CN1423633A - 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物,其中R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团,它们的制备方法与含有它们的药物组合物。

Description

氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其药物组合物
本发明涉及下式所示衍生物：
它们的盐、制备方法以及含有它们的药物。
在式(I)中：
R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，
或者R1代表氢原子和R2代表-C(R8)(R9)(R10)、-C(R8)(R11)(R12)、-CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13R14、-CH2-CO-R6、-CO-R6、CO-环烷基、-SO-R6、-SO2-R6、-C(OH)(R12)(R6)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NOalk)R6、-C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6、-CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或-CH(R6)NHCOalk基团，
或者R1代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19或-NR20R21基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同，代表烷基或环烷基，或者选自苯基、萘基或茚基的芳基，这些芳基未被取代或用一个或多个卤素、烷基、、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟烷基或-alk-NR24R25取代；或者选自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡定基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基、噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可不被取代或可被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CO-NR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟烷基取代；
R5代表氢原子或烷基，
R6代表Ar或Het基团，
R7代表任选地用-CSO-苯基取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基，
R8代表氢原子或烷基，
R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、-CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar或Het基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar、-SO2-Het基团，
R12代表氢原子或Ar或Het基团，
R13代表氢原子或烷基，
R14代表Ar、Het、-alk-Ar或-alk-Het基团，
R15代表烷基、环烷基或-alk-NR29R30基团，
R16和R17相同或不同，代表氢原子或烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R18代表氢原子或烷基，
R19代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团，
或R18和R19与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
-NR20R21代表含有3-8节链的饱和或未饱和单环杂环，任选地含有选自氧、氮和硫的其他杂原子，
R22和R23相同或不同，代表氢原子或烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R24和R25相同或不同，代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk、羟基烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2基团取代，
R26和R27相同或不同，代表氢原子或烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、-alk-COOalk、-alk-Ar、-alk-Het、Het、-alk-N(alk)2基团，或R26和R27还可以与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素取代，
R28代表-CH2-alk、苄基、-SO2alk、-CONHalk、-COalk、环烷基烷基羰基、环烷基羰基、-CO-(CH2)nOH基团，
n等于1、2或3，
R29和R30相同或不同，代表氢原子或烷基，或R29和R30与它们连接的氮原子一起构成具有3-1O节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R31和R32相同或不同，代表氢原子或烷基、Ar或-alk-Ar基团，或R31和R32与它们连接的氮原子一起构成选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基的杂环，
alk代表烷基或亚烷基，
Ar代表苯基或萘基，这些基团任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、-alk-NR24R25、-NR24R25、烷基硫代烷基、甲酰基、羟基、CF3、OCF3、Het、-O-alk-NH-环烷基或SO2NH2的取代基取代，
Het代表含有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CO-NR22R23、羟基，羟基烷基、氧代或SO2NH2取代，
在前面和下面的定义中，除非另外指出，烷基和亚烷基与烷基和亚烷基部分、烷氧基和烷氧基部分都是直链或支链的，含有1-6个碳原子，环烷基含有3-10个碳原子，杂环烷基和杂环烯基含有3-10个碳原子。
在烷基中，可以列举甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基。在烷氧基中，可以列举甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基。
在环烷基中，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
杂环烷基是其中至少一个碳原子被选自氮、硫和氧的杂原子置换的环烷基。其中可以列举吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基的环，
杂环烯基是其中至少一个碳原子被选自氮、硫和氧的杂原子置换并且含有至少一个碳-碳或碳-氮双键的环烷基。在杂环烯基中，可以列举1，2，3，4-四氢吡啶基、3，6-二氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑烷基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基和氟二氢呋喃基环。优选3，6-二氢吡啶环。
术语卤素包括氯、氟、溴和碘。
在Het代表的杂环中，可以列举下述杂环：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异喹啉基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、噻吩基。
当R3和/或R4独立地代表取代的苯基时，它们优选地被单、双或三取代。
当R16和R17与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
当R18和R19与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
由NR20R21构成的杂环优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或咪唑基。
当R22和R3与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
当R24和R25与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
当R26和R27与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
当R29和R30与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
当R31和R32与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
优选地，
R代表CR1R2基团，
或者R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R11)(R12)或-C(R8)(R9)(R10)基团，
或者R1代表烷基，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同，代表未取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR22R23、羟烷基或-alk-NR24R25取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可不被取代或可被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CO-NR22R23、-alk-NR24R25或羟烷基取代；
R8代表氢原子，
R9代表-CO-NR26R27、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、-CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar或Het基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar、-SO2-Het基团，
R12代表氢原子或Ar或Het基团，
R22和R23相同或不同，代表氢原子或烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R24和R25相同或不同，代表氢原子或烷基、环烷基、烷基环烷基、羟基烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、-CO-NH2取代，
Ar代表苯基或萘基，这些基团任选地被一个或二个选自卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOalk、-CO-NR22R23、烷基磺酰基、羟基烷基、-alk-NR24R25、-NR24R25、羟基、CF3、OCF3、-O-alk-NH-环烷基或SO2NH2的取代基取代，
Het代表苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、噻吩基。
式(I)化合物可以呈对映体和非对映体形式。这些旋光异构体及其混合物构成本发明的一部分。
根据下述反应流程可以制备其中R代表CR1R2基团，式中R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R11)(R12)基团，而R8代表氢原子，R11代表-SO2-Ar、-SO2-Het或-SO2alk基团，R12代表氢原子或Ar或Het基团的式(I)化合物和其中R代表C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团的式(I)化合物：
式中Ra代表烷基、Het或Ar基团，Rb代表氢原子或Het或Ar基团，或者Ra代表Het或Ar基团，Rb代表氢原子或烷基，或者Ra代表烷基，Rb代表任选地被-CSO-苯基取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基，Rc代表氢原子或乙酰基，R3、R4、Ar和Het具有与式(I)中相同的意义。
Rb是氢原子时，可以只是使用反应d和e。
一般地在例如醚(像四氢呋喃)之类惰性溶剂中，在如叔丁基锂、正-丁基锂、二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾之类强碱存在下在温度-70℃至-15℃下进行反应a。
一般地采用本领域技术人员已知的能够使醇脱水得到相应烯烃的任何脱水方法进行脱水反应b。优选地，在惰性溶剂中如吡啶、四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)中，在温度5-20℃下，通过乙酰氯的作用制备乙酰氧基衍生物，然后在0℃至反应介质沸点的温度下，用碱如碱金属氢氧化物(像氢氧化钠)、碱金属碳酸盐(像碳酸钠或碳酸钾)、胺如三烷基胺(像三乙胺)、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯进行处理。乙酰氧基中间产物可分离或不分离。还可以在反应a的反应介质中直接制备乙酰氧基中间产物。
一般地在惰性溶剂如脂族醇(C1～4)(例如甲醇)、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)或这些溶剂混合物中，在NaBH4存在下，在0℃至反应介质沸点的温度下进行还原反应c。
在惰性溶剂如醚(像四氢呋喃)中，在正-丁基锂存在下，在温度-70℃通过三甲基甲硅烷氯作用进行反应d。
在惰性溶剂如醚(像四氢呋喃)中，在强碱如叔丁基锂、正-丁基锂、二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾存在下，在温度-70℃至-15℃下进行反应e。
一般地，在含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)中，在0℃至反应介质沸点的温度下进行反应f。
在惰性溶剂如醚(像二氧杂环己烷)中在温度约20℃使用盐酸进行水解反应g。
优选地，在如乙腈之类惰性溶剂中，在碱如碱金属碳酸盐(像碳酸钾)存在下在反应介质沸点温度下进行反应h和j。
在氢气气氛下，在催化剂如钯或其一种衍生物存在下在如甲醇或乙醇的惰性溶剂中，在温度15-60℃下进行反应i。
在惰性溶剂如含氯溶剂(像二氯甲烷、氯仿)中，在0℃至反应混合物沸点的温度下进行反应k。
R3CH(Br)R4衍生物是市售的，或可以采用BACHMANN W.E.在《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，2135(1933)中描述的方法或其修改方法得到。一般地，在醋酸中，在0℃至反应混合物沸点的温度下，使用氢溴酸溴化相应的醇R3CHOHR4。
相应的醇R3CHOHR4是市售的，或可以采用PLASZ A.C.及其同事在《化学学会杂志，化学通报》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)，527(1972)中描述的方法或修改方法得到。
采用这些实施例中描述的方法或其修改方法可以得到式2中间产物。特别地，根据下述反应流程操作：
在这些式中，Hal代表卤素，优选地氯、溴或碘原子，Ra和Rb具有与前面提到衍生物2相同的意义。
一般在例如二甲基甲酰胺或C1～4脂族醇之类惰性溶剂中，在温度20-30℃下进行反应a。
采用能够氧化含硫衍生物而又不涉及该分子其余部分的任何已知方法，如M.HUDLICKY在《有机化学中的氧化作用》(Oxidation in OrganicChemistry)，ACS专论，186，252-263(1990)中描述的方法进行反应b和e。例如，在惰性溶剂如含氯溶剂(像氯仿、二氯甲烷)中，在温度0-25℃下，通过有机过氧酸或这种过氧酸的盐(过氧羧酸或过氧磺酸，特别是过氧苯甲酸、3-氯过氧苯甲酸、4-硝基过氧苯甲酸、过氧醋酸、三氟过氧醋酸、过氧甲酸、单过氧苯二甲酸)或无机过酸或这种酸的盐(例如高碘酸或过硫酸)的作用操作。任选地在金属氧化物(钨酸钠)或高碘酸盐(像高碘酸钠)存在下，在惰性溶剂如C1～4脂族醇(像甲醇、乙醇)、醋酸、水或这些溶剂的混合物中在温度0-60℃下还可以使用过氧化氢。在叔丙醇钛存在下，在C1～4脂族醇(像甲醇、乙醇)或水-醇混合物中，在温度约25℃下使用叔丁基过氧化氢，或在C1～4脂族醇(像甲醇、乙醇)中，在水、醋酸或硫酸存在下，在温度约20℃下使用过硫酸氢钾制剂oxone也可能操作。
优选地，在如C1～4脂族醇(像甲醇、乙醇)之类惰性溶剂中，在温度20℃至反应介质沸点的温度下进行反应c。
在惰性气氛(氩气)下，在温度50℃至反应介质沸点的温度下进行反应d。
一般地在如四氢呋喃或脂族醚(像乙醚)之类惰性溶剂中，在温度约-70℃进行反应f。
一般地在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、脂族醚(像乙醚)或C1～4脂族醇中，在碱(像氢化钠)存在下，在温度0-60℃下进行反应g。
Rb-CH2-Hal衍生物是市售的，或采用实施例中描述的方法或其修改方法可以得到。特别地，使用卤化剂如氢溴酸在醋酸中在温度约20℃，或使用N-溴或N-氯丁二酰亚胺在过氧苯甲酰基存在下在如四氯甲烷之类惰性溶剂中在反应介质沸点温度下，卤化甲基化衍生物或相应的醇。甲基化衍生物或相应的醇是市售的，或可以根据BRINE G.A.及其同事在《杂环化学杂志》(J.Heterocyl.Chem.)，26，677(1989)中和NAGARATHNAMD.在《合成》，8，743(1992)中与在这些实施例中描述的方法得到。
采用KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》，271(1994)中，或DAVE P.R.在《有机化学杂志》，61，5453(1996)中与在这些实施例中描述的方法或其修改方法可以得到式3的氮杂环丁酮。一般地根据下述反应流程操作：
在这些式中，R3和R4具有与式(I)中相同的意义，Hal代表氯或溴原子。
在步骤A中，优选地在如C1～4脂族醇(像甲醇、乙醇)的惰性溶剂中，任选地在碱金属氢氧化物存在下，在反应介质沸点温度下进行操作。
在步骤B中，一般地使用氢化铝锂，在四氢呋喃中，在反应介质沸点温度下进行反应。
在步骤C中，优选地在如C1～4脂族醇(像甲醇、乙醇)的惰性溶剂中，在碳酸氢钠存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行操作。
在步骤D中，优选地在DMSO中，使用三氧化硫-吡啶配合物，在温度约20℃，或使用二甲基亚砜，在草酰氯和三乙胺存在下，在温度-70℃至-50℃下进行氧化。
在步骤E中，根据GRISAR M.及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法操作。生成溴化衍生物的含镁化合物，然后在如乙醚之类醚中，在0℃至反应介质沸点的温度下，让腈进行反应。在用醇水解后，在0℃至反应介质沸点的温度下，用硼氢化钠就地还原中间产物亚胺。
R3-CO-R4衍生物是市售的，或可以采用下述文献中描述的方法或其修改方法得到：KUNDER N.G.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1，2815(1997)；MORENO-MARRAS M.，《Eur.J.Med.Chem.》，23(5)477(1988)；SKINNER及其同事，《J.Med.Chem.》， 14(6)546(1971)；NURN N.K.《Tet.Lett.》， 36(52)9453(1995)；MEDICI A.及其同事，《Tet.Lett.》， 24(28)2901(1983)；RIECKE R.D.及其同事，《有机化学杂志》，62(20)6921(1997)；KNABE J.及其同事，《Arch.Pharm.》，306(9)648(1973)；CONSONNI R.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1，1809(1996)；FR-96-2481和JP.-94-261393。
R3Br衍生物是市售的，或可以采用下述文献中描述的方法或其修改方法得到：BRANDSMA L.及其同事，《合成通讯》(Synth.Comm.)，20(11)1697和3153(1990)；LEMAIRE M.及其同事，《合成通讯》，24(1)95(1994)；GODA H.及其同事，《合成》， 9 849(1992)；BAEUERLE P.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》2，489(1993)。
R4CN衍生物是市售的，或可以采用下述文献中描述的方法或其修改方法得到：BOUYSSOU P.及其同事，《J.Het.Chem.》， 29(4)895(1992)；SUZUKI N.及其同事，《化学学会杂志化学通报》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)，1523(1984)；MARBURG S.及其同事，《J.Het.Chem.》， 171333(1980)；PERCEC V.及其同事，《有机化学杂志》， 60(21)6895(1995)。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NHCOOalk或-NH-CO-NH-alk基团和R10代表Ar或Het基团：
Figure A0180818100371
式中R3、R4、R10、R26和R27具有与式(I)中相同的意义，alk代表烷基。
式4衍生物是市售的，或可以通过酯化任选地呈活化形式如酰基氯的相应酸得到。这些酸是市售的，或可以根据JP.HANSEN及其同事在《杂环杂志》(J.Heterocycl.)，10，711(1973)中描述的方法，使用相应的甲基化衍生物得到。
一般地，在如醚(像四氢呋喃)之类惰性溶剂中，在强碱如叔丁基锂、正-丁基锂、二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾存在下，在温度-70℃至-15℃下进行反应a。
一般地采用本领域技术人员已知的能够使醇脱水得到相应烯烃的任何脱水方法，特别是前面描述的方法进行反应b。
一般地在惰性溶剂如像甲醇的脂族醇(C1～4)、含氯溶剂如二氯甲烷、氯仿或这些溶剂的混合物中，在NaBH4存在下，在0℃至反应介质沸点的温度下进行还原反应c。
采用本领域技术人员已知的能够将酯转化成相应酸而又不涉及该分子其余部分的任何方法进行反应d。优选地，在惰性溶剂如二氧杂环己烷中，在盐酸存在下，在反应介质沸点的温度下操作。
采用本领域技术人员已知的能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何方法进行反应e。优选地，使用酸时，在被用于肽化学中的缩合剂如碳化二亚胺(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺)或N，N′-二咪唑羰基存在下，在惰性溶剂中如醚(像四氢呋喃、二氧杂环己烷)，酰胺(二甲基甲酰胺)或含氯溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)，在温度0℃至反应介质回流温度下操作。使用这种酸的反应性衍生物时，可以让酸酐、混合酸酐或酯(它可选自该酸的活化酯或非活化酯)进行反应；这时操作条件如下：在有机介质中，任选地在酸受体如含氮有机碱(像三烷基胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)存在下，在上述溶剂或这些溶剂混合物中，在0℃至反应混合物回流温度下，或者在双相含水有机介质中，在碱金属或碱土金属碱(氢氧化钠或氢氧化钾)或碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐存在下，在温度0-40℃下。
在二苯基磷叠氮化物(diphenylphosphorazide)和三乙胺存在下，在甲苯中，在温度约50℃下，通过CURTIUS重排进行反应f。
对于反应g和h，可在步骤g的反应介质中，在温度约20℃下直接操作。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CH2-NHR28基团和R10代表Ar或Het基团：
式中R3、R4和R10具有与式(I)中相同的意义，Rd代表烷基或苯基，Re代表烷基，Rf代表烷基，Rg代表烷基、环烷基烷基、环烷基、-(CH2)nOH，n等于1、2、3。
一般地，在惰性溶剂如(C1～4)脂族醇(像甲醇)、含氯溶剂(像二氯甲烷、二氯乙烷)或四氢呋喃中，在例如NaBH(OCOCH3)3之类碱存在下，在温度约20℃下进行步骤a。
一般地在惰性溶剂如含卤素溶剂(像二氯甲烷)中在有机碱如三乙胺、二甲基氨基吡啶存在下，在0℃至反应介质沸点的温度下进行步骤b。
一般地在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、含氯溶剂(例如氯仿、1，2-二氯乙烷)、芳族溶剂(像苯、甲苯)中，在10℃至反应介质沸点的温度下进行步骤c。
采用本领域技术人员已知的能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何方法，特别是前述优选方法进行步骤d。根据下述反应流程可以得到衍生物6：
Figure A0180818100401
式中R3、R4和R10具有与在式(I)中相同的意义，Ms是甲基磺酰氧基。
一般地，在如四氢呋喃的惰性溶剂中，在三乙胺存在下，在10-20℃的温度下进行步骤a。
一般地在压力釜中，在甲醇中，在温度约60℃下用液体氨水进行步骤b。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CONR13R14基团：
Figure A0180818100402
式中R3、R4、R13和R14具有与在式(I)中相同的意义，Ms是甲基磺酰氧基，Et代表乙基。
在三乙胺存在下，在惰性溶剂如醚(像四氢呋喃)中，在温度约0℃下进行步骤a。
一般在如水和二甲基甲酰胺混合物之类惰性溶剂中，在温度30-75℃下进行步骤b。
采用本领域技术人员已知的能够使含氰化合物转化成相应的酸而又不涉及该分子其余部分的任何方法进行步骤c。优选地，在C1～4脂族醇(像乙醇)中或在含水介质中，在反应介质沸点下使用氢氧化钾操作。
采用本领域技术人员已知的能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何方法，特别是前述优选方法进行步骤d。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH2CONR13R14基团：
式中R3、R4、R13和R14具有与在式(I)中相同的意义，Et代表乙基。
在如四氢呋喃之类惰性溶剂中，在碱如氢化钠，或碱金属碳酸盐(像碳酸钾)存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行反应a。
一般在乙醇中，在温度约0℃下使用NaBH4进行反应b。
采用本领域技术人员已知的能够使酯转化成相应的酸而又不涉及该分子其余部分的任何方法进行反应c。优选地，在如二氧杂环己烷之类惰性溶剂中，在盐酸存在下，在反应介质沸点下进行操作。
采用本领域技术人员已知的能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何方法，特别是前述优选方法进行反应d。根据下述反应流程，通过丙二酸合成也可以得到中间产物7：
Figure A0180818100421
式中Ms代表甲基磺酰氧基，R3和R4具有与在式(I)中相同的意义。
在如四氢呋喃之类惰性溶剂中，在新制备的乙醇钠存在下，在反应介质的沸点下，通过丙二酸二乙酯作用进行反应a。
一般地在盐酸水溶液中，在反应介质的沸点下，进行反应b。
根据下述反应流程，也可以得到化合物In：
Figure A0180818100422
式中R3、R4、R13和R14具有与在式(I)中相同的意义。
采用本领域技术人员已知的能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何方法，特别是前述优选方法进行步骤a。
一般地在如四氢呋喃之类惰性溶剂中，在碱如氢化钠或碳酸钾存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤b。
一般在乙醇中，在温度约20℃下使用NaBH4进行步骤c的还原反应。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-SOR6或-SO2R6基团：
式中R3、R4和R6具有与在式(I)中相同的意义，Ms是甲基磺酰氧基。
在如四氢呋喃之类惰性溶剂中，在无机碱如氢化钠存在下，在0℃至反应介质沸点的温度下进行步骤a。
一般地在乙醇中，在温度约0℃下使用NaBH4进行反应b。
一般地，采用本领域技术人员已知的任何含硫衍生物氧化方法如MHUDLICKY《有机化学中的氧化作用》，ACS专论，186，252-263(1990)中描述的方法进行步骤b。例如，在惰性溶剂如含氯溶剂(像氯仿、二氯甲烷)中，在温度0-25℃下，通过有机过氧酸或这样的过氧酸盐(过氧羧酸或过氧磺酸，特别是过氧苯甲酸、3-氯过氧苯甲酸、4-硝基过氧苯甲酸、过氧醋酸、三氟过氧醋酸、过氧甲酸、单过氧苯二甲酸)或无机过酸或这种酸盐(例如高碘酸或过硫酸)的作用操作，或在水-醇(甲醇，乙醇)混合物中，使用过硫酸氢钾制剂操作。
一般地采用本领域技术人员已知的任何亚磺酰基衍生物氧化方法进行步骤c。优选地，通过有机过氧酸(过氧羧酸或过氧磺酸，特别是过氧苯甲酸、3-氯过氧苯甲酸、4-硝基过氧苯甲酸、过氧醋酸、三氟过氧醋酸、过氧甲酸、单过氧苯二甲酸)或其盐的作用或通过在水-醇(甲醇，乙醇)混合物中使用过硫酸氢钾制剂进行操作。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表基团-COR6或-CO-环烷基：
在这些式中，R3和R4具有与在式(I)中相同的意义，Rh具有与R6相同的意义或代表环烷基(3-10个碳原子)。
采用本领域技术人员已知的能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何方法，特别是前述优选方法进行步骤a。
一般地在如四氢呋喃之类醚的惰性溶剂中，在温度约0℃下进行步骤b。根据本领域技术人员已知的方法如在实施例中描述的方法制备有机镁化合物。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R1代表氢原子，R2代表-C(OH)(R6)(R12)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6或-C(＝NOalk)R6基团：
Figure A0180818100451
在这些式中，R3、R4和R6具有与在式(I)中相同的意义，Ri具有与R12相同的意义或代表烷基(C1～6直链或支链)，Rj代表烷基(C1～6直链或支链)或-CH2-CH＝CH2。
一般地在如脂族醇(像乙醇)的惰性溶剂中，在醋酸钠存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤a。
一般地在如四氢呋喃之类醚的惰性溶剂中，在温度约0℃下进行步骤b。根据本领域技术人员已知的方法如在实施例中描述的方法制备有机镁化合物。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表基团-CH(R6)NR31R32，R31和R32是氢原子、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或-CH(R6)NHCOR31基团：
在这些式中，R3、R4、R6和R31具有与在式(I)中相同的意义，Ms代表甲基磺酰氧基，alk代表烷基。
一般在乙醇中，在温度约20℃下使用NaBH4进行反应a。
在如醚(例如四氢呋喃)之类惰性溶剂中，在三乙胺存在下，在约0℃的温度下进行步骤b。
在压力釜中，在甲醇中，在温度约60℃下使用液体氨水进行步骤c。
一般地在惰性溶剂如含卤素溶剂(像二氯甲烷)或四氢呋喃中，在有机碱如三乙胺、二甲基氨基吡啶存在下，在温度约20℃下进行步骤d。
采用本领域技术人员能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何已知方法，特别是前述优选方法进行步骤e。
在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、含氯溶剂(像氯仿、二氯甲烷)、芳族溶剂(像苯、甲苯)中在10℃至反应介质沸点的温度下进行步骤f。
通过卤化物HalR31与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是氢原子的式(I)化合物作用，可以制备其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是氢原子和R32是烷基、Ar或alk-Ar基团的式(I)化合物。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性极性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在有机或无机碱(碱金属(像钠、钾)碳酸盐、三烷基胺(像三乙胺、二甲基氨基吡啶))存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，任选地在钯或其一种盐或配合物存在下。
通过其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CO-R6基团的式(I)化合物与其中R31是氢原子和R32是烷基的HNR31R32胺作用也可以制备其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是氢原子和R32是烷基的式(I)化合物。
这个反应一般在下述条件下进行：在惰性溶剂如含氯溶剂(例如二氯甲烷，二氯乙烷)中在如三乙酰氧基硼氢化钠之类还原剂存在下，在温度0-70℃下。
通过HalR32卤化物与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是氢原子，R32是烷基、Ar或-alk-Ar基团的式(I)化合物作用，也可以制备其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是烷基、Ar或-alk-Ar基团的式(I)化合物。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性极性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在有机或无机碱(碱金属(像钠、钾)碳酸盐、三烷基胺(像三乙胺、二甲基氨基吡啶))存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，任选地在钯或其一种盐或配合物存在下。
通过其中Ra是烷基或-alk-Ar基团的RaCHO醛与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是氢原子的式(I)化合物作用，可以制备其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是氢原子、R32是C2～6烷基、-C2～6烷基-Ar基团的式(I)化合物。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃中，在温度0-50℃下，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下。
通过其中Ra是烷基或-alk-Ar基团的RaCHO醛与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是氢原子、R32是烷基、Ar或-alk-Ar基团的式(I)化合物作用，可以制备其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是烷基、Ar或-alk-Ar基团、R32是C2～6烷基或-C2～6alk-Ar基团的式(I)化合物。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃中，在温度0-50℃下，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下。
通过Hal-C2～5alk-Hal二卤化物与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是氢原子的式(I)化合物作用，可以制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32与它们连接的氮原子一起构成选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基的杂环。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性极性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在有机或无机碱(碱金属(像钠、钾)碳酸盐、三烷基胺(像三乙胺、二甲基氨基吡啶))存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，任选地在钯或其一种盐或配合物存在下。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH2-COR6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6基团：
Figure A0180818100491
在这些式中，R3、R4、R6、R31和R32具有与在式(I)中相同的意义，alk代表烷基。
一般地在如四氢呋喃之类溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤a。
一般在惰性溶剂如脂族醇(例如甲醇)、含氯溶剂(氯仿、二氯甲烷)或这些溶剂的混合物中，在0℃至反应介质沸点的温度下在如NaBH4之类还原剂存在下进行步骤b。
采用本领域技术人员能够使酸或这种酸的反应性衍生物转化成酰胺而又不涉及该分子其余部分的任何已知方法，特别是前述优选方法进行步骤c。
一般地，在惰性溶剂如像四氢呋喃之类醚中在温度约0℃下进行步骤d。根据本领域技术人员已知的方法如实施例中所描述的方法制备有机镁化合物。
一般地在惰性溶剂如C1～4脂族醇像甲醇中，在醋酸钠存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤e。
在惰性溶剂如含氯溶剂(像二氯甲烷、二氯乙烷)中，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在温度0-70℃下进行步骤f。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氰基、-S-alk-NR16R17、-NHR15、烷基或-NR20R21基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8是氢原子：
Figure A0180818100501
在这些式中，R3、R4、R11、R12、R15、R16和R17具有与在式(I)中相同的意义，alk代表烷基，Hal代表卤素原子，M代表金属，优选地铜。
优选地，在极性溶剂如二甲基亚砜中，在温度20-50℃下进行步骤a。
优选地在惰性溶剂如二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中，在碱如碱金属碳酸盐(像碳酸钾)或氢氧化铵存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤b。
优选地在惰性溶剂如二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中，在碱如碱金属碳酸盐(像碳酸钾)或氢氧化铵存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤c。
优选地在惰性溶剂如醚(乙醚)，四氢呋喃中，在温度-78℃至20℃下进行步骤d。
优选地在惰性溶剂如二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷中，在碱如碱金属碳酸盐(像碳酸钾)或氢氧化铵存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤e。
通过还原其中R代表CR1R2基团、R1代表氰基的式(I)化合物，可以制备相应式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表-alk-NR18R19基团，R18和R19代表氢原子。
这个反应一般在下述条件下进行：在惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯中，在0℃至反应介质沸点的温度下，在如氢化铝之类还原剂存在下。
通过其中Hal代表卤素的HalR19卤化物与其中R代表CR1R2基团、R1代表-alk-NR18R19基团、R18和R19代表氢原子的式(I)化合物作用，可以制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表-alk-NR18R19基团，R18代表氢原子，R19代表烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性极性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在有机碱或无机碱(碱金属(像钠、钾)碳酸盐、三烷基胺(像三乙胺、二甲基氨基吡啶))存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，任选地在钯或其一种盐或配合物存在下。
通过烷基卤与其中R代表CR1R2基团、R1代表-alk-NR18R19基团、R18代表氢原子、R19代表烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团的式(I)化合物作用，可以制备式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表-alk-NR18R19基团，R18代表烷基，R19代表烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团。
这个反应可以在下述条件下进行：在惰性极性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在有机碱或无机碱(碱金属(像钠、钾)碳酸盐、三烷基胺(像三乙胺、二甲基氨基吡啶))存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，任选地在钯或其一种盐或配合物存在下。
通过烷基化其中R8代表氢原子的式(I)化合物可以制备相应的式(I)化合物，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)或-C(R8)(R11)(R12)基团，或者R1代表烷基、NH-R15氰基、-S-alk-NR16R17、-alk-NR18R19或-NR20R21基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8代表烷基。
这个反应优选地在下述条件下进行：使用碱如碱金属氢化物(像氢化钠)、碱金属氨基化物(像氨基化钠)或有机金属衍生物，在惰性溶剂如脂族醚(乙醚)或四氢呋喃中，在温度-78℃至30℃下，使用烷基化剂如烷基卤或磺酸烷基酯。
还可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R代表C＝C(R7)SO2alk基团：
在这些式中，R3、R4和R7具有与在式(I)中相同的意义，alk代表烷基，Hal代表卤素原子。
反应A一般地在下述条件下进行在例如醚(像乙醚)之类惰性溶剂中，在强碱如叔丁基锂或正-丁基锂存在下，在温度-70℃至-50℃下，然后添加硫，再添加烷基卤(像碘化物、溴化物)。
反应B一般地在下述条件下进行：在惰性溶剂如醚(像四氢呋喃)中，在强碱如叔丁基锂或正-丁基锂存在下，在温度-70℃至-50℃下，然后添加氮杂环丁-3-酮，再升温到室温，进行水解。
采用本领域技术人员能够使含硫衍生物氧化而又不涉及该分子其余部分的任何已知方法如上述方法进行反应C。
本领域技术人员应当知道，为了实施上述本发明方法，以避免副反应为目的，有必要加入氨基、羟基和羧基保护基。这些基团是能够在不涉及该分子其余部分的条件下被除去的基团。作为氨基官能团保护基实例，可以列举可以使用钯催化剂通过碘三甲基硅烷或烯丙基再生的氨基甲酸叔丁酯或甲酯。作为羟基官能团保护基实例，可以列举可以使用四丁基氟化铵或非对称乙缩醛(例如甲氧基甲基、四氢吡喃基)再生与使用盐酸再生的三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。作为羧基官能团保护基实例，可以列举酯(例如烯丙酯、苄酯)、噁唑和2-烷基-1，3-噁唑啉。其他可使用的保护基团是在GREENE T.W.及其同事《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第2版，1991年，Jonh & Sons中描述的保护基团。
式(I)化合物可以采用通常已知的方法如结晶、色谱或萃取进行纯化。
式(I)化合物的对映体可以例如采用根据PIRCKLE W.H.及其同事在《非对称合成》(asymmetric synthesis)，第1卷，学术出版社(1983)中描述的手性柱色谱法，或采用生成盐的方法拆分外消旋混合物，或采用手性前体通过合成的方法得到。根据已知的一般方法(结晶、色谱或采用手性前体为原料)可以制备非对映异构体。
可以在例如醇、酮、醚或含氯溶剂的有机溶剂中，通过无机酸或有机酸的作用，式(I)化合物能任选地转化成与这种酸的加成盐。这些盐也构成本发明的一部分。
作为药学上可接受盐的实例，可以列举下述盐：苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基-双-β-萘酚酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱醋酸盐和对-甲苯磺酸盐。
式(I)化合物具有有意义的药学性质。这些化合物对大麻烷受体，特别是CB1类大麻烷受体具有强亲合性。这是CB1受体的拮抗剂，因此，在治疗与预防涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管或内分泌系统、呼吸系统、肠胃系统的疾病和生殖疾病时是有效的(Hollister，《Pharm.Rev.》，38，1986，1-20；Reny和Sinha，《Prog.DrugRes.》，36，71-114(1991)；Consroe和Sandyk，在鸦片/大麻烷受体中，《神经生物学和神经生理学》(neurobiology andneurophysiology)，459，Murphy L.和Barthe A.Eds，CRC出版社)。
因此，这些化合物可以用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、忧虑症、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑与脊髓小脑疾病、认知疾病、颅外伤、惊慌发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、Alzheimer病、亨廷顿舞蹈症、Raynaud综合症、颤抖、强迫病、老年性痴呆、胸腺病、Tourette综合症、迟发性运动障碍、双相精神障碍、癌、药物导致的运动疾病、张力失常、内毒素休克、出血性休克、血压过低、失眠症、免疫性疾病、板状硬化、呕吐、哮喘、食欲紊乱(贪食症，厌食)、肥胖症、记忆障碍、在慢性治疗和过度饮酒或滥用药物(例如类吗啡、巴比妥酸、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、致幻剂、苯二氮类)停止期，像止痛剂或麻醉或非麻醉药物的具有止痛活性的增效剂。它们还可以用于治疗或预防肠道疾病。
根据KUSTER J.E.，STEVENSON J.I.，WARD S.J.，D’AMBRA T.E.，HAYCOCK D.A.在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，264，1352-1363(1993)中描述的方法测定了式(I)化合物对大麻受体的亲合性。
在这个试验中，式(I)化合物的IC50低于或等于1000nM。
根据Pertwee R.G.在《大麻》，Harvey D.J.编辑，84剑桥IRL出版社，263-277(1985)中描述的方法，借助用大麻受体促效剂在鼠体内诱发的低体温模式证明它们的拮抗活性。
在这个试验中，式(I)化合物的DE50低于或等于50毫克/千克。
式(I)化合物具有低毒性，它们的DL50在鼠体内通过皮下用药高于40毫克/千克。
下述式(I)化合物是优选的：
(RS)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(吡啶-3-基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(吡啶-3-基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(吡啶-3-基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(RS)-{[3-氮杂环丁烷-1-基-苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(R)-{[3-氮杂环丁烷-1-基-苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(S)-{[3-氮杂环丁烷-1-基-苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，
(R)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，
(S)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，
(RS)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，
(R)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，
(S)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(SR)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(RR)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(SS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(SS)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
它们的旋光异构体与它们的药学上可接受的盐。
下述实施例说明本发明。
实施例1
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷制备如下：使用1.0克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷在40毫升甲醇中的溶液，添加96毫克硼氢化钠，在20℃搅拌3小时。在加入100毫升二氯甲烷后，反应混合物用水洗涤两次，每次50毫升，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，高6厘米，直径3厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷+1％甲醇混合物洗脱，回收多个馏分，每个馏分80毫升。第13-15个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.55克白色固体，它再用50毫升异丙醚溶解，过滤与干燥，得到0.47克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SOd6，加几滴CD3COOD d4，在温度353K，δ，以ppm计)：2.46(t，J＝7.5Hz：1H)；2.77(s：3H)；3.15(mt：2H)；3.40(mt：1H)；3.49(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.46(s：1H)；4.81(d，J＝9Hz：1H)；7.05-7.20(mt：3H)；7.15-7.45(mt：8H)]。
