NRi8Ri9, hvor Ri8 og R19 betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, hvor Ri er en cyanorest.
Denne reaksjon skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, etyleter eller toluen ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur, i nærvær av et reduksjonsmiddel som aluminiumhydrid.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en rest -alk-N-RisRi9, der Rig betyr et hydrogenatom og R19 en rest alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -S02alk, -CO-NHalk eller -COOalk kan fremstilles ved innvirkning av et halogenid HalRig, der Hal betyr et halogenatom, på en forbindelse med formel (I) der R betyr CR1R2, der Ri er -alk-NRigRig, hvor Rig og R19 betyr et hydrogenatom.
Denne reaksjon skjer i et inert, polart oppløsningsmiddel som acetonitril, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, i nærvær av en organisk eller mineralbase (som met-alalkalimetallkarbonat som natrium eller kalium, trialkylamin som trietylamin eller dimetylaminopyridin, ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets koketemperatur, eventuelt i nærvær av palladium eller et salt eller kompleks derav.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en rest -alk-N-RigRi9, der Rig betyr et alkylrest og R19 betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -S02alk, -CO-NHalk eller -COOalk kan fremstilles ved omsetning av et alkylhalogenid med en forbindelse med formel (I) der R betyr CR1R2, hvor Ri betyr -alk-NRigRi9, der Rig betyr et hydrogenatom og R19 betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonat, -S02alk, -CO-NHalk eller -COOalk.
Denne reaksjon skjer i et inert, polart oppløsningsmiddel som acetonitril, tetrahydro-
furan eller dimetylformamid i nærvær av organisk eller mineralbase (som metalalkali-metallkarbonat som natrium eller kalium, trialkylamin som trietylamin eller dimetylaminopyridin, ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets koketemperatur, eventuelt i nærvær av palladium eller et salt eller kompleks derav.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, hvor Ri betyr et hydrogenatom
og R2 en rest -C(R8)(R9)(Rio) eller -C(R8)(Rn)(Ri2), og enten Ri betyr alkyl, NH-R15, cyano, -S-alk-NRi6Ri7,-alk-N-RigRi9 eller -NR2oR2i og R2 betyr en rest
-C(Rg)(Rn)(Ri2) og Rg betyr en alkylrest, kan fremstilles ved alkylering av en til-
svarende forbindelse med formel (1) der R8 er et hydrogenatom.
Denne reaksjon skjer fortrinnsvis ved hjelp av en base, for eksempel et alkalimetall-hydrid som natriumhydrid, et alkalimetallamid som natriumamid, eller et metallorganisk derivat, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som etyleter, eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom -78°C og +30°C, ved hjelp av et alkyleringsmiddel som et alkylhalogenid eller et alkylsulfonat.
Forbindelsene med formel (I) der R betyr C=C(R7)S02 kan likeledes fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R3, R4 og R7 har den samme betydning som under formel (I), alk betyr en alkylrest og Hal betyr et halogenatom. Reaksjon A skjer i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som etyleter, i nærvær av en sterk base som tert-butyllitium eller n-butyllitium, ved en temperatur mellom -70°C og -50°C ved tilsetning av svovel og derefter et alkylhalogenid som for eksempel et -iodid eller -bromid).
Reaksjon B gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, i nærvær av en sterk base som tert-butyllitium eller n-butyllitium, ved en temperatur mellom -70°C og -50°C og derefter tilsetning av azetidin-3-on og tilbakevendende til omgivelsestemperaturen ved hydrolyse.
Reaksjon C skjer ved enhver for fagmannen kjent metode som tillater å oksydere et svovelderivat uten å berøre resten av molekylet slik det er beskrevet tidligere.
Det er klart for fagmannen på området at det for å kunne gjennomføre fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, kan være nødvendig å innføre beskyttende grupper for amino-, hydroksy- og karboksyfunksjonen for å unngå sekundærreaksjoner. Disse grupper er de som senere kan elimineres uten å berøre resten av molekylet. Som eksempler på beskyttende grupper for aminofunksjonen kan man angi tert-butyl- eller metylkarbamater som kan regenereres ved hjelp av iodtrimetylsilan eller allyl ved hjelp av palladiumkatalysatorer. Som eksempler på beskyttende grupper for hydroksyfunk-sjonen kan nevnes trietylsilyl, tert-butyldimetylsilyl som kan regenereres ved hjelp av tetrabutylammoniumfluorid eller også asymmetriske acetaler som metoksymetyl eller tetrahydropyranyl med regenerering ved hjelp av saltsyre. Som beskyttende grupper for karboksyfunksjonen kan nevnes estere som allyl eller benzyl, oksazoler og 2-alkyl-l,3-oksazoliner. Andre beskyttende grupper som kan anvendes er beskrevet av T.W. Greene et al. i "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, 1991, John Wiley & Sons.
Forbindelsene med formel (I) kan renses ved kjente, vanlige metoder som krystallisering, kromatografering eller ekstrahering.
Enantiomerene av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved oppløsning av race-matene, for eksempel ved hjelp av kromatografi på en chiral kolonne i henhold til W.H. Pirckle et al. i "Asymmetric synthesis", vol. 1, Academip Press (1983) eller ved dannelse av salter eller ved syntese fra chirale forløpere. Diastereoisomerene kan fremstilles i henhold til kjente, klassiske metoder som krystallisering, kromatografering eller ut fra chirale forløpere.
Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved innvirkning av en slik syre i et organisk oppløsnings-middel, for eksempel alkohol, keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Disse salter utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan nevnes de følgende: benzen-sulfonat, bromhydrat, klorhydrat, citrat, etansulfonat, fumarat, gluconat, iodat, isetionat, maleat, metansulfonat, metylen-bis-p-oksynaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicylat, succinat, sulfat, tartrat, teofyllinacetat og p-toluensulfonat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) oppviser interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene har en sterk affinitet for cannabioide reseptorer og særlig de av typen CB1. De er antagonister for CB1-reseptoren og er således brukbare ved terapi og prevensjon av lidelser som berører sentralnervesystemet, immunsystemet, det kardiovaskulære eller endokrinesystem, det respiratoriske system, gastrointestinalapparatet eller reproduk-sjonslidelser (se for eksempel Hollister, "Pharm. Ree", 38,1986,1-20, Reny og Sinha, "Prog. Drug. Res.", 36,71-114 (1991), Consroe og Sandyk i "Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology", 459, L. Murphy og A. Barthe, utg. CRC Press, 1992).
Således kan forbindelsene benyttes for terapi eller prevensjon av psykoser, derunder også schizofreni, angstproblemer, depresjon og epilepsi, neurodegenerering, cerebelløse og spinocerebelløse lidelser, kognitive lidelser, kranietrauma, paniske angrep, perifere neuropatier, glaucomer, migrene, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, Raynauds syndrom, skjelvinger, kompulso-obsesjonelle lidelser, senil demens, thymiske lidelser, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, bipolare lidelser, cancer, bevegelseslidelser indusert av medikamenter, dystonier, endotoksemiske sjokk, hemorragiske sjokk, hypertensjon, søvnløshet, immunologiske sykdommer, plauque sklerose, kvalme, astma, appetittproblemer som bulemi eller anoreksi, fedme, hukommelsesvanskeligheter, avvending efter kroniske behandlinger eller alkohol- eller medikamentmisbruk (opioider, bartiturater, cannabis, kokain, amfetamin, fencyklid, hallucinogener eller benzodiazepiner, som analgetika eller potensialisatorer for den analgetiske aktivitet av narkotiske eller ikke-narkotiske medikamenter. De kan likeledes benyttes for terapi eller prevensjon av intestinaltransitt.
Affiniteten for forbindelsene med formel (I) for cannabisreseptorer er bestemt i henhold til den metode som er beskrevet av J.E. Kuster, J.I. Stevenson, S.J. Ward, T.E. D'Ambra samt D.A. Haycock i "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 264,1352-1363 (1993).
I denne test er CIso-verdien for forbindelsene med formel (I) lik eller mindre enn 1000 nM.
Deres antagonistiske aktivitet er vist ved hjelp av hypotermindelen, indusert av en agonist for cannabisreseptorer (CP-55940) i mus i henhold til den metode som er beskrevet av R.G. Pertwee i "Marijuana", D.J. Harvey, utg., 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
I denne test er DE50-verdien for forbindelsene med formel (I) lik mindre enn 50 mg/kg.
Forbindelsene med formel (I) oppviser en lav toksisitet og DL50-verdien er over 40 mg/kg subkutant i mus.
De foretrukne forbindelser med formel (I) er de følgende: (RS)-l-|>is(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-mfluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetim (R)-1 - [bis(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl] -azetidin, (S)-l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (RS)-l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(pyrid-3-yl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (R)-l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(pyrid-3-yl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (S)-l-|T5is(4-klorfenyl)metyl]-3-[(pyrid-3-yl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (RS)-l-I>is(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-aUfluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidi^ (R)-l-[bis(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-diiluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (S)-l-[>is(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difl^ 1 -[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-(RS)- {[3-azetidin-1 -yl-fenyl]metylsulfonylmetyl} azetidin, l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-(R)-{[3-azetidin-l-yl-fenyl]metylsulfonylmetyl}azetidin, 1 -[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-(S)- {[3-azetidin-1 -yl-fenyl]metylsulfonylmetyl} azetidin,
(RS)-l-[3-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]-pyrrolidin,
(R)-l-[3-({l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrrolicu^,
(S)-l-[3-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrrolidin,
(RS)-N-[3-({l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetimn-3-yl}metylsulfonylmetyl^ metylamin,
(R)-N-[3-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl] amin,
(S)-N-[3-({l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metyl-arnin,
(RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(R)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(S)-l-[l3is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin, 1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3-(fenylsulfonylmetyl)-azetidin,
(RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonylmetyl]-3-metyl-azetidin,
(R)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonylmetyl]-3-metyl-
azetidin,
(S)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonylmetyl]-3-metyl-
azetidin,
(RS)-2- {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksyl-acetamid,
(R)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksyl-acetamid,
(S)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksyl-acetamid,
(RS)-2-{l-I>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-mfluorfenyl)-^ acetamid,
(R)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeitmn-3-yl}-2-(3,5-dilfuorfenyl)-N-isobu^ acetamid,
(S)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isobutyl-acetamid,
(RS)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-metylacetamid,
(R)-2-{l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-azetimn-3-yl}-2-(3,5-difiuorfenyl)-N-cyklopropyl-metylacetamid,
(S)-2-{l-[bis-(4-Worfenyl)metyl]-azetimn-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-metylacetamid,
(RS)-2- {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid,
(R)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid,
(S)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid,
(RS)-1 -[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)-1 -metylsulfonyl-etyl]-azetidin,
(R)-l-I^is-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[l-(3,5-difluorfenyl)-l-metylsulfonyl-etyl]-azetidin,
(S)-1 - [bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3- [ 1 -(3,5-difiuorfenyl)-1 -metylsulfonyl-etyl] -azetidin,
(RS)-l-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(R)-l-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(S)-l-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-mfluorfenyl)-metylsulfony
(RS)-{1-[(3-pyridyl)-(4-kJorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dinuorfenyl)-metylsulfon^ azetidin,
(SS)-{l-[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(RR)-{l-[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyn azetidin,
(SR)- {1 -[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(RS)-{1 -[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-rnetylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(SS)-{l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(RR)-{l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dinuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(SR)-{l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin,
(RS)-5-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-l-yl}-metyl)-pyrimidin,
(SR)-5-((4-klorfenyl)- {3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-1 -yl} - metyl)-pyrimidin,
(RR)-5-((4-klorfenyl)- {3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-1 -yl} - metyl)-pyrimidin,
(SS)-5-((4-klorfenyl)-{ 3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azeitdin- 1-yl} - metyl)-pyrimidin,
(SS)-{l-[(2-Uor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metyl^ metyl] azetidin,
(RR)-{l-[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin,
(RS)-{l-[(2-klor-pyird-5-yl)-(4-Worfenyl)metyl]-3-[(3,5-mfluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin,
(SR)-{l-[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin,
deres optiske isomerer og deres farmasøytisk akseptable salter.
Eksempel 1
(RS)-l-|>is-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidinkan fremstilles fra 1,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl)-metylen]-azetidin i 40 cm<3> metanol, hvor til det er satt 96 mg natriumhydroborid og det hele er omrørt i 3 timer ved 20°C. Efter tilsetning av 100 cm3 diklormetan vaskes reaksjonsblandingen to ganger med 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 6 cm og diameter 3 cm og det elueres under et argontrykk på 0,8 bar med diklormetan og så med diklormetan + 1% metanol og det gjenvinnes fraksjoner på 80 cm<3>. Fraksjonene 13 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår ,55 g av et hvitt faststoff som tas opp i 50 cm3 isopropyleter, filtreres og tørkes for å gi 0,47 g (RS)-l-[bis(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin i form av et hvitt faststoff.
<*>H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6 med tilsetning av noen dråper CD3COOD d4, ved en temperatur på 353K, 8 i ppm): 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,15 (mt, 2H), 3,40 (mt, 1H), 3,49 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,81 (d, J = 9 Hz, 1H), fra 7,05 til 7,20 (mt, 3H), fra 7,15 til 7,45 (mt, 8H). 1 -[bis(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metylen] -azetidin kan fremstilles i henhold til to metoder:
Metode 1
Til en oppløsning av 2,94 g l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-(RS)]azetidin-3-ol i 250 cm3 diklormetan settes ved 22°C 0,65 cm<3 >metylsulfonylklorid og derefter, i små porsjoner i løpet av 15 minutter, 2,42 g 4-dimetylaminopyridin, hvorefter den orangefarvede oppløsning omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med 150 cm3 destillert vann og en gang med 150 cm3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm,
diameter 5,5 cm og høyde 15 cm, under et argontrykk på 0,5 bar og med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 1:9 som elueringsmiddel og det gjenvinnes frak-
sjoner på 70 cm<3>. Fraksjonene 15 til 36 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7
kPa. Man oppnår 1,86 g av hvit marengmasse som krystalliseres fra isopropyleter for å oppnå et faststoff som smelter ved 190°C. En omkrystallisering fra 45 cm3 etanol gir 1,08 g l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metylen]-azetidin med smeltepunkt 206°C.
^-NMR-spektrum i DMSO-d6, T=300 K, 8 i ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3),
3,87 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2) 4,75 (1H, s NCH), 7,15 (2H, d, J
= 8 Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz,
4CH arom.).
Til en oppløsning av 6,8 g bis-(4-klorfenyl)brommetan i 300 cm3 acetonitril settes 6,75
g 2-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol-hydroklorid og derefter 2,97 g kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time til tilbakeløp, avkjøles til omgivelsestemperatur, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 8,5 cm og høyde 22 cm, under et argontrykk på 0,5 bar og med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 25:75 som elueringsmiddel, idet det gjenvinnes fraksjoner på 150 cm<3>. Fraksjonene 11 til 48 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 5,3 g l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-(RS)]azetidin-3-ol.
<!>H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 2,00 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,25 (mt, 2H),
3,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H), 7,50 (t stor, J = 9 Hz, 1H).
bis-(4-klorfenyl)brommetan kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet av W.E. Bachmann i "J. Am. Chem. Soc", 2135 (1933).
3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol.hydroklorid kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 37 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]-l-(vinyloksykarbonyl)azetidin-3-ol i 160 cm<3> dioksan settes 160 cm<3> av en 6,2N saltsyreoppløsning i dioksan. Efter 16 timer ved omgivelsestemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i 320 cm<3 >etanol, oppvarmes i 1 time til tilbakeløp og avkjøles i et isvannbad. Det oppnådde faststoff filtreres, vaskes med etyleter og tørkes ved 40°C og 2,7 kPa. Man oppnår 29,85 g hvite krystaller hvis smeltetemperatur ligger 260°C.
3-[(3,5-d^fluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]-l-(vinyloksykarbonyl)azetidin-3-ol kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 60,18 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol i 1000 cm<3> diklormetan settes ved 5°C en oppløsning av 14 cm<3> vinylklorformat i 35 cm<3> diklormetan. Efter 20 timer ved omgivelsestemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 11 cm og høyde 32 cm, under et argontrykk på 0,5 bar og med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 3:7 som elueringsmiddel, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1000 cm<3>. Fraksjonene 8 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 37 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]-l-(vinyl-oksykarbonyl)azetidin-3-ol i form av hvite krystaller som smelter ved 195°C.
l-benzhydryl-3-[(3,5-diflluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 6,73 cm<3> diisopropylamin i 110 cm<3> tetrahydrofuran settes under en nitrogenatmosfære og under avkjøling til -70°C, 29,5 cm<3>1,6N n-butyllitium i oppløsning i heksan. Efter 30 minutter tilsettes så en blanding av 8,7 g3,5-difluorbenzylmetylsulfon i 200 cm<3> tetrahydrofuran og man opprettholder om-røringen i 45 minutter ved -70°C. Man tilsetter 10 g 2-benzhydryl-azetidin-3-on, oppløst i 60 cm<3> tetrahydrofuran, og omrører derefter i 20 minutter før man lar blandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med 400 cm<3 >av en mettet ammoniumkloirdoppløsning, ekstraheres med diklormetan, vaskes 3 ganger med 500 cm<3> vann og så med en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten på 19 g tas opp i isopropyleter, hvorfra den krystalliserer. Efter filtrering og tørking oppnås 15,35 g l-benzhydryl-3-[(3,5-diflluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol i form av hvite krystaller. l-benzhydryl-azetidin-3-on kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet av benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, tiofen, kinazolin, kinoksalin, kinolin, pyrrol, pyridin, imidazol, indol, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, furan, tetrahydroisokinolin og tetrahydrokinolin, idet heterocykelen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, alkoksy, vinyl, halogen, okso, hydroksy, OCF3 eller CF3.
3,5-difluorbenzylmetylsulfon kan fremstilles på følgende måte: Fra 33,46 g 3,5-difluorbenzylmetylsulfid i 318 cm<3> vann, 318 cm<3> eddiksyre og 318 cm<3> etanol settes ved 5°C 129,9 g oxone®. Efter 16 timer ved omgivelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med diklormetan, vaskes med vann og med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 35,57 g 3,5-difluorbenzylmetylsulfon i form av hvite krystaller med smeltepunkt 135°C.
3,5-difluorbenzylmetylsulfid kan fremstilles på følgende måte: Fra 40 g 3,5-difluorbenzylbromid og 16,25 g natriummetyltiolat i DMF oppnås, efter .behandling, 33,46 g 3,5-difluorbenzylmetylsulfid i form av en gul olje.
Metode 2
Til en oppløsning av 2,2 g 3-acetoksy-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin i 25 cm<3> dioksan settes ved omgivelsestemperatur 0,80 g oppmalt natriumhydroksyd. Efter 16 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes 50 cm<3> vann og 100 cm<3> etylacetat. Blandingen dekanteres og den organiske fase vaskes igjen med 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår en hvit marengmasse som krystalliseres fra isopropyleter for å oppnå 0,85 g av et faststoff som smelter ved 190°C. En omkrystallisering fra 20 cm<3> etanol fører til 0,70 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metylen]azetidin med smeltepunkt 205°C.
Til en oppløsning av 4,77 g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon i 70 cm<3> tetrahydrofuran settes under en argonatmosfære og ved -70°C, 14 cm<3> av en 1,6N n-butyllitiumoppløs-ning i heksan. Efter 1 time ved -70°C tilsettes 6,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i 30 cm<3> tetrahydrofuran og derefter, 1 time senere, en oppløsning av 2,34 cm<3 >acetylklorid i 20 cm3 tetrahydrofuran, hvorefter temperaturen i reaksjonsblandingen heves til 20°C i 1 time. Man tilsettes 50 cm3 vann og 200 cm3 etylacetat. Blandingen dekanteres, den organiske fase vaskes med 100 cm3 vann og 100 cm3 av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 14,4 g 3-acetoksy-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)(metylsulfonyl)metyl)metyl-sulfonylmetyl-(RS)]azetidin i form av en gul olje.
<!>H-NMR (400 MHz, CDC13, 5 i ppm): 2,79 (s, 3H), 3,04 (AB, J = 9 Hz, 2H), 3,27 (d, J
= 9 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 6,88 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 10H).
l-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on kan fremstilles på følgende måte: Til en opp-løsning av 5,0 cm3 oksalylklorid i 73 cm3 diklormetan, avkjølt til -78°C, settes en oppløsning av 8,1 cm3 dimetylsulfoksyd i 17,6 cm3 diklormetan. Efter 0,5 timer ved
-78°C helles en oppløsning av 16,0 g l-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol i 50 cm<3 >diklormetan. Efter 5 timer ved -78°C, tilsettes 26,6 cm3 trietylamin dråpevis, og man lar reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur. Efter 16 timer vaskes reaksjonsblandingen med 4 x 200 cm<3> vann og så 200 cm3 av en mettet natriumklorid-oppløsning, hvorefter blandingen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 9,2 cm og høyde 21 cm, under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 40:60 som elueringsmidler, idet det gjenvinnes fraksjoner på 200 cm<3>. Fraksjonene 15 til 25 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 8,9 g l-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i form av blekgule krystaller som smelter ved 111°C. l-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", (1994), 271, idet man går ut fra 35,5 av [bis-(4-klorfenyl)metyl]amin.hydroklorid og 11,0 cm<3> epiklorhydrin. Man isolerer 9,0 g l-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol. [bis-(4-klorfenyl)metyl]amin.hydroklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885 (1973). Eksempel 2 (-)-l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-& og (+)-1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidin kan fremstilles ved HPLC-separering på en chiral CHIRALPAK AS-kolonne med granulometri 20 [im, høyde 23 cm og diameter 6 cm) av 0,52 g racemat som fremstilt i eksempel l. Eluering med heptan:etanol i volumforholdet 90:10 i en hastighet på 80 cm<3>/min. og efter å ha konsentrert de samlede fraksjoner til tørr tilstand ved 2,7 kPa, oppnås 110 mg (-)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]azetidin med [ aD - -6,3° (C = 0,5M i metanol) i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 178°C og 134 mg (+)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)metyl]azetidin med [ aD = +5,8° (C = 0,5M i metanol) i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 178°C.
Blandingen av de to diastereoisomere former A l-[4-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(R)] azetidin-1 -yl} metyl]benzyl]pyrrolidin og 1 -[4-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(S)]azetidin-l-yl}-metyl]benzyl]pyrrolidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 60 mg l-(R<*>)-[4-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azeitdin-l-yl}-metyl)benzyl]pyrrolidin, isomer form A, i 2 cm<3> etanol og 2 cm<3> diklormetan, settes 20 mg natriumborhydrid. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes 0,25 cm<3> vann, 20 cm3 diklormetan, hvorefter det hele omrøres og blandingen tørkes over magnesiumsulfat og så filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 7 cm og diameter lem, idet det elueres under argontrykk på 0,1 bar og med diklormetan og derefter diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5, idet det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3.> Fraksjonene 13 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 38 mg av blandingen av de to diastereoisomere former A l-[4-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(R)] azetidin-1 -yl} metyl]benzyl]pyrrolidin og 1 - [4-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(S)]azetidin-l-yl}-metyl]benzyl]pyrrolidin i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 i ppm): 1,77 (mt, 4H), fra 2,40 til 2,60 (mt, 5H), 2,67 (s,
3H), fra 3,10 til 3,25 (mt, 2H), 3,38 (mt, 1H), fra 3,50 til 3,70 (mt, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,25 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,83 (t stor, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (mt, 2H), fra 7,10 til 7,35 (mt, 8H).
1 -(R*)- [4-(4-klorfenyl)- {3- [(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen] azetidin-1 -yl} - metyl]benzyl]pyrrolidin, isonier form A, kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,32 g l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen] azetidin, isomer form A og 5 mg natriumiodid i 10
cm<3> diklormetan, settes 50 mm3 pyrrolidin. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes 50 mm3 pyrrolidin, hvorefter det hele omrøres 8 timer og det så nok en gang tilsettes 50
mm<3> pyrrolidin med efter omrøring i 20 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og den organiske fase tørkes så over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 1,2 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på
0,1 bar og elueres med diklormetan og så med diklormetan: metanol i volumforholdet 97,5:2,5, idet det gjenvinnes fraksjoner på 3 cm<3>. Fraksjonene 12 til 40 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,18 g l-(R<*>)-[4-(4-klor-fenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin-l-yl}metyl]benzyl]-
pyrrolidin, isomer form A, i form av en hvit marengmasse.
[ a™ 365nm= -22,5° ± 0,7 (c = 0,5%; diklormetan)
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 1,78 (mt, 4H), 2,51 (mt, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,58
(s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,84 (tt, J = 9 og 2,5
Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt: 8H).
1- {(R*)-[(4-klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl} -3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen] azetidin, isomer form A, kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 28,0 g av blandingen av de 2 diastereoisomerer (form A) l-{(R<*>)-[(4-klormetyl)-fenyl]-(4-Morfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol og l-{(R*)-[(4-klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol og 32 g 4-dimetylaminopyridin i 500 cm3 diklormetan settes 12,4 cm3 metylsulfonylklorid. Efter 1 times omrøring ved 10°C og derefter 1 time ved 20°C vaskes reaksjonsblandingen med 500 cm3 vann, hvorefter den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 6 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på 0,2 bar og det hele elueres med diklormetan og det gjenvinnes fraksjoner på 250 cm<3>. Fraksjonene 9 til 25 forenes og konsentreres ved 2,7
kPa. Man oppnår 6,3 g l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidin, isomer form A, i form av en hvit marengmasse.
Blandingen av de to diastereoisomerer (form A) l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klor-fenyl)rnetyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-olog l-{(R<*>)-[4-(tøormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(S>^ azetidin-3-ol, kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,20 g av blandingen av de to diastereoisomerer (form A) l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hyckoksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin-3-ol og l-{(R*)-(4-klorfenyl]-[4-hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol i 10 cm3 diklormetan settes 6 cm3 tionylklorid. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes 5 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og derefter omrøres det i 15 minutter. Blandingen dekanteres og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 1,0 cm og høyde 20 cm, under et argontrykk på 0,5 bar idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 og gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 4 til 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,17 g blanding av de to diastereoisomerer (form A) l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)-fenyl]-(4-Worfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-a^fluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol og l-{(R*)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol i form av en hvit marengmasse.
Blandingen av de to diastereoisomerer (form A) l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksy-metyl)fenyl] metyl} -[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol og l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning holdt under argon og avkjølt til -30°C av 0,58 g blanding av de to diastereoisomerer (form A) 3-acetoksy-l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]-metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin og 3-acetoksy-1 -{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin i 10 cm<3> vannfri toluen settes 1,6 cm<3> av en 1,5M oppløsning i toluen av diisobutylaluminiumhydrid. Efter 15 minutters omrøring ved -30°C tilsettes på ny 1,0 cm<3> av den samme hydridoppløsning og derefter lar man blandingen vende tilbake til 0°C. Efter 30 minutters omrøring tilsettes 3 cm3 vann og 6 cm<3> IN natriumhydroksyd og det hele ekstraheres så med 25 cm3 diklormetan. Den organiske fase vaskes med 5 cm<3>, 5 cm<3> saltoppløsning, tørkes derefter over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 1,2 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på 0,1 bar, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og gjenvinnes fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene 4 til 12 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7
kPa. Man oppnår 0,42 g blanding av de to diastereoisomerer (form A) l-{(R<*>)-(4-klor-fenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ol og 1-{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl} -[(S)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin-3-ol i form av en hvit lakk.
Blandingen av de to diastereomerer (form A) 3-acetoksy-l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin og 3-acetoksy-l-{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] azetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning avkjølt til -60°C av 1,0 g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon i 30 cm<3> tetra-
hydrofuran, og avkjøles under argon i 5 minutter, 3 cm3 av en 1,6N n-butyllitium-
oppløsning i heksan. Efter 1 times omrøring til -60°C og så 30 minutter ved -30°C
tilsettes dråpevis en oppløsning som på forhånd var avkjølt til -60°C av 1,45 g 1-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl] metyl }azetidin-3-on, isomer form A, i 15 cm3 tetrahydrofuran. Efter 30 minutters omrøring ved -60°C og så 30 minutter ved -30°C, tilsettes Q,43 cm3 acetylklorid og så lar man det hele vende tilbake til 0°C. Derefter tilsettes under omrøring 40 cm3 vann og 40 cm<3> diklormetan og det får så vende tilbake til omgivelsestemperatur, hvorefter reaksjonsblandingen dekanteres. Den organiske fase vaskes med 20 cm3 vann og tørkes derefter over magnesiumsulfat, filtreres og konsen-
treres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, diameter 3 cm og høyde 30 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 og det gjen-
vinnes fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene 21 til 35 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,28 g av blandingen av de to diastereoisomerer (form A) 3-acetoksy-1 -{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin og 3-acetoksy-l-{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl] metyl} -3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin i form av en kremfarvet marengmasse.
l-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-on, isomer form A,
kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en til -60°C avkjølt oppløsning av 0,55 cm3 oksalylklorid i 5 cm<3> diklormetan, helles i løpet av 10 minutter 0,90 cm<3 >dimetylsulfoksyd. Efter 30 minutters omrøring ved -60°C tilsettes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 1,75 g l-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-
azetidin-3-ol, isomer form A, i 20 cm<3> diklormetan. Efter 3 timers omrøring ved -60°C
helles 2,70 cm<3> trietylamin til blandingen og den får så vende tilbake til 0°C. Det tilsettes så 20 cm<3> vann, omrøres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og et trykk på 2,7 kPa. Den oppnådde orangefarvede olje kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0. 06-0,200 mm, diameter 2 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på 0,5 bar, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 og gjenvinnes fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene 2 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,45 g l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-on, isomer form A, i form av en gul marengmasse.
l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ol, isomer form A, kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 2,0 g metyl-(+)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i 30 cm<3> etanol settes 0,605 g natriumhydrogenkarbonat og derefter 0,60 cm etanol settes 0,605 g natriumhydrogenkarbonat og derefter 0,60 cm
epibromhydrin. Efter 20 timers omrøring ved 60°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3 cm og høyde 35 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar og med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 for fraksjonene 6 til 10, derefter 60:40 for fraksjonene 18 til 27 og så 50:50, idet det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3.> Fraksjonene 15 til 40 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 30 cm<3> etanol, hvorefter det tilsettes 0,20 g natriumhydrogenkarbonat og 0,2 cm<3> epibromhydrin. Efter 48 timers omrøring ved 20°C og 24 timer ved 35°C ble blandingen filtrert og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 60°C og 2,7 kPa. Det oppnås 1,76 g l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-01, isomer form A, i form av et pastaformet faststoff.