可以根据下述两种方法制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷：
方法1
往2.94克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇在250毫升二氯甲烷中的22℃溶液，添加0.65毫升甲基磺酰氯，然后分小份在15分钟内添加2.42克4-二甲基氨基吡啶；橙色溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用蒸馏水洗涤三次，每次150毫升，再用150毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.5厘米，高15厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，1/9)洗脱，回收多个馏分，每个馏分70毫升。第15-36个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.86克白色蛋糖霜状产物，它在异丙醚中结晶得到于190℃熔化的固体。在45毫升乙醇中重结晶得到1.08克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，在206℃熔化[NMR谱，在DMSO-d6中，T＝300K，δ，以ppm计，(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.87(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，2芳族CH)，7.30(5H，m，5芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4芳族CH)]。
往6.8克二(4-氯苯基)溴甲烷在300毫升乙腈中的溶液，添加6.75克3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇盐酸盐，然后添加2.97克碳酸钾。反应混合物加热回流1小时，冷却到室温，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，高22厘米，直径8.5厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，25/75)作为洗脱剂洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。第11-48个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.3克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.00(s：3H)；2.94(s：3H)；3.25(mt：2H)；3.48(d，J＝9Hz：1H)；3.80(d，J＝9Hz：1H)；4.54(s：1H)；5.34(s：1H)；7.15(d，J＝8.5Hz：2H)；7.20-7.40(mt：8H)；7.50(宽t，J＝9Hz：1H)]。
根据BACHMANN W.E.在《美国化学学会杂志》，2135(1933)中描述的操作方式，可以制备二(4-氯苯基)溴甲烷。
按照下述方式可以得到3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇盐酸盐：往37克3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇在160毫升二氧杂环己烷中的溶液，添加160毫升6.2N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液。在室温下16小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用320毫升乙醇溶解，加热回流1小时，然后在冰水浴中冷却。过滤出现的固体，用乙醚洗涤，在40℃减压(2.7千帕)下干燥。得到29.85克白色晶体，它的熔点高于260℃。
按照下述方式可以得到3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇：往60.18克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在1000毫升二氯甲烷中的溶液，在5℃添加14毫升氯甲酸乙烯酯在35毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下20小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，高32厘米，直径11厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，3/7)作为洗脱剂洗脱，回收多个馏分，每个馏分1000毫升。第8-18个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到37克3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状，在195℃熔化。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：往6.73毫升二异丙基胺在110毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气气氛下，冷却到-70℃，添加29.5毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。在30分钟后，然后添加8.7克3，5-二氟苄基甲基砜在200毫升四氢呋喃中的混合物，在-70℃保持搅拌45分钟。添加10克溶于60毫升四氢呋喃的1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，然后搅拌20分钟，与此同时混合物升温到室温。反应混合物用400毫升饱和氯化铵溶液水解，用二氯甲烷提取，用500毫升水，然后用饱和氯化钠溶液洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物(19克)用异丙醚溶解，该残留物在异丙醚中结晶。在过滤与干燥后，得到15.35克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》，271(1994)中描述的操作方式可以制备1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮。
按照下述方式可以得到3，5-二氟苄基甲基砜：使用33.46克3，5-二氟苄基甲基硫醚在318毫升水中的混合物、318毫升醋酸和318毫升乙醇，在5℃添加129.9克过硫酸氢钾制剂R。在室温下16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到35.57克3，5-二氟苄基甲基砜，呈白色晶体状，熔点＝135℃。
按照下述方式可以制备3，5-二氟苄基甲基硫醚：使用40克3，5-二氟苄基溴和16.25克甲基硫醇钠在60℃DMF中的混合物，在处理后得到33.46克3，5-二氟苄基甲基硫醚，呈黄色油状。
方法2
往2.2克3-乙酰氧基-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁烷在25毫升二氧杂环己烷中的溶液，在室温下添加0.80克磨碎的氢氧化钠。在室温下16小时后，添加50毫升水和100毫升醋酸乙酯。该混合物倾析后，有机相用100毫升水再洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到白色蛋糖霜状产物，它在异丙醚中结晶，得到0.85克在190℃熔化的固体。在20毫升乙醇中重结晶得到0.70克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，在205℃熔化。
在氩气气氛下，往4.77克(3，5-二氟苄基)甲基砜在70毫升四氢呋喃中的溶液，在-70℃添加14毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃下1小时后，添加6.8克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮在30毫升四氢呋喃中的溶液，然后在1小时后，添加2.34毫升乙酰氯在20毫升四氢呋喃中的溶液，反应混合物的温度在1小时内升到20℃。添加50毫升水和200毫升醋酸乙酯。混合物倾析后，有机相用100毫升水，100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到14.4克3-乙酰氧基-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基)甲基-磺酰基甲基-(RS)]-氮杂环丁烷，呈黄色油状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.79(s：3H)；3.04(AB，J＝9Hz：2H)；3.27(d，J＝9Hz：1H)；3.45(s：1H)；3.81(d，J＝9Hz：1H)；4.32(s：1H)；4.49(s：1H)；6.88(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.20-7.35(mt：10H)]。
按照下述方式可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮：往5.0毫升冷却到-78℃的草酰氯在73毫升二氯甲烷中的溶液，添加8.1毫升二甲基亚砜在17.6毫升二氯甲烷中的溶液。在-78℃下0.5小时后，倒入16.0克溶于50毫升二氯甲烷的1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇溶液。在-78℃下5小时后，滴加26.6毫升三乙胺，让反应混合物再升温到室温。在16小时后，反应混合物先用200毫升水，再用200毫升饱和氯化钠溶液洗涤四次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，高21厘米，直径9.2厘米)分离，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，40/60)作为洗脱剂洗脱，回收多个馏分，每个馏分200毫升。第15-25个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.9克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮，呈淡黄色晶体状，在111℃熔化。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》，271(1994)中描述的操作方式，使用35.5克[双-(4-氯苯基)-甲基]胺盐酸盐和11.0毫升表氯醇可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇。分离得到9.0克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇。
根据GRISAR M.及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法，可以制备[双-(4-氯苯基)-甲基]胺盐酸盐。
实施例2
使用CHIRALPAK AS手性柱通过高性能液相色谱(粒度20微米，高23厘米，直径6厘米)分离0.52克实施例1制备的外消旋体，可以制备(-)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷和(+)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷。使用庚烷/乙醇混合物(90/10)，以流量80毫升/分钟洗脱，在收集的馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到110毫克呈白色固体状并且在178℃熔化的(-)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷[αD]＝-6.3°(C＝0.5M，在甲醇中)和134毫克呈白色固体状并且在178℃熔化的(+)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷[αD]＝+5.8°(C＝0.5M，在甲醇中)。
实施例3
按照下述方式操作可以制备1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(R)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷和1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(S)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷两种A形态非对映体混合物：往60毫克1-(R*)-[4-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷，A形态异构体在2毫升乙醇和2毫升二氯甲烷中的溶液，添加20毫克硼氢化钠。在20℃下搅拌20小时后，添加0.25毫升水，20毫升二氯甲烷，搅拌，该混合物用硫酸镁干燥，然后过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高7厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，95/5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第13-18个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到38毫克1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(R)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷和1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(S)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷两种A形态非对映体混合物，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.77(mt：4H)；2.40-2.60(mt：5H)；2.67(s：3H)；3.10-3.25(mt：2H)；3.38(mt：1H)；3.50-3.70(mt：3H)；4.24(s：1H)；4.25(d，J＝11Hz：1H)；6.83(宽t，J＝9Hz：1H)；6.94(mt：2H)；7.10-7.35(mt：8H)]。
按照下述方式操作可以制备1-(R*)-[4-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷，A形态异构体：往0.32克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁烷，A形态异构体和5毫克碘化钠在10毫升二氯甲烷中的溶液，添加50微升吡咯烷。在20℃下搅拌20小时后，往该混合物添加50微升吡咯烷，搅拌8小时后再添加50微升吡咯烷，然后在20℃下搅拌20小时，该反应混合物用水洗涤，然后有机相用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.2厘米，高30厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，97.5/2.5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分3毫升。第12-40个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.18克1-(R*)-[4-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷，A形态异构体，呈白色蛋糖霜状[α]20365nm＝-22.5°+/-0.7(c＝0.5％；二氯甲烷)[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.78(mt：4H)；2.51(mt：4H)；2.81(s：3H)；3.58(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
按照下述方式操作可以制备1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁烷，A形态异构体：往28.0克1-{(R*)-[(4-氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[(4-氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(A形态)混合物、32克4-二甲基氨基吡啶在500毫升二氯甲烷中的溶液，添加12.4毫升甲基磺酰氯。在10℃搅拌1小时后，在20℃搅拌1小时，反应混合物用500毫升水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径6厘米，高30厘米)提纯，在0.2巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。第9-25个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到6.3克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁烷，A形态异构体，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(A形态)混合物：往0.20克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(A形态)混合物在10毫升二氯甲烷中的溶液，添加6毫升亚硫酰氯。在20℃搅拌20小时后，往反应混合物添加5毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌15分钟。该混合物倾析后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径1.0厘米，高20厘米)提纯，在0.2巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，75/25)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第4-7个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.17克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(A形态)混合物，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(A形态)混合物：往0.58克3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]氮杂环丁烷和3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷两种非对映体(A形态)混合物在10毫升无水甲苯中的被保持在氩气下并冷却到-30℃的溶液，添加1.6毫升1.5M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液。在-30℃搅拌15分钟后，再添加1.0毫升这种同样的氢化物溶液，然后让该混合物升温至0℃。在搅拌30分钟后，往搅拌的混合物加入3毫升水和6毫升1N氢氧化钠，然后用25毫升二氯甲烷提取。有机相用5毫升水、5毫升盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.2厘米，高30厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，50/50)洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第4-12个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.42克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(A形态)混合物，呈白色漆状。
按照下述方式操作可以制备3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]氮杂环丁烷和3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷两种非对映体(A形态)混合物：往1.0克(3，5-二氟苄基)甲基砜在30毫升四氢呋喃中被冷却到-60℃的溶液，在氩气下于5分钟内倒入3毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。在-60℃下搅拌1小时，然后在-30℃下搅拌30分钟，再往这种混合物中滴加1.45克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，A形态异构体在15毫升四氢呋喃中预先冷却到-60℃的溶液。在-60℃下搅拌30分钟，然后在-30℃搅拌30分钟，再添加0.43毫升乙酰氯，然后让反应混合物再升温到0℃。然后在搅拌下往该介质添加40毫升水和40毫升二氯甲烷，然后让反应混合物再升温到常温，并倾析。有机相用20毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，75/25)作为洗脱剂洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第21-35个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.28克3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]氮杂环丁烷和3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷两种非对映体(A形态)混合物，呈奶色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，A形态异构体：往0.55毫升草酰氯在5毫升二氯甲烷中被冷却到-60℃的溶液，在10分钟内倒入0.90毫升二甲基亚砜。在-60℃下搅拌30分钟后，在15分钟内往混合物添加1.75克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，A形态异构体在20毫升二氯甲烷中的溶液。在-60℃下搅拌3小时后，倒入2.70毫升三乙胺，然后让反应介质再升温到0℃。这时添加20毫升水，搅拌，再倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在50℃与减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的橙色油用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径2厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，75/25)洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第2-15个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.45克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，A形态异构体，呈黄色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，A形态异构体：往2.0克(+)-4-[{(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在30毫升乙醇中的悬浮液，添加0.605克碳酸氢钠，然后添加0.60毫升表溴醇。在60℃搅拌20小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3厘米，高35厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计对于第6-10个馏分为70/30，然后对于第18-27个馏分为60/40，随后为50/50)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第15-40个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用30毫升乙醇溶解，然后加入0.20克碳酸氢钠和0.2毫升表溴醇。在20℃搅拌48小时，再在35℃搅拌24小时后，过滤混合物，滤液在60℃与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.76克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，A形态异构体，呈膏状固体。
按照下述方式操作可以制备(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往9.2克4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在10毫升甲醇中的溶液，添加2.51克D-(-)酒石酸。该溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的奶色蛋糖霜状物溶于50毫升含有5％水的乙醇中，得到的溶液任其在20℃下结晶20小时。晶体经过滤后，用含有5％水的乙醇洗涤，脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到3.4克白色晶体，被称作《晶体A》[并且保存用于以后制备第二种对映异构体(-)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯]。母液浓缩至干，得到白色蛋糖霜状产物(8.1克)，该产物溶于100毫升醋酸乙酯中。得到的溶液添加50毫升1N氢氧化钠，搅拌，倾析。有机相用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到黄色固体，这种固体溶于100毫升甲醇中。往得到的溶液添加1.85克L-(+)酒石酸，得到的溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的奶色蛋糖霜状产物一次溶于27毫升含有4％水的乙醇中，任其在20℃进行结晶20小时。晶体经过滤后，用含有4％水的乙醇洗涤，脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到3.4克(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯的L-(+)酒石酸盐晶体，该晶体在60毫升含有5％水的乙醇中重结晶。在脱水干燥后，得到2.78克白色晶体，该晶体再溶于50毫升醋酸乙酯中。向得到的溶液添加100毫升1N氢氧化钠，搅拌，倾析。有机相用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.1克(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈白色固体状。
按照下述方式操作可以制备4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往16.3克4-[(RS)-苯二甲酰亚氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在200毫升甲醇中的悬浮液，添加3.9毫升水合肼。在回流温度下搅拌5小时，然后在20℃搅拌20小时后，过滤反应混合物，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用200毫升水和200毫升醋酸乙酯混合物溶解。在搅拌15分钟后，得到的悬浮液经过滤后，滤液在倾析瓶中倾析，有机相用50毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.4克4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈淡黄色油状。
按照下述方式操作可以制备4-[(RS)-苯二甲酰亚氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往11.6克4-[(RS)-溴-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，添加12.6克苯邻二甲酰亚胺钾。在回流温度下搅拌3小时后，反应混合物冷却到20℃，然后加入300毫升醋酸乙酯和300毫升水。搅拌后，倾析混合物，水相再用乙酸乙酯提取两次，每次100毫升，有机相合并，用400毫升水洗涤2次，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到16.3克4-[(RS)-苯二甲酰亚氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈黄色膏状固体。
按照下述方式操作可以制备4-[(RS)-溴-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往17.4克4-[(RS)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯在200毫升乙腈中的溶液，添加10.18克N，N′-羰基二咪唑和54.3毫升烯丙基溴。在20℃搅拌30分钟后，反应混合物升温回流2小时，再在20℃搅拌20小时，在减压(2.7千帕)下几乎浓缩至干。用二氯甲烷溶解的混合物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径7厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分500毫升。第3-6个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到11.6克4-[(RS)-溴-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈油状，可原样用于后续步骤。
按照下述方式操作可以制备4-[(RS)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯：往2.75克4-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸甲酯在200毫升甲醇中的悬浮液，在20℃分小份(表现为介质升温到50℃)缓慢添加1.21克硼氢化钠。在20℃搅拌20小时后，反应混合物浓缩至较小体积，然后加入150毫升二氯甲烷，在搅拌下加入100毫升0.5N盐酸。在倾析后，有机相用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.5克4-[(RS)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯，呈无色油状，它在20℃缓慢结晶，并可原样用于后续步骤。
按照下述方式操作可以制备4-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸甲酯：往19.3克氯化对苯二甲酸单甲酯在200毫升四氢呋喃中的冷却到-22℃的溶液，在氩气下添加27.4毫升三-正-丁基膦。在-22℃搅拌20分钟后，倒入4-氯苯基溴化镁溶液(用19.15克溴-4-氯苯、2.43克镁和碘晶体在100毫升乙醚中回流制备)，同时保持这个温度。在-22℃搅拌30分钟后，缓慢添加150毫升1N盐酸，让反应混合物回升到20℃，然后用200毫升乙醚稀释该介质。得到的白色悬浮液经过滤，其固体用水洗涤两次，每次50毫升，然后用乙醚洗涤两次，每次50毫升。在脱水后，在减压(2.7千帕)下干燥，得到16.2克4-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸甲酯，呈白色固体状，在170℃熔化。
实施例4
如实施例3中所描述的操作可以制备1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(R)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷和1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(S)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷两种B形态非对映体混合物：使用50毫克(+)-1-[4-(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷，异构体形态B、1.5毫升乙醇、1.5毫升二氯甲烷和18毫克硼氢化钠，在50℃下搅拌8小时后，再在20℃搅拌48小时。得到50毫克1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(R)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷和1-[4-[(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基-(S)]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷两种B形态非对映体混合物，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：观察到非对映体混合物60/40，*1.79(mt：4H)；2.45-2.60(mt：5H)；2.67(s：3H)；3.10-3.30(mt：2H)；3.40(mt：1H)；3.57和3.60(2s：全部2H)；3.65(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.26和4.30(2s：全部2H)；6.84(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.96(mt：2H)；7.25-7.40(mt：8H)]。
如实施例3中所描述的操作可以制备(+)-1-[4-(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷，B形态异构体：使用0.50克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，B形态异构体、5毫克碘化钠、15毫升二氯甲烷和0.190克吡咯烷。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.5厘米，高20厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，95/5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分25毫升。第20-40个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.28克(+)-1-[4-(R*)-(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基亚甲基]-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基]吡咯烷，B形态异构体，呈白色蛋糖霜状[α]20365nm＝+26.8°+/-0.8(c＝0.5％；二氯甲烷)[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.78(mt：4H)；2.50(mt：4H)；2.80(s：3H)；3.57(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
如实施例3中所描述的操作可以制备1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，B形态异构体：使用7.3克1-{(R*)-[(4-氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[(4-氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(B形态)混合物、8.2克4-二甲基氨基吡啶、150毫升二氯甲烷和3.2毫升甲基磺酰氯。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，在0.2巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第15-30个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.50克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，B形态异构体，呈白色蛋糖霜状。
如实施例3中所描述的操作可以制备1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(B形态)混合物：使用11.0克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(B形态)混合物、250毫升二氯甲烷和3.1毫升亚硫酰氯。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，在0.2巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分50毫升。第9-25个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到7.3克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(B形态)混合物，呈白色蛋糖霜状。
如实施例3中所描述的操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(B形态)混合物：使用18.0克3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁烷和3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷两种非对映体(B形态)混合物、150毫升无水甲苯、100毫升20％二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，50/50)洗脱，回收多个馏分，每个馏分50毫升。第15-30个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到11.0克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁-3-醇两种非对映体(B形态)混合物，呈白色蛋糖霜状。
如实施例3中所描述的操作可以制备3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁烷和3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷两种非对映体(B形态)混合物：使用11.2克(3，5-二氟苄基)甲基砜、350毫升四氢呋喃、34毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液、11.2克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，B形态异构体和5.5毫升乙酰氯。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径4厘米，高40厘米)提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第10-30个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到21克还不纯的奶色蛋糖霜状产物，该产物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径4厘米，高40厘米)提纯，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第11-30个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到20.0克3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]氮杂环丁烷和3-乙酰氧基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷两种非对映体(B形态)混合物，呈白色蛋糖霜状。
如实施例3中所描述的操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，B形态异构体：使用8.7毫升草酰氯、350毫升二氯甲烷、14.2毫升二甲基亚砜、29.0克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，B形态异构体和43毫升三乙胺。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径4厘米，高40厘米)提纯，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。第7-25个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到15.5克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，B形态异构体，呈橙色油状。
如实施例3中所描述的操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，B形态异构体：使用25.5克(-)-4-[1-{(R*)-氨基-1-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯、250毫升乙醇、7.9克碳酸氢钠和7.7毫升表溴醇。得到29克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，B形态异构体，呈黄色油状。
实施例3中被称作《晶体A》的白色晶体(3.4克)在68毫升含有5％水的回流乙醇中通过两次相继重结晶，可以制备(-)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯。得到的晶体经过滤，脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到2.2克(-)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯的D-(-)酒石酸盐，呈白色晶体状，该晶体溶于50毫升醋酸乙酯中。向得到的溶液添加50毫升1N氢氧化钠，搅拌，然后倾析。有机相用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.9克(-)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈白色固体状。[α]20℃，365nm＝-58.1°+/-(c＝0.5％)。
实施例5
如实施例3中所描述的操作可以制备1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(RS)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷：使用0.10克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷、2毫升甲醇、2毫升二氯甲烷和25毫克硼氢化钠，在20℃下搅拌3小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高7厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分4毫升。第2-5个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到83毫克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(RS)-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.60-2.70(mt：1H)；2.66(s：3H)；3.31(mt：2H)；3.40(mt：1H)；3.73(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.27(d，J＝11Hz：1H)；4.92(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.85-7.00(mt：6H)；7.21(mt：2H)]。
根据实施例6中描述的操作方式可以制备1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷：使用2.2克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇、0.64毫升甲基磺酰氯、2.3克4-二甲基氨基吡啶和75毫升二氯甲烷，在通过色谱提纯和在异丙醚中结晶后得到1.3克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷，呈白色晶体状，在165℃熔化。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇：往1.3克(3，5-二氟苄基)甲基砜在20毫升四氢呋喃中的被冷却到-60℃的溶液，在氩气下在10分钟内添加4毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃搅拌45分钟后，在10分钟内倒入1.5克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]氮杂环丁-3-酮在20毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌3小时后，让该反应混合物再升到常温，然后加入10毫升饱和氯化铵水溶液。混合物经倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用20毫升环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，60/40)溶解，得到的悬浮液经过滤后，固体脱水，然后在空气中干燥。得到2.2克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状，在145℃熔化。
按照实施例1(方法2)中所描述的操作可以制备1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]氮杂环丁-3-酮：使用4克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]氮杂环丁-3-醇、2.6毫升二甲基亚砜、7.7毫升三乙胺、7.7毫升草酰氯和100毫升二氯甲烷。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，1/1)作为洗脱剂。得到的馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.2克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]氮杂环丁-3-酮，呈奶色晶体状，在70℃熔化。
如实施例3中所描述的那样操作可以制备1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]氮杂环丁-3-醇：使用6克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]胺、2.5毫升表溴醇、2.6克碳酸氢钠和50毫升乙醇。得到4克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]氮杂环丁-3-醇，呈浅灰褐色晶体状，在115℃熔化。
根据下述方式可以制备1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]胺：往噻吩-2-基溴化镁(在75毫升乙醚中使用1.29克镁和3.22毫升2-溴噻吩制备)在氩气下冷却到10℃的悬浮液滴加5毫升噻吩-2-基腈在50毫升乙醚中的溶液。在回流1小时30分钟后，反应介质冷却到5℃，然后滴加20毫升甲醇，过滤悬浮液，用甲醇洗涤固体。得到的滤液为栗色溶液。在氩气下，往这种溶液分多次添加2.45克硼氢化钠。该混合物在室温下搅拌16小时，然后用醋酸乙酯稀释，缓慢添加水。提取有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，在55℃与减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到栗色油状产物，该产物用硅胶柱色谱(粒度0.2-0.063毫米，直径8厘米，高25厘米)提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，先90/10，然后85/15)洗脱。第21-30个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到11克1-[双-(噻吩-2-基)-甲基]胺，呈结晶固体状。
实施例6