Metyl-(+)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 9,2 g metyl-4-[(RS)-amino-(4-klorfenyl)metyl]-benzoat i 10 cm<3> metanol settes på 2,51 g D-(-)-vinsyre. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde kremfarvede marengmasse oppløse i 50 cm<3 >etanol inneholdende 5% vann og man lar den resulterende oppløsning krystallisere i 20 timer ved 20°C. Krystallene filtreres og vaskes med 5 %-ig etanol i vann, helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 3,4 g hvite krystaller som kalles "krystall A" [og som man oppbevarer for senere fremstilling av den andre enantiomer metyl-(-)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat)]. Moderluten konsentreres til tørr tilstand og man oppnår 8,1 g hvit marengmasse som oppløses i 100 cm<3> etylacetat. Den oppnådde opp-løsning settes til 50°C IN natriumhydroksyd, omrøres og dekanteres. Den organiske fase vaskes med 50 cm<3> vann og tørkes derefter over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår et gult faststoff som oppløses i 100 cm<3>
metanol. Til den oppnådde oppløsning settes 1,85 g L-(+)-vinsyre og den resulterende oppløsning konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår en kremfarvet marengmasse som, når den er oppløst i 27 cm<3> 4 %-ig etanol i vann, las krystallisere i 20 timer ved 20°C. Man oppnår 3,4 g krystaller av L-(+)-tartrat av metyl-(+)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat som omkrystalliseres fra 60 cm<3> 5 %-ig etanol i vann. Efter avhelling og tørking oppnås 2,78 g hvite krystaller som oppløses i 50 cm<3> etyl-
acetat. Den oppnådde oppløsning settes til 100 cm<3> IN natriumhydroksyd, omrøres og dekanteres. Den organiske fase vaskes med 50 cm<3> vann og tørkes over magnesium-
sulfat, og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,1 g metyl-(+)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i form av et hvitt faststoff.
Metyl-4-[(RS)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat kan fremstilles på følgende måte: Til
en suspensjon av 16,3 g metyl-4-[(RS)-ftalimido-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i 200 cm<3 >metanol settes 3,9 cm<3> hydrazinhydrat. Efter 5 timers omrøring ved tilbakeløpstempe-
ratur og så 20 timer ved 20°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i en blanding av 200 cm<3> vann og 200 cm<3> etylacetat. Efter 15 minutters omrøring filtreres den resulterende suspensjon, filtratet dekanteres i en avhellingstrakt og den organiske fase vaskes med 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 8,4 g metyl-4-[(RS)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i form av en blekgul olje.
Metyl-4-[(RS)-ftalimido-(4-klorfenyl)metyl]benzoat kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 11,6 g metyl-4-[(RS)-brom-(4-klorfenyl)metyl]-benzoat i 70 cm<3> N,N-dimetylformamid, settes 12,6 g kdiumftalimid. Efter 3 timers omrøring ved tilbakeløpstemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 20°C og derefter tilsettes 300 cm<3> etylacetat og 300 cm<3> vann. Efter omrøring dekanteres blandingen, hvorefter den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 cm<3> etylacetat og de forenede, organiske faser vaskes med 2 x 400 cm<3> vann og tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 16,3 g metyl-4-[(RS)-ftalimido-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i form et pastaformet, gult faststoff.
Metyl-4-[(RS)-brom-(4-klorfenyl)metyl]benzoat kan fremstilles på følgende måte: Til
en oppløsning av 17,4 g metyl-4-[(RS)-(4-klorfenyl)(hydroksy)metyl]benzoat i 200 cm<3 >acetonitril settes 10,18 g N,N'-karbonyldiimidazol og 54,3 cm<3> allylbromid. Efter 30 minutters omrøring ved 20°C bringes reaksjonsblandingen til tilbakeløp i 2 timer,
omrøres i 20 timer ved 20°C og konsentreres så nesten til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Blandingen, tatt opp i diklormetan, kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 7 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på 0,5 bar, idet det elueres med diklormetan og gjenvinnes fraksjoner på 500 cm<3.> Fraksjonene 3 til 6 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 11,6 g metyl-4-[(RS)-brom-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i form av en olje som benyttes som sådan i de følgende trinn.
Metyl-4-[(RS)-(4-klorfenyl)(hydroksy)metyl]benzoat kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 2,75 g metyl-4-(4-klorbenzoyl)benzoat i 200 cm<3> metanol settes ved 20°C, langsomt i små andeler (det dannes en oppvarming av reaksjonsmediet til 50°C), 1,21 g natriumborhydrid. Efter 20 timers omrøring ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til et redusert volum og derefter tilsettes 150 cm<3> diklormetan, og under omrøring 100 cm<3> 0,5N saltsyre. Efter dekantering tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,5 g metyl-4-[(RS)-(4-klorfenyl)(hydroksy)metyl]benzoat i form av en farveløs olje som langsomt krystalliserer ved 20°C og som benyttes som sådan i det etterfølgende trinn.
Metyl-4-(4-klorbenzoyl)benzoat kan fremstilles som følger: Til en til -22°C avkjølt opp-løsning av 19,3 g tereftalsyremonometylesterklorid i 200 cm<3> tetrahydrofuran settes under argon 27,4 cm<3> tri-n-butylfosfin. Efter 20 minutters omrøring ved 22°C heller man under opprettholdelse av denne temperatur i en oppløsning av 4-klorfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 19,15 g 4-bromklorbenzen, 2,43 g magnesium og et krystall-iod i 100 cm<3> dietyloksyd under tilbakeløp). Efter 30 minutters omrøring ved -22°C tilsettes langsom 150 cm<3> IN saltsyre, hvorefter man lar blandingen vende tilbake til 20°C og fortynner mediet med 200 cm<3> dietyloksyd. Den oppnådde hvite suspensjon filtreres og faststoffet vaskes med 2 x 50 cm<3> vann og så 2 x 50 cm<3> dietyloksyd. Man oppnår efter avhelling og tørking under et trykk på 2,7 kPa, 16,2 g metyl-4-(4-klor-benzoyl)benzoat i form av et hvitt faststoff som smelter ved 170°C.
Eksempel 4
Blanding av de to diastereoisomere former B l-[4-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(R)] azeitdin-1 -yl} metyl]benzyl]pyrrolidin og 1 - [4- [(R*)-(4-klorfenyl)- {3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(S)]azetidin- 1-yl} metyljbenzyl]-pyrrolidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3, fra 50 mg (+)-l-[4-(R*)-(4-klorfenyl)- {3 - [(3,5-difluorfenyl)metyl-sulfonylmetylen] azetidin-1 -yl} metyl)-benzyljpyrrolidin, isomer form B, 1,5 cm<3> etanol, 1,5 cm<3> diklormetan og 18 mg natriumborhydrid under omrøring i 8 timer ved 50°C og så i 48 timer ved 20°C. Man oppnår 50 mg av blandingen av de to diastereoisomere former B l-[4-[(R<*>)-(4-klor-fenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(R)]azetidin-l-yl}metyl]benzyl]-pyrrolidin og l-[4-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(S)] azetidin-1-yl }metyl]benzyl]pyrrolidin i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3,8 i ppm). Man observerer en blanding av diastereomerene i forholdet 60:40: <*>1,79 (mt, 4H), fra 2,45 til 2,60 (mt, 5H), 2,67 (s, 3H), fra 3,10 til 3,30 mt, 2H), 3,40 (mt, 1H), 3,57 og 3,60 (2s, til sammen 2H), 3,65 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 og 4,30 (2s, til sammen 2H), 6,84 (tt, J = 9 og 2 Hz : 1H); 6,96 (mt, 2H), fra 7,25 til 7,40 (mt, 8H).
(+)-l-[4-(R<*>)-(4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin-l-yl}metyl]benzyl]pyrrolidin, isomer form B, kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,50 g l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metylen]azetidin, isomer form B, 5 mg natriumiodid, 15 cm<3> diklormetan og 0,190 g pyrrolidin. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 1,5 cm og høyde 20 cm, under et argontrykk på 0,1 bar, idet det elueres med diklormetan og derefter diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 og det gjenvinnes fraksjoner på 25 cm<3>. Fraksjonene 20 til 40 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,28 g (+)-l-[4-(R<*>)-(4-klorfenyl)- {3 - [(3,5-difluorfenyl) -metylsulfonyl-metylen] azetidin-1 -yl} metyl] - benzyljpyrrolidin, isomer form B, i form av en hvit marengmasse med [a]<20>365 nm= +26,8 ± 0,8 (c = 0,5%; diklormetan).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,78 (mt, 4H), 2,50 (mt, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,57
(s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,84 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt: 8H).
l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]azetidin, isomer form B, kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 7,3 g av blandingen av de to diastereomerer, form B, l-{(R<*>)-[4-(klor-metyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]-azetidin-3-ol og l-{(R*)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]azeitdin-3-ol, 8,2 g 4-dimetylaminopyridin, 150 cm<3 >diklormetan og 3,2 cm3 metylsulfonylklorid. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 3 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på 0,2 bar og eluering diklormetan og gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 15 til 30 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,50 g l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(3,5-difluorfenyl-metylsulfonyl)-metylen]azetidin, isomer form B, i form av en hvit marengmasse.
Blandingen av de to diastereoisomere former B, l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klor-fenyl)metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]azetidin-3-ol og 1 - {(R*)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl} -3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl)metyl]azetidin-3-ol, kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 11,0 g av blandingen av de to diastereoisomere former B, l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidin-3-olog l-{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)metyl]azetidin-3-ol, 250 cm3 diklormetan og 3,1 cm3 tionylklorid. Råproduktet kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 3 cm og høyde 30 cm, under et argontrykk på 0,2 bar og eluering med cyklo-heksan:etylacetat i volumforholdet 70:305 og gjenvinning av fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene 9 til 25 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 7,3 g blanding av de to diastereoisomere former B, l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl} -3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidin-3-ol og l-{(R<*>)-[(4-klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidin-3-ol i form av en hvit marengmasse.
Blandingen av de to diastereoisomere former B l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksy-metyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]azetidin-3-ol og l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]azetidin-3-ol kan fremstilles som beskrevet i eksempel 3 fra 18,0 g av blandingen av de to diastereoisomere former B 3-acetoksy-l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]azetidin og 3-acetoksy-l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl] azetidin, 150 cm3 vannfri toluen og 100 cm3 av en 20 %-ig oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3 cm og høyde
30 cm, under et argontrykk på 0,1 bar, og eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og gjenvinning av fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene 15 til 30 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 11,0 g blanding av de to diastereoisomere former B l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-3-
[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]azetidin-3-ol og l-{ (R*)-(4-klorfenyl)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]metyl}-[(SH^ i form av en hvit marengmasse. Blandingen av de to diastereomere former B 3-acetoksy-l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin og 3-acetoksy-1 - {(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl} -3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]azetidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 11,2 g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon, 350 cm3 tetrahydrofuran, 34 cm<3 >av en 1,6N n-butyllitiumoppløsning i heksan, 11,2 g l-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksy-karbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-on, isomer form B og 5,5 cm3 acetylklorid. Råproduktet kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 4 cm og høyde 40 cm, og eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 10 til 30 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 21 g av en kremfarvet marengmasse som fremdeles er uren og som kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 4 cm og høyde 40, og elueres med diklormetan, idet det gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 11 til 30 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 20,0 g blanding av de to diastereoisomere former B 3-acetoksy-1-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]azetidin og 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)-metyl]-azetidin i form av en hvit marengmasse. l-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-on, isomer form B, kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 8,7 cm3 oksalylklorid, 350 cm<3> diklormetan, 14,2 cm<3> dimetylsulfoksyd, 29,0 g l-[(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksy-karbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ol, isomer form B, og 43 cm3 trietylamin. Råproduktet kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 4 cm og høyde 40 cm, idet det elueres med diklormetan og gjenvinnes fraksjoner på 250 cm<3>. Fraksjonene 7 til 25 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 15,5 g l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-on, isomer form B, i form av en orangefarvet olje. l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]metyl}azetidin-3-ol, isomer form B, kan fremstilles som beskrevet i eksempel 3 fra 25,5 g metyl-(-)-4-[l-(R<*>)-amino-l-(4-klorfenyl)metyl]benzoat, 250 cm3 etanol, 7,9 g natriumhydrogenkarbonat og 7,7 cm<3 >epibromhydrin. Man oppnår 29 g l-{(R<*>)-(4-klorfenyl)-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]-metyl}azetidin-3-ol, isomer form B, i form av en gul olje.
Metyl-(-)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat kan fremstilles ved å gjennomføre
to suksessive omkrystalliseringer av 3,4 g av de hvite krystaller, kalt "krystall A" i eksempel 3, i 68 cm<3> 5 %-ig etanol i vann under tilbakeløp. De oppnådde krystaller filtreres, helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,2 g av D-(-)-tartratet av metyl-(-)-4-[(R<*>)-amino-(4-klorfenyl)metyl]benzoat i form av hvite krystaller som oppløses i 50 cm<3> etylacetat. Til den oppnådde oppløsning settes 50 cm<3> IN natriumhydroksyd,
hvorefter det hele omrøres og avhelles. Den organiske fase vaskes med 50 cm3 vann,
tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man opp-
når 1,9 g metyl-(-)-4-[(R<*>)-amino-(4-klofenyl)metyl]benzoat i form av et hvitt faststoff med (a)20365 nm = -58,1° ± 1 (c = 0,5%).
Eksempel 5
l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]-3-[(RS)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g l-[bis-(tien-2-yl)-metylJ-3^[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin, 2 cm<3> metanol, 2 cm<3>
diklormetan og 25 mg natriumborhydrid under omrøring i 3 timer ved 20°C. Rå-
produktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm,
høyde 7 cm og diameter 1 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan og gjenvinnes fraksjoner på 4 cm<3>. Fraksjonene 2 til 5 forenes og konsen-
treres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 83 mg l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]-3-[(RS)-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 6 i ppm): fra 2,60 til 2,70 (mt, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,31 (mt,
2H), 3,40 (mt, 1H), 3,73 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 11 Hz, 1H),
4,92 (s, 1H), 6,83 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 6,85 til 7,00 (mt, 6H), 7,21
(mt, 2H).
1 -[bis-(tien-2-yl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin kan frem-
stilles ved å arbeide i henhold til den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 6 fra 2.2 g l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl(RS)]azetidin-3-
ol, 0,64 cm3 metylsulfonylklorid, 2,3 g 4-dimetylaminopyridin og 75 cm<3> diklormetan og man oppnår efter rensing ved kromatografi og krystallisering fra diisopropyloksyd,
1.3 g l-|T3is-(tien-2-yl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin i
form av hvite krystaller som smelter ved 165°C.
l-[bis-(iten-2-yl)-metyl]-3-[(3,5-mfl kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en til -60°C avkjølt oppløsning av 1,3 g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon i 20 cm<3> tetrahydrofuran settes under argon og i løpet av 10 minutter 4 cm<3> 1,6N n-butyllitium i heksan. Efter 45 minutters omrøring ved
-70°C helles det i løpet av 10 minutter i en oppløsning av 1,5 g l-[bis-(tien-2-yl)metyl]-azetidin-3-on i 20 cm<3> tetrahydrofuran. Efter 3 timers omrøring ved -70°C lar man reaksjonsblandingen vende tilbake til vanlig temperatur og det tilsettes 10 cm3 av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Blandingen dekanteres, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp med 20 cm<3> cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40, hvorefter den oppnådde suspensjon filtreres, faststoffet helles av og tørkes i luft. Man oppnår 2,2 g l-[bis-(iten-2-yl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl(RS)]azetidin-3-oli form av hvite krystaller som smelter ved 145°C. l-[bis-(iten-2-yl)metyl]azetidin-3-on kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 (metode 2) fra 4 g l-[bis-(iten-2-yl)-metyl]azetidin-3-ol, 2,6 cm<3> dimetylsulfoksyd, 7,7 cm3 trietylamin, 7,7 cm3 oksalylklorid og 100 cm<3> diklormetan. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 3 cm og høyde 30 cm, der det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1. De oppnådde fraksjoner fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 3,2 g l-[bis-(iten-2-yl)metyl]azeitdin-3-on i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 70°C. l-[bis-(iten-2-yl)-metyl]azeitdin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 6 g l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]amin, 2,5 cm3 epibromhydrin, 2,6 g natriumbikarbonat og 50 cm3 etanol. Man oppnår 4 g l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]azetidin-3-ol i form av beigefarvede krystaller som smelter ved 115°C. l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]amin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon som under argon er avkjølt til 10°C av tien-2-yl-magnesiumbromid (fremstilt fra 1,29 g magnesium og 3,22 cm3 2-bromtiofen i 75 cm3 dietyloksyd) helles dråpevis en opp-løsning av 5 cm3 tiofen-2-yl-karbonitril i 50 cm3 etyloksyd. Efter 1 time og 30 minutter under tilbakeløp avkjøles reaksjonsmediet til 5°C og man heller i dråpevis 20 cm3 metanol, filtrerer suspensjonen, vasker faststoffet med metanol. Det oppnådde filtrat er en kastanjefarvet oppløsning. Under argon settes det til denne oppløsning 2,45 g natriumborhydrid i flere porsjoner. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer og fortynnes så med etylacetat og det tilsettes langsomt vann. Den organiske fase ekstraheres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes til tørr til-
stand ved 2,7 kPa og 55°C. Man oppnår en kastanjefarvet olje som kromatograferes på
en silikagelkolonne med granulometri 0,2-0,063 mm, diameter 8 cm og høyde 25 cm,
og elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 —> 85:15. Fraksjonene 21 til 30 forenes og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 11 g l-[bis-(tien-2-yl)-metyl]amin i form av et krystallisert faststoff.
Eksempel 6
l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-[(RS)-metylsulfonyl-fenyl-metyl]azetidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-(metylsulfonyl-fenyl-metylen)azetidin, 2 cm3 metanol, 2 cm3 diklormetan og 25 mg natriumborhydrid. Råproduktet kromatograferes på en kolonne av silikagel med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 7 cm og diameter 1 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan og det gjenvinnes fraksjoner på 4 cm<3>. Fraksjonene 5 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 35 mg l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-[(RS)-metylsulfonyl-fenyl-metyl] azetidin i form av et hvitt faststoff. 'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (mt, 2H), 3,49 (mt, 1H), 3,69 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), fra 6,95 til 7,45 (mts, 13H). l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-(metylsulfonyl-fenyl-metylen)azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,48 g l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-fenyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol i 24 cm3 vannfri diklormetan settes 0,125 cm<3 >metylsulfonylklorid og derefter i små andeler 0,465 g 4-dimetylaminopyridin. Efter 20 timers omrøring ved 20°C vaskes reaksjonsblandingen med 2 x 80 cm3 vann, 80 cm<3 >saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 17 cm og diameter 3,2 cm og elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og det gjenvinnes fraksjoner på 40 cm<3. >Fraksjonene 5 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omrøres med diisopropyloksyd, hvorefter faststoffet filtreres, helles av og tørkes ved 2,7 kPa.
Man oppnår 0,25 g l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-(metylsulfonyl-fenyl-metylen)azetidin i
form av et hvitt faststoff.
NMR-spektrum i DMS0-d6, T=300K, 8 i ppm (250 MHz): 2,23 (6H, s, 2 Ph-CH3), 2,98
(3H, s, SCH3), 3,76 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J = 7 Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d, J = 7 Hz, 4 CH arom.), 7,43 (5H, s, fenyl). 1 -[bis-(p-tolyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-fenyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,59 g brom(bis-p-tolyl)metan i 20 cm<3> acetonitril settes 0,6 g 3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol.hydro-klorid og derefter 0,3 g kaliumkarbonat. Efter 1 time og 15 minutters oppvarming til tilbakeløpstemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 20°C og filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm og høyde 16 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinnes fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene 8 til 13 konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,48 g l-[bis-(p-tolyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-fenyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol i form av et hvitt faststoff.
Brom(bis-p-tolyl)metan kan fremstilles som beskrevet av W.E. Bachmann i "J. Am. Chem. Soc", 2135 (1933).
3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 2,62 g 3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]-l-(vinyloksykarbonyl)azetidin-3-ol i 12,6 cm<3> dioksan settes 12,6 cm<3> 6,2N saltsyre-oppløsning i dioksan. Efter 20 timers omrøring ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Resten tas opp i 25 cm<3> etanol og bringes til tilbakeløp i 1 time og får derefter vende tilbake til 20°C for filtrering. Faststoffet skylles med dietyloksyd og helles av og tørkes ved et trykk på 2,7 kPa. Man oppnår 1,89 g 3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol.hydroklorid i form av hvite krystaller.
3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]-l-(vinyloksykarbonyl)azetidin-3-ol kan fremstilles på følgende måte: Til en blanding, avkjølt til +5°C, av 3,92 g l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol i 500 cm<3> vannfri diklormetan helles dråpevis en oppløsning av 0,99 cm<3> vinylklorformat i 4 cm<3> vannfri diklormetan. Efter 48 timers omrøring ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5,6 cm og høyde 15,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinnes fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene 17 til 36 konsentreres
til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,9 g 3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]-l-(vinyloksykarbonyl)azetidin-3-ol i form et hvitt faststoff. l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 (metode 1) ved å gå ut fra 47 cm3 diisopropylamin, 205,6 cm<3>1,6M n-butyllitiumoppløsning i heksan, 2,21 tetrahydrofuran, 50 g benzyl-metylsulfon og 69,6 g l-benzhydryl-azetidin-3-on. Man oppnår 94,3 g l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol i form av hvite krystaller. Eksempel 7 l-|>is-(3-iluorfenyl)metyl]-3-(RS)-[(3,5-d^fluorfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidinkan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 ved å gå ut fra 0,10 g l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin, 2 cm3 metanol, 2 cm3 diklormetan og 20 mg natriumborhydrid under omrøring i 48 timer ved 20°C. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 7 cm, diameter 1 cm, og det elueres med et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan, idet det gjenvinnes fraksjoner på 4 cm<3>. Fraksjonene 3 til 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 95 mg l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]-3-(RS)-[(3„5-difluorfenyl)metylsulfonylmetyl]azetidin i form av hvite krystaller. ^-NMR (400 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 2,66 (s, 3H), fra 3,15 til 3,30 (mt, 2H), fra 3,30 til 3,50 (mt, 1H), 3,66 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), fra 6,75 til 7,35 (mt, 11H). 1 -[bis-(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 6 fra 1,15 g l-[bis-(3-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)azetidin-3-ol, 30 cm3 diklormetan, 0,264 cm3 metylsulfonylklorid og 0,98 g 4-dimetylaminopyridin. Efter kromatografi på silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 2,8 cm og høyde 25 cm, og eluering under et argontrykk på 1 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 15:85 og under gjenvinning av fraksjoner på 60 cm<3>, oppnås 0,55 g l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin i form av et hvitt faststoff som smelter ved 178°C. l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding avkjølt til -60°C av diisopropylamin og 10 cm<3> tetrahydrofuran helles i løpet av 10 minutter 3,65 cm3 av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan og det omrøres i 10 minutter ved -30°C og avkjøles så til -70°C. Man tilsetter derefter i løpet av 20 minutter en oppløsning av 1,2 g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Efter 30 minutters omrøring ved -70°C settes det i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 1,5 g l-[bis-(3-fluor-fenyl)metyl]azetidin-3-on i 10 cm<3> tetrahydrofuran. Efter 2 timers omrøring ved -70°C bringes reaksjonsblandingen til vanlig temperatur og det tilsettes 20 cm<3> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning og 100 cm<3> diklormetan. Blandingen dekanteres hvorefter den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3,2 cm og høyde 30 cm, og eluering under et argontrykk på lbar med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 20:80 under gjenvinning av fraksjoner på 60 cm<3>. Fraksjonene 9 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det oppnås 1,95 g l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)azetidin-3-ol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 170°C under dekomponering. l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]azetidin-3-on kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 (metode 2) fra 0,7 cm<3> oksalylklorid, 16 cm<3> diklormetan, 1,12 cm<3> dimetylsulfoksyd, 2 g l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]azetidin-3-ol og 3,7 cm<3> trietylamin. Man oppnår 1,55 g l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]azetidin-3-on i form av en olje som krystalliserer ved 20°C. l-[bis-(3-fluorfenyl)metyl]azeitdin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet av A.R. Katritsky i "J. Heterocycl. Chem.", 31, 271 (1994) fra 4,9 g [bis-(3-fluorfenyl)-metyljamin og 1,78 cm<3> epiklorhydrin.
[bis-(3-fluorfenyl)metyl]amin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 1,27 g litiumaluminiumhydrid i 80 cm<3> tetrahydrofuran helles under en argonatmosfære og i løpet av 30 minutter en oppløsning av 5,17 g 3,3'-difluorbenzofenonoksim i 30 cm<3 >tetrahydrofuran. Efter 5 timers omrøring under tilbakeløp tilsettes suksessivt 1,3 cm<3 >vann, 1,3 cm3 4N NaOH, 2,6 cm<3> vann og så 50 cm<3> acetylacetat. Efter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa, oppnås 4,9 g [bis-(3-fluorfenyl)metyl]amin i form av en gul olje.
3,3'-difluorbenzofenonoksim kan fremstilles i henhold til følgende arbeidsmåte: Til en oppløsning av 5,0 g 3,3'-difluorbenzofenon i 10 cm<3> etanol helles dråpevis en oppløs-ning av 1,6 g hydroksylamin.hydroklorid i 8 cm<3> vann og derefter tilsettes, i små
andeler, 1,2 g natriumhydroksyd i pastillform. Reaksjonsblandingen bringes til tilbake-løp i 10 minutter og avkjøles til 20°C og surgjøres derefter med 7,5 cm<3> 4N saltsyre. Det oljeaktige precipitat tritureres først og går over til et hvitt faststoff som filtreres og vaskes med vann og tørkes ved 35°C og 2,7 kPa. Man oppnår 5,17 g 3,3'-difluorbenzofenonoksim i form av et hvitt faststoff.
Eksempel 8
1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(RS)- {[3-azetidin-1 -yl-fenyl]metylsulfonyl-metyl} azetidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3, fra 0,10 g l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidin, 2 cm3 metanol, 2 cm<3> diklormetan og 30 mg natriumborhydrid under omrøring i 24 timer ved 20°C. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 7 cm og diameter 1 cm, og elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan som elueringsmiddel og det gjenvinnes fraksjoner på 4 cm<3>. Fraksjonene 5 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 20 mg l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-(RS)-{ [3-azetidin-l-yl-fenyl]metylsulfonyl-metyl} azetidin i form av en hvitaktig lakk. <]>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,39 (mt, 2H), fra 2,50 til 2,65 (mt, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,20 (mt, 2H), 3,47 (mt, 1H), 3,66 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,89 (t stor, J = 7,5 Hz, 4H), 4,20 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), fra 6,35 til 6,50 (mt, 2H), 6,67 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), fra 7,10 til 7,40 (mt, 9H). l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidinkan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 6 fra 0,83 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)-metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol, 20 cm<3> diklormetan, 0,18 cm3 metylsulfonylklorid og 0,75 g 4-dimetylaminopyridin. Man oppnår 0,40 g 1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3- [(azetidin-1 -yl-fenyl)-metylsulfonyl-metylen] - azetidin i form av en hvit marengmasse. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)-metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 5 fra 1,55 g l-(3-metyl-sulfonylmetyl-fenyl)azetidin, 5,2 cm<3>1,6M n-butyllitiumoppløsning i heksan, 30 cm<3 >tetrahydrofuran og 2,11 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on. Man oppnår 0,83 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(azetidin-l-yl-fenyl)-metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol i form av et okerfarvet faststoff som smelter ved 172°C. l-(3-metylsulfonylmetyl-fenyl)azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding avkjølt til 0°C av 10 cm<3> vann, 5 cm<3> eddiksyre, 1,5 cm<3> 36N svovelsyre og 6,15 g okson settes til en oppløsning av 1,9 g l-(3-metylsulfanylmetyl-fenyl)azetidin i 10 cm<3> etanol. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 100 cm<3> vann, 100 cm<3> etylacetat og den nøytraliseres så under omrøring med natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde blanding dekanteres og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,55 g l-[3-(metylsulfonylmetyl)-fenyl]azetidin i form av en klar brun gummi. l-[3-(metylsulfanylmetyl)-fenyl]azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 4,6 g l-iod-3-(metylsulfanylmetyl)-benzen i 60 cm<3> tetrahydrofuran settes under argon 2,57 g kalium-tert-butylat, 0,64 g l,r-bis-(difenyl-fosfino)ferrocenyl.palladiumklorid, 1,49 g l,r-bis-(difenylfosfino)ferrocen, 0,12 g kobberiodid og 2,0 g azetidin. Efter 3 timers oppvarming til tilbakeløpstemperatur av-kjøles reaksjonsblandingen til vanlig temperatur, filtreres over Celite og vaskes med 150 cm<3> etylacetat. Filtratet og vaskevæsken forenes og surgjøres med 120 cm<3> IN saltsyre og dekanteres. Den vandige fase tilsettes 60 cm<3> etylacetat og gjøres så alkalisk med natriumhydrogenkarbonat, hvorefter blandingen dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3,5 cm og høyde 50 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar, med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 20:80 og gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 1 til 3 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,9 g l-[3-(metylsulfanylmetyl)-fenyl]azetidin i form av en olje.
l,r-bis-(difenylfosfino)ferrocenyl.palladiumklorid kan fremstilles ved å arbeide i henhold til T. Hayashi et al. i "J. Am. Chem. Soc", 106, 158 (1984).
l-iod-3-(metylsulfanylmetyl)-benzen kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 25 g 3-iodbenzylbromid i 80 cm<3> N,N-dimetylformamid settes 6,4 g natriummetyltiolat. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 250 cm<3> vann, 200 cm<3> etylacetat og omrøres og dekanteres. Den organiske fase vaskes med 4 x 200 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 22 g l-iod-3-(metylsulfanylmetyl)-benzen i form av en gummi.
Eksempel 9
En blanding av de to diastereoisomere former A l-(R<*>)-{4-[(4-klorfenyl)-(3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(R)] -3-imidazolyl-azetidin-1 -yl} metyl]benzyl} -1H-imidazol og l-(R*)-{4-[(4-klorfenyl)-(3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(S)}-3-imidazolyl-azetidin-l-yl}metyl]benzyl}-lH-imidazol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg l-{(R<*>)-[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)-metyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin, isomer form A, i 1 cm<3 >diklormetan, settes 13,6 mg imidazol. Efter 20 timers omrøring ved 20°C kromatograferes reaksjonsblandingen direkte på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 7 cm og diameter 1 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2, idet det gjenvinnes fraksjoner på 4 cm<3>. Fraksjonene 4 til 9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 20 mg av en blanding av de to diastereoisomere former A l-(R<*>)-{4-[(4-klorfenyl)-(3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(R)]-3-imidazolyl-azetidin-l-yl}metyl]-benzyl}-lH-imidazol og l-(R*)-{4-[(4-klorfenyl)-(3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl-(S)]-3-imidazolyl-azetidin-l-yl}metyl]benzyl}-lH-irnidazol i form av en hvit lakk.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): Man observerer en blanding av diastereoisomerer, <*>2,64 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (mt, 1H), 4,31 (d stor, J = 8 Hz, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,54 og 4,55 (2s, 2H til sammen), 4,72 (s, 1H), 6,84 (mt, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,95 (mt, 1H), 7,11 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 12H).
Eksempel 10
(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)-fenyl-metanon-0-metyloksim, blanding av de to isomerer Z og E, kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en suspensjon av 0,80 g 1-benzhydryl-3-benzoylazetidin i 30 cm<3> etanol settes 0,286 g O-metylhydroksyl-amin.hydroklorid og 0,32 g natriumacetat. Efter 24 timers omrøring ved tilbakeløps-temperatur lar man reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cm3 diklormetan og oppløsningen tilsettes 20 cm<3> vann og IN saltsyre og under omrøring til sur pH-verdi. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,064-0,200 mm, høyde 36 cm og diameter 3,8 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 95:5 -» 92:8 80:20 under gjenvinning av fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene 8 til 14 forenes og
konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,20 g (l-benzhydryl-azetidin-3-yl)-fenyl-metanon-0-metyloksim, blanding av to isomerer Z og E, i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (250 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): Man observerer en isomerblanding 65:35,
<*>2,68-3,02 og fra 3,25 til 3,90 (mts, 5H til sammen); 3,76 og 3,80 (2s, 3H til sammen); 4,26 og 4,38 (2s, 1H til sammen), fra 7,10 til 7,50 (mt, 15H). l-benzhydryl-3-benzoylazetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning avkjølt til 0°C av 11,5 g (l-benzhydryl-azetidin-3-yl)karboksylsyre-N-metoksy-N-metylamid i 350 cm<3> tetrahydrofuran settes dråpevis og under argon 112 cm<3> av en IM oppløsning av fenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran og derefter lar man blandingen vende tilbake til vanlig temperatur. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 400 cm<3> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning og så 250 cm<3> etylacetat. Efter omrøring dekanteres blandingen og den vandige fase reekstraheres med 250 cm<3> etylacetat, hvorefter de to organiske faser forenes og vaskes med 2 x. 250 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Resten omrøres med 50 cm<3> diisopropyloksyd, hvorefter suspensjonen filtreres, faststoffet helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 9,76 g l-benzhydryl-3-benzoylazetidin i form av en fast krem.
(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)karboksylsyre-N-metoksy-N-metylamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en suspensjon av 4,0 g N,0-dimetylhydroksyl-amin.hydroklorid i 250 cm<3> diklormetan settes under omrøring 13,35 g (1-benzhydryl-azetidin-3-yl)karboksylsyre og 1,0 g hydroksybenzotirazol.hydrat. Til denne blanding under argon og avkjølt til +5°C settes 6,92 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid.hydroklorid og 8,8 cm<3> N,N-diisopropyletylamin. Efter 3 timers omrøring ved
+5°C og så 20 timer ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 200 cm<3> vann og dekanteres. Den organiske fase vaskes med 300 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omrøres ved 100 cm<3> diisopropyloksyd, hvorefter suspensjon filtreres og faststoffet helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 10,76 g (l-benzhydryl-azeti^n-3-yl)karboks<y>ls<y>re-N-metoks<y>-N-met<y>larnid i form av en fast krem.
(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)karboksylsyre kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en til +5°C avkjølt suspensjon av 14 g (l-benzhydryl-azetidin-3-yl)karbonitril
i 140 cm<3> 2-etoksyetanol helles dråpevis en oppløsning av 11 g kaliumhydroksyd i 9 cm<3> vann, hvorefter man oppvarmer blandingen til 95°C. Efter 16 timers omrøring ved denne temperatur helles reaksjonsblandingen langsomt under omrøring på is og man holder den ved 0°C i 68 timer og konsentrerer den så til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Resten tas opp i 4Q0 cm<3> vann, hvorefter oppløsningen surgjøres til pH 4 med 6N saltsyre og- så tilsettes 400 cm<3> etylacetat. Den resulterende suspensjon filtreres, faststoffet helles av og tørkes ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 13,55 g (1-benzhydryl-azetidin-3-yl)karboksylsyre i form av en fast krem.
(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)karbonitril kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 40 g l-benzhydryl-azetidin-3-yl-metylsulfonat med 350 cm<3> N,N-dimetylformamid settes dråpevis en oppløsning av 18,54 g natriumcyanid i 25 cm<3>
vann, hvorefter blandingen oppvarmes til 65°C. Efter 24 timers omrøring ved 65°C blir reaksjonsblandingen, efter at den er vendt tilbake til vanlig temperatur, nok en gang helt under omrøring i en blanding av 550 cm<3> vann og 300 g is. Den oppnådde suspensjon filtreres og faststoffet vaskes med 3x110 cm<3> vann og derefter oppløses det i 350 cm<3 >diklormetan. Oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omrøres i 200 cm<3> diisopropyloksyd, hvorefter suspensjonen filtreres og faststoffet helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 28,4 g (l-benzhydryl-azetidin-3-yl)karbonitril i form av rosa kremfarvet faststoff.
l-benzhydryl-azetidin-3-yl-metylsulfonat kan fremstilles ved å arbeide fra 100 g l-benzhydryl-azetidin-3-ol, 800 cm<3> diklormetan, 31 cm<3> metylsulfonylklorid og 35 cm<3 >pyridin. Det oppnådde råprodukt kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 50 cm og diameter 11 cm, og elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 80:20 -» 75:25 -» 70:30 -» 60:40 på volumbasis og det gjenvinnes fraksjoner på 1 liter. Fraksjonene 12 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 66 g l-benzhydryl-azetidin-3-yl-metylsulfonat i form av et gulhvitt faststoff. l-benzhydryl-azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet av Alan R. Katritzky et al. i "J. Heterocyclic Chem.", 31,271 (1994). Eksempel 11 l-[3-({l-[bis-(4-Worfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]pyrrolidin-(RS) kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g l-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]pyrrolidin, 1,5 cm<3 >vannfri metanol, 1,5 cm3 vannfri diklormetan og 30 mg natriumborhydrid under om-røring i 3 timer ved 20°C og 8 timer ved 50°C. Råproduktet kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 8 cm og diameter 1 cm, og det elueres under et argontrykk på 0,8 bar med cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjonene 22 til 28 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, hvorefter resten omrøres med 5 cm3 pentan, faststoffet filtreres, helles av og tørkes. Man oppnår 18 mg l-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]pyrrolidin-(RS) i form av et hvitt pulver. 'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,01 (mt, 4H), 2,59 (mt, 1H), 2,61 (s, 3H), fra 3,10 til 3,25 (mt, 2H), 3,27 (mt, 4H), fra 3,40 til 3,55 (mt, 1H), 3,66 (mt, 1H), 4,20 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), fra 6,45 til 6,65 (mt, 3H), fra 7,10 til 7,35 (mt:9H). l-[3-({l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]pyrrolidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 6 fra 0,6 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol, 0,1 cm<3> metylsulfonylklorid og 0,5 g 4-dimetylaminopyridin, hvorefter den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm og høyde 30 cm, og elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med diklormetan :etanol i volumforholdet 98,5:1,5 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjon 4 konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter omkrystallisering fra 5 cm<3> dietyloksyd oppnås 0,5 g l-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]-pyrrolidin i form av et faststoff som smelter ved 133°C. l-[>is-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan oppnås ved å arbeide i henhold til eksempel 5 fra 0,5 g l-[3-(metylsulfonyl-metyl)fenyl]pyrrolidin, 0,6 g l-[bis-[4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on, 15 cm3 tetrahydrofuran og 1,4 cm<3> av en 1,6N oppløsning av n-butyllitium i heksan. Man oppnår 0,6 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)metyl-(RS)]-azetidin-3-ol i form av et kremfarvet faststoff. l-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrrolidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 6 cm<3> vann, 6 cm<3>100 %-ig eddiksyre, 3,5 cm3 36N svovelsyre, 3,11 g okson, 0,96 g l-[3-(metylsulfanylmetyl)fenyl]pyrrolidin og 6 cm3 etanol. Man oppnår 0,478 g l-[3-(metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrrolidin i form en klar, brun gummi. l-[3-(rnetylsulfanylmetyl)fenyl]pyrrolidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 4,0 g l-iod-3-(metylsulfanylmetyl)-benzen, 120 cm<3> tetrahydrofuran, 2,2 g natrium-tert-butylat, 0,556 g l,r-bis-(difenylfosfino)ferrocenyl-palladiumklorid, 1,26 g l,r-bis-(difenylfosfino)ferrocen og 2,6 g pyrrolidin. Man oppnår 1,9 g l-[3-(metyl-sulfanylmetyl)fenyl]pyrrolidin i form av en olje.
Eksempel 12
N-(RS)-[3-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]-N-metyl-karbaminsyre-tert-butylester kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g N-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]-N-metyl-karbaminsyre-tert-butylester, 1,5 cm<3> vannfri metanol, 1,5 cm<3 >vannfri diklormetan og 30 mg natriumborhydrid under omrøring i 3 timer ved 20°C. Råproduktet omrøres med 10 cm<3> diisopropyloksyd, hvorefter faststoffet filtreres, helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 94 mg N-(RS)-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]-N-metyl-karbarninsyre-tert-butylester i form av et hvitt pulver.
<!>H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 1,36 (s, 9 H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,75
(s, 3H), fra 3,00 til 3,55 (mt, 4H), 3,17 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,78 (d, J = 11 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,50 (mt, 12H).
N- [3-( {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} metylsulfonyl-metylen)fenyl] -N-metyl-karbaminsyre-tert-butylester kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 6 fra 5,6 g l-rbis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metylamino)-fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)}azetidin-3-ol, 100 cm<3> diklormetan, 1,59 g metylsulfonylklorid og 4,5 g 4-dimetylaminopyridin. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm og 250 g silisiumdioksyd, idet det elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 30:70 og idet det gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 12 til 18 forenes, konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 3,2 g tert-butylester av N-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]-N-metyl-karbaminsyre i form en hvit marengmasse.
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metylamino)fenyl]-metylsulfonyl-metyl-(RS)}azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 5 fra 3,8 g N-[3-(metylsulfonylmetyl)-fenyl]-N-metyl-karbaminsyre-tert-butylester, 50 cm<3> tetrahydrofuran, 9,5 cm<3> av en 1,6N n-butyllitiumoppløsning i heksan og 3,82 g l-rbis-(4-Worfen<y>l)rnetyl]azetidin-3-on. Råproduktet renses ved kromatografi over silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm og 250 g silisiumdioksyd, idet det elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med diklormetan og så med diklormetan:etanol i volumforholdet 99:1 og det gjenvinnes fraksjoner på 500 cm<3>. Fraksjonene 10 til 16 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 5,6 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metyl-amino)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)}azetidin-3-ol i form av en marengmasse.
N-[3-(metylsulfonylmetyl)-fenyl]-N-metyl-karbarninsyre-tert-butylester kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 3 g i 80 cm<3> diklormetan settes 3,7 g di-tert-butyl-dikarbonat. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 100 cm<3> vann og dekanteres så. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm og 300 g silisiumdioksyd, idet det elueres med et nitrogentrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 45:55 og idet det gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 11 til 16 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 3,8 g N-[3-(metylsulfonyl-metyl)-fenyl]-N-metyl-karbaminsyre-tert-butylester i form av en gummi som krystalliserer.
N-[3-(metylsulfonylmetyl)-fenyl]-N-metylamin kan oppnås på følgende måte: Til 50°C og i 3 timer under argon oppvarmes en blanding av 19,63 cm<3> maursyre og 19,63 cm<3 >eddiksyreanhydrid som man så lar vende tilbake til omgivelsestemperatur. Man heller i 40 cm<3> tetrahydrofuran og avkjøler det hele til -20°C. Efter 2 timers omrøring ved -20°C helles det i en oppløsning av 14,8 g 3-(metylsulfonylmetyl)-fenylamin, mens temperaturen holdes. Efter 2 timers omrøring ved -20°C og derefter 48 timer ved 20°C filtreres blandingen, faststoffet helles av og vaskes så med 3 x 50 cm<3> diisopropyloksyd og tør-kes ved 2,7 kPa. Man oppnår et faststoff A. Filtratet konsentreres til det halve volum og den resulterende suspensjon filtreres, hvorefter faststoffet helles av, vaskes med diisopropyloksyd og tørkes. Man oppnår et faststoff B. De to faststoffer A og B forenes og tas opp i 375 cm<3> tetrahydrofuran, hvorefter blandingen, avkjølt til 0°C, i løpet av 20 minutter tilsettes 80 cm<3> 2M oppløsning av dimetylsulfidborankomplekset i tetrahydrofuran, hvorefter temperaturen bringes til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen, avkjølt til +5°C, tilsettes i løpet av 20 minutter 60 cm<3> metanol, omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur og tilsettes så gassformig saltsyre til pH 1. Blandingen bringes til tilbakeløp i 1 time og tilsettes 300 cm<3> vann og en 3N natriumhydroksydoppløsning til pH 8. Den resulterende blanding ekstraheres med 500 cm<3> etylacetat, hvorefter den organiske fase suksessivt vaskes med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og med saltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cm<3> 4N svovelsyre og den oppnådde oppløsning vaskes med 100 cm<3> etylacetat og gjøres derefter alkalisk til pH 8 med 3N natriumhydroksyd og en mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres så med 2 x 75 cm<3> etylacetat. De forenede ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 8,98 g N-[3-(metylsulfonylmetyl)-fenyl]-N-metylamin i form av et rosafarvet faststoff.
3-(metylsulfonylmetyl)-fenylamin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til tilbakeløp oppvarmes en suspensjon av 23,7 g l-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzen i 150 cm<3> metanol og 65 cm<3> 36 %-ig saltsyre, derefter tilsettes forsiktig, i løpet av 10 minutter og i små andeler, 18,5 gjern. Efter 4 timers tilbakeløp og så 20 timers om-røring ved vanlig temperatur, tilsettes reaksjonsblandingen 5 g jern og oppvarmes på ny til tilbakeløp i 1 time og så i 20 timer til vanlig temperatur. Blandingen gjøres derefter alkalisk til pH 9 med ammoniakk og med natriumhydrogenkarbonat, ekstraheres med 3 x 250 cm<3> etylacetat, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 14,9 g 3-(metylsulfonylmetyl)-fenylamin i form av et beigefarvet pulver. l-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzen kan fremstilles ved oppvarming til tilbakeløp på 23,8 g 3-nitrobenzylklorid, 20 g natriummetylsulfinat og 250 cm<3> absolutt etanol. Man oppnår 23,74 g l-(metylsulfonylmetyl)-3-nitrobenzen i form av et hvitt pulver.
Eksempel 13
N-[3-({l-bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]-N-metylamin-(RS) kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g N-[3-({1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} metylsulfonyl-metylen)fenyl]-N-metyl-amin i 1,5 cm<3> vannfri metanol, 1,5 cm<3> vannfri diklormetan og 45 mg natriumborhydrid idet det omrøres i 20 timer ved 20°C og så i 5 timer ved 50°C. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 10 cm og diameter 1 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,8 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 —»60:40 og under gjenvinning av fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjonene 20 til 26 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, hvorefter resten omrøres med 5 cm<3> pentan og faststoffet filtreres, helles av og tørkes. Man oppnår 20 mg N-[3-({ 1-bis-(4-ldorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]-N-metyl-arnin-(RS) i form av et hvitt pulver.
<]>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): fra 2,50 til 2,65 (mt, 1H), 2,60 (s, 3H), .2,82 (d, J
= 5 Hz, 3H), 3,18 (mt, 2H), fra 3,35 til 3,50 (mt, 1H), 3,64 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,80 (mt, 1H), 4,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), fra 6,50 til 6,70 (mt, 3H), fra 7,10 til 7,35 (mt, 9H).
N- [3-( {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} metylsulfonyl-metylen)fenyl] -N-metylamin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: 120 timer omrøres 2,7 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metylamino)fenyl]metylsulfonyl-metylen} azetidin i 30 cm<3> dioksan og 30 cm<3> 4,7N saltsur dioksanoppløsning. Reaksjonsmediet fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa, tas opp i 50 cm<3> vann og 50 cm<3 >etylacetat, omrøres og nøytraliseres forsiktig med en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fase separeres, tørkes over magnesiumsulfat, behandles med animalsk sot og konsentreres så ved 2,7 kPa til et volum rundt 25 cm<3>, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 1,3 g N-[3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]-N-metyl-amin i form av hvite krystaller som smelter ved 228°C.
Eksempel 14
l-I^is-(4-Uorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-Mfluonnetylfenyl)metylsulfonyl-metyl]azeti (RS) kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g l-[bis-(4-Worfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin, 1,5 cm<3 >vannfri metanol, 1,5 cm<3> vannfri diklormetan og 15 mg natriumborhydrid under om-røring i 3 timer ved 20°C. Råproduktet omrøres med 5 cm<3> pentan, hvorefter faststoffet filtreres, helles av og tørkes. Man oppnår 82 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metyl]azetidin-(RS) i form av et hvitt pulver. ^-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 2,84 (s, 3H), 3,08 (mt, 2H), fra 3,25 til 3,40 (mt, 1H), fra 3,45 til 3,65 (mt, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,13 (d, J = 10,5 Hz, 1H), fra 7,25 til 7,50 (mt, 8H), 8,11 (s stor, 2H), 8,15 (s stor, 1H). l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 3,16 g 3-acetoksy-l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(tirfluormetyl)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)} azetidin i 40 cm<3> dioksan settes i andeler 0,96 g oppmalt natriumhydroksyd. Efter 1 times omrøring ved vanlig temperatur tilsettes reaksjonsblandingen 200 cm<3 >etylacetat, 200 cm<3> vann og dekanteres så. Den organiske fase vaskes med 2 x 80 cm<3 > vann og derefter med 80 cm3 saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 14,5 cm og diameter 4,8 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15 og gjenvinnes fraksjoner på 40 cm<3>. Fraksjonene 8 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og det oppnås 1,49 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metylen] azetidin i form av en hvit marengmasse.
3-acetoksy-l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(trifluonnetyl)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)} azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning
avkjølt til -78°C av 2,0 g [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylsulfon i 35 cm3 tetrahydrofuran, helles dråpevis under argon, 4,1 cm<3>1,6N n-butyllitiumoppløsning i heksan. Efter 1 times omrøring ved -70°C tilsetter man dråpevis en oppløsning av 2,0 g l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-on i 35 cm<3> tetrahydrofuran. Efter 2 timers omrøring ved -78°C heller man i en oppløsning av 0,7 cm3 acetylklorid i 5 cm3 vannfri dietyloksyd og lar så blandingen vende tilbake til vanlig temperatur. Efter 2 timer og 30 minutters omrøring tilsettes reaksjonsblandingen 100 cm3 vann og dekanteres. Den organiske fase vaskes med 100 cm3 vann og så med 100 cm3 saltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5,6 cm og høyde 16 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 10:19 og derefter 40:60 og under gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 37 til 52 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 3,56 g 3-acetoksy-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)} azetidin i form av en hvit marengmasse.
[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylsulfon kan fremstilles under oppvarming til tilbake-løp av 1,8 g 3,5-bis-(trifluormetyl)benzyl.klorid, 50 cm<3> absolutt etanol og 1,22 g natriummetylsulfinat. Man oppnår 1,86 g [3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]metylsulfon i form av hvitt faststoff.
Eksempel 15
N-[4-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-dilfuorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-l-}-metyl-(RS))-benzyl]-N,N-dimetyl-amin, blanding av de to diastereoisomerer, kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 0,10 g N-[4-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin-l-yl}-metyl-(RS))-benzyl]-N,N-dimetyl-amin, 1,5 cm3 vannfri metanol, 1,5 cm3 vannfri diklormetan og 45 mg natriumborhydrid under oppvarming i 16 timer ved 20°C og derefter 16 timer ved 50°C. Råproduktet kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 22 cm og diameter 1 cm og det elueres under et argontrykk på 0,8 bar med etylacetat: metanol i volumforholdet 97:3, idet det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 17 til 25 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten omrøres med 5 cm<3 >pentan, hvorefter faststoffet filtreres, helles av og tørkes. Man oppnår 6 mg N-[4-((4-klorfenyl)- {3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-1 -} -metyl-(RS))-benzyl]-N,N-dimetyl-amin, blanding av de to diastereoisomerer, i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, § i ppm): 2,20 (s, 6H), 2,53 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H),
fra 3,10 til 3,25 (mt, 2H), fra 3,30 til 3,45 (mt, 1H), 3,35 (s stor, 2H), 3,63 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,25 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,82 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,94 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
N- [4-((4-klorfenyl)- {3 -[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen] azetidin-1 -yl} -metyl-(RS))-benzyl]-N,N-dimetyl-amin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,93 cm<3> av en 2M dimetylaminoppløsning i metanol i 30 cm<3> vannfri 1,2-dikloretananhydrid, settes under argon 1,0 g (RS)-4-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen] azetidin-1-yl }metyl)-benzaldehyd. Efter 30 minutters omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 0,9 g natriumtriacetoksyborhydrid i små porsjoner. Efter 48 timers omrøring tilsettes reaksjonsblandingen 2,65 cm<3> IN natriumhydroksyd, 100 cm3 vann og 100 cm3 diklormetan og dekanteres. Den organiske fase vaskes med 2 x 80 cm<3> vann, og med 80 cm3 saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm og høyde 17,5 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 30:70 og det gjenvinnes fraksjoner på 40 cm<3>. Fraksjonene 48 til 53 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,46 g N-[4-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen] azetidin-1 -yl} -metyl-(RS))-benzyl] -N,N-dimetyl-amin i form av et hvitt faststoff.
(RS)-4-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluor-fenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidih-l-yl}-metyl)-benzaldehyd kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 18,9 g l-[(4-klorfenyl)-(4-[l,3]dioksolan-2-yl-fenyl)metyl]-(RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin i 80 cm3 tetrahydrofuran, settes 75,6 cm3 5N saltsyre. Efter 3 timer ved omgivelsestemperatur tas blandingen opp i diklormetan og
destillert vann og derefter bringes pH-verdien til 14 ved tilsetning av 30 %-ig natriumhydroksyd og det hele dekanteres. Den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3> vann og så 100 cm3 av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat,
filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man 16 g (RS)-4-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluor-fenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidin-l-yl}metyl)-benzaldehyd i form av en hvit marengmasse.
l-[(4-klorfenyl)-(4-[l,3]dioksolan-2-yl-fenyl)metyl]-(RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]azetidin kan fremstilles som følger: Til en oppløsning av 34,45 g av blandingen av de to diastereoisomerer l-[(4-klorfenyl)-(4-[l,3]-dioksolan-2-yl-fenyl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-yl-acetati400
cm<3> tetrahydrofuran under argon ved 0°C settes dråpevis 13,0 cm<3>1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en og efter vanlig behandling kromatograferes produktet på en silikagel-
kolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 10,2 cm og høyde 23 cm, og eluering under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 20:80 og gjenvinning av fraksjoner på 250 cm<3>, hvorved det oppnås 16,6 g l-[(4-klor-fenyl)-(4-[l,3]dioksolan-2-yl-fenyl)metyl]-(RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen] azetidin i form av et hvitt faststoff.
Blandingen av de to diastereoisomerer l-[(4-klorfenyl)-(4-[l,3]-dioksolan-2-yl-fenyl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-yl-acetatkan fremstilles på følgende måte: Ved å arbeide i henhold til eksempel 1 (metode 2) fra 11,6
g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon, 35,1 cm<3>1,6N n-butyllitiumoppløsning i heksan, 19,3
g l-{(4-klorfenyl)-[4-([l,3]-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-on og 8,8 cm<3 >acetylklorid i 500 cm3 tetrahydrofuran, oppnås 37,8 g blanding av de to diastereoisomere l-[(4-klorfenyl)-(4-[l,3]-dioksolan-2-yl-fenyl)metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-yl-acetat i form av en hvit marengmasse.
1 -{(4-klorfenyl)-[4-([ 1,3]-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-on kan frem-
stilles på følgende måte: Til en oppløsning av 28,32 g l-{(4-klorfenyl)[4-([l,3]-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-ol i 200 cm3 dimetylsulfoksyd settes ved omgivelsestemperatur 46 cm<3> trietylamin og derefter tilsettes dråpevis en oppløsning av 34 g av svovelpyridintrioksyd-kompleks i 100 cm<3> dimetylsulfoksyd. Efter 0,25 timer ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i is, ekstraheres med etylacetat,
vaskes med 3 x 400 cm3 vann og derefter 400 cm3 av en mettet natriumkloridoppløs-
ning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa.
Den oppnådde rest kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-
0,06 mm, diameter 9,2 cm og høyde 21 cm, og elueres under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 20:80 og idet det gjenvinnes fraksjoner på 250 cm<3>. Fraksjonene 9 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 20,4 g l-{(4-klorfenyl)-[4-([l,3]-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-on i form av en gul olje. 1 -{(4-klorfenyl)[4-([ 1,3]-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}azetidin-3-ol kan fremstilles som beskrevet i eksempel 3, ved å gå ut fra 35,0 g {(4-klorfenyl)[4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl}amin, 8,3 g epibromhydrin, 5,1 g natriumhydrogenkarbonat og 400 cm<3 >etanol. Man isolerer 30,3 g l-{(4-klorfenyl)[4-([l,3]-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl-(RS)}-azetidin-3-ol.
{(4-klorfenyl)[4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl}amin.hydroklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885
(1973) fra 67,2 g 4-([,3]-dioksolan-2-yl)benzonitril, 88,2 g l-brom-4-klorbenzen, 11 g magnesium og 600 cm3 etyleter. Det oppnås 42,3 g {(4-klorfenyl)[4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl]metyl}amin i form av en gul olje.
Eksempel 16
l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)] azetidin, blanding av de to diastereoisomerer, kan fremstilles ved å arbeide slik det er beskrevet i eksempel 3, fra 0,10 g l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen] azetidin, 1,5 cm3 vannfri metanol, 1,5 cm3 vannfri diklormetan og 45 mg natriumborhydrid, idet det omrøres i 16 timer ved 20°C og så i 16 timer ved 50°C. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 25 cm og diameter 1 cm, og det elueres under et argontrykk på 1 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 37 til 42 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten omrøres med 5 cm3 pentan, hvorefter faststoffet filtreres, avhelles og tørkes. Det oppnår 8 mg l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin, blanding av de to diastereoisomerer, i form av et hvitt pulver. <!>H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm). Man observerer en blanding av diastereo isomerer, fra 2,50 til 2,70 (mt, 1H), 2,66 og 2,68 (2s, 3H til sammen), fra 3,15 til 3,80 (mt, 4H), fra 4,20 til 4,30 (mt, 1H), 4,31 og 4,57 (2s, 1H til sammen), fra 6,80 til 7,00 og fra 7,10 til 7,40 (mts, 10H til sammen). l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-m^ azetidin kan fremstilles ved å arbeide slik det er beskrevet i eksempel 6 fra 0,52 g av en blanding av de to diastereoisomerer, l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol, 0,14 cm3 metylsulfonylklorid og 0,49 g 4-dimetylaminopyridin. Man oppnår efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 2,4 cm og høyde 20 cm, og ved å eluere under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 20:80 og gjenvinning av fraksjoner på 30 cm<3>,0,32 g (RS)-l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidin i form av et hvitt faststoff som smelter ved 176°C. Blandingen av de to diastereoisomerer l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide slik det er beskrevet i eksempel O fra 1,60 cm<3>1,6N n-butyllitium i oppløsning i heksan, 0,83 g (3,5-difluorbenzyl)metylsulfon og 1,06 g l-[(4-klorfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]-azetidin-3-on. Efter rensing på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3,6 cm og høyde 32 cm, og eluering under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat: cykloheksan i volumforholdet 25:75 og gjenvinning av fraksjoner på 40 cm3, oppnås 0,55 g blanding av diastereoisomerene l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)-metyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl-(RS)]azetidin-3-ol i form av et offwhite faststoff. l-[(4-klorfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-on kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 (metode 2) ved å gå ut fra 1,83 cm<3> oksalylklorid, 20 cm3 diklormetan, 3,04 cm3 dimetylsulfoksyd, 5,2 g l-[(4-klorfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol, 80 cm3 diklormetan og 9,12 cm3 trietylamin. Man oppnår 3,3 g l-[(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-on i form av en gul olje som krystalliserer ved vanlig temperatur. l-[(4-klorfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 11,0 g [(4-klorfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]amin i 80 cm3 etanol settes 4,12 g natriumbikarbonat. Blandingen, oppvarmet til 65°C, tilsettes 4,03 cm3 epibromhydrin. Efter 20 timers omrøring ved 65°C filtreres den avkjølte blanding og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3,6 cm og høyde 32
cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetatxykloheksan i volum-
forholdet 25:75 og gjenvinning av fraksjoner på 60 cm<3>. Man oppnår 6,3 g l-[(4-klor-fenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol i form av en blekgul olje.
[(4-klorfenyl)(tien-2-yl)metyl-(RS)]amin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon, avkjølt til 10°C, av 4-klorfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 19,15 g 4-bromklorbenzen og 2,43 g magnesium) i 120 cm<3> vannfri etyleter helles langsomt en oppløsning av 10,92 g 2-tiofenkarbonitril i 80 cm<3> dietyloksyd. Efter en time under tilbakeløp avkjøles blandingen til 10°C og det tilsettes langsomt 40 cm<3> metanol, hvorefter det hele filtreres over supercel. Under argon og i små andeler settes det i løpet av 15 minutter til 4,54 g natriumborhydrid og reaksjonsmediet omrøres så i 20 timer ved 20°C. Den oppnådde blanding fortynnes med etylacetat og vaskes derefter med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres til tørr tilstand ved 50°C ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 5 cm og høyde 42 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 4:6 og det gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 6 til 12 konsentreres til et tørrt produkt tilsvarende 13 g imin i form av en gul olje som tas opp i 100 cm<3> metanol. Den oppnådde oppløsning tilsettes 2,4 g natriumborhydrid og omrøres i 1 time ve*<d> 5°C. Den oppnådde blanding fortynnes med etylacetat og vaskes så med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3,2 cm og høyde 40 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 4:6 og det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3>. Man oppnår 11,0 g [(4-klorfenyl)-(tien-2-yl)metyl-(RS)]amin i form av en gul olje.
Eksempel 17
[3-( {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} metylsulfonyl-metyl)fenyl] metanol-(RS) kan fremstilles ved å arbeide slik det er beskrevet i eksempel 3, fra 0,050 g [3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metylen)fenyl]metanol, 1,0 cm<3> vannfri metanol, 1,0 cm<3> vannfri diklormetan og 20 mg natriumborhydrid under omrøring i 3 timer ved 20°C. Råproduktet kromatograferes på silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 20 cm og diameter 1 cm og det elueres under et argontrykk på 0,8 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 30 til 38 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa,
hvorefter resten omrøres med 5 cm<3> pentan, faststoffet filtreres, avhelles og tørkes. Det oppnås 13 mg [3-({l-rbis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonyl-metyl)fenyl]-metanol-(RS) i form av et hvitt pulver.
<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 1,75 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,17 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,48 (mt, 1H), 3,65 (mt, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 12 H).