如实施例3中所描述的操作可以制备1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-[(RS)-甲基磺酰基苯基甲基]-氮杂环丁烷：使用0.10克1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-(甲基磺酰基苯基-亚甲基)-氮杂环丁烷、2毫升甲醇、2毫升二氯甲烷和25毫克硼氢化钠。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高7厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分4毫升。第5-10个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到35毫克1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-[(RS)-甲基磺酰基苯基甲基]-氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.24(s：3H)；2.27(s：3H)；2.53(t，J＝7.5Hz：1H)；2.58(s：3H)；3.19(mt：2H)；3.49(mt：1H)；3.69(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.22(s：1H)；4.28(d，J＝11.5Hz：1H)；6.95-7.45(mts：13H)]。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-(甲基磺酰基苯基-亚甲基)-氮杂环丁烷：往0.48克1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-[甲基磺酰基-苯基甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇在25毫升无水二氯甲烷中的溶液，添加0.125毫升甲基磺酰氯，然后分小份加入0.465克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌20小时后，反应混合物用水每次80毫升洗涤两次，用80毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.063毫米，直径3.2厘米，高17厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，80/20)洗脱，回收多个馏分，每个馏分40毫升。第5-8个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与异丙醚一起搅拌，过滤固体，脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到0.25克1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-(甲基磺酰基苯基-亚甲基)-氮杂环丁烷，呈白色固体状[在DMSO-d6中NMR谱，T＝300K，δ，以ppm计(250Mhz)：2.23(6H，s，2Ph-CH3)，2.98(3H，s，SCH3)，3.76(2H，s，NCH2)；4.20(2H，s，NCH2)，5.55(1H，s，NCH)，7.10(4H，d，J＝7Hz，4芳族CH)，7.32(4H，d，J＝7Hz，4芳族CH)，7.43(5H，s，苯基)]。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-[(甲基磺酰基)-苯基甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇：往0.59克溴(双-对甲苯基)甲烷在20毫升乙腈中的溶液，添加0.6克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇盐酸盐，然后添加0.3克碳酸钾。在回流温度下加热1小时15分钟后，反应混合物冷却到20℃，再过滤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高16厘米)提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分50毫升。第8-13个馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.48克1-[双-(对-甲苯基)-甲基]-3-[(甲基磺酰基)-苯基甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
根据BACHMANN W.E.在《美国化学学会杂志》，2135(1933)中描述的操作方式，可以制备溴(双-对甲苯基)甲烷。
按照下述方式操作可以制备3-[(甲基磺酰基)苯基甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇盐酸盐：往2.62克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇在12.6毫升二氧杂环己烷中的溶液，添加12.6毫升6.2N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液。在20℃搅拌20小时后，混合物在50℃与减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用25毫升乙醇溶解，回流1小时，然后使其恢复到20℃，过滤。其固体用乙醚洗涤，然后脱水和在减压(2.7千帕)下干燥。得到1.89克3-[(甲基磺酰基)苯基甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇盐酸盐，呈白色晶体状。
按照下述方式操作可以制备3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇：往3.92克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在500毫升无水二氯甲烷中的冷却到+5℃的混合物，滴加0.99毫升氯甲酸乙烯酯在4毫升无水二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌48小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.6厘米，高15.5厘米)提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分50毫升。第17-36个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.9克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
如实施例1(方法1)中所描述的那样操作可以制备1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：使用47毫升二异丙基胺、205.6毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液、2.2升四氢呋喃、50克苄基甲基砜和69.6克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮。得到94.3克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状。
实施例7
如实施例3中所描述的那样操作可以制备1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-(RS)-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷：使用0.10克1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基)-氮杂环丁烷、2毫升甲醇、2毫升二氯甲烷和20毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌48小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高7厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分4毫升。第3-7个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到95毫克1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-(RS)-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，呈白色晶体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.57(t，J＝7.5Hz：1H)；2.66(s：3H)；3.15-3.30(mt：2H)；3.30-3.50(mt：1H)；3.66(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.27(d，J＝11.5Hz：1H)；4.28(s：1H)；6.75-7.35(mt：11H)]。
如实施例6中所描述的那样操作可以制备1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷：使用1.15克1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇、30毫升二氯甲烷、0.264毫升甲基磺酰氯和0.98克4-二甲基氨基吡啶。用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径2.8厘米，高25厘米)提纯，在1巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，15/85)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升，得到0.55克1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷，呈白色固体状，在178℃熔化。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇：往二异丙胺和10毫升四氢呋喃冷却到-60℃的混合物中，在10分钟内加入3.65毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，在-30℃搅拌10分钟，然后冷却到-70℃。然后在20分钟内添加1.2克(3，5-二氟苄基)甲基砜在30毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌30分钟后，在30分钟内往混合物加入1.5克1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮在10毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌2小时后，反应混合物再升到常温，然后加入20毫升饱和氯化铵水溶液和100毫升二氯甲烷。混合物倾析后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3.2厘米，高30厘米)提纯，在1巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第9-20个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.95克1-[双-(3-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状，在170℃熔化(分解)。
如实施例1(方法2)中所描述的那样操作可以制备1-[双(3-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮：使用0.7毫升草酰氯、16毫升二氯甲烷、1.12毫升二甲基亚砜、2克1-[双(3-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3.7毫升三乙胺。得到1.55克1-[双(3-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，呈油状，它可在20℃结晶。
如KATRITSKY A.R.在《杂环化学杂志》，31，271(1994)中描述的那样操作，使用4.9克[双(3-氟苯基)甲基]胺和1.78毫升表氯醇可以制备1-[双(3-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇。
按照下述方式可以制备[双(3-氟苯基)甲基]胺：往1.27克氢化铝锂在80毫升四氢呋喃中的悬浮液，在氩气气氛下在30分钟内加入5.17克3，3′-二氟二苯甲酮肟在30毫升四氢呋喃中的溶液。在回流下搅拌5小时后，相继添加1.3毫升水、1.3毫升4N氢氧化钠、2.6毫升水，然后50毫升醋酸乙酯。在硫酸镁干燥和在减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到4.9克[双(3-氟苯基)甲基]胺，呈黄色油状。
根据下述操作方式可以制备3，3′-二氟二苯甲酮肟：在5.0克3，3′-二氟二苯甲酮在10毫升乙醇中的溶液，滴加1.6克羟基胺盐酸盐在8毫升水中的溶液，然后分小份添加1.2克糊状氢氧化钠。反应混合物升温回流10分钟，然后冷却到20℃，再用7.5毫升4N盐酸酸化。得到的油状沉淀一旦研磨就变成白色固体，该固体经过滤后，用水洗涤，然后在35℃在减压(2.7千帕)下干燥。得到5.17克3，3′-二氟二苯甲酮肟，呈白色固体状。
实施例8
如实施例3中所描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-(RS)-{[3-氮杂环丁-1-基苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷：使用0.10克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3-氮杂环丁-1-基苯基)-甲基磺酰基-亚甲基)-氮杂环丁烷、2毫升甲醇、2毫升二氯甲烷和30毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌24小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高7厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分4毫升。第5-10个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到20毫克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-(RS)-{[3-氮杂环丁-1-基苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，呈带有杂色的白色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.39(mt：2H)；2.50-2.65(mt：1H)；2.60(s：3H)；3.20(mt：2H)；3.47(mt：1H)；3.66(宽t，J＝7Hz：1H)；3.89(宽t，J＝7.5Hz：4H)；4.20(d，J＝11Hz：1H)；4.26(s：1H)；6.35-6.50(mt：2H)；6.67(宽d，J＝7.5Hz：1H)；7.10-7.40(mt：9H)]。
根据实施例6中描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(氮杂环丁-1-基苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷：使用0.83克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(氮杂环丁-1-基苯基)-甲基磺酰基-甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇、20毫升二氯甲烷、0.18毫升甲基磺酰氯、0.75克4-二甲基氨基吡啶，得到0.40克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(氮杂环丁-1-基苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状。
如实施例5中描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(氮杂环丁-1-基苯基)-甲基磺酰基-甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇：使用1.55克1-(3-甲基磺酰基-甲基苯基)氮杂环丁烷、5.2毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液、30毫升四氢呋喃和2.11克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮。得到0.83克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(氮杂环丁-1-基苯基)-甲基磺酰基-甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇，呈赭石色固体状，在172℃熔化。
按照下述方式操作可以制备1-(3-甲基磺酰基-甲基苯基)氮杂环丁烷：往10毫升水、5毫升醋酸、1.5毫升36N硫酸和6.15过硫酸氢钾制剂的被冷却到0℃的混合物中添加1.9克1-(3-甲基硫烷基-甲基苯基)氮杂环丁烷在10毫升乙醇中的溶液。在20℃搅拌20小时后，往反应混合物加入100毫升水、100毫升醋酸乙酯，然后用碳酸氢钠中和，同时搅拌。得到的混合物经倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.55克1-[3-(甲基磺酰基-甲基)苯基]氮杂环丁烷，呈浅褐色胶状。
按照下述方式操作可以制备1-[3-(甲基磺酰基-甲基)苯基]氮杂环丁烷：往4.6克1-碘-3-(甲基硫烷基甲基)-苯在60毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气下添加2.57克四丁醇钾、0.64克1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯、1.49克1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁、0.12克碘化铜和2.0克氮杂环丁烷。在回流温度下加热3小时后，反应混合物冷却到常温，用硅藻土过滤，然后用150毫升醋酸乙酯洗涤。滤液和洗液合并，再用120毫升1N盐酸酸化，然后倾析。含水相加入60毫升醋酸乙酯，然后用碳酸氢钠碱化，该混合物进行倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3.5厘米，高50厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第1-3个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.9克1-[3-(甲基硫烷基-甲基)苯基]氮杂环丁烷，呈油状。
根据HAYASHI T.及其同事在《美国化学学会杂志》，106，158(1984)描述的操作可以制备1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯。
按照下述方式操作可以制备1-碘-3-(甲基硫烷基甲基)-苯：往25克3-碘苄基溴在80毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，添加6.4克甲基硫醇钠。在20℃搅拌20小时后，往反应混合物加入250毫升水、200毫升醋酸乙酯，搅拌，然后倾析。有机相用水洗涤四次，每次200毫升，用硫酸镁干燥，过滤与在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到22克1-碘-3-(甲基硫烷基甲基)-苯，呈胶状。
实施例9
按照下述方式可以制备1-(R*)-{4-[(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(R)]-3-咪唑基-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基}-1H-咪唑和1-(R*)-{4-[(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(S)}-3-咪唑基-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基}-1H-咪唑两种形态A非对映异构体混合物：往50毫克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)-甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷A形态异构体在1毫升二氯甲烷中的溶液，添加13.6毫克咪唑。在20℃搅拌20小时后，反应混合物直接地用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高7厘米)提纯，在0.1巴氩气压力下，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，98/2)洗脱，回收多个馏分，每个馏分4毫升。第4-9个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到20毫克1-(R*)-{4-[(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(R)]-3-咪唑基-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基}-1H-咪唑和1-(R*)-{4-[(4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基-(S)}-3-咪唑基-氮杂环丁-1-基}甲基]苄基}-1H-咪唑形态A两种非对映异构体混合物，呈白色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：观察到非对映异构体混合物，*2.64(s：3H)；3.42(d，J＝8Hz：1H)；3.50(d，J＝8Hz：1H)；3.75(mt：1H)；4.31(宽d，J＝8Hz：1H)；4.40(s：1H)；4.54和4.55(2s：2H全部)；4.72(s：1H)；6.84(mt：2H)；6.87(s：1H)；6.95(mt：1H)；7.11(s：1H)；7.20-7.40(mt：12H)]。
实施例10
按照下述方式操作可以制备(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-苯基-甲酮O-甲基肟，两种Z和E异构体混合物：0.80克1-二苯甲基-3-苯甲酰基氮杂环丁烷在30毫升乙醇中的悬浮液，添加0.286克O-甲基羟基胺盐酸盐和0.32克醋酸钠。在回流温度下搅拌24小时后，反应混合物冷却到常温，再过滤。滤液在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用100毫升二氯甲烷溶解，向溶液加20毫升水和1N盐酸，同时搅拌直到酸性pH为止。有机相倾析后，用硫酸镁干燥，然后过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径3.8厘米，高36厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5，92/8，然后80/20)洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第8-14个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.20克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-苯基-甲酮O-甲基肟，两种Z和E异构体混合物，呈白色固体状[1H NMR谱(250MHz，(CD3)2SO，d6，d，以ppm计)：观察到异构体混合物65/35，*2.68-3.02和3.25-3.90(mts：全部5H)；3.76和3.80(2s：全部3H)；4.26和4.38(2s：全部1H)；7.10-7.50(mt：15H)]。
按照下述方式操作可以制备1-二苯甲基3-苯甲酰基氮杂环丁烷：往11.5克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)羧酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在350毫升四氢呋喃中的被冷却到0℃的溶液中，在氩气下滴加112毫升1M苯基溴化镁在四氢呋喃中的溶液，然后混合物再升到常温。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物加400毫升饱和氯化铵水溶液，然后加250毫升醋酸乙酯。在搅拌后，混合物经倾析，含水相用250毫升醋酸乙酯再提取，两个有机相合并，用水洗涤两次，每次250毫升，用硫酸镁干燥，然后过滤，在50℃和减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与50毫升异丙醚一起搅拌，过滤悬浮液，固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到9.76克1-二苯甲基-3-苯甲酰基氮杂环丁烷，呈奶色固体状。
按照下述方式操作可以制备(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)羧酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺：往4.0克N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在250毫升二氯甲烷中的悬浮液，在搅拌下添加13.35克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)羧酸和1.0克水合羟基苯并三唑。往在氩气下冷却到+5℃的混合物添加6.92克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和8.8毫升N，N-二异丙基乙胺。在+5℃搅拌3小时，再在20℃搅拌20小时后，向反应混合物加入200毫升水，然后倾析。有机相用300毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与100毫升异丙醚-起搅拌，过滤悬浮液，固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到10.76克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)羧酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺，呈奶色固体状。
按照下述方式操作可以制备(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)羧酸：往14克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)腈在140毫升2-乙氧基乙醇中的被冷却到+5℃的悬浮液，滴加11克氢氧化钾在9毫升水中的溶液，然后加热混合物到95℃。在这个温度搅拌16小时后，反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰上，任其在0℃经过68小时，然后在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用400毫升水溶解，该溶液用6N盐酸酸化到pH4为止，然后加400毫升醋酸乙酯。得到的悬浮液过滤，对固体进行脱水，然后在50℃在减压(2.7千帕)下干燥。得到13.55克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)羧酸，呈奶色固体状。
按照下述方式操作可以制备(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)腈：往40克甲基磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁-3-酯在350毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴加18.54克氰化钠在25毫升水中的溶液，然后该混合物加热到65℃。在65℃搅拌24小时后，反应混合物升到常温，然后再在搅拌下被倒入550毫升水和300克冰的混合物中。得到的悬浮液过滤，固体用水洗涤三次，每次110毫升，然后溶于350毫升二氯甲烷中。该溶液用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与200毫升异丙醚一起搅拌，悬浮液过滤，固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到28.4克(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)腈，呈奶色玫瑰色固体状。
使用100克1-二苯甲基-氮杂环丁-3-醇、800毫升二氯甲烷、31毫升甲基磺酰氯和35毫升吡啶操作可以制备甲基磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁-3-酯。得到的粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径11厘米，高50厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，80/20，75/25，然后70/30和60/40)洗脱，回收多个馏分，每个馏分1升。第12-31个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到66克甲基磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁-3-酯，呈黄白色固体状。
如Alan R.KATRITZKY及其同事在《杂环化学杂志》，31，271(1994)中描述的那样操作，可以制备1-二苯甲基-氮杂环丁-3-醇。
实施例11
如实施例3中所描述的那样操作可以制备(RS)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷：使用0.10克1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基亚甲基)苯基]吡咯烷、1.5毫升无水甲醇、1.5毫升无水二氯甲烷和30毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌3小时，然后在50℃搅拌8小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径1厘米，高8厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，80/20)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第22-28个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与5毫升戊烷一起搅拌，固体经过滤，脱水和干燥，得到18毫克(RS)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.01(mt：4H)；2.59(mt：1H)；2.61(s：3H)；3.10-3.25(mt：2H)；3.27(mt：4H)；3.40-3.55(mt：1H)；3.66(mt：1H)；4.20(d，J＝12Hz：1H)；4.25(s：1H)；6.45-6.65(mt：3H)；7.10-7.35(mt：9H)]。
如实施例6中所描述的那样操作可以制备1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]吡咯烷：使用0.6克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.1毫升甲基磺酰氯和0.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氮气压力下，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计，98.5/1.5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第4个馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在5毫升乙醚中重结晶后得到0.5克1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]吡咯烷，呈固体状，在133℃熔化。
根据实施例5操作方式操作可以得到1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：使用0.5克1-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷、0.6克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮、15毫升四氢呋喃和1. 4毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。得到0.6克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈奶色固体状。
如实施例8中所描述的那样操作可以制备1-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷：使用6毫升水、6毫升100％醋酸、3.5毫升36N硫酸、3.11克过硫酸氢钾制剂、0.96克1-[3-(甲基硫烷基甲基)苯基]吡咯烷和6毫升乙醇。得到0.478克1-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，呈浅褐色胶状。
如实施例8中所描述的那样操作可以制备1-[3-(甲基硫烷基甲基)苯基]吡咯烷：使用4.0克1-碘-3-(甲基硫烷基甲基)苯、120毫升四氢呋喃、2.2克叔丁醇钠、0.556克1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯、1.26克1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁和2.6克吡咯烷。得到1.9克1-[3-(甲基硫烷基甲基)苯基]吡咯烷，呈油状。
实施例12
如实施例3中所描述的那样操作可以制备N-(RS)-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯：使用0.10克N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯、1.5毫升无水甲醇、1.5毫升无水二氯甲烷和30毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌3小时。粗制产物与10毫升异丙醚一起搅拌，固体经过滤，脱水，再在减压(2.7千帕)下干燥。得到94毫克N-(RS)-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm计)：1.36(s：9H)；2.46(t，J＝7.5Hz：1H)；2.75(s：3H)；3.00-3.55(mt：4H)；3.17(s：3H)；4.45(s：1H)；4.78(d，J＝11Hz：1H)；7.20-7.50(mt：12H)]。
如实施例6中所描述的那样操作可以制备N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯：使用5.6克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基]甲基磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇、100毫升二氯甲烷、1.59克甲基磺酰氯和4.5克4-二甲基氨基吡啶。得到的粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，硅胶重250克)提纯，在0.5巴氮气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，30/70)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第12-18个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.2克N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，呈白色蛋糖霜状。
如实施例5中所描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基]甲基磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇：使用3.8克N-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯、50毫升四氢呋喃、9.5毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液和3.82克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，硅胶重250克)提纯，在0.5巴氮气压力下，用二氯甲烷环和甲醇混合物(以体积计，99/1)洗脱，回收多个馏分，每个馏分500毫升。第10-16个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.6克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基]甲基磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备N-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯：往3克N-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基胺在80毫升二氯甲烷中的溶液，添加3.7克二碳酸二叔丁酯。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物加入100毫升水，然后倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，硅胶重300克)提纯，在0.5巴氮气压力下用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，45/55)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第11-16个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.8克N-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，呈结晶胶状。
按照下述方式操作可以得到N-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基胺：在氩气下，9.65毫升甲酸和19.63毫升醋酸酐混合物在50℃加热3小时，然后得到的溶液恢复到常温。倒入40毫升四氢呋喃，该介质冷却到-20℃。在-20℃搅拌2小时后，倒入14.8克3-(甲基磺酰基甲基)苯胺溶液，同时保持这个温度。在-20℃搅拌2小时，再在20℃搅拌48小时后，过滤反应混合物，固体脱水，然后用异丙醚洗涤三次，每次50毫升，在减压(2.7千帕)下干燥。得到固体A。滤液浓缩至-半体积，得到的悬浮液过滤后，固体脱水，用异丙醚洗涤，干燥。得到固体B。固体A和B合并，用375毫升四氢呋喃溶解，混合物冷却到0℃，在20分钟内往混合物添加80毫升2M二甲基硫醚硼烷配合物在四氢呋喃中的溶液，然后回流3小时。反应混合物冷却到+5℃，在20分钟内加入60毫升甲醇，在室温下搅拌一小时，然后加气态盐酸直到pH为1为止。该混合物升温回流1小时，然后加入300毫升水和3N氢氧化钠溶液直到pH为8为止。得到的混合物用500毫升醋酸乙酯提取，有机相相继地用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用100毫升4N硫酸溶解，得到的溶液用100毫升醋酸乙酯洗涤，然后用3N氢氧化钠和饱和碳酸钠水溶液碱化至pH8，然后用醋酸乙酯提取两次，每次75毫升。提取物合并，用硫酸镁干燥，与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.98克N-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，呈玫瑰色固体状。
按照下述方式操作可以制备3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺：加热回流23.7克1-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯在150毫升甲醇和65毫升36％盐酸中的悬浮液，然后小心地在10分钟内分小份添加18.5克铁。在回流4小时后，再在常温下搅拌20小时，向反应混合物加入5克铁，然后再加热回流一小时，然后在常温下经过20小时。该混合物用氨水和碳酸氢钠碱化至pH9，然后用醋酸乙酯提取三次，每次250毫升，用硫酸镁干燥，与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到14.9克3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺，呈浅灰褐色粉末状。
通过加热回流23.8克3-硝基苄基氯、20克甲基亚磺酸钠和250毫升无水乙醇可以制备1-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯。得到23.74克1-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯，呈白色粉末状。
实施例13
如实施例3中所描述的那样操作可以制备(RS)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)苯基]-N-甲基-胺：使用0.10克N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]-N-甲基-胺、1.5毫升无水甲醇、1.5毫升无水二氯甲烷和45毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌20小时，然后在50℃搅拌5小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径1厘米，高10厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，先80/20，然后60/40)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第20-26个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与5毫升戊烷一起搅拌，固体经过滤，脱水与干燥，得到20毫克(RS)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)苯基]-N-甲基胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.50-2.65(mt：1H)；2.60(s：3H)；2.82(d，J＝5Hz：3H)；3.18(mt：2H)；3.35-3.50(mt：1H)；3.64(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.80(mt：1H)；4.18(d，J＝11.5Hz：1H)；4.24(s：1H)；6.50-6.70(mt：3H)；7.10-7.35(mt：9H]。
按照下述方式操作可以制备N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]-N-甲基胺：2.7克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基]甲基磺酰基-亚甲基}氮杂环丁烷在30毫升二氧杂环己烷和30毫升4.7N二氧杂环己烷盐酸中的溶液被搅拌20小时。反应介质在减压(2.7千帕)下蒸发至干，用50毫升水和50毫升醋酸乙酯溶解，搅拌，再小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机相分离后，用硫酸镁干燥，用骨炭处理，再在减压(2.7千帕)下浓缩，直到体积约25毫升为止，然后过滤，在减压下浓缩至干。得到1.3克N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]-N-甲基胺，呈白色晶体状，在228℃熔化。
实施例14
如实施例3中所描述的那样操作可以制备(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁烷：使用0.10克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷、1.5毫升无水甲醇、1.5毫升无水二氯甲烷和15毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌3小时。粗制产物与5毫升戊烷一起搅拌，固体经过滤后，脱水和干燥。得到82毫克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁烷，呈白色粉末状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm计)：2.84(s：3H)；3.08(mt：2H)；3.25-3.40(mt：1H)；3.45-3.65(mt：2H)；4.45(s：1H)；5.13(d，J＝10.5Hz：1H)；7.25-7.50(mt：8H)；8.11(宽s：2H)；8.15(宽s：1H)]。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷：往3.16克3-乙酰氧基-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁烷在40毫升二氧杂环己烷中的溶液，分份添加0.96克磨碎氢氧化钠。在常温下搅拌一小时后，向反应混合物加入200毫升醋酸乙酯、200毫升水，然后倾析。有机相用80毫升水洗涤两次，然后用80毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径4.8厘米，高14.5厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，85/15)洗脱，回收多个馏分，每个馏分40毫升。第8-15个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.49克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备3-乙酰氧基-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁烷：往2.0克[(3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基砜在35毫升四氢呋喃中的被冷却到-78℃的溶液中在氩气下滴加4.1毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃搅拌一小时后，滴加2.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮在35毫升四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌2小时后，倒入0.7毫升乙酰氯在5毫升无水乙醚中的溶液，然后混合物恢复到常温。在搅拌2小时30分钟后，向反应混合物加入100毫升水，再倾析。有机相用100毫升水洗涤，然后用100毫升盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.6厘米，高16厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，先10/90，然后40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第37-52个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.56克3-乙酰氧基-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状。
通过加热回流1.8克3，5-双-(三氟甲基)苄基氯、50毫升无水乙醇和1.22克甲基亚磺酸钠，可以制备[(3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基砜。得到1.86克[(3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基砜，呈白色固体状。
实施例15
如实施例3中所描述的那样操作可以制备N-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-1-基}甲基-(RS))-苄基]-N，N-二甲基胺，两种非对映体混合物：使用0.10克N-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}甲基-(RS))-苄基]-N，N-二甲基-胺、1.5毫升无水甲醇、1.5毫升无水二氯甲烷和45毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌16小时，再在50℃搅拌16小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径1厘米，高22厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下用醋酸乙酯和甲醇混合物(以体积计，97/3)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第17-25个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与5毫升戊烷一起搅拌，固体经过滤后，脱水和干燥。得到6毫克N-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-1-基}甲基-(RS))-苄基]-N，N-二甲基-胺，两种非对映体混合物，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.20(s：6H)；2.53(t，J＝7Hz：1H)；2.65(s：3H)；3.10-3.25(mt：2H)；3.30-3.45(mt：1H)；3.35(宽s：2H)；3.63(宽t，J＝7Hz：1H)；4.24(s：1H)；4.25(d，J＝11Hz：1H)；6.82(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.94(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
按照下述方式操作可以制备N-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}甲基-(RS))-苄基]-N，N-二甲基-胺：往0.93毫升2M二甲胺的甲醇溶液在30毫升无水1，2-二氯乙烷中的溶液，在氩气下添加1.0克(RS)-4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}甲基)-苯甲醛。在常温下搅拌30分钟后，分小份添加0.9克三乙酰氧基硼氢化钠。在搅拌48小时后，向反应混合物加入2.65毫升1N氢氧化钠、100毫升水和100毫升二氯甲烷，然后倾析。有机相用水洗涤两次，每次80毫升，再用80毫升盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高17.5厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，30/70)洗脱，回收多个馏分，每个馏分40毫升。第48-53个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.46克N-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}甲基-(RS))-苄基]-N，N-二甲基-胺，呈白色固体状。