[3 -({1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3 -1} metylsulfonyl-metylen)fenyl]metanol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en til +5°C avkjølt oppløsning av 5,1 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)fenyl]metylsulfonyl-metylen} azetidin i 51 cm<3> tetrahydrofuran helles 17 cm3 av en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Efter 20 minutters omrøring i kulde og 3 timer ved 20°C helles reaksjonsblandingen i en blanding av 200 cm<3> vann og 100 cm<3 >etylacetat og dekanteres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved kromatografi over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm og høyde 30 cm, og eluering under et argontrykk på 0,5 bar med diklormetan:etanol i volumforholdet 97:3 og gjenvinning av fraksjoner på 1,00 cm<3>. Fraksjonene 10 til 14 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det gule faststoff som oppnås tas opp i 2 cm<3> diklormetan og 10 cm<3> etylacetat og filtreres så på en glassfritte og vaskes med 2 cm<3> etylacetat. Man oppnår 1,6 g [3-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-metylsulfonyl-metylen)fenyl]metanol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 214°C.
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)fenyl]metylsulfonyl-metylen} azetidin kan fremstilles ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, fra 10,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)}azetidin-3-ol, 2 cm3 metylsulfonylklorid og 8,5 g 4-dimetylamino-pyridin, hvorefter den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm og høyde 40 cm, under et nitrogentrykk på 0,5 bar og eluering med diklormetan som elueringsmiddel og gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 12 til 29 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 5,2 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(tert-butyldimetylsilyloksy-metyl)fenyl]metylsulfonyl-metylen} azetidin i form av en gummi. 1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3- {[3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)}azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som i eksempel 5 fra 5,8 g tert-butyl-(3-metylsulfonylmetyl-benzyloksy)dimetyl-silan og 5,6 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-on og det oppnås 10,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-{[3-(tert-butyl-dimetylsilyloksymetyl)fenyl]metylsulfonyl-metyl-(RS)}azetidin-3-ol i form av en g^rnrni.
Tert-butyl-(3-metylsulfonylmetyl-benzyloksy)dimetyl-silan kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 5,73 g (3-metylsulfonylmetyl-fenyl)-metanol i 50 cm<3> N,N-dimetylformamid settes 4,87 g imidazol og derefter 10,3 cm<3> tert-butylklordimetylsilan. Efter 20 timers omrøring ved romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, diameter 3,5 cm og med 100 g silisiumdioksyd, idet det elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med diklormetan og gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 2 til 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 5,8 g av en olje som krystalliserer ved vanlig temperatur og med smeltepunkt 75°C.
(3-metylsulfonylmetyl-fenyl)metanol kan fremstilles på følgende måte: 118 timer og ved en temperatur nær 20°C omrøres en blanding av 26 g 3-(metylsulfonylmetyl)benzo-syre og 4,6 g litiumduminiumhydrid i 600 cm<3> tetrahydrofuran. Oppløsningen avkjøles til 0°C og derefter helles det i suksessivt 15 cm<3> etylacetat, 5 cm<3> vann, 5 cm<3> av en 15
%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og til slutt 30 cm<3> vann. Blandingen filtreres over Celite og filtratet tas opp med 600 cm<3> etylacetat. Den organiske fase tas opp med 500 cm<3> vann og så 200 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, dekanteres og tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 10,4 g (3-metylsulfonylmetyl-fenyl)metanol i form av en gummi.
3-(metylsulfonylmetyl)benzosyre kan fremstilles på følgende måte: Ved å arbeide som i eksempel 14 fra 23,3 g 3-klormetylbenzosyre og 23,3 g natriummetansulfinat, oppnås 26 g 3-(metylsulfonylmetyl)benzosyre i form av et hvitt faststoff som smelter ved 210°C.
Eksempel 18
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(fenylsulfonylmetyl)-azetidin kan fremstilles ved å arbeide som følger: Til en oppløsning av 0,15 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-(fenylsulfonyl-metylen)-azetidin i 3 cm<3> vannfri etanol og 3,5 cm<3> vannfri diklormetan settes under argon 13 mg natriumborhydrid. Efter 1 time og 45 minutters omrøring tilsettes på ny 14 mg natriumborhydrid og man lar det hele omrøre i 20 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes derefter til 50°C og det tilsettes 9,5 mg natriumborhydrid og det hele omrøres så i 2 timer og 30 minutter ved 50°C og avkjøles til romtemperatur. Man tilsetter så 0,5 cm<3> vann, 10 cm3 diklormetan og 50 mg magnesiumsulfat og det hele filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 15 cm og diameter 1 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjonene 12 til 19 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 29 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(fenylsulfonylmetyl)-azetidin i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): fra 2,75 til 8,90 (mt, 3H), 3,32 (mt, 2H), 3,37 (d,
J = 7 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), fra 7,20 til 7,30 (mt, 8H), 7,57 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 7,67 (tt, J = 7,5 og 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d stor, J = 7,5 Hz, 2H).
Eksempel 19
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-(fenylsulfonylmetylen)-azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning avkjølt til -70°C og under argon av 4,34 g (fenylsulfonylmetyl)trimetylsilan i 40 cm3 dimetyleter helles det i løpet av 5 minutter 12 cm3 av en 1,6M n-butyllitiumoppløsning i heksan. Efter 30 minutters omrøring av blandingen ved -60°C helles det i løpet av 10 minutter i en oppløsning av l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i 30 cm3 dimetyleter [fremstilt i form av base og fremstilt ved behandling av 7,35 g l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on.hydrobromid oppløst i 30 cm3 vann med 25 cm<3> IN natriumhydroksyd og ekstrahering av den oppnådde base med 30 cm3 etylacetat, efterfølgende tørking og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa]. Efter 45 minutters omrøring ved -70°C og så 2 timer ved 20°C tilsettes blandingen 12 cm3 av en mettet, vandig ammoniumkloirdoppløsning, så 20 cm3 vann og det hele ekstraheres så med 2 x 40 cm3 etylacetat. De forenede, organiske faser vaskes med 40 cm3 vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde olje kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 40 cm og diameter 5 cm, og elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 — > 85:15 og det gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 10 til 16 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde olje tritureres i 10 cm3 dietyloksyd og suspensjonen filtreres, hvorefter faststoffet tørkes. Man oppnår 1,17 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-(fenylsulfonylmetylen)-azetidin i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 3,88 (mt, 2H), 4,29 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,17
(mt, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H), 7,56 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 7,64 (tt, J = 7-5 og 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d stor, J = 7,5 Hz, 2H).
(Fenylsulfonylmetyl)trimetylsilan kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning avkjølt til -70°C av 3 g metylfenylsulfon i 40 cm<3> vannfri tetrahydrofuran, helles under omrøring og under argon i løpet av 20 minutter 13 cm<3>1,6M n-butyllitium-oppløsning i heksan. Efter 30 minutters omrøring ved -70°C tilsettes det 2,66 cm<3> tri-metylklorsilan og oppvarmingen stanses. Efter 4 timers omrøring ved vanlig temperatur tilsettes reaksjonsblandingen 30 cm3 vann og ekstraheres med 30 cm<3> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 30 cm3 vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 4,34 g (fenylsulfonylmetyl)-trimetylsilan i form av en gul væske.
Eksempel 20
2- { l-|l3is-(4-ldorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylmetylsulfonyl}pyridin kan fremstilles ved å arbeide som følger: Til en oppløsning av 0,25 g 2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3- ylidenmetylsulfonyl}pyridin i 20 cm<3> diklormetan:metanol i forholdet 50:50 settes 0,125 g natriumborhydrid. Efter 1 times omrøring ved 50°C avkjøles reaksjonsblandingen til 20°C, det tilsettes 20 cm<3> diklormetan, 1 cm<3> vann og 0,1 g magnesiumsulfat. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres til 50°C og 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 15 cm og diameter 1 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksametyl-
acetat i volumforholdet 40:60 og gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 5 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,18 g 2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylmetylsulfonyl}pyridin i form av et hvitt pulver.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 2,80 til 3,00 (mt, 3H), 3,34 (mt, 2H), 3,70 (d,
J = 7 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H), 7,57 (ddd, J = 8,5
og 1 Hz, 1H), 7,97 (t spaltet, J = 8 og 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,75 (d stor, J = 5 Hz, 1H).
2-{ l-|^is-(4-ldorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,9 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(pyrid-2-yl-sulfonylmetyl)azetidin-3-ol i 50 cm<3> diklormetan settes 0,25 cm<3> metyl-sulf onylklorid, hvorefter det hele omrøres i 15 minutter og det så tilsettes 0,9 g 4- dimetylaminopyridin. Efter 3 timers omrøring ved 20°C tilsettes 30 cm3 vann og 30 cm3 diklormetan, hvorefter den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,063 mm, høyde 25 cm og diameter 2 cm, og
det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 40:60 og det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 4 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,50 g 2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin i form av et gult pulver. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(pyrid-2-yl-sulfonylmetyl)azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide som følger: Til en oppløsning, avkjølt til -78°C og under argon, av 2,92 g 1- [bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i 50 cm<3> tetrahydrofuran, settes 2,13 g kalium-tert-butylat. Efter 3 timers omrøring ved -78°C lar man reaksjonsblandingen vende tilbake til 0°C og tilsetter så 50 cm<3> dietyloksyd, 10 cm<3> vann og 10 cm<3> mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 30 cm og diameter 3 cm, og det elueres under et argontrykk på 0,5 bar først med diklormetan og så med diklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 og det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 8 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår en brun olje som ennu er uren og som kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,063 mm, høyde 20 cm og diameter 2 cm, og som elueres under et argontrykk på 0,5 bar først med diklormetan, så med diklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 og det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 5 til 25 forenes og konsentreres til tørr tilstand og den oppnådde rest kromatograferes på ny på en samme kolonne og under samme betingelser, men med eluering med diklormetan. Fraksjonene 12 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,3 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(pyrid-2-yl-sulfonylmetyl)azetidin-3-ol i form av en hvit marengmasse.
2- metylsulfonyl-pyridin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløs-ning av 20 g natriumwolframat.dihydrat i 10 cm<3> vann settes under omrøring under argon 0,25 cm<3>100 %-ig eddiksyre og derefter 7,0 g 2-metylsulfanyl-pyridin. Man oppvarmer blandingen til 65°C og heller langsomt i løpet av 15 minutter i 10 cm<3> 30 %-ig oksygenert vann, hvorefter det nok en gang omrøres ved 85°C i 30 minutter, hvorefter blandingen avkjøles til +10°C. Til mediet settes 1,0 cm<3> 32 %-ig ammoniakk, 5,0 cm<3> av en 37,5 %-ig vandig natriumhydrogensulfittoppløsning og derefter 10 cm<3> vann og 50 cm<3> diklormetan. Blandingen dekanteres og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den f arveløse olje behandles med 50 cm<3> petroleter og den uoppløselige gummi filtreres og tas opp i 30 cm<3> diklor-
metan. Den oppnådde oppløsning konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa.
Man oppnår 3,5 g 2-metylsulfonyl-pyridin i form av en f arveløs olje.
2- metylsulfanyl-pyridin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløs-
ning av 11,0 g 2-merkaptopyridin i 105 cm<3> IN natriumhydroksyd settes langsomt 6,2
cm<3> metyliodid. Reaksjonsblandingen hvis temperatur stiger til 30°C, avkjøles til romtemperatur. Efter 2 timers omrøring ekstraheres blandingen ved 100 cm<3> diklormetan og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Den oppnådde olje renses ved destillasjon under redusert trykk. Man oppnår 9,0 g 2-metylsulfanyl-pyridin i form av en farveløs væske med pE = 84°C/45
mm Hg.
Eksempel 21
3- { l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-a2etidin-3-ylmetylsulfonyl}pyridin kan fremstilles ved å
arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 0,15 g 3-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin, 20 cm3 diklormetan:etanol 50:50 og 80 mg natriumbor-
hydrid. Man oppnår 0,11 g 3-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylmetylsulfonyl}-pyridin i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 2,75 til 2,95 (mt, 3H), 3,35 (mt, 2H), 3,43 (d,
J = 6,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H), 7,54 (ddd, J = 8-5
og 1 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J =8-2,5 og 1,5 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 5 og 1,5
Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 2,5 og 1 Hz, 1H).
3-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 0,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-ol, 50 cm3 diklormetan, 0,22 cm<3> metylsulfonylklorid og 0,8 g 4-dimetylaminopyridin. Man oppnår 0,50 g 3-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin i form av et kremfarvet pulver.
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmetyl)azetidin-3-ol kan fremstilles ved
å arbeide slik det er beskrevet i eksempel 20 fra 3,3 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-
azetidin-3-on, 50 cm3 tetrahydrofuran, 3,5 g 3-metylsulfonyl-pyridin og 2,4 g kalium-tert-butylat. Man oppnår 1,4 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(pyrid-3-ylsulfonylmetyl)-azetidin-3-ol i form av et. hvitt pulver.
3-metylsulfonyl-pyridin kan fremstilles ved å arbeide slik det er beskrevet i eksempel 20 fra 33 g natriumwolframat, 10 cm3 vann, 0,25 cm<3>100 %-ig eddiksyre og 9,5 cm<3 >3-metylsulfanylpyridin, 15 cm<3> 30 %-ig H202 og så 2 cm3 32 %-ig ammoniakk og 2 cm<3 >vandig natriumhydrogensulfittoppløsning. Den oppnådde råolje krystalliseres fra 20 cm<3 >diisopropyloksyd og krystallene filtreres, helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 4,5 g 3-metylsulfonyl-pyridin i form av hvite krystaller med smeltepunkt 58°C.
3- metylsulfanyl-pyridin kan fremstilles ved å arbeide som følger: Til en blanding, oppvarmet til 80°C og under argon, av 9,4 g 3-aminopyridin og 100 cm<3> dimetylsulfid, settes 20 cm3 isoamylnitritt. Efter 2 timers omrøring ved 90°C avkjøles reaksjonsblandingen til 20°C og renses så ved fraksjonert destillasjon under redusert trykk. Man oppnår 8,4 g 3-metylsulfanyl-pyridin i form av en gul, blek væske med fordampings-uttrykk PE = 90°C/30 mm Hg.
Eksempel 22
4- { l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylmetylsulfonyl}pyridin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 0,15 g 4- {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3- ylidenmetylsulfonyl}pyridin, 20 cm3 diklormetan:etanol i forholdet 50:50 og 80 mg natriumborhydrid. Man oppnår 0,13 g 4-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl-metylsulfonyljpyridin i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 5 i ppm): fra 2,75 til 2,90 (mt, 1H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H),
3,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,75 (d stor, J = 6 Hz, 2H), 8,93 (d stor, J = 6 Hz, 2H).
4- { l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 0,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-(pyrid-4-yl-sulfonylmetyl)azetidin-3-ol, 50 cm<3> diklormetan, 0,22 cm<3> metylsulfonylklorid og 0,8 g 4-dimetylaminopyridin. Råproduktet renses ved kromatografi over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,063 mm, høyde 20 cm og diameter 2 cm, idet det elueres under et trykk på 0,5 bar argon med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 40:60 og gjenvinning av fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 5 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,42 g 4-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidenmetylsulfonyl}pyridin i form et hvitt, krystallinsk pulver.
l-|>is-(4-]dorfenyl)metyl)]-3-(-pyrid-4-yl-sulfonylmetyl)azetidin-3-olkan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 2,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]azetidin-3- on, 50 cm<3> tetrahydrofuran, 2,6 g 4-metylsulfonyl-pyridin og 1,8 g kalium-tert-butylat. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,063 mm, høyde 30 cm og diameter 3 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med diklormetan og så diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2, hvorved det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 8 til 27 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår et kremfarvet pulver som omkrystalliseres fra 5 cm<3> acetonitril. Krystallene filtreres, helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,4 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-(-pyrid-4-yl-sulfonylmetyl)azetidin-3-ol i form av hvite krystaller med smeltepunkt 130°C.
4- metylsulfonyl-pyridin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 14 g natriumwolframat, 4 cm<3> vann, 0,05 cm<3>100 %-ig eddiksyre, 3,3 g 4-metylsulfanyl-pyridin, 6,5 cm<3> 30 %-ig hydrogenperoksyd og så 0,25 cm<3> 32 %-ig ammoniakk og 1 cm<3> vandig 37,5 %-ig natriumhydrogensulfittoppløsning. Den oppnådde urene olje krystalliseres fra 10 cm<3> diisopropyloksyd, krystallene filtreres, helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,6 g 4-metylsulfonyl-pyridin i form av hvite krystaller.
4-metylsulfanyl-pyridin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 20 fra 11,0 4-merkaptopyridin, 105 cm<3> IN natriumhydroksyd og 6,2 cm<3> metyliodid. Den oppnådde urene olje renses ved destillasjon under redusert trykk. Man oppnår 4,0 g 4-metylsulfanyl-pyridin i form av en hvit pasta med fordampingstrykk i pEb = 120°C/45 mm Hg.
Eksempel 23
1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmetyl]azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,50 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmetylen]azetidin oppløst i 25 cm<3> vannfri metanol og 25 cm<3> vannfri diklormetan settes under argon 78 mg natriumborhydrid. Efter 24 timers omrøring tilsettes 80 cm<3> vann og 50 cm<3> diklormetan, det hele dekanteres, vaskes med 80 cm<3> vann og så 80 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,02-0,04 mm, høyde 20 cm og diameter 14 cm, idet det elueres under et trykk på 0,5 bar argon med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3. >Fraksjonene 60 til 82 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,29 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)su^ i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): fra 2,75 til 2,95 (mt, 1H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H),
3,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,26 (s, 1H), 7,13 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,44 (mt, 2H).
Eksempel 24
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmetylen]azetidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til 18,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmetyl]azetidin-3-ol oppløst i 800 cm<3> diklormetan ved omgivelsestemperatur settes 4,3 cm3 metylsulfonylklorid og så, i små andeler, 16 g 4-dimetylaminopyridin. Efter 22 timer vaskes reaksjonsblandingen med 3 x 700 cm3 vann og så 700 cm3 av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten (25 g) kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,02-0,04 mm, høyde 36 cm og diameter 8,5 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,7 bar med cyklo-heksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og det gjenvinnes fraksjoner på 250 cm<3>. Fraksjonene 2 til 148 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,79 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)sulfonylmetylen]azetidin i form av et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 3,91 (mt, 2H), 4,28 (mt, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,15
(mt, 1H), 7,08 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,25 til 7,40 (mt, 8H), 7,40 (mt, 2H).
l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-dlfluorfenyl)sulfonylmetyl]azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 13,2 g (3,5-difluorfenyl)-metylsulfon i 800 cm<3> tetrahydrofuran settes dråpevis 42,9 cm<3>1,6M butyllitium i heksan. Efter 0,5 timer ved -70°C og en Vi time ved -30°C tilsettes dråpevis og ved
-70°C 14 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on, oppløst i 150 cm<3> tetrahydrofuran. Efter 3 timer ved -70°C helles reaksjonsblandingen i en mettet ammoniumkloridoppløs-ning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes 2 ganger med 400 cm<3>
vann og 400 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Restne (25,14 g) kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 31 cm og diameter 7,5 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i
volumforholdet 85:15 og det gjenvinnes fraksjoner på 200 cm<3>. Fraksjonene 13 til 16 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter krystallisering fra etyleter, filtrering og tørking, oppnås 4,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl)]-3-[(3,5-difluorfenyl)-sulfonylmetyl]azetidin-3-ol i form av et hvitt faststoff.
(3,5-difluorfenyl)metylsulfon kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 13,3 g (3,5-difluorfenyl)metylsulfid oppløst i 450 cm3 metanol, settes 225 cm<3> vann og, i små andeler ved 5°C, 56,3 g Oxone®. Efter 20 timer ved omgivelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med diklormetan og vann og dekanteres. Den organiske fase vaskes 2 ganger med 700 cm3 vann og 700 cm3 mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 13,2 g (3,5-difluorfenyl)metylsulfon i form av et hvitt faststoff.
(3,5-difluorfenyl)metylsulfid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til 11,8 cm<3> l-brom-3,5-difluorbenzen, fortynnet i 200 cm<3> etyleter, settes dråpevis ved -70°C 64 cm<3> 1,6M n-butyllitium i heksan. Efter en V2 time ved ,-?0°C tilsettes dråpevis og ved -70°C 14,2 g S-metyl-metyltiosulfonat, oppløst i 60 cm3 tetrahydrofuran. Efter 3 timer ved -70°C og så 18 timer ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i en mettet ammoniumkloirdoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes 2 ganger med 300 cm3 vann og så 300 cm3 av en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 13,3 g (3,5-difluorfenyl)metylsulfid i form av en gul olje.
Eksempel 25
Til en oppløsning av 0,40 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-(fenylsulfanyl)-azetidin i 20 cm3 diklormetan, settes ved omgivelsestemperatur 0,25 g metaklorperbenzosyre. Efter 3 timers omrøring ved omgivelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med 30 cm<3 >mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter kromatografi over en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, høyde 25 cm og diameter 2 cm, og eluering under et argontrykk på 0,8 bar med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 20:80 og gjenvinning av fraksjoner på 60 cm<3>, gjenvinnes fraksjonene 9 til 16 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, tatt opp i heptan for å isolere 100 mg l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(RS)-fenylsulfinyl]-azetidin i form av et hvitt faststoff.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 3,01 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,32 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,45 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59 (mt, 1H), 4,45 (s stor, 1H), fra 7,15 til 7,65 (mts, 13H).
Eksempel 26
Til en oppløsning av 0,80 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-(fenylsulfanyl)-azetidin i 3,4 cm<3> vann, 3,4 cm<3> eddiksyre, 3,4 cm<3> etanol og 1,7 cm<3> svovelsyre settes i flere porsjoner 1,2 g Oxone®. Efter 20 timers omrøring ved omgivelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 100 cm<3> diklormetan, vaskes med 3 x 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter kromatografi over en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,200 mm, høyde 40 cm og diameter 2 cm, og eluering under et argontrykk på 0,8 bar med etylacetat:cyklo-heksan i volumforholdet 20:80 og under gjenvinning av fraksjoner på 60 cm<3>, forenes fraksjonene 9 til 15 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og tatt opp i heptan, filtreres faststoffet og tørkes for å isolere 0,23 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-(fenyl-sulfonyl)-azetidin i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDcf3, 8 i ppm): fra 3,35 til 3,50 (mt, 4H), 3,96 (mt, 1H), 4,44 (s,
1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,57 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 7,68 (tt, J = 7,5 og 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d stor, J = 7,5 Hz, 2H).
Eksempel 27
Til en oppløsning av 0,6 g metyl-5-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-metylsulfonyl-metyl)-tien-2-yl-karboksylat i 70 cm<3> metanol avkjølt til nær 0°C settes 43,5 mg natriumborhydrid. Reaksjonsmediet omrøres i 15 minutter ved denne temperatur og derefter i 5 timer ved 20°C før ny avkjøling til nær 0°C og tilsetning av 8,7 mg natriumborhydrid. Efter 18 timer ved omgivelsestemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest tilsettes 100 cm<3> diklormetan og 20 cm<3> destillert vann. Blandingen dekanteres, den organiske fase vaskes med 2 x 20 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi over silikagel og elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Man oppnår 0,18 g metyl-(RS)-5-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-metylsulfonyl-metyl)-tien-2-yl-karboksylat i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6,8 i ppm): 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,14
(mt, 2H), fra 3,20 til 3,35 (mt, 1H), 3,45 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,47 (s, 1H), 5,27 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4 Hz, 1H), fra 7,30 til 7,50 (mt, 8 H), 7,72 (d, J = 4 Hz, 1H).
Metyl-5-.({l.-[>is-(4-Morfenyl)metyl]azeu^in-3-yliden}-metylsulfonyl-mety0 karboksylat kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 6,12 g l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-on i 200 cm<3> tetrahydrofuran settes, under argon og ved omgivelsestemperatur, 5,15 g metyl-5-(metylsulfonylmetyl)tien-2-yl-karboksylat, hvorefter den oppnådde suspensjon avkjøles til -70°C. Man tilsetter suksessivt 2,47 g kalium-tert-butylat og så, efter lYz time ved denne temperatur en oppløsning av 1,7 cm<3 >metylsulfonylklorid i 8 cm<3> etyleter i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen holdes i 1 time ved -70°C og derefter lar man den vende tilbake til 20°C før ihelling av 80 cm<3 >destillert vann. Tetrahydrofuranet drives av under redusert trykk og den oppnådde vandige rest ekstraheres med 500 cm<3> diklormetan. Blandingen dekanteres og den organiske fase vaskes med 3 x 80 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi over silikagel og eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Man oppnår 1,6 g metyl-5-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-metylsulfonyl-metyl)-tien-2-yl-karboksylat i form av en kremfarvet marengmasse.
Metyl-5-(metylsulfonylmetyl)tien-2-yl-karboksylat på følgende måte: Til en oppløsning av 73 g metyl-5-(brommetyl)tien-2-yl-karboksylat i 150 cm<3> etanol settes 31,7 g natriummetylsulfinat og den oppnådde suspensjon oppvarmes til tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsmediet konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten ekstraheres med 4 x 500 cm<3> etylacetat og de organiske, forenede faser vaskes suksessivt med 250 cm<3> destillert vann og 250 cm<3> av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres ufullstendig under redusert trykk. Det oppnådde faststoff isoleres ved filtrering, skylles med 3 x 25 cm<3> iskold etylacetat og gir
21,4 g metyl-5-(metylsulfonylmetyl)tien-2-yl-karboksylat i form et kremfarvet pulver.
Metyl-5-(brommetyl)tien-2-yl-karboksylat kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av J. Wityak et al. i "Bioorg. Med. Chem. Lett.", (1995), 5(18), 2097-100.
Eksempel 28
(RS)-l-[bis-(4-Morfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfen^ yl-cyklopropyl-amin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 3 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin i 30 cm<3 >diklormetan settes det, ved en temperatur nær 24°C og under en inert argonatmosfære, 2,52 cm3 cyklopropylamin. Efter 39 timer ved en temperatur nær 24°C, konsentreres reaksjonsmediet ved 3 mbar og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 3,26 g av en blekgul marengmasse som tas opp i 30 cm3 diklormetan og 2,52 cm<3> cyklopropylamin. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 21°C under en inert argonatmosfære i 87 timer og konsentreres så under 3 mbar og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 3,64 g (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl-cyklopropyl-amin i form av en blekgul marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 5 i ppm): 0,29 (mt, 1H), fra 0,40 til 0,75 (mt, 3H), 2,50
(mt, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (mf, 1H), fra 3,45 til 3,70 (mt, 3H), 4,36 (s stor, 1H), fra 4,60 til 4,80 (mf splittet, 1H), 6,87 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 10H).
Eksempel 29
(RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-amin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidin i 0,5 cm3 diklormetan settes det ved en temperatur nær 21°C og en inert argonatmosfære, 0,076 cm<3> l-(2-aminoetyl)pyrrolidin. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 21°C under argon i 22 timer, konsentreres under en luftstrøm ved en temperatur nær 42°C, hvorefter den oppnådde, urene rest tørkes ved rundt 3 mbar og en temperatur nær 40°C. Man oppnår (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-amin i form av en okerfarvet marengmasse.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): fra 1,75 til 1,95 (mt, 4H), fra 2,55 til 2,85 (mt, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 6,88 (tt, J = 8,5 og 2,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 4H), 7,25 (s, 4H), 7,34 (mt, 2H).
Eksempel 30
(RS)-{l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)met^ yl}-metyl-amin kan fremstilles i henhold til eksempel 29 fra 50 mg l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidin, 0,5 cm3 diklormetan og 0,3 cm<3> av en 2M metylaminqppløsning i tetrahydrofuran. Man oppnår (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl} -metyl-amin i form av en gul gummi.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8 i ppm): fra 2,00 til 2,20 (mf splittet, 1H), 2,62 (s, 3H),
2,76 (s, 3H), 3,04 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,37 (AB, J = 9 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,89 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 4H), 7,24 (s, 4H), 7,32 (mt, 2H).
Eksempel 31
(RS)-{l-[bis-(4-Morfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yyl}isobutyl-amin kan fremstilles i henhold til eksempel 29 fra 50 mg l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin, 0,5 cm3 diklormetan og 0,0596 cm3 isobutylamin. Man oppnår (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-isobutyl-amin i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,01 (2d, J = 7 Hz, 6H), fra 1,70 til 2,15 (mt splittet, 1H), 1,76 (mt, 1H), 2,51 (dd, J = 10,5 og 7 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 10,5 og 6 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 6,88 (tt, J = 8,5 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,15 til 7,30 (mt, 8H), 7,35 (mt, 2H).
Eksempel 32
(RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-etyl-amin kan fremstilles i henhold til eksempel 29 fra 50 mg l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidin, 0,5 cm3 diklormetan og 0,30 cm3 av en 2M etylaminoppløsning i tetrahydrofuran. Man oppnår (RS)-{ l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]-3-[(3,5-(h^uorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-etyl-amini form av en gul gummi.
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), fra 2,70 til 2,85 (mt, 2H),
2,77 (s, 3H), fra 2,95 til 3,10 (mf, 1H), 3,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 6,89 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,15 til 7,30 (mt, 8H), 7,34 (mt, 2H).
Eksempel 33
(RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-N',N-dimetyl-etan-l,2-diamin kan fremstilles i henhold til eksempel 29 fra 50 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin, 0,5 cm3 diklormetan og 0,0659 cm3 N,N-dimetyletylendiamin. Man oppnår (RS)-{ l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-N',N-dimetyl-etan-l,2-diamin i form av en hvit marengmasse.
^-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,32 (s, 6H), 2,53 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H),
2,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,88 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 4H), 7,24 (s, 4H), 7,34 (mt, 2H).
Eksempel 34
(RS)- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)-metan-sulfonyl-metyl] -3 -metyl-azetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 400 mg magnesiumspon i 2,5 cm3 vannfri dietyleter, settes under argon og ved en temperatur nær 24°C noen dråper metyliodid og derefter 1 cm3 metyliodid i oppløsning i 22,5 cm<3> dietyleter. Den oppnådde suspensjon omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær 24°C og av-kjøles så til en temperatur nær 0°C ved en is/vannblanding. Man tilsetter så ved en temperatur nær 0°C, 1,65 g kompleks CuBr.Me2S, hvorefter reaksjonsblandingen om-røres i 15 minutter ved en temperatur nær 0°C. Til den oppnådde gule suspensjon settes ved en temperatur nær 0°C, en oppløsning av 0,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin i en blanding av 1 cm3 tetrahydrofuran og 1 cm3 dietyleter. Den oppnådde suspensjon omrøres i 4 timer ved en temperatur nær 0°C, og så ved en temperatur nær 25°C i 16 timer. Den oppnådde, sorte suspensjon fortynnes med 100 cm<3> etylacetat og 15 cm3 av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløs-ning. Reaksjonsblandingen filtreres over en glassfritte med Celite og den faste rest skylles med etylacetat og så med vann. Efter dekantering av filtratet, separeres den organiske fase, vaskes med 10 cm3 vann, 10 cm3 mettet natriumkloridoppløsning, tørkes
over magnesiumsulfat og filtreres over en glassfritte og konsentreres ved 20 mbar og en temperatur nær 43°C. Man oppnår på denne måte 550 mg av en orangefarvet marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (14 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater, 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; depot i oppløs-ning i diklormetan) idet det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 0,5:99,5. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanol:diklormetan i volumforholdet 15:85 og filtrering på en glassfritte med etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlet ved redusert trykk og en temperatur nær 40°C, oppnås 290 mg av en hvit marengmasse som oppløses i 15 cm3 vannfri diklormetan og bringes i reaksjon med 500 mg tiofenolharpiks (leverandør Argonaut, 1,45 mMol/g) og 1 g etylendiamin-harpiks (0,8 mMol/g) i 38 timer ved en temperatur nær 20°C. Suspensjonen filtreres på en glassfritte og harpiksen skylles med diklormetan, hvorefter filtratet konsentreres ved 5 mbar og en temperatur nær 43°C. Man oppnår 272,8 mg av en hvit marengmasse som oppløses i 2 cm3 diklormetan og bringes i reaksjon med 1 cm3 etylendiamin i 72 timer ved en temperatur nær 24°C. Den oppnådde, urene rest tas opp i 50 cm<3> etylacetat og 10 cm3 vann. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 10 cm3 av en vandig, IN saltsyreoppløsning, 10 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, 10 cm<3> vann, 10 cm<3> av en mettet natriumkloirdoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 8 mbar og en temperatur nær 42°C. Man oppnår 263,4 mg en blekgul marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (7 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater,
20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; depot i oppløsning i diklormetan), idet det elueres
med metanol:diklormetan i volumforholdet 0,5:99,5. Efter eluering av sonen som tilsvarer det søkte produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 15:85, filtrering over en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 191,4 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-3-metyl-azetidin i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,75 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,74 (d stor, J = 7,5
Hz, 1H), 2,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,21 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (s stor, 2H), 6,87 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,12 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 35
(RS)-l-(2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl-sulfanyl}-etyl)-4-metyl-piperazin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 99 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-
metylen]-azetidin i 2 cm3 diklormetan settes det ved en temperatur nær 20°C, 128 mg l-(etantiol-2-yl)-4-metyl-piperazin. Efter en natts omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsettes 706 mg Merrifield-harpiks (1,7 mMol/g). Efter en natts omrøring ved en temperatur nær 20°C filtreres suspensjonen og harpiksen skylles 2x1 cm3 diklormetan. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 125 mg av en hvit olje som renses ved kromatografi på silisiumdioksyd (13 cm3 silisiumdioksyd 0,06-0,2 mm), og det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 0:100 -» 5:95. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved redusert trykk. Man oppnår på denne måte 62 mg (RS)-l-(2-{1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] - azetidin-3-yl-sulfanyl}-etyl)-4-metyl-piperazin i form av hvite krystaller.
'H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 2,15 (s, 3H9, 2,30 og 2,41 (2mfs, 8H),
2,55 (mt, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,02 (mt, 2H), 3,09 (d, J = 8,5, 1H), 3,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), fra 7,30 til 7,50 (mt, 11H).
Eksempel 36
(RS)-(2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylsulfanyl}-etyl)-dimetyl-amin kan fremstilles ved å arbeide som i eksempel 35, fra 99 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin, 2 cm3 diklormetan, 84 mg 2-(dimetylamino)-etantiol og 706 mg Merrifield-harpiks (1,7 mMol/g). Man oppnår på denne måte 36 mg (RS)-(2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylsulfanyl}-etyl)-dimetyl-amin i form av et hvitaktig pulver.
Eksempel 37
(RS)-{l-[[4-(Wormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-etyl-amin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 40 mg (RS)-{ l-[[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]-azetidin i 0,1125 cm3 etylamin i 2M oppløsning i tetrahydrofuran, inneholdende et korn natriumiodid, omrøres ved en temperatur nær 20°C i 2 timer og fortynnes så med 20 cm3 etylacetat og 5 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Den separerte, organiske fase vaskes med 5 cm3 vann, 5 cm3 av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres over en glassfritte og konsentreres ved 15 mbar og en temperatur nær 40°C. Den gule, oppnådde olje renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (2 preparative
Merck Kieselgel 60F254-plater, 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm, depot i oppløsning i diklormetan) og det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 3:97. Efter eluering av sonen tilsvarende det søkte produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 15:85, filtrering på en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløsnings-midlet under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 17 mg (RS)-{ l-[[4-(Wonnetyl)fenyl]-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-etyl-amin i form av et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), fra 2,10 til 3,55 (mt,
8H), 2,95 (s, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), fra 7,10 til 7,55 (mt, 11H).
(RS)-{l-[[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]-azetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 590 mg (RS)-[4-((4-klorfenyl]-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]-azetidin-l-yl}-metyl)-fenyl]metanol i 5 cm<3> vannfri diklormetan, settes, ved en temperatur nær 21°C, 0,525 cm<3> N,N-diisopropyl-etylamin og så 0,19 cm<3> metansulfonylklorid. Efter 1 time ved en temperatur nær 21°C, tilsettes 2 cm<3> metanohdiklormetan i volumforholdet 2,5:97,5 og derefter fra 5 minutter, blir reaksjonsblandingen konsentrert ved 20 mbar og en temperatur nær 40°C. Den oppnådde, gule marengmasse renses ved kromatografi over silisiumdioksyd, (50 g silisiumdioksyd 0,06-0,2 mm inneholdt i en kolonne med diameter 3 cm), og det hele elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 0:100 og så 1:99 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3.> Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det søkte produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved redusert trykk. Man oppnår på denne måte 421,2 mg (RS)-{ l-[[4-(klormetyl)fenyl]-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]-azetidin i form av en gul marengmasse.
(RS)-[4-((4-klorfenyl]-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]-azetidin-l-yl}-metyl)-fenyl]metanol kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 420 mg (RS)-4-((4-klorfenyl)- {3- [(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen]azetidin- 1-yl} - etyl)benzaldehyd i 7 cm<3> metanol, avkjølt til en temperatur nær 0°C (is + vann) settes det i porsjoner49 mg natriumtetraborhydrid. Efter 2 timer ved en temperatur nær 0°C, konsentreres reaksjonsblandingen ved 15 mbar og en temperatur nær 35°C. Den oppnådde rest renses ved kromatografi over silisiumdioksyd (40 g silisiumdioksyd 0,06-0,2 mm, inneholdt i en kolonne med diameter 3 cm), og det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 1:99 og så 2,5:97,5, idet det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3. >Fraksjonene som ikke inneholder annet det ønskede produkt forenes og konsentreres
ved tørr tilstand ved redusert trykk. Man oppnår på denne måte 418 mg (RS)-[4-((4-
klorfenyl]- {3- [(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metylen] -azetidin-1 -yl} -metyl)-fenyl] - metanol i form av en hvit marengmasse.
Eksempel 38
(RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-isobutyl-amin kan fremstilles i henhold til eksempel 29 fra 50 mg l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin, 0,5 cm<3> diklormetan og 0,05 cm3 isobutylamin. Man oppnår 57 mg (RS)-{ l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}-isobutyl-amin i form av en blekgul marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 1,01 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 (mt, 1H), 2,47 (dd,
J = 10,5 og 7,5 Hz, 1H), fra 2,75 til 2,85 (mt, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 10,5 og 5,5 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), fra 7,15 til 7,25 (mt, 6H), 7,96 (s stor, 1H), 8,31 (s stor, 2H).
Eksempel 39
(RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-cyano-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 9 mg l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin i 2,5 cm3 dimetylsulfoksyd, settes ved en temperatur nær 20°C 17 mg kaliumcyanid. Den oppnådde, gule og senere kastanjefarvede oppløsning oppvarmes i 15 minutter til en temperatur nær 40°C og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk og tas så opp i lOcm diklormetan, vaskes med 3x5 cm3 vann. Den oppnådde, organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 100 mg av en gul pasta som renses ved kromatografi over silisiumdioksyd (10 cm3 silisiumdioksyd 0,06-0,2 mm, inneholdt i en kolonne med diameter 1 cm) og det elueres med diklormetan. Fraksjoner som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt, forenes og konsentreres til tørr tilstand ved redusert trykk. Man oppnår på denne måt 60 mg (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-cyano-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin i form av en blekgul pasta.
'H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 2,94 (s, 3H), 3,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), fra 3,20 til 3,40 (mt, 1H), 3,61 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,68 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), fra 7,25 til 7,50 (mt, 11H).
Eksempel 40
(RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfeny ylmetyl}-l-cyklopropyl-etyl)arnin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 53 mg (RS)-C-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin i 2 cm<3>1,2-dikloretan, settes det ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,003 cm3 cyklopropylmetylketon, 0,006 cm3 eddiksyre og så 32 mg natriumtriacetoksyborhydrid. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 18 timer, hvorefter det tilsettes 2 cm3 mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Efter dekantering konsentreres den organiske fase under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 60 mg av gul, viskøs olje som tritureres med isopropyloksyd og petroleter. Efter tørking under et trykk på 0,1 mbar, oppnås 55 mg av en rest som renses ved kromatografi på silisiumdioksyd (4 cm<3> silisiumdioksyd 0,06-0,2 mm, inneholdt en kolonne med diameter 1,2 cm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 0:100 og så 5:95. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt konsentreres til tørr tilstand ved redusert trykk og renses igjen ved kromatografi på silisiumdioksyd (4 cm3 silisiumdioksyd 0,04-0,063 mm, inneholdt en kolonne på diameter 1,2 cm), og det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 0:100 og så 1:99. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand. Man oppnår på denne måte 20 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-l-cyklopropyl-etyl)amin.
^-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): Man observer en blanding av diastereoisomerer,
<*>fra 0,00 til 0,30 og fra 0,40 til 0,80 (mts, 5H), 1,09 og 1,17 (2d, J = 6,5 Hz, 3H til sammen), 1,87 (mt, 1H), fra 2,55 til 2,75, fra 2,75 til 2,95 og fra 3,25 til 3,55 (mts, 4H), 2,68 (s, 3H), 3,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), fra 3,80 til 3,90 (mt, 1H), 4,42 og 4,43 (2s, 1H til sammen), 4,79 og 4,84 (2s, 1H til sammen), 6,89 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,16 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
(RS)-C- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] -azetidin-3-yl}metylamin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 250 mg (RS)-l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-cyano-3-[(3,5-difl^ i 10 cm<3> vannfri tetrahydrofuran, avkjølt til en temperatur nær 0°C, settes dråpevis 1,27 cm3 av en 1,5M diisobutylaluminiumhydridoppløsning i tetrahydrofuran. Efter 30 minutter ved en temperatur nær 0°C, og så 4 timer ved en temperatur nær 20°C, avkjøles
oppløsningen på ny til en temperatur nær 0°C. Man tilsetter suksessivt 6,35 cm<3> vann og 1,0 cm<3>12N vandig saltsyre. Efter dekantering, ekstraheres den vandige fase med 3 x 10 cm<3> etylacetat. De organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 0,42 g av en gulaktig olje som renses ved kromatografi over silisiumdioksyd (40 cm<3> silisiumdioksyd 0,063-0,2 mm,.inneholdt en kolonne med diameter 2,7), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 0:100 og så 5:95. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 110 mg (RS)-C-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin.
Eksempel 41
(RS)-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-isobutyramid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 53 mg (RS)-C-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3- yl}metylamin i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C
suksessivt 0,0187 cm<3> isosmørsyre, 0,032 cm<3>1,3-diisopropylkarbodiimid og 2,5 mg 4- dimetylaminpyridin. Efter 72 timers omrøring tilsetter man ved en temperatur nær 20°C 2 cm<3> vann, dekanterer det hele og derefter tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres ved tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (1 preparativ Merck Kieselgel 60F254-plate; 20 cm x 20 cm; tykkelse 1 mm), idet det elueres med etylacetat:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt, filtrering på en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløs-ningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 16 mg (RS)-N-{1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3 - [(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] -azetidin-3-yl-metyl}-isobutyramid i form av et blekgult pulver.
<J>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,46 (mt, 1H), 2,69 (s,
3H), 2,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,23 (AB, J = 8,5 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 14 og 4,5 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 14 og 7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 7,5 og 4,5 Hz, 1H), 6,95 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,10 til 7,35 (mt, 10H).
Eksempel 42
(RS)-N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] -azetidin-3-ylmetyl}-cyklopropankarboksamid kan fremstilles på en måte tilsvarende eksempel 39 fra 53 mg (RS)-C-{l-[>is-(4-Worfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metan-sulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin, 2 cm<3> vannfri diklormetan, 0,0167 cm<3> cyklopropankarboksylsyre, 0,032 cm<3>1,3-diisopropylkarbodiimid og 2,5 mg 4-dimetylamino-pyridin. Man oppnår 28 mg (RS)-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-cyklopropankarboksamid i form av et beigefarvet pulver.
<J>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 0,81 (mt, 2H), 1,01 (mt, 2H), fra 1,35 til 1,55
(mt, 1H), 2,70 (s, 3H), 3,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,21 (AB-begrenset, J = 8 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14 og 4,5 Hz, 1H), 4,10
(dd, J = 14 og 7,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 7,5 og 4,5 Hz, 1H), 6,95 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 10H).
Eksempel 43
(RS)-N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-dietyl-amin kan fremstilles på en måte tilsvarende eksempel 40 fra 53 mg (RS)-C-{l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-mfluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azeudin-3-yl}metylamin, 2 cm<3> 1,2-dikloretan, 0,017 cm<3> acetaldehyd, 0,006 cm<3> eddiksyre og 32 mg natriumtriacetoksyborhydrid. Man oppnår på denne måte 12 mg (RS)-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-dietyl-amin i form av et hvitaktig pulver.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,49 (q, J = 7 Hz, 4H),
2,54 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,76 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,07 (d stor, J = 7,5,1H), 3,15 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,24 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,06 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,91 (mt, 1H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 10H).
Eksempel 44
(RS)-N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-metansulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 53 mg(RS)-C-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin i 2 cm<3> etylacetat settes det ved en temperatur nær 20°C 150
mg vannfri IRA-68-harpiks og derefter 0,012 cm<3> metylsulfonylklorid. Efter omrøring over natten ved en temperatur nær 20°C, tilsettes 0,001 cm<3> vann og så 150 mg vannfri IRA-68-harpiks. Efter omrøring i 1 time ved en temperatur nær 20°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 81
mg av en gul pasta som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (1 preparativ Merck Kieselgel 60F254-plate; 20 cm x 20 cm; tykkelse 1 mm), idet det elueres med etylacetat:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt og filtrering på en glassfritte med etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 25 mg (RS)-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-metansulfonamid i form av et blekgult pulver.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,70 (s, 3H), fra 2,95 til 3,10 (mt, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,22 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 13,5 og 8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 13,5 og 5,5 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,54 (mt, 1H), 7,00 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), fra 7,05 til 7,35 (mt, 10H).
Eksempel 45
(RS)-l-{l-|bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-3-isopropyl-urea kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 53 mg(RS)-C-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin i 2 cm3 diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C 0,0197 cm3 isopropylisocyanat. Efter omrøring over natten ved en temperatur nær 20°C tilsettes 0,05 cm3 vann og efter 15 minutters omrøring ved en temperatur nær 20°C tørkes reaksjonsblandingen over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest (75 mg) renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (1 preparativ Merck Kieselgel 60F254-plate; 20 cm x 20 cm, tykkelse 1 mm), idet det elueres med etylacetat:diklormetan i volumforholdet 5:95.
Efter eluering av sonen som tilsvarer det søkte produkt, filtrering over en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløsningsiriidlet under redusert trykk ved en temperatur nær40°C, oppnås 16 mg (RS)-l-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-3-isopropyl-urea i form av et blekgult pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 1,17 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,00 (d stor,
J = 8,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,46 (d stor, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,11 (mt, 1H), 6,94 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), fra 7,10 til 7,30 (mt, 10H).
Eksempel 46
(RS)-{l-[yts-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(^ ylmetyl}-karbarninsyre-isobutylester kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløs-ning av 53 mg (RS)-C-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin i 2 cm3 pyridin settes det ved en temperatur nær 20°C, 0,016 cm<3> isobutylklorformat. Efter omrøring over natten ved en temperatur nær 20°C konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 68 mg av en gul pasta som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (1 preparativ Merck Kieselgel 60F254-plate; 20 cm x 20 cm; tykkelse 1 mm), idet det elueres med etylacetat:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen
tilsvarende det søkte produkt, filtrering over en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 14 mg (RS)-{l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]-3-[(3,5-(Ulfuorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-karbaminsyre-isobutylester i form av et hvitaktig pulver.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 0,96 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,95 (mt, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 14 og 5 Hz, 1H), fra 3,80 til 4,00 (mt, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,63 (mf, 1H), 6,95 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), fra 7,10 til 7,30 (mt, 10H).
Eksempel 47
(RS)-{l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-3-[(3,5-mfluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-dimetyl-amin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 52 mg (RS)-C-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-yl}metylamin i 2 cm3 acetonitril settes ved en temperatur nær 20°C, 138 mg kaliumkarbonat og så 0,0075 cm3 metyliodid. Efter omrøring over natten ved en temperatur nær 20°C, filtreres reaksjonsmediet på en glassfritte, hvorefter faststoffet skylles med diklormetan og filtratet konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde, urene rest (90 mg) renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (1 preparativ Merck Kieselgel 60F254-plate, 20 cm x 20 cm; tykkelse 1 mm), og det elueres med etylacetat:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk, ved en temperatur nær 40°c, oppnås 11 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-3-ylmetyl}-dimetyl-amin.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,18 (s, 6H), 2,30 (d, J = 13 Hz, 1H), fra 4,65 til 4,78 (mt, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,98 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,92 (mt, 1H), fra 7,10 til 7,40 (mt, 10H).
Eksempel 48
(RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(4-metoksyfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidinkan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 400 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(4-metoksyfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidin i 4,5 cm<3> etanol settes det under en
argonatmosfære og ved en temperatur nær 20°C, 25,5 mg natriumtetrahydroborid. Efter 16 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsettes 26 mg natriumtetrahydroborid. Reaksjonsmediet omrøres ved en temperatur nær 20°C i AVi time og derefter ved en temperatur nær 50°C i 3 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, konsentreres reaksjonsmediet under redusert trykk. Den oppnådde hvite avsetning tas opp i 2 cm<3 >vann og 2 cm<3> diklormetan. Efter dekantering konsentreres den organiske fase under redusert trykk og den oppnådde gule marengmasse renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater, 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 1:99. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering på en glassfritte og så fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 14 mg (RS)-l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-[(4-metoksyfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,56 (mt, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,20 (mt, 2H), fra 3,35 til 3,55 (mt, 1H), 3,66 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,26 (s stor, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 10H).
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(4-metoksyfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidinkan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 fra 1 g (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[metylsulfonyl-(4-metoksyfenyl)-metyl]-azetidin-3-ol, 20 cm<3> diklormetan, 0,229 cm<3> metylsulfonylklorid og 722 mg 4-dimetylamino-pyridin. Efter rensing ved kromatografi på silisiumdioksyd under atmosfærisk trykk (100 g silisiumdioksyd, granulometri 0,063-0,2 mm i en kolonne med diameter 3 cm) og etterfølgende eluering med diklormetan, forenes de fraksjoner som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 650 mg l-[bis-
(4-klorfenyl)metyl]-3-[(4-metoksyfenyl)metylsulfonyl-metylen i form av en gul gummi.
(RS)-l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-(4-metoksyfenyl)-metyl]-azetidin-3-ol kan fremstilles ved å arbeide slik det er beskrevet i eksempel 1 fra 19,6 cm<3>1,6N n-butyllitiumoppløsning i heksan, 5,7 g 4-metoksybenzyl-metyl-sulfon og 8,71 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i 450 cm<3> tetrahydrofuran. Man oppnår på denne måte 8,3 g (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[metylsulfonyl-(4-metoksyfenyl)-metyl]-azetidin-3-ol i form av et beige faststoff.
4-metoksybenzyl-metyl-sulfon kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 27 fra 13,6 cm3 4-metoksybenzylklorid, 30 mg natriumiodid, 14,4 g natriummetylsulfinat i 125 cm<3> etanol. Man oppnår på denne måte 5,75 g 4-metoksybenzyl-metyl-sulfon i form av et hvitt pulver.
Eksempel 49
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylmorfolin kan fremstilles på følgende måte: Til 37 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3yl}-(3,5-difluorfenyl)eddiksyre.hydroklorid settes det suksessivt, ved en temperatur nær 20°C, 252 mg båret EDC1 (2,3 ekvivalenter, den bårede EDCl-reaktant er kommer-siell, men kan også fremstilles i henhold til den følgende referanse: M. Desai, L. Stramiello, "Tetrahedron Letters", 34,48,7685-7688 (1993)), 2 cm<3> vannfri diklormetan, 0,006 cm<3> morfolin og derefter 0,010 cm<3> trietylamin. Efter 12 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C filtreres reaksjonsblandingen på en glassfritte. Filtratet vaskes med 2 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C. Man oppnår på denne måte 15 mg (RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylmorfolin i form av en beigefarvet marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): fra 2,60 til 3,80 (mt, 13H), 3,93 (d, J = 10 Hz,
1H), 4,27 (s, 1H), fra 6,65 til 6,85 (mt, 3H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
Eksempel 50
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 250 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetid^n-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 10 cm<3 >vannfri diklormetan settes det, ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,070 cm<3> cyklo-
heksylamin, 144 mg l-(3-d4metylaminopropyl)-3-etylkarbocuimid.hydroklorid, 0,141
cm<3> trietylamin og så 4 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (25 cm<3>) utstyrt med 12 g fin silsiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondi-
sjonert og så eluert med diklormetan:petroleter i volumforholdet 80:20 ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1,5 cm<3>. Fraksjonene 11 til 17 for-
enes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 169 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklo-heksylacetamid i form av en hvit marengmasse.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 6 i ppm): fra 0,90 til 1,45 (mt, 6H), fra 1,50 til 1,90 (mt,
4H), 2,66 (mt, 1H), 2,90 (mt, 1H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 2H), 3,42 (t stor,
J = 7,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 10,5 Hz, 1H), fra 3,60 til 3,80 (mt, 1H), 4,27
(s, 1H), 5,25 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,82
(mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 51
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetyl-
piperidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det suksessivt ved en temperatur nær 20°C, 0,012 cm<3> piperidin, 29
mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 g hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på Varian-søyle (6 cm<3>) utstyrt med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), idet det elueres med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 8 og 15 cm<3> forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 14 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylpiperidin i form av et krystal-
linsk, hvitt pulver.
^-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): fra 0,95 til 1,15 og fra 1,30 til 1,50 (2mts, 6H til sammen), 2,74 (mt, 2H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 2H), fra 3,30 til 3,45 (mt,
4H), fra 3,55 til 3,70 (mt, 1H), 3,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 6,68
(tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,80 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 52
(RS)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-dilfuorfeny0 lidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azeitdin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,010 cm3 pyrrolidin, 0,023 cm<3> diisopropylkarbodiimid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzo-triazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), idet det elueres med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 11 og 19 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 29 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylpyrrolidin i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 1,75 til 2,00 (mt, 4H), 2,74 (mt, 2H), fra 3,00
til 3,30 (mt, 3H), fra 3,35 til 3,60 (mt, 4H), 3,80 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 6,68 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,84 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
Eksempel 53
(RS)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm3 vannfri diklormetan settes ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,009 cm3 cyklopropylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm3 trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotirazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>. Fraksjonene 2 til 6 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 29 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropylacetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 0,40 (mt, 2H), 0,74 (mt, 2H), 2,64 (mt, 2H), 2,89
(dd, J = 7,5 og 5 Hz, 1H), 3,08 (mt, 2H), 3,42 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,50 (mf, 1H), 6,70 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,81 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 54
(RS)-2-{l-[>is-(4-Morfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-diifuorfeny^ N-metylacetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{l-[bis-(4-Morfenyl)metyl]azeu^in-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm3 vannfri diklormetan settes det ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,016 cm3 N-metylcykloheksylamin, 29 mg l-(3-dimetylarninopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydro-klorid, 0,028 cm3 trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3.> Fraksjonene 4 til 6 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 17 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyldoheksyl-N-metylacetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (250 MHz, (CD3)2SO d6, ved en temperatur på 373K, 8 i ppm): fra 0,98 til 1,85 mt, 10H), fra 2,60 til 3,05 (mt, 8 H), 3,26 (t stor, J = 7,5 Hz, w .... 1H), 4,25 (d stor, J = 9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 7,00 (mt, 3H), fra 7,25 til 7,45 (mt, 8H).
Eksempel 55
(RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50
mg (RS)- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydro-klorid i 2 cm3 vannfri diklormetan settes suksessivt ved en temperatur nær 20°C, 0,013 cm<3> tetrahydrofurfurylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydro-klorid, 0,028 cm3 trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) utstyrt med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3.> Fraksjonene 3 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår 27 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-acetamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): fra 1,65 til 1,95 (mt, 4H), 2,64 (mt, 1H), 2,89
(dd, J = 7,5 og 5,5 Hz, 1H), fra 3,00 til 3,20 (mt, 3H), fra 3,30 til 3,60 (mt, 2H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), fra 3,65 til 3,95 (mt, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,81 (mr, 1H), 6,68 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,82 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 56
(RS)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azeitdin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm3 vannfri diklormetan settes det ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,016 cm<3 >aminoetylmorfolin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm3 trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløs-ning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) og det elueres suksessivt med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 70:30, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm3 for fraksjonene 1 til 12 og så med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2, idet man gjenvinner fraksjoner på 2 cm3 for fraksjonene 12 til 27. Fraksjonene 13 til 27 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa ved 40°C. Man oppnår på denne måte 34 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-acetamid i form av en hvit marengmasse.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,33 (t stor, J = 5 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H),
2,65 (mt, 1H), fra 2,85 til 3,20 (mt, 3H), 3,25 (q stor, J = 7 Hz, 2H), 3,43 (mt, 1H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,61 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 5,98 (mf, 1H), 6,70 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,83 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 57
(RS)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-( 1 -etylpyrro-lidin-2-ylmetyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{l-|l3is-(4-klorfenyl)metyl]azeti(hn-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydrokl i 2 cm3 vannfri diklormetan, setter man ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,018
cm3 aminometyletylpyrrolidin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (diameter 12 mm) med 4 g silisiumdioksyd (0,060-
0,200 mm), kondisjoneres mot diklormetan ved hjelp av undertrykksapparatur, hvor-
efter det hele elueres med diklormetan mellom 0 og 6 cm3 og så med diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Den således oppnådde gule pasta tas opp i 2 cm3 etylacetat og med 2 cm3 destillert vann. Efter omrøring fryses blandingen ut og den organiske fase konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C.
Den oppnådde rest tas opp i 2 cm3 diisopropyloksyd og konsentreres så til tørr tilstand
ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 38 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-( 1 -etylpyrrolidin-2-ylmetyl)-acetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, med tilsetning av noen dråper CD3COOD d4, 8 i ppm):
0,96 og 1,17 (2t, J = 7,5 Hz, 3H til sammen), fra 1,60 til 2,00 (mt, 4H),
fra 2,50 til 2,95 og fra 3,10 til 3,85 (mts, 11H), fra 3,95 til 4,10 (mt, 1H), 4,10 og 4,14 (2d, J = 10,5 Hz, 1H til sammen), 5,18 og 5,25 (2s store, 1H
til sammen), 6,66 (mt, 1H), fra 6,80 til 7,00 (mt, 2H), fra 7,14 til 7,45
(mt, 8H).
Eksempel 58
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isobutyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-kloifenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm3 vannfri diklormetan, setter man ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,012 cm<3> isobutylamin, 29 mg l-(3-dimetylaimnopropyl)-3-etylkarbo(himid.hydroklorid, 0,028 cm3 trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotirazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (med diameter 12 mm) med 5 cm3 silisiumdioksyd (0,0600-0,200 mm) kondisjonert mot diklormetan ved hjelp av en undertrykksapparatur, og det hele elueres med diklormetan mellom 0 og 6 cm3 og så med diklormetametylacetat i volumforholdet 95:5. Frak-
sjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 40 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isobutylacetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 0,75 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,62 (mt, 1H),
2,61 (mt, 1H), fra 2,70 til 2,95 (mt, 3H), 3,03 (mt, 2H), 3,22 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 7,00 (mt, 2H), 7,08 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,25 til 7,45 (mt, 8H), 8,11 (t, J = 6 Hz, 1H).
Eksempel 59
(RS)-2-{l-rbis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N,N-dimetyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,060 cm<3> dimetylamin i 2M oppløsning i tetrahydrofuran, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (med diameter 12 mm) med 4,4 cm<3> silisiumdioksyd (0,0600-0,200 mm) kondisjoneres mot diklormetan ved hjelp av en undertrykksapparatur, hvorefter man gjennomfører eluering med diklormetan mellom 0 og 6 cm<3> og så med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det tilsiktede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 13 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N,N-dimetylacetamid i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 2,70 til 2,80 (mt, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,95 (s,
3H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 2H), 3,38 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 6,69 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,81 (mt, 2H), fra 2,70 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 60
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-benzylacet-amid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,013 cm<3> benzylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (med diameter 12 mm) med 4,4 cm<3> silisiumdioksyd (0,0600-0,200 mm) kondisjoneres mot diklormetan ved hjelp av en undertrykksapparatur, og elueres med diklormetan mellom 0 og 6 cm<3> og så med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5. Frak-
sjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 37 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-dilfuorfenyl)-N-benzylacetamid i form av hvite krystaller.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,67 (mt, 1H), 2,93 (mt, 1H), 3,11 (mt, 2H), 3,43
(t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,38 (mt, 2H), 5,71 (mt, 1H), 6,71 (t stor, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (mt, 2H), fra 7,10 til 7,40 (mt, 13H).
Eksempel 61
(RS)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksyl-metylacetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ 1-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-dlfluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3 >vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,016 cm<3 >aminometylcykloheksan, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydro-klorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>. Fraksjonene 2 til 3 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 49 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksylmetylacetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): fra 0,75 til 1,75 (mt, 11H), 2,65 (mt, 1H), fra 2,85 til 3,15 (mt, 5H), 3,42 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 5,40 (mt, 1H), 6,71 (t stor, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 8H).