按照下述方式操作可以制备(RS)-4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}甲基)-苯甲醛：往18.9克1-[(4-氯苯基)-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)甲基]-(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷在80毫升四氢呋喃中的溶液，添加75.6毫升5N盐酸。在室温下经过3小时后，混合物用二氯甲烷和蒸馏水溶解，然后通过加入30％氢氧化钠将pH调节到14，再倾析。有机相用水洗涤两次，每次100毫升，然后用100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到16克(RS)-4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}甲基)-苯甲醛，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备1-[(4-氯苯基)-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)甲基]-(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷：往34.45克醋酸1-[(4-氯苯基)-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酯两种非对映体混合物在400毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气下在0℃滴加13.0毫升1，8-二氮杂双环[5-4-0]十一-7-烯，经过常规处理后，该产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径10.2厘米，高23厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。得到16.6克1-[(4-氯苯基)-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)甲基]-(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备醋酸1-[(4-氯苯基)-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酯两种非对映体混合物：根据实施例1(方法2)操作，在500毫升四氢呋喃中使用11.6克(3，5-二氟苄基)甲基砜、35.1毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液、19.3克1-{(4-氯苯基)-[4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环丁-3-酮和8.8毫升乙酰氯，得到37.8克醋酸1-[(4-氯苯基)-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酯两种非对映体混合物，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备1-{(4-氯苯基)-[4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环丁-3-酮：往28.32克1-{(4-氯苯基)-[4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇在200毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下添加46毫升三乙胺，然后滴加34克三氧化硫-吡啶配合物在100毫升二甲基亚砜中的溶液。在室温下0.25小时后，反应混合物倒入冰上，用醋酸乙酯提取，用水洗涤三次，每次400毫升，然后用400毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径9.2厘米，高21厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。第9-18个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到20.4克1-{(4-氯苯基)-[4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环丁-3-酮，呈黄色油状。
如实施例3中所描述的那样操作，使用35.0克{(4-氯苯基)-[4-([1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}胺，8.3克表溴醇、5.1克碳酸氢钠和400毫升乙醇，可以制备1-{(4-氯苯基)-[4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇。分离得到30.3克1-{(4-氯苯基)-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇。
根据GRISAR M.及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法，使用67.2克4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基氰、88.2克1-溴-4-氯苯、11克镁和600毫升乙醚，可以制备{(4-氯苯基)-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基(RS)}胺。得到42.3克{(4-氯苯基)-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基(RS)}胺，呈黄色油状。
实施例16
如实施例3中所描述的那样操作可以制备1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁烷，两种非对映体混合物：使用0.10克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷、1.5毫升无水甲醇、1.5毫升无水二氯甲烷和45毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌16小时，再在50℃搅拌16小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径1厘米，高25厘米)提纯，在1巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第37-42个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与5毫升戊烷一起搅拌，固体经过滤后，脱水和干燥。得到8毫克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁烷，两种非对映体混合物，呈白色粉末状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：观察到非对映体混合物，2.50-2.70(mt：1H)；2.66和2.68(2s：全部3H)；3.15-3.80(mt：4H)；4.20-4.30(mt：1H)；4.31和4.57(2s：全部1H)；6.80-7.00和7.10-7.40(mts：全部10H)]。
如实施例6中所描述的那样操作可以制备1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷：使用0.52克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇两种非对映体混合物、0.14毫升甲基磺酰氯和0.49克4-二甲基氨基吡啶。用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径2.4厘米，高20厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升，这样得到0.32克(RS)-1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状，在176℃熔化。
如实施例0中所描述的那样操作可以制备1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇两种非对映异构体混合物：使用1.60毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液，0.83克(3，5-二氟苄基)甲基砜和1.06克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酮。用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径2.8厘米，高30厘米)纯化，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，25/75)洗脱，回收多个馏分，每个馏分40毫升，这样得到0.55克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇两种非对映异构体混合物，呈带有杂色的白色固体状。
如实施例1(方法2)中所描述的那样操作可以制备1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酮：使用1.83毫升草酰氯、20毫升二氯甲烷、3.04毫升二甲基亚砜、5.2克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、80毫升二氯甲烷和9.12毫升三乙胺。得到3.3克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酮，呈黄色油状，可在常温下结晶。
按照下述方式操作可以制备1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：往11.0克[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]胺在80毫升乙醇中的溶液，添加4.12克碳酸氢钠。该混合物加热到65℃，加入4.03毫升表溴醇。在65℃搅拌20小时后，冷却的混合物经过滤，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3.6厘米，高32厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，25/75)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。这样得到6.3克1-[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈淡黄色油状。
按照下述方式操作可以制备[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]胺：往4-氯苯基溴化镁(使用19.15克4-溴氯苯和2.43克镁制备)在120毫升无水乙醚中的被冷却到10℃的悬浮液，缓慢加入10.92克2-噻吩腈在80毫升乙醚中的溶液。在回流一小时后，混合物冷却到10℃，再缓慢加入40毫升甲醇，然后用硅藻土助滤剂过滤。在氩气下在15分钟内分小份加入4.54克硼氢化钠，然后在20℃搅拌反应介质20小时。得到的混合物用醋酸乙酯稀释，再用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径5厘米，高42厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，4/6)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第6-12个馏分浓缩至干，相应于13克亚胺，呈黄色油状，它再溶于100毫升甲醇中。向得到的溶液加入2.4克硼氢化钠，在5℃搅拌一小时。得到的混合物用醋酸乙酯稀释，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3.2厘米，高40厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，4/6)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。得到11.0克[(4-氯苯基)-(噻吩-2-基)-甲基-(RS)]胺，呈黄色油状。
实施例17
如实施例3中所描述的那样操作可以制备(RS)-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)苯基]甲醇：使用0.050克[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]甲醇、1.0毫升无水甲醇、1.0毫升无水二氯甲烷和20毫克硼氢化钠，同时在20℃搅拌3小时。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.040-0.063毫米，直径1厘米，高20厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第30-38个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与5毫升戊烷一起搅拌，固体经过滤后，脱水和干燥。得到13毫克(RS)-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)苯基]甲醇，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.75(t，J＝6Hz：1H)；2.52(t，J＝7.5Hz：1H)；2.59(s：3H)；3.17(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.48(mt：1H)；3.65(mt：1H)；4.23(s：1H)；4.28(d，J＝11.5Hz：1H)；4.70(d，J＝6Hz：2H)；7.15-7.40(mt：12H)]。
按照下述方式操作可以制备[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]甲醇：往5.1克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]甲基-磺酰基-亚甲基}氮杂环丁烷在5 1毫升四氢呋喃中的被冷却到+5℃的溶液，倒入17毫升1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。冷搅拌20分钟，然后在20℃搅拌3小时，反应混合物倒入200毫升水和100毫升醋酸乙酯混合物中，然后倾析。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氮气压力下，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计，97/3)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第10-14个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的黄色固体用2毫升二氯甲烷和10毫升醋酸乙酯溶解，然后用烧结玻璃过滤，用2毫升醋酸乙酯洗涤。得到1.6克[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}甲基磺酰基-亚甲基)苯基]甲醇，呈白色固体状，在2 14℃熔化。
如实施例1中所描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]甲基-磺酰基-亚甲基}氮杂环丁烷：使用10.8克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]甲基-磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇、2毫升甲基磺酰氯和8.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物。用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高40厘米)提纯，在0.5巴氮气压力下，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第12-29个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.2克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]甲基-磺酰基-亚甲基}氮杂环丁烷，呈胶状。
根据实施例5操作方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]甲基-磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇，使用5.8克叔丁基-(3-甲基磺酰基甲基-苄氧基)二甲基-硅烷和5.6克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，得到10.8克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]甲基-磺酰基-甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇，呈胶状。
按照下述方式操作可以制备叔丁基-(3-甲基磺酰基甲基-苄氧基)二甲基-硅烷：往5.73克(3-甲基磺酰基甲基-苯基)甲醇在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，添加4.87克咪唑，然后加入10.3毫升叔-丁基氯二甲基硅烷。在常温下搅拌20小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径3.5厘米，硅胶重100克)提纯，在0.5巴氮气压力下，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第2-7个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.8克在常温下结晶的油，熔点＝75℃。
按照下述方式操作可以制备(3-甲基磺酰基甲基-苯基)甲醇：26克3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸和4.6克氢化铝锂在600毫升四氢呋喃中的混合物，在近20℃的温度下搅拌18小时。该溶液冷却到0℃，然后相继地添加15毫升醋酸乙酯、5毫升水、5毫升15％氢氧化钠水溶液，最后30毫升水。混合物用硅藻土过滤，滤液用600毫升醋酸乙酯溶解。有机相用500毫升水、然后用200毫升饱和氯化钠水溶液溶解，倾析，用无水硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到10.4克(3-甲基磺酰基甲基-苯基)甲醇，呈胶状。
按照下述方式可以制备3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸：根据实施例14操作方式操作，使用23.3克3-氯甲基苯甲酸和23.3克甲亚磺酸钠，得到26克3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸，呈白色固体状，在210℃熔化。
实施例18
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基甲基)氮杂环丁烷：往0.15克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基亚甲基)氮杂环丁烷在3毫升无水乙醇和3.5毫升无水二氯甲烷中的溶液，在氩气下添加13毫克硼氢化钠。在搅拌1小时45分钟后，再添加14毫克硼氢化钠，然后在20℃继续搅拌20小时。反应混合物再加热到50℃，加入9.5毫克硼氢化钠，继续在50℃搅拌2小时30分钟，然后冷却到常温。这时往混合物添加0.5毫升水，10毫升二氯甲烷，然后50毫克硫酸镁，过滤，然后在减压(2.7千帕)下蒸发至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径1厘米，高15厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，80/20)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第12-19个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到29毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基甲基)氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.75-8.90(mt：3H)；3.32(mt：2H)；3.37(d，J＝7Hz：2H)；4.22(s：1H)；7.20-7.30(mt：8H)；7.57(宽t，J＝7.5Hz：2H)；7.67(tt，J＝7.5和1.5Hz：1H)；7.88(宽d，J＝7.5Hz：2H)]。
实施例19
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基亚甲基)氮杂环丁烷：在氩气下，往4.34克(苯基磺酰基甲基)三甲基硅烷在40毫升二甲醚中的被冷却到-70℃的溶液，在5分钟内倒入12毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液。在60℃搅拌混合物30分钟后，在10分钟内倒入1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮在30毫升二甲醚中的溶液[通过将7.35克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮氢溴化物溶于30毫升水中，再用25毫升1N氢氧化钠处理，用30毫升乙醚提取得到的碱，然后干燥与在减压(2.7千帕)下浓缩至干，制备出呈碱形式的产物]。在-70℃搅拌45分钟，然后在20℃搅拌2小时，向反应混合物加入12毫升饱和氯化铵水溶液、20毫升水，然后用醋酸乙酯提取两次，每次40毫升。合并的有机相用40毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径5厘米，高40厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10，然后85/15)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第10-16个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油在10毫升乙醚中研磨，悬浮液经过滤，干燥固体。得到1.17克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基亚甲基)氮杂环丁烷[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，d以ppm计)：3.88(mt：2H)；4.29(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.17(mt：1H)；7.20-7.40(mt：8H)；7.56(宽t，J＝7.5Hz：2H)；7.64(tt，J＝7.5和1.5Hz：1H)；7.87(宽d，J＝7.5Hz：2H)]。
按照下述方式操作可以制备(苯基磺酰基甲基)三甲基硅烷：往3克甲基苯基砜在40毫升无水四氢呋喃中的被冷却到-70℃的溶液，在氩气下在搅拌下于20分钟内加入13毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃搅拌30分钟后，往混合物添加2.66毫升三甲基氯硅烷，停止加热。在常温下搅拌4小时后，向反应混合物加入30毫升水和用30毫升醋酸乙酯提取。有机相用30毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到4.34克(苯基磺酰基甲基)三甲基硅烷，呈黄色液体状。
实施例20
按照下述方式操作可以制备2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶：往0.25克2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶在20毫升二氯甲烷和乙醇混合物(50/50)中的溶液，添加0.125克硼氢化钠。在50℃搅拌1小时后，反应混合物冷却到20℃，加入20毫升二氯甲烷、1毫升水和0.1克硫酸镁。混合物经过滤后，滤液在50℃和减压(2.7千帕)下浓缩。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.063毫米，直径1厘米，高15厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第5-10个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.18克2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.80-3.00(mt：3H)；3.34(mt：2H)；3.70(d，J＝7Hz：2H)；4.25(s：1H)；7.20-7.40(mt：8H)；7.57(ddd，J＝8-5和1Hz：1H)；7.97(t dedouble，J＝8和1.5Hz：1H)；8.07(宽d，J＝8Hz：1H)；8.75(宽d，J＝5Hz：1H)]。
按照下述方式操作可以制备2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶：往0.9克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-2-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇在50毫升二氯甲烷中的溶液，添加0.25毫升甲基磺酰氯，搅拌15分钟，再添加0.9克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌3小时后，往混合物添加30毫升水和30毫升二氯甲烷，然后倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.063毫米，直径2厘米，高25厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第4-8个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.50克2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶，呈黄色粉末状。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-2-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇：在氩气下往2.92克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和3克2-甲基磺酰基-吡啶在50毫升四氢呋喃中的被冷却到-78℃的溶液，添加2.13克叔丁醇钾。在-78℃搅拌3小时后，让反应混合物回升到0℃，然后添加50毫升乙醚、10毫升水和10毫升饱和氯化铵水溶液。有机相经倾析后，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.063-0.200毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，97/3)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第8-15个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到尚含杂质的褐色油状物，它再用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.063毫米，直径2厘米，高20厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，97/3)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第5-25个馏分合并，再浓缩至干。得到的残留物再用同一柱在同样条件下色谱提纯，用二氯甲烷洗脱，第12-20个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.3克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-2-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备2-甲基磺酰基-吡啶：往20克二水合钨酸钠在10毫升水中的溶液，在氩气下，在搅拌下添加0.25毫升100％醋酸，然后添加7.0克2-甲基硫烷基-吡啶。将这种混合物加热到65℃，在15分钟内缓慢倒入10毫升30％过氧化氢，然后在85℃搅拌30分钟，再将该混合物冷却到+10℃。往介质添加1.0毫升32％氨水、5.0毫升37.5％亚硫酸氢钠水溶液，然后添加10毫升水和50毫升二氯甲烷。混合物倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。用50毫升石油醚处理得到的无色油，不溶的胶经过滤后，用30毫升二氯甲烷溶解。得到的溶液在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.5克2-甲基磺酰基-吡啶，呈无色油状。
按照下述方式操作可以制备2-甲基硫烷基-吡啶：往11.0克2-巯基吡啶在105毫升1N氢氧化钠中的溶液，缓慢添加6.2毫升碘甲烷。其温度升到30℃的反应混合物冷却到室温。在搅拌2小时后，该混合物用100毫升二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥，在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油通过减压蒸馏进行纯化。得到9.0克2-甲基硫烷基-吡啶，呈无色液体状，pE＝84℃/45毫米汞柱。
实施例21
如实施例20中所描述的那样操作可以制备3-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶：使用0.15克3-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶、20毫升二氯甲烷和乙醇混合物(50/50)和80毫克硼氢化钠。得到0.11克3-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.75-2.95(mt：3H)；3.35(mt：2H)；3.43(d，J＝6.5Hz：2H)；4.25(s：1H)；7.20-7.40(mt：8H)；7.54(ddd，J＝8-5和1Hz：1H)；8.18(ddd，J＝8-2.5和1.5Hz：1H)；8.90(dd，J＝5和1.5Hz：1H)；9.11(dd，J＝2.5和1Hz：1H)]。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备3-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶：使用0.8克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-3-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇、50毫升二氯甲烷、0.22毫升甲基磺酰氯和0.8克4-二甲基氨基吡啶。得到0.50克3-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶，呈奶色粉末状。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-3-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇：使用3.3克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮、50毫升四氢呋喃、3.5克3-甲基磺酰基-吡啶和2.4克叔丁醇钾。得到1.4克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-3-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇，呈白色粉末状。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备3-甲基磺酰基-吡啶：使用33克钨酸钠、10毫升水、0.25毫升100％醋酸、9.5克3-甲基硫烷基-吡啶、15毫升30％过氧化氢，然后2.0毫升32％氨水和2.0毫升37.5％亚硫酸氢钠水溶液。得到的粗制油用20毫升异丙醚结晶，晶体经过滤后，脱水，在减压(2.7千帕)下干燥。得到4.5克3-甲基磺酰基-吡啶，呈无色晶体状，熔点＝58℃。
按照下述方式操作可以制备3-甲基硫烷基-吡啶：在氩气下，往9.4克3-氨基吡啶和100毫升二甲基二硫的被加热到80℃的混合物，添加20毫升亚硝酸异戊酯。在90℃搅拌2小时后，反应混合物冷却到20℃，然后进行减压分馏纯化。得到8.4克3-甲基硫烷基-吡啶，呈淡黄色液体状，沸点＝90℃/30毫米汞柱。
实施例22
如实施例20中所描述的那样操作可以制备4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶：使用0.15克4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶、20毫升二氯甲烷和乙醇混合物(50/50)和80毫克硼氢化钠。得到0.13克4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.75-2.90(mt：1H)；2.88(t，J＝7Hz：2H)；3.36(t，J＝7Hz：2H)；3.42(d，J＝7Hz：2H)；4.25(s：1H)；7.20-7.35(mt：8H)；7.75(宽d，J＝6Hz：2H)；8.93(宽d，J＝6Hz：2H)]。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶：使用0.8克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇、50毫升二氯甲烷、0.22毫升甲基磺酰氯和0.8克4-二甲基氨基吡啶。粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.063毫米，直径2厘米，高20厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第5-10个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.42克4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基甲基磺酰基}吡啶，呈白色结晶粉末状。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇：使用2.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮、50毫升四氢呋喃、2.6克4-甲基磺酰基-吡啶和1.8克叔丁醇钾。得到的粗制产物用硅胶柱色谱(粒度0.04-0.063毫米，直径3厘米，高30厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计，98/2)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第8-27个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到奶色粉末，该粉末在5毫升乙腈中重结晶。晶体经过滤后，脱水和在减压(2.7千帕)下干燥。得到1.4克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基-磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状，熔点＝130℃。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备4-甲基磺酰基-吡啶：使用14克钨酸钠、4毫升水、0.05毫升100％醋酸、3.3克4-甲基硫烷基-吡啶、6.5毫升30％过氧化氢，然后0.25毫升32％氨水和1毫升37.5％亚硫酸氢钠水溶液。得到的粗制油用10毫升异丙醚结晶，晶体经过滤后，脱水，在减压(2.7千帕)下干燥。得到2.6克4-甲基磺酰基-吡啶，呈白色晶体状。
如实施例20中所描述的那样操作可以制备4-甲基硫烷基-吡啶：使用11.0克4-巯基吡啶、105毫升1N氢氧化钠和6.2毫升碘甲烷。得到的粗制油通过减压蒸馏进行纯化。得到4.0克4-甲基硫烷基-吡啶，呈白色膏状，pEb＝120℃/45毫米汞柱。
实施例23
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基)氮杂环丁烷：往0.50克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基亚甲基)氮杂环丁烷溶于25毫升无水甲醇和25毫升无水二氯甲烷中的溶液，在氩气下添加78毫克硼氢化钠。在搅拌24小时后，加入80毫升水和50毫升二氯甲烷，倾析，用80毫升水洗涤，再用80毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下蒸发至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.02-0.04毫米，直径14厘米，高20厘米)提纯，在0.7巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第60-82个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.29克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基)氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.75-2.95(mt：1H)；2.88(t，J＝7Hz：2H)；3.36(t，J＝7Hz：2H)；3.41(d，J＝7Hz：2H)；4.26(s：1H)；7.13(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.20-7.35(mt：8H)；7.44(mt：2H)]。
实施例24
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基亚甲基)氮杂环丁烷：往18.8克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇溶于800二氯甲烷的室温溶液，添加4.3毫升甲基磺酰氯，然后分小份添加16克4-二甲基氨基吡啶。在22小时后，反应混合物用水洗涤三次，每次700毫升，然后用700毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物(25克)用硅胶柱色谱(粒度0.02-0.04毫米，直径8.5厘米，高36厘米)提纯，在0.7巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10)洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。第2-148个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2，79克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基亚甲基)氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.91(mt：2H)；4.28(mt：2H)；4.51(s：1H)；6.15(mt：1H)；7.08(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.25-7.40(mt：8H)；7.40(mt：2H)]。
按照下述方式操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇：往13.2克(3，5-二氟苯基)甲基砜在800毫升四氢呋喃中的溶液，滴加42.9毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃经过0.5小时和-30℃经过0.5小时后，在-70℃滴加14克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮溶于150毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃经过3小时后，反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，再用醋酸乙酯提取。有机相用水洗涤两次，每次400毫升，然后用400毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物(25.14克)用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.04毫米，直径7.5厘米，高31厘米)提纯，在0.5巴氩气压力下，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，85/15)洗脱，回收多个馏分，每个馏分200毫升。第13-16个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在乙醚中结晶，过滤与干燥后，得到4.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基)氮杂环丁-3-醇白色固体。
按照下述方式操作可以制备(3，5-二氟苯基)甲基砜：往13.3克(3，5-二氟苯基)甲基硫溶于450毫升甲醇中的溶液，添加225毫升水，再在5℃分小份加入56.3克亚硫酸氢钾制剂R。在室温下20小时后，反应混合物用二氯甲烷和水稀释，再倾析。有机相用水洗涤两次，每次700毫升，然后用700毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到13.2克(3，5-二氟苯基)甲基砜，呈白色固体状。
按照下述方式操作可以制备(3，5-二氟苯基)甲基硫：往11.8毫升稀释在200毫升乙醚中的1-溴-3，5-二氟苯，在-70℃滴加64毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃经过0.5小时后，在-70℃滴加14.2克甲基硫代磺酸-S-甲酯溶于60毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃经过3小时，然后在室温下18小时后，反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，再用醋酸乙酯提取。有机相用水洗涤两次，每次300毫升，再用300毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到13.3克(3，5-二氟苯基)甲基硫，呈黄色油状。
实施例25
往0.40克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(苯基硫烷基)氮杂环丁烷在20毫升二氯甲烷中的溶液，在室温下添加0.25克间氯过苯甲酸。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用30毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径2厘米，高25厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第9-16个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干，再溶于庚烷，分离得到100毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(RS)-苯基亚磺酰基]氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.01(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.32(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.45(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.59(mt：1H)；4.45(宽s：1H)；7.15-7.65(mts：13H)]。
实施例26
往0.80克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(苯基硫烷基)氮杂环丁烷在3.4毫升水、3.4毫升醋酸、3.4毫升乙醇和1.7毫升硫酸中的溶液，分多次添加1.2克亚硫酸氢钾制剂R。在室温下搅拌20小时后，反应混合物用100毫升二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，每次100毫升，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(粒度0.06-0.200毫米，直径2厘米，高40厘米)提纯，在0.8巴氩气压力下，用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计，20/80)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第9-15个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干，再溶于庚烷，固体经过滤与干燥后，分离得到0.23克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基)氮杂环丁烷，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.35-3.50(mt：4H)；3.96(mt：1H)；4.44(s：1H)；7.20-7.35(mt：8H)；7.57(宽t，J＝7.5Hz：2H)；7.68(tt，J＝7.5和1.5Hz：1H)；7.88(宽d，J＝7.5Hz：2H)]。
实施例27
往0.60克5-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯在70毫升冷却到0℃的甲醇中的溶液，添加43.5毫克硼氢化钠。反应介质在这个温度搅拌15分钟，然后在20℃搅拌5小时，然后再冷却到0℃，加入8.7毫克硼氢化钠。在室温下18小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。向得到的残留物加入100毫升二氯甲烷和20毫升蒸馏水。该混合物经倾析后，有机相用蒸馏水洗涤两次，每次20毫升，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/醋酸乙酯(以体积计，70/30)]，得到0.18克(RS)-5-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯，呈白色粉末状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.60(t，J＝7.5Hz：1H)；2.86(s：3H)；3.14(mt：2H)；3.20-3.35(mt：1H)；3.45(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.82(s：3H)；4.47(s：1H)；5.27(d，J＝11Hz：1H)；7.28(d，J＝4Hz：1H)；7.30-7.50(mt：8H)；7.72(d，J＝4Hz：1H)]。
按照下述方式操作可以制备5-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基}甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯：往6.12克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮在200毫升四氢呋喃中的溶液，在室温氩气气氛下添加5.15克5-(甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯，然后得到的悬浮液冷却到-70℃。相继地加入2.47克叔丁醇钾，然后在这个温度下经过1小时30分钟后，在2分钟内加入1.7毫升甲基磺酰氯在8毫升乙醚中的溶液。反应介质在-70℃保持1小时，然后让其升到温度近20℃，然后倒入80毫升蒸馏水。在减压下除去四氢呋喃，得到的含水残留物用500毫升二氯甲烷提取。该混合物倾析。有机相用蒸馏水洗涤三次，每次80毫升，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/醋酸乙酯(以体积计，70/30)]，得到1.6克5-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂亚环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯，呈奶色蛋糖霜状。
按照下述方式操作可以制备5-(甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯：往73克5-(溴甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯在150毫升乙醇中的溶液，添加31.7克甲基亚磺酸钠，得到的悬浮液加热回流7小时。然后反应介质在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用醋酸乙酯提取四次，每次500毫升，有机相合并，相继地用250毫升蒸馏水和250毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压下不完全地浓缩。过滤分离出现的固体，用冰冷的醋酸乙酯冲洗三次，每次25毫升，得到21.4克5-(甲基磺酰基-甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯，呈奶色粉末状。
根据Wityak J.及其同事在《Bioorg.Med.Chem.Lett.》(1995)5(18)，2097-100中描述的方法可以制备5-(溴甲基)-噻吩-2-基甲酸甲酯。
实施例28
按照下述方式操作可以制备(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基-环丙基-胺：往3克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷在30毫升二氯甲烷中的溶液，在约24℃的温度下，在氩气惰性气氛下，添加2.52毫升环丙胺。在约24℃的温度下39小时后，反应介质在温度约40℃下减压(3毫巴)下浓缩。这样得到3.26克淡黄色蛋糖霜状产物，该产物用30毫升二氯甲烷和2.52毫升环丙胺溶解。得到的溶液在温度约21℃下，在氩气惰性气氛中搅拌87小时，然后在温度约40℃下在3毫巴浓缩。这样得到3.64克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基-环丙基-胺，呈淡黄色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.29(mt：1H)；0.40-0.75(mt：3H)；2.50(mt：1H)；2.73(s：3H)；2.90(mf：1H)；3.45-3.70(mt：3H)；4.36(宽s：1H)；4.60-4.80(展宽的mf：1H)；6.87(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.20-7.40(mt：10H)]。
实施例29
按照下述方式操作可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺：往50毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷在0.5毫升二氯甲烷中的溶液，在温度约21℃，在氩气惰性气氛中添加0.076毫升1-(2-氨基乙基)吡咯烷。得到的溶液在温度约21℃下在氩气氛中搅拌22小时，在空气流下在温度约42℃浓缩，然后得到的粗制残余物在减压(约3毫巴)下在温度约40℃下干燥。得到(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺，呈赭色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.75-1.95(mt：4H)；2.55-2.85(mt：6H)；2.79(s：3H)；2.91(t，J＝6.5Hz：2H)；3.06(d，J＝8.5Hz：1H)；3.17(d，J＝8.5Hz：1H)；3.32(d，J＝8.5Hz：1H)；3.41(d，J＝8.5Hz：1H)；4.31(s：1H)；4.56(s：1H)；6.88(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；7.22(s：4H)；7.25(s：4H)；7.34(mt：2H)]。
实施例30
按照实施例29可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基-胺：使用50毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷、0.5毫升二氯甲烷和0.3毫升甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)。得到(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基-胺，呈黄色胶状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.00-2.20(展宽的mf：1H)；2.62(s：3H)；2.76(s：3H)；3.04(d，J＝9Hz：1H)；3.18(d，J＝9Hz：1H)；3.37(AB，J＝9Hz：2H)；4.31(s：1H)；4.55(s：1H)；6.89(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.22(s：4H)；7.24(s：4H)；7.32(mt：2H)]。
实施例31
按照实施例29可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-异丁基-胺：使用50毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷、0.5毫升二氯甲烷和0.0596毫升异丁胺。得到(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-异丁基-胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.01(2d，J＝7Hz：6H)；1.70-2.15(展宽的mf：1H)；1.76(mt：1H)；2.51(dd，J＝10.5和7Hz：1H)；2.76(s：3H)；2.80(dd，J＝10.5和6Hz：1H)；3.01(d，J＝8.5Hz：1H)；3.14(d，J＝8.5Hz：1H)；3.32(d，J＝8.5Hz：1H)；3.44(d，J＝8.5Hz：1H)；4.31(s：1H)；4.58(s：1H)；6.88(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；7.15-7.30(mt：8H)；7.35(mt：2H)]。
实施例32
按照实施例29可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-乙基-胺：使用50毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷、0.5毫升二氯甲烷和0.3毫升乙胺在四氢呋喃中的溶液(2M溶液)。得到(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-乙基-胺，呈黄色胶状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.22(t，J＝7Hz：3H)；2.70-2.85(mt：2H)；2.77(s：3H)；2.95-3.10(mf：1H)；3.05(d，J＝8.5Hz：1H)；3.17(d，J＝8.5Hz：1H)；3.33(d，J＝8.5Hz：1H)；3.40(d，J＝8.5Hz：1H)；4.30(s：1H)；4.54(s：1H)；6.89(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.15-7.30(mt：8H)；7.34(mt：2H]。
实施例33
按照实施例29可以制备(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺：使用50毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷、0.5毫升二氯甲烷和0.0659毫升N，N-二甲基乙二胺。得到(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.32(s：6H)；2.53(t，J＝6Hz：2H)；2.79(s：3H)；2.94(t，J＝6Hz：2H)；3.06(d，J＝8.5Hz：1H)；3.16(d，J＝8.5Hz：1H)；3.30(d，J＝8.5Hz：1H)；3.41(d，J＝8.5Hz：1H)；4.30(s：1H)；4.55(s：1H)；6.88(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.21(s：4H)；7.24(s：4H)；7.34(mt：2H)]。
实施例34
按照下述方式可以制备(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲磺酰基-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷：往400毫克镁屑在2.5毫升无水乙醚中的悬浮液，在氩气气氛中，在温度约24℃下添加几滴纯碘甲烷，然后加1毫升碘甲烷在22.5毫升乙醚中的溶液。得到的悬浮液在温度约24℃下搅拌30分钟，然后用冰+水混合物冷却到温度约0℃。在温度约0℃下添加1.65克CuBr.Me2S配合物，然后反应混合物在温度约0℃搅拌15分钟。在温度约0℃下，往得到的黄色悬浮液添加0.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲烷磺酰基)-亚甲基]氮杂环丁烷在1毫升四氢呋喃和1毫升乙醚混合物中的溶液。得到的悬浮液在温度约0℃下搅拌4小时，然后在温度约25℃下搅拌16小时。得到的黑色悬浮液用100毫升醋酸乙酯和15毫升饱和氯化铵水溶液稀释。反应混合物用装硅藻土的烧结玻璃过滤，固体残留物先用醋酸乙酯冲洗，再用水冲洗。在滤液倾析后，分离有机相，用10毫升水、10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，再在温度约43℃在减压(20毫巴)下浓缩。这样得到550毫克橙色蛋糖霜状产物，该产物采用硅胶制备薄层色谱纯化[14个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米；用二氯甲烷溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，0.5-99.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，15-85)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到290毫克白色蛋糖霜状产物，该产物溶于15毫升无水二氯甲烷，再与500毫克苯硫酚树脂(供应商Argonaut，1.45毫摩尔/克)和1克乙二胺树脂(0.8毫摩尔/克)在温度约20℃下反应38小时。该悬浮液用烧结玻璃过滤，这些树脂用二氯甲烷冲洗，滤液在温度约43℃在减压(5毫巴)下浓缩。得到272.8毫克白色蛋糖霜状产物，该产物溶于2毫升二氯甲烷，，再在温度约24℃在与1毫升乙二胺反应72小时。得到的粗制残留物用50毫升醋酸乙酯和10毫升水溶解。在倾析后，有机相用10毫升1N盐酸水溶液、10毫升饱和碳酸氢钠水溶液、10毫升水、10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，再在温度约42℃在减压(8毫巴)下浓缩。这样得到263.4毫克淡黄色蛋糖霜状产物，该产物采用硅胶制备薄层色谱纯化[7个MerckKieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米；用二氯甲烷溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，0.5-99.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，15-85)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到191.4毫克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.75(s：3H)；2.67(s：3H)；2.74(宽d，J＝7.5Hz：1H)；2.93(d，J＝7.5Hz：1H)；3.21(宽d，J＝7.5Hz：1H)；3.46(d，J＝7.5Hz：1H)；4.33(宽s：2H)；6.87(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.12(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H]。
实施例35
按照下述方式可以制备(RS)-1-(2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁-3-基硫烷基}-乙基)-4-甲基-哌嗪：往99毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]氮杂环丁烷在2毫升二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，添加128毫克1-(乙硫醇-2-基)-4-甲基-哌嗪。在温度约20℃下搅拌一夜后，添加706毫克Merrifield树脂(1.7毫摩尔/克)。在温度约20℃下搅拌一夜后，悬浮液经过滤后，树脂用二氯甲烷冲洗两次，每次1毫升。滤液在减压下浓缩。这样得到125毫克白色油状产物，该产物用硅胶色谱纯化(13毫升硅胶，0.06-0.2毫米)，用甲醇-二氯甲烷混合物(先0-100，然后5-95，以体积计)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，在减压下浓缩至干。这样得到62毫克(RS)-1-(2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁-3-基硫烷基}-乙基)-4-甲基-哌嗪，呈白色晶体状[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)：2.15(s：3H)；2.30和2.41(2mfs：8H)；2.55(mt：2H)；2.85(s：3H)；3.02(mt：2H)；3.09(d，J＝8.5Hz：1H)；3.38(d，J＝8.5Hz：1H)；3.42(d，J＝8.5Hz：1H)；3.79(d，J＝8.5Hz：1H)；4.68(s：1H)；5.37(s：1H)；7.30-7.50(mt：11H)]。
实施例36
如实施例35中一样操作可以制备(RS)-(2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁-3-基硫烷基}-乙基)-二甲基-胺：使用99毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]氮杂环丁烷、2毫升二氯甲烷、84毫克2-(二甲基氨基)-乙硫醇和706毫克Merrifield树脂(1.7毫摩尔/克)。这样得到36毫克(RS)-(2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁-3-基硫烷基}-乙基)-二甲基-胺，带有杂色的白色粉末状。
实施例37
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁-3-基}-乙基-胺：40毫克(RS)-{1-[[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷在0.1125毫升乙胺中的含有碘化钠颗粒的溶液(2M四氢呋喃溶液)，在温度约20℃下搅拌2小时，然后用20毫升醋酸乙酯和5毫升饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机相用5毫升水、5毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，再在温度约40℃在减压(15毫巴)下浓缩。得到的黄色油用硅胶薄层制备色谱纯化[2个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20cm；厚度0.5毫米；用二氯甲烷溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，3-97)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，15-85)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂。这样得到17毫克(RS)-{1-[[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]氮杂环丁-3-基}-乙基-胺，呈白色固体状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.11(t，J＝7Hz：3H)；2.10-3.55(mt：8H)；2.95(s：3H)；4.44(s：1H)；5.09(s：1H)；7.10-7.55(mt：11H)]。
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷：往590毫克(RS)-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}-甲基)-苯基]-甲醇在5毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约21℃下，添加0.525毫升N，N-二异丙基-乙胺，然后添加0.19毫升甲磺酰氯。在温度约21℃下1小时后，添加2毫升甲醇/二氯甲烷混合物(以体积计2.5/97.5)，5分钟后反应混合物在温度约40℃下减压(20毫巴)浓缩。得到的黄色蛋糖霜状产物用硅胶色谱纯化(50克0.06-0.2毫米硅胶，装在直径3厘米的柱中)，用甲醇/二氯甲烷混合物(以体积计先用0/100，然后1/99)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。合并只含有目的产物的馏分，并在减压下浓缩至干。这样得到421.2毫克(RS)-{1-[[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷，呈黄色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备(RS)-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}-甲基)-苯基]-甲醇：往420毫克(RS)-4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}-甲基)-苯甲醛在7毫升甲醇中的被冷却到温度约0℃(冰+水)的溶液，分份添加49毫克四氢硼化钠。在温度约0℃下2小时后，反应介质在温度约35℃下减压(15毫巴)浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化(40克0.06-0.2毫米硅胶，装在直径3厘米的柱中)，用甲醇/二氯甲烷混合物(以体积计先用1/99，然后2.5/97.5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。合并只含有目的产物的馏分，并在减压下浓缩至干。这样得到418毫克(RS)-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁-1-基}-甲基)-苯基]-甲醇，呈白色蛋糖霜状。
实施例38
按照实施例29可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-异丁基-胺：使用50毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷、0.5毫升二氯甲烷和0.05毫升异丁胺。得到57毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-异丁基-胺，呈淡黄色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.01(d，J＝7.5Hz：6H)；1.76(mt：1H)；2.47(dd，J＝10.5和7.5Hz：1H)；2.75-2.85(mt：1H)；2.79(s：3H)；2.82(dd，J＝10.5和5.5Hz：1H)；3.00(d，J＝9Hz：1H)；3.10(d，J＝9Hz：1H)；3.31(d，J＝9Hz：1H)；3.40(d，J＝9Hz：1H)；4.30(s：1H)；4.74(s：1H)；7.13(d，J＝8.5Hz：2H)；7.15-7.25(mt：6H)；7.96(宽s：1H)；8.31(宽s：2H)]。
实施例39
按照下述方式可以制备(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-氰基-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷：往99毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷在2.5毫升二甲基亚砜中的溶液，在温度约20℃下，添加17毫克氰化钾。得到先为黄色，后为栗色的溶液，在温度约40℃加热15分钟，然后冷却到温度约20℃。反应介质在减压下浓缩，然后用10毫升二氯甲烷溶解，用水洗涤三次，每次5毫升，得到的有机相用硫酸镁干燥，过滤与减压浓缩。这样得到100毫克黄色膏状产物，该产物采用硅胶色谱纯化(10毫升0.06-0.2毫米硅胶，装在直径1厘米的柱中)，用二氯甲烷洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在减压下浓缩至干。这样得到60毫克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-氰基-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈黄色膏状[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.94(s：3H)；3.07(d，J＝7.5Hz：1H)；3.20-3.40(mt：1H)；3.61(宽d，J＝7.5Hz：1H)；3.68(宽d，J＝7.5Hz：1H)；4.64(s：1H)；5.51(s：1H)；7.25-7.50(mt：11H)]。
实施例40
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-(1-环丙基-乙基)-胺：往53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺在2毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.03毫升环丙基甲基酮、0.006毫升醋酸，然后添加32毫克三乙酰氧基硼氢化钠。得到的溶液在温度约20℃下搅拌18小时，然后添加2毫升饱和碳酸氢钠水溶液。倾析后，有机相减压浓缩。这样得到60毫克黄色粘稠油状产物，该产物用异丙醚、石油醚研磨。在0.1毫巴下干燥后，得到55毫克残留物，采用硅胶色谱纯化(4毫升0.06-0.2毫米硅胶，装在直径1.2厘米的柱中)，用甲醇/二氯甲烷混合物(以体积计，先0/100，然后5/95)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在减压下浓缩至干。然后再采用硅胶色谱纯化(4毫升0.04-0.063毫米硅胶，装在直径1.2厘米的柱中)，用甲醇/二氯甲烷混合物(以体积计，先0/100，然后1/99)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并浓缩至干。这样得到20毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-(1-环丙基-乙基)-胺[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：观察到非对映异构体混合物，0.00-0.30和0.40-0.80(mts：5H)；1.09和1.17(2d，J＝6.5Hz：全部3H)；1.87(mt：1H)；2.55-2.75-2.75-2.95和3.25-3.55(mts：4H)；2.68(s：3H)；3.12(d，J＝8.5Hz：1H)；3.80-3.90(mt：1H)；4.42和4.43(2s：全部1H)；4.79和4.84(2s：全部1H)；6.89(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.16(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H])。
按照下述方式可以制备(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺：往250毫克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-氰基-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷在10毫升无水四氢呋喃中的被冷却到温度约0℃的溶液，滴加1.27毫升1.5M二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液。在温度约0℃下30分钟，再在温度约20℃下4小时后，该溶液再次被冷却到温度0℃。相继地添加6.35毫升水，然后1.06毫升盐酸水溶液(12N)。在倾析后，含水相用醋酸乙酯提取三次，每次10毫升。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤与减压浓缩。这样得到0.42克深黄色油状产物，该产物采用硅胶色谱纯化(40毫升0.063-0.2毫米硅胶，装在直径2.7厘米的柱中)，用甲醇/二氯甲烷混合物(以体积计，先0/100，然后5/95)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在减压下浓缩至干。这样得到110毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺。
实施例41
按照下述方式可以制备(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-异丁酰胺：往53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.0187毫升异丁酸、0.032毫升1，3-二异丙基碳化二亚胺和2.5毫克4-二甲基氨基吡啶。在温度约20℃下搅拌72小时后，添加2毫升水，倾析，然后有机相用硫酸镁干燥，过滤与减压浓缩至干。得到的粗制残留物采用硅胶薄层制备色谱纯化[1个MerckKieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度1毫米]，用醋酸乙酯-二氯甲烷溶液混合物(以体积计，5/95)洗脱。洗脱相应于目的产物的区域，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂后，得到16毫克(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-异丁酰胺，呈淡黄色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.22(d，J＝7Hz：6H)；2.46(mt：1H)；2.69(s：3H)；2.99(d，J＝8.5Hz：1H)；3.23(AB，J＝8.5Hz：2H)；3.40(d，J＝8.5Hz：1H)；3.57(dd，J＝14和4.5Hz：1H)；4.09(dd，J＝14和7.5Hz：1H)；4.34(s：1H)；4.35(s：1H)；6.71(dd，J＝7.5和4.5Hz：1H)；6.95(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.10-7.35(mt：10H)]。
实施例42
按照与实施例39类似方式可以制备(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-环丙烷酰胺：使用53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺、2毫升无水二氯甲烷、0.0167毫升环丙烷甲酸、0.032毫升1，3-二异丙基碳化二亚胺和2.5毫克4-二甲基氨基吡啶。得到28毫克(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-环丙烷酰胺，呈浅灰褐色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.81(mt：2H)；1.01(mt：2H)；1.35-1.55(mt：1H)；2.70(s：3H)；3.02(d，J＝8.5Hz：1H)；3.21(AB limite，J＝8Hz：2H)；3.45(d，J＝8.5Hz：1H)；3.62(dd，J＝14和4.5Hz：1H)；4.10(dd，J＝14和7.5Hz：1H)；4.31(s：1H)；4.36(s：1H)；6.75(dd，J＝7.5和4.5Hz：1H)；6.95(tt，J＝9和2Hz：1H)；7.15-7.35(mt：10H)]。
实施例43
按照与实施例40类似方式可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-二乙基胺：使用53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺、2毫升1，2-二氯乙烷、0.017毫升乙醛、0.006毫升醋酸和32毫克三乙酰氧基硼氢化钠。这样得到12毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-二乙基胺，呈带有杂色的白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.00(t，J＝7Hz：6H)；2.49(q，J＝7Hz：4H)；2.54(d，J＝13.5Hz：1H)；2.69(s：3H)；2.76(宽d，J＝7.5Hz：1H)；3.07(宽d，J＝7.5Hz：1H)；3.15(d，J＝13.5Hz：1H)；3.24(宽d，J＝7.5Hz：1H)；4.06(宽d，J＝7.5Hz：1H)；4.35(s：1H)；5.02(s：1H)；6.91(mt：1H)；7.15-7.40(mt：10H)]。
实施例44
按照下述方式可以制备(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-甲磺酰胺：往53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺在2毫升醋酸乙酯中的溶液，在温度约20℃下添加150毫克无水IRA-68树脂，然后加入0.012毫升甲基磺酰氯，在温度约20℃下搅拌一夜后，添加0.001毫升水，然后添加150毫克无水IRA-68树脂。在温度约20℃下搅拌1小时后，反应混合物经过滤，滤液在减压下浓缩。这样得到81毫克黄色膏状产物，该产物采用硅胶薄层制备色谱纯化[1个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度1毫米]，用醋酸乙酯-二氯甲烷溶液混合物(以体积计，5/95)洗脱。洗脱相应于目的产物的区域，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂后，得到25毫克(RS)-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-甲磺酰胺，呈淡黄色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.70(s：3H)；2.95-3.10(mt：2H)；3.05(s：3H)；3.22(宽d，J＝8Hz：1H)；3.52(d，J＝8Hz：1H)；3.74(dd，J＝13.5和8Hz：1H)；3.90(dd，J＝13.5和5.5Hz：1H)；4.23(s：1H)；4.46(s：1H)；5.54(mt：1H)；7.00(tt，J＝9和2Hz：1H)；7.05-7.35(mt：10H)]。
实施例45
按照下述方式可以制备(RS)-1-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-3-异丙基-脲：往53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺在2毫升二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下添加0.0197毫升异氰酸异丙酯。在温度约20℃下搅拌一夜后，添加0.05毫升水，然后在温度约20℃下搅拌15分钟后，反应混合物用硫酸镁干燥，过滤与减压浓缩。得到的残留物(75毫克)采用硅胶薄层制备色谱纯化[1个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度1毫米]，用醋酸乙酯-二氯甲烷混合物(以体积计，5/95)洗脱。洗脱相应于目的产物的区域，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂后，得到16毫克(RS)-1-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-3-异丙基-脲，呈淡黄色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.17(d，J＝7Hz：6H)；2.68(s：3H)；3.00(宽d，J＝8.5Hz：1H)；3.11(d，J＝8.5Hz：1H)；3.17(d，J＝8.5Hz：1H)；3.46(宽d，J＝8.5Hz：1H)；3.64(dd，J＝14和5Hz：1H)；3.86(mt：1H)；3.96(dd，J＝14和7.5Hz：1H)；4.15(d，J＝8Hz：1H)；4.29(s：1H)；4.43(s：1H)；5.11(mt：1H)；6.94(tt，J＝9和2Hz：1H)；7.10-7.30(mt：10H)]。
实施例46
按照下述方式可以制备(RS)-1-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-氨基甲酸异丁酯：往53毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺在2毫升吡啶中的溶液，在温度约20℃下添加0.016毫升氯甲酸异丁酯。在温度约20℃下搅拌一夜后，反应混合物减压浓缩。这样得到68毫克黄色膏状产物，该产物采用硅胶薄层制备色谱纯化[1个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度1毫米]，用醋酸乙酯-二氯甲烷混合物(以体积计，5/95)洗脱。洗脱相应于目的产物的区域，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂后，得到14毫克(RS)-1-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-氨基甲酸异丁酯，呈带有杂色的白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.96(d，J＝7Hz：6H)；1.95(mt：1H)；2.68(s：3H)；3.04(d，J＝8.5Hz：1H)；3.19(s：2H)；3.51(d，J＝8Hz：1H)；3.75(dd，J＝14和5Hz：1H)；3.80-4.00(mt：3H)；4.30(s：1H)；4.34(s：1H)；5.63(mf：1H)；6.95(tt，J＝9和2Hz：1H)；7.10-7.30(mt：10H)]。
实施例47
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-二甲基胺：往52毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基胺在2毫升乙腈中的溶液，在温度约20℃下添加138毫克碳酸钾，然后添加0.0075毫升碘甲烷。在温度约20℃下搅拌一夜后，反应介质用烧结玻璃过滤，固体用二氯甲烷清洗，滤液减压浓缩。得到的粗制残留物(90毫克)采用硅胶薄层制备色谱纯化[1个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度1毫米]，用醋酸乙酯-二氯甲烷混合物(以体积计，5/95)洗脱。洗脱相应于目的产物的区域，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂后，得到11毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-二甲基胺[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.18(s：6H)；2.30(d，J＝13Hz：1H)；4.65-4.78(mt：1H)；2.70(s：3H)；2.98(d，J＝13Hz：1H)；3.09(d，J＝8Hz：1H)；3.32(d，J＝7.5Hz：1H)；4.11(d，J＝8Hz：1H)；4.35(s：1H)；4.94(s：1H)；6.92(mt：1H)；7.10-7.40(mt：10H)]。
实施例48
按照下述方式可以制备(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷：往400毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷在4.5毫升乙醇中的溶液，在温度约20℃下，在氩气气氛中添加25.5毫克四氢硼化钠。在温度约20℃下搅拌16小时后，添加26毫克四氢硼化钠。反应介质在温度约20℃下搅拌4.5小时，然后在温度约50℃下搅拌3小时。在冷却直到温度约20℃后，反应介质减压浓缩。得到的白色沉积物用2毫升水和2毫升二氯甲烷溶解。在倾析后，有机相减压浓缩，得到的黄色蛋糖霜状产物采用硅胶薄层制备色谱纯化[2个Merck Kieselgel60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，1/99)洗脱。用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10/90)洗脱相应于目的产物的区域，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂后，得到14毫克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.56(mt：1H)；2.58(s：3H)；3.20(mt：2H)；3.35-3.55(mt：1H)；3.66(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.81(s：3H)；4.21(d，J＝4.5Hz：1H)；4.26(宽s：1H)；6.90(d，J＝8.5Hz：2H)；7.15-7.40(mt：10H)]。
如实施例1中所描述的那样操作可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷：使用1克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[甲基磺酰基-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇、20毫升二氯甲烷、0.229毫升甲基磺酰氯和722毫克4-二甲基氨基吡啶。采用大气压下硅胶色谱纯化(100克粒度分布为0.063-0.2毫米的硅胶，装在直径为3厘米的柱中)，用二氯甲烷洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在减压下浓缩至干。这样得到650毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷，呈黄色胶状。
如实施例1中所描述的那样操作可以制备(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[甲基磺酰基-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇：使用19.6毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液、5.7克4-甲氧基苄基甲基砜和8.71克1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮在450毫升四氢呋喃中的溶液。这样得到8.3克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[甲基磺酰基-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇，呈浅灰褐色固体状。
如实施例27中所描述的那样操作可以制备4-甲氧基苄基甲基砜：在125毫升乙醇中使用13.6毫升4-甲氧基苄基氯、30毫克碘化钠、14.4克甲基亚磺酸钠。这样得到5.75克4-甲氧基苄基甲基砜，呈白色粉末状。
实施例49
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基吗啉：往37毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐中在温度约20℃下，相继添加252毫克载带的EDCI(2.3当量，载带的EDCI反应剂是市售的，还可以根据下述文献制备：M.Desai，L.Stramiello在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，34，48，7685-7688(1993))、2毫升无水二氯甲烷、0.006毫升吗啉，然后加入0.010毫升三乙胺。在温度约20℃下搅拌12小时后，反应混合物用烧结玻璃过滤。滤液用2毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在温度约20℃下在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到15毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基吗啉，呈浅灰褐色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.60-3.80(mt：13H)；3.93(d，J＝10Hz：1H)；4.27(s：1H)；6.65-6.85(mt：3H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例50
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺：往250毫克处在10毫升无水二氯甲烷中的(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐溶液，在温度约20℃下，相继添加0.070毫升环己胺、144毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.141毫升三乙胺，然后加入4毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有12克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(25毫升)中，调节，然后用二氯甲烷-石油醚混合物(以体积计80-20)借助Duramat泵洗脱，回收多个馏分，每个馏分1.5毫升。第11-17个馏分合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到169毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.90-1.45(mt：6H)；1.50-1.90(mt：4H)；2.66(mt：1H)；2.90(mt：1H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.42(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.52(d，J＝10.5Hz：1H)；3.60-3.80(mt：1H)；4.27(s：1H)；5.25(宽d，J＝8Hz：1H)；6.90(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.82(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H]。
实施例51
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基哌啶：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.012毫升哌啶、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用二氯甲烷借助Duramat泵洗脱。合并包括8-15毫升的这些馏分，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到14毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基哌啶，呈白色结晶粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.95-1.15和1.30-1.50(2mts：6H全部)；2.74(mt：2H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.30-3.45(mt：4H)；3.55-3.70(mt：1H)；3.95(d，J＝10Hz：1H)；4.26(s：1H)；6.68(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.80(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例52
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基吡咯烷：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.010毫升吡咯烷、0.023毫升二异丙基碳化二亚胺、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用二氯甲烷借助Duramat泵洗脱。合并包括11-19毫升的这些馏分，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到29毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基吡咯烷，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.75-2.00(mt：4H)；2.74(mt：2H)；3.00-3.30(mt：3H)；3.35-3.60(mt：4H)；3.80(d，J＝10.5Hz：1H)；4.25(s：1H)；6.68(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.84(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例53
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.009毫升环丙胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用二氯甲烷借助Duramat泵洗脱。回收多个馏分，每个馏分2毫升。第2-6个馏分合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到29毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.40(mt：2H)；0.74(mt：2H)；2.64(mt：2H)；2.89(dd，J＝7.5和5Hz：1H)；3.08(mt：2H)；3.42(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.51(d，J＝10.5Hz：1H)；4.25(s：1H)；5.50(mf：1H)；6.70(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.81(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例54
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基-N-甲基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.016毫升N-甲基环己胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，然后用二氯甲烷借助Duramat泵洗脱。回收多个馏分，每个馏分2毫升。第4-6个馏分合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到17毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基-N-甲基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，在温度373K，δ，以ppm计)：0.98-1.85(mt：10H)；2.60-3.05(mt：8H)；3.26(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.25(宽d，J＝9Hz：1H)；4.45(s：1H)；7.00(mt：3H)；7.25-7.45(mt：8H)]。
实施例55
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.013毫升四氢呋喃胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，然后用二氯甲烷借助Duramat泵洗脱。回收多个馏分，每个馏分2毫升。第3-8个馏分合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到27毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.65-1.95(mt：4H)；2.64(mt：1H)；2.89(dd，J＝7.5和5.5Hz：1H)；3.00-3.20(mt：3H)；3.30-3.60(mt：2H)；3.58(d，J＝10.5Hz：1H)；3.65-3.95(mt：3H)；4.25(s：1H)；5.81(mt：1H)；6.68(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.82(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例56
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.016毫升氨基乙基吗啉、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用二氯甲烷借助Duramat泵调节，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，70-30)洗脱，回收多个馏分，第1-12个馏分为2毫升，然后用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，98-2)洗脱，回收多个馏分，第12-27个馏分为2毫升。第13-27个馏分合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到34毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.33(宽t，J＝5Hz：4H)；2.38(t，J＝7Hz：2H)；2.65(mt：1H)；2.85-3.20(mt：3H)；3.25(q large，J＝7Hz：2H)；3.43(mt：1H)；3.57(t，J＝5Hz：4H)；3.61(d，J＝10.5Hz：1H)；4.26(s：1H)；5.98(mf：1H)；6.70(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.83(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例57
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基甲基)乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.018毫升氨基甲基乙基吡咯烷、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌12小时。反应介质放在装有4毫升硅胶(0.060-0.200毫米)的Varian筒(直径12毫米)中，用二氯甲烷借助真空设备调节，用0-6毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，95-5)洗脱。合并含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干达2小时。这样得到的黄色膏状产物用2毫升醋酸乙酯溶解，然后用2毫升蒸馏水溶解。搅拌后，冷冻混合物，有机相在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用2毫升异丙醚溶解，然后在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到38毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基甲基)乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：0.96和1.17(2t，J＝7.5Hz：全部3H)；1.60-2.00(mt：4H)；2.50-2.95-3.10-3.85(mts：11H)；3.95-4.10(mt：1H)；4.10和4.14(2d，J＝10.5Hz：全部1H)；5.18和5.25(2s宽：全部1H)；6.66(mt：1H)；6.80-7.00(mt：2H)；7.15-7.45(mt：8H)]。
实施例58
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.012毫升异丁胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有5毫升硅胶(0.060-0.200毫米)的Varian筒(直径12毫米)中，用二氯甲烷借助真空设备调节，用0-6毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，95-5)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到40毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：0.75(d，J＝7.5Hz：6H)；1.62(mt：1H)；2.61(mt：1H)；2.70-2.95(mt：3H)；3.03(mt：2H)；3.22(宽t，J＝7Hz：1H)；3.83(d，J＝10.5Hz：1H)；4.45(s：1H)；7.00(mt：2H)；7.08(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.25-7.45(mt：8H)；8.11(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例59
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N，N-二甲基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.060毫升2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有4.4毫升硅胶(0.060-0.200毫米)的Varian筒(直径12毫米)中，用二氯甲烷借助真空设备调节，用0-6毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，95-5)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到13毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N，N-二甲基乙酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.70-2.80(mt：2H)；2.92(s：3H)；2.95(s：3H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.38(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.96(d，J＝10Hz：1H)；4.26(s：1H)；6.69(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.81(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例60
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-苄基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.013毫升苯甲胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有4.4毫升硅胶(0.060-0.200毫米)的Varian筒(12毫米直径)中，用二氯甲烷借助真空设备调节，用0-6毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，95-5)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到37毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-苄基乙酰胺，呈白色晶体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.67(mt：1H)；2.93(mt：1H)；3.11(mt：2H)；3.43(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.62(d，J＝10.5Hz：1H)；4.26(s：1H)；4.38(mt：2H)；5.71(mt：1H)；6.71(宽t，J＝9Hz：1H)；6.83(mt：2H)；7.10-7.40(mt：13H)]。
实施例61
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基甲基乙酰胺：往50毫克{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.016毫升氨基甲基环己烷、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，然后用Duramat泵用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分2毫升。第2和3个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到49毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基甲基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.75-1.75(mt：11H)；2.65(mt：1H)；2.85-3.15(mt：5H)；3.42(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.57(d，J＝10.5Hz：1H)；4.27(s：1H)；5.40(mt：1H)；6.71(宽t，J＝9Hz：1H)；6.83(mt：2H)；7.15-7.40(mt：8H)]。
实施例62
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.017毫升氨基丙基吡咯烷酮、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，然后用Duramat泵用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分2毫升。第4-12个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到35毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.50-1.65(mt：2H)；2.04(mt：2H)；2.43(t，J＝8Hz：2H)；2.64(mt：1H)；2.88(dd，J＝7.5和5.5Hz：1H)；3.00-3.30(mt：6H)；3.30-3.45(mt：3H)；3.64(d，J＝10.5Hz：1H)；4.27(s：1H)；6.67(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.90(mt：2H)；7.15(t，J＝6Hz：1H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例63
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基(4-甲基哌嗪)：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.013毫升N-甲基哌嗪、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，借助Duramat泵用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计，98-2)洗脱，回收多个馏分，每个馏分2毫升。第10-24个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到39毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基(4-甲基哌嗪)，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.83(mt：1H)；2.10-2.45(mt：3H)；2.21(s：3H)；2.74(mt：2H)；2.95-3.15(mt：2H)；3.30-3.55(mt：4H)；3.73(mt：1H)；3.93(d，J＝10Hz：1H)；4.25(s：1H)；6.69(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.78(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例64
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.014毫升新戊胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，借助Duramat泵用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-石油醚混合物(以体积计，80-20)洗脱，回收多个馏分，每个馏分1.5毫升。第4-8个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到40毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.81(s：9H)；2.66(mt：1H)；2.90-3.20(mt：5H)；3.44(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.61(d，J＝10.5Hz：1H)；4.28(s：1H)；5.40(mt：1H)；6.72(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.85(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例65
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.015毫升氨基乙基吡咯烷、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用Duramat泵用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计，98-2)洗脱，回收多个馏分，每个馏分1.5毫升。第13-20个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到33毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.78(mt：4H)；2.50-2.70(mt：3H)；2.54(mt：4H)；2.91(dd，J＝7.5和5Hz：1H)；3.10(mt：2H)；3.20-3.45(mt：3H)；3.64(d，J＝10.5Hz：1H)；4.27(s：1H)；6.67(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.86(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例66
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.011毫升环丙烷甲胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，用Duramat泵用二氯甲烷-石油醚混合物(以体积计，80-20)洗脱，回收多个馏分，每个馏分1.5毫升。第3-8个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到37毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.13(mt：2H)；0.45(mt：2H)；0.86(mt：1H)；2.65(mt：1H)；2.91(dd，J＝7.5和5Hz：1H)；3.00-3.15(mt：4H)；3.41(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.57(d，J＝10.5Hz：1H)；4.25(s：1H)；5.50(mt：1H)；6.70(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.84(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例67
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-丙基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.015毫升丙胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，用Duramat泵用二氯甲烷洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到21毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-丙基乙酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.84(t，J＝7.5Hz：3H)；1.45(mt：2H)；2.65(mt：1H)；2.92(dd，J＝7.5和5.5Hz：1H)；3.00-3.20(mt：2H)；3.15(q，J＝7Hz：2H)；4.43(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.56(d，J＝10.5Hz：1H)；4.26(s：1H)；5.39(mt：1H)；6.70(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.83(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H]。
实施例68
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-甲基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.050毫升2M甲胺在四氢呋喃中的溶液、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，用Duramat泵用二氯甲烷洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到19毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-甲基乙酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.66(mt：1H)；2.76(d，J＝5Hz：3H)；2.93(mt：1H)；3.10(mt：2H)；3.44(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.59(d，J＝10.5Hz：1H)；4.28(s：1H)；5.41(mf：1H)；6.71(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.83(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例69
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.011毫升异丙胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，用Duramat泵用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分1.5毫升。第6-14个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到21毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.05(d，J＝7Hz：3H)；1.10(d，J＝7Hz：3H)；2.65(mt：1H)；2.90(dd，J＝7.5和5.5Hz：1H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.42(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.51(d，J＝10.5Hz：1H)；4.00(mt：1H)；4.26(s：1H)；5.19(宽d，J＝7.5Hz：1H)；6.70(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.82(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例70
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-哌啶-1-基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.013毫升氨基、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用Duramat泵用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计，98-02)洗脱，回收多个馏分，每个馏分2毫升。第7-12个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到33毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-哌啶-1-基乙酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.95-1.85-2.05和2.29(mts：10H)；2.60-2.80(mt：2H)；3.00-3.20(mt：2H)；3.39(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.26(s：1H)；4.32(d，J＝10.5Hz：1H)；6.00(s：1H)；6.65(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.85(mt：2H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例71
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环庚基乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.015毫升环庚胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，然后用Duramat泵用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分2毫升。第3-6个馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到24毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环庚基乙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.20-1.95(mt：12H)；2.65(mt：1H)；2.90(dd，J＝7.5和5.5Hz：1H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.42(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.52(d，J＝10.5Hz：1H)；3.86(mt：1H)；4.26(s：1H)；5.31(宽d，J＝7.5Hz：1H)；6.70(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.82(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例72
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙酰胺：往98毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在4毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加60毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和3毫克水合羟基苯并三唑，在温度约20℃下随着搅拌鼓泡通入氨气2小时。反应介质用水洗涤，然后放在装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，调节，然后用Duramat泵用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，9-1)洗脱。包括36-80毫升的馏分合并，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到32毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙酰胺，呈无定形粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.66(mt：1H)；2.95(dd，J＝7和5Hz：1H)；2.95-3.15(mt：2H)；3.45(宽t，J＝7Hz：1H)；3.67(d，J＝10.5Hz：1H)；4.27(s：1H)；5.20-5.40(mf：2H)；6.72(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.84(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例73
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基氨基醋酸甲酯：往200毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在8毫升二氯乙烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加100毫克甘氨酸甲酯盐酸盐、115毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和6毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质用水洗涤，干燥，过滤，然后在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到的残留物用1毫升二氯甲烷溶解，然后放在编号为SIL-020-005的IST FlashPack筒中，调节，然后用Duramat泵用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱。包括18-42毫升的馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到68毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-乙酰基氨基醋酸甲酯，呈白色絮状晶体[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.67(mt：1H)；2.93(宽dd，J＝7.5和5Hz：1H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.41(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.68(d，J＝10.5Hz：1H)；3.74(s：3H)；3.93(dd，J＝18和5Hz：1H)；4.03(dd，J＝18和5Hz：1H)；4.27(s：1H)；5.96(mt：1H)；6.71(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.85(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例74
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.015毫升N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在装有4毫升硅胶(0.060-0.200毫米)的Varian筒(直径12毫米)中，用真空设备用二氯甲烷调节，用0-6毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计95-5)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到33毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺，呈白色晶体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：1.91(mt：2H)；2.71(s：6H)；2.95(mt：2H)；3.15-3.40(mt：2H)；3.40-3.60(mt：1H)；3.60-3.80(mt：2H)；4.00(mt：2H)；4.28(d，J＝10.5Hz：1H)；5.22(s：1H)；6.68(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.90(mt：2H)；7.33(mt：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例75
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-乙酰胺：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.024毫升乙醇胺、29毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.028毫升三乙胺和1.5毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌。反应介质用2毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后装在标号SIL-016-002的IST FlashPack筒中，用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，95-05)借助Duramat泵洗脱。包括25-60毫升的馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物再采用经过二氯甲烷调节的标号SIL-016-002的ISTFlashPack筒进行色谱纯化，用二氯甲烷-醋酸乙酯(以体积计，95-05)借助Duramat泵洗脱。包括25-35毫升的馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到14毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-乙酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.65(mt：1H)；2.91(mt：1H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.30-3.50(mt：3H)；3.60(d，J＝10.5Hz：1H)；3.66(t，J＝5.5Hz：2H)；4.26(s：1H)；5.88(mt：1H)；6.71(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.84(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例76
按照下述方式可以制备(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-丙基脲：往50毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在3毫升无水甲苯中的溶液，在氩气惰性气氛中，在温度约20℃下，相继添加0.056毫升三乙胺和0.064毫升二苯基膦酰基叠氮化物。得到的溶液在温度约50℃下搅拌约1小时。添加0.016毫升丙胺，在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质在温度约40℃下减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用1毫升二氯甲烷溶解，然后放到装有3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)中，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，95-05)借助Duramat泵调节，洗脱。包括12-16毫升的馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到13毫克(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-丙基脲，呈浅灰褐色固体状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.92(t，J＝7.5Hz：3H)；1.53(mt：2H)；2.55-2.75(mt：1H)；2.80-3.25(mt：6H)；4.26(t，J＝5.5Hz：1H)；4.29(s：1H)；4.92(t，J＝7Hz：1H)；5.31(d，J＝5.5Hz：1H)；6.66(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.79(mt：2H)；7.15-7.40(mt：8H)]。
实施例77
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐：往0.44克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯在7毫升二氧杂环己烷中的溶液，再添加3毫升6N盐酸。得到的溶液回流搅拌约2小时，然后在温度约20℃下经过约12小时。生成的沉淀用3号烧结玻璃过滤，用10毫升异丙醚洗涤，然后在温度约40℃减压(0.27千帕)下干燥。这样得到0.185克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐，呈白色粉末状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，在温度363K下，δ，以ppm计)：2.87(dd，J＝14和4Hz：1H)；2.95(mt：1H)；3.18(mt：1H)；3.96(d，J＝10.5Hz：1H)；4.18(t，J＝9Hz：1H)；4.72(t，J＝9Hz：1H)；5.26(mf：1H)；7.00(mt：2H)；7.06(tt，J＝9.5和2.5Hz：1H)；7.30-7.60(mt：8H)]。
实施例78
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯：往0.78克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂亚环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯在20毫升乙醇中的悬浮液，在温度约0℃下添加121毫克硼氢化钠。得到的悬浮液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质倒入200毫升蒸馏水中，然后用醋酸乙酯提取三次，每次40毫升。有机相相继地用40毫升蒸馏水洗涤三次，然后用40毫升饱和氯化钠溶液洗涤。倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用装有75毫升细硅胶(0.040-0.063毫米)的柱色谱纯化，在0.7巴压力下，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(醋酸乙酯百分数为0-10％)洗脱，回收多个馏分，每个馏分15毫升。第4-11个馏分合并，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到0.46克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯，呈黄色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.19(t，J＝7Hz：3H)；2.62(宽t，J＝6Hz：1H)；2.87(dd，J＝7.5和6Hz：1H)；2.95-3.15(mt：2H)；3.39(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.78(d，J＝10.5Hz：1H)；4.10(mt：2H)；4.25(s：1H)；6.69(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.80(mt：2H)；  7.20-7.35(mt：8H)]。
前面色谱的第16-26个馏分合并，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到0.24克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙醇，呈黄色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.98(mf：1H)；2.69(mt：1H)；2.70-2.85(mt：1H)；2.90-3.10(mt：2H)；3.18(mt：1H)；3.44(mt：1H)；3.65-3.85(mt：2H)；4.28(s：1H)；6.60-6.80(mt：3H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂亚环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯：往9.1克{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯在200毫升二氯甲烷中的溶液，添加6.6克4-二甲基氨基吡啶、2.1毫升甲基磺酰氯。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应混合物用蒸馏水洗涤三次，每次250毫升，然后用硫酸镁干燥，过滤与在温度约40℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。得到的残留物在热的条件下用50毫升异丙醚溶解，然后置于温度约20℃下约12小时。得到的白色悬浮液用烧结玻璃过滤，再用20毫升石油醚洗涤，然后在温度约40℃下减压(0.27千帕)真空干燥2小时。这样得到7.9克{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂亚环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯，呈奶色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.25(t，J＝7Hz：3H)；3.85(mt：2H)；4.12(AB，J＝7.5Hz：2H)；4.23(mt：2H)；4.51(s：1H)；6.65-6.80(mt：3H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯：往7.73毫升二异丙基胺在125毫升无水四氢呋喃中的溶液，在氮气惰性气氛中，在温度约-70℃下，在15分钟内滴加34.54毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液，在这个温度下保持搅拌45分钟，再在15分钟内添加11.01克3，5-二氟苯基醋酸乙酯在85毫升无水四氢呋喃中的溶液，继续在-78℃搅拌1小时，添加16.84克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮在90毫升无水四氢呋喃中的溶液，继续在-70℃搅拌1小时，在0℃下在剧烈搅拌下在30分钟内添加300毫升饱和氯化铵溶液，该反应混合物倾析，12小时后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用直径70毫米装有2000毫升细硅胶(粒度0.040-0.063毫米)柱色谱提纯，在0.7巴压力下，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，99/1)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干2小时。这样得到9.1克{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸乙酯，呈奶色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.25(t，J＝7Hz：3H)；2.87(d，J＝8Hz：1H)；3.07(d，J＝8Hz：1H)；3.13(宽d，J＝8Hz：1H)；3.28(宽d，J＝8Hz：1H)；4.12(s：2H)；4.21(mt：2H)；4.36(s：1H)；6.78(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备3，5-二氟苯基乙酸乙酯：往12毫升乙醇在300毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加20.4毫升三乙胺，然后添加27.6克3，5-二氟苯基乙酸盐酸盐在60毫升二氯甲烷中的溶液。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应混合物相继地用150毫升0.1当量盐酸溶液洗涤两次，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次，每次150毫升。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在温度约40℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。这样得到29克3，5-二氟苯基乙酸乙酯，呈黄色油状。
按照下述方式可以制备3，5-二氟苯基乙酸盐酸盐：往25克3，5-二氟苯基乙酸在350毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加19.3毫升草酰氯，然后几滴二甲基甲酰胺，在温度约20℃下搅拌3小时后，再相继添加30毫升草酰氯，然后几滴二甲基甲酰胺。反应介质在温度约40℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。于是得到27.6克3，5-二氟苯基乙酸盐酸盐，呈黄色油状。
实施例79
按照下述方式可以得到(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷：往0.5克(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)-甲基]-氮杂环丁烷在10毫升四氢呋喃中的被冷却到-78℃并保持在惰性气氛中的溶液，添加0.5毫升2M二异丙基氨基化锂的溶液。让温度再升到-20℃，然后添加0.06毫升碘甲烷。在2小时内让温度再升到0℃，然后添加20毫升饱和氯化铵水溶液。反应介质倾析，含水相用醋酸乙酯提取两次，每次20毫升。有机提取物合并，用硫酸镁干燥，在40℃减压(2.7千帕)下蒸发至干，得到550毫克奶色残留物。该残留物用硅胶柱色谱纯化(Dynamax，标号83-121-C，尺寸21.4毫米×250毫米，预备柱21.4毫米×50毫米，标号R00083121G，硅胶8μ，孔隙度60埃；Rainin Instrument Co.Inc.，Mac Road，Woburn，MA 01801，USA)，采用庚烷：异丙醇混合物(以体积计，99∶1)以每分钟15毫升的速度洗脱(在254nm检测，每个馏分10毫升)。含有Rf＝32/77的化合物的馏分(环己烷∶醋酸乙酯，70∶30，254nm，硅胶板标号1.05719，Merck KgaA，64271Darmstatd，德国)合并，在40℃在2.7千帕下蒸发，得到80毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，呈无定形白色粉末状[1H NMR谱(300Mhz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.05(s：3H)；2.54(s：3H)；2.63(t，J＝7.5Hz：1H)；3.17(宽t，J＝8Hz：1H)；3.32(mt：1H)；3.44(宽t，J＝8Hz：1H)；3.71(mt：1H)；4.27(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.15(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例80
按照下述方式可以制备(RS)-1-[双-(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷：往0.191毫升双-(4-氟苯基)-氯甲烷、300毫克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐和167毫克碳酸钾在5毫升乙腈中的悬浮液，在温度约20℃下，添加几粒碘化钾。在温度约20℃下48小时后，反应介质用烧结玻璃过滤，固体用乙腈漂洗，滤液采用硅胶制备薄层色谱纯化[3个MerckKieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度1毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，1-99)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10-90)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到39毫克(RS)-1-[双-(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈黄色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.54(宽t，J＝7Hz：1H)；2.66(s：3H)；3.18(mt：2H)；3.20-3.45(mt：1H)；3.63(宽t，J＝7Hz：1H)；4.27(s：1H)；4.28(d，J＝11Hz：1H)；6.83(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.90-7.05(mt：6H)；7.25-7.40(mt：4H)]。
按照下述方式可以制备(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐：8.5克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷和1.3克氢氧化钯(20重量％钯)在600毫升甲醇、20毫升1N盐酸和4毫升乙酸中的悬浮液，在温度约20℃下在氢气气氛(1.5巴)中搅拌直到吸收总体积为2.1升的氢气为止。这时反应介质用装有炭黑的烧结玻璃过滤。滤液在减压下浓缩至干，然后得到的残留物用乙醇溶解。结晶的白色产物进行过滤与干燥。这样得到5.4克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐，呈白色晶体状。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷：18.8克3-乙酰氧基-1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]-氮杂环丁烷和3.9克一水合氢氧化锂在120毫升乙腈中的混合物，在3小时内升温到温度约70℃。在冷却到温度约2℃后，相继地添加120毫升叔丁基甲基醚、80毫升蒸馏水，然后缓慢添加5毫升醋酸。在倾析后，有机相用80毫升饱和碳酸氢钠水溶液、80毫升蒸馏水、80毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩至干。得到的残留物用乙醇溶解。在温度约20℃下经过一夜后，得到的混合物用烧结玻璃过滤，得到的白色晶体用乙醇、异丙醚冲洗，再在温度约45℃下减压干燥。这样得到14.6克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-亚甲基]-氮杂环丁烷，呈白色晶体状。
按照下述方式可以制备3-乙酰氧基-1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]-氮杂环丁烷：往12.37克3，5-二氟苄基-甲基-砜在200毫升四氢呋喃中的悬浮液，在氮气惰性气氛中在温度约-30℃下，在25分钟内滴加约47.1毫升1.6N正-丁基锂在己烷中的溶液。混浊的黄色溶液在温度约-30℃下搅拌2小时，然后滴加11.87克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮在75毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在温度约-30℃下搅拌1.5小时，然后添加6.07毫升乙酰氯，再在约30分钟内介质温度回升到约-10℃。添加200毫升水和100毫升二氯甲烷。在剧烈搅拌30分钟和倾析后，有机相用150毫升饱和碳酸氢钠水溶液，150毫升饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩至干。得到的结晶残留物用50毫升沸腾乙醇溶解。得到的白色悬浮液在温度约20℃下放置一夜，然后得到的固体用烧结玻璃脱水，用异丙醚冲洗，在温度约50℃下减压干燥。这样得到19.5克3-乙酰氧基-1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]-氮杂环丁烷，呈白色晶体状。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》，271(1994)中描述的操作方式可以制备1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮。
按照下述方式可以制备3，5-二氟苄基-甲基-砜：66.69毫升3，5-二氟苄基溴、71.97克甲烷磺酸钠盐和150毫克碘化钠在625毫升乙醇中的混合物，在氩气气氛中升温回流约16小时。在冷却到温度约20℃后，反应介质用3升醋酸乙酯稀释，再用500毫升水、500毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在温度约40℃下减压(50毫巴)下蒸发。得到的残留物用300毫升乙醚溶解，固体用烧结玻璃过滤，用200毫升乙醚冲洗，在温度约20℃下减压下干燥。这样得到86.9克白色粉状3，5-二氟苄基-甲基-砜。
实施例81
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷：47毫克(3-吡啶基)-(4-氯苯基)-溴甲烷、50毫克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐和58毫克碳酸钾在2毫升乙腈中的混合物，在温度约20℃下搅拌约3小时，在溶剂回流下2小时，在温度约20℃下约16小时，然后在溶剂回流下1.5小时。这时添加几粒碘化钾，该反应混合物保持溶剂回流2小时。在冷却到温度约20℃后，反应介质采用硅胶制备薄层色谱纯化[2个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，2.5-97.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10-90)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到11毫克(RS)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈无色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.59(mt：1H)；2.66(s：3H)；3.21(mt：2H)；3.30-3.50(mt：1H)；3.67(mt：1H)；4.28(宽d，J＝11Hz：1H)；4.32(宽s：1H)；6.84(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.95(mt：2H)；7.19(宽dd，J＝8和5Hz：1H)；7.20-7.40(mt：4H)；7.64(宽d，J＝8Hz：1H)；8.45(mt：1H)；8.59(非常宽s：1H]。
按照下述方式可以制备(3-吡啶基)-(4-氯苯基)-溴甲烷：150毫克(3-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇在0.356毫升氢溴酸(33％，在醋酸中)和0.101毫升乙酰溴中的混合物，升温回流1小时，然后让其在温度约20℃下经过2小时，然后减压浓缩，再与几毫升甲苯共蒸发。这样得到234毫克(3-吡啶基)-(4-氯苯基)-溴甲烷，呈浅灰褐色胶状固体。
按照下述方式可以制备(3-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇：往5.83毫升4-氯苯基溴化镁(1M乙醚溶液)在5毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气惰性气氛下，缓慢添加0.5毫升3-吡啶-甲醛。在约3小时后，往反应介质添加3毫升饱和氯化铵水溶液和10毫升水。在温度约20℃下搅拌5分钟后，反应介质用1N盐酸水溶液酸化到pH约2。水相用二氯甲烷提取三次，每次15毫升。余下的含水相用10毫升1N氢氧化钠水溶液处理，用醋酸乙酯再提取三次，每次15毫升。含有醋酸乙酯的有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤与减压浓缩。这样得到466毫克(3-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇，呈鲜黄色固体状。
实施例82
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷：160毫克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-溴甲烷、169毫克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐和94毫克碳酸钾在5毫升乙腈中的混合物，在温度约20℃下搅拌约17小时。这时加几粒碘化钠，在温度约20℃下搅拌2小时后。反应混合物保持在溶剂回流1.5小时。在冷却到温度约20℃后，反应介质采用硅胶制备薄层色谱纯化[4个MerckKieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，2.5-97.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10-90)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到第一种非对映体混合物，即24毫克(RS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈黄色漆状，和第二种非对映体混合物，即31毫克(RS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈黄色蛋糖霜状。第一种非对映体混合物具有如下特征：1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.62(t，J＝7Hz：1H)；2.67(s：3H)；3.21(宽t，J＝7Hz：2H)；3.42(mt：1H)；3.70(宽t，J＝7Hz：1H)；4.28(s：1H)；4.28(d，J＝11Hz：1H)；6.85(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.97(mt：2H)；7.20-7.35(mt：6H)；8.52(dd，J＝4.5和1.5Hz：2H)。
第二种非对映体混合物具有如下特征：1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.59(t，J＝7Hz：1H)；2.67(s：3H)；3.26(mt：2H)；3.35-3.50(mt：1H)；3.63(宽t，J＝7Hz：1H)；4.28(s：1H)；4.28(d，J＝11Hz：1H)；6.85(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.97(mt：2H)；7.20-7.40(mt：6H)；8.50(dd，J＝4.5和1.5Hz：2H)。
按照下述方式可以制备(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-溴甲烷：100毫克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇在0.24毫升氢溴酸(33％，在醋酸中)中的溶液升温回流1小时，然后回到温度约20℃。这时添加0.675毫升乙酰溴，反应混合物升温回流1.5小时，然后回到温度约20℃，再减压浓缩。这样得到163毫克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-溴甲烷，呈浅灰褐色蛋糖霜-胶状。
按照下述方式可以制备(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇：往2克4-(4-氯苯甲酰基)-吡啶在160毫升乙醇中的溶液，在温度约20℃下，添加348毫克四氢硼化钠。在温度约20℃下搅拌2小时后，添加90毫克四氢硼化钠。在同样温度下约1.5小时后，用200毫升二氯甲烷和200毫升水稀释反应介质。可通过加入约13毫升1N盐酸水溶液将含水相的pH值调节到约5。在倾析后，含水相用二氯甲烷提取三次，每次100毫升。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩。这样得到2克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇，呈白色粉末状。
实施例83
按照下述方式可以制备(RS)-{1-[(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷：300毫克(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)-溴甲烷、225毫克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐、125毫克碘化钾和521毫克碳酸钾在5毫升乙腈中的混合物，加热溶剂回流约2小时。在冷却到温度约20℃后，反应介质用烧结玻璃过滤，固体残留物用二氯甲烷冲洗，滤液减压蒸发。这样得到402毫克巧克力色蛋糖霜状产物，该产物采用硅胶制备薄层色谱纯化[4个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，2.5-97.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10-90)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到第一种非对映体混合物，即14毫克(RS)-{1-[(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈栗色蛋糖霜状，和第二种非对映体混合物，即10毫克(RS)-{1-[(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，呈浅灰褐色蛋糖霜状。
第一种非对映体混合物具有如下特征：1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.57(t，J＝7.5Hz：1H)；2.65(s：3H)；3.15-3.30(mt：2H)；3.40(mt：1H)；3.63(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.27(d，J＝11Hz：1H)；4.31(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.95(mt：2H)；7.20-7.35(mt：5H)；7.63(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；8.38(d，J＝2.5Hz：1H)。
第二种非对映体混合物具有如下特征：1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.57(t，J＝7.5Hz：1H)；2.64(s：3H)；3.18(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.38(mt：1H)；3.63(宽t，J＝7.5Hz：1H)；4.24(d，J＝11.5Hz：1H)；4.29(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.94(mt：2H)；7.20(d，J＝8Hz：1H)；7.20-7.35(mt：4H)；7.59(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；8.34(d，J＝2.5Hz：1H)。
按照下述方式可以制备(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)-溴甲烷：往100毫克(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)-甲醇在2毫升四氯化碳中的溶液，在氩气惰性气氛中，在温度约0℃下，添加0.153毫升亚硫酰溴。在温度约0℃下3.5小时后，反应介质在减压下浓缩，与几毫升甲苯共蒸发。这样得到1.3克褐色液体，该液体用二氯甲烷溶解，加水和连二亚硫酸钠。在倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩至干。于是得到0.33克(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)-溴甲烷，呈褐色油状。
以与实施例84类似的方式操作可以制备(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)-甲醇：在氩气惰性气氛下，使用处在30毫升四氢呋喃中的22.5毫升4-氯苯基溴化镁(1M乙醚溶液)和处在30毫升四氢呋喃中的2.9克2-氯-吡啶-5-甲醛。于是得到3.42克(2-氯-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)-甲醇，呈淡绿色粉末状。
根据下述文献可以制备2-氯-吡啶-5-甲醛：G.Pandey，T.D.Bagul，A.K.Sahoo，《有机化学杂志》，1998，63，760-768。
实施例84
按照下述方式可以制备(RS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-1-基}-甲基)-嘧啶：50毫克5-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-嘧啶、52.6毫克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷盐酸盐、44毫克碘化钾和73毫克碳酸钾在2毫升乙腈中的混合物，加热溶剂回流约5小时。在冷却到温度约20℃后，反应介质采用硅胶制备薄层色谱纯化[2个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，2.5-97.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10-90)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到第一种非对映体混合物，即8毫克(RS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-1-基}-甲基)-嘧啶，呈黄色蛋糖霜状，和第二种非对映体混合物，即6毫克(RS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁-1-基}-甲基)-嘧啶，呈黄色蛋糖霜状。
第一种非对映体混合物具有如下特征：1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.60(宽t，J＝7Hz：1H)；2.66(s：3H)；3.24(宽t，J＝7Hz：2H)；3.41(mt：1H)；3.66(宽t，J＝7Hz：1H)；4.28(d，J＝11.5Hz：1H)；4.33(宽s：1H)；6.84(宽t，J＝9Hz：1H)；6.95(mt：2H)；7.25-7.35(mt：4H)；8.71(宽s：2H)；9.08(宽s：1H)。
第二种非对映体混合物具有如下特征：1H NMR谱(300MHz，CDCl3δ，以ppm计)：2.61(t，J＝7Hz：1H)；2.66(s：3H)；3.24(宽t，J＝7Hz：2H)；3.43(mt：1H)；3.65(宽t，J＝7Hz：1H)；4.28(d，J＝11.5Hz：1H)；4.33(s：1H)；6.85(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.96(mt：2H)；7.25-7.35(mt：4H)；8.69(s：2H)；9.06(s：1H)。
按照下述方式可以制备5-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-嘧啶：往205毫克(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲醇在1毫升四氯化碳和1毫升二氯甲烷中的溶液，在氩气惰性气氛中，在温度约0℃下，添加0.36毫升亚硫酰溴。在温度约0℃下2.5小时后，反应介质再升温到温度约20℃，在减压下浓缩，并且与几毫升甲苯共蒸发。得到的褐色液体用10毫升二氯甲烷溶解，用5毫升连二亚硫酸钠饱和水溶液洗涤，然后用水洗涤。在倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩至干。于是得到227毫克浅灰褐色粘稠液体，该液体用最少量二氯甲烷溶解，然后采用硅胶制备薄层色谱纯化[2个Merck Kieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，2.5-97.5)洗脱。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，10-90)洗脱相应于目的产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到51毫克5-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-嘧啶，呈黄色蛋糖霜状。
按照与实施例83类似的方式可以制备(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲醇：往636毫克5-溴嘧啶在10毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气惰性气氛中，在温度约-78℃下，滴加2.5毫升正-丁基锂(1.6M己烷溶液)。在温度约-78℃下10分钟后，滴加562毫克4-氯苯甲醛在1毫升四氢呋喃中的溶液。在温度约-78℃下搅拌30分钟后，让该反应介质缓慢升温到温度约20℃，相继添加15毫升饱和氯化铵水溶液、60毫升醋酸乙酯和10毫升水。含水相用15毫升醋酸乙酯提取，有机相合并，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，在温度约44℃下减压(20毫巴)浓缩。得到的橙色油主要部分(1.09克)用装有60克中等粒度硅胶(0.063-0.200毫米)的直径30毫米柱，在大气压力下进行色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(以体积计，0/100至7/93)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，在减压下浓缩至干。这样得到293毫克(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲醇，呈黄色油状。
实施例85
按照下述方式可以制备4-({1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂亚环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯：往0.23克4-({1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-羟基-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯在5毫升二氯甲烷中的溶液，添加0.140克4-二甲基氨基吡啶，然后添加0.042毫升甲烷磺酰氯。反应混合物在20℃搅拌20小时，然后用10毫升水稀释。在倾析后，有机相相继地用100毫升水和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，与在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油在50毫升异丙醚中研磨45分钟。生成的固体经过滤得到120毫克4-({1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂亚环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯，呈浅灰褐色固体状，在184℃熔化[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.53(mf：2H)；2.95(s：3H)；3.90(mf：2H)；4.04(t，J＝5.5Hz：1H)；4.24(mt：3H)；4.49(mf：2H)；4.60(mt：1H)；5.90(mf：1H)；7.05-7.50(mt：13H)]。
按照下述方式可以制备4-({1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-羟基-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯：往0.72克4-甲基磺酰基-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯和0.708克1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮在15毫升冷的无水四氢呋喃中的混合物，在-78℃惰性气氛下，添加0.52克叔丁醇钾。反应混合物在-78℃搅拌4小时，然后添加0.354克1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-酮。在-78℃两小时后，让该温度回升到20℃。反应混合物稀释在100毫升水中，然后在40℃在2.7千帕下蒸去四氢呋喃。含水相用醋酸乙酯提取两次，每次100毫升。有机提取物合并，用硫酸镁干燥，在40℃与2.7千帕下浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化(200克硅胶，Amicon，20-45微米，孔隙度60埃，5厘米直径柱)，用环己烷∶醋酸乙酯混合物(以体积计，6∶4)洗脱。Rf＝11/64馏分(环己烷∶醋酸乙酯混合物(6∶4)，硅胶板，Merck标号1.05719，Merck KgaA，64271Damstatd，德国)合并，在40℃与2.7千帕下浓缩得到240毫克4-({1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-羟基-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰基-甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯。
按照下述方式可以制备4-甲基磺酰基-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯：往1克1-苄基-4-甲基磺酰基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶在10毫升二氯甲烷中的溶液，在氩气气氛中，添加0.778毫升硫代氯甲酸苯酯。该溶液即刻呈现非常深的琥珀色。反应混合物在21℃搅拌4小时，然后稀释在100毫升二氯甲烷中。有机介质用水洗涤两次，每次50毫升，用硫酸镁干燥，在40℃与2.7千帕下蒸发至干。得到的残留物用硅胶筒色谱纯化(标号SIL-020-005，FlashPack，Jones ChromatographyLimited，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF82 8AU，英国)，用环己烷∶醋酸乙酯6∶4混合物洗脱(10毫升/分，每个馏分5毫升)。Rf＝12/74馏分(环己烷∶醋酸乙酯混合物(1∶1)，硅胶板，Merck标号1.05719，Merck KgaA，64271Damstatd，德国)合并，在40℃与2.7千帕下浓缩得到700毫克4-甲基磺酰基-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-硫代羧酸酚酯。
按照下述方式可以制备1-苄基-4-甲基磺酰基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶：往17.6克1-苄基-4-甲基磺酰基甲基-溴化吡啶鎓在700毫升冷却到5℃水中的溶液，在1小时内滴加5.14克硼氢化钠和25克碳酸钠在700毫升水中的溶液，同时反应介质温度不超过5℃。反应介质在0℃下搅拌四小时，然后让其回升到室温，历时一夜。生成的黄色固体经过滤分离，再在2.7千帕下干燥，得到9.6克1-苄基-4-甲基磺酰基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶，其Rf为44/81(二氯甲烷∶甲醇(95∶5，以体积计)，硅胶板，Merck标号1.05719，Merck KgaA，64271Damstatd，德国)。
按照下述方式可以制备1-苄基-4-甲基磺酰基甲基-溴化吡啶鎓：往10克4-甲基磺酰基甲基吡啶在200毫升乙腈中的溶液，添加14毫升苄基溴，然后加热回流3小时，再让其回到室温，历时一夜。生成的固体经过滤后，在2.7千帕下真空干燥，得到17.6克1-苄基-4-甲基磺酰基甲基-溴化吡啶鎓。
按照下述方式可以制备4-甲基磺酰基甲基吡啶：往57.4克4-氯甲基吡啶盐酸盐在700毫升乙醇中的溶液，缓慢添加14克片状氢氧化钠，然后添加35.7克甲烷亚磺酸钠。添加完毕，温度是28℃。加热反应混合物回流两小时，然后让其回到室温，历时一夜。反应介质升温到50℃，然后趁热用滤纸过滤。滤液在40℃与2.7千帕下蒸发至干。残留物在300毫升异丙醇中重结晶，得到29.6克4-甲基磺酰基甲基吡啶。
实施例86
按照下述方式可以制备(RS)-1-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-3-丙基-脲：往90毫克(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙胺在5毫升四氢呋喃中的溶液，添加0.052毫升异氰酸正丙酯。在温度约20℃下搅拌约72小时后，反应混合物经过滤，再在减压下浓缩至干，用异丙醚溶解。得到的混合物经过滤，再在减压下浓缩至干。这样得到80毫克淡黄色固体，该固体溶于5毫升四氢呋喃中，再往其中添加80毫克净化树脂。在温度约20℃下搅拌约18小时后，反应混合物经过滤，再在减压下浓缩至干。这样得到36毫克膏状固体，该固体采用硅胶筒加压色谱纯化，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，50/50)洗脱。第16-20个馏分合并，再在减压下浓缩至干。得到6毫克(RS)-1-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-3-丙基-脲，呈油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.88(t，J＝7.5Hz：3H)；1.35-1.60(mt：2H)；2.25-2.55和2.65-3.05(2serie de mts：全部6H)；3.04(mt：2H)；3.22(mt：1H)；3.38(mt：1H)；4.07(mt：1H)；4.10-4.20(mt：1H)；4.17(s：1H)；6.62(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.82(mt：2H)；7.20-7.45(mt：8H]。
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙胺：在用丙酮和干冰浴冷却的压力釜中，加入1.2克(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)甲烷磺酸乙酯在10毫升甲醇中的溶液，然后加入30毫升氨在30毫升甲醇中的溶液。关闭压力釜，搅拌并升温到温度约60℃达24小时。在冷却到温度约20℃后，让氨在温度约20℃的空气中蒸发，然后余下溶液在减压下浓缩至干。这样得到胶状产物，该产物在温度约20℃下与乙醚一起研磨约16小时。得到的不溶物经过滤，在干燥器中干燥3小时。这样得到830毫克(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙胺，呈微白色固体状。
按照下述方式可以制备(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)甲磺酸乙酯：往1.9克(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙醇在20毫升二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，添加0.34毫升甲磺酰氯。在反应混合物冷却到温度约10℃后，添加0.89毫升三乙胺。该溶液在温度约20℃下搅拌20小时后，滴加100毫升水，然后150毫升二氯甲烷。有机相倾析，分离，再用50毫升水、50毫升饱和氯化钠水溶液、50毫升水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩至干。这样得到的黄色蛋糖霜状产物(2克)用硅胶(0.020-0.045毫米)柱纯化，在0.4巴压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，80/20)洗脱。第49-111个馏分合并，再在减压下浓缩至干。得到1.2克(RS)-2-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)甲磺酸乙酯，呈白色蛋糖霜状。
实施例87
按照下述方式可以制备(RS)-N-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-环丙烷酰胺：往90毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙胺在5毫升四氢呋喃中的溶液，在温度约20℃下，相继添加0.018毫升二异丙基碳化二亚胺、10毫克环丙烷甲酸、16毫克水合羟基苯并三唑，然后添加0.4克聚苯乙烯载带的吗啉。得到的悬浮液在温度约20℃下搅拌20小时。过滤反应介质与在减压下浓缩至干。这样得到80毫克膏状产物，该产物通过SPE(SCX相，1克相)筒纯化。这样得到76毫克残留物，该残留物采用硅胶筒加压色谱纯化，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱。第9-19个馏分合并，再在减压下浓缩至干。得到12毫克(RS)-N-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-环丙烷酰胺，呈无色油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.70(mt：1H)；0.80-1.00(mt：2H)；1.15-1.35(mt：1H)；2.35-2.55和2.70-3.10(2组mts：全部7H)；3.26(mt：1H)；3.47(mt：1H)；4.19(s：1H)；5.63(mt：1H)；6.62(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.81(mt：2H)；7.20-7.45(mt：8H)]。
实施例88
按照下述方式可以制备(RS)-N-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-3-甲基丁酰胺：往45毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙胺在5毫升四氢呋喃中的溶液，在温度约20℃下，添加114毫克HATU、30.6毫克异戊酸，然后0.2克聚苯乙烯载带的吗啉。得到的悬浮液在温度约20℃下搅拌20小时。反应介质过滤与在减压下浓缩至干。这样得到46毫克橙色油状产物，该产物采用5克硅胶筒加压色谱纯化，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，再在减压下浓缩至干。得到6毫克(RS)-N-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-3-甲基丁酰胺，呈无色油状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.88(d，J＝6.5Hz：3H)；0.91(d，J＝6.5Hz：3H)；1.85-2.10(mt：3H)；2.30-2.55和2.70-3.10(2series de mts：6H全部)；3.37(mt：2H)；4.19(s：1H)；5.45(mt：1H)；6.65(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.82(mt：2H)；7.20-7.45(mt：8H)]。
实施例89
按照与前面实施例3类似方式操作可以制备(RS)-N-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-异丁酰胺：使用45毫克(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙胺、5毫升四氢呋喃、114毫克HATU、26毫克异丁酸和0.2克聚苯乙烯载带的吗啉，得到10毫克(RS)-N-[2-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-乙基]-异丁酰胺，呈不透明油状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：0.87(d，J＝7Hz：3H)；0.93(d，J＝7Hz：3H)；2.15-2.85(mt：7H)；3.00-3.25(mt：2H)；4.40(s：1H)；7.00-7.20(mt：3H)；7.38(mt：4H)；7.52(mt：4H)；7.77(mt：1H)]。
实施例90
按照下述方式可以制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，4-二氟苯基)-甲酮：往128毫克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基酰胺在3毫升四氢呋喃中的在丙酮和干冰浴中冷却的溶液，添加3毫升0.5N 3，4-二氟-苯基溴化镁在四氢呋喃中的溶液。在温度约0℃搅拌20小时后，添加10毫升水，然后反应介质在温度约20℃搅拌1小时。倾析的含水相用20毫升醋酸乙酯提取。合并的有机相用水洗涤两次，每次15毫升，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。这样得到123毫克残留物，该残留物采用20克硅胶筒加压色谱纯化，用二氯甲烷(用戊烯稳定)洗脱。这样得到47毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，4-二氟苯基)-甲酮，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.34(t，J＝7.5Hz：2H)；3.56(t，J＝8Hz：2H)；4.05(mt：1H)；4.35(s：1H)；7.15-7.40(mt：9H)；7.58(dmt，J＝9Hz：1H)；7.70(ddd，J＝9/7.5和2.5Hz：1H]。
按照下述方式可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基酰胺：往2.03克N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在40毫升二氯甲烷中的用冰水浴冷却到温度约0℃的悬浮液，添加2.65毫升1-甲基哌啶。得到的黄色溶液(溶液A)保持在约0℃下。往7克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸在300毫升二氯甲烷和40毫升四氢呋喃中的用冰和异丙醇浴冷却到温度约-8℃的悬浮液，相继添加2.65毫升1-甲基哌啶，然后1.6毫升氯甲酸甲酯。在温度约-8℃下搅拌约5分钟后，滴加前面制备的溶液A。在温度约-8℃下搅拌10分钟后，取走冷却浴，反应混合物在温度约20℃搅拌约20小时后，用水洗涤三次，每次150毫升，再在减压下浓缩至干。这样得到8.19克残留物，该残留物用500克Amicon硅胶(微粒直径20-45毫米)加压纯化，用醋酸乙酯/二氯甲烷混合物(以体积计，8-92)洗脱。这样得到6.6克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基酰胺，呈淡黄色油状。
按照与ANDERSON A.G.和LOK R.在《有机化学杂志》，37，3953-3955(1972)中描述的类似方式，使用1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇，同时使用1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇作为原料，可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸。
实施例91
按照与用于制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，4-二氟苯基)-甲酮相同的方式操作，可以制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮：使用1.1克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基酰胺、1.5毫升1-溴-3，5-二氟苯和3 16毫克镁屑。这样得到880毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮，呈淡黄色粘稠油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.34(t，J＝7.5Hz：2H)；3.55(t，J＝8Hz：2H)；4.03(mt：1H)；4.44(s：1H)；7.01(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.20-7.40(mt：10H)]。
实施例92
按照与用于制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，4-二氟苯基)-甲酮相同的方式操作，可以制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-环己基-甲酮：使用284毫克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基酰胺和1.68毫升在THF中的2N环己基氯化镁。这样得到116毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-环己基-甲酮，呈黄色粘稠油状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.10-1.35和1.55-1.85(2series de mt：10H全部)；2.30(mt：1H)；3.14(t，J＝8Hz：2H)；3.36(t，J＝8Hz：2H)；3.56(mt：1H)；4.31(s：1H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例93
按照与用于制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，4-二氟苯基)-甲酮相同的方式操作，可以制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-苯基-甲酮：使用258毫克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基酰胺和1.02毫升在THF中的3N苯基溴化镁。这样得到208毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-苯基-甲酮，呈黄色粘稠油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.35(t，J＝8Hz：2H)；3.57(t，J＝8Hz：2H)；4.13(mt：1H)；4.35(s：1H)；7.25(dmt，J＝8Hz：4H)；7.34(dmt，J＝8Hz：4H)；7.45(宽t，J＝8Hz：2H)；7.56(tt，J＝8和1.5Hz：1H)；7.84(dmt，J＝8Hz：2H)]。
实施例94
按照下述方式操作可以制备(RS)-1-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-乙醇：往100毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)甲酮在4毫升四氢呋喃中的冷却到低于-40℃的溶液，添加0.167毫升3N甲基溴化镁溶液。在温度约0℃搅拌20小时后，添加5毫升水，然后倾析的含水相用5毫升醋酸乙酯提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。这样得到91毫克残留物，该残留物用10克硅胶筒在压力下色谱纯化，用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计1/9)洗脱。这样得到74毫克(RS)-1-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-乙醇，呈无色油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.46(s：3H)；2.71(mt：1H)；2.82(mt：1H)；2.98(t，J＝7.5Hz：1H)；3.24(t，J＝7.5Hz：1H)；3.34(mt：1H)；4.31(s：1H)；4.33(mf：1H)；6.67(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.25-7.35(mt：8H)]。
实施例95
按照下述方式操作可以制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮O-烯丙基-肟：100毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮和101毫克O-烯丙基-羟胺盐酸盐在5毫升吡啶中的溶液在温度约20℃搅拌20小时。这时添加5毫升水，反应混合物用醋酸乙酯提取两次，每次5毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。这样得到111毫克黄色油，该油用20克硅胶(粒径为0.04-0.063毫米)筒在压力下色谱纯化，用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计2/98)洗脱。这样得到68毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮O-烯丙基-肟，呈无色粘稠油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：观察到两种异构体Z和E混合物，其比例约65/35或相反；2.84和3.11(2宽t，分别J＝8Hz和J＝7.5Hz：全部2H)；3.44和3.66(2宽t，分别J＝7.5Hz和J＝8Hz：全部2H)；3.58和3.81(2mts：全部1H)；4.16和4.30(2s：全部1H)；4.59(mt：2H)；5.22(dmt，J＝1 1Hz：1H)；5.27(dmt，J＝18Hz：1H)；5.96(mt：1H)；6.80(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.91(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H]。
实施例96
按照与用于制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮O-烯丙基-肟相同的操作，可以制备{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮O-乙基-肟：使用100毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮和90毫克O-乙基-羟胺盐酸盐，这样得到83毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲酮O-乙基-肟，呈无色粘稠油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：观察到两种异构体Z和E混合物，其比例约65/35或相反；1.25和1.27(2t，J＝7Hz：全部3H)；2.82和3.12(2宽t，分别J＝8Hz和J＝7.5Hz：全部2H)；3.45和3.66(2宽t，分别J＝7.5Hz和J＝8Hz：全部2H)；3.58和3.78(2mts：全部1H)；4.05-4.20(mt：2H)；4.16和4.30(2s：全部1H)；6.80(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.91(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例97
按照下述方式可以制备(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-甲基-脲：往300毫克{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在15毫升无水甲苯中的溶液，在氮气惰性气氛中，在温度约20℃下，相继添加0.336毫升三乙胺和0.384毫升二苯基膦酰基叠氮化物。得到的溶液在温度约60℃下搅拌约90分钟。添加2.6毫升2M甲胺在四氢呋喃中的溶液，在温度约20℃下搅拌约12小时，反应混合物在温度约40℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。残留物用1毫升甲醇溶解，然后放到5克标号1225-6027的BOND-ELUT SCX VARIAN筒中，该筒用甲醇调节。该筒用甲醇洗涤，然后用2N含氨的甲醇洗脱。含氨的馏分合并，在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到250毫克透明油状物，它再用1毫升二氯甲烷溶解，然后放到16毫米直径的筒中，该筒装有5克粒度0.015-0.035毫米的硅胶，调节，用0-40毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，80-20)借助泵系统洗脱。包括50-80毫升的馏分合并，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到140毫克(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-甲基-脲，呈蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.66(mt：1H)；2.82(d，J＝5Hz：3H)；2.95(mt：1H)；3.03(mt：1H)；3.18(mt：2H)；4.24(mt：1H)；4.30(s：1H)；4.92(t，J＝7Hz：1H)；5.36(宽d，J＝7Hz：1H)；6.67(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.80(mt：2H)；7.20-7.30(mt：8H)]。
专利《含碳衍生物》在实施例77描述了{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐的制备方法。
实施例98
按照下述方式可以制备(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-异丙基脲：往17微升异丙胺在1毫升无水甲苯中的溶液，在氮气惰性气氛中，在温度约20℃下，添加新制备的3毫升，即0.1毫摩尔(RS)-1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-异氰酸根-甲基]-氮杂环丁烷溶液。得到的溶液在温度约20℃搅拌约12小时。反应介质在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。固体残留物用1毫升甲醇溶解，然后放到500毫克标号1210-2040的BOND-ELUT SCX VARIAN筒中，该筒用甲醇调节。该筒用甲醇洗涤，然后用2N含氨的甲醇洗脱。含氨的馏分合并，在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到的固体残留物用1毫升二氯甲烷溶解，然后放到标号SIL 016-002的IST FlashPack筒中，该筒装有2克粒度0.065-0.090毫米的硅胶，用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，90-10)借助泵系统洗脱。包括20-38毫升的馏分合并，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到14毫克(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-异丙基脲，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.14(d，J＝6.5Hz：3H)；1.15(d，J＝6.5Hz：3H)；2.66(mt：1H)；2.92(宽dd，J＝8和5.5Hz：1H)；3.01(宽dd，J＝8和5.5Hz：1H)；3.16(t，J＝8Hz：1H)；3.20(t，J＝8Hz：1H)；3.85(mt：1H)；4.06(d，J＝8Hz：1H)；4.29(s：1H)；4.91(t，J＝7Hz：1H)；5.17(d，J＝6.5Hz：1H)；6.66(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.78(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备(RS)-1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-异氰酸根-甲基]-氮杂环丁烷：往150毫克{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-乙酸盐酸盐在9毫升无水甲苯中的溶液，在氮气惰性气氛中，在温度约20℃下，相继添加：0.126毫升三乙胺和0.195毫升二苯基膦酰基叠氮化物。得到的溶液在温度约50℃下搅拌约1小时。接着冷却，于是得到(RS)-1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-异氰酸根-甲基]-氮杂环丁烷在甲苯中的溶液，它可以这种形式用于后续步骤。
实施例99
按照下述方式可以制备(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-异丁基脲：往20微升异丁胺在1毫升无水甲苯中的溶液，在氮气惰性气氛中，在温度约20℃下，添加新制备的3毫升，即0.1毫摩尔(RS)-1-[双(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-异氰酸根-甲基]-氮杂环丁烷溶液。得到的溶液在温度约20℃搅拌约12小时。反应介质在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。固体残留物用1毫升甲醇溶解，然后放到500毫克标号1210-2040的BOND-ELUT SCX VARIAN筒中，该筒用甲醇调节。该筒用甲醇洗涤，然后用2N含氨的甲醇洗脱。含氨的馏分合并，在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到固体残留物用1毫升二氯甲烷溶解，然后放到标号SIL 016-002的IST FlashPack筒中，该筒装有2克粒度0.065-0.090毫米的硅胶，用二氯甲烷调节，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，90-10)借助泵系统洗脱。包括0-15毫升的馏分合并，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到14毫克(RS)-1-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)-甲基]-3-异丁基脲，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.89(d，J＝6.5Hz：3H)；0.90(d，J＝6.5Hz：3H)；1.74(mt：1H)；2.66(mt：1H)；2.90-3.25(mt：6H)；4.29(s和mt：全部2H)；4.90(t，J＝7Hz：1H)；5.34(宽d，J＝6.5Hz：1H)；6.66(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.80(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例100
按照下述方式可以制备N-甲基-N-苯基-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-酰胺：往100毫克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继添加：0.039毫升N-甲基苯胺、87毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.063毫升三乙胺，然后添加4毫克水合羟基苯并三唑。得到的溶液在温度约20℃下搅拌约12小时。反应介质放在标号SIL-016-005的IST FlashPack筒中，该筒装有5克硅胶(0.065-0.090毫米)，用二氯甲烷调节，然后用泵系统，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物梯度(以体积计，醋酸乙酯百分数为0-5)洗脱。回收多个馏分，每个馏分1.5毫升。第3-15个馏分合并，再在50℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到95毫克N-甲基-N-苯基-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.08(mt：2H)；3.21(mt：3H)；3.27(s：3H)；4.35(s：1H)；7.06(d，J＝7.5Hz：2H)；7.15-7.45(mt：11H)]。
实施例101
按照下列方式制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-N-苄基-N-甲基-3-酰胺：
往150毫克用TFP树脂(165微摩尔)活化的1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸在2毫升二氯甲烷中的悬浮液，添加0.0213毫升N-苄基甲胺。该悬浮液在温度约20℃搅拌22小时，然后用烧结玻璃过滤。固体残留物用二氯甲烷再洗涤两次，每次1毫升。滤液合并，在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到38毫克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-N-苄基-N-甲基-3-酰胺，呈无色胶状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.78(s：3H)；3.25-3.55(mt：5H)；4.38(mt：2H)；4.57(s：1H)；7.15-7.40(mt：13H)]。
按照下述方式可以制备用TFP树脂活化的1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸：往2.7克TFP树脂(游离酚官能团，1.1毫摩尔/克，即2.975毫摩尔)在40毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，添加：2克1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸、73毫克4-二甲基氨基吡啶、0.927毫升1，3-二异丙基碳化二亚胺。在温度约20℃搅拌19小时后，过滤悬浮液，树脂用40毫升二甲基甲酰胺、40毫升四氢呋喃、40毫升二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥至恒重。这样得到3.6克用TFP树脂活化的1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸。
按照与ANDERSON A.G.和LOK R.在《有机化学杂志》，37，3953-3955(1972)中描述的类似方式，使用1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇，同时使用1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-醇作为原料，可以制备1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸。
根据在专利WO 9967228中描述的操作方式可以制备TFP树脂(游离酚官能团)。
实施例102
按照下述方式可以制备(RS)-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-甲胺：往108毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮在2毫升无水1，2-二氯乙烷中的溶液，添加0.099毫升甲胺，然后相继地加入84毫克三乙酰氧基硼氢化钠、0.014毫升醋酸。在温度约20℃搅拌12小时后，相继地再添加0.992毫升甲胺、85毫克三乙酰氧基硼氢化钠，然后0.143毫升醋酸。得到的溶液在温度约20℃搅拌24小时，然后用4毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相倾析后，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到的残留物用标号SIL-016-002的IST FlashPack筒纯化，该筒装有2克硅胶(0.065-0.090毫米)并且用二氯甲烷调节，然后用泵系统，用二氯甲烷-甲醇混合物梯度(以体积计，甲醇百分数为0-6)洗脱。回收多个馏分，每个馏分1毫升。第8-18个馏分合并，再在50℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到66毫克[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-甲胺，呈无色蜂蜜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.25(s：3H)；2.60(mt：1H)；2.68(t，J＝7Hz：1H)；2.94(t，J＝7Hz：1H)；3.02(宽t，J＝7Hz：1H)；3.34(宽t，J＝7Hz：1H)；3.58(d，J＝9Hz：1H)；4.25(s：1H)；6.67(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.80(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例103
按照下述方式可以制备(RS)-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-异丁胺：往109毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮在2毫升无水1，2-二氯乙烷中的溶液，添加0.028毫升异丁胺，然后相继地加入85毫克三乙酰氧基硼氢化钠、0.015毫升醋酸。得到的溶液在温度约20℃搅拌约12小时。反应介质放到装有5克硅胶的筒中，用二氯甲烷调节，然后用泵系统，用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物梯度(以体积计，醋酸乙酯百分数为0-10)洗脱。合并只含有目的产物的馏分，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到8毫克(RS)-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-异丁胺[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.85(d，J＝7Hz：3H)；0.87(d，J＝7Hz：3H)；1.63(mt：1H)；2.15(dd，J＝11和7.5Hz：1H)；2.25(dd，J＝11和7Hz：1H)；2.57(mt：1H)；2.70(t，J＝7Hz：1H)；2.92(t，J＝7Hz：1H)；3.01(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.33(宽t，J＝7.5Hz：1H)；3.66(d，J＝9Hz：1H)；4.25(s：1H)；6.66(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.81(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例104
按照下述方式可以制备(RS)-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-丁胺：往108毫克{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮在2毫升无水1，2-二氯乙烷中的溶液，添加0.0265毫升正丁胺，然后相继地加入95毫克三乙酰氧基硼氢化钠、0.0143毫升醋酸。在温度约20℃搅拌约16小时后，再相继地添加0.0265毫升正丁胺、85毫克三乙酰氧基硼氢化钠，然后0.143毫升醋酸。得到的溶液在温度约20℃搅拌约24小时，然后用4毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相倾析后，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到的残留物用标号SIL-016-002的ISTFlashPack筒纯化，该筒装有2克硅胶(0.065-0.090毫米)，用二氯甲烷调节，然后用泵系统，用二氯甲烷-甲醇混合物梯度(以体积计，甲醇百分数为0-6)洗脱。回收多个馏分，每个馏分1毫升。第25-30个馏分合并，再在50℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到37毫克(RS)-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-丁胺，呈无色蜂蜜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.85(t，J＝7.5Hz：3H)；1.20-1.50(mt：4H)；2.37(宽t，J＝7Hz：2H)；2.56(mt：1H)；2.67(t，J＝7Hz：1H)；2.89(t，J＝7Hz：1H)；2.99(宽t，J＝7Hz：1H)；3.32(宽t，J＝7Hz：1H)；3.67(d，J＝9Hz：1H)；4.24(s：1H)；6.65(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.80(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H]。
实施例105
按照下述方式可以制备(RS)-N-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺：往0.017毫升异戊酸在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下，相继地添加：0.025毫升N，N′-二异丙基碳化二亚胺、10毫克水合羟基苯并三唑、30毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-C-(3，5-二氟-苯基)-甲胺。得到的溶液在温度约20℃搅拌约12小时。反应介质放到装有500毫克标号1210-2040的BOND-ELUT SCX VARIAN筒中，用甲醇调节。该筒用甲醇洗涤，然后用2N含氨甲醇洗脱。含氨的馏分合并，再在温度约40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到35毫克(RS)-N-[{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺，呈黄色蜂蜜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.98(d，J＝5Hz：6H)；2.05-2.25(mt：3H)；2.71(mt：1H)；2.90(mt：1H)；3.00(mt：1H)；3.20(mt：2H)；4.30(s：1H)；5.14(t，J＝7.5Hz：1H)；6.48(宽d，J＝7.5Hz：1H)；6.67(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.75(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-C-(3，5-二氟-苯基)-甲胺：往216毫克(RS)-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮在10毫升甲醇中的溶液，相继地添加385毫克醋酸铵和29毫克氰硼氢化钠。得到的溶液在温度约20℃搅拌约12小时，然后在45℃温热6小时。往这个溶液再添加29毫克氰硼氢化钠。在温度约20℃下继续搅拌72小时。反应介质倒入30毫升冰水与5毫升4N氢氧化钠水溶液的混合物，然后用醋酸乙酯提取两次，每次30毫升，有机相再用N盐酸提取两次，每次30毫升，这样得到的含水相用标准氢氧化钠水溶液碱化，然后用醋酸乙酯提取三次，每次20毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到35毫克(RS)-C-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-C-(3，5-二氟-苯基)-甲胺，呈黄色蜂蜜状。
本发明的药物由式(I)化合物或这种化合物的异构体或盐组成，它们呈纯态或组合物形式，在该组合物中它可与任何其他在药学上可接受的惰性或生理活性的物质结合。本发明的药物可以通过口服、肠胃道外、直肠或局部用药。
作为口服固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、淀粉胶囊)或颗粒剂。在这些组合物中，在氩气流下，本发明的活性组分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂像硬脂酸镁或滑石、着色剂、包衣(糖衣丸)或清漆。
作为口服液体组合物，可以使用溶液、悬液、乳液、糖浆和药学上可接受的酏剂，它们含有惰性稀释剂，例如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
用于肠胃外给药的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液，悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油，注射用有机酯，例如油酸乙酯，或其他合适的有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以多种方式进行灭菌，例如灭菌过滤，往组合物中加入灭菌剂，辐照或加热。它们还可以制成无菌固体组合物，在使用时可以将这种组合物溶于无菌水中或任何其他可注射的无菌介质中。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠用胶囊，除了活性物质外，它们还含有赋形剂，例如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物例如可以是膏、洗剂、漱口剂、洗眼剂、滴鼻剂或气雾剂。
在人体治疗方面，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防精神病，其中包括精神分裂症、忧虑症、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑与小脑脊髓疾病、认知疾病、颅外伤、惊慌发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、Alzheimer病、亨廷顿舞蹈症、Raynaud综合症、颤抖、强迫症、老年性痴呆、胸腺病、Tourette综合症、迟发性运动障碍、双相精神障碍、癌、药物导致的运动疾病、张力失常、内毒素休克、出血性休克、血压过低、失眠症、免疫性疾病、板状硬化、呕吐、哮喘、食欲紊乱(贪食症，厌食)、肥胖症、记忆障碍、在慢性治疗和过度饮酒或滥用药物(例如类吗啡、巴比妥酸、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、致幻剂、苯二氮类)停止期肠道疾病，像止痛剂或麻醉或非麻醉药物的具有止痛活性的增效剂。
剂量取决于所要达到的效果，治疗时间和用药方式；剂量一般是每个成年人每天口服5-1000毫克，单位剂量为1-250毫克活性物质。
一般地，医生根据受治疗者的年龄、体重以及所有其他固有因素决定适当的剂量。
下面实施例说明本发明的组合物：
实施例A
根据一般技术制备含有50毫克活性物质的胶囊，其组成如下：
-式(I)化合物          50毫克
-纤维素               18毫克
-乳糖                 55毫克
-胶体二氧化硅         1毫克
-羧甲基淀粉钠         10毫克
-滑石                 10毫克
-硬脂酸镁             1毫克
实施例B
根据一般技术制备含有50毫克活性产品的片剂，其组成如下：
-式(I)化合物                 50毫克
-乳糖                        104毫克
-纤维素                      40毫克
-聚乙烯吡咯烷酮              10毫克
-羧甲基淀粉钠                22毫克
-滑石                        10毫克
-硬脂酸镁                    2毫克
-胶体二氧化硅                2毫克
-羟甲基纤维素、甘油酯、二氧
化钛混合物(72-3.5-24.5)      适量至245毫克1片最后片剂。
实施例C
根据一般技术制备含有10毫克活性物质的注射液，其组成如下：
-式(I)化合物          10毫克
-苯甲酸                 80毫克
-苄醇                   0.06毫升
-苯甲酸钠               80毫克
-95％乙醇               0.4毫升
-氢氧化钠               24毫克
-丙二醇                 1.6毫升
-水                     适量至4毫升。

Claims (56)

1、下式化合物、其旋光异构体及其与无机或有机酸形成的盐：
Figure A0180818100021
式中：
R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，
或者R1代表氢原子和R2代表-C(R8)(R9)(R10)、-C(R8)(R11)(R12)、-CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13R14、-CH2-CO-R6、-CO-R6、CO-环烷基、-SO-R6、-SO2-R6、-C(OH)(R12)(R6)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NOalk)R6、-C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6、-CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或-CH(R6)NHCOalk基团，
或者R1代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19或-NR20R21基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同，代表烷基或环烷基，或者选自苯基、萘基或茚基的芳基，这些芳基未被取代，或用一个或多个卤素、烷基、、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟烷基或-alk-NR24R25取代；或者选自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基、噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可不被取代，或可被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CO-NR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟烷基取代；
R5代表氢原子或烷基，
R6代表Ar或Het基团，
R7代表任选地用-CSO-苯基取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基，
R8代表氢原子或烷基，
R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、-CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar或Het基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar、-SO2-Het基团，
R12代表氢原子或Ar或Het基团，
R13代表氢原子或烷基，
R14代表Ar、Het、-alk-Ar或-alk-Het基团，
R15代表烷基、环烷基或-alk-NR29R30基团，
R16和R17相同或不同，代表氢原子或烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基取代，
R18代表氢原子或烷基，
R19代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团，
或R18和R19与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被一个或多个烷基取代，
-NR20R21代表具有3-8节链的饱和或未饱和单环杂环，任选地含有选自氧、氮和硫的其他杂原子，
R22和R23相同或不同，代表氢原子或烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基取代，
R24和R25相同或不同，代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk、羟基烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2基团取代，
R25和R27相同或不同，代表氢原子或烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、-alk-COOalk、-alk-Ar、-alk-Het、Het、-alk-N(alk)2基团，或R26和R27还可以与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素取代，
R28代表-CH2-alk、苄基、-SO2alk、-CONHalk、-COalk、环烷基烷基羰基、环烷基羰基、-CO-(CH2)nOH基团，
n等于1、2或3，
R29和R30相同或不同，代表氢原子或烷基，或R29和R30与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基取代，
R31和R32相同或不同，代表氢原子或烷基、Ar或-alk-Ar基团，或R31和R32与它们连接的氮原子一起构成选自氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基的杂环，
alk代表烷基或亚烷基，
Ar代表苯基或萘基，这些基团任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、-alk-NR24R25、-NR24R25、烷基硫代烷基、甲酰基、羟基、CF3、OCF3、Het、-O-alk-NH-环烷基或SO2NH2的基团取代，
Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CO-NR22R23、羟基，羟基烷基、氧代或SO2NH2取代，
烷基和亚烷基与烷基和亚烷基部分、烷氧基和烷氧基部分都是直链或支链的，含有1-6个碳原子，环烷基含有3-10个碳原子，杂环烷基和杂环烯基含有3-10个碳原子。
2、权利要求1的化合物，其中Het选自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异喹啉基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、噻吩基。
3、权利要求1的化合物，其中当R16和R17与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
4、权利要求1的式(I)化合物，其中当R18和R19与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
5、权利要求1的式(I)化合物，其中由NR20R21构成的杂环是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或咪唑基环。
6、权利要求1的式(I)化合物，其中当R22和R23与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
7、权利要求1的式(I)化合物，其中当R24和R25与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
8、权利要求1的式(I)化合物，其中当R26和R27与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
9、权利要求1的式(I)化合物，其中当R29和R30与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环时，它们是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环。
10、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表CR1R2基团
或者R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R11)(R12)或-C(R8)(R9)(R10)基团，
或者R1代表烷基，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同，代表未取代的或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR22R23、羟烷基或-alk-NR24R25取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基环的杂芳基，这些杂芳基可不被取代，或可被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CO-NR22R23、-alk-NR24R25或羟烷基取代；
R8代表氢原子，
R9代表-CO-NR26R27、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、-CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar或Het基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar、-SO2-Het基团，
R12代表氢原子或Ar或Het基团，
R22和R23相同或不同，代表氢原子或烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基取代，
R24和R25相同或不同，代表氢原子或烷基、环烷基、烷基环烷基、羟基烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、-CO-NH2基团取代，
Ar代表苯基或萘基，这些基团任选地被一个或二个选自卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOalk、-CO-NR22R23、烷基磺酰基、羟基烷基、-alk-NR24R25、-NR24R25、羟基、CF3、OCF3、-O-alk-NH-环烷基或SO2NH2的取代基取代，
Het代表苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基或噻吩基，
其旋光异构体及其与无机酸或有机酸形成的盐。
11、选自如下化合物的化合物：
(RS)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(吡啶-3-基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(吡啶-3-基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(吡啶-3-基)(甲基磺酰基)甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基甲基]-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(RS)-{[3-氮杂环丁烷-1-基-苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(R)-{[3-氮杂环丁烷-1-基-苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(S)-{[3-氮杂环丁烷-1-基-苯基]甲基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，
(R)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，
(S)-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]吡咯烷，
(RS)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，
(R)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，
(S)-N-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基甲基)苯基]-N-甲基-胺，
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-3-(苯基磺酰基甲基}-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环己基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环丙基甲基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，
(R)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异丙基乙酰胺，
(RS)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氯苯基)-甲基]-3-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基磺酰基-乙基]-氮杂环丁烷，
(RS)-1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(R)-1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(S)-1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(3-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(SR)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(RR)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(SS)-5-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲基)-嘧啶，
(SS)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(2-氯代-吡啶-5-基)-(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰基-甲基]-氮杂环丁烷，
其旋光异构体及它们与无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
12、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R11)(R12)基团，而R8代表氢原子，R11代表-SO2-Ar、-SO2-Het或-SO2alk基团和R12代表氢原子或Ar或Het基团，其特征在于还原下式衍生物：
Figure A0180818100111
式中Ra代表烷基、Het或Ar基团，Rb代表氢原子或Het或Ar基团、烷基，Het或Ar具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
13、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R11)(R12)基团，而R8代表氢原子，R11代表-SO2-Ar、-SO2-Het或-SO2alk基团和R12代表氢原子或Ar或Het基团，其特征在于R3CH(Br)R4衍生物与下式衍生物进行反应：
式中Ra代表烷基、Het或Ar基团，Rb代表氢原子或Het或Ar基团、烷基，Het或Ar具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
14、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，其特征在于使下式衍生物脱水：
式中Ra代表Het或Ar基团，Rb代表氢原子或烷基，或者Ra代表烷基，Rb代表任选地用-CSO-苯基取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基，Rc代表氢原子或乙酰基，R3、R4、Ar或Het具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
15、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，其特征在于R3CH(Br)R4与下式衍生物进行反应：
Figure A0180818100121
式中Ra代表Het或Ar基团，Rb代表氢原子或烷基，或者Ra代表烷基，Rb代表任选地用-CSO-苯基取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基，Rc代表氢原子或乙酰基，R3、R4、Ar或Het具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
16、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CO-NR26R27基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于其中R26和R27具有与权利要求1中同样的意义的HNR26R27胺与下式酸进行反应：
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
17、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-COOH基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于水解下式相应酯：
Figure A0180818100123
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，alk代表C1～6直链或支链烷基，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
18、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-COOalk或-CH2OH基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于还原下式化合物：
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，alk代表C1～6直链或支链烷基，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
19、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-NHCOOalk基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于其中alk代表C1～6直链或支链烷基的alkOH醇与下式衍生物进行反应：
Figure A0180818100132
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
20、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-NH-CO-NH-alk基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于其中alk代表C1～6直链或支链烷基的alkNH2胺与下式衍生物进行反应：
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
21、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CH2-NHRR28基团，R28代表-CH2-alk基团或苄基，R10代表Ar或Het基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，与其中Rd代表-CH2-alk基团或苄基、alk代表C1～6直链或支链烷基的RdCHO醛进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
22、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CH2-NHR28基团，R28代表-SO2alk基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于下式胺：
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，与其中Re代表C1～6直链或支链烷基的CISO2Re衍生物反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
23、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CH2-NHR28基团，R28代表-CO-NHalk基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100151
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，与其中Rf代表C1～6直链或支链烷基的RfNCO衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
24、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)基团，而R8代表氢原子，R9代表-CH2-NHR28基团，R28代表-COalk、环烷基烷基羰基、环烷基羰基、-CO-(CH2)nOH基团，R10代表Ar或Het基团，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100152
式中R3、R4和R10具有与权利要求1中同样的意义，与HOOCRg酸进行反应，其中Rg代表C1～6直链或支链烷基、C3～10环烷基C1～6直链或支链烷基、C3～10环烷基、-(CH2)nOH基团、n等于1、2、3，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
25、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CONR13R14基团，其特征在于其中R13和R14具有与权利要求1中同样的意义的HNR13R14胺与下式衍生物进行反应：
Figure A0180818100153
式中R3和R4具有与式(I)中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
26、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH2-CONR13R14基团，其特征在于其中R13和R14具有与权利要求1中同样的意义的HNR13R14胺与下式衍生物进行反应：
Figure A0180818100161
式中R3和R4具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
27、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，式中R1代表氢原子，R2代表-CH2-CONR13R14基团，其特征在于还原下式衍生物：
Figure A0180818100162
式中R3、R4、R13和R14具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
28、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-SOR6基团，其特征在于氧化下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
29、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-SO2R6基团，其特征在于氧化下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
30、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-COR6基团或-CO-环烷基，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100172
式中R3、R4具有与权利要求1中同样的意义，与其中Rh具有与权利要求1中R6同样的意义或代表C3～10环烷基的RhMgBr衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
31、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(OH)(R6)(R12)或-C(OH)(R6)(烷基)基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，与其中Ri具有与权利要求1中R12同样的意义或代表C1～6直链或支链烷基的RiMgBr衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
32、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(＝NOalk)R6或-C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，与其中Rj代表C1～6直链或支链烷基或-CH2-CH＝CH2基团的RjONH2衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
33、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31和R32代表氢原子，其特征在于氨与下式衍生物进行反应：
Figure A0180818100182
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，Ms代表甲基磺酰氧基，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
34、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31是氢原子，R32代表烷基、Ar或-alk-Ar基团，其特征在于HalR31卤化物与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是氢原子的相应的式(I)化合物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
35、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31和R32代表烷基、Ar或-alk-Ar基团，其特征在于HalR32卤化物与相应的式(I)化合物进行反应，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31是氢原子，R32是烷基、Ar或-alk-Ar基团，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
36、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31是氢原子，R32代表C2～6烷基或-C2～6alk-Ar基团，其特征在于其中Ra是烷基或-alk-Ar基团的RaCHO醛与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是氢原子的相应的式(I)化合物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
37、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31是烷基、Ar或-alk-Ar基团，R32代表C2～6烷基或-C2～6alk-Ar基团，其特征在于其中Ra是烷基或-alk-Ar基团的RaCHO醛与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31是氢原子、R32是烷基、Ar或-alk-Ar基团的相应的式(I)化合物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
38、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31和R32与它们连接的氮原子一起构成选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基的杂环，其特征在于Hal-C2-5alk-Hal二卤化物与其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CH(R6)NR31R32基团、R31和R32是氢原子的相应的式(I)化合物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
39、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NHSO2alk基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，与其中alk代表C1～6直链或支链烷基的CISO2alk衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
40、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NHCONHalk基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，与其中alk代表C1～6直链或支链烷基的alkNCO衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
41、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NHCOR31基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4和R6具有与权利要求1中同样的意义，与其中R31具有与权利要求1中同样的意义的R31COOH衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
42、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH2-COR6基团，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100203
式中R3、R4具有与权利要求1中同样的意义，与其中R6具有与权利要求1中同样的意义的R6MgBr衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
43、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH2-CH(R6)-NR31R32基团，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100211
式中R3、R4具有与权利要求1中同样的意义，与其中R31和R32具有与权利要求1中同样的意义的HNR31R32衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
44、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH2-C(＝NOalk)R6基团，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4具有与权利要求1中同样的意义，与其中alk代表C1～6直链或支链烷基的alkONH2衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
45、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氰基，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8是氢原子，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4、R11和R12具有与权利要求1中同样的意义，与氰化钠进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
46、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表-S-alk-NR16R17基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8是氢原子，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100221
式中R3、R4、R11和R12具有与权利要求1中同样的意义，与其中alk代表C1～6直链或支链烷基、R16和R17具有与权利要求1中同样的意义的HS-alk-NR16R17衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
47、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表-NHR15基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8是氢原子，其特征在于下式衍生物：
式中R3、R4、R11和R12具有与权利要求1中同样的意义，与其中R15具有与权利要求1中同样的意义的H2NR15衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
48、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表烷基，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8是氢原子，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100223
式中R3、R4、R11和R12具有与权利要求1中同样的意义，与其中alk代表C1～6直链或支链烷基、M代表金属的alKMHal衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
49、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表-NR20R21基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，其中R8是氢原子，其特征在于下式衍生物：
Figure A0180818100231
式中R3、R4、R11和R12具有与权利要求1中同样的意义，与其中NR20R21具有与权利要求1中同样的意义的HNR20R21衍生物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
50、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表-alk-NR18R19基团，R18和R19代表氢原子，其特征在于还原其中R1代表氰基的相应的式(I)化合物，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
51、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表-alk-NR18R19基团，R18代表氢原子和R19代表烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团，其特征在于其中Hal代表卤素的HalR19卤化物，与其中R代表CR1R2基团、R1代表-alk-NR18R19基团、R18和R19代表氢原子的相应的式(I)化合物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
52、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表-alk-NR18R19基团，R18代表烷基和R19代表烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团，其特征在于烷基卤与其中R代表CR1R2基团、R1代表-alk-NR18R19基团、R18代表氢原子、R19代表烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、-CO-NHalk或-COOalk基团的相应的式(I)化合物进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
53、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-C(R8)(R9)(R10)或-C(R8)(R11)(R12)基团，或者R1代表烷基、NHR15、氰基、-S-alk-NR16R17、-alk-NR18R19或-NR20R21基团，R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，R8代表烷基，其特征在于其中R8代表氢原子的相应的式(I)化合物进行烷基化，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
54、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表C＝C(R7)SO2alk基团，其特征在于氧化下式衍生物：
式中R3、R4和R7具有与权利要求1中同样的意义，alk代表C1～6直链或支链烷基，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
55、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表CR1R2基团，R1代表氢原子，R2代表-CH(R6)NR31R32基团，R31代表氢原子，R32代表烷基，其特征在于其中R代表CR1R2基团、R1代表氢原子、R2代表-CO-R6基团的相应的式(I)化合物与式中R31代表氢原子、R32代表烷基的HNR31R32胺进行反应，分离该产物，任选地将该产物转化成与无机酸或有机酸形成的盐。
56、含有至少一种权利要求1-11中任一项的式(I)化合物作为活性组分的药物组合物。
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