Eksempel 62
(RS)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,017 cm<3> aminopropylpyrrolidinon, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzo-
triazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i ca. 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>. Fraksjonene 4 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 35 mg(RS)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-[3-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-propyl] -acetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 1,50 til 1,65 (mt, 2H), 2,04 (mt, 2H), 2,43 (t,
J = 8 Hz, 2H), 2,64 (mt, 1H), 2,88 (dd, J = 7,5 og 5,5 Hz, 1H); fra 3,00 til 3,30 (mt, 6H, fra 3,30 til 3,45 (mt, 3H), 3,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 6,67 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,90 (mt, 2H), 7,15 (t, J = 6 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 63
(RS)-2-{l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetyl-(4-metylpiperazin) kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ 1-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3 >vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,013 cm<3 >N-metylpiperazin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm3 trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløs-ning omrøres ved en temperatur nær 20°C i ca. 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres til diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, og elueres med diklormetan:etanol i volumforholdet 98:2, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>. Fraksjonene 10 til 24 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 39 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetyl-(4-metylpiperazin) i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 1,83 (mt, 1H), fra 2,10 til 2,45 (mt, 3H), 2,21 (s,
3H), 2,74 (mt, 2H), fra 2,95 til 3,15 (mt, 2H), fra 3,30 til 3,55 (mt, 4H), 3,73 (mt, 1H), 3,93 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 6,69 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H); 6,78 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 64
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2,2-dimetyl-propyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-
{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-dilfuorfenyl)-eddik^ i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,014 cm<3>
neopentylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotirazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning om-røres ved en temperatur nær 20°C i ca. 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm3) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres til diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, og elueres med diklormetan:petroleter i volumforholdet 80:20, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1,5 cm<3>. Fraksjonene 4 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 40 mg (RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2,2-dimetyl-propyl)-acetamid i form av en hvit marengmasse.
<J>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 0,81 (s, 9H), 2,66 (mt, 1H), fra 2,90 til 3,20 (mt,
5H), 3,44 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,40 (mt, 1H), 6,72 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,85 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 65
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{l-|>is-(4-ldorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,015 cm<3 >aminoetylpyrrolidin, 29 mg l-(3-dimetylanunopropyl)-3-etylkarbo(iiirnid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløs-ning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres til diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe, og elueres med diklormetan:etanol i volumforholdet 98:4, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1,5 cm<3>. Fraksjonene 13 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 33 mg (RS)-2-{ l-|T3is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-acetamid i form av en hvit marengmasse.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 1,78 (mt, 4H), fra 2,50 til 2,70 (mt, 3H), 2,54 (mt, 4H), 2,91 (dd, J = 7,5 og 5 Hz, 1H), 3,10 (mt, 2H), fra 3,20 til 3,45 (mt, 3H), 3,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 6,67 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,86 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 66
(RS)-2-{l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetimn-3-yl}-2-(3,5-mfluorfen metyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidln-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hy(koklorid i 2 cm<3 >vannfri diklormetan, settes det suksessivt ved en temperatur nær 20°C, 0,011 cm<3> cyklo-propanmetylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløs-ning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en
Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan:petroleter i volumforholdet 80:20, ved hjelp av en Duramat-pumpe idet det gjenvinnes fraksjoner på 1,5 cm<3>. Fraksjonene 3 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 37 mg (RS)-2-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl] -azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropylmetyl-acetamid i form av en hvit marengmasse.
<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 0,13 (mt, 2H), 0,45 (mt, 2H), 0,86 (mt, 1H), 2,65 (mt, 1H), 2,91 (dd, J = 7,5 og 5 Hz, 1H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 4H), 3,41 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,50 (mt, 1H), 6,70 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,84 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 67
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-propyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det suksessivt, ved en temperatur nær 20°C, 0,015 cm<3> propylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotirazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>)
med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det søkte produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 21 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-propyl-acetamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,6 i ppm): 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45 (mt, 2H), 2,65 (mt,
1H), 2,92 (dd, J = 7,5 og 5,5 Hz, 1H), fra 3,00 til 3,20 (mt, 2H), 3,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 5,39 (mt, 1H), 6,70 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,83 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 68
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeitmn-3-yl}-2-(3,5-(ulfuorfenyl)-N-metylac kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det suksessivt ved en temperatur nær 20°C, 0,050 cm<3> av en 2M metylaminoppløsning i tetrahydrofuran, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid.hydroklorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt, forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 19 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidln-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-metylacetamid i form av et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,66 (mt, 1H), 2,76 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,93 (mt,
1H), 3,10 (mt, 2H), 3,44 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,41 (mf, 1H), 6,71 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,83 (mt, 2H), fra 2,70 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 69
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det suksessivt ved en temperatur nær 20°C, 0,011 cm<3> isopropylamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid.hydroklorid, 0,028 cm<3 >trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres med diklormetan ved hjelp av en Duramat-pumpe idet det gjenvinnes fraksjoner på 1,5 cm<3>. Fraksjonene 6 til 14 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man
oppnår på denne måte 21 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H),
2,65 (mt, 1H), 2,90 (dd, J = 7,5 og 5,5 Hz, 1H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 2H), 3,42 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,51 (d J = 10,5 Hz, 1H), 4,00 (mt, 1H), 4,26 (s, 1H), 5,19 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,82 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
Eksempel 70
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetimn-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-piperidin-l-yl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,013 cm<3> amino-piperidin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid.hydroklorid, 0,028 cm<3>
trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6 cm3} med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres til diklormetan, ved hjelp av en Duramat-pumpe og elueres med diklormetan:metanøl i volumforholdet 98:2, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>. Fraksjonene 7 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 33 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-piperidin-l-yl-acetamidi form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): fra 0,95 til 1,85-2,05 og 2,29 (mts, 10H), fra 2,60
til 2,80 (mt, 2H), fra 3,00 til 3,20 (mt, 2H), 3,39 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,32 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,65 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,85 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 71
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheptyl-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> vannfri diklormetan, settes det suksessivt ved en temperatur nær 20°C, 0,015 cm<3> cykloheptyl-amin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid.hydroklorid, 0,028 cm<3 >trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotirazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (6
cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres så med diklormetan, ved hjelp av en Duramat-pumpe idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3. >Fraksjonene 3 til 6 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Det oppnås på denne måte 24 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheptyl-acetamid i form av en hvit marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 1,20 til 1,95 (mt, 12H), 2,65 (mt, 1H), 2,90
(dd, J = 7,5 og 5,5 Hz, 1H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 2H), 3,42 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (mt, 1H), 4,26 (s, 1H), 5,31 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,82 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 72
(RS)-2-{l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-acetamidkan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 98 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 4 cm<3> vannfri dikloretan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 60 mg l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid og 3 mg hydroksybenzotriazol.hydrat og man lar ammoniakk boble gjennom oppløsningen i 2 timer under omrøring ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsmediet vaskes med vann og avsettes på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3 g fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjoneres og elueres med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 9:1, ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 36 og 80 ml forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 32 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-acetamid i form av et amorft pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,66 (mt, 1H), 2,95 (dd, J = 7 og 5 Hz, 1H), fra 2,95 til 31,5 (mt, 2H), 3,45 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), fra 5,20 til 5,40 (mf, 2H), 6,72 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,84 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 73
Metyl-(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetyl-aminoacetat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 200 mg (RS)-{ 1-Ibis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 8 cm<3 >dikloretan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 100 mg glycinmetylester-hydroklorid, 115 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid og 6 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet vaskes med vann, tørkes, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Den således oppnådde rest tas opp i 1 cm<3 >diklormetan, og det avsettes så på en IST PlashPack-søyle med referanse SIL-020-005, kondisjoneres og elueres med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5 ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 18 og 42 ml forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 68 mg metyl-(RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-acetylaminoacetat i form av bomullshvite krystaller.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,67 (mt, 1H), 2,93 (dd stor, J = 7,5 og 5 Hz,
1H), fra 3,00 til 3,15 (mt, 2H), 3,41 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (dd, J = 18 og 5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 18 og 5 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 5,96 (mt, 1H), 6,71 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,85 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 74
(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 5 mg (RS)- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3> diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,15 cm<3> N,N-dimetylpropan-l,3-diamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydro-klorid, 0,028 cm<3> trietylamin og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Varian-søyle (med 12 diameter) med 4 cm<3> silisiumdioksyd (0,060-0,200 mm), kondisjoneres til diklormetan ved hjelp av en undertrykksapparatur og elueres med diklormetan mellom 0 og 6 cm<3> og så med diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 33 mg (RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-acetamid i form av hvite krystaller.
<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3, med tilsetning av noen dråper CD3COOD d4,8 i ppm): 1,91 (mt, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,95 (mt, 2H), fra 3,15 til 3,40 (mt, 2H), fra 3,40 til 3,60 (mt, 1H), fra 3,60 til 3,80 (mt, 2H), 4,00 (mt, 2H), 4,28 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,68 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,90 (mt, 2H), 7,33 (mt, 4H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 4H).
Eksempel 75
(RS)-2-{ l-[bis-(4-Morfenyl)mety^ etyl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 2 cm<3 >diklormetan, settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 0,024 cm3 etanolamin, 29 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid.hydroklorid, 0,028 cm3 trietylamin
og 1,5 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsmediet vaskes med 2 cm3 mettet natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og avsettes så på en IST FlashPack-søyle med referanse SIL-016-002, kondisjoneres til diklormetan og elueres med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5 ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 25 og 60 cm3 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Den oppnådde rest kromatograferes på ny på en IST FlashPack-søyle med referanse SIL-016-002, kondisjoneres til diklormetan og elueres med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5 ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 25 og 35 cm3 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 14 mg (RS)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-(2-hydroksy-etyl)-acetamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,65 (mt, 1H), 2,91 (mt, 1H), fra 3,00 til 3,15
(mt, 2H), fra 3,30 til 3,50 (mt, 3H), 3,60 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,26 (s, 1H), 5,88 (mt, 1H), 6,71 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,84 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 76
(RS)-l-[{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)metyl]-3-propyl-urea kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 3 cm3 vannfri toluen, settes det ved en temperatur nær 20°C og under argon, suksessivt 0,056 cm<3>
trietylamin og 0,064 cm3 difenylfosfonazid. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 50°C i rundt 1 time. Man tilsetter 0,016 cm<3> propylamin, hvorefter omrøringen fortsettes ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet
konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Resten tas opp i 1
i cm3 diklormetan og avsettes så på en Varian-søyle (6 cm<3>) med 3g fint silisiumdioksyd,
kondisjoneres og elueres med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5 ved hjelp av en Duramat-pumpe. Fraksjonene mellom 12 og 16 cm3 forenes og konsentreres til tørr
tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 13 mg (RS)-l-[{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)metyl]-3-propylurea i form av et beigefarvet faststoff.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 i ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (mt, 2H), fra 2,55
til 2,75 (mt, 1H), fra 2,80 til 3,25 (mt, 6H), 4,26 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,66 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,79 (mt, 2H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 8H).
Eksempel 77
(RS)-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklori kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 0,44 g (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.etylester i 7 cm3 dioksan settes 3 cm<3> 6N saltsyre. Den oppnådde oppløsning omrøres ved tilbakeløp i rundt 2 timer og settes så hen ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Det dannede precipitat filtreres på en glassfritte nr. 3, vaskes med 10 cm3 diisopropyloksyd og tørkes så ved 0,27 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår således 0,185 g (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i form av et hvitt pulver.
^-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, ved en temperatur på 363K, 8 i ppm): 2,87 (dd, J = 14 og 4 Hz, 1H), 2,95 (mt, 1H), 3,18 (mt, 1H), 3,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H),
4,18 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,26 (mf, 1H), 7,00 (mt, 2H), 7,06 (tt, J = 9,5 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,30 til 7,60 (mt, 8H).
Eksempel 78
(RS)- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre .etylester kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 0,78 g (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.etylester i 20 cm3 metanol settes 121 mg natriumborhydrid ved en temperatur nær 0°C. Den oppnådde suspensjon omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet helles i 200 cm<3 >destillert vann og ekstraheres så med 3 x 40 cm3 etylacetat. Den organiske fase vaskes
suksessivt med 3 x 40 cm3 destillert vann og så 40 cm3 mettet natriumkloridoppløsning. Efter dekantering tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne med 75 cm3 fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm) under et trykk på 0,7 bar med diklormetametylacetat (prosentandelen etylacetat varierer 0 — >
10%), idet det gjenvinnes fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene 4 til 11 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 0,46 g (RS)-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.etylester i form av en gul lakk.
^-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,62 (t stor, J = 6 Hz, 1H),
2,87 (dd, J = 7,5 og 6 Hz, 1H), fra 2,95 til 3,15 (mt, 2H), 3,39 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,10 (mt, 2H), 4,25 (s, 1H), 6,69 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,80 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Fraksjonene 16 til 26 fra den foregående kromatografi forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 0,24 g (RS)-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etanol i form av en gul marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 1,98 (mt, 1H), 2,69 (mt, 1H), fra 2,70 til 2,85
(mt, 1H), fra 2,90 til 3,10 (mt, 2H), 3,18 (mt, 1H), 3,44 (mt, 1H), fra 3,65 til 3,85 (mt, 2H), 4,28 (s, 1H), fra 6,60 til 6,80 (mt, 3H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
{l-[bis-(4-Uorfen<y>l)met<y>l]azetidin-3-yliden}-(3,5-difluorfen<y>l)-eddiks<y>re.et<y>lester kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 9,1 g {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-hydroksy-azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.etylester i 200 cm<3> diklormetan settes 6,6 g 4-dimetylaminopyridin og 2,1 cm3 metylsulfonylklorid. Den oppnådde opp-løsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med 250 cm<3> destillert vann og tørkes så over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Den oppnådde rest tas opp i varme i 50 cm3 isopropyloksyd og settes så hen ved romtemperatur i rundt 12 timer. Den oppnådde hvite suspensjon filtreres på en glassfritte og vaskes med 20 cm3 petroleter og tørkes så ved 0,27 kPa og en temperatur nær 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 7,9 g {l-rbis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.etylester i form av et kremfarvet pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,85 (mt, 2H), 4,12 (AB, J
= 7,5 Hz, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,51 (s, 1H), fra 6,65 til 6,80 (mt, 3H, fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-hydroksy-azetidin-3-yl}-(3,5-diflu ester kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 7,73 cm<3> diisopropylamin i 125 cm<3> vannfri tetrahydrofuran settes det under en inert nitrogenatmosfære og ved en temperatur nær -70°C, dråpevis, 34,54 cm<3> av en 1,6M butyllitiumoppløsning i heksan i løpet av 15 minutter. Omrøringen opprettholdes ved denne temperatur i 45 minutter og tilsettes såi.løpet av 15 minutter en oppløsning av 11,01 g etyl-3,5-difluorfenylacetat i 85 cm<3> vannfri tetrahydrofuran, hvorefter omrøringen fortsettes i 1 time ved -78°C og det så tilsettes 16,84 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-on i 90 cm<3> vannfri tetrahydrofuran, hvorefter omrøringen nok en gang fortsettes i 1 time ved -70°C og så det ved 0°C under heftig omrøring tilsettes 300 cm<3> mettet ammoniumkloridoppløsning i løpet av 30 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen dekanteres efter 12 timer, den organiske fase vaskes tre ganger med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne med diameter 70 mm med 2000 cm<3> fint silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm) under et trykk på 0,7 bar med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det søkte produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 9,1 g {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-hydroksy-azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.etylester i form av en fast krem.
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,87 (d, J = 8 Hz, 1H),
3,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,13 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 3,28 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 4,12 (s, -2H), 4,21 (mt, 2H), 4,36 (s, 1H), 6,78 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,98 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
Etyl-3,5-difluorfenylacetat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 12 cm<3> etanol i 300 cm<3> vannfri diklormetan settes det ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 20,4 cm<3> trietylamin og så 27,6 g 3,5-difluorfenyleddiksyre.klorid i oppløs-ning i 60 cm<3> diklormetan. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsblandingen vaskes suksessivt med 2 x 150 cm<3> deci-normal saltsyre og så med 2 x 150 cm<3> mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 29 g etyl-3,5-difluor-fenylacetat i form av en gul olje.
3,5-difluorfenyleddiksyre.klorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 25 g 3,5-difluorfenyleddiksyre i 350 cm<3> 1,2-dikloretan settes det ved en temperatur nær
20°C, suksessivt 19,3 cm3 oksalylklorid og så noen dråper dimetylformamid, hvorefter det efter 3 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C på ny tilsettes 30 cm<3> oksalylklorid og så noen dråper dimetylformamid. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 27,6 g 3,5-difluorfenyleddiksyre.klorid i form av en gul olje.
Eksempel 79
(RS)- l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)-1 -metylsulfonyl-etyl] azetidin oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 0,5 g (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]azetidin i 10 cm3 tetrahydrofuran, avkjølt til -78°C og holdt under en inert atmosfære, settes 0,5 cm<3> av en 2M litiumdiisopropyl-amidoppløsning. Man lar temperaturen stige til -20°C og tilsettes så 0,06 cm3 iodmetan. Man lar temperaturen stige til 0°C i løpet av 2 timer, derefter tilsettes 20 cm3 mettet, vandig ammoniumkloirdoppløsning. Reaksjonsmediet dekanteres og de vandige faser ekstraheres med 2 x 20 cm3 etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa, noe som gir 550 mg kremfarvet rest. Resten kromatograferes på en silisiumdioksydkolonne (Dynamax, referanse 83-121-C, størrelse 21,4 mm x 250 mm, prekolonne 21,4 mm x 50 mm, referanse R00083121G, silisiumdioksyd 8[i, porøsitet 60 Ångstrøm; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, USA), idet det elueres med heptan:isopropanol i volumforholdet 99:1 ved 15 cm3 pr. minutt (detektering 254 nm, fraksjoner på 10 cm<3>). Fraksjonene inneholdende forbindelsen med Rf=32/77 (cykloheksan:etylacetat 70:30,254 nm, silisiumdioksydplater referanse 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland), forenes og fordampet ved 40°C under 2,7 kPa, noe som gir 80 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[l-(3,5-difluorfenyl)-l-metylsulfonyl-etyl] azetidin i form av et amorft, hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,05 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz,
1H), 3,17 (t stor, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (mt, 1H), 3,44 (t stor, J = 8 Hz, 1H), 3,71 (mt, 1H), 4,27 (s, 1H), 6,83 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,15 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
Eksempel 80
(RS)-1 -[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] azetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 0,191 cm<3> bis-(4-fluorfenyl)-klormetan, 300 mg (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin.hydroklorid og 167 mg kaliumkarbonat i 5 cm3 acetonitril settes ved en temperatur nær 20°C noen
korn kaliumiodid. Efter 48 timer ved en temperatur nær 20°C filtreres reaksjonsmediet på en glassfritte og faststoffet skylles med acetonitril, hvorefter filtratet renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (3 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater; 20 cm x 20 cm; tykkelse 1 mm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 1:99. Efter eluering av sonen som tilsvarer det søkte produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering over en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene under reduser trykk og ved en temperatur nær 40°C, oppnås 39 mg (RS)-l-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] azetidin i form av en gul marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,54 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,18 (mt,
2H), fra 3,20 til 3,45 (mt, 1H), 3,63 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,83 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), fra 6,90 til 7,05 (mt, 6H), fra 7,25 til 7,40 (mt, 4H).
(RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 8,5 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metylen]-azetidin og 1,3 g palladiumhydroksyd (20 vekt-% palladium) i 600 cm<3> metanol, 20 cm<3> IN saltsyre og 4 cm<3> eddiksyre, omrøres ved en temperatur nær 20°C under et hydrogentrykk på 1,5 bar inntil total absorpsjon av et volum på 2,1 liter hydrogen. Reaksjonsmediet filtreres derefter på en glassfritte med sot. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert .trykk, hvorefter den oppnådde rest tas opp i etanol. Det hvite, krystalliserte produkt filtreres og tørkes. Man oppnår på denne måte 5,4 g (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin.hydroklorid i form hvite krystaller.
l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metylen]-azetidin kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 18,8 g 3-acetoksy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]-azetidin og 3,9 g litiumhydroksyd.monohydrat i 120 cm<3> acetonitril bringes til en temperatur nær 70°C i 3 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 2°C tilsettes suksessivt 120 cm<3> tert-butylmetyleter, 80 cm<3> destillert vann og så langsomt 5 cm<3> eddiksyre. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 80 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, 80 cm<3> destillert vann, 80 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under reduser trykk. Den oppnådde rest tas opp med etanol. Efter en natt ved en temperatur nær 20°C, filtreres den oppnådde blanding på en glassfritte, hvorefter de oppnådde hvite krystaller skylles med etanol, diisopropyloksyd og tørkes under redusert trykk ved en temperatur nær 45°C. Man oppnår på denne måte
14,6 g l-benzhydryl-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-(metylsulfony i form av hvite krystaller. 3-acetoksy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]-azetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 12,37 g 3,5-difluorbenzyl-metyl-sulfon i 200 cm3 tetrahydrofuran settes dråpevis under en inert nitrogenatmosfære og ved en temperatur nær -30°C og i løpet av 25 minutter, ca. 47,1 cm<3>1,6N n-butyllitium-oppløsning i heksan. Den uklare, gule oppløsning omrøres ved en temperatur nær -30°C i 2 timer og settes så dråpevis til en oppløsning av 11,87 g l-benzhydryl-azetidin-3-on i 75 cm3 diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i IVi time ved en temperatur nær -30°C, hvorefter det tilsettes 6,07 cm<3> acetylklorid, hvorefter man lar det hele vende tilbake til en temperatur nær -10°C i rundt 30 minutter. Man tilsetter 200 cm3 vann og 100 cm3 diklormetan. Efter heftig omrøring i 30 minutter og dekantering vaskes den organiske fase med 3 x 150 cm3 mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, 150 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i 50 cm<3 >kokende etanol. Den oppnådde, hvite suspensjon settes hen over natten ved en temperatur nær 20°C, hvorefter det oppnådde faststoff helles av på en glassfritte, skylles med diisopropyleter og tørkes under redusert trykk ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 19,5 g 3-acetoksy-l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)-(metylsulfonyl)-metyl]-azetidin i form av hvite krystaller. l-benzhydryl-azetidin-3-on kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994).
3,5-difluorbenzyl-metyl-sulfon kan fremstilles på følgende måte: Til en blanding av 66,69 cm3 3,5-difluorbenzylbromid, 71,97 g natriumsalt av metansulfinsyre og 150 mg natriumiodid i 625 cm3 etanol bringes til tilbakeløp under argon i 16 timer. Efter av-kjøling til en temperatur nær 20°C, fortynnes reaksjonsmediet med 3 liter etylacetat, vaskes med 500 cm<3> vann, 500 cm3 mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes ved 50 mbar og en temperatur nær 40°C. Den oppnådde rest tas opp i 300 cm<3> etyleter, hvorefter faststoffet filtreres på en glassfritte, skylles med 200 cm3 etyleter og tørkes under et redusert trykk ved en temperatur nær 20°C. Man oppnår på denne 86,9 g 3,5-difluorbenzyl-metyl-sulfon i form av et hvitt pulver.
Eksempel 81
(RS)-{l-[(3-pyridyl)-(4-Uorfenyl)metyl]-3-[(3,5-mfluorfenyl)metylsu azetidin kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 47 mg (3-pyridyl)-(4-klor-fenyl)-brommetan, 50 mg (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-hydroklorid og 58 mg kaliumkarbonat i 2 cm3 acetonitril omrøres i 2 timer ved en temperatur .nær 20°C, 2 timer med tilbakeløpende oppløsningsmiddel, rundt 16 timer ved en temperatur nær 20°C og så 1,5 timer ved oppløsningsmidlets tilbakeløp. Man tilsetter så noen korn kaliumiodid og reaksjonsblandingen holdes i rundt 2 timer under oppløsningsmidlets tilbakeløp. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, renses reaksjonsmediet ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (2 preparative Merck Kieselgel 60F254-planter; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 2,5:97,5. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering på en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 11 mg (RS)-{ l-[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] azetidin i form av en f arveløs lakk.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,59 (mt, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,21 (mt, 2H), fra 3,30 til 3,50 (mt, 1H), 3,67 (mt, 1H), 4,28 (d stor, J = 11 Hz, 1H), 4,32 (s stor, 1H), 6,84 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,95 (mt, 2H), 7,19 (dd stor, J = 8 og 5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 4H), 7,64 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (mt, 1H), 8,59 (s meget stor, 1H).
(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)-brommetan kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 150 mg (3-pyridyl)-(4-klorfenyl)-metanol i 0,356 cm<3> 33 %-ig bromhydrogensyre i eddiksyre og 0,101 cm3 acetylbromid bringes til tilbakeløp i 1 time og settes derefter hen ved en temperatur nær 20°C i 2 timer, før konsentrering under redusert trykk og medfordamping av noen cm3 toluen. Man oppnår på dette måte 234 mg (3-pyridyl)-(4-klorfenyl)-brommetan i form av et gurnmiaktig, beige faststoff.
(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)-metanol kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 5,83 cm3 4-klorfenylmagnesiumbromid i IM oppløsning i etyleter, i 5 cm3 tetrahydrofuran settes, under en inert argonatmosfære og langsomt, 0,5 cm3 3-pyridin-karboksaldehyd. Efter ca. 3 timer tilsetter man 3 cm<3> av en mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning og 100 cm3 vann. Efter omrøring i 5 minutter ved en temperatur nær 20°C surgjøres reaksjonsmediet til en pH-verdi rundt 2 med en vandig IN saltsyre-oppløsning. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 15 cm3 diklormetan. Den gjen-
værende vandige fase behandlet med 10 cm3 av en vandig IN natriurnhydroksydoppløs-ning og ekstraheres nok en gang med 3x15 cm3 etylacetat. De organiske faser inneholdende etylacetat slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 466 mg (3-pyridyl)-(4-klorfenyl)-metanol i form av klart, gult faststoff.
Eksempel 82
(RS)-{l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 160 mg (4-pyridyl)-(4-klor-fenyl)-brommetan, 169 mg (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-hydroklorid og 94 mg kaliumkarbonat i 5 cm3 acetonitril, omrøres i rundt 17 timer ved en temperatur nær 20°C. Man tilsetter så noen korn natriumiodid og efter 2 timers om-røring ved en temperatur nær 20°C, holdes reaksjonsblandingen i rundt lVi time under oppløsningsmidlet tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, renses reaksjonsmediet ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (4 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater, 20 cm x 20 cm, tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 2,5:97,5. Efter eluering av sonen som tilsvarer de ønskede produkter med metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering over en glassfritte og efterfølgende fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås en første blanding av diastereoisomerer, det vil si 24 mg (RS)-{ l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin i form av en gul lakk og en andre blanding av diastereoisomerer, nemlig 31 mg (RS)-{ l-[(4-pyirdyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin i form en gul marengmasse.
Den første blanding av diastereoisomerer har de følgende karakteristika:
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,62 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,21 (t stor, J
= 7 Hz, 2H), 3,42 (mt, 1H), 3,70 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,85 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,97 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 6H), 8,52 (dd, J = 4,5 og 1,5 Hz, 2H).
Den andre blanding av diastereoisomerer har de følgende karakteristika:
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,59 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,26 (mt,
2H), fra 3,35 til 3,50 (mt, 1H), 3,63 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,85 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,97 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 6H), 8,50 (dd, J = 4,5 og 1,5 Hz, 2H).
(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)-brommetan kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 100 mg (4-pyridyl-(4-klorfenyl)metanol i 0,24 cm3 33 %-ig hydrobromsyre i eddiksyre bringes til tilbakeløp i 1 time og settes så hen ved en temperatur nær 20°C. Man tilsetter så 0,675 cm3 acetylbromid og reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp i IV2 time, hvorefter man lar den vende tilbake til en temperatur nær 20°C, før den konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 163 mg (4-pyridyl)-(4-klor-fenyl)-brommetan i form av en beigeaktig mareng-gummi masse.
(4-pyridyl-(4-klorfenyl)metanol kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 2 g 4-(4-klorbenzoyl)-pyridin i 160 cm3 etanol settes, ved en temperatur nær 20°C, 348 mg natriumtetrahydroborid. Efter 2 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C, tilsettes 90 mg tetrahydroborid. Efter rundt Wi time ved samme temperatur, fortynnes reaksjonsmediet med 200 cm3 diklormetan og 200 cm3 vann. pH-verdien for den vandige fase justeres til en verdi rundt 5 ved tilsetning av 13 cm<3> IN vandig saltsyreoppløs-ning. Efter dekantering ekstraheres den vandige fase me 3 x 100 cm3 diklormetan. De organiske faser slås sammen og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 2 g (4-pyridyl-(4-klorfenyl)metanol i form av et hvitt pulver.
Eksempel 83
(RS)-{l-[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 300 mg (2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)-brommetan, 225 mg (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin.hydroklorid, 125 mg kaliumiodid og 521 mg kaliumkarbonat i 5 cm3 acetonitril, oppvarmes i rundt 2 timer til oppløsningsmidlet tilbakeløp. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, filtreres reaksjonsmediet på en glassfritte. Den oppnådde rest skylles
med diklormetan og filtratene fordampes under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 402 mg av sjokoladefarvet marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på sihsiumdioksyd med 4 preparative Merck Kieselgel 60F254-planter, 20 cm x 20 cm, tykkelse 0,5 mm, idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 2,5:97,5. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering over en glassfritte og efter-
følgende fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås en første blanding av diastereoisomerer, nemlig 14 mg (RS)-{ l-[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin, i form av en kastanjefarvet marengmasse, og en andre blanding av diastereoisomerer, nemlig 10 mg (RS)-{ l-[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin i form av en beigefarvet marengmasse.
Den første blanding av diastereoisomerer har de følgende karakteristika:
'H-NMR (300 MHz, CDC13,6 i ppm): 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), fra 3,15 til 3,30 (mt, 2H), 3,40 (mt, 1H), 3,63 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 6,84 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,95 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 5H), 7,63 (dd, J = 8 og 2,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Den andre blanding av diastereoisomerer har de følgende karakteristika:
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H)* 2,64 (s, 3H), 3,18 (t, stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (mt, 1H), 3,63 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 6,83 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,94 (mt, 2H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 4H), 7,59 (dd, J = 8 og 2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H). (2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)-brommetan kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 100 mg (2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)-metanol i 2 cm3 karbontetraklorid, settes det under en inert argonatmosfære og ved en temperatur nær 0°C, 0,153 cm<3> tionylbromid. Efter 3V2 time ved en temperatur nær 0°C, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og medfordampes med noen cm3 toluen. Man oppnår på denne måte 1,3 g av brun væske som tas opp i diklormetan, tilsettes vann og natriumditionitt. Efter dekantering tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 0,33 g (2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)-brornmetan i form av en brun olje. (2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)-metanol kan fremstilles ved å arbeide på en måte tilsvarende eksempel 84 fra 22,5 cm<3> IM 4-klorfenylmagnesiumbromidoppløsning i etyleter, i 30 cm3 tetrahydrofuran, under argon, og 2,9 g 2-klor-pyridin-5-karboksaldehyd i 30 cm3 tetrahydrofuran. Man oppnår på denne måte 3,42 g (2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klor-fenyl)-metanol i form av blekgrønt pulver. 2-klor-pyridin-5-karboksaldehyd kan fremstilles i henhold til G. Pandey, T.D. Bagul, A.K. Sahoo i "J. Org. Chem.", 1998, 63,760-768. Eksempel 84 (RS)-5-((4-Morfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin-l-yl}-metyl)-pyrimidin kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 50 mg 5-[brom-(4-klor-fenyl)-metyl]-pyrimidin, 52,6 mg (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azetidin.hydroklorid, 44 mg kaliumiodid og 73 mg kaliumkarbonat i 2 cm<3> acetonitril oppvarmes i rundt 5 timer til oppløsningsmidlets tilbakeløp. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, renses reaksjonsmediet ved direkte avsetning på preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (2 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater; 20 cm x 20 cm, tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 2,5:97,5. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering på en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås en første blanding av diastereoisomerer, nemlig 8 mg (RS)-5-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-dilfuorfenyl)metylsulfonyl-metyl]-azeti(hn-l-yl}-metyl)-pyrirni(iin i form av gul marengmasse og en andre blanding diastereoisomerer, nemlig 6 mg RS)-5-((4-klor-fenyl)- {3- [(3,5-difluorfenyl)metylsulfonyl-metyl] -azetidin-1 -yl} -metyl)-pyrimidin i form av en gul marengmasse.
Den første blanding av diastereoisomerer har de følgende karakteristika:
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,60 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,24 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,41 (mt, 1H), 3,66 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,33 (s stor, 1H), 6,84 (t stor, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (mt, 2H), fra 7,25 til 7,35 (mt, 4H), 8,71 (s stor, 2H), 9,08 (s stor, 1H).
Den andre blanding av diastereoisomerer har de følgende karakteristika:
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,61 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,24 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,43 (mt, 1H), 3,65 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,33 (s stor, 1H), 6,85 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,96 (mt, 2H), fra 7,25 til 7,35 (mt, 4H), 8,69 (s, 2H), 9,06 (s, 1H). 5-|>rom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyrimidin kan fremstilles på følgende måte: Til en opp-løsning av 205 mg (4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metanol i 1 cm3 karbontetraklorid og 1 cm3 diklormetan settes, under en inert argonatmosfære og ved en temperatur nær 0°C, 0,36 cm3 tionylbromid. Efter 2Yi time ved en temperatur nær 0°C bringes reaksjonsblandingen til en temperatur nær 20°C, konsentreres under redusert trykk og medfordampes med noen cm3 toluen. Den oppnådde brune væske tas opp i 10 cm3 diklormetan, vaskes med 5 cm<3> mettet, vandig natriumditionittoppløsning og så med vann. Efter dekantering tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 227 mg av en viskøs beigefarvet væske som tas opp med et minimum av diklormetan og renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (2 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater, 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 2,5:97,5. Efter eluering med sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 10:90, filtrering på en glassfritte og etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C, oppnås 51 mg 5-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyrimidin i form av en gul marengmasse.
(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metanol kan fremstilles ved å arbeide på en måte tilsvarende eksempel 83: Til en oppløsning av 636 mg 5-brompyrimidin i 10 cm3 tetrahydrofuran settes under en inert argonatmosfære og ved en temperatur nær -78°C, dråpevis, 2,5 cm<3>1,6M n-butyllitiumoppløsning i heksan. Efter 10 minutter ved en temperatur nær -78°C tilsettes dråpevis en oppløsning av 562 mg 4-klorbenzaldehyd i 1 cm3 tetrahydrofuran. Efter 30 minutters omrøring ved en temperatur nær -78°C lar man blandingen langsomt vende tilbake til en temperatur nær 20°C og man tilsetter suksessivt 15 cm<3> mettet, vandig arnmoniumkloridoppløsning, 60 cm3 etylacetat og 10 cm3 vann. Den vandige fase ekstraheres med 15 cm3 etylacetat, hvorefter de organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 20 mbar og en temperatur nær 44°C. Mesteparten av oppnådde orangefarvede olje (1,09 g) renses ved kromatografi på en kolonne med diameter 30 mm og med 60 g midlere silisiumdioksyd (0,063-0,200 mm) under atmosfærisk trykk, idet det elueres med en gradient metanohdiklormetan i volumforholdet 0:100 -> 7:93. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 293 mg (4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metanol i form av en gul olje.
Eksempel 85
Den fenoliske ester av 4-({ l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-metylsulfonyl-metyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbotionsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 0,23 g fenolisk ester av 4-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-hydroksy-azetidin-3-yl}-metylsulfonyl-metyl)-3,6-chhyd^o-2H-pyrid^n-l-karbotionsyre i 5 cm<3 >diklormetan settes 0,140 g 4-dimetylamino-pyridin og derefter 0,042 cm<3> metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 20°C og fortynnes så med 10 cm<3> vann. Efter dekantering vaskes den organiske fase suksessivt med 100 cm<3> vann og 100 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa. Den oppnådde olje tritureres i 45 minutter i 50 cm<3> diisopropyleter. Det dannede faststoff filtreres og gir 120 mg fenolisk ester 4-({ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-metylsulfonyl-metyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbotionsyre i form av et beigefarvet faststoff som smelter ved 184°C.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 2,53 (mf, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,90 (mf, 2H), 4,04
(t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,24 (mt, 3H), 4,49 (mf, 2H), 4,60 (mt, 1H), 5,90 (mf, 1H), fra 7,05 til 7,50 (mt, 13H).
4-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-hydroksy-azetidin-3-yl}-metylsulfonyl-metyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbotionsyre-fenolester fremstilles på følgende måte: Til en blanding av 0,72 g 4-metylsulfonylmetyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbotionsyre-fenolester og 0,708 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i 15 cm<3> tørr tetrahydrofuran avkjøles under inert atmosfære til -78°C, hvorefter det tilsettes 0,52 g kalium-tert-butylat. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 4 timer og derefter tilsettes 0,354 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on. Efter 2 timer ved -78°C lar man det hele vende tilbake til 20°C. Reaksjonsblandingen fortynnes i 100 cm<3> vann og derefter fordampes tetrahydrofuranet ved 2,7 kPa og 40°C. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 cm<3 >etylacetat. De organiske ekstrakter kombineres og tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 2,7 kPa og 40°C. Resten, oppnådd ved kromatografi på silisiumdioksyd (200 g silisiumdioksyd, Amicon, 20-45 [im porøsitet 60 Ångstrøm, kolonne med diameter 5 cm), idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 6:4. Fraksjonene med Rf=l 1/64 (cykloheksan:etylacetat 6:4, silisiumdioksydplate, Merck referanse 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland) forenes og konsentreres ved 2,7 kPa og 40°C for å føre til 240 mg 4-({ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-hydroksy-azeti(Un-3-yl}-metylsulfonyl-metyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -karbotionsyre-fenolester.
Fenolesteren av 4-metylsulfonylmetyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -karbotionsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 1 g l-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin i 10 cm<3> diklormetan settes det under argon 0,778 cm<3> fenyl-tioklorformat. Oppløsningen blir øyeblikkelig meget utpreget ravfarvet. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 21°C og fortynnes så i 100 cm<3> diklormetan. Det organiske medium vaskes med 2 x 50 cm3 vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silisiumdioksyd-søyle (referanse SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Storbritannia), idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 6:4 i en mengde av 10 cm<3>/min. og det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjonene med Rf=12/74 (cykloheksan:etylacetat 1:1, silisiumdioksydplate, Merck referanse 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland) forenes og konsentreres ved 2,7 kPa og 40°C, og gir 700 mg 4-metylsulfonylmetyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -karbotionsyre-fenolester. l-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 17,6 g l-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-pyridiniumbromid i 700 cm3 vann, avkjølt til 5°C, settes dråpevis i løpet av 1 time en oppløsning av 5,14 g natriumborhydrid og 25 g natriumkarbonat i 700 cm3 vann, idet man ikke overskrider en temperatur på 5°C i reaksjonsmediet. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 0°C, hvorefter man lar den vende tilbake til omgivelsestemperatur over natten. Det dannede, gule faststoff isoleres ved filtrering og tørkes under 2,7 kPa, noe som gir 9,6 g 1-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin med en Rf lik 44/81 (diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5, silisiumdioksydplate, Merck referanse 1.05719, Merck KGaA, 62471 Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland). l-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-pyridiniumbromid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 10 g 4-metylsulfonylmetylpyridin i 200 cm3 acetonitril settes 14 cm<3 >benzylbromid, hvorefter man oppvarmer til tilbakeløp i 3 timer og så lar det hele vende tilbake til omgivelsestemperatur over natten. Det dannede faststoff filtreres, tørkes ved 2,7 kPa og man oppnår 17,6 g l-benzyl-4-metylsulfonylmetyl-pyridiniumbromid.
4-metylsulfonylmetylpyridin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 57,4 g 4-klormetylpyridin.hydroklorid , 700 cm3 etanol settes langsomt 14 g natrium-hydroksydpastiller og derefter 35,7 g natriummetansulfinat. Efter tilsetningen er tempe-
råturen 28°C. Man oppvarmer reaksjonsblandingen til tilbakeløp i 2 timer og lar den så vende tilbake til omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsmediet bringes til 50°C og filtreres varm på papir. Filtratet fordampes til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 300 cm<3> isopropanol, noe som gir 29,6 g 4-metylsulfonylmetylpyridin.
Eksempel 86
(RS)-l-[2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-[(3,5-difluorfenyl)-etyl]-3-propyl-urea kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 90 mg (RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-(ulfuorfenyl)-etylamin i 5 cm<3 >tetrahydrofuran settes 0,052 cm<3> n-propylisocyanat. Efter rundt 72 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C, filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk, og tas så opp med diisopropyleter. Den oppnådde reaksjonsblan-ding filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 80g av et blekgult faststoff som oppløses i 5 cm<3> tetrahydrofuran og hvor til man setter 80 mg oppfangerharpiks. Efter rundt 18 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C, filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 36 mg av et pastaaktig faststoff som renses ved kromatografi under trykk på en silisiumdioksydsøyle, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene 16 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 6 mg (RS)-l-[2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)etyl]-zetidin-3-yl}-2-[(3,5-difluorfenyl)-etyl]-3-propyl-urea i form av en olje.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H), fra 1,35 til 1,60 (mt,
2H), fra 2,25 til 2,55 og fra 2,65 til 3,05 (2 serier av mts, 6H til sammen), 3,04 (mt, 2H), 3,22 (mt, 1H), 3,38 (mt, 1H), 4,07 (mt, 1H), fra 4,10 til 4,20 (mt, 1H), 4,17 (s, 1H), 6,62 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,82 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 8H).
(RS)-2-{l-l>is-(4-klorfenyl)metyl]azetimn-3-yl}-2-(3,5-mfluorfenyl)-etylaminkan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en autoklav, avkjølt med aceton-CC>2-isbad innføres 1,2 g (RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)metansulfonsyre.etylester i oppløsning i 10 cm<3> metanol og derefter en oppløsning av 30 cm<3> ammoniakk i 30 cm<3> metanol. Den lukkede autoklav omrøres og bringes til en temperatur nær 60°C i 24 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C konsentreres den resterende oppløsning til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte en gummi som tritureres med etyleter ved en temperatur nær 20°C i rundt 16 timer. Det uoppløselige materialet filtreres, tørkes i en dessikator i 3 timer. Man oppnår på denne måte 830 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etylamin i form av et hvitaktig faststoff.
(RS)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)metansulfon-syre.etylester kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 1,9 g (RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-[(3,5-difluorfenyl)-etanol i 20 cm<3 >diklormetan settes det ved en temperatur nær 20°C, 0,34 cm<3> metansulfonylklorid. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen til en temperatur nær 10°C, tilsettes 0,89 cm3 trietylamin. Efter omrøring av oppløsningen i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, tilsettes dråpevis 100 cm3 vann og så 150 cm3 diklormetan. Den organiske fase dekanteres og separeres og vaskes så med 2 x 50 cm3 vann, 50 cm3 av en mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, 50 cm3 vann og tørkes så over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk. Den gule marengmasse som oppnås (2 g) renses på en silisiumdioksydkolonne med granulometri 0,020-0,045 mm, under et trykk på 0,4 bar og elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene 49 til 111 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 1,2 g(RS)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)metansulfon-syre.etylester i form av en hvit marengmasse.
Eksempel 87
(RS)-N-[2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-cyklo-propankarboksamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 90 mg (RS)-[2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etylamin i 5 cm<3> tetrahydrofuran settes det ved en temperatur nær 20°C suksessivt 0,018 cm<3> diisopropylkarbodiimid, 10 mg cyklopropankarboksylsyre, 16 mg hydroksybenzo-triazolhydrat og så 0,4 g morfolin båret på polystyren. Den oppnådde suspensjon om-røres ved en temperatur nær 20°C i 20 timer. Reaksjonsmediet filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 80 mg av pastalignende produkt som renses ved overføring en SPE-søyle (SCX-fase, 1 g fase). Man oppnår på denne måte 76 mg av rest som renses ved kromatografi under trykk på en silisium-dioksydsøyle og det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene 9 til 19 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 12 mg (RS)-N-[2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-cyklopropankarboksamid i form av en farveløs olje.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 0,70 (mt, 1H), fra 0,80 til 1,00 (mt, 2H), fra 1,15
til 1,35 (mt, 1H), fra 2,35 til 2,55 og fra 2,70 til 3,10 (2 serie av mts, 7H
til sammen), 3,26 (mt, 1H), 3,47 (mt, 1H), 4,19 (s, 1H), 5,63 (mt, 1H),
6,62 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,81 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 8H).
Eksempel 88
(RS)-N-[2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-3-metyl-butyramid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 45 mg (RS)-2-{l-|>is-(4-ldorfenyl)metyl]azetimn-3-yl}-2-(3,5-Qlfluorfenyl)-etylamin i 5 cm<3 >tetrahydrofuran setter man ved en temperatur nær 20°C, 114 mg HATU, 30,6 mg iso-valeriansyre og derefter 0,2 g morfolin båret på polystyren. Den oppnådde suspensjon omrøres ved en temperatur nær 20°C i 20 timer. Reaksjonsmediet filtreres og konsen-
treres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 46 mg av en orangefarvet olje som renses ved kromatografi under trykk på en søyle med 5 g silisiumdioksyd, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 6 mg (RS)-N-[2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-3-metyl-butyramid i form av en farveløs olje.
<!>H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 i ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
fra 1,85 til 2,10 (mt, 3H), fra 2,30 til 2,55 og fra 2,70 til 3,10 (2 serier av mts, 6H til sammen), 3,37 (tm, 2H), 4,19 (s, 1H), 5,45 (mt, 1H), 6,65 (tt,
J = 9 og 2,5 Hz, 1H); 6,82 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 8H).
Eksempel 89
(RS)-N-[2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-isobutyr-amid kan fremstilles ved å arbeide på en måte tilsvarende det foregående eksempel 3: Fra 45 mg (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-amin, 5 cm3 tetrahydrofuran, 114 mg HATU, 26 mg isosmørsyre og 0,2 g morfolin båret på polystyren, oppnås 10 mg (RS)-N-[2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etyl]-isobutyramid i form av en opak olje.
<J>H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz,
3H), fra 2,15 til 2,85 (mt, 7H), fra 3,00 til 3,25 (mt, 2H), 4,40 (s, 1H), fra 7,00 til 7,20 (mt, 3H), 7,38 (mt, 4H), 7,52 (mt, 4H), 7,77 (mt, 1H).
Eksempel 90
{l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]azeu^n-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)-metan^ kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 128 mg l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-karboksylsyre.N-metoksy-N-metylamid i 3 cm3 tetrahydrofuran, avkjølt i et aceton/tørrisbad settes 3 cm3 oppløsning av 0,5N 3,4-difluor-fenyl-magne-siumbromid i tetrahydrofuran. Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 0°C, tilsettes 10 cm3 vann, hvorefter reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C. Den dekanterte, vandige fase ekstraheres med 20 cm3 etylacetat. De organiske faser slås sammen og vaskes med 2x15 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og
konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 123 mg av en rest som renses ved kromatografi under trykk på en søyle med 20 g silisiumdioksyd, idet det elueres med diklormetan (stabilisert på amylen). Man oppnår på denne måte 47 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)-metanon i form av et hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 5 i ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 8 Hz, 2H),
4,05 (mt, 1H), 4,35 (s, 1H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 9H), 7,58 (dmt, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 9/7,5 og 2,5 Hz, 1H). l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre.N-metoksy-N-metylamidkan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en suspensjon av 2,03 g N,0-dimetyl-hydroksylamin.hydroklorid i 40 cm3 diklormetan, avkjølt til en temperatur nær 0°C i et isbad, settes 2,65 cm<3>1-metylpiperidin. Den oppnådde gule oppløsning, oppløsning A, bevares ved en temperatur nær 0°C. Til en suspensjon av 7 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-karboksylsyre i 300 cm3 diklormetan og 40 cm<3> tetrahydrofuran, avkjølt til en temperatur nær -8°C i et is/isopropanolbad, settes suksessivt 2,65 cm<3>1-metylpiperidin og derefter 1,6 cm3 metylklorformat. Efter rundt 5 minutters omrøring ved en temperatur nær -8°C, tilsettes dråpevis den tidligere fremstilte oppløsning A. Efter 10 minutters omrøring ved en temperatur nær -8°C, fjernes avkjølingsbadet og reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 20 timer og vaskes så med 3 x 150 cm<3 >vann og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 8,19 g av en rest som renses under trykk på 500 g Amicon-silisiumdioksyd (partikkel-diameter 20-45 ?m), idet det elueres med etylacetat:diklormetan i volumforholdet 8:92. Man oppnår på denne måte 6,6 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre.N-metoksy-N-metylamid i form av blekgul olje. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre kan fremstilles på en måte tilsvarende det som er beskrevet A.G. Anderson og R. Lok i "J. Org. Chem.", 37, 3953-3955
(1972) fra l-benzhydrylazetidin-3-ol, idet man som utgangsmateriale anvender l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol.
Eksempel 91
{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon kan fremstilles ved å arbeide som for {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)-metanon fra 1,1 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre.N-metoksy-N-metylamid, 1,5 cm<3> l-brom-3,5-difluorbenzen og 316 mg magnesiumspon. Man oppnår på denne måte 880 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon i form av en blekgul, viskøs olje.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 8 Hz, 2H),
4,03 (mt, 1H), 4,44 (s, 1H), 7,01 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 10H).
Eksempel 92
{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-cykloheksyl-metanon kan fremstilles ved å arbeide som for {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)-metanon fra 284 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre.N-metoksy-N-metylamid og 1,68 cm<3> 2N cykloheksylmagnesiumklorid i THF. Man oppnår på denne måte 116 mg {l-rbis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon i form av en gul, viskøs olje.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3,8 i ppm): fra 1,10 til 1,35 og fra 1,55 til 1,85 (2 serier av mt, 10H til sammen), 2,30 (mt, 1H), 3,14 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,56 (mt, 1H), 4,31 (s, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 93
{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-fenyl-metanon kan fremstilles ved å arbeide som for {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,4-difluorfenyl)-metanon fra 258 mg 1 -|^is-(4-ldorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre.N-metoksy-N-metylamid og 1,02 cm<3> 3N fenylmagnesiumbromid i THF. Man oppnår på denne måte 208 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-fenyl-metanon i form av en gul, viskøs olje.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 3,35 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 8 Hz, 2H),
4,13 (mt, 1H), 4,35 (s, 1H), 7,25 (dmt, J = 8 Hz, 4H), 7,34 (dmt, J = 8 Hz, 4H), 7,45 (t stor, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (tt, J = 8 og 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dmt, J = 8 Hz, 2H).
Eksempel 94
(RS)-l-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-l-(3,5-difluorfenyl)-etanol kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 100 mg {l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon i 4 cm3 tetrahydrofuran, avkjølt til en temperatur under -40°C, settes 0,167 cm3 av en 3N metylmagnesiumbromid-oppløsning. Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 0°C tilsettes 5 cm3 vann, hvorefter den vandige fase dekanteres og ekstraheres med 5 cm3 etylacetat. De samlede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 91 mg av en rest som renses ved kromatografi under trykk på en søyle med 10 g silisiumdioksyd, idet det elueres med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 1:9. Man oppnår således 74 mg (RS)-l-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-l-(3,5-difluorfenyl)-etanol i form av en farveløs olje.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 1,46 (s, 3H), 2,71 (mt, 1H), 2,82 (mt, 1H), 2,98
(t, J = 7,5 Hz, 1H, 3,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,34 (mt, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,33 (mf, 1H), 6,67 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,98 (mt, 2H), fra 7,25 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 95
O-allyl-oksim av {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: En oppløsning av 100 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon og 101 mg O-allyl-hydroksylamin.hydroklorid i 5 cm3 pyridin omrøres ved en temperatur nær 20°C i 20 timer. Man tilsetter 5 cm<3> vann og ekstraherer reaksjonsblandingen med 2x5 cm3 etylacetat. De samlede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 111 mg av en gul olje som renses ved kromatografi under trykk på en søyle med 20 g silisiumdioksyd (partikkel-diameter 0,04 til 0,063 mm), idet det elueres med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 2:98. Man oppnår på denne måte 68 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon-0-allyloksim i form av en farveløs viskøs olje.
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm). Man observerer en blanding av de to isomerer Z
og E i omtrentlige andeler på 65:35 eller omvendt; 2,84 og 3,11 (21 store, respektivt J = 8 Hz og J = 7,5 Hz, 2H til sammen), 3,44 og 3,66 (21 store, respektivt J = 7,5 Hz og J = 8 Hz, 2H til sammen); 3,58 og 3,81 (2 mts, 1H til sammen), 4,16 og 4,30 (2s, 1H til sammen), 4,59 (mt, 2H), 5,22
(dmt, J = 11 Hz, 1H), 5,27 (dmt, J = 18 Hz, 1H), 5,96 (mt, 1H), 6,80 (tt, J
= 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,91 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 96
{l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]azeitdin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon-0-etyl-oksim kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet for fremstilling av O-allyl-oksimet av {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon: Fra 100 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon og 90 mg O-etyl-hydroksyl-amin.hydroklorid oppnås på denne måte 83 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon-0-etyl-oksim i form av en farveløs, viskøs olje.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm). Man observerer en blanding av de to isomerer Z
og E i omtrentlige andeler på 65:35 eller omvendt; 1,25 og 1,27 (21, J = 7 Hz, 3H til sammen), 2,82 og 3,12 (21 store, respektiv J = 8 Hz og J =
7,5 Hz, 2H til sammen), 3,45 og 3,66 (21 store, respektivt J = 7,5 Hz og J = 8 Hz, 2H til sammen); 3,58 og 3,78 (2 mts, 1H til sammen), fra 4,05 til 4,20 (mt, 2H), 4,16 og 4,30 (2 s, 1H til sammen), 6,80 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,91 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 97
(RS)-1-[ {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-metylurea kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 300 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 15 cm<3> vannfri toluen setter man suksessivt, under en inert hydrogenatmosfære og ved en temperatur nær 20°C, 0,336 cm<3> trietylamin og 0,384 cm<3> difenylfosfonazid. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 60°C i rundt 90 minutter. Man tilsetter 2,6 cm<3> av en 2M metylaminoppløsning i tetrahydrofuran og fortsetter omrøringen ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer, hvorefter reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved
2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Resten tas opp i 1 cm<3> metanol og avsettes på en Bond-Elut SCX Varian 5 g-søyle med referansen 1225-6027, kondisjonert mot metanol. Søylen vaskes med metanol og elueres med 2N ammoniakalsk metanol. De ammoniakalske fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur
nær 40°C. Man oppnår på denne måte 250 mg av en klar olje som tas opp i 1 cm<3> diklormetan og så avsettes på en søyle med diameter 16 mm, fylt med 5 g silisiumdioksyd med granulometri 0,015-0,035 mm, kondisjonert og eluert med diklormetan mellom 0 og 40 cm<3> og så eluert med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 80:20 ved hjelp av et pumpesystem. Fraksjonene mellom 50 og 80 cm<3> forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 140 mg (RS)-l-[{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-metylurea i form av en marengmasse.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,66 (mt, 1H), 2,82 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,95 (mt,
1H), 3,03 (mt, 1H), 3,18 (mt, 2H), 4,24 (mt, 1H), 4,30 (s, 1H, 4,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,36 (d stor, J = 7 Hz, 1H), 6,67 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,80 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,30 (mt, 8H).
Fremstilling av {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid er beskrevet i WO 99/67228, eksempel 77".
Eksempel 98
(RS)-l-[{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-iso-propylurea kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 17 (il isopropylamin i 1 cm<3> vannfri toluen settes det under en inert nitrogenatmosfære og ved en temperatur nær 20°C, 3 cm<3>, det vil si 0,1 mM av en nyfremstilt oppløsning av (RS)-l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)isocyanato-metyl]-azetidin. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Den faste rest tas opp i 1 cm<3> metanol og avsettes så på en Bond-Elut SCX Varian 500 mg-søyle med referanse 1210-2040, kondisjonert mot metanol. Søylen vaskes med metanol og elueres med 2N ammoniakalsk metanol. De ammoniakalske fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Den således oppnådde faste rest tas opp i 1 cm diklormetan og avsettes så på en IST FlashPack-søyle med referanse SIL 016-002, fylt med 2 g silisiumdioksyd (0,065-0,090 mm), kondisjonert mot diklormetan og eluert med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 90:10 ved hjelp av et pumpesystem. Fraksjonene mellom 20 og 38 cm<3> forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 14 mg (RS)-l-[{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-isopropylurea i form av en hvit marengmasse.
*H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,66 (mt, 1H), 2,92 (dd stor, J = 8 og 5,5 Hz, 1H), 3,01 (dd stor, J = 8 og 5.5 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,85 (mt, 1H, 4.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,66 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,78 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
(RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)isocyanato-metyl]-azetidinkan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 150 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-eddiksyre.hydroklorid i 9 cm<3> vannfri toluen settes det under en inert nitrogenatmosfære og ved en temperatur nær 20°C, 0,126 cm<3> trietylamin og 0,195 cm<3> difenylfosfonazid. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 50°C i rundt 1 time. Man lar det hele avkjøles og oppnår på denne måte (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)isocyanato-metyl]-azetidin i oppløsning i toluen som benyttes senere i denne form.
Eksempel 99
(RS)-1-[ {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-iso-butylurea kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 20 ul isobutylamin i 1 cm<3> vannfri toluen settes det under en inert nitrogenatmosfære og ved en temperatur nær 20°C, 3 cm<3>, altså 0,1 mM av en oppløsning av nyfremstilt (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)isocyanato-metyl]-azetidin. Den oppnådde oppløsning om-røres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Den faste rest tas opp i 1 cm<3 >metanol og avsettes så på en Bond-Elut SCX Varian-søyle med 500 mg og referanse 1210-2040, kondisjonert til metanolen. Søylen vaskes med metanol og elueres så med 2N ammoniakalsk metanol. De ammoniakalske fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Den således oppnådde rest tas opp i 1 cm<3> diklormetan og avsettes på en IST FlashPack-søyle med referanse SIL 016-002, fylt med 2 g silisiumdioksyd (0,065-0,090 mm), kondisjonert til diklormetan og elueres diklormetan:etylacetat i volumforholdet 90:10 ved hjelp av et pumpesystem. Fraksjonene mellom 0 og 15 cm<3> forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 14 mg (RS)-l-[{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-isobutylurea i form av en hvit marengmasse.
<!>H-NMR (400 MHz, CDC13,5 i ppm): 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
1,74 (mt, 1H), 2,66 (mt, 1H), fra 2,90 til 3,25 (mt, 6H), 4,29 (s og mt, 2 H
til sammen), 4,90 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,34 (d stor, J = 6,5 Hz, 1H), 6,66 (tt,
J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,80 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 100
N-metyl-N-fenyl-l-[^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksamid kan fremstilles på
følgende måte: Til en oppløsning av 100 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-
karboksylsyre i 2 cm3 vannfri diklormetan settes det suksessivt, ved en temperatur nær 20°C, 0,039 cm3 N-metylanilin, 87 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid-hydroklorid, 0,063 cm3 trietylamin og så 4 mg hydroksybenzotriazol.hydrat. Den opp-
nådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på IST FlashPack-søyle med referanse SIL 016-005, fylt med 5 g silisium-
dioksyd (0,065-0,090 mm), kondisjoneres til diklormetan og elueres med diklormetan:etylacetat i en gradient der prosentandelen etylacetat går fra 0 til 5 volumer, ved hjelp av et pumpesystem, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1,5 cm<3.> Fraksjonene 3 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 50°C. Man oppnår på denne måte 954jmg l-[^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-N-metyl-N-fenyl-3-karboksarnid i form av en kremfarvet marengmasse.
<J>H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 i ppm): 3,08 (mt, 2H), 3,21 (mt, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,35
(s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H), fra 7,15 til 7,45 (mt, 11H).
Eksempel 101
l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-N-benzyl-N-metyl-3-karboksamid kan fremstilles på
følgende måte: Til en suspensjon av 150 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-
karboksylsyre, aktivert på 165 uM TFP i 2 cm<3> diklormetan, settes 0,0213 cm<3 >N-benzylmetylamin. Suspensjonen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 22 timer og
filtreres så over en fritte. Den faste rest vaskes igjen med 2x1 cm<3> diklormetan.
Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær
40°C. Man oppnår på denne måte 38 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-N-benzyl-N-metyl-3-karboksamid i form av en farveløs gummi.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,78 (s, 3H), fra 3,25 til 3,55 (mt, 5H), 4,38 (mt,
2H), 4,57 (s, 1H), fra 7,15 til 7,40 (mt, 13H).
l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]a2etidin-3-karbok;sylsyre, aktivert på TFP-harpiks, kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 2,7 g TFP-harpiks (fri fenolfunksjon, 1,1 mmol/g, tilsvarende 2,975 mM) i 40 cm3 vannfri dimetylformamid settes: 2 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre, 75 mg 4-dimetylaminopyridin, 0,927 cm<3 >1,3-diisopropylkarbodiimid. Efter 19 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C
filtreres suspensjonen, hvorefter harpiksen vaskes med 40 cm3 dimetylformamid, 40 cm<3 >tetrahydrofuran, 40 cm3 diklormetan, og tørkes under undertrykk til konstant vekt. Man oppnår på denne måte 3,6 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre, aktivert på TFP-harpiks. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-karboksylsyre kan fremstilles på en måte tilsvarende det som er beskrevet av A.G. Anderson og R. Lok i "J. Org. Chem.", 37, 3953-3955 (1972) fra l-benzhydrylazetidin-3-ol, idet man som utgangsstoff benytter l-[bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-ol.
TFP-harpiksen (fri fenolfunksjon) kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet i W09967228.
Eksempel 102
(RS)-[{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-metylamin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 108 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon i 2 cm3 vannfri 1,2-dikloretan settes 0,099 cm<3> metylamin og derefter suksessivt 84 mg natriumtriacetoksyborhydrid og 0,014 cm3 eddiksyre. Efter 12 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsettes det på ny suksessivt 0,992 cm3 metylamin, 85 mg natriumtriacetoksyborhydrid og så 0,143 cm3 eddiksyre. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i 24 timer og vaskes så med 4 cm<3> mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase dekanteres og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den således oppnådde rest renses på en IST FlashPack-søyle med referanse SIL 016-002, fylt med 2 g silisiumdioksyd (0,065-0,090 mm), kondisjoneres til diklormetan og elueres med en gradient diklormetan:metanol der prosentandelen metanol varierer fra 0 til 6 volumer ved hjelp av et pumpesystem, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1 cm<3>. Fraksjonene 8 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 50°C. Man oppnår på denne måte 66 mg [{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-metylamin i form av en farveløs honning.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,25 (s, 3H), 2,60 (mt, 1H), 2,68 (t, J = 7 Hz,
1H), 2,94 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,02 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,34 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 6,67 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,80 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 103
(RS)-[{l-[bis-(4-ldorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-isobutylamin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 109 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon i 2 cm<3> vannfri 1,2-dikloretan settes 0,028 cm<3> isobutylamin og så suksessivt 85 mg natriumtriacetoksyborhydrid og 0,015 cm3 eddiksyre. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en søyle fylt med 5 g silisiumdioksyd, kondisjonert til diklormetan og elueres med en gradient diklormetan:etylacetat der prosentandelen etylacetat varierer fra 0 til 10 volumer, ved hjelp av et pumpesystem. Fraksjonene inneholdende det søkte produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 8 mg (RS)-[{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-metyl]-isobutylamin.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H),
1,63 (mt, 1H), 2,15 (dd, J = 11 og 7,5 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 11 og 7 Hz, 1H), 2,57 (mt, 1H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,01 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 6,66 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,81 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 104
(RS)-[{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]butylamin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 108 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-3,5-difluorfenyl)-metanon i 2 cm3 vannfri 1,2-dikloretan settes 0,0265 cm3 n-butylamin og så suksessivt 95 mg natriumtriacetoksyborhydrid, og 0,0143 cm<3 >eddiksyre. Efter rundt 16 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C, tilsettes det på ny suksessivt 0,0265 cm3 n-butylamin, 85 mg natriumtriacetoksyborhydrid og så 0,143 cm3 eddiksyre. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 24 timer og vaskes så med 4 cm3 mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase dekanteres og tørkes så over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den således oppnådde rest renses på en IST FlashPack-søyle med referanse SUL 016-002, fylt med 2 g silisiumdioksyd (0,065-0,090 mm) kondisjonert til
diklormetan og elueres med en gradient diklormetan:metanol, der prosentandelen metanol varierer fra 0 til 6 volumer, ved hjelp av et pumpesystem, idet det gjenvinnes fraksjoner på 1 cm<3>. Fraksjonene 25 til 30 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 50°C. Man oppnår på denne måte 37 mg (RS)-[{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]butylamin i form av en farveløs honning.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), fra 1,20 til 1,50 (mt,
4H), 2,37 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 2,56 (mt, 1H), 2,67 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,99 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,32 (t stor, J = 7 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,65 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,80 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 105
(RS)-N-[{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-metyl-butyramid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 0,017 cm3 isovalerian-syre i 2 cm3 vannfri diklormetan settes suksessivt, ved en temperatur nær 20°C, 0,025 cm<3> N,N'-diisopropylkarbodiimid, 10 mg hydroksybenzotriazol.hydrat og 30 mg (RS)-C-{ l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-C-(3,5-dlfluoifenyl)-metylamin. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer. Reaksjonsmediet avsettes på en Bond-Elut SCX Varian 500 mg søyle med referanse 1210-2040 og kondisjoneres mot metanol. Søylen vaskes med metanol og elueres med 2N ammoniakalsk metanol. De ammoniakalske fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 35 mg (RS)-N-[{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -(3,5-difluorfenyl)-metyl]-3-metyl-butyramid i form av en gul honning.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8 i ppm): 0,98 (d, J = 5 Hz, 6H), fra 2,05 til 2,25 (mt, 3H),
2,71 (mt, 1H), 2,90 (mt, 1H), 3,00 (mt, 1H), 3,20 (mt, 2H), 4,30 (s, 1H), 5,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 6,75 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
(RS)-C- {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -C-(3,5-difluorfenyl)-metylamin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 216 mg (RS)-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-(3,5-difluorfenyl)-metanon i 10 cm3 metanol settes ? og derefter suksessivt 385 mg ammoniumacetat og 29 mg natriumcyanoborhydrid. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 20°C i rundt 12 timer og oppvarmes så til 45°C i 6 timer. Til denne oppløsning settes 29 mg natriumcyanoborhydrid. Omrøringen
fortsettes ved en temperatur nær 20°C i 72 timer. Reaksjonsmediet helles i en blanding av 30 cm<3> isvann med 5 cm<3> 4N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres så med 2 x 30 cm<3> etylacetat, den organiske fase ekstraheres så med 2 x 30 cm<3> IN saltsyre og den således oppnådde vandige fase gjøres alkalisk med en vandig, normal natrium-hydroksydoppløsning og ekstraheres så med 3 x 20 cm<3> etylacetat. De forenede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 35 mg (RS)-C-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-C-(3,5-difluorfenyl)-metylamin i form av en gul honning.
Medikamentene ifølge oppfinnelsen består av en forbindelse med formel (I) eller en isomer eller et salt av en slik forbindelse, i ren form eller i form av et preparat der forbindelsen er forbundet med et hvilket som helst annet farmasøytisk kompatibelt produkt, inert eller eventuelt fysiologisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Som faste preparater for oral administrering kan man benytte tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler, poser) eller granuler. I disse preparater er den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynningsmidler som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd, under en argonstrøm. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel et eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, en omhylling (dragéer) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk akseptable oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper eller eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler, vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller paraffinolje. Preparatene kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, farvestoffer, fortykkere, aromastoffer eller stabilisatorer.
Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, særlig olivenolje, injiserbare, organiske estere som etyloleat eller andre hensiktsmessige organiske oppløsningsmidler. Disse preparater kan likeledes inneholde tilsetningsstoffer særlig fuktemidler, isotoniserende midler, emulgatorer, dispergatorer og stabilisatorer. Steriliseringen kan skje på mange måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved inn-arbeiding av steriliserende midler i preparatet eller ved stråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av sterile, faste preparater som kan oppløses på bruks-tidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet sterilt, injiserbart medium.
Preparatene for rektal administrering er rektale suppositorer eller kapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyetylenglykoler.
Preparater for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, kollyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.
På det humanterapeutiske området er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig anvende-lige for terapi eller prevensjon av psykoser, derunder schizofreni, angstproblemer, depresjon, epilepsi, neurodegenerering, cerebelløse og spino-cerebelløse lidelser, kognitive lidelser, kranietrauma, panikkanfall, periferi neuropatier, glaukomer, migrene, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons corea, Raynaud syndrom, skjelvinger, kompulso-obsesjonelle lidelser, senil demens, thymiske lidelser, Tourette syndrom, tardiv dyskinesi, bipolare lidelser, cancere, bevegelsesmangler indusert ved medikamenter, dystonier, endotoksemiske sjokk, hemorragiske sjokk, hypotensjon, søvnløshet, immunologiske sykdommer, plaque-skleroser, kvalme, astma, appetittproblemer (bulemi, anoreksi), fedme, hukommelsessvikt, intestinaltransitt problemer, problemer i forbindelse med kronisk behandling eller misbruk av alkohol eller medikamenter (opioider, barbiturater, cannabis, kokain, amfetamin, fencyklid, hallocinogener, benzodiazepiner og andre), som analgetika eller potensialisatorer for analgetisk aktivtet av narkotiske eller ikke-narkotiske medikamenter.
Dosene avhenger av den tilsiktede effekt, behandlingens varighet og den benyttede administreringsvei og ligger generelt mellom 5 mg og 1000 mg pr. dag oralt for et voksent menneske med enhetsdoser fra 1 mg til 250 mg aktiv bestanddel.
Rent generelt bestemmer legen den egnede posologi som en funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer av betydning for individet som behandles.
De følgende eksempler skal illustrere preparatene ifølge oppfinnelsen:
EKSEMPEL A
På i og for seg kjent måte fremstiller man gelpiller med doser 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
EKSEMPEL B
På i og for seg kjent måte fremstiller man tabletter med doser på 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
EKSEMPEL C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:

Claims (49)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der R betyr en rest CRiR2, C=C(R5)S02R6 eller C=C(R7)S02alk, Ri betyr enten et hydrogenatom og R2 betyr en rest -C(Rg)(R9)(Rio), -C(R8)(Rn)(Ri2), -CO-NR,3Ri4, -CH2-CO-NR13Ri4, -CH2-CO-R6, -CO-Re, -CO-cykloalkyl, -SO-Re, -S02-R6, -C(OH)(R12)(R6), -C(OH)(R6)(alkyl), -C(=NOalk)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR3iR32, -CH2-C(=NOalk)R6, -CH(R6)NR3,R32, -CH(R6)NHS02alk, -CH(R6)NHCONHalk eller-CH(R6)NHCOalk, eller Ri betyr en alkylrest, NH-Ri5, cyano, -S-alk-NRi6Ri7, -CH2-NRi8Ri9 eller -NR20R2i og R2 betyr en rest-C(R8)(Rii)(Ri2), R3 og R4 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogen, -COOalk, hydroksyalkyl eller -alk-NR^^; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl, pyrimidinyl eller tienyl, idet disse heteroaromater eventuelt kan være substituert med en eller flere halogen, R5 betyr et hydrogenatom, R$ betyr Ar eller Het, R7 betyr cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heterocyklenyl, eventuelt substituert med en -CSO-fenylrest, Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, R9 betyr en rest -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 eller -NHCOOalk, eller Rg og R9 danner sammen en karbonbundet morfolin-, pyrrolidin- eller piperazinring, hvilke eventuelt kan være substituert med alkanoyl, Rio betyr en rest Ar eller Het, Ri 1 betyr en rest -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, Ri2 betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, Ri 3 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Ru betyr en rest Ar, Het, -alk-Ar eller -alk-Het, Ris betyr en rest alkyl, cykloalkyl eller -alk-NR29R3o, Ri6 og Rn er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, eller også danner Ri6 og Rn sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet en piperazinring eventuelt substituert med en eller flere alkylrester, Rig betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, R19 betyr et hydrogenatom eller en rest alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -S02alk, -CO-NHalk eller -COOalk, -NR2oR2i betyr en imidazolring, R^ og R25 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, R28 betyr en rest -CH2-alk, benzyl, -S02alk, -CONHalk, -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, -CO-(CH2)nOH, n er lik 1,2 eller 3, R29 og R30 danner sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet en pyrrolidinring, R31 og R32 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Ar eller -alk-Ar, alk betyr en alkyl- eller alkylenrest, Ar betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, alkyl, -alk-NR24R25, -NR24R25, CF3, pyrrolyl, azetidinyl, hydroksyalkyl eller (alkoksykarbonyl)(alkyl)amino, Het betyr en heterocykel valgt blant tienyl, pyridyl, tetrahydrofuryl, morfolinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, der heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere halogen, alkoksykarbonyl eller okso, der. alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler er i rett eller forgrenet kjede og inneholder 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrestene inneholder 3 til 10 karbonatomer, deres optiske isomerer og deres salter med mineral- eller organiske syrer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Het er valgt blant piperidyl, pyridyl eller tienyl.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri 6 og Rn sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet, danner en piperazinylcyklus.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R betyr en rest CRiR2, Ri betyr enten et hydrogenatom og R2 en rest -C(R8)(Rn)(Ri i) eller -C(Rg)(R9)(Rio), eller Ri betyr en alkylrest og R2 en rest -C(R8)(Rn)(Ri2). R3 og R4 er fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen, hydroksyalkyl eller -alk-NR24R25; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl, pyrimidinyl eller tienyl, idet disse eventuelt kan være substituert med en eller flere halogen, R8 er et hydrogenatom, R9 er en rest -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 eller -NHCOOalk, Rio er en rest Ar eller Het, Rn er en rest -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, Ri2 er et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, Rm og R25 er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Ar er en fenylrest, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, alkyl, -alk-NR^Rw, -NR24R25 eller CF3, Het er en pyridyl eller tienyl, deres optiske isomerer og deres salter med en mineral- eller organisk syre.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt blant de følgende forbindelser: (RS)-l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (R)-1 - [bis(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)metyl] -azetidin, (S)-l-[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(metylsulfonyl)mety^ (RS)-l-[>is(4-klorfenyl)metyl]-3-[(pyird-3-yl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (R)-l-[>is(4-klorfenyl)metyl]-3-[(pyrid-3-yl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (S)-l-[bis(4-kJorfenyl)metyl]-3-[(pyrid-3-yl)(metylsulfonyl)metyl]-azetidin, (RS)-l-[bis(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-diflu^^ (R)-l-[>is(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluo (S)-l-[bis(3-fluorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluo l-|>is(4-klorfenyl)metyl]-3-(RS)-{[3-azetidin-l-yl-fenyl]metylsulfonylmetyn 1 -[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-(R)- {[3-azetidin-1 -yl-fenyl]metylsulfonylmetyl} azetidin, 1 -[bis(4-klorfenyl)metyl]-3-(S)- {[3-azetidin-1 -yl-fenyl]metylsulfonylmetyl} azetidin, (RS)-1 -[3-( {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} metylsulfonylmetyl)fenyl]-pyrrolidin,
(R)-1 -[3-( {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrrolidin,
(S)-1 -[3-( {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} metylsulfonylmetyl)fenyl]pyrrolidin, (RS)-N-[3-( {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylamin, (R)-N-[3-({l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylamin,
(S)-N-[3-( {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} metylsulfonylmetyl)fenyl]-N-metylamin, (RS)-l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trilfuormetylfenyl)m azetidin, (R)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-m azetidin, (S)-l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]-3-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metylsulfonyl-metyl]^ azetidin, l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]-3-(fenylsulfonylmetyl)-azetidin, (RS)-l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonylmetyl]-3-m azetidin,
(R)-1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -3- [(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonylmetyl] -3-metyl-azetidin, (S)-l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-d4lfuorfenyl)-metylsulfonylrnetyl]-3-metyl-azetidin, (RS)-2-{l-|>is-(4-Uorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyU acetamid, (R)-2-{l-|>is-(4-tøorfenyl)metyl]-azetimn-3-yn^ acetamid, (S)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-cykloheksyl-acetamid, (RS)-2- {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-isobutyl-acetamid, (R)-2-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isobutyl-acetamid, (S)-2-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-2-(3,5-difluorfenyl)-N-isobutyl-acetamid, (RS)-2-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-metylacetamid,
(R)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-metylacetamid,
(S)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)meryl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-metylacetamid, (RS)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid,
(R)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid,
(S)-2- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -2-(3,5-difluorfenyl)-N-isopropyl-acetamid, (RS)-1 -[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)- l-metylsulfonyl-etyl]-azetidin,
(R)-1 -[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)-1 -metylsulfonyl-etyl]-azetidin,
(S)-1 -[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-3-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)- l-metylsulfonyl-etyl]-azetidin, (RS)-l-|>is-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (R)-l-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-a2eudin, (S)-l-|^is-(4-fluorfenyl)-metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (RS)- {1 -[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (SS)-{l-[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (RR)-{l-[(3-pyridyl)-(4-klofrenyl)me azetidin, (SR)- {1 -[(3-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (RS)-{l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (SS)- {1 -[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dilfuorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (RR)-{ l-[(4-pyirdyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (SR)-{ l-[(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-dfluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin, (RS)-5-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-l-yl}-metyl)-pyrimidin, (SR)-5-((4-klorfenyl)- {3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-1 -yl} - metyl)-pyrimidin, (RR)-5-((4-klorfenyl)- {3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin- 1-yl}-metyl)-pyrimidin, (SS)-5-((4-klorfenyl)-{3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl]-azetidin-1-yl}-metyl)-pyrimidin, (SS)- {1 -[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl] azetidin, (RR)- {1 -[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-klorfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluofrenyl)-metylsulfonyl-metyl]azetidin, (RS)-{1-[(2-klor-pyrid-5-yl)-(4-M^ metyl] azetidin, (SR)-{l-[(2-Wor-pyrid-5-yl)-(4-Morfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonyl-metyl] azetidin, deres optiske isomerer og deres farmasøytisk akseptable salter med en mineral- eller organisk syre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 en rest C(R8)(Rn)(Ri2), der Rg betyr et hydrogenatom, R\ \ betyr en rest -SCVAr, -SCVHet eller -S02alk og R12 betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, karakterisert v e d at man reduserer en forbindelse med formel: Ra betyr en alkylrest, Het eller Ar og Rb betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, alkyl, Ar og Het har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(Rn)(Ri2)» der Ra betyr et hydrogenatom, Rn betyr en rest -SCVAr, -S02-Het eller -SC^alk og Ri 2 betyr et hydrogenatom eller en Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse R3CH(Br)R4 med en forbindelse med formelen: der Ra betyr en alkylrest, Het eller Ar og Rb betyr et hydrogenatom eller en rest Ar eller Het, alkyl, Ar og Het har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest C=C(R5)S02R6 eller C=C(R7)S02alk, karakterisert ved at man dehydratiserer en forbindelse med formelen: der enten Ra betyr en rest Ar eller Het og Rb betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, eller Ra betyr en alkylrest og Rb betyr en rest cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heterocyklenyl, eventuelt substituert med en rest -CSO-fenyl, Rc betyr et hydrogenatom eller en acetylrest, R3, R4, Ar og Het har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest C=C(R5)S02R6 eller C=C(R7)S02alk, karakterisert ved at man omsetter R3CH(Br)R4 med en forbindelse med formelen: der enten Ra betyr en rest Ar eller Het og Rb betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, eller Ra betyr en alkylrest og Rb betyr en cykloalkyl-,, heterocykloalkyl eller hetero-cyklenylrest, eventuelt substituert med en rest -CSO-fenyl, Rc betyr et hydrogenatom eller en acetylrest, R3, R4, Ar og Het har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (1) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(R9)(Rio), der Rg betyr et hydrogenatom, R9 betyr en rest -CO-NR26R27 og Rio betyr en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter et amin HNR26R27, der R26 og R27 har den samme betydning som i krav 1, med en syre med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(R9)(Rio), der R8 betyr et hydrogenatom, R9 betyr en rest -COOH og Rio betyr en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man hydrolyserer den tilsvarende ester med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1 og alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(R9)(Rio), der Rg betyr et hydrogenatom, R9 betyr en rest -COOalk eller -CH2OH og Rio betyr en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1 og alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(R8)(R9)(Rio), der R8 betyr et hydrogenatom, R9 betyr en rest -NHCOOalk og Rio betyr en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter en alkohol alkOH, der alk betyr en rett eller forgrenet Ci_6-alkylrest med en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(R9)(Rio), der Rg betyr et hydrogenatom, R9 betyr en rest -NH-CO-NH-alk og Rio betyr en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter et amin-alkNH2, der alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, med en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i formel (I), isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(R9)(Rio), der Rg betyr et hydrogenatom, R9 betyr en rest -CH2-NHR2g, R2g en rest -CH2-alk eller benzyl og Rio betyr en rest Ar eller Het, karakterisert v e d at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1, med et aldehyd-RdCHO der Rd betyr en rest -CH2-alk eller benzyl og alk betyr en rett eller forgrenet Ci_6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(R8)(R9)(Rio), der R8 betyr et hydrogenatom, R9 er en rest -CH2-NHR28, R28 er en rest-S02alk og Rio er en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter et amin med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse ClS02Re, der Re betyr en rett eller forgrenet Ci_6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(Rg)(R9)(Rio), R8 er et hydrogenatom, R9 er en rest -CH2-NHR2g, R28 er en rest -CO-NHalk og Rio er en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse RfNCO der Rf betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest C(R8)(R9)(Rio), Rs er et hydrogenatom, R9 er en rest -CH2-NHR28, R28 er en rest -COalk, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, -CO-(CH2)nOH og Rio er en rest Ar eller Het, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Rio har den samme betydning som i krav 1, med en syre HOOCRg der Rg betyr en rett eller forgrenet Ci_6-alkylrest, C3.i0-cykloalkyl (rett eller forgrenet) C1-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, -(CH2)nOH og n er lik 1,2 eller 3, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CONR13R14, karakterisert ved at man omsetter et amin NHR13R14, der Ri 3 og R]4 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse med formelen: der R3 og R4 har den samme betydning som i formel (I), isolerer produkt og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -CH2-CONR13R14, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse HNR13R14, der R13 og Ru har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse med formelen: der R3 og R4 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -CH2-CONR13R14, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formelen: der R3, R4, R13 og Ru har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der R\ er et hydrogenatom og R2 er en rest -SOR6, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med formelen: der R3, R4 og R<s har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der R\ er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -S02R6, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med formelen: der R3, R4, og Ré har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest.CRiR2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -COR6 eller -CO-cykloalkyl, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3 og R4 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse RhMgBr, der Rh har den samme betydning som R$ i krav 1, eller også betyr en C3-io-cykloalkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -C(OH)(Re)(Ri2) eller - C(OH)(R6)(alkyl), karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Re har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse RiMgBr, der Ri har den samme betydning som R]2 i krav 1 eller også betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral-ener organisk syre.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -C(=NOalk)R6 eller -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og R6 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse RjONH2, der Rj betyr en rett eller forgrenet Ci.6-alkylrest eller -CH2-CH=CH2, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6>NR3iR32, der R31 og R32 betyr hydrogenatomer, karakterisert ved at man omsetter ammoniakk med en forbindelse med formelen: der R3, R4 og Re har den samme betydning som i krav 1 og Ms betyr en metylsulfonyloksyrest, isolerer produktet <p>g eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der R] er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, der R31 er et hydrogenatom og R32 er en alkylrest, Ar eller -alk-Ar, karakterisert ved at man omsetter et halogenid HalR3i med en tilsvarende forbindelse med formel (I), der R betyr en CR1R2, der R\ er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R<5)NR3iR32, R31 og R32 er hydrogenatomer, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, R31 og R32 er rester alkyl, Ar eller -alk-Ar, karakterisert ved at man omsetter et halogenid HalR32 med en tilsvarende forbindelse med formel (I), der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -CH(R6)NR3iR32, R31 er et hydrogenatom og R32 er en rest alkyl, Ar eller -alk-Ar, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
30. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, R31 er et hydrogenatom og R32 er en rest C2-6-alkyl eller (C2.6-alk)-Ar, karakterisert ved at man omsetter et aldehyd RaCHO, der Ra er en rest alkyl eller -alk-Ar, med en tilsvarende forbindelse med formel (I), der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -CH(Re)NR3iR32, R31 og R32 er hydrogenatomer, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der R! er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NR3iR32, R31 er en rest alkyl, Ar eller -alk-Ar og R32 er en rest C2-6-alkyl eller (C2-6-alk)-Ar, karakterisert ved at man omsetter et aldehyd RaCHO, der Ra er en rest alkyl eller -alk-Ar med en tilsvarende forbindelse med formel (I), der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 er en rest -CH(R6)NR3iR32, R31 er et hydrogenatom og R32 er en rest alkyl, Ar eller -alk-Ar, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NHS02alk, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og R6 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse ClSC«2alk, der-alkbetyr en rett eller forgrenet Ci.6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NHCONHalk, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4 og R6 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse alkNCO, der alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(R6)NHCOalk, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:.... der R3, R4 og R6 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse alkCOOH der R31 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH2-COR6, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3 og R4 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse med formelen ReMgBr, der R6 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
36. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH2-CH(R6)-NR31R32, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3 og R4 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse med formelen HNR31R32, der R31 og R32 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et sak med en mineral- eller organisk syre.
37. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH2-C(=NOalk)R6, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3 og R4 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse med formelen alkONH2, der alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
38. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en cyanorest og R2 betyr en rest -C(R8)(Rn)(Ri2), der R8 er et hydrogenatom, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4, Rn og R12 har den samme betydning som i krav 1, med natriumcyanid, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
39. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en -S-alk-NRi6Rn og R2 betyr en rest -C(R8)(Rn)(Ri2), der Ra er et hydrogenatom, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4, Rn og Ri 2 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse med formelen HS-alk-NRieRn, der alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest og R16 og R17 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
40. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en rest -NHR15 og R2 betyr en rest -C(Rg)(Rii)(Ri2), der R8 er et hydrogenatom, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4, R11 og Ri 2 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse, H2NR15, der R15 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
41. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri betyr en alkylrest og R2 betyr en rest -C(Rg)(Rn)(Ri2), der R8 er et hydrogenatom, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4, Rn og R12 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse alkMHal2, der alk betyr en rett eller forgrenet Ci_6-alkylrest og M betyr et metall, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der R] betyr en rest -NR20R21 og R2 betyr en rest -QRgXRnXRu), der Rg er et hydrogenatom, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse med formelen: der R3, R4, Rn og R12 har den samme betydning som i krav 1, med en forbindelse HNR20R21, der NR20R21 har den samme betydning som i krav 1, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
43. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der R] betyr en rest -alk-NRigRu, Ris og R19 betyr hydrogenatomer, karakterisert ved at man reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) der Ri betyr en cyanorest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
44. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en rest -alk-NRi8Ri9, Ri8 betyr er hydrogenatom og R19 betyr en rest alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -SCtøalk, -CO-NHalk eller-COOalk, karakterisert ved atman omsetter et halogenid HalRi9, der Hal betyr et halogenatom med en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CRiR2, der R] betyr en rest -alk-NRi8Ri9, Ri 8 og R19 betyr et hydrogenatom, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
45. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CRiR2, der Ri er en rest -alk-NRi8Ri9, Ris betyr en alkylrest og R19 betyr en rest alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -S02alk, -CO-NHalk eller-COOalk, karakterisert ved at man omsetter et alkylhalogenid med en tilsvarende forbindelse med formel (I), reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri betyr en rest -alk-NRi8Ri9, Rig betyr et hydrogen og R19 betyr en rest alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylkarbonyl, -S02alk, -CO-NHalk eller -COOalk, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
46. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der enten Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en rest -C(R8)(R9)(Rio) eller -C(R8)(Rn)(Ri2) eller R] betyr en alkylrest, NH-R,5, cyano, -S-alk-NRi6Ri7 og R2 en rest-C(R8)(Rii)(Ri2) og R8 betyr en alkylrest, karakterisert ved at man alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel (I), der Rg er et hydrogenatom, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
47. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest C=C(R7)S02alk, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med formelen: der R3, R4 og R7 har den samme betydning som i krav 1, og alk betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
48. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CH(Re)NR3iR32, R31 er et hydrogenatom og R32 er en alkylrest, karakterisert v e d at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R betyr en rest CR1R2, der Ri er et hydrogenatom og R2 betyr en rest -CO-R^ med et amin NHR31R32, der R31 er et hydrogenatom og R32 en alkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
49. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 5.
NO20024175A 2000-03-03 2002-09-02 Azetidinderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparat inneholdende forbindelsene NO324505B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002775A FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000600 WO2001064632A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024175D0 NO20024175D0 (no) 2002-09-02
NO20024175L NO20024175L (no) 2002-10-29
NO324505B1 true NO324505B1 (no) 2007-11-05

Family

ID=8847705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024175A NO324505B1 (no) 2000-03-03 2002-09-02 Azetidinderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparat inneholdende forbindelsene

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1263720B1 (no)
JP (1) JP2003525268A (no)
KR (1) KR100786411B1 (no)
CN (1) CN1185213C (no)
AR (1) AR027608A1 (no)
AT (1) ATE432919T1 (no)
AU (2) AU2001237525B2 (no)
BG (1) BG107056A (no)
BR (1) BR0108871A (no)
CA (1) CA2400116A1 (no)
CY (1) CY1109343T1 (no)
CZ (1) CZ20022931A3 (no)
DE (1) DE60138872D1 (no)
DK (1) DK1263720T3 (no)
DZ (1) DZ3313A1 (no)
EA (1) EA006583B1 (no)
EE (1) EE05104B1 (no)
ES (1) ES2328104T3 (no)
FR (1) FR2805818B1 (no)
HR (1) HRP20020711A2 (no)
HU (1) HUP0301404A3 (no)
IL (2) IL151428A0 (no)
MA (1) MA26877A1 (no)
ME (1) MEP24608A (no)
MX (1) MXPA02008360A (no)
NO (1) NO324505B1 (no)
NZ (1) NZ521075A (no)
OA (1) OA12220A (no)
PL (1) PL357534A1 (no)
PT (1) PT1263720E (no)
RS (1) RS50417B (no)
SI (1) SI1263720T1 (no)
SK (1) SK12452002A3 (no)
TW (1) TWI230153B (no)
UA (1) UA72593C2 (no)
WO (1) WO2001064632A1 (no)
ZA (1) ZA200206905B (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
ATE400571T1 (de) 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2521606A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Cortical Pty Ltd. Novel methods for the treatment of inflammatory diseases
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0411131A (pt) 2003-06-11 2006-07-18 Merck & Co Inc composto, método de tratar uma doença mediada pelo receptor de canabinóide 1, método de previnir a obesidade de uma pessoa com risco de obesidade, composição, e, uso de um composto
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CA2585030A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
WO2006106054A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2010540629A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3297987B1 (en) * 2015-05-20 2019-05-15 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission
CA2999940A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted morpholine derivatives having activity against pain
RU2019114228A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3649108A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
WO2019201255A1 (zh) * 2018-04-17 2019-10-24 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
IL151428A0 (en) 2003-04-10
CY1109343T1 (el) 2014-07-02
TWI230153B (en) 2005-04-01
NO20024175L (no) 2002-10-29
BR0108871A (pt) 2003-04-29
DK1263720T3 (da) 2009-09-28
UA72593C2 (en) 2005-03-15
ES2328104T3 (es) 2009-11-10
RS50417B (sr) 2009-12-31
BG107056A (bg) 2003-07-31
CN1423633A (zh) 2003-06-11
HRP20020711A2 (en) 2005-06-30
SK12452002A3 (sk) 2003-05-02
FR2805818A1 (fr) 2001-09-07
EA006583B1 (ru) 2006-02-24
FR2805818B1 (fr) 2002-04-26
AR027608A1 (es) 2003-04-02
PT1263720E (pt) 2009-09-04
EP1263720B1 (fr) 2009-06-03
DE60138872D1 (de) 2009-07-16
JP2003525268A (ja) 2003-08-26
YU65802A (sh) 2005-11-28
KR100786411B1 (ko) 2007-12-17
MEP24608A (en) 2010-10-10
CA2400116A1 (fr) 2001-09-07
EE05104B1 (et) 2008-12-15
EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
HUP0301404A2 (hu) 2003-08-28
NO20024175D0 (no) 2002-09-02
EE200200487A (et) 2004-02-16
CZ20022931A3 (cs) 2003-01-15
PL357534A1 (en) 2004-07-26
CN1185213C (zh) 2005-01-19
WO2001064632A1 (fr) 2001-09-07
DZ3313A1 (fr) 2001-09-07
MA26877A1 (fr) 2004-12-20
HUP0301404A3 (en) 2010-03-29
OA12220A (fr) 2006-05-10
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
AU3752501A (en) 2001-09-12
SI1263720T1 (sl) 2009-12-31
MXPA02008360A (es) 2002-12-13
ZA200206905B (en) 2003-08-26
IL151428A (en) 2009-06-15
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
NZ521075A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324505B1 (no) Azetidinderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparat inneholdende forbindelsene
US6479479B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU772025B2 (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
US6518264B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
NO324523B1 (no) Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling
MXPA01001927A (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees