ES2328104T3 - Derivados de azetidina, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de azetidina, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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ES2328104T3 ES01909937T ES01909937T ES2328104T3 ES 2328104 T3 ES2328104 T3 ES 2328104T3 ES 01909937 T ES01909937 T ES 01909937T ES 01909937 T ES01909937 T ES 01909937T ES 2328104 T3 ES2328104 T3 ES 2328104T3
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Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
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Aventis Pharma SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula en la que R representa un radical CR1R2, C=C(R5)SO2R6 o C=C(R7)SO2alk, R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8)(R9)(R10), -C(R8)(R11)(R12), -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquilo, -SO-R6, -SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -C(OH)(R6) (alquilo), -C(=NOalk)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOalk)R6, -CH(R6)NR31R32, -CH(R6)NHSO2alk, -CH(R6)NHCONHalk o -CH(R6)NHCOalk, o R1 representa un radical alquilo, NH-R15, ciano, -S-alk-NR16R17, -CH2-NR18R19, o -NR20R21 y R2 representa un radical -C(R8)(R11)(R12), R3 y R4, iguales o diferentes, representan un radical alquilo o cicloalquilo o un aromático seleccionado entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CONH- NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alk-NR24R25; o un grupo heteroaromático seleccionado entre los anillos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo o tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical Ar o Het, R7 representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo opcionalmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R9 representa un radical -CO-NR26R27-COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 o -NHCOOalk, R10 representa un radical Ar o Het, R11 representa un radical -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het, R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, R13 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R14 representa un radical Ar, Het, -alk-Ar o -alk-Het, R15 representa un radical alquilo, cicloalquilo o -alk-NR29R30, R16 y R17, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R16 y R17 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, R18 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R19 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO2alk, -CO-NHalk o -COOalk, o bien R18 y R19 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, -NR20R21 representa un heterociclo monocíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 miembros y que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, R22 y R23, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R22 y R23 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, R24 y R25, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R24 y R25 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo, -alk-Oalk o -CO-NH2, R26 y R27, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het o -alk-N(alk)2 R26 y R27 también pueden formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, alcoxi o halógeno, R28 representa un radical -CH2-alk, bencilo, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo o -CO-(CH2)nOH, n es igual a 1, 2, ó 3; R29 y R30, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R29 y R30 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, R31 y R32, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Ar o -alk-Ar o bien R31 y R32 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, alk representa un radical alquilo o alquileno, Ar representa un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, -alk-NR24R25, -NR24R25, alquiltioalquilo, formilo, hidroxi, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cicloalquilo o SO2NH2, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo -CONR22R23, hidroxi, hidroxialquilo, oxo o SO2NH2. los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono y los radicales heterocicloalquilo y heterociclenilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.

Description

Derivados de azetidina, su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a los derivados de fórmula:
1
sus sales, su preparación y los medicamentos que los contienen.
En la fórmula (I):
R representa un radical CR_{1}R_{2}, C=C(R_{5})SO_{2}R_{6} o C=C(R_{7})SO_{2}alk,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}), -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}), -CO-NR_{13}R_{14},
-CH_{2}-CO-NR_{13}R_{14}, -CH_{2}-CO-R_{6}, -CO-R_{6}, -CO-cicloalquilo, -SO-R_{6}, -SO_{2}-R_{6}, -C(OH)(R_{12})(R_{6}), -C(OH)(R_{6})
(alquilo), -C(=NOalk)R_{6}, -C(=NO-CH_{2}-CH=CH_{2})R_{6}. -CH_{2}CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, -CH_{2}-C(=NOalk)R_{6}, -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, -CH(R_{6})NHSO_{2}alk, -CH(R_{6})NHCONHalk o -CH(R_{6})NHCOalk,
o R_{1} representa un radical alquilo, NH-R_{15}, ciano, -S-alk-NR_{16}R_{17}, -CH_{2}-NR_{18}R_{19}, o -NR_{20}R_{21} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}),
R_{3} y R_{4}, iguales o diferentes, representan un radical alquilo o cicloalquilo o un aromático seleccionado entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR_{22}R_{23}, -CO-NH-NR_{24}R_{25}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alk-NR_{24}R_{25}; o un grupo heteroaromático seleccionado entre los anillos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR_{24}R_{25}, -CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{6} representa un radical Ar o Het,
R_{7} representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo opcionalmente sustituido con un radical -CSO-fenilo,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{9} representa un radical -CO-NR_{26}R_{27}, -COOH, -COOalk, -CH_{2}OH, -NH-CO-NH-alk, -CH_{2}-NHR_{28} o
-NHCOOalk,
R_{10} representa un radical Ar o Het,
R_{11} representa un radical -SO_{2}-alk, -SO_{2}-Ar, -SO_{2}-Het,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het,
R_{13} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{14} representa un radical Ar, Het, -alk-Ar o -alk-Het,
R_{15} representa un radical alquilo, cicloalquilo o -alk-NR_{29}R_{30},
R_{16} y R_{17}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{18} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{19} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk,
o bien R_{16} y R_{19} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
-NR_{20}R_{21} representa un heterociclo monocíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 miembros y que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
R_{22} y R_{23}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{24} y R_{25}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH_{2},
R_{26} y R_{27}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het, -alk-N(alk)_{21} R_{26} y R_{27} también pueden formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, alcoxi y halógeno,
R_{28} representa un radical -CH_{2}-alk, bencilo, -SO_{2}alk, -CONHalk, -COalk, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -CO-(CH_{2})_{n}OH,
n es igual a 1, 2, ó 3;
R_{29} y R_{30}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{29} y R_{30} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{31} y R_{32}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Ar o -alk-Ar o bien R_{31} y R_{32} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, alk representa un radical alquilo o alquileno,
Ar representa un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR_{22}R_{23}, -CO-NH-NR_{24}R_{25}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, -alk-NR_{24}R_{25}, -NR_{24}R_{25}, alquiltioalquilo, formilo, hidroxi, CF_{3}, OCF_{3}, Het, -O-alk-NH-cicloalquilo o SO_{2}NH_{2},
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo -CONR_{22}R_{23}, hidroxi, hidroxialquilo, oxo o SO_{2}NH_{2}.
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En las definiciones anteriores y en las siguientes, salvo si se indica de otro modo, los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono y los radicales heterocicloalquilo y heterociclenilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono.
Entre los radicales alquilo pueden mencionarse los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Entre los radicales alcoxi pueden mencionarse los radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y pentiloxi.
Entre los radicales cicloalquilo, pueden mencionarse los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los radicales heterocicloalquilo son radicales cicloalquilo de los que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre estos pueden mencionarse los anillos pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los radicales heterociclenilo son radicales cicloalquilo de los que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Entre los radicales heterociclenilo pueden mencionarse los anillos 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridinilo, 3,6-dihidropiridilo, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo y fluorodihidrofuranilo. Los preferidos son los anillos 3,6-dihidropiridilo.
El término halógeno comprende cloro, flúor, bromo y yodo.
Entre los heterociclos que representan Het, pueden mencionarse los siguientes heterociclos: benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piperidilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo y tienilo.
Cuando R_{3} y/o R_{4} representan independientemente un fenilo sustituido, éste está preferiblemente mono, di o trisustituido.
Cuando R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
Cuando R_{18} y R_{19} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
El heterociclo formado por NR_{20}R_{21} es preferiblemente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo o imidazolilo.
Cuando R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
Cuando R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
Cuando R_{26} y R_{27} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
Cuando R_{29} y R_{30} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
Cuando R_{31} y R_{32} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es preferiblemente un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
Preferiblemente,
R representa un radical CR_{1}R_{2},
R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) o C(R_{8})(R_{9})(R_{10}).
o R_{1} representa un radical alquilo y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}),
R_{3} y R_{4}, iguales o diferentes, representan un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{22}R_{23}, hidroxialquilo o-alk-NR_{24}R_{25}; o un grupo heteroaromático seleccionado entre los anillos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un o más halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
-CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25} o hidroxialquilo,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno,
R_{9} representa un radical -CO-NR_{26}R_{27}, -COOalk, -CH_{2}OH, -NH-CO-NH-alk, -CH_{2}-NHR_{28} o -NHCOOalk,
R_{10} representa un radical Ar o Het,
R_{11} representa un radical -SO_{2}-alk, -SO_{2}-Ar, -SO_{2}-Het,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het,
R_{22} y R_{23}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{24} y R_{25}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo o bien R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, -CO-NH_{2},
Ar representa un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOalk, -CONR_{22}R_{23}, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, -alk-NR_{24}R_{25}, -NR_{24}R_{25}, hidroxi, CF_{3}, OCF_{3}, -O-alk-NH-cicloalquilo o SO_{2}NH_{2},
Het representa un anillo benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo o tienilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en forma de enantiómeros y diastereoisómeros. Estos isómeros ópticos y sus mezclas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en los que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{11} representa un radical -SO_{2}-Ar, -SO_{2}-Het o -SO_{2}alk y R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het y los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical C=C(R_{5})SO_{2}R_{6} o C=C(R_{7})SO_{2}alk pueden preparase de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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(Esquema pasa a página siguiente)
2
en estas fórmulas, Ra representa un radical alquilo, Het o Ar y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, o Ra representa un radical Ar o Het y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o Ra representa un radical alquilo y Rb representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo opcionalmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, R_{3}, R_{4}, Ar y Het tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Las reacciones d y e solamente pueden utilizarse cuando Rb es un átomo de hidrógeno.
La reacción a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), en presencia de una base fuerte tal como terc-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamiduro de litio o terc-butilato potásico, a una temperatura comprendida entre -70ºC y -15ºC.
La reacción de deshidratación b se realiza generalmente mediante cualquier método de deshidratación conocido por el especialista en la técnica que permita deshidratar un alcohol para obtener el alqueno correspondiente. Preferiblemente, se prepara el derivado acetiloxi mediante acción de cloruro de acetilo, en un disolvente inerte tal como piridina, tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o cloroformo), a una temperatura comprendida entre 5ºC y 20ºC y después se trata con una base tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, sosa), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato sódico o potásico), una amina tal como una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina), 4-dimetilaminopiridina o diaza-1,8-biciclo[5.4.0]undeceno-7, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción. El acetoloxi intermedio puede estar aislado o no. El acetiloxi también puede estar presente directamente en el medio de reacción de la reacción a.
La reducción c se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (C1-4) (por ejemplo, metanol), un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo o diclorometano) o una mezcla de estos disolventes, en presencia de NaBH_{4}, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción d se realiza mediante acción de cloruro de trimetilsililo, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), en presencia de n-butil-litio, a una temperatura de -70ºC.
La reacción e se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), en presencia de una base fuerte tal como terc-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamiduro de litio o terc-butilato potásico, a una temperatura comprendida entre -70ºC y -15ºC.
La reacción f se realiza generalmente en un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o cloroformo), a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La hidrólisis g se realiza en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, dioxano), por medio de ácido clorhídrico, a una temperatura cercana a los 20ºC.
Las reacciones h y j se realizan preferiblemente en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico), a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción i se realiza en una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador tal como paladio o uno de sus derivados, en un disolvente inerte tal como metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 15ºC y 60ºC.
La reacción k se realiza en un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o cloroformo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Los derivados R_{3}CH(Br)R_{4} están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación del método descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Generalmente, se broma el alcohol correspondiente R_{3}CHOHR_{4} por medio de ácido bromhídrico, en ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los alcoholes correspondientes R_{3}CHOHR_{4} están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por PLASZ A.C. y col., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
Los intermedios de fórmula 2 pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos en los ejemplos. Particularmente, se opera de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción:
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en estas fórmulas Hal representa un átomo de halógeno y, preferiblemente, cloro, bromo o yodo, Ra y Rb tienen los mismos significados que los mencionados anteriormente para el derivado 2.
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La reacción a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o un alcohol alifático C1-4, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC.
Las reacciones b y e se realizan mediante cualquier método conocido que permita oxidar un derivado sulfurado sin afectar al resto de la molécula como los descritos por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Por ejemplo, se opera mediante acción de un peroxiácido orgánico o una sal de dicho peroxiácido (ácidos peroxicarboxílicos o peroxisulfónicos, particularmente ácido peroxibenzoico, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido 4-nitroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido peroxifórmico o ácido monoperoxiftálico) o perácidos minerales o una sal de dicho ácido (por ejemplo ácido peryódico o persulfúrico), en un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo o diclorometano), a una temperatura comprendida entre 0 y 25ºC. También puede utilizarse peróxido de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un óxido metálico (tungstato sódico) o un peryodato (por ejemplo, peryodato sódico), en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, metanol o etanol), ácido acético, agua o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC. También es posible operar por medio de tercbutilhidroperóxido en presencia de tetraisopropilato de titanio en un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, metanol o etanol) o una mezcla de agua-alcohol, a una temperatura cercana a los 25ºC o por medio de oxone® (peroximonosulfato potásico), en un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, metanol o etanol), en presencia de agua, ácido acético o ácido sulfúrico, a una temperatura cercana a los 20ºC.
La reacción c se realiza preferiblemente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, metanol o etanol), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción d se realiza en una atmósfera inerte (argón), a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción f se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o un éter alifático (por ejemplo, éter etílico), a una temperatura cercana a los -70ºC.
La reacción g se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, un éter alifático (por ejemplo, éter etílico) o un alcohol alifático C1-4, en presencia de una base (por ejemplo, hidruro sódico), a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60º.
Los derivados de fórmula Rb-CH_{2}-Hal están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos en los ejemplos. En particular, se halogena el derivado metilado o el alcohol correspondiente, por medio de un agente de halogenación tal como ácido bromhídrico, en ácido acético, a una temperatura cercana a los 20ºC o N-bromo o N-clorosuccinimida en presencia de peróxido de benzoílo, en un disolvente inerte tal como tetraclorometano, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los derivados metilados o los alcoholes correspondientes están disponibles en el mercado o pueden obtenerse de acuerdo con los métodos descritos por BRINE G. A. y col., J. Heterocyl. Chem, 26, 677 (1989) y NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) y en los ejemplos.
Las azetidinonas de fórmula 3 pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por KATRITZKY A.R y col., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), o DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) y en los ejemplos. Se opera generalmente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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en estas fórmulas R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de cloro o de bromo.
En la etapa A, se opera preferiblemente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, etanol o metanol), opcionalmente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa B, la reducción se realiza generalmente, por medio de hidruro de litio y aluminio, en tetrahidrofurano a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa C, se opera preferiblemente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, etanol o metanol), en presencia de hidrogenocarbonato sódico, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa D se oxida preferiblemente en DMSO, por medio del complejo trióxido de azufre-piridina, a una temperatura cercana a los 20ºC o por medio de dimetilsulfóxido, en presencia de cloruro de oxalilo y trietilamina, a una temperatura comprendida entre -70 y -50ºC.
En la etapa E, se opera de acuerdo con el método descrito por GRISAR M. y col., en J. Med. Chem., 885 (1973). Se forma el magnesiano del derivado bromado y después se hace reaccionar el nitrilo, en un éter tal como éter etílico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Después de la hidrólisis con un alcohol, la imina intermedia se reduce in situ con borohidruro sódico a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados R_{3}-CO-R_{4} están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por KUNDER N.G. y col. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2815, (1997) MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER y col., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. y col., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. y col., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. y col., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 y JP-94-261393.
Los derivados R_{3}Br están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por BRANDSMA L. y col., Synth. Comm., 20 (11) 1697 y 3153 (1990); LEMAIRE M. y col., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. y col., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Los derivados R_{4}CN están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por BOUYSSOU P. y col., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. y col., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. y col., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. y col., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{9} representa un radical -CO-NR_{26}R_{27}, -COOH, -COOalk, -CH_{2}OH, -NHCOOalk o -NH-CO-NH-alk y R_{10} representa un radical Ar o Het pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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en estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{10}, R_{26} y R_{27} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y alk representa un radical alquilo.
Los derivados de fórmula 4 están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante esterificación de los ácidos correspondientes opcionalmente en una forma activada tal como el cloruro de ácido. Los ácidos están disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de los derivados metilados correspondientes de acuerdo con el método descrito por JP. HANSEN y col., J. Heteocycl., 10, 711 (1973).
La reacción a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), en presencia de una base fuerte tal como terc-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamiduro de litio o terc-butilato potásico, a una temperatura comprendida entre -70ºC y -15ºC.
La reacción b se realiza generalmente mediante cualquier método de deshidratación conocido por el especialista en la técnica que permita deshidratar un alcohol para obtener el alqueno correspondiente y particularmente los métodos descritos anteriormente.
La reducción c se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (C1-4) tal como metanol, un disolvente clorado tal como cloroformo, diclorometano o una mezcla de estos disolventes, en presencia de NaBH_{4}, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción
La reacción d se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un éster al ácido correspondiente sin afectar al resto de la molécula. Se opera preferiblemente en un disolvente inerte tal como dioxano, en presencia de ácido clorhídrico, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción e se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula. Preferiblemente, cuando se emplea el ácido, se opera en presencia de un agente de condensación utilizado en química peptídica tal como una carbodiimida (por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o N,N'-diimidazol carbonilo, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano), una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (por ejemplo, cloruro de metileno, dicloro-1,2-etano o cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando se emplea un derivado reactivo del ácido, es posible hacer reaccionar el anhídrido, un anhídrido mixto o un éster (que puede seleccionarse entre ésteres activados o no del ácido); se opera entonces en medio orgánico, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo, trialquilamina, piridina, diaza-1,8 biciclo[5.4.0]undeceno-7 o diaza-1,5 biciclo[4.3:0]noneno-5), en un disolvente tal como los mencionados anteriormente, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, o en medio hidroorgánico bifásico en presencia de una base alcalina o alcalinotérrea (sosa, potasa) o de un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC.
La reacción f se realiza mediante redisposición de CURTIUS, en presencia de difenilfosforazida y trietilamina, en tolueno, a una temperatura cercana a los 50ºC.
Para las reacciones g y h, se opera directamente en el medio de reacción de la etapa g a una temperatura cercana a los 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) para el que R_{8} es un átomo de hidrógeno, R_{9} es un radical -CH_{2}-NHR_{28} y R_{10} representa un radical Ar o Het, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Rd representa un radical alquilo o fenilo, Re representa un radical alquilo, Rf representa un radical alquilo, Rg representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}OH, y n es igual a 1, 2 ó 3.
La etapa a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (C1-4) (por ejemplo, metanol), un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o dicloroetano) o tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como NaBH(OCOCH_{3})_{3}, a una temperatura cercana a los 20ºC.
La etapa b se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano), en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa c se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo o dicloro-1,2-etano), un disolvente aromático (por ejemplo, benceno o tolueno), a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa d se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
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Los derivados 6 pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Ms es un radical metilsulfoniloxi.
La etapa a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina, a una temperatura comprendida entre 10 y 20ºC.
La etapa b se realiza generalmente con amoniaco líquido en metanol, en autoclave, a una temperatura cercana a los 60ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} es un radical -CONR_{13}R_{14} pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{13} y R_{14} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Ms representa un radical metilsulfoniloxi y Et representa etilo.
La etapa a se realiza en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), a una temperatura cercana a los 0ºC.
La etapa b se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como una mezcla de agua y dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 30 y 75ºC.
La etapa c se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un cianado al ácido correspondiente sin afectar al resto de la molécula. Preferiblemente, se opera por medio de potasa en un alcohol alifático (C1-4) (por ejemplo, etanol) o en medio acuoso, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa d se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} es un radical -CH_{2}-CONR_{13}R_{14} pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{13} y R_{14} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Et representa un radical etilo.
La reacción a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidruro sódico, o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción b se realiza generalmente por medio de NaBH_{4}, en etanol, a una temperatura cercana a los 0ºC.
La reacción c se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un éster al ácido correspondiente sin afectar al resto de la molécula. Se opera preferiblemente en un disolvente inerte tal como dioxano, en presencia de ácido clorhídrico, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción d se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
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Los intermedios 7 también pueden obtenerse mediante síntesis malónica de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas Ms representa un radical metilsulfoniloxi, R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
La reacción a se realiza generalmente mediante acción de dietilmalonato, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de etilato sódico recién preparado, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción b se realiza generalmente en solución acuosa de ácido clorhídrico a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos In también pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{13} y R_{14} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
La etapa a se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
La etapa b se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
La reducción de la etapa c se realiza generalmente por medio de NaBH_{4}, en metanol, a una temperatura cercana a los 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -SOR_{6} o -SO_{2}R_{6} pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Ms es un radical metilsulfoniloxi.
La etapa a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base mineral tal como hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa b se realiza generalmente mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica de oxidación de un derivado sulfurado tales como los descritos por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Por ejemplo, se opera mediante acción de un peroxiácido orgánico o una sal de dicho peroxiácido (ácidos peroxicarboxílicos o peroxisulfónicos, particularmente ácido peroxibenzoico, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido 4-nitroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido peroxifórmico o ácido monoperoxiftálico) o perácidos minerales o una sal de dicho ácido (por ejemplo ácido peryódico o persulfúrico), en un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo o diclorometano), a una temperatura comprendida entre 0 y 25ºC o bien por medio de oxone en una mezcla de agua-alcohol (metanol o etanol).
La etapa c se realiza generalmente mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica de oxidación de un derivado sulfinilo. Preferiblemente, se opera mediante acción de un peroxiácido orgánico o una sal de dicho peroxiácido (ácidos peroxicarboxílicos o peroxisulfónicos, particularmente ácido peroxibenzoico, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido 4-nitroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido peroxifórmico, ácido monoperoxiftálico) o bien por medio de oxone en una mezcla de agua-alcohol (metanol o etanol).
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Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -COR_{6} o -CO-cicloalquilo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas, R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Rh tiene los mismos significados que R_{6} o representa un radical cicloalquilo (3 a 10 átomos de carbono).
La etapa a se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
La etapa b se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter tal como tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a los 0ºC. Los organomagnesianos se preparan de acuerdo con métodos conocidos por el especialista en la técnica tales como los descritos en los ejemplos.
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Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} es un radical -C(OH)(R_{6})(R_{12}), -C(OH)(R_{6})(alquilo), -C(=NO-CH_{2}-CH=CH_{2})R_{6} o -C(=NOalk)R_{6} pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas, R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Ri tiene los mismos significados que R_{12} o representa un radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) y Rj representa un radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) o-CH_{2}-CH=CH_{2}.
La etapa a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (por ejemplo, etanol), en presencia de acetato sódico, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa b se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter tal como tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a los 0ºC. Los organomagnesianos se preparan de acuerdo con métodos conocidos por el especialista en la técnica tales como los descritos en los ejemplos.
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Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, en el que R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno, -CH(R_{6})NHSO_{2}alk, -CH(R_{6})NHCONHalk o -CH(R_{6})NHCOR_{31}, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{31} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Ms representa un radical metilsulfoniloxi, alk representa un radical alquilo.
La reacción a se realiza generalmente por medio de NaBH_{4}, en etanol, a una temperatura cercana a los 20ºC.
La etapa b se realiza en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), a una temperatura cercana a los 0ºC.
La etapa c se realiza por medio de amoniaco líquido en metanol, en autoclave a una temperatura cercana a 60º.
La etapa d se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano) o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilaminopiridina, a una temperatura cercana a los 20ºC.
La etapa e se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
La etapa f se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo o dicloroetano), un disolvente aromático (por ejemplo, benceno o tolueno), a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar pueden prepararse mediante acción de un halogenuro HalR_{31} sobre un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno.
Esta reacción se realiza en un disolvente polar inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), trialquilamina (por ejemplo, trietilamina o dimetilaminapiridina)), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, opcionalmente en presencia de paladio o de una de sus sales o complejos.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo también pueden prepararse mediante acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CO-R_{6} sobre una amina HNR_{31}R_{32} para la que R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo.
Esta reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o dicloroetano), en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 70ºC.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son radicales alquilo, Ar o -alk-Ar pueden prepararse mediante acción de un halogenuro HalR_{32} sobre un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar.
Esta reacción se realiza en un disolvente polar inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), trialquilamina (por ejemplo, trietilamina o dimetilaminopiridina)), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, opcionalmente en presencia de paladio o de una de sus sales o complejos.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo (C2-6) o -alk (C2-6)-Ar pueden prepararse mediante acción de un aldehído RaCHO para el que Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno.
Esta reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como diclorometano, dicloroetano, tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar y R_{32} es un radical alquilo (C2-6) o -alk (C2-6)-Ar pueden prepararse mediante acción de un aldehído RaCHO para el que Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar.
Esta reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como diclorometano, dicloroetano, tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico.
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Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo pueden prepararse mediante acción de un dihalogenuro Hal-alk (C2-5)-Hal sobre un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno.
Esta reacción se realiza en un disolvente polar inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), trialquilamina (por ejemplo, trietilamina o dimetilaminapiridina)), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, opcionalmente en presencia de paladio o de una de sus sales o complejos.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH_{2}-COR_{6}, -CH_{2}-CH(R_{6})-NR_{31}R_{32}, -CH_{2}-C(=NOalk)R_{6} pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{31}, R_{32} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y alk representa un radical alquilo.
La etapa a se realiza generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa b se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (por ejemplo, metanol), un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo o diclorometano) o una mezcla de estos disolventes, en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4}, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción
La etapa c se realiza mediante cualquier método conocido por el especialista en la técnica que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de ese ácido a una carboxamida sin afectar al resto de la molécula y particularmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
La etapa d se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter tal como tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a los 0ºC. Los organomagnesianos se preparan de acuerdo con métodos conocidos por el especialista en la técnica tales como los descritos en los ejemplos.
La etapa e se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 tal como metanol, en presencia de acetato sódico, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa f se realiza en un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o dicloroetano), en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 70ºC.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical ciano, -S-alk-NR_{16}R_{17}, -NHR_{15}, alquilo o -NR_{20}R_{21} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16} y R_{17} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), alk representa un radical alquilo, Hal representa un átomo de halógeno y M representa un metal y preferiblemente cobre.
La etapa a se realiza preferiblemente en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC.
La etapa b se realiza preferiblemente en un disolvente inerte tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o hidróxido de amonio, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa c se realiza preferiblemente en un disolvente inerte tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o hidróxido de amonio, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa d se realiza preferiblemente en un disolvente inerte tal como un éter (éter etílico) o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -78ºC y 20ºC.
La etapa e se realiza preferiblemente en un disolvente inerte tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano o dicloroetano, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o hidróxido de amonio, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} y R_{19} representan un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante reducción del compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical ciano.
Esta reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter etílico o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, en presencia de un agente reductor tal como hidruro de aluminio.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} representa un átomo de hidrógeno y R_{19} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk pueden prepararse mediante acción de un halogenuro HalR_{19}, Hal representa un halógeno sobre un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} y R_{19} representan un átomo de hidrógeno.
Esta reacción se realiza en un disolvente polar inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), trialquilamina (por ejemplo, trietilamina o dimetilaminapiridina)), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, opcionalmente en presencia de paladio o de una de sus sales o complejos.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} representa un radical alquilo y R_{19} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk pueden prepararse mediante acción de un halogenuro de alquilo en un compuesto de fórmula (I) para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} y R_{19} representan un átomo de hidrógeno y R_{19} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk.
Esta reacción se realiza en un disolvente polar inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), trialquilamina (por ejemplo, trietilamina o dimetilaminapiridina)), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, opcionalmente en presencia de paladio o de una de sus sales o complejos.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) o -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}), o R_{1} representa un radical alquilo, NH-R_{15}, ciano, -S-alk-NR_{16}R_{17}, -alk-NR_{18}R_{19}, o -NR_{20}R_{21} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) y R_{8} representa un radical alquilo, pueden prepararse mediante alquilación de un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R_{8} es un átomo de hidrógeno.
Esta reacción se realiza preferiblemente por medio de una base tal como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico), un amiduro de metal alcalino (por ejemplo, amiduro sódico) o un derivado organometálico, en un disolvente inerte tal como un éter alifático (éter etílico) o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -78ºC y 30ºC, por medio de un agente de alquilación tal como un halogenuro de alquilo o un sulfonato de alquilo.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R representa un radical C=C(R_{7})SO_{2}alk también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En estas fórmulas R_{3}, R_{4} y R_{7} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno.
La reacción A se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, éter etílico), en presencia de una base fuerte tal como terc-butil litio o n-butil litio, a una temperatura comprendida entre -70ºC y -50ºC y después adición de azufre y después de un halogenuro de alquilo (por ejemplo, yoduro o bromuro).
La reacción B se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), en presencia de una base fuerte tal como terc-butil litio o n-butil litio, a una temperatura comprendida entre -70ºC y -50ºC y después adición de azetidin-3-ona, vuelta a la temperatura ambiente e hidrólisis.
La reacción C se realiza mediante cualquier método conocido que permita oxidar un derivado sulfurado sin afectar al resto de la molécula, como los descritos anteriormente.
El especialista en la técnica entenderá que, para poner en práctica los procedimientos de acuerdo con la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, hidroxi y carboxi con el fin de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son los que se pueden eliminar sin afectar al resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores de la función amino pueden mencionarse carbamatos de terc-butilo o de metilo que pueden regenerarse por medio de yodotrimetilsilano o de alilo mediante el uso de catalizadores de paladio. Como ejemplos de grupos protectores de la función hidroxi, pueden mencionarse trietilsililo o terc-butildimetilsililo que pueden regenerarse por medio de fluoruro de tetrabutilamonio o bien acetales disimétricos (por ejemplo, metoximetilo o tetrahidropiranilo) con degeneración por medio de ácido clorhídrico. Como grupos protectores de las funciones carboxi, pueden mencionarse ésteres (por ejemplo, alilo o bencilo), oxazoles y 2-alquil-1,3-oxazolinas. Otros grupos protectores utilizables se describen por GREENE T.W. y col., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse mediante los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos por ejemplo por cromatografía en columna quiral según PIRCKLE W.H. y col., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden prepararse según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de dicho ácido en un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales también son parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden mencionarse las siguientes sales: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metilen-bis-\beta-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos compuestos poseen una fuerte afinidad por los receptores canabinoides y particularmente los de tipo CB1. Éstos son antagonistas del receptor CB1 y por lo tanto son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos que afectan al sistema nervioso central, al sistema inmune, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio, al aparato gastrointestinal y de trastornos de la reproducción (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny y Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
De este modo, estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de psicosis incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, epilepsia, neurodegeneración, trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognitivos, trauma craneano, ataques de pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, síndrome de Raynaud, temblores, trastorno obsesivo compulsivo, demencia senil, trastornos del timo, síndrome de Tourette, disquinesia tardía, trastornos bipolares, cánceres, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonías, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en placas, vómitos, asma, trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia), obesidad, trastornos de la memoria, en abstinencia de tratamientos crónicos y abuso de alcohol o de medicamentos (por ejemplo, opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinógenos o benzodiazepinas), como analgésicos o potenciadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos. También pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención del tránsito intestinal.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) por los receptores de cannabis se determinó de acuerdo con el método descrito por KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
En este ensayo, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 1000 nM.
Su actividad antagonista se ha demostrado por medio del modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de cannabis (CP-55940) en ratones, de acuerdo con el método descrito por Pertwee R.G. en Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
En este ensayo, la DE50 de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 50 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una toxicidad baja. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía subcutánea en los ratones.
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Los compuestos de fórmula (I) preferidos son los siguientes:
(RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(RS)-1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
(R)-1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina,
(S)-1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina,
(RS)-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina,
(R)-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina,
(S)-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina,
(RS)-N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-N-metil-amina,
(R)-N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina,
(S)-N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina,
(RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
(R)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
(S)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina,
(RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina,
(R)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina,
(S)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida,
(RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina,
(R)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina,
(S)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina,
(RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina,
(R)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina,
(S)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina,
(RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RR)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SR)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RR)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SR)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(SR)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(RR)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(SS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(SS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RR)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SR)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
La (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonilmetil]-azetidina puede prepararse a partir de 1,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]-azetidina en 40 cm^{3} de metanol, se añaden 96 mg de borohidruro sódico y se agita durante 3 horas a 20ºC. Después de la adición de 100 cm^{3} de diclorometano, la mezcla de reacción se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 6 cm, diámetro 3 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano + metanol al 1% y recogiendo fracciones de 80 cm^{3}. Las fracciones 13 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,55 g de un sólido blanco que se recoge con 50 cm^{3} de éter isopropílico, se filtra y se seca para dar 0,47 g de (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de varias gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 353 K, \delta en ppm): 2,46 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,77 (s: 3H); 3,15 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,49 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,46 (s: 1H); 4,81 (d, J = 9 Hz: 1H); de 7,05 a 7,20 (mt: 3H); de 7,15 a 7,45 (mt: 8H)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]-azetidina puede prepararse de acuerdo con dos métodos:
Método 1
A una solución de 2,94 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en 250 cm^{3} de diclorometano a 22ºC, se le añaden 0,65 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y después, en pequeñas porciones en 15 minutos, 2,42 g de 4-dimetilamino piridina; la solución naranja se agita 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava 3 veces con 150 cm^{3} de agua destilada y una vez con 150 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, y después se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,5 cm, altura 15 cm), a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1/9 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 70 cm^{3}. Las fracciones 15 a 36 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,86 g de una pasta de color blanco que se cristaliza en éter isopropílico para obtener un sólido que se funde a 190ºC. Una recristalización en 45 cm^{3} de etanol produce 1,08 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metilen] azetidina que se funde a 206ºC [Espectro RMN en DMSO-d6, T = 300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H,s, SCH_{3}), 3,87 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7Hz, 4CH arom.)].
A una solución de 6,8 g de bis(4-clorofenil)bromometano en 300 cm^{3} de acetonitrilo, se le añaden 6,75 g de clorhidrato de 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y después 2,97 g de carbonato potásico. La mezcla de reacción se calienta 1 hora a la temperatura de reflujo, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 8,5 cm, altura 22 cm), a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (25/75 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 11 a 48 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,3 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,00 (s: 3H); 2,94 (s: 3H); 3,25 (mt: 2H); 3,48 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,80 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,54 (s: 1H); 5,34 (s: 1H); 7,15 (d, J = 8,5 Hz: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H); 7,50 (t ancho, J = 9 Hz: 1H)].
El bis(4-clorofenil)bromometano puede prepararse de acuerdo con el modo de operación descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
El clorhidrato de 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la siguiente manera: a una solución de 37 g de 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxi-carbonil)azetidin-3-ol en 160 cm^{3} de dioxano se le añaden 160 cm^{3} de una solución 6,2 N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge con 320 cm^{3} de etanol, se calienta 1 hora a la temperatura de reflujo y se enfría en un baño de agua helada. El sólido que aparece se filtra, se lava con éter etílico y se seca a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 29,85 g de cristales blancos cuya temperatura de fusión es superior a 260ºC.
El 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol puede obtenerse de la siguiente manera: a una solución de 60,18 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en 1000 cm^{3} de diclorometano se le añade a 5ºC una solución de 14 cm^{3} de cloroformiato de vinilo en 35 cm^{3} de diclorometano. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 11 cm, altura 32 cm), a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (3/7 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 1000 cm^{3}. Las fracciones 8 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 37 g de 3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol en forma de cristales blancos que se funden a 195ºC.
El 1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la siguiente manera: a una solución de 6,73 cm^{3} de diisopropilamina en 110 cm^{3} de tetrahidrofurano, en una atmósfera de argón, enfriada a -70ºC, se le añaden 29,5 cm^{3} de n-butil litio 1,6 N en solución en hexano. Después de 30 minutos, se añade a continuación una mezcla de 8,7 g de 3,5-difluorobencil metil sulfona en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano y se mantiene la agitación 45 minutos a -70ºC. Se añaden 10 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona disuelta en 60 cm^{3} de tetrahidrofurano y después se agita durante 20 minutos dejando que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidroliza con 400 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con diclorometano, se lava 3 veces con 500 cm^{3} de agua y después una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo (19 g) se recoge con éter isopropílico en el que cristaliza. Después de la filtración y el secado, se obtienen 15,35 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de cristales blancos.
La 1-benzhidril azetidin-3-ona puede prepararse de acuerdo con el modo de operación descrito por KATRITZKY A.R. y col. en J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
La 3,5-difluorobencil metil sulfona puede prepararse de la siguiente manera: a partir de 33,46 g de 3,5-difluorobencil metil sulfuro en 318 cm^{3} de agua, 318 cm^{3} de ácido acético y 318 cm^{3} de etanol, se añaden a 5ºC 129,9 g de oxone^{R}. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y con una solución saturada de cloruro sódico, se seca, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 35,57 g de 3,5-difluorobencil metil sulfona en forma de cristales blancos, PF = 135ºC.
El 3,5-difluorobencil metil sulfuro puede prepararse de la siguiente manera: a partir de 40 g de bromuro de 3,5-difluorobencilo y 16,25 g de metil tiolato sódico en DMF a 60ºC, se obtienen, después del tratamiento, 33,46 g de 3,5-difluorobencil metil sulfuro en forma de un aceite amarillo.
Método 2
A una solución de 2,2 g de 3-acetoxi-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidina en 25 cm^{3} de dioxano a temperatura ambiente, se le añaden 0,80 g de sosa triturada. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se añaden 50 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava de nuevo con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene una pasta de color blanco que se cristaliza en éter isopropílico para obtener 0,85 g de un sólido que se funde a 190ºC. Una recristalización en 20 cm^{3} de etanol produce 0,70 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina que se funde a 205ºC.
A una solución de 4,77 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona en 70 cm^{3} de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón, se le añaden a -70ºC, 14 cm^{3} de una solución 1,6 N de n butil litio en hexano. Después de 1 hora a -70ºC, se añade una solución de 6,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano y a continuación, 1 hora después, una solución de 2,34 cm^{3} de cloruro de acetilo en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano y la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 20ºC durante 1 hora. Se añaden 50 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de acetato de etilo. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con 100 cm^{3} de agua, 100 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 14,4 g de 3-acetoxi-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)metilsulfonilmetil-(RS)]azetidina en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,79 (s: 3H); 3,04 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,45 (s: 1H); 3,81 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,32 (s: 1H); 4,49 (s: 1H); 6,88 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 10H)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona puede prepararse de acuerdo con el siguiente modo de operación: a una solución de 5,0 cm^{3} de cloruro de oxalilo en 73 cm^{3} de diclorometano enfriado a -78ºC, se le añade una solución de 8,1 cm^{3} de dimetilsulfóxido en 17,6 cm^{3} de diclorometano. Después de 0,5 horas a -78ºC, se vierte una solución de 16,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol disuelto en 50 cm^{3} de diclorometano. Después de 5 horas a -78ºC, se añaden 26,6 cm^{3} de trietilamina gota a gota y se deja que la mezcla de reacción vuelva a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se lava 4 veces con 200 cm^{3} de agua y después con 200 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 9,2 cm, altura 21 cm), a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (40/60 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 15 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 8,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en forma de cristales de color amarillo pálido que se funden a 111ºC.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol puede prepararse de acuerdo con el modo de operación descrito por KATRITZKY A.R. y col., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 partiendo de 35,5 g de clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina y 11,0 cm^{3} de epiclorhidrina. Se aíslan 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol.
El clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina puede prepararse de acuerdo con el método descrito por GRISAR M. y col., J. Med. Chem., 885 (1973).
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Ejemplo 2
Las (-)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina y (+)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina pueden prepararse mediante separación por HPLC en columna quiral CHIRALPAK AS (granulometría 20 \mum, altura 23 cm, diámetro 6 cm) de 0,52 g del racemato preparado en el ejemplo 1. Eluyendo con la mezcla de heptano/etanol (90/10) con un caudal de 80 cm^{3}/min y después de concentrar las fracciones reducidas a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 110 mg de (-)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina [\alpha_{D}] = -6,3º (C = 0,5 M en metanol) en forma de un sólido blanco que se funde a 178ºC y 134 mg de (+)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina [\alpha_{D}] = +5,8º (C = 0,5 M en metanol) en forma de un sólido blanco que se funde a 178ºC.
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Ejemplo 3
La mezcla de los 2 diastereoisómeros formas A 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]azetidin-1-il}metil]bencil] pirrolidina y 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)]azetidin-1-il}metil]bencil]pirrolidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 60 mg de 1-(R*)-[4-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero en forma A en 2 cm^{3} de etanol y 2 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 20 mg de borohidruro sódico. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden 0,25 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de diclorometano, se agita y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,1 bares de argón con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (al 95/5 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 13 a 18 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 38 mg de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas A 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]azetidin-1-il}metil]bencil] pirrolidina y 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)]azetidin-1-il}metil]bencil]pirrolidina, en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,77 (mt: 4H); de 2,40 a 2,60 (mt: 5H); 2,67 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 2H); 3,38 (mt: 1H); de 3,50 a 3,70 (mt: 3H); 4,24 (s: 1H); 4,25 (d, J = 11 Hz: 1H); 6,83 (t ancho, J = 9 Hz: 1H); 6,94 (mt: 2H); de 7,10 a 7,35 (mt: 8H)].
La 1-(R*)-[4-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero forma A, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,32 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil)-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, isómero forma A y 5 mg de yoduro sódico en 10 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 50 mm^{3} de pirrolidina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla 50 mm^{3} de pirrolidina, se agita durante 8 horas y después se añaden de nuevo 50 mm^{3} de pirrolidina y se agita durante 20 horas a 20ºC. Se lava la mezcla de reacción con agua y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad al vacío (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,2 cm, altura 30 cm), eluyendo a una presión de 0,1 bares de argón con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (al 97,5/2,5 en volumen) y recogiendo fracciones de 3 cm^{3}. Las fracciones 12 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,18 g de 1-(R*)-[4-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero forma A, en forma de una pasta de color blanco [\alpha]^{20}365nm = -22,5º +/- 0,7 (c = 0,5%; diclorometano) [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 1,78 (mt: 4H); 2,51 (mt: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,58 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La 1-{(R*)-[(4-clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonil-metilen]azetidina, isómero forma A, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 28,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-[(4-clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[(4-clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil] azetidin-3-ol, 32 g de 4-dimetilaminopiridina, en 500 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 12,4 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de una hora de agitación a 10ºC y después una hora a 20ºC, la mezcla de reacción se lava con 500 cm^{3} de agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 6 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 9 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 6,3 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, isómero forma A, en forma de una pasta de color blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metil-sulfonil-metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,20 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol, en 10 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 6 cm^{3} de cloruro de tionilo. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 5 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se agita durante 15 minutos. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 1,0 cm, altura 20 cm), a una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 4 a 7 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,17 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol, en forma de una pasta de color blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución mantenida en una atmósfera de argón y enfriada a -30ºC de 0,58 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil] metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina, en 10 cm^{3} de tolueno anhidro, se le añaden 1,6 cm^{3} de una solución 1,5 M en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio. Después de 15 minutos de agitación a -30ºC, se añaden de nuevo 1,0 cm^{3} de esta misma solución de hidruro y después se deja que la mezcla vuelva a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, a la mezcla agitada se le añaden 3 cm^{3} de agua y 6 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N y después se extrae con 25 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 5 cm^{3} de agua, 5 cm^{3} de salmuera y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,2 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 4 a 12 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,42 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetilfenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidin-3-ol, en forma de una laca blanca.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil)]azetidina, puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a -60ºC de 1,0 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, se vierten en una atmósfera de argón en 5 minutos, 3 cm^{3} de una solución 1,6 N de n-butil litio en hexano. Después de 1 hora de agitación a -60ºC y después 30 minutos a -30ºC, se añade gota a gota a esta mezcla una solución previamente enfriada a -60ºC de 1,45 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma A en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -60ºC y después 30 minutos a -30ºC, se añaden 0,43 cm^{3} de cloruro de acetilo y después se deja que la mezcla de reacción vuelva a 0ºC. A continuación se añaden al medio en agitación 40 cm^{3} de agua y 40 cm^{3} de diclorometano y después se deja que vuelva a la temperatura habitual y se decanta. La fase orgánica se lava con 20 cm^{3} de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 21 a 35 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,28 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil)]azetidina y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil)]azetidina, en forma de una pasta de color crema.
La 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma A, puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a -60ºC de 0,55 cm^{3} de cloruro de oxalilo, en 5 cm^{3} de diclorometano, se vierten en 10 minutos 0,90 cm^{3} de dimetilsulfóxido. Después de 30 minutos de agitación a -60ºC, se añade en 15 minutos a la mezcla una solución de 1,75 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil} azetidin-3-ol, isómero forma A en 20 cm^{3} de diclorometano. Después de 3 horas de agitación a -60ºC, se vierten 2,70 cm^{3} de trietilamina y después se deja que el medio de reacción vuelva a 0ºC. Se añaden entonces 20 cm^{3} de agua, se agita y después se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El aceite anaranjado obtenido se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,5 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 2 a 15 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,45 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma A, en forma de una pasta de color amarillo.
El 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma A, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión de 2,0 g de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en 30 cm^{3} de etanol, se le añaden 0,605 g de hidrogenocarbonato sódico y después 0,60 cm^{3} de epibromhidrina. Después de 20 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen para las fracciones 6 a 10 y después 60/40 para las fracciones 18 a 27 y después 50/50) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 15 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 30 cm^{3} de etanol y después se le añaden 0,20 g de hidrogenocarbonato sódico y 0,2 cm^{3} de epibromhidrina. Después de 48 horas de agitación a 20ºC y después 24 horas a 35ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a 60ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,76 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma A, en forma de un sólido pastoso.
El (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 9,2 g de 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo en 10 cm^{3} de metanol, se le añaden 2,51 g de ácido D-(-)-tártrico. La solución se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). La pasta de color crema obtenida se disuelve en 50 cm^{3} de etanol que contiene el 5% de agua y se deja que la solución resultante cristalice durante 20 horas a 20ºC. Los cristales se filtran, se lavan con etanol al 5% de agua, se escurren y después se secan a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,4 g de cristales blancos que se denominan "cristales A" [y que se conservan para la posterior preparación del segundo enantiómero (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo)]. Las aguas madre se concentran a sequedad y se obtiene una pasta de color blanco (8,1 g) que se disuelve en 100 cm^{3} de acetato de etilo. A la solución resultante se le añaden 50 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N, se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene un sólido amarillo, que se disuelve en 100 cm^{3} de metanol. A la solución resultante se le añaden 1,85 g de ácido L-(+)-tártrico y la solución resultante se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene una pasta de color crema que, una vez disuelta en 27 cm^{3} de etanol al 4% de agua, se deja cristalizar durante 20 horas a 20ºC. Los cristales se filtran, se lavan con etanol al 4% de agua, se escurren y después se secan a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,4 g de cristales de L-(+)-tartrato de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, que se recristaliza en 60 cm^{3} de etanol al 5% de agua. Después del escurrido y después del secado, se obtienen 2,78 g de cristales blancos que se disuelven en 50 cm^{3} de acetato de etilo. A la solución resultante se le añaden 100 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N, se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,1 g de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en forma de un sólido blanco.
El 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión de 16,3 g de 4-[(RS)-ftalimida-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo en 200 cm^{3} de metanol, se le añaden 3,9 cm^{3} de hidrazina hidrato. Después de 5 horas de agitación a la temperatura de reflujo y después de 20 horas a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge con una mezcla de 200 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de acetato de etilo. Después de 15 minutos de agitación, la suspensión resultante se filtra, el filtrado se decanta en un embudo de decantación y la fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 8,4 g de 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en forma de un aceite amarillo pálido.
El 4-[(RS)-ftalimida-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 11,6 g de 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en 70 cm^{3} de N,N-dimetilformamida, se le añaden 12,6 g de ftalimida potásica. Después de 3 horas de agitación a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a 20ºC y después se le añaden 300 cm^{3} de acetato de etilo y 300 cm^{3} de agua. Después de la agitación, la mezcla se decanta, la fase acuosa se extrae de nuevo 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces con 400 cm^{3} de agua y después se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 16,3 g de 4-[(RS)-ftalimida-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en forma de un sólido amarillo pastoso.
El 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 17,4 g de 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo en 200 cm^{3} de acetonitrilo, se le añaden 10,18 g de NN'-carbonildiimidazol y 54,3 cm^{3} de bromuro de alilo. Después de 30 minutos de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lleva a la temperatura de reflujo durante 2 horas, se agita durante 20 horas a 20ºC y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). La mezcla, recogida con diclorometano, se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 7 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,5 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 500 cm^{3}. Las fracciones 3 a 6 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 11,6 g de 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en forma de un aceite que se utilizará tal cual en la siguiente etapa.
El 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión de 2,75 g de 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, en 200 cm^{3} de metanol a 20ºC, se le añaden lentamente en pequeñas fracciones (se produce un calentamiento del medio hasta 50ºC), 1,21 g de borohidruro sódico. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a volumen reducido y después se le añaden 150 cm^{3} de diclorometano y en agitación 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,5 N. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,5 g de 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo, en forma de un aceite incoloro que cristaliza lentamente a 20ºC y que se utilizará tal cual en la siguiente etapa.
El 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -22ºC de 19,3 g de cloruro de monometiléster del ácido tereftálico en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden en una atmósfera de argón 27,4 cm^{3} de tri-n-butilfosfina. Después de 20 minutos de agitación a -22ºC, se vierte manteniendo esta temperatura una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesiano (preparada a partir de 19,15 g de bromo-4-clorobenceno, 2,43 g de magnesio y un cristal de yodo en 100 cm^{3} de óxido de dietilo a la temperatura de reflujo). Después de 30 minutos de agitación a -22ºC, se añaden lentamente 150 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N, se deja que la mezcla vuelva a 20ºC y después se diluye el medio con 200 cm^{3} de óxido de dietilo. La suspensión blanca obtenida se filtra, el sólido se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y después 2 veces con 50 cm^{3} de óxido de dietilo. Se obtienen después del escurrido y después del secado a presión reducida (2,7 kPa), 16,2 g de 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, en forma de un sólido blanco que se funde a 170ºC.
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Ejemplo 4
La mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]azetidin-1-il}metil]bencil]pirrolidina y 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonil-metil-(S)]azetidin-1-il}metil]bencil pirrolidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 50 mg de (+)-1-[4-(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero forma B, 1,5 cm^{3} de etanol, 1,5 cm^{3} de diclorometano y 18 mg de borohidruro sódico, agitando durante 8 horas a 50ºC y después 48 horas a 20ºC. Se obtienen 50 mg de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]azetidin-1-il}metil]bencil]pirrolidina y 1-[4-[(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)]azetidin-1-il}metil]bencil]pirrolidina, en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): Se observa una mezcla de diastereoisómero 60/40, * 1,79 (mt: 4H); de 2,45 a 2,60 (mt: 5H); 2,67 (s: 3H); de 3,10 a 3,30 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,57 y 3,60 (2 s: 2H en total); 3,65 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,26 y 4,30 (2 s: 2H en total); 6,84 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,96 (mt: 2H); de 7,25 a 7,40 (mt: 8H).
La (+)-1-[4-(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero forma B, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,50 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metilen]azetidina, isómero forma B, 5 mg de yoduro sódico, 15 cm^{3} de diclorometano y 0,190 g de pirrolidina. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,5 cm, altura 20 cm), eluyendo a una presión de 0,1 bares de argón con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (al 95/5 en volumen) y recogiendo fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones 20 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,28 g de (+)-1-[4-(R*)-(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero forma B, en forma de una pasta de color blanco. [a]^{20}365nm = +26,8º +/- 0,8 (c = 0,5%; diclorometano) [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 1,78 (mt: 4H); 2,50 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,57 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina, isómero forma B, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 7,3 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, 8,2 g de 4-dimetilaminopiridina, 150 cm^{3} de diclorometano y 3,2 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 15 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,50 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenilmetilsulfonil)metilen]azetidina, isómero forma B, en forma de una pasta de color blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 11,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, 250 cm^{3} de diclorometano y 3,1 cm^{3} de cloruro de tionilo. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 9 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 7,3 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, en forma de una pasta de color blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 18,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metiloxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, 150 cm^{3} de tolueno anhidro y 100 cm^{3} de una solución al 20% en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), a una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 15 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 11,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroxi-metil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol, en forma de una pasta de color blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 11,2 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona, 350 cm^{3} de tetrahidrofurano, 34 cm^{3} de una solución 1,6 N de n-butil litio en hexano, 11,2 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma B y 5,5 cm^{3} de cloruro de acetilo. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 21 g de una pasta de color crema aún impuro que se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm), eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 11 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 20,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil)]azetidina y 3-acetoxi-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, en forma de una pasta de color blanco.
La 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma B, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 8,7 cm^{3} de cloruro de oxalilo, 350 cm^{3} de diclorometano, 14,2 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 29,0 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma B y 43 cm^{3} de trietilamina. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm), eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 7 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 15,5 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma B, en forma de un aceite naranja.
El 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma B, puede prepararse como se describe en el ejemplo 3, a partir de 25,5 g de (-)-4-[1-(R*)-amino-1-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, 250 cm^{3} de etanol, 7,9 g de hidrogenocarbonato sódico y 7,7 cm^{3} de epibromhidrina. Se obtienen 29 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma B, en forma de un aceite amarillo.
El (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, puede prepararse realizando dos recristalizaciones sucesivas de los cristales blancos (3,4 g) denominados "cristales A" del ejemplo 3, en 68 cm^{3} de etanol al 5% de agua a la temperatura de reflujo. Los cristales obtenidos se filtran, se escurren y después se secan a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,2 g de D-(-)-tartrato de (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en forma de cristales blancos que se disuelven en 50 cm^{3} de acetato de etilo. A la solución resultante se le añaden 50 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N, se agita y después se decanta. La fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,9 g de (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en forma de un sólido blanco. [a]20ºC, 365 nm =-58,1º +/- 1 (c = 0,5%).
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Ejemplo 5
La 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, 2 cm^{3} de metanol, 2 cm^{3} de diclorometano y 25 mg de borohidruro sódico, agitando durante 3 horas a 20ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm), a una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 cm^{3}. Las fracciones 2 a 5 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 83 mg de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenil)metil sulfonil-metil]azetidina, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,60 a 2,70 (mt: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,31 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,73 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,27 (d, J = 11 Hz: 1H); 4,92 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 6,85 a 7,00 (mt: 6H); 7,21 (mt: 2H)].
La 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina puede prepararse operando de acuerdo con el modo de operación descrito en el ejemplo 6, a partir de 2,2 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, 0,64 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, 2,3 g de 4-dimetilaminopiridina y 75 cm^{3} de diclorometano, se obtienen, después de la purificación por cromatografía y cristalización en óxido de diisopropilo, 1,3 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, en forma de cristales blancos que se funden a 165ºC.
El 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -60ºC de 1,3 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden en una atmósfera de argón en 10 minutos, 4 cm^{3} de una solución de n-butil litio 1,6 N en hexano. Después de 45 minutos de agitación a -70ºC, se vierte en 10 minutos una solución de 1,5 g de 1-[bis-(tie-2-il)-metil]azetidin-3-ona en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de agitación a -70ºC, se deja que la mezcla de reacción vuelva a la temperatura habitual y después se le añaden 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 20 cm^{3} de una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (60/40 en volumen), la suspensión obtenida se filtra, el sólido se escurre y después se seca al aire. Se obtienen, 2,2 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, en forma de cristales blancos que se funden a 145ºC.
La 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ona puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 1 (método 2) a partir de 4 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ol, 2,6 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 7,7 cm^{3} de trietilamina, 7,7 cm^{3} de cloruro de oxalilo y 100 cm^{3} de diclorometano. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) con, como eluyente, una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1/1 en volumen). Las fracciones obtenidas se evaporan a sequedad a presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 3,2 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ona, en forma de cristales de color crema que se funden a 70ºC.
El 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ol puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 6 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]amina, 2,5 cm^{3} de epibromhidrina, 2,6 g de bicarbonato sódico y 50 cm^{3} de etanol. Se obtienen 4 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]azetidin-3-ol, en forma de cristales beige que se funden a 115ºC.
La 1-[bis-(tien-2-il)-metil]amina puede prepararse de la siguiente manera: a una suspensión enfriada en una atmósfera de argón a 10ºC de bromuro de tien-2-il-magnesiano (preparada a partir de 1,29 g de magnesio y 3,22 cm^{3} de 2-bromotiofeno en 75 cm^{3} de óxido de dietilo), se vierte gota a gota una solución de 5 cm^{3} de tiofen-2-il-carbonitrilo en 50 cm^{3} de óxido de dietilo. Después de 1 hora y 30 minutos de reflujo, el medio de reacción se enfría a 5ºC y después se vierten gota a gota 20 cm^{3} de metanol, se filtra la suspensión y el sólido se lava con metanol. El filtrado obtenido es una solución pardo. En una atmósfera de argón, se le añaden a esta solución 2,45 g de borohidruro sódico, en varias veces. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluye con etilo acetato y se le añade agua lentamente. La fase orgánica se extrae, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kpa) a 55ºC. Se obtiene un aceite pardo que se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,2-0,063 mm, diámetro 8 cm, altura 25 cm) y se eluye con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 y después 85/15 en volumen). Las fracciones 21 a 30 se reúnen y se evaporan a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 11 g de 1-[bis-(tien-2-il)-metil]amina, en forma de un sólido cristalizado.
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Ejemplo 6
La 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(RS)-metilsulfonil-fenil-metil]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil-metilen)azetidina, 2 cm^{3} de metanol, 2 cm^{3} de diclorometano y 25 mg de borohidruro sódico. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm), a una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 cm^{3}. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 35 mg de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(RS)-metilsulfonil-fenil-metil]azetidina, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,24 (s: 3H); 2,27 (s: 3H); 2,53 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,58 (s: 3H); 3,19 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,69 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,22 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz: 1H); de 6,95 a 7,45 (mts: 13H)].
La 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil-metilen)azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,48 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[metilsulfonil-fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol en 25 cm^{3} de diclorometano anhidro, se añaden 0,125 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y después en pequeñas fracciones 0,465 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lava 2 veces con 80 cm^{3} de agua, con 80 cm^{3} de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 17 cm, diámetro 3,2 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 5 a 8 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agita con óxido de diisopropilo, el sólido se filtra, se escurre y después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,25 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil-metilen)azetidina, en forma de un sólido blanco [Espectro RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 Mhz): 2,23 (6H, s, 2 Ph-CH_{3}), 2,98 (3H, s, SCH_{3}), 3,76 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,43 (5H, s, Fenilo)].
El 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(metilsulfonil)-fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,59 g de bromo(bis-p-tolil)metano, en 20 cm^{3} de acetonitrilo, se le añaden 0,6 g de clorhidrato de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y después 0,3 g de carbonato potásico. Después de 1 hora y 15 minutos de calentamiento a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a 20ºC y se filtra. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 16 cm) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 8 a 13 se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,48 g de 1-[bis-(p-tolil)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
El bromo(bis-p-tolil)metano puede prepararse de acuerdo con el modo de operación descrito por BACHMANN W.E., J.Am.Chem.Soc., 2135, (1933).
El clorhidrato de 3-[(metilsulfonil)fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 2,62 g de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol en 12,6 cm^{3} de dioxano, se le añaden 12,6 cm^{3} de una solución 6,2 N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla se concentra a 50ºC a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 25 cm^{3} de etanol, se lleva a la temperatura de reflujo durante 1 hora y después se deja volver a 20ºC y se filtra. El sólido se aclara con óxido de dietilo y después se escurre y se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,89 g de clorhidrato de 3-[(metilsulfonil)fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, en forma de cristales blancos.
El 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: A una mezcla enfriada a +5ºC de 3,92 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en 500 cm^{3} de diclorometano anhidro, se vierte gota a gota una solución de 0,99 cm^{3} de cloroformiato de vinilo en 4 cm^{3} de diclorometano anhidro. Después de 48 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,6 cm, altura 15,5 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 17 a 36 se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,9 g de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol, en forma de un sólido blanco.
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 1 (método 1), a partir de 47 cm^{3} de diisopropilamina, 205,6 cm^{3} de solución de n-butil litio 1,6 M en hexano, 2,2 litros de tetrahidrofurano, 50 g de bencil-metilsulfona y 69,6 g de 1-benzhidril-azetidin-3-ona. Se obtienen 94,3 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, en forma de cristales blancos.
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Ejemplo 7
La 1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, 2 cm^{3} de metanol, 2 cm^{3} de diclorometano y 20 mg de borohidruro sódico, agitando durante 48 horas a 20ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm), a una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 cm^{3}. Las fracciones 3 a 7 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 95 mg de 1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-(RS)-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil]azetidina, en forma de cristales blancos [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,57 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,66 (s: 3H); de 3,15 a 3,30 (mt: 2H); de 3,30
a 3,50 (mt: 1H); 3,66 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,27 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); de 6,75 a 7,35 (mt: 11H)].
La 1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetilen]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 1,15 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, 30 cm^{3} de diclorometano, 0,264 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 0,98 g de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen, después de la cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,8 cm, altura 25 cm), a una presión de 1 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (15/85 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}, 0,55 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina en forma de un sólido blanco que se funde a 178ºC.
El 1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: En una mezcla enfriada a -60ºC de diisopropilamina y 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se vierten en 10 minutos 3,65 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano, se agita durante 10 minutos a -30ºC y después se enfría a -70ºC. A continuación se añade en 20 minutos una solución de 1,2 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -70ºC, a la mezcla se le añade en 30 minutos una solución de 1,5 g de 1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]azetidin-3-ona en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a -70ºC, la mezcla de reacción se lleva a la temperatura habitual y después se le añaden 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 100 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,2 cm, altura 30 cm), eluyendo a una presión de 1 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 9 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,95 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil(RS)]azetidin-3-ol, en forma de un sólido blanco, que se funde a 170ºC (descomposición).
La 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ona puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 1 (método 2), a partir de 0,7 cm^{3} de cloruro de oxalilo, 16 cm^{3} de diclorometano, 1,12 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 2 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ol y 3,7 cm^{3} de trietilamina. Se obtienen 1,55 g de 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ona, en forma de un aceite que cristaliza a 20ºC.
El 1-[bis(3-fluorofenil)metil]azetidin-3-ol puede prepararse operando como se ha descrito por KATRITSKY A. R. en J. Heterocycl. Chem, 31, 271 (1994), a partir de 4,9 g de [bis(3-fluorofenil)metil]amina y 1,78 cm^{3} de epiclorhidrina.
La 3-[bis-(1-fluorofenil)metil]amina puede prepararse de la siguiente manera: a una suspensión de 1,27 g de hidruro de litio y aluminio en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano, se vierte en una atmósfera de argón en 30 minutos una solución de 5,17 g de 3,3'-difluorobenzofenona oxima en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 5 horas de agitación a la temperatura de reflujo, se añaden sucesivamente 1,3 cm^{3} de agua, 1,3 cm^{3} de sosa 4 N, 2,6 cm^{3} de agua y después 50 cm^{3} de acetato de etilo. Después del secado sobre sulfato de magnesio y la concentración a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 4,9 g de [bis(3-fluorofenil)metil]amina, en forma de un aceite amarillo.
La 3-3'-difluorobenzofenona oxima puede prepararse de acuerdo con el siguiente modo de operación: en una solución de 5,0 g de 3,3'-difluorobenzofenona en 10 cm^{3} de etanol, se vierte gota a gota una solución de 1,6 g de clorhidrato de hidroxilamina en 8 cm^{3} de agua y después se añaden en pequeñas fracciones 1,2 g de sosa en pastillas. La mezcla de reacción se lleva a la temperatura de reflujo durante 10 minutos, se enfría a 20ºC y después se acidifica con 7,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N. El precipitado oleoso obtenido una vez triturado se convierte en un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y después se seca a 35ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,17 g de 3,3'-difluorobenzofenona oxima, en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 8
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonil-metil}azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-1-il-fenil)-metilsulfonil-metilen]azetidina, 2 cm^{3} de metanol, 2 cm^{3} de diclorometano y 30 mg de borohidruro sódico, agitando durante 24 horas a 20ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm), a una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 cm^{3}. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 20 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonil-metil}azetidina, en forma de una laca de color blanco roto [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,39 (mt: 2H); de 2,50 a 2,65 (mt: 1H); 2,60 (s: 3H); 3,20 (mt: 2H); 3,47 (mt: 1H); 3,66 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,89 (t ancho, J = 7,5 Hz: 4H); 4,20 (d, J = 11 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); de 6,35 a 6,50 (mt: 2H); 6,67 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); de 7,10 a 7,40 (mt: 9H)].
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-1-il-fenil)-metilsulfonilmetilen]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 0,83 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-1-il-fenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, 20 cm^{3} de diclorometano, 0,18 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 0,75 g de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen 0,40 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-1-il-fenil)-metilsulfonil-metilen]azetidina, en forma de una pasta de color blanco.
El 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-1-il-fenil)-metilsulfonilmetil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 5, a partir de 1,55 g de 1-(3-metilsulfonilmetilfenil)azetidina, 5,2 cm^{3} de solución 1,6 M de n-butil litio en hexano, 30 cm^{3} de tetrahidrofurano y 2,11 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona. Se obtienen 0,83 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(azetidin-1-il-fenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, en forma de un sólido ocre, que se funde a 172ºC.
La 1-(3-metilsulfonilmetil-fenil)azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una mezcla enfriada a 0ºC de 10 cm^{3} de agua, 5 cm^{3} de ácido acético, 1,5 cm^{3} de ácido sulfúrico 36 N y 6,15 g de oxona, se le añade una solución de 1,9 g de 1-(3-metilsulfonilmetil-fenil)azetidina en 10 cm^{3} de etanol. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 100 cm^{3} de agua, 100 cm^{3} de acetato de etilo y después se neutraliza agitando con hidrogenocarbonato sódico. La mezcla obtenida se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, después se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,55 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]azetidina, en forma de una goma de color pardo claro.
La 1-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 4,6 g de 1-yodo-3-(metilsulfonilmetil)-benceno, en 60 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden en una atmósfera de argón 2,57 g de tercbutilato potásico, 0,64 g de cloruro de 1,1'-bis-(difenifosfino)ferrocenil paladio, 1,49 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0,12 g de yoduro de cobre y 2,0 g de azetidina.
Después de 3 horas de calentamiento a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura habitual y se filtra sobre celite, lavándola a continuación con 150 cm^{3} de acetato de etilo. El filtrado y el lavado reunidos se acidifican con 120 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N y después se decantan. A la fase acuosa se le añaden 60 cm^{3} de acetato de etilo y después se alcaliniza con hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,5 cm, altura 50 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 1 a 3 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,9 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]azetidina, en forma de un aceite.
El cloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenil paladio puede prepararse operando de acuerdo con Hayashi T. y col., en J. Am. Chem. Soc, 106, 158(1984).
El 1-yodo-3-(metilsulfanilmetil)-benceno puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 25 g de bromuro de 3-yodobencilo en 80 cm^{3} de N,N-dimetilformamida, se le añaden 6,4 g de metiltiolato sódico. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 250 cm^{3} de agua, 200 cm^{3} de acetato de etilo y se agita y después se decanta. La fase orgánica se lava 4 veces con 200 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 22 g de 1-yodo-3-(metilsulfanilmetil)-benceno, en forma de una goma.
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Ejemplo 9
La mezcla de los 2 diastereoisómeros formas A 1-(R*)-{4-[(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]-3-imidazolil-azetidin-1-il}metil]bencil}-1H-imidazol y 1-(R*)-{4-[(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)}-3-imidazolil-azetidin-1-il}metil]bencil]-1H-imidazol, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, isómero forma A, en 1 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 13,6 mg de imidazol. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se cromatografía directamente en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,1 bares de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (al 98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 4 cm^{3}. Las fracciones 4 a 9 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 20 mg de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas A 1-(R*)-{4-[(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(R)]-3-imidazolilazetidin-1-il}metil]bencil}-1H-imidazol y 1-(R*)-{4-[(4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(S)]-3-imidazolil-azetidin-1-il}metil]bencil}-1H-imidazol en forma de una laca blanca [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): se observa una mezcla de diastereoisómeros, * 2,64 (s: 3H); 3,42 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,50 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,75 (mt: 1H); 4,31 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 4,40 (s: 1H); 4,54 y 4,55 (2 s: 2H en total); 4,72 (s: 1H); 6,84 (mt: 2H); 6,87 (s: 1H); 6,95 (mt: 1H); 7,11 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 12H)].
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Ejemplo 10
La (1-benzhidril-azetidin-3-il)-fenil-metanona O-metil oxima, mezcla de los 2 isómeros Z y E, puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión de 0,80 g de 1-benzhidril 3-benzoil azetidina en 30 cm^{3} de etanol, se le añaden 0,286 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 0,32 g de acetato sódico. Después de 24 horas de agitación a la temperatura de reflujo, se deja que la mezcla de reacción se enfríe a la temperatura habitual y se filtra. El filtrado se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 100 cm^{3} de diclorometano y a la solución se le añaden 20 cm^{3} de agua y ácido clorhídrico 1 N agitando hasta pH ácido. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 36 cm, diámetro 3,8 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (95/5, 92/8 y después 80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 8 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,20 g de (1-benzhidril-azetidin-3-il)-fenil-metanona O-metil oxima, mezcla de los 2 isómeros Z y E, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, d en ppm). Se observa una mezcla de isómeros 65/35, * 2,68-3,02 y de 3,25 a 3,90 (mts: 5H en total); 3,76 y 3,80 (2 s: 3H en total); 4,26 y 4,38 (2 s: 1H en total); de 7,10 a 7,50 (mt: 15H)].
La 1-benzhidril 3-benzoil azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a 0ºC de 11,5 g de ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il)carboxílico-N-metoxi-N-metilamida en 350 cm^{3} de tetrahidrofurano, se vierten gota a gota en una atmósfera de argón 112 cm^{3} de una solución 1 M de bromuro de fenilmagnesiano en tetrahidrofurano y después se deja que la mezcla vuelva a la temperatura habitual. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 400 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después 250 cm^{3} de acetato de etilo. Después de la agitación, la mezcla se decanta, la fase acuosa se extrae de nuevo con 250 cm^{3} de acetato de etilo y las dos fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces con 250 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y después se filtran y se concentran a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agita con 50 cm^{3} de óxido de diisopropilo, la suspensión se filtra, el sólido se escurre y después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 9,76 g de 1-benzhidril 3-benzoil azetidina, en forma de un sólido de color crema.
El ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il)carboxílico-N-metoxi-N-metilamida puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión de 4,0 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en 250 cm^{3} de diclorometano, se le añaden con agitación 13,35 g de ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il)carboxílico y 1,0 g de hidrato de hidroxibenzotriazol. A esta mezcla puesta en una atmósfera de argón y enfriada a +5ºC, se le añaden 6,92 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida y 8,8 cm^{3} de N,N-diisopropiletilamina. Después de 3 horas de agitación a +5ºC y después de 20 horas a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 200 cm^{3} de agua y después se decanta.
La fase orgánica se lava con 300 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agita con 100 cm^{3} de óxido de diisopropilo, la suspensión se filtra y el sólido se escurre y después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 10,76 g de ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il)carboxílico-N-metoxi-N-metil amida, en forma de un sólido de color crema.
El ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il)carboxílico puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión enfriada a +5ºC de 14 g de (1-benzhidril-azetidin-3-il)carbonitrilo en 140 cm^{3} de 2-etoxietanol, se vierte gota a gota una solución de 11 g de hidróxido potásico en 9 cm^{3} de agua y después se calienta la mezcla a 95ºC. Después de 16 horas de agitación a esta temperatura, la mezcla de reacción se vierte lentamente agitando sobre hielo y se deja a 0ºC durante 68 horas y después se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 400 cm^{3} de agua, la solución se acidifica hasta pH 4 con ácido clorhídrico 6 N y después se le añaden 400 cm^{3} de acetato de etilo. La suspensión resultante se filtra, el sólido se escurre y después se seca a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 13,55 g de ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il)carboxílico, en forma de un sólido de color crema.
El (1-benzhidril-azetidin-3-il)carbonitrilo puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 40 g de metilsulfonato de 1-benzhidrilazetidin-3-ilo en 350 cm^{3} de N,N-dimetilformamida, se le añade gota a gota una solución de 18,54 g de cianuro sódico en 25 cm^{3} de agua y después se calienta la mezcla a 65ºC. Después de 24 horas de agitación a 65ºC, la mezcla de reacción, a la que se dejó volver a la temperatura habitual, se vierte a continuación con agitación en una mezcla de 550 cm^{3} de agua y 300 g de hielo. La suspensión obtenida se filtra, el sólido se lava 3 veces con 110 cm^{3} de agua y después se disuelve en 350 cm^{3} de diclorometano. La solución se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agita con 200 cm^{3} de óxido de diisopropilo, la suspensión se filtra, el sólido se escurre y después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 28,4 g de (1-benzhidril-azetidin-3-il)carbonitrilo, en forma de un sólido de color rosa crema.
El metilsulfonato de 1-benzhidril-azetidin-3-ilo puede prepararse operando a partir de 100 g de 1-benzhidril-azetidin-3-ol, 800 cm^{3} de diclorometano, 31 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 35 cm^{3} de piridina. El producto en bruto obtenido se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 50 cm, diámetro 11 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20, 75/25 y después 70/30 y 60/40 en volumen) y recogiendo fracciones de 1 litro. Las fracciones 12 a 31 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 66 g de metilsulfonato de 1-benzhidril-azetidin-3-ilo, en forma de un sólido blanco amarillo.
El 1-benzhidril-azetidin-3-ol puede prepararse operando como se ha descrito por Alan R. KATRITZKY y col, en J. Heterocyclic Chem.; 31, 271 (1994).
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Ejemplo 11
La 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina-(RS) puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]pirrolidina, 1,5 cm^{3} de metanol anhidro, 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro y 30 mg de borohidruro sódico, agitando durante 3 horas a 20ºC y después 8 horas a 50ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 8 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 22 a 28 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se agita con 5 cm^{3} de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 18 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina-(RS), en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,01 (mt: 4H); 2,59 (mt: 1H); 2,61 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 2H); 3,27 (mt: 4H); de 3,40 a 3,55 (mt: 1H); 3,66 (mt: 1H); 4,20 (d, J = 12 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); de 6,45 a 6,65 (mt: 3H); de 7,10 a 7,35 (mt: 9H)].
La 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetilen)fenil]pirrolidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, 0,1 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) a una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y etanol como eluyente (98,5/1,5 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. La fracción 4 se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen, después de la recristalización en 5 cm^{3} de óxido de dietilo, 0,5 g de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetilen)fenil]pirrolidina, en forma de un sólido que se funde a 133ºC.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse operando de acuerdo con el modo de operación del ejemplo 5, a partir de 0,5 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina, 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, 15 cm^{3} de tetrahidrofurano y 1,4 cm^{3} de una solución 1,6 N de n butil litio en hexano. Se obtienen 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido de color crema.
La 1-[3-(metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 6 cm^{3} de agua, 6 cm^{3} de ácido acético al 100%, 3,5 cm^{3} de ácido sulfúrico 36 N, 3,11 g de oxona, 0,96 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina y 6 cm^{3} de etanol. Se obtienen 0,478 g de 1-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]pirrolidina, en forma de una goma de color pardo claro.
La 1-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]pirrolidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 4,0 g de 1-yodo-3-(metilsulfanilmetil)-benceno, 120 cm^{3} de tetrahidrofurano, 2,2 g de tercbutilato sódico, 0,556 g de cloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenil paladio, 1,26 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno y 2,6 g de pirrolidina. Se obtienen 1,9 g de 1-[3-(metilsulfanilmetil)-fenil]pirrolidina, en forma de un aceite.
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Ejemplo 12
El éster terc-butílico del ácido N-(RS)-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-N-metil-carbámico puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de éster terc-butílico del ácido N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]-N-metil-carbámico, 1,5 cm^{3} de metanol anhidro, 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro y 30 mg de borohidruro sódico, agitando durante 3 horas a 20ºC. El producto en bruto se agita con 10 cm^{3} de óxido de diisopropilo, el sólido se filtra, se escurre y después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 94 mg de éster terc-butílico del ácido N-(RS)-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-carbámico, en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,36 (s: 9H); 2,46 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,75 (s: 3H); de 3,00 a 3,55 (mt: 4H); 3,17 (s: 3H); 4,45 (s: 1H); 4,78 (d, J = 11 Hz: 1H); de 7,20 a 7,50 (mt: 12H)].
El éster terc-butílico del ácido N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]-N-metil-carbámico puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol, 100 cm^{3} de diclorometano, 1,59 g de cloruro de metilsulfonilo y 4,5 g de 4-dimetilaminopiridina. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm y peso de sílice 250 g), eluyendo a una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (30/70 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}: Las fracciones 12 a 18 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,2 g de éster terc-butílico del ácido N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetilen)fenil]-N-metil-carbámico en forma de una pasta de color blanco.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 5, a partir de 3,8 g de éster terc-butílico del ácido N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metil-carbámico, 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, 9,5 cm^{3} de una solución de n-butil litio 1,6 N en hexano y 3,82 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona. El producto en bruto se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, peso de sílice 250 g), eluyendo a una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y etanol (99/1 en volumen) y recogiendo fracciones de 500 cm^{3}. Las fracciones 10 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol, en forma de una pasta.
El éster terc-butílico del ácido N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilcarbámico puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 3 g de N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilamina en 80 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 3,7 g de di-terc-butil di-carbonato. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 100 cm^{3} de agua y después se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm y peso de sílice 300 g), eluyendo a una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (45/55 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 11 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,8 g de éster terc-butílico del ácido N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metil-carbámico, en forma de una goma que cristaliza.
La N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilamina puede obtenerse operando de la siguiente manera: Se calienta a 50ºC durante 3 horas, en una atmósfera de argón, una mezcla de 9,65 cm^{3} de ácido fórmico y 19,63 cm^{3} de anhídrido acético y después se deja que la solución obtenida vuelva a la temperatura habitual. Se vierten 40 cm^{3} de tetrahidrofurano y se enfría el medio a -20ºC. Después de 2 horas de agitación a -20ºC se vierte una solución de 14,8 g de 3-(metilsulfonilmetil)-fenilamina manteniendo la temperatura. Después de 2 horas de agitación a -20ºC y después 48 horas a 20ºC, la mezcla se filtra, el sólido se escurre y después se lava 3 veces con 50 cm^{3} de óxido de diisopropilo y se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene un sólido A. El filtrado se concentra a medio volumen, la suspensión resultante se filtra, el sólido se escurre, se filtra con óxido de diisopropilo y se seca. Se obtiene un sólido B. Los dos sólidos A y B se reúnen y se recogen con 375 cm^{3} de tetrahidrofurano y a la mezcla, enfriada a 0ºC se le añaden en 20 minutos 80 cm^{3} de una solución 2 M de complejo borano dimetilsulfuro en tetrahidrofurano y después se lleva a la temperatura de reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción, enfriada a +5ºC, se le añaden en 20 minutos 60 cm^{3} de metanol, se agita durante una hora a temperatura ambiente y después se le añade ácido clorhídrico gaseoso hasta un pH de 1. La mezcla se lleva a la temperatura de reflujo durante una hora y después se le añaden 300 cm^{3} de agua y una solución de hidróxido sódico 3 N, hasta pH 8. La mezcla resultante se extrae con 500 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con salmuera y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 100 cm^{3} de ácido sulfúrico 4 N, la solución obtenida se lava con 100 cm^{3} de acetato de etilo y después se alcaliniza hasta pH 8 con hidróxido sódico 3 N y con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y después se extrae 2 veces con 75 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) Se obtienen 8,98 g de N-[3-(metilsulfonilmetil)-fenil]-N-metilamina en forma de un sólido rosa.
La -3-(metilsulfonilmetil-feniamina puede prepararse operando de la siguiente manera: Se calienta a la temperatura de reflujo una suspensión de 23,7 g de 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenceno en 150 cm^{3} de metanol y 65 cm^{3} de ácido clorhídrico al 36% y después se añaden con precaución en 10 minutos, en pequeñas fracciones, 18,5 g de hierro. Después de 4 horas de reflujo y después de 20 horas de agitación a la temperatura habitual, a la mezcla de reacción se le añaden 5 g de hierro y después se calienta de nuevo a la temperatura de reflujo durante una hora y después de 20 horas a la temperatura habitual. La mezcla se alcaliniza a continuación hasta pH 9 con amoniaco y con hidrogenocarbonato sódico y después se extrae 3 veces con 250 cm^{3} de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 14,9 g de 3-(metilsulfonilmetil)-fenilamina, en forma de un polvo beige.
El 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenceno puede prepararse calentando a la temperatura de reflujo 23,8 g de cloruro de 3-nitrobencilo, 20 g de metilsulfinato sódico y 250 cm^{3} de etanol absoluto. Se obtienen 23,74 g de 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenceno, en forma de un polvo blanco.
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Ejemplo 13
La N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina-(RS) puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]-N-metilamina, 1,5 cm^{3} de metanol anhidro, 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro y 45 mg de borohidruro sódico, agitando durante 20 horas a 20ºC y después durante 5 horas a 50ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 10 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 y después 60/40 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 20 a 26 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se agita con 5 cm^{3} de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 20 mg de N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-N-metil-amina-(RS), en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,50 a 2,65 (mt: 1H); 2,60 (s: 3H); 2,82 (d, J = 5 Hz: 3H); 3,18 (mt: 2H); de 3,35 a 3,50 (mt: 1H); 3,64 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,80 (mt: 1H); 4,18 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,24 (s: 1H); de 6,50 a 6,70 (mt: 3H); de 7,10 a 7,35 (mt: 9H].
La N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetilen)fenil]-N-metil-amina puede prepararse operando de la siguiente manera: Se agitan durante 20 horas 2,7 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-tercbutiloxicarbonil-N-metilamino)fenil] metilsulfonilmetilen]azetidina en 30 cm^{3} de dioxano y 30 cm^{3} de una solución de dioxano clorhídrico 4,7 N. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kpa), se recoge con 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de acetato de etilo, se agita y se neutraliza con precaución con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se trata con negro animal y después se concentra a presión reducida (2,7 kpa) hasta un volumen de aproximadamente 25 cm^{3}, a continuación se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. Se obtienen 1,3 g de N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]-N-metilamina, en forma de cristales blancos que se funden a 228ºC.
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Ejemplo 14
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-(RS) puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, 1,5 cm^{3} de metanol anhidro, 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro y 15 mg de borohidruro sódico, agitando durante 3 horas a 20ºC. El producto en bruto se agita con 5 cm^{3} de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 82 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometil fenil)metilsulfonil-metil]azetidin-(RS), en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,84 (s: 3H); 3,08 (mt: 2H); de 3,25 a 3,40 (mt: 1H); de 3,45 a 3,65 (mt: 2H); 4,45 (s: 1H); 5,13 (d, J = 10,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,50 (mt: 8H); 8,11 (s ancho: 2H); 8,15 (s ancho: 1H)].
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metilen]azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 3,16 g de 3-acetoxi-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidina en 40 cm^{3} de dioxano, se le añaden por fracciones 0,96 g de sosa triturada. Después de 1 hora de agitación a la temperatura habitual, a la mezcla de reacción se le añaden 200 cm^{3} de acetato de etilo, 200 cm^{3} de agua y después se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 80 cm^{3} de agua y después con 80 cm^{3} de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 14,5 cm, diámetro 4,8 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 8 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1,49 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metilen]azetidina en forma de una pasta de color blanco.
La 3-acetoxi-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a -78ºC de 2,0 g de [3,5-bis(trifluorometil)bencil]metilsulfona en 35 cm^{3} de tetrahidrofurano, se vierten gota a gota en una atmósfera de argón 4,1 cm^{3} de una solución 1,6 N de n-butil litio en hexano. Después de una hora de agitación a -70ºC, se añade gota a gota una solución de 2,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metillazetidin-3-ona en 35 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a -78ºC, se vierte una solución de 0,7 cm^{3} de cloruro de acetilo en 5 cm^{3} de óxido de dietilo anhidro y después se deja que la mezcla vuelva a la temperatura habitual. Después de 2 horas y 30 minutos de agitación, a la mezcla de reacción se le añaden 100 cm^{3} de agua y se decanta. La fase orgánica se lava con 100 cm^{3} de agua y después 100 cm^{3} de salmuera y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,6 cm, altura 16 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (10/90 y después 40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 37 a 52 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,56 g de 3-acetoxi-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidina en forma de una pasta de color blanco.
La [3,5-bis(trifluorometil)bencil]metilsulfona puede prepararse calentando a la temperatura de reflujo 1,8 g de cloruro de 3,5-bis-(trifluorometil)bencilo, 50 cm^{3} de etanol absoluto y 1,22 g de metilsulfinato sódico. Se obtienen 1,86 g de [3,5-bis(trifluorometil)bencil]metilsulfona en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 15
La N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-1-il}metil-(RS))-bencil]-N,N-dimetil-amina, mezcla de dos diastereoisómeros puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}-metil-(RS))-bencil]-N,N-dimetil-amina, 1,5 cm^{3} de metanol anhidro, 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro y 45 mg de borohidruro sódico, agitando durante 16 horas a 20ºC y después durante 16 horas a 50ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 22 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 17 a 25 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se agita con 5 cm^{3} de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 6 mg de N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-1-il}metil-(RS))-bencil]-N,N-dimetil-amina, mezcla de dos diastereoisómeros, en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,20 (s: 6H); 2,53 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,65 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 1H); 3,35 (s ancho: 2H); 3,63 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 4,24 (s: 1H); 4,25 (d, J = 11 Hz: 1H); 6,82 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,94 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
La N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetilen]azetidin-1-il}metil-(RS))-bencil]-N,N-dimetil-amina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,93 cm^{3} de una solución de dimetilamina 2 M en metanol en 30 cm^{3} de 1,2-dicloroetano anhidro, se le añaden en una atmósfera de argón 1,0 g de (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)-benzaldehído. Después de 30 minutos de agitación a la temperatura habitual, se añaden en pequeñas fracciones 0,9 g de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 48 horas de agitación, a la mezcla de reacción se le añaden 2,65 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N, 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano y después se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 80 cm^{3} de agua y con 80 cm^{3} de salmuera y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 17,5 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (30/70 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 48 a 53 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,46 g de N-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetilen]azetidin-1-il}metil-(RS))-bencil]-N,N-dimetil-amina, en forma de un sólido blanco.
El (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetilen]azetidin-1-il}metil)-benzaldehído puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 18,9 g de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil]-(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil]-metilen]azetidina en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden 75,6 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se recoge con diclorometano y agua destilada y después se lleva a pH 14 mediante adición de sosa al 30% y se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 100 cm^{3} de agua y después 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 16 g de (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)-benzaldehído, en forma de una pasta de color blanco.
La 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil]-(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina puede prepararse de acuerdo con el siguiente método: a una solución de 34,45 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros acetato de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ilo en 400 cm^{3} de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón a 0ºC, se le añaden gota a gota 13,0 cm^{3} de 1,8-diazabiciclo[5-4-0]undec-7-eno y después del tratamiento habitual el producto se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 10,2 cm, altura 23 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}, se obtienen 16,6 g de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)metil]-(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetilen]azetidina, en forma de un sólido blanco.
La mezcla de los dos diastereoisómeros acetato de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxoian-2-il-fenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil-(RS)]azetidin-3-ilo puede obtenerse de la siguiente manera: operando de acuerdo con el ejemplo 1 (método 2), a partir de 11,6 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona, 35,1 cm^{3} de una solución 1,6 N de n butil litio en hexano, 19,3 g de 1-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona y 8,8 cm^{3} de cloruro de acetilo en 500 cm^{3} de tetrahidrofurano, se obtienen 37,8 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros acetato de 1-[(4-clorofenil)-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ilo, en forma de una pasta de color blanco.
La 1-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona puede prepararse de la siguiente manera: a una solución de 28,32 g de 1-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ol en 200 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se le añaden a temperatura ambiente 46 cm^{3} de trietilamina y después se añade gota a gota una solución de 34 g del complejo trióxido de azufre-piridina en 100 cm^{3} de dimetilsulfóxido. Después de 0,25 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava 3 veces con 400 cm^{3} de agua y después con 400 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 9,2 cm, altura 21 cm), a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (20/80 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 9 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 20,4 g de 1-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona en forma de un aceite amarillo.
El 1-{(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ol puede prepararse como se describe en el ejemplo 3, partiendo de 35,0 g de {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}amina, 8,3 g de epibromhidrina, 5,1 g de hidrogenocarbonato sódico y 400 cm^{3} de etanol. Se aíslan 30,3 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ol.
El clorhidrato de {(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}amina puede prepararse de acuerdo con el método descrito por GRISAR M. y col., J. Med. Chem., 885 (1973) a partir de 67,2 g de 4-([1,3]-dioxolan-2-il)benzonitrilo, 88,2 g de 1-bromo-4-clorobenceno, 11 g de magnesio y 600 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 42,3 g de {(4-clorofenil)[4-([1,3]-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}amina en forma de un aceite amarillo.
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Ejemplo 16
La 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidina, mezcla de dos diastereoisómeros, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,10 g de 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, 1,5 cm^{3} de metanol anhidro, 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro y 45 mg de borohidruro sódico, agitando durante 16 horas y 20ºC y después durante 16 horas a 50ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 25 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 1 bar de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 37 a 42 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se agita con 5 cm^{3} de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 8 mg de 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidina, mezcla de dos diastereoisómeros, en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm). Se observa una mezcla de diastereoisómeros, de 2,50 a 2,70 (mt: 1H); 2,66 y 2,68 (2 s: 3H en total); de 3,15 a 3,80 (mt: 4H); de 4,20 a 4,30 (mt: 1H); 4,31 y 4,57 (2 s: 1H en total); de 6,80 a 7,00 y de 7,10 a 7,40 (mts: 10H en total)].
El 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metilen]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 0,52 g de una mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)-(tien-2-il)-metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol, 0,14 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 0,49 g de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen después de la cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,4 cm, altura 20 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}, 0,32 g de (RS)-1-[(4-clorofenil-(tien-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetilen]azetidina, en forma de un sólido blanco, que se funde a 176ºC.
La mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando como se describe en el ejemplo O, a partir de 1,60 cm^{3} de n-butil litio 1,6 N en solución en hexano, 0,83 g de (3,5-difluorobencil)metilsulfona y 1,06 g de 1-[(4-Clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona. Se obtienen, después de la purificación en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,8 cm, altura 30 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (25/75 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}, 0,55 g de la mezcla de diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil-(RS)]azetidin-3-ol, en forma de un sólido blanco roto.
La 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 1 (método 2), a partir de 1,83 cm^{3} de cloruro de oxalilo, 20 cm^{3} de diclorometano, 3,04 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 5,2 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, 80 cm^{3} de diclorometano y 9,12 cm^{3} de trietilamina. Se obtienen 3,3 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona, en forma de un aceite amarillo que cristaliza a la temperatura habitual.
El 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: a una solución de 11,0 g de [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina en 80 cm^{3} de etanol, se le añaden 4,12 g de bicarbonato sódico. A la mezcla calentada a 65ºC se le añaden 4,03 cm^{3} de epibromhidrina. Después de 20 horas de agitación a 65ºC, la mezcla enfriada se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 Kpa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,6 cm, altura 32 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (25/75 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Se obtienen 6,3 g de 1-[(4-clorofenil-(tien-2-il)-metil]-(RS)-azetidin-3-ol, en forma de un aceite amarillo pálido.
La [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina puede prepararse de la siguiente manera: a una suspensión enfriada a 10ºC de bromuro de 4-clorofenilmagnesiano (preparada a partir de 19,15 g de 4-bromoclorobenceno y 2,43 g de magnesio) en 120 cm^{3} de éter etílico anhidro, se vierte lentamente una solución de 10,92 g de 2-tiofencarbonitrilo en 80 cm^{3} de óxido de dietilo. Después de una hora de reflujo, la mezcla se enfría a 10ºC, se le añaden lentamente 40 cm^{3} de metanol y a continuación se filtra en supercel. Se añaden en una atmósfera de argón y en pequeñas fracciones en 15 minutos 4,54 g de borohidruro sódico y después se agita el medio de reacción durante 20 horas a 20ºC. La mezcla obtenida se diluye con acetato de etilo y después se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 5 cm, altura 42 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (4/6 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 6 a 12 concentradas a sequedad corresponden a 13 g de imina en forma de un aceite amarillo que se recoge en 100 cm^{3} de metanol. A la solución resultante se le añaden 2,4 g de borohidruro sódico y se agita durante una hora a 5ºC. La mezcla obtenida se diluye con acetato de etilo y después se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,2 cm, altura 40 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (4/6 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Se obtienen 11,0 g de [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina, en forma de un aceite amarillo.
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Ejemplo 17
El [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]metanol-(RS) puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0,050 g de [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]metanol, 1,0 cm^{3} de metanol anhidro, 1,0 cm^{3} de diclorometano anhidro y 20 mg de borohidruro sódico, agitando durante 3 horas a 20ºC. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 20 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 30 a 38 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se agita con 5 cm^{3} de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 13 mg de [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]metanol-(RS), en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,75 (t, J = 6 Hz: 1H); 2,52 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,59 (s: 3H); 3,17 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,48 (mt: 1H); 3,65 (mt: 1H); 4,23 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,70 (d, J = 6 Hz: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 12H)].
El [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]metanol puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a +5ºC de 5,1 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metilen}azetidina en 51 cm^{3} de tetrahidrofurano, se vierten 17 cm^{3} de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Después de 20 minutos de agitación en frío y después 3 horas a 20ºC, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 200 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo y después se decanta. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de diclorometano y etanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El sólido amarillo obtenido se recoge con 2 cm^{3} de diclorometano y 10 cm^{3} de acetato de etilo y después se filtra en vidrio fritado y se lava con 2 cm^{3} de acetato de etilo. Se obtienen 1,6 g de [3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen)fenil]metanol, en forma de un sólido blanco que se funde a 214ºC.
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metilen}azetidina puede prepararse operando de acuerdo con el modo de operación del ejemplo 1, a partir de 10,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonilmetil-(RS)}azetidin-3-ol, 2 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 8,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm) a una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 12 a 29 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metilen}azetidina en forma de una goma.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol puede prepararse operando de acuerdo con el modo de operación del ejemplo 5, a partir de 5,8 g de terc-butil-(3-metilsulfonilmetil-benziloxi)dimetil-silano y 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, se obtienen 10,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoximetil)fenil]metilsulfonil-metil-(RS)}azetidin-3-ol en forma de una goma.
El terc-butil-(3-metilsulfonilmetil-benziloxi)dimetil-silano puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 5,73 g de (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanol en 50 cm^{3} de N,N-dimetilformamida, se le añaden 4,87 g de imidazol y después 10,3 cm^{3} de terc-butilclorodimetilsilano. Después de 20 horas de agitación a la temperatura habitual, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,5 cm, peso de sílice 100 g), eluyendo a una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 2 a 7 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,8 g de un aceite que cristaliza a la temperatura habitual. PF= 75ºC.
El (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanol puede prepararse operando de la siguiente manera: se agita 18 horas a una temperatura cercana a los 20ºC una mezcla de 26 g de ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzoico y 4,6 g de hidruro de litio y aluminio en 600 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución se enfría a 0ºC y después se añaden sucesivamente 15 cm^{3} de acetato de etilo, 5 cm^{3} de agua, 5 cm^{3} de una solución acuosa al 15% de sosa y finalmente 30 cm^{3} de agua. La mezcla se filtra sobre celite, el filtrado se recoge con 600 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se recoge con 500 cm^{3} de agua y después 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro sódico, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 10,4 g de 3-(metilsulfonilmetil)-fenil)metanol, en forma de una goma.
El ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzoico puede prepararse de la siguiente manera: operando de acuerdo con el modo de operación del ejemplo 14 a partir de 23,3 g de ácido 3-clorometilbenzoico y 23,3 g de metanosulfinato sódico, se obtienen 26 g de ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzoico en forma de un sólido blanco que se funde a 210ºC.
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Ejemplo 18
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,15 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetilen)-azetidina en 3 cm^{3} de etanol anhidro y 3,5 cm^{3} de diclorometano anhidro, se le añaden en una atmósfera de argón 13 mg de borohidruro sódico. Después de 1 hora y 45 minutos de agitación, se añaden de nuevo 14 mg de borohidruro sódico y después se deja agitar durante 20 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se calienta a continuación a 50ºC, se le añaden 9,5 mg de borohidruro sódico y se deja agitar durante 2 horas y 30 minutos a 50ºC y después se enfría a la temperatura habitual. Se añaden entonces a la mezcla 0,5 cm^{3} de agua, 10 cm^{3} de diclorometano y después 50 mg de sulfato de magnesio y se filtra y después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 15 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 12 a 19 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 29 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,75 a 8,90 (mt: 3H); 3,32 (mt: 2H); 3,37 (d, J = 7 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt: 8H); 7,57 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,67 (tt, J = 7,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,88 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H)].
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Ejemplo 19
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetilen)-azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a -70ºC, en una atmósfera de argón, 4,34 g de (fenilsulfonilmetil)trimetilsilano en 40 cm^{3} de dimetiléter, se vierten en 5 minutos 12 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano. Después de 30 minutos de agitación de la mezcla a -60ºC, se vierte en 10 minutos una solución de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 30 cm^{3} de dimetiléter [producto en forma de base preparada tratando 7,35 g de bromhidrato de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona disuelta en 30 cm^{3} de agua, con 25 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N y extracción de la base obtenida con 30 cm^{3} de óxido de dietilo y después del secado y concentración a sequedad a presión reducida (2,7 kPa)]. Después de 45 minutos de agitación a -70ºC y después 2 horas a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 12 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, 20 cm^{3} de agua y después se extrae 2 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 40 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El aceite anaranjado se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 40 cm, diámetro 5 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 y después 85/15 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El aceite obtenido se tritura en 10 cm^{3} de óxido de dietilo, la suspensión se filtra y el sólido se seca. Se obtienen 1,17 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(fenilsulfonilmetilen)-azetidina, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 Hz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,88 (mt: 2H); 4,29 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,17 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H); 7,56 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,64 (tt, J = 7,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,87 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H)].
El (fenilsulfonilmetil)trimetilsilano puede prepararse operando de la siguiente manera: En una solución enfriada a -70ºC de 3 g de metil fenil sulfona en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se vierten agitando en una atmósfera de argón en 20 minutos 13 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano. Después de 30 minutos de agitación a -70ºC, se añaden a la mezcla 2,66 cm^{3} de trimetilclorosilano y se detiene el calentamiento. Después de 4 horas de agitación a la temperatura habitual, a la mezcla de reacción se le añaden 30 cm^{3} de agua y se extrae con 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 30 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 4,34 g de (fenilsulfonilmetil)trimetilsilano, en forma de un líquido amarillo.
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Ejemplo 20
La 2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,25 g de 2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina en 20 cm^{3} de una mezcla 50/50 de diclorometano y etanol, se le añaden 0,125 g de borohidruro sódico. Después de 1 hora de agitación a 50ºC, la mezcla de reacción se enfría a 20ºC, se le añaden 20 cm^{3} de diclorometano, 1 cm^{3} de agua y 0,1 g de sulfato de magnesio. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 15 cm, diámetro 1 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,18 g de 2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina, en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,80 a 3,00 (mt: 3H); 3,34 (mt: 2H); 3,70 (d, J = 7 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H); 7,57 (ddd, J = 8-5 y 1 Hz: 1H); 7,97 (t desdoblado, J = 8 y 1,5 Hz: 1H); 8,07 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,75 (d ancho, J = 5 Hz: 1H)].
La 2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,9 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-2-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol en 50 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 0,25 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, se agita 15 minutos y se añaden 0,9 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 3 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla 30 cm^{3} de agua y 30 cm^{3} de diclorometano y después la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063 mm, altura 25 cm, diámetro 2 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 4 a 8 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,50 g de 2-{-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina, en forma de un polvo amarillo.
El 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-2-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -78ºC, en una atmósfera de argón de 2,92 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ona y 3 g de 2-metilsulfonil-piridina en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden 2,13 g de terciobutilato potásico. Después de 3 horas de agitación a -78ºC, se deja que la mezcla de reacción vuelva a 0ºC y después se añaden 50 cm^{3} de óxido de dietilo, 10 cm^{3} de agua y 10 cm^{3} de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 30 cm, diámetro 3 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón en primer lugar con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (al 97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 8 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene un aceite pardo aún impuro que se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón en primer lugar con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (al 97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 5 a 25 se reúnen y se concentran a sequedad y el residuo obtenido se cromatografía de nuevo en una misma columna y en las mismas condiciones pero eluyendo con diclorometano. Las fracciones 12 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,3 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(piridi-2-il-sulfonilmetil)azetidin-ol, en forma de una pasta de color blanco.
La 2-metilsulfonil-piridina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 20 g de tungstato sódico dihidrato, en 10 cm^{3} de agua, se le añaden agitando en una atmósfera de argón 0,25 cm^{3} de ácido acético al 100% y después 7,0 g de 2-metilsulfonil-piridina. Se calienta esta mezcla a 65ºC, se vierten lentamente en 15 minutos 10 cm^{3} de agua oxigenada al 30%, se agita a continuación a 85ºC durante 30 minutos y después se enfría la mezcla a +10ºC. Se añaden al medio 1,0 cm^{3} de amoniaco al 32%, 5,0 cm^{3} de una solución acuosa al 37,5% de hidrogenosulfito sódico y después 10 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El aceite incoloro obtenido se divide con 50 cm^{3} de éter de petróleo y la goma insoluble se filtra y se recoge con 30 cm^{3} de diclorometano. La solución obtenida se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,5 g de 2-metilsulfonil-piridina, en forma de un aceite incoloro.
La 2-metilsulfanil-piridina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 11,0 g de 2-mercaptopiridina en 105 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N, se le añaden lentamente 6,2 cm^{3} de yoduro de metilo. La mezcla de reacción cuya temperatura se eleva a 30ºC, se enfría a la temperatura habitual. Después de 2 horas de agitación, la mezcla se extrae con 100 cm^{3} de diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El aceite obtenido se purifica mediante destilación a presión reducida. Se obtienen 9,0 g de 2-metilsulfanil-piridina, en forma de un líquido incoloro, pE = 84ºC/45 mm Hg.
Ejemplo 21
La 3-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0,15 g de 3-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina, 20 cm^{3} de una mezcla 50/50 de diclorometano y etanol y 80 mg de borohidruro sódico. Se obtienen 0,11 g de 3-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina, en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,75 a 2,95 (mt: 3H); 3,35 (mt: 2H); 3,43 (d, J = 6,5 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H); 7,54 (ddd, J = 8-5 y 1 Hz: 1H); 8,18 (ddd, J = 8-5 y 1,5 Hz: 1H); 8,90 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); 9,11 (dd, J = 2,5 y 1 Hz: 1H)].
La 3-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0,8 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-3-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, 50 cm^{3} de diclorometano, 0,22 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 0,8 g de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen 0,50 g de 3-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina, en forma de un polvo de color crema.
El 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-3-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 3,3 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ona, 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, 3,5 g de 3-metilsulfonil-piridina y 2,4 g de terciobutilato potásico. Se obtienen 1,4 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(piridi-3-il-sulfonilmetil)azetidin-ol, en forma de un polvo blanco.
La 3-metilsulfonil-piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 33 g de tungstato sódico, 10 cm^{3} de agua, 0,25 cm^{3} de ácido acético al 100%, 9,5 g de 3-metilsulfanil-piridina, 15 cm^{3} de agua oxigenada al 30% y después de 2 cm^{3} de amoniaco al 32% y 2 cm^{3} de solución acuosa al 37,5% de hidrogenosulfito sódico. El aceite en bruto obtenido se cristaliza con 20 cm^{3} de óxido de diisopropilo, los cristales se filtran, se escurren y se secan a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 4,5 g de 3-metilsulfonil-piridina, en forma de cristales blancos. PF= 58ºC.
La 3-metilsulfanil-piridina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una mezcla calentada a 80ºC, en una atmósfera de argón, 9,4 g de 3-aminopiridina y 100 cm^{3} de dimetildisulfuro, se le añaden 20 cm^{3} de nitrito de isoamilo. Después de 2 horas de agitación a 90ºC, la mezcla de reacción se enfría a 20ºC y después se purifica mediante destilación fraccionada a presión reducida.
Se obtienen 8,4 g de 3-metilsulfanil-piridina, en forma de un líquido amarillo pálido, PE = 90ºC/30 mm de mercurio.
Ejemplo 22
La 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0,15 g de 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina, 20 cm^{3} de una mezcla 50/50 de diclorometano y etanol y 80 mg de borohidruro sódico. Se obtienen 0,13 g de 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina, en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,75 a 2,90 (mt: 1H); 2,88 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,36 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (d, J = 7 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,75 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,93 (d ancho, J = 6 Hz: 2H)].
La 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0,8 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, 50 cm^{3} de diclorometano, 0,22 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 0,8 g de 4-dimetilaminopiridina. El producto en bruto se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,42 g de 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina, en forma de un polvo cristalino blanco.
El 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 2,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]azetidin-3-ona, 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, 2,6 g de 4-metilsulfonil-piridina y 1,8 g de terciobutilato potásico. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063 mm, altura 30 cm, diámetro 3 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón en primer lugar con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 8 a 27 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene un polvo de color crema que se recristaliza en 5 cm^{3} de acetonitrilo. Los cristales se filtran, se escurren y se secan a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,4 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-(-pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ol, en forma de cristales blancos PF = 130ºC.
La 4-metilsulfonil-piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 14 g de tungstato sódico, 4 cm^{3} de agua, 0,05 cm^{3} de ácido acético al 100%, 3,3 g de 4-metilsulfanil-piridina, 6,5 cm^{3} de agua oxigenada al 30% y después de 0,25 cm^{3} de amoniaco al 32% y 1 cm^{3} de solución acuosa al 37,5% de hidrogenosulfito sódico. El aceite en bruto obtenido se cristaliza con 10 cm^{3} de óxido de diisopropilo, los cristales se filtran, se escurren y se secan a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,6 g de 4-metilsulfonil-piridina, en forma de cristales blancos.
La 4-metilsulfanil-piridina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 11,0 g de 4-mercaptopiridina, 105 cm^{3} de hidróxido sódico 1 N y 6,2 cm^{3} de yoduro de metilo. El aceite en bruto obtenido, se purifica mediante destilación a presión reducida. Se obtienen 4,0 g de 4-metilsulfanil-piridina, en forma de una pasta blanca, pEb = 120ºC/45 mm de mercurio.
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Ejemplo 23
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 0,50 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetilen]azetidina disuelta en 25 cm^{3} de metanol anhidro y 25 cm^{3} de diclorometano anhidro, se le añaden en una atmósfera de argón 78 mg de borohidruro sódico. Después de 24 horas de agitación, se añaden 80 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de diclorometano, se decanta, se lava con 80 cm^{3} de agua y después 80 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,02-0,04 mm, altura 20 cm, diámetro 14 cm), eluyendo a una presión de 0,7 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 60 a 82 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,29 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidina en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,75 a 2,95 (mt: 1H); 2,88 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,36 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,41 (d, J = 7 Hz: 2H); 4,26 (s: 1H); 7,13 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,44 (mt: 2H)].
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Ejemplo 24
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetilen]azetidina puede prepararse operando de la siguiente manera: a 18,8 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidin-3-ol disuelto en 800 cm^{3} de diclorometano a temperatura ambiente, se le añaden 4,3 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y después, en pequeñas porciones, 16 g de 4-dimetilamino piridina. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se lava 3 veces con 700 cm^{3} de agua y después 700 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo (25 g) se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,02-0,04 mm, altura 36 cm, diámetro 8,5 cm), eluyendo a una presión de 0,7 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 2 a 148 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,79 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetilen]azetidina en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,91 (mt: 2H); 4,28 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); 6,15 (mt: 1H); 7,08 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,40 (mt: 8H); 7,40 (mt: 2H)].
El 1-[bis-(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidin-3-ol puede prepararse operando de la siguiente manera: a una solución de 13,2 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfona en 800 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden gota a gota 42,9 cm^{3} de butil litio 1,6 M en hexano. Después de 0,5 horas a -70ºC y 0,5 horas a -30ºC, se le añaden gota a gota a -70ºC, 14 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona disueltos en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 3 horas a -70ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con 400 cm^{3} de agua y después 400 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo (25,14 g) se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 31 cm, diámetro 7,5 cm), eluyendo a una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen) y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 13 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de la cristalización en éter etílico, filtración y secado, se obtienen
4,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)sulfonilmetil]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (3,5-difluorofenil)metilsulfona puede prepararse operando de la siguiente manera: a una solución de 13,3 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfuro disuelto en 450 cm^{3} de metanol, se le añaden 225 cm^{3} de agua y, en pequeñas cantidades a 5ºC, 56,3 g de oxone^{R}. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y agua y se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 700 cm^{3} de agua y después 700 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 13,2 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
El (3,5-difluorofenil)metilsulfuro puede prepararse operando de la siguiente manera: a 11,8 cm^{3} de 1-bromo-3,5-difluorobenceno diluido en 200 cm^{3} de éter etílico, se le añaden gota a gota a -70ºC, 64 cm^{3} de n-butil litio 1,6 M en hexano. Después de 0,5 horas a -70ºC, se añaden gota a gota a -70ºC, 14,2 g de metiltiosulfonato de S-metilo disuelto en 60 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 3 horas a -70ºC y después 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con 300 cm^{3} de agua y después 300 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 13,3 g de (3,5-difluorofenil)metilsulfuro en forma de un aceite amarillo.
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Ejemplo 25
A una solución de 0,40 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-(fenilsulfanil)-azetidina en 20 cm^{3} de diclorometano, se le añaden a temperatura ambiente 0,25 g de ácido metacloroperbenzoico. Después de 3 horas de agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con 30 cm^{3} de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de la cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, altura 25 cm, diámetro 2 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 20/80 en volumen y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 9 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se recogen en heptano para aislar 100 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(RS)-fenilsulfinil]-azetidina en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,01 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,32 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,45 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,59 (mt: 1H); 4,45 (s ancho: 1H); de 7,15 a 7,65 (mts: 13H)].
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Ejemplo 26
A una solución de 0,80 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-(fenilsulfanil)-azetidina en 3,4 cm^{3} de agua, 3,4 cm^{3} de ácido acético, 3,4 cm^{3} de etanol y 1,7 cm^{3} de ácido sulfúrico, se le añaden en varias veces 1,2 g de oxone^{R}. Después de 20 horas de agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 100 cm^{3} de diclorometano, se lava 3 veces con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de la cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, altura 40 cm, diámetro 2 cm), eluyendo a una presión de 0,8 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 20/80 en volumen y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 9 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el sólido filtrado se seca para aislar 0,23 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-(fenilsulfonil)-azetidina en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 3,35 a 3,50 (mt: 4H); 3,96 (mt: 1H); 4,44 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,57 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,68 (tt, J = 7,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,88 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H)].
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Ejemplo 27
A una solución de 0,6 g de 5-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-tien-2-il-carboxilato de metilo en 70 cm^{3} de metanol enfriado a 0ºC se le añaden 43,5 mg de borohidruro sódico. El medio de reacción se agita 15 minutos a esta temperatura y después 5 horas a 20ºC antes de enfriarse de nuevo a 0ºC y añadírsele 8,7 mg de borohidruro sódico. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Al residuo obtenido se le añaden 100 cm^{3} de diclorometano y 20 cm^{3} de agua destilada. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava dos veces con 20 cm^{3} de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El resto obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (70/30 en volúmenes)] Se obtienen 0,18 g de (RS)-5-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-tien-2-il-carboxilato de metilo en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,60 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,86 (s: 3H); 3,14 (mt: 2H); de 3,20 a 3,35 (mt: 1H); 3,45 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,82 (s: 3H); 4,47 (s: 1H); 5,27 (d, J = 11 Hz: 1H); 7,28 (d, J = 4 Hz: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 8H); 7,72 (d, J = 4 Hz: 1H)].
El 5-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-metilsulfonilmetil)-tien-2-il-carboxilato de metilo puede obtenerse de la siguiente manera: a una solución de 6,12 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano se le añaden, a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, 5,15 g de 5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-carboxilato de metilo y después la suspensión obtenida se enfría a -70ºC. Se añaden sucesivamente 2,47 g de terc-butilato potásico y a continuación después de 1 hora 30 minutos a esta temperatura una solución de 1,7 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo en 8 cm^{3} de éter etílico en 2 minutos. El medio de reacción se mantiene 1 hora a -70ºC, y después se deja que la temperatura suba a 20ºC antes de verter 80 cm^{3} de agua destilada. El tetrahidrofurano se descarta a presión reducida y el residuo acuoso obtenido se extrae con 500 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava 3 veces con 80 cm^{3} de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El resto obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (70/30 en volumen)] Se obtienen 1,6 g de 5-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-metilsulfonilmetil)-tien-2-il-carboxilato de metilo en forma de una pasta de color crema.
El 5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-carboxilato de metilo puede obtenerse de la siguiente manera: A la solución de 73 g de 5-(bromometil)tien-2-il-carboxilato de metilo en 150 cm^{3} de etanol se le añaden 31,7 g de metilsulfinato sódico y la suspensión obtenida se calienta a la temperatura de reflujo durante 7 horas. El medio de reacción se concentra a continuación a sequedad, a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se extrae cuatro veces con 500 cm^{3} de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 250 cm^{3} de agua destilada y 250 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran de manera incompleta a presión reducida. El sólido que aparece se aísla por filtración, se aclara tres veces con 25 cm^{3} de acetato de etilo helado y produce 21,4 g de 5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-carboxilato de metilo en forma de un polvo de color crema.
El 5-(bromometil)tien-2-il-carboxilato de metilo puede prepararse de acuerdo con el método descrito por Wityak J. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5 (18), 2097-100.
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Ejemplo 28
La (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidin-3-il-ciclopropil-amina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 3 g de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina en 30 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura cercana a los 24ºC, en una atmósfera inerte de argón, se le añaden 2,52 cm^{3} de ciclopropilamina. Después de 39 horas a una temperatura cercana a los 24ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida (3 mbares) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 3,26 g de una pasta de color amarillo pálido que se recoge con 30 cm^{3} de diclorometano y 2,52 cm^{3} de ciclopropilamina. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 21ºC, en una atmósfera inerte de argón, durante 87 horas y después se concentra a 3 mbares a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 3,64 g de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il-ciclopropil-amina en forma de una pasta de color amarillo-pálido [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,29 (mt: 1H); de 0,40 a 0,75 (mt: 3H); 2,50 (mt: 1H); 2,73 (s: 3H); 2,90 (mf: 1H); de 3,45 a 3,70 (mt: 3H); 4,36 (s ancho: 1H); de 4,60 a 4,80 (mf expandido: 1H); 6,87 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 10H)].
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Ejemplo 29
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina en 0,5 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura cercana a los 21ºC, en una atmósfera inerte de argón, se le añaden 0,076 cm^{3} de 1-(2-aminoetil)pirrolidina. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 21ºC, en una atmósfera de argón, durante 22 horas, se concentra en flujo de aire a una temperatura cercana a los 42ºC y después el residuo en bruto obtenido se seca a presión reducida (aproximadamente 3 mbares) a una temperatura cercana a los 40ºC. Se obtiene la (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina en forma de una pasta de color ocre [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,75 a 1,95 (mt: 4H); de 2,55 a 2,85 (mt: 6H); 2,79 (s: 3H); 2,91 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,06 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,17 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,32 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,41 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,31 (s: 1H); 4,56 (s: 1H); 6,88 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 7,22 (s: 4H); 7,25 (s: 4H); 7,34 (mt: 2H)].
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Ejemplo 30
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metano-sulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metil-amina puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina, 0,5 cm^{3} de diclorometano y 0,3 cm^{3} de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (solución 2 M). Se obtiene la (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en forma de una goma amarilla [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,00 a 2,20 (mf expandido: 1H); 2,62 (s: 3H); 2,76 (s: 3H); 3,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,18 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,37 (AB, J = 9 Hz: 2H); 4,31 (s: 1H); 4,55 (s: 1H); 6,89 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,22 (s: 4H); 7,24 (s: 4H); 7,32 (mt: 2H)].
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Ejemplo 31
La (PS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina, 0,5 cm^{3} de diclorometano y 0,0596 cm^{3} de isobutilamina. Se obtiene la (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,01 (2 d, J = 7 Hz: 6H); de 1,70 a 2,15 (mf expandido: 1H); 1,76 (mt: 1H); 2,51 (dd, J = 10,5 y 7 Hz: 1H); 2,76 (s: 3H); 2,80 (dd, J = 10,5 y 6 Hz: 1H); 3,01 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,14 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,32 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,44 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,31 (s: 1H); 4,58 (s: 1H); 6,88 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); de 7,15 a 7,30 (mt: 8H); 7,35 (mt: 2H)].
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Ejemplo 32
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina, 0,5 cm^{3} de diclorometano y 0,3 cm^{3} de una solución de etilamina en tetrahidrofurano (solución 2 M). Se obtiene la (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina en forma de una goma amarilla [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,22 (t, J = 7 Hz: 3H); de 2,70 a 2,85 (mt: 2H); 2,77 (s: 3H); de 2,95 a 3,10 (mt: 1H); 3,05 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,17 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,33 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,40 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,30 (s: 1H); 4,54 (s: 1H); 6,89 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,15 a 7,30 (mt: 8H); 7,34 (mt: 2H].
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Ejemplo 33
La (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina, 0,5 cm^{3} de diclorometano y 0,0659 cm^{3} de N,N-dimetiletilendiamina. Se obtiene la (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,32 (s: 6H); 2,53 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,79 (s: 3H); 2,94 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,06 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,16 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,30 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,41 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,30 (s: 1H); 4,55 (s: 1H); 6,88 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,21 (s: 4H); 7,24 (s: 4H); 7,34 (mt: 2H)].
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Ejemplo 34
La (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metano-sulfonil-metil]-3-metil-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 400 mg de magnesio en agitación en 2,5 cm^{3} de dietiléter anhidro, se le añaden, en una atmósfera de argón, a una temperatura cercana a los 24ºC, varias gotas de yoduro de metilo puro y después 1 cm^{3} de yoduro de metilo en solución en 22,5 cm^{3} de dietiléter. La suspensión obtenida se agita 30 minutos a una temperatura cercana a los 24ºC y después se enfría a una temperatura cercana a los 0ºC con una mezcla de hielo + agua. Se añaden, a una temperatura cercana a los 0ºC, 1,65 g de complejo CuBr.Me_{2}S y después la mezcla de reacción se agita 15 minutos a una temperatura cercana a los 0ºC. A la suspensión amarilla obtenida se le añade, a una temperatura cercana a los 0ºC, una solución de 0,5 g de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina en una mezcla de 1 cm^{3} de tetrahidrofurano y 1 cm^{3} de dietiléter. La suspensión obtenida se agita 4 horas a una temperatura cercana a los 0ºC y después a una temperatura cercana a los 25ºC durante 16 horas. La suspensión negra obtenida se diluye con 100 cm^{3} de acetato de etilo y 15 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se filtra en vidrio fritado revestido de Celite, el residuo sólido se aclara con acetato de etilo y después agua. Después de la decantación del filtrado, la fase orgánica se separa, se lava con 10 cm^{3} de agua, 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra en vidrio fritado y se concentra a presión reducida (20 mbares) a una temperatura cercana a los 43ºC. De este modo se obtienen 550 mg de una pasta de color anaranjado que se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [14 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm; depósito en solución en diclorometano], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0,5-99,5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 290 mg de una pasta de color blanco que se disuelve en 15 cm^{3} de diclorometano anhidro y se hace reaccionar con 500 mg de resina tiofenol (proveedor Argonaut, 1,45 mMol/g) y 1 g de resina etilen-diamina (0,8 mMol/g) durante 38 horas a una temperatura cercana a los 20ºC. La suspensión se filtra en vidrio fritado, las resinas se aclaran con diclorometano y el filtrado se concentra a presión reducida (5 mbares) a una temperatura cercana a los 43ºC. Se obtienen 272,8 mg de una pasta de color blanco que se disuelve en 2 cm^{3} de diclorometano y se hace reaccionar con 1 cm^{3} de etilendiamina durante 72 horas a una temperatura cercana a los 24ºC. El residuo en bruto obtenido se recoge en 50 cm^{3} de acetato de etilo y 10 cm^{3} de agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con 10 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, 10 cm^{3} de agua, 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra en vidrio fritado y se concentra a presión reducida (8 mbares) a una temperatura cercana a los 42ºC. Se obtienen 263,4 mg de una pasta de color amarillo pálido que se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [7 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm; depósito en solución en diclorometano], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0,5-99,5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 191,4 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-3-metil-azetidina en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,75 (s: 3H); 2,67 (s: 3H); 2,74 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 2,93 (d, J = 7,5 Hz: 1H); 3,21 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,46 (d, J = 7,5 Hz: 1H); 4,33 (s ancho: 2H); 6,87 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,12 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H].
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Ejemplo 35
La (RS)-1-(2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilsulfonil}-etil)-4-metil-piperazina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 99 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina en 2 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 128 mg de 1-(etanotiol-2-il)-4-metil-piperazina. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 706 mg de resina de Merrifield (1,7 mMol/g). Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la suspensión se filtra y la resina se aclara 2 veces con 1 cm^{3} de diclorometano. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. De este modo se obtienen 125 mg de un aceite blanco que se purifica por cromatografía en sílice (13 cm^{3} de sílice 0,06-0,2 mm), eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0-100 y después 5-95 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 62 mg de (RS)-1-(2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilsulfonil}-etil)-4-metil-piperazina en forma de cristales blancos [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,15 (s: 3H); 2,30 y 2,41 (2 mts: 8H); 2,55 (mt: 2H); 2,85 (s: 3H); 3,02 (mt: 2H); 3,09 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,38 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,42 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,79 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 4,68 (s: 1H); 5,37 (s: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 11H)].
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Ejemplo 36
La (RS)-(2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilsulfonil}-etil)-dimetil-amina puede prepararse operando como en el ejemplo 35, a partir de 99 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina, 2 cm^{3} de diclorometano, 84 mg de 2-(dimetilamino)-etanotiol y 706 mg de resina de Merrifield (1,7 mMol/g). De este modo se obtienen 36 mg de (RS)-(2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidin-3-ilsulfonil}-etil)-dimetil-amina en forma de polvo blanco roto.
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Ejemplo 37
La (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 40 mg de (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidina en 0,1125 cm^{3} de etilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano), que contiene un grano de yoduro sódico, se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 2 horas y después se diluye con 20 cm^{3} de acetato de etilo y 5 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica separada se lava con 5 cm^{3} de agua, 5 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra en vidrio fritado y se concentra a presión reducida (15 mbares) a una temperatura cercana a los 40ºC. El aceite amarillo obtenido se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm; depósito en solución en diclorometano], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (3-97 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 17 mg de (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amina en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,11 (t, J = 7 Hz: 3H); de 2,10 a 3,55 (mt: 8H); 2,95 (s: 3H); 4,44 (s: 1H); 5,09 (s: 1H); de 7,10 a 7,55 (mt: 11H)].
La (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 590 mg de (RS)-[4-((4-Clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidin-1-il}-metil)-fenil]-metanol en 5 cm^{3} de diclorometano anhidro, se le añaden, a una temperatura cercana a los 21ºC, 0,525 cm^{3} de N,N-diisopropil-etilamina y después 0,19 cm^{3} de cloruro de metano sulfonilo. Después de 1 hora a una temperatura cercana a los 21ºC, se añaden 2 cm^{3} de una mezcla de metanol/diclorometano (2,5/97,5 en volumen) y a continuación, después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (20 mbares) a una temperatura cercana a los 40ºC. La pasta de color amarillo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (50 g de sílice 0,06-0,2 mm contenidos en una columna de 3 cm de diámetro), eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 y después 1/99 en volumen) recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 421,2 mg de (RS)-{1-[[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidina en forma de una pasta de color amarillo.
El (RS)-[4-((4-Clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidin-1-il}-metil)-fenil]-metanol puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 420 mg de (RS)-4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]azetidin-1-il}metil)-benzaldehído en 7 cm^{3} de metanol, enfriado a una temperatura cercana a los 0ºC (hielo + agua) se le añaden en porciones 49 mg de tetrahidroboruro sódico. Después de 2 horas a una temperatura cercana a los 0ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida (15 mbares) a una temperatura cercana a los 35ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (40 g de sílice 0,06-0,2 mm contenidos en una columna de 3 cm de diámetro), eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (1/99 y después 2,5/97,5 en volumen) recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 418 mg de RS)-[4-((4-Clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidin-1-il}-metil)-fenil]-metanol en forma de una pasta de color blanco.
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Ejemplo 38
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina, 0,5 cm^{3} de diclorometano y 0,05 cm^{3} de isobutilamina. Se obtienen 57 mg de la (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-isobutil-amina en forma de una pasta de color amarillo pálido [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,01 (d, J = 7,5 Hz: 6H); 1,76 (mt: 1H); 2,47 (dd, J = 10,5 y 7,5 Hz: 1H); de 2,75 a 2,85 (mt: 1H); 2,79 (s: 3H); 2,82 (dd, J = 10,5 y 5,5 Hz: 1H); 3,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,10 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,31 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,40 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,30 (s: 1H); 4,74 (s: 1H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz: 2H); de 7,15 a 7,25 (mt: 6H); 7,96 (s ancho: 1H); 8,31 (s ancho: 2H)].
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Ejemplo 39
La (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-ciano-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 99 mg de 1-[bis(4-clorofenil)-metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina en 2,5 cm^{3} de dimetilsulfóxido, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 17 mg de cianuro potásico. La solución amarilla y después pardo, obtenida se calienta 15 minutos a una temperatura cercana a los 40ºC y después se enfría a una temperatura cercana a los 20ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida y después se recoge con 10 cm^{3} de diclorometano, se lava 3 veces con 5 cm^{3} de agua. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 100 mg de una pasta amarilla pálida que se purifica por cromatografía en sílice (10 cm^{3} de sílice 0,06-0,2 mm contenidos en una columna de 1 cm de diámetro), eluyendo con diclorometano. Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 60 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-ciano-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una pasta amarilla pálida [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,94 (s: 3H); 3,07 (d, J = 7,5 Hz: 1H); de 3,20 a 3,40 (mt: 1H); 3,61 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,68 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,64 (s: 1H); 5,51 (s: 1H); de 7,25 a 7,50 (mt: 11H)].
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Ejemplo 40
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-(1-ciclopropil-etil)-amina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en 2 cm^{3} de 1,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,03 cm^{3} de ciclopropilmetilcetona, 0,006 cm^{3} de ácido acético y después 32 mg de triacetoxiborohidruro sódico. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 18 horas y después se añaden 2 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después de decantar, la fase orgánica se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 60 mg de un aceite viscoso amarillo que se tritura con óxido de isopropilo, éter de petróleo. Después del secado a 0,1 mbares, se obtienen 55 mg de un residuo que se purifica por cromatografía en sílice (4 cm^{3} de sílice 0,06-0,2 mm contenidos en una columna de 1,2 cm de diámetro), eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 y después 5/95 en volumen).
Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida y se purifican de nuevo por cromatografía en sílice (4 cm^{3} de sílice 0,04-0,063 mm contenidos en una columna de diámetro 1,2 cm), eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 y después 1/99 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad. De este modo se obtienen 20 mg de (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-(1-ciclopropil-etil)-amina [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): Se observa una mezcla de diastereoisómero, de 0,00 a 0,30 y de 0,40 a 0,80 (mts: 5H); 1,09 y 1,17 (2d, J = 6,5 Hz : 3H en total); 1,87 (mt: 1H); de 2,55 a 2,75-de 2,75 a 2,95 y de 3,25 a 3,55 (mts: 4H); 2,68 (s: 3H); 3,12 (d, J = 8,5 Hz: 1H); de 3,80 a 3,90 (mt: 1H); 4,42 y 4,43 (2 s: 1H en total); 4,79 y 4,84 (2 s: 1H en total); 6,89 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,16 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H]).
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La (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 250 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-ciano-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, enfriada a una temperatura cercana a los 0ºC, se le añaden gota a gota 1,27 cm^{3} de una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M en tetrahidrofurano. Después de 30 minutos a una temperatura cercana a los 0ºC y después 4 horas a una temperatura cercana a los 20ºC, la solución se enfría de nuevo a una temperatura de 0ºC. Se añaden sucesivamente 6,35 cm^{3} de agua, después 1,06 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso (12 N). Después de decantar, la fase acuosa se extrae 3 veces con 10 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 0,42 g de un aceite amarillo oscuro que se purifica por cromatografía en sílice (40 cm^{3} de sílice 0,063-0,2 mm contenidos en una columna de 2,7 cm de diámetro), eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 y después 5/95 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 110 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina.
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Ejemplo 41
La (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-isobutiramida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,0187 cm^{3} de ácido isobutírico, 0,032 cm^{3} de 1,3-diisopropilcarbodiimida y 2,5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 72 horas de agitación, a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 2 cm^{3} de agua, se decanta y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo en bruto obtenido se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 1 mm], eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 16 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-isobutiramida en forma de un polvo amarillo pálido [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,22 (d, J = 7 Hz: 6H); 2,46 (mt: 1H); 2,69 (s: 3H); 2,99 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,23 (AB, J = 8,5 Hz: 2H); 3,40 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,57 (dd, J = 14 y 4,5 Hz: 1H); 4,09 (dd, J = 14 y 7,5 Hz: 1H); 4,34 (s: 1H); 4,35 (s: 1H); 6,71 (dd, J = 7,5 y 4,5 Hz: 1H); 6,95 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,10 a 7,35 (mt: 10H)].
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Ejemplo 42
La (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-ciclopropancarboxamida puede prepararse de manera semejante al ejemplo 39 a partir de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metano-sulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina, 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, 0,0167 cm^{3} de ácido ciclopropancaboxílico, 0,032 cm^{3} de 1,3-diisopropilcarbodiimida y 2,5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen 28 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-ciclopropancarboxamida en forma de un polvo beige [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, COCl_{3}, \delta en ppm): 0,81 (mt: 2H); 1,01 (mt: 2H); de 1,35 a 1,55 (mt: 1H); 2,70 (s: 3H); 3,02 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,21 (AB límite, J = 8 Hz: 2H); 3,45 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,62 (dd, J = 14 y 4,5 Hz: 1H); 4,10 (dd, J = 14 y 7,5 Hz: 1H); 4,31 (s: 1H); 4,36 (s: 1H); 6,75 (dd, J = 7,5 y 4,5 Hz: 1H); 6,95 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 10H)].
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Ejemplo 43
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dietil-amina puede prepararse de manera semejante al ejemplo 40 a partir de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina, 2 cm^{3} de 1,2-dicloroetano, 0,017 cm^{3} de acetaldehído, 0,006 cm^{3} de ácido acético y 32 mg de triacetoxiborohidruro sódico. De este modo se obtienen 12 mg de (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dietil-amina en forma de un polvo blanco roto [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz: 6H); 2,49 (c, J = 7 Hz : 4H); 2,54 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 2,69 (s: 3H); 2,76 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,07 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,15 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,24 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,06 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,35 (s: 1H); 5,02 (s: 1H); 6,91 (mt: 1H); de 7,15 a 7,40 (mt: 10H)].
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Ejemplo 44
La (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-metanosulfonamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en 2 cm^{3} de acetato de etilo, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 150 mg de resina IRA-68 anhidra y después 0,012 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 0,001 cm^{3} de agua y después 150 mg de resina IRA-68 anhidra. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 81 mg de una pasta amarilla que se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 1 mm], eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 25 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-metanosulfonamida en forma de un polvo amarillo pálido [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,70 (s: 3H); de 2,95 a 3,10 (mt: 2H); 3,05 (s: 3H); 3,22 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 3,52 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,74 (dd, J = 13,5 y 8 Hz: 1H); 3,90 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz: 1H); 4,23 (s: 1H); 4,46 (s: 1H); 5,54 (mt: 1H); 7,00 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); de 7,05 a 7,35 (mt: 10H)].
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Ejemplo 45
La (RS)-1-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-3-isopropil-urea puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en 2 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 0,0197 cm^{3} de isocianato de isopropilo. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 0,05 cm^{3} de agua y a continuación después de 15 minutos de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido (75 mg) se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 1 mm], eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 16 mg de (RS)-1-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-3-isopropil-urea en forma de un polvo amarillo pálido [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,17 (d, J = 7 Hz: 6H); 2,68 (s: 3H); 3,00 (d ancho, J = 8,5 Hz: 1H); 3,11 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,17 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,46 (d ancho, J = 8,5 Hz: 1H); 3,64 (dd, J = 14 y 5 Hz: 1H); 3,86 (mt: 1H); 3,96 (dd, J = 14 y 7,5 Hz: 1H); 4,15 (d, J = 8 Hz: 1H); 4,29 (s: 1H); 4,43 (s: 1H); 5,11 (mt: 1H); 6,94 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); de 7,10 a 7,30 (mt: 10H)].
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Ejemplo 46
El éster isobutilíco del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-carbámico puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en 2 cm^{3} de piridina, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 0,016 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 68 mg de una pasta amarilla que se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 1 mm], eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 14 mg de éster isobutílico del ácido (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidin-3-ilmetil}-carbámico en forma de un polvo blanco roto [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J = 7 Hz: 6H); 1,95 (mt: 1H); 2,68 (s: 3H); 3,04 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 3,19 (s: 2H); 3,51 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,75 (dd, J = 14 y 5 Hz: 1H); de 3,80 a 4,00 (mt: 3H); 4,30 (s: 1H); 4,34 (s: 1H); 5,63 (mf: 1H); 6,95 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); de 7,10 a 7,30 (mt: 10H)].
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Ejemplo 47
La (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dimetil-amina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 52 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metilamina en 2 cm^{3} de acetonitrilo se le añaden, a una temperatura cercana a los 20ºC, 138 mg de carbonato potásico y después 0,0075 cm^{3} de yoduro de metilo. Después de la agitación durante una noche a una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se filtra en vidrio fritado, el sólido se aclara con diclorometano y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo en bruto obtenido (90 mg) se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 1 mm], eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 11 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-dimetil-amina [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,18 (s: 6H); 2,30 (d, J = 13 Hz: 1H); de 4,65 a 4,78 (mt: 1H); 2,70 (s: 3H); 2,98 (d, J = 13 Hz: 1H); 3,09 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,32 (d, J = 7,5 Hz: 1H); 4,11 (d, J = 8 Hz: 1H); 4,35 (s: 1H); 4,94 (s: 1H); 6,92 (mt: 1H); de 7,10 a 7,40 (mt: 10H)].
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Ejemplo 48
La (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonilmetil]azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 400 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonil-metilen]azetidina en 4,5 cm^{3} de etanol, en una atmósfera de argón, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 25,5 mg de tetrahidroboruro sódico. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 26 mg de tetrahidroboruro sódico. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 4,5 horas y después a una temperatura cercana a los 50ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida. El depósito blanco obtenido se recoge con 2 cm^{3} de agua y 2 cm^{3} de diclorometano. Después de decantar, la fase orgánica se concentra a presión reducida y la pasta de color amarillo obtenido se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (1-99 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 14 mg de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonil-metil]azetidina en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,56 (mt: 1H); 2,58 (s: 3H); 3,20 (mt: 2H); de 3,35 a 3,55 (mt: 1H); 3,66 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,81 (s: 3H); 4,21 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 4,26 (s ancho: 1H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 10H)].
La 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonil-metilen]azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 1 a partir de 1 g de (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[metilsulfonil-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-ol, 20 cm^{3} de diclorometano, 0,229 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 722 mg de 4-dimetilamino-piridina. Después de la purificación por cromatografía en sílice a presión atmosférica (100 g de sílice, granulometría 0,063-0,2 mm contenidos en una columna de diámetro 3 cm), eluyendo con diclorometano), las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 650 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metilsulfonil-metilen]azetidina en forma de una goma
amarilla.
El (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[metilsulfonil-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-ol puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 1 a partir de 19,6 cm^{3} de n-butil litio 1,6 N en solución en hexano, 5,7 g de 4-metoxibencil metil sulfona y 8,71 g de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ona en 450 cm^{3} de tetrahidrofurano. De este modo se obtienen 8,3 g de (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[metilsulfonil-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-ol en forma de un sólido beige.
La 4-metoxibencil-metil-sulfona puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 27, a partir de 13,6 cm^{3} de cloruro de 4-metoxibencilo, 30 mg de yoduro sódico, 14,4 g de metilsulfinato sódico en 125 cm^{3} de etanol. De este modo se obtienen 5,75 g de 4-metoxibencil-metil-sulfona en forma de un polvo blanco.
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Ejemplo 49
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilmorfolina puede prepararse de la siguiente manera: A 37 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético se le añaden sucesivamente, a una temperatura cercana a los 20ºC, 252 mg de EDCI soportado (2,3 equivalentes, el reactivo EDCI soportado está disponible en el mercado y también puede prepararse de acuerdo con la siguiente referencia: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993)), 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, 0,006 cm^{3} de morfolina y después 0,010 cm^{3} de trietilamina. Después de 12 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se filtra sobre vidrio fritado. El filtrado se lava con 2 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 20ºC. De este modo se obtienen 15 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilmorfolina en forma de una pasta de color beige [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,60 a 3,80 (mt: 13H); 3,93 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); de 6,65 a 6,85 (mt: 3H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
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Ejemplo 50
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 250 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 10 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente, 0,070 cm^{3} de ciclohexilamina, 144 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,141 cm^{3} de trietilamina y después 4 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (25 cm^{3}) revestido con 12 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con una mezcla de diclorometano-éter de petróleo (80-20 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 1,5 cm^{3}. Las fracciones 11 a 17 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 169 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,90 a 1,45 (mt: 6H); de 1,50 a 1,90 (mt: 4H); 2,66 (mt: 1H); 2,90 (mt: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,42 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,52 (d, J = 10,5 Hz: 1H); de 3,60 a 3,80 (mt: 1H); 4,27 (s: 1H); 5,25 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H].
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Ejemplo 51
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpiperidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,012 cm^{3} de piperidina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm) eluyendo con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 8 y 15 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 14 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpiperidina en forma de un polvo blanco cristalino [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,95 a 1,15 y de 1,30 a 1,50 (2 mts: 6H en total); 2,74 (mt: 2H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 4H); de 3,55 a 3,70
(mt: 1H); 3,95 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 6,68 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 52
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpirrolidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,010 cm^{3} de pirrolidina, 0,023 cm^{3} de diisopropilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm) eluyendo con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 11 y 19 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 29 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilpirrolidina en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,75 a 2,00 (mt: 4H); 2,74 (mt: 2H); de 3,00 a 3,30 (mt: 3H); de 3,35 a 3,60 (mt: 4H); 3,80 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 6,68 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
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Ejemplo 53
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,009 cm^{3} de ciclopropilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 2 a 6 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 29 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropil acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,40 (mt: 2H); 0,74 (mt: 2H); 2,64 (mt: 2H); 2,89 (dd, J = 7,5 y 5 Hz: 1H); 3,08 (mt: 2H); 3,42 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,51 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 5,50 (mf: 1H); 6,70 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 54
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexil-N-metilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,016 cm^{3} de N-metilciclohexilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 4 a 6 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 17 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexil-N-metilacetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 373K, \delta en ppm): de 0,98 a 1,85 (mt: 10H); de 2,60 a 3,05 (mt: 8H); 3,26 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,25 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 4,45 (s: 1H); 7,00 (mt: 3H); de 7,25 a 7,45 (mt: 8H)].
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Ejemplo 55
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,013 cm^{3} de tetrahidrofurfurilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 27 mg de 2(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,65 a 1,95 (mt: 4H); 2,64 (mt: 1H); 2,89 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,20 (mt: 3H); de 3,30 a 3,60 (mt: 2H); 3,58 (d, J = 10,5 Hz: 1H); de 3,65 a 3,95 (mt: 3H); 4,25 (s: 1H); 5,81 (mt: 1H); 6,68 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 56
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2morfolin-4-il-etil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,016 cm^{3} de aminoetilmorfolina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, se eluye sucesivamente con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (70-30 en volumen) recogiendo fracciones de 2 cm^{3} para las fracciones 1 a 12 y después con una mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volumen) recogiendo fracciones de 2 cm^{3} para las fracciones 12 a 27. Las fracciones 13 a 27 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 34 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,33 (t ancho, J = 5 Hz: 4H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,65 (mt: 1H); de 2,85 a 3,20 (mt: 3H); 3,25 (c ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,43 (mt: 1H); 3,57 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,61 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 5,98 (mf: 1H); 6,70 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 57
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,018 cm^{3} de aminometiletilpirrolidina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 mm de diámetro) revestido con 4 cm^{3} de sílice (0,060-0,200 mm) se acondiciona en diclorometano con ayuda de un aparato de vacío, se realiza la elución con diclorometano entre 0 y 6 cm^{3} y después con una mezcla diclorometano-metanol (95-5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC durante 2 horas. La pasta amarilla obtenida de este modo se recoge con 2 cm^{3} de acetato de etilo y después con 2 cm^{3} de agua destilada. Después de la agitación, la mezcla se congela, la fase orgánica se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo obtenido se recoge con 2 cm^{3} de óxido de di-isopropilo y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 38 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)-acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} con adición de varias gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 0,96 y 1,17 (2t, J = 7,5 Hz : 3H en total); de 1,60 a 2,00 (mt: 4H); de 2,50 a 2,95 y de 3,10 a 3,85 (mts: 11H); de 3,95 a 4,10 (mt: 1H); 4,10 y 4,14 (2d, J = 10,5 Hz : 1H en total); 5,18 y 5,25 (2 s anchos: 1H en total); 6,66 (mt: 1H); de 6,80 a 7,00 (mt: 2H); de 7,15 a 7,45 (mt: 8H)].
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Ejemplo 58
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,012 cm^{3} de isobutilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 mm de diámetro) revestido con 5 cm^{3} de sílice (0,060-0,200 mm) se acondiciona en diclorometano con ayuda de un aparato de vacío, se realiza la elución con diclorometano entre 0 y 6 cm^{3} y después con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 40 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,75 (d, J = 7,5 Hz: 6H); 1,62 (mt: 1H); 2,61 (mt: 1H); de 2,70 a 2,95 (mt: 3H); 3,03 (mt: 2H); 3,22 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,83 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,45 (s: 1H); 7,00 (mt: 2H); 7,08 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,45 (mt: 8H); 8,11 (t, J = 6 Hz: 1H)].
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Ejemplo 59
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N,N-dimetilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,060 cm^{3} de dimetilamina en solución 2 M en tetrahidrofurano, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 mm de diámetro) revestido con 4,4 cm^{3} de sílice (0,060-0,200 mm) se acondiciona en diclorometano con ayuda de un aparato de vacío, se realiza la elución con diclorometano entre 0 y 6 cm^{3} y después con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 13 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N,N-dimetilacetamida en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,70 a 2,80 (mt: 2H); 2,92 (s: 3H); 2,95 (s: 3H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,38 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,96 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 6,69 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 60
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-bencilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,013 cm^{3} de bencilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 mm de diámetro) revestido con 4,4 cm^{3} de sílice (0,060-0,200 mm) se acondiciona en diclorometano con ayuda de un aparato de vacío, se realiza la elución con diclorometano entre 0 y 6 cm^{3} y después con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 37 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-bencilamina en forma de cristales blancos [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,67 (mt: 1H); 2,93 (mt: 1H); 3,11 (mt: 2H); 3,43 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,62 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 4,38 (mt: 2H); 5,71 (mt: 1H); 6,71 (t ancho, J = 9 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,10 a 7,40 (mt: 13H)].
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Ejemplo 61
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilmetilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,016 cm^{3} de aminometilciclohexano, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 2 a 3 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 49 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilmetil acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,75 a 1,75 (mt: 11H); 2,65 (mt: 1H); de 2,85 a 3,15 (mt: 5H); 3,42 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,57 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 5,40 (mt: 1H); 6,71 (t ancho, J = 9 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
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Ejemplo 62
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,017 cm^{3} de aminopropilpirrolidinona, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 4 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 35 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,50 a 1,65 (mt: 2H); 2,04 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 8 Hz: 2H); 2,64 (mt: 1H); 2,88 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,30 (mt: 6H); de 3,30 a 3,45 (mt: 3H); 3,64 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 6,67 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,90 (mt: 2H); 7,15 (t, J = 6 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 63
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetil(4-metilpiperazina) puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,013 cm^{3} de N-metilìperazina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, se eluye con una mezcla de diclorometano-etanol (98-02 en volumen) recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 10 a 24 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 39 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetil(4-metilpiperazina) en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,83 (mt: 1H); de 2,10 a 2,45 (mt: 3H); 2,21 (s: 3H); 2,74 (mt: 2H); de 2,95 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,55 (mt: 4H); 3,73 (mt: 1H); 3,93 (d, J = 10 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 6,69 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,78 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 64
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,014 cm^{3} de neopentilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, se eluye con una mezcla de diclorometano-éter de petróleo (80-20 en volumen) recogiendo fracciones de 1,5 cm^{3}. Las fracciones 4 a 8 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 40 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,81 (s: 9H); 2,66 (mt: 1H); de 2,90 a 3,20 (mt: 5H); 3,44 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,61 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); 5,40 (mt: 1H); 6,72 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,85 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 65
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,015 cm^{3} de aminoetilpirrolidina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, se eluye con una mezcla de diclorometano-etanol (98-04 en volumen) recogiendo fracciones de 1,5 cm^{3}. Las fracciones 13 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 33 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,78 (mt: 4H); de 2,50 a 2,70 (mt: 3H); 2,54 (mt: 4H); 2,91 (dd, J = 7,5 y 5 Hz: 1H); 3,10 (mt: 2H); de 3,20 a 3,45 (mt: 3H); 3,64 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 6,67 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,86 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 66
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,011 cm^{3} de ciclopropanmetilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con una mezcla de diclorometano-éter de petróleo (80-20 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 1,5 cm^{3}. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 37 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,13 (mt: 2H); 0,45 (mt: 2H); 0,86 (mt: 1H); 2,65 (mt: 1H); 2,91 (dd, J = 7,5 y 5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 4H); 3,41 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,57 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 5,50 (mt: 1H); 6,70 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 67
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-propilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,015 cm^{3} de propilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm) se acondiciona y se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 21 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-propilacetamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,84 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,45 (mt: 2H); 2,65 (mt: 1H); 2,92 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,20 (mt: 2H); 3,15 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,43 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,56 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 5,39 (mt: 1H); 6,70 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H].
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Ejemplo 68
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-metilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,050 cm^{3} de una solución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm) se acondiciona y se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 19 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-metilacetamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,66 (mt: 1H); 2,76 (d, J = 5 Hz: 3H); 2,93 (mt: 1H); 3,10 (mt: 2H); 3,44 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,59 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); 5,41 (mf: 1H); 6,71 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 69
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,011 cm^{3} de isopropilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 1,5 cm^{3}. Las fracciones 6 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 21 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropil-acetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,05 (d, J = 7 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 7 Hz: 3H); 2,65 (mt: 1H); 2,90 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,42 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,51 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,00 (mt: 1H); 4,26 (s: 1H); 5,19 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 6,70 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
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Ejemplo 70
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-piperidin-1-il-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,013 cm^{3} de aminopiperidina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, se eluye con una mezcla de diclorometano-etanol (98-02 en volumen) recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 7 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 33 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-piperidin-1-il-acetamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,95 a 1,85-2,05 y 2,29 (mts: 10H); de 2,60 a 2,80 (mt: 2H); de 3,00 a 3,20 (mt: 2H); 3,39 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,26 (s: 1H); 4,32 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 6,00 (s: 1H); 6,65 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,85 (mt: 2H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 71
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloheptilacetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,015 cm^{3} de cicloheptilamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona y después se eluye con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 3 a 6 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 24 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloheptilacetamida en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,20 a 1,95 (mt: 12H); 2,65 (mt: 1H); 2,90 (dd, J = 7.5 y 5,5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,42 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,52 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,26 (s: 1H); 5,31 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 6,70 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 72
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 98 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 4 cm^{3} de dicloroetano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 60 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 3 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, se lleva a ebullición amoniaco durante 2 horas con agitación a una temperatura cercana a los 20ºC. El medio de reacción se lava con agua y después se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm) se acondiciona y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (9-1 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 36 y 80 ml se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 32 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-acetamida en forma de un polvo amorfo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,66 (mt: 1H); 2,95 (dd, J = 7 y 5 Hz: 1H); de 2,95 a 3,15 (mt: 2H); 3,45 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,67 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); de 5,20 a 5,40 (mt: 2H); 6,72 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 73
El (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilamino acetato de metilo puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 200 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 8 cm^{3} de dicloroetano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 100 mg de clorhidrato de éster metílico de glicina, 115 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 6 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se lava con agua, se seca, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo obtenido de este modo se recoge con 1 cm^{3} de diclorometano y después se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL-020-005 se acondiciona y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-05 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 18 y 42 ml se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 68 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-acetilamino acetato de metilo en forma de cristales algodonosos blancos [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,67 (met: 1H); 2,93 (dd ancho, J = 7,5 y 5 Hz: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); 3,41 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,68 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 3,74 (s: 3H); 3,93 (dd, J = 18 y 5 Hz: 1H); 4,03 (dd, J = 18 y 5 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,71 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,85 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 74
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(3-dimetilamino-propil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,015 cm^{3} de N,N-dimetilpropan-1,3-diamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 mm de diámetro) revestido con 4 cm^{3} de sílice (0,060-0,200 mm), se acondiciona con diclorometano con ayuda de un aparato de vacío, se realiza la elución con diclorometano entre 0 y 6 cm^{3} y después con una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 33 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(3-dimetilamino-propil)-acetamida en forma de cristales blancos [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} con adición de varias gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,91 (mt: 2H); 2,71 (s: 6H); 2,95 (mt: 2H); de 3,15 a 3,40 (mt: 2H); de 3,40 a 3,60 (mt: 1H); de 3,60 a 3,80 (mt: 2H); 4,00 (mt: 2H); 4,28 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 5,22 (s: 1H); 6,68 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,90 (mt: 2H); 7,33 (mt: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
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Ejemplo 75
La (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,024 cm^{3} de etanolamina, 29 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,028 cm^{3} de trietilamina y 1,5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC. El medio de reacción se lava con 2 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y después se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL-016-002 se acondiciona con diclorometano y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-05 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 25 y 60 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía de nuevo sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL-016-002 se acondiciona con diclorometano y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-05 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 25 y 35 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 14 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida en forma de sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,65 (mt: 1H); 2,91 (mt: 1H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,50 (mt: 3H); 3,60 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 3,66 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 4,26 (s: 1H); 5,88 (mt: 1H); 6,71 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,84 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 76
La (RS)-1-[{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil-3-propilurea puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 3 cm^{3} de tolueno anhidro, en una atmósfera inerte de argón, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,056 cm^{3} de trietilamina y 0,064 cm^{3} de difenilfosfonoazida. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 50ºC durante 1 hora aproximadamente. Se añaden 0,016 cm^{3} de propilamina, la agitación se mantiene a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo se recoge con 1 cm^{3} de diclorometano y después se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm^{3}) revestido con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm) se acondiciona y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 12 y 16 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 13 mg de (RS)-1-[{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil]-3-propilurea en forma de un sólido beige [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,53 (mt: 2H); de 2,55 a 2,75 (mt: 1H); de 2,80 a 3,25 (mt: 6H); 4,26 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 4,29 (s: 1H); 4,92 (t, J = 7 Hz: 1H); 5,31 (d, J = 5,5 Hz: 1H); 6,66 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,79 (mt: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
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Ejemplo 77
El clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 0,44 g de éster etílico del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 7 cm^{3} de dioxano, se le añaden 3 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N. La solución obtenida se agita a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 2 horas y después se deja a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 12 horas. El precipitado formado se filtra en vidrio fritado Nº 3, se lava con 10 cm^{3} de óxido de di-isopropilo y después se seca a presión reducida (0,27 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 0,185 mg de clorhidrato del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 363K, \delta en ppm): 2,87 (dd, J = 14 y 4 Hz: 1H); 2,95 (mt: 1H); 3,18 (mt: 1H); 3,96 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,18 (t, J = 9 Hz: 1H); 4,72 (t, J = 9 Hz: 1H); 5,26 (mf: 1H); 7,00 (mt: 2H); 7,06 (tt, J = 9,5 y 2,5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,60 (mt: 8H)].
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Ejemplo 78
El éster etílico del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 0,78 g de éster etílico del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-iliden}-(3,5-difluorofenil)-acético en 20 cm^{3} de etanol, se le añaden 121 mg de borohidruro sódico, a una temperatura cercana a los 0ºC. La suspensión obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se vierte sobre 200 cm^{3} de agua destilada y depués se extrae 3 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente 3 veces con 40 cm^{3} de agua destilada y después con 40 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía en columna revestida con 75 cm^{3} de sílice fina (0,040-0,063 mm) a una presión de 0,7 bares con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (el porcentaje de acetato de etilo variando de 0 a 10%) recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 4 a 11 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 0,46 g de éster etílico del ácido (RS)-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en forma de laca amarilla [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,62 (t ancho, J = 6 Hz: 1H); 2,87 (dd, J = 7,5 y 6 Hz: 1H); de 2,95 a 3,15 (mt: 2H); 3,39 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,78 (d, J = 10,5 Hz: 1H); 4,10 (mt: 2H); 4,25 (s: 1H); 6,69 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
Las fracciones 16 a 26 de la cromatografía anterior se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 0,24 g de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etanol en forma de una pasta de color amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,98 (mf: 1H); 2,69 (mt: 1H); de 2,70 a 2,85 (mt: 1H); de 2,90 a 3,10 (mt: 2H); 3,18 (mt: 1H); 3,44 (mt: 1H); de 3,65 a 3,85 (mt: 2H); 4,28 (s: 1H); de 6,60 a 6,80 (mt: 3H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
El éster etílico del ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-iliden}-(3,5-difluorofenil)-acético puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 9,1 g de éster etílico del ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en 200 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 6,6 g de 4-dimetilaminopiridina, 2,1 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se lava 3 veces con 250 cm^{3} de agua destilada y después se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo obtenido se recoge con calor con 50 cm^{3} de óxido de isopropilo y después se deja a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 12 horas. La suspensión blanca obtenida se filtra en vidrio fritado, se lava con 20 cm^{3} de éter de petróleo y después se seca al vacío a presión reducida (0,27 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC durante 2 horas. De este modo se obtienen 7,9 g de éster etílico del ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-iliden}-(3,5-difluorofenil)-acético en forma de polvo de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz: 3H); 3,85 (mt: 2H); 4,12 (AB, J = 7,5 Hz: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); de 6,65 a 6,80 (mt: 3H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
El éster etílico del ácido {1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 7,73 cm^{3} de diisopropilamina en 125 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, en una atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a los -70ºC, se le añaden gota a gota 34,54 cm^{3} de una solución de butil litio 1,6 M en hexano en 15 minutos, la agitación se mantiene a esta temperatura durante 45 minutos, se añade en 15 minutos una solución de 11,01 g de 3,5-difluorofenilacetato de etilo en 85 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, la agitación se continúa durante 1 hora a -78ºC, se añaden 16,84 g 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ona en 90 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, la agitación se continúa 1 hora a -70ºC, se añaden a 0ºC con agitación vigorosa 300 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de amonio en 30 minutos, la mezcla de reacción se decanta después de 12 horas, la fase orgánica se lava 3 veces con una solución saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de 70 mm de diámetro revestida con 2000 cm^{3} de sílice fina (0,040-0,063 mm) a una presión de 0,7 bares con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (99-01 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC durante 2 horas. De este modo se obtienen 9,1 g de éster etílico del ácido -{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-acético en forma de sólido de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,87 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,07 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,13 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 3,28 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 4,12 (s: 2H); 4,21 (mt: 2H); 4,36 (s: 1H); 6,78 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
El 3,5-difluorofenilacetato de etilo puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 12 cm^{3} de etanol en 300 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 20,4 cm^{3} de trietilamina y después 27,6 g de cloruro del ácido 3,5-difluorofenilacético en solución en 60 cm^{3} de diclorometano. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se lava sucesivamente 2 veces con 150 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico decinormal y después 2 veces con 150 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 29 g de 3,5-difluorofenilacetato de etilo en forma de aceite amarillo.
El cloruro del ácido 3,5-difluorofenilacético puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 25 g de ácido 3,5-difluorofenilacético en 350 cm^{3} de 1,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 19,3 cm^{3} de cloruro de oxalilo y después varias gotas de dimetilformamida, después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC se añaden de nuevo sucesivamente 30 cm^{3} de cloruro de oxalilo y después varias gotas de dimetilformamida. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 27,6 g de cloruro del ácido 3,5-difluorofenilacético en forma de aceite amarillo.
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Ejemplo 79
La (RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina se obtiene de la siguiente manera: A una solución de 0,5 g de (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano enfriada a -78ºC y mantenida en una atmósfera inerte, se le añaden 0,5 cm^{3} de una solución 2 M de diisopropilamiduro de litio. Se deja que la temperatura suba a -20ºC y después se añaden 0,06 cm^{3} de yodometano. Se deja que la temperatura suba a 0ºC durante un periodo de 2 horas y después se añaden 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El medio de reacción se decanta y las fases acuosas se extraen dos veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa, produciendo 550 mg de residuo de color crema. El residuo se cromatografía en columna de sílice (Dynamax, referencia 83-121-C tamaño 21,4 mm x 250 mm, precolumna 21,4 mm x 50 mm referencia R00083121G, sílice 8 \mu porosidad 60 Angstroms; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, USA) eluyendo con una mezcla de heptano: isopropanol (99:1 en volumen) a 15 cm^{3} por minuto (detección 254 nm, fracciones de 10 cm^{3}). Las fracciones que contienen el compuesto de Rf = 32/77 (ciclohexano: acetato de etilo, 70 : 30, 254 nm, Placas de Sílice referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se evaporan a 40ºC a 2,7 kPa, produciendo 80 mg de 1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina en forma de un polvo blanco amorfo [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,05 (s: 3H); 2,54 (s: 3H); 2,63 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 3,17 (t ancho, J = 8 Hz: 1H); 3,32 (mt: 1H); 3,44 (t ancho, J = 8 Hz: 1H); 3,71 (mt: 1H); 4,27 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,15 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
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Ejemplo 80
La (RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 0,191 cm^{3} de bis-(4-fluoro-fenil)-clorometano, 300 mg de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina y 167 mg de carbonato potásico en 5 cm^{3} de acetonitrilo, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden varios granos de yoduro potásico. Después de 48 horas a una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se filtra en vidrio fritado, el sólido se aclara con acetonitrilo y el filtrado se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [3 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 1 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (1-99 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 39 mg de (RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una pasta de color amarillo [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,54 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,18 (mt: 2H); de 3,20 a 3,45 (mt: 1H); 3,63 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 4,27 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); de 6,90 a 7,05 (mt: 6H); de 7,25 a 7,40 (mt: 4H)].
El clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: Una suspensión de 8,5 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil metilen]-azetidina y 1,3 g de hidróxido de paladio (20% en peso de paladio), en 600 cm^{3} de metanol, 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N y 4 cm^{3} de ácido acético, se agita a una temperatura cercana a los 20ºC en una atmósfera de hidrógeno (1,5 bares) hasta la absorción total de un volumen de 2,1 litros de hidrógeno. El medio de reacción se filtra entonces en vidrio fritado revestido con negro. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida y después el residuo obtenido se recoge con etanol. El producto blanco cristalizado se filtra y se seca. De este modo se obtienen 5,4 g de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de cristales blancos.
La 1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 18,8 g de 3-acetoxi-1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina y 3,9 g de monohidrato de hidróxido de litio en 120 cm^{3} de acetonitrilo se lleva a una temperatura cercana a 70ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 2ºC, se añaden sucesivamente 120 cm^{3} de terc-butil metil éter, 80 cm^{3} de agua destilada y después lentamente 5 cm^{3} de ácido acético. Después de decantar, la fase orgánica se lava con 80 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico; 80 cm^{3} de agua destilada, 80 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con etanol. Después de una noche a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla obtenida se filtra en vidrio fritado, los cristales blancos obtenidos se aclaran con etanol, óxido de diisopropilo y se secan a presión reducida a una temperatura cercana a 45ºC. De este modo se obtienen 14,6 g de 1-benzihdril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)-metilen]-azetidina en forma de cristales blancos.
La 3-acetoxi-1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 12,37 g de 3,5-difluorobencil-metil-sulfona en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a -30ºC, se le añaden gota a gota en 25 minutos aproximadamente 47,1 cm^{3} de n-butil litio 1,6 N en solución en hexano. La solución amarilla turbia se agita a una temperatura cercana a -30ºC durante 2 horas y después se añade gota a gota una solución de 11,87 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona en 75 cm^{3} de diclorometano. La mezcla de reacción se agita 1,5 horas a una temperatura cercana a -30ºC y después se añaden 6,07 cm^{3} de cloruro de acetilo y se deja que la temperatura del medio vuelva a una temperatura cercana a -10ºC en aproximadamente 30 minutos. Se añaden 200 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano. Después de la agitación vigorosa durante 30 minutos y decantación, la fase orgánica se lava 3 veces con 150 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, 150 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo cristalino obtenido se recoge con 50 cm^{3} de etanol en ebullición. La suspensión blanca obtenida se deja reposar una noche a una temperatura cercana a los 20ºC y después el sólido obtenido se escurre sobre vidrio fritado, se aclara con éter diisopropílico y se seca a presión reducida a una temperatura cercana a los 50ºC. De este modo se obtienen 19,5 g de 3-acetoxi-1-benzihdril-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)-metil]-azetidina en forma de cristales blancos.
La 1-benzhidril azetidin-3-ona puede prepararse de acuerdo con el modo de operación descrito por KATRITZKY A.R. y col. en J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
La 3,5-difluorobencil-metil-sulfona puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 66,69 cm^{3} de bromuro de 3,5-difluorobencilo, 71,97 g de la sal sódica del ácido metanosulfínico y 150 mg de yoduro sódico en 625 cm^{3} de etanol se lleva a la temperatura de reflujo, en una atmósfera de argón, durante aproximadamente 16 horas. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se diluye con 3 litros de acetato de etilo, se lava con 500 cm^{3} de agua, 500 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a presión reducida (50 mbares) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo obtenido se recoge con 300 cm^{3} de éter etílico y el sólido se filtra en vidrio fritado, se aclara con 200 cm^{3} de éter etílico, se seca a presión reducida a una temperatura cercana a los 20ºC. De este modo se obtienen 86,9 g de 3,5-difluorobencil-metil-sulfona en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 81
La (RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 47 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano, 50 mg de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina y 58 mg de carbonato potásico en 2 cm^{3} de acetonitrilo, se agita aproximadamente 3 horas a una temperatura cercana a los 20ºC, 2 horas a la temperatura de reflujo del disolvente, aproximadamente 16 horas a una temperatura cercana a los 20ºC y después 1,5 horas a la temperatura de reflujo del disolvente. Se añaden entonces varios granos de yoduro potásico y la mezcla de reacción se mantiene aproximadamente 2 horas a la temperatura de reflujo del disolvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (2,5-97,5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 11 mg de (RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una laca incolora [Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,59 (mt: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,21 (mt: 2H); de 3,30 a 3,50 (mt: 1H); 3,67 (mt: 1H); 4,28 (d ancho, J = 11 Hz: 1H); 4,32 (s ancho: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); 7,19 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 4H); 7,64 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,45 (mt: 1H); 8,59 (s muy ancho: 1H].
El (3-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 150 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)-metanol en 0,356 cm^{3} de ácido bromhídrico (al 33% en ácido acético) y 0,101 cm^{3} de bromuro de acetilo se lleva a la temperatura de reflujo durante 1 hora y después se deja a una temperatura cercana a los 20ºC durante 2 horas, antes de concentrarla a presión reducida y coevaporarla con varios cm^{3} de tolueno. De este modo se obtienen 234 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano en forma de un sólido beige gomoso.
El (3-piridil)-(4-clorofenil)-metanol puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 5,83 cm^{3} de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (solución 1 M en éter etílico) en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte de argón, se le añaden lentamente 0,5 cm^{3} de 3-piridin-carboxialdehído. Después de aproximadamente 3 horas, se añaden al medio de reacción 3 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 10 cm^{3} de agua. Después de la agitación 5 minutos a una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se acidifica hasta un pH de aproximadamente 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrae 3 veces con 15 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa restante se trata con 10 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1 N y se extrae de nuevo 3 veces con 15 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas que contienen acetato de etilo se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 466 mg de (3-piridil)-(4-clorofenil)-metanol en forma de un sólido amarillo vivo.
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Ejemplo 82
La (RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 160 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano, 169 mg de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina y 94 mg de carbonato potásico en 5 cm^{3} de acetonitrilo, se agita aproximadamente 17 horas a una temperatura cercana a los 20ºC. Se añaden entonces varios granos de yoduro sódico y después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se mantiene aproximadamente 1,5 horas a la temperatura de reflujo del disolvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (2,5-97,5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente a los productos buscados con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtiene una primera mezcla de diastereoisómeros, es decir 24 mg de (RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una laca amarilla y una segunda mezcla de diastereoisómeros, es decir 31 mg de (RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una pasta de color amarillo. La primera mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de R.M.N ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,62 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,67 (s: 3H); 3,21 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (mt: 1H); 3,70 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); 4,28 (d,
J = 11 Hz: 1H); 6,85 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 6H); 8,52 (dd, J = 4,5 y 1,5 Hz: 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 2,59 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,67 (s: 3H); 3,26 (mt: 2H); de 3,35 a 3,50 (mt: 1H); 3,63 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 4,28 (s: 1H); 4,28 (d, J = 11 Hz: 1H); 6,85 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 6H); 8,50 (dd, J = 4,5 y 1,5 Hz: 2H).
El (4-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol en 0,24 cm^{3} de ácido bromhídrico (al 33% de ácido acético) se lleva a la temperatura de reflujo durante 1 hora y después se deja que vuelva a una temperatura cercana a los 20ºC. Se añaden entonces 0,675 cm^{3} de bromuro de acetilo y la mezcla de reacción se lleva a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas y después se deja que vuelva a una temperatura cercana a los 20ºC, antes de concentrarla a presión reducida. De este modo se obtienen 163 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-bromometano en forma de una pasta-goma de color beige.
El (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 2 g de 4-(4-clorobenzoil)-piridina en 160 cm^{3} de etanol, se le añaden, a una temperatura cercana a los 20ºC, 348 mg de tetrahidroboruro sódico. Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 90 mg de tetrahidroboruro sódico. Después de aproximadamente 1,5 horas a la misma temperatura, se diluye el medio de reacción con 200 cm^{3} de diclorometano y 200 cm^{3} de agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a aproximadamente un valor de 5 por adición de aproximadamente 13 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de decantar, la fase acuosa se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 2 g de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol en forma de un polvo blanco.
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Ejemplo 83
La (RS)-{1-[(2cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 300 mg de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-bromometano, 225 mg de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, 125 mg de yoduro potásico y 521 mg de carbonato potásico en 5 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta aproximadamente 2 horas a la temperatura de reflujo del disolvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se filtra en vidrio fritado. El residuo sólido se aclara con diclorometano y los filtrados se evaporan a presión reducida. De este modo se obtienen 402 mg de una pasta de color chocolate que se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (2,5-97,5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen una primera mezcla de diastereoisómeros, es decir 14 mg de (RS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una pasta de color pardo y una segunda mezcla de diastereoisómeros, es decir 10 mg de (RS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina en forma de una pasta de color beige.
La primera mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 2,57 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,65 (s: 3H); de 3,15 a 3,30 (mt: 2H); 3,40 (mt: 1H); 3,63 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,27 (d, J = 11 Hz: 1H); 4,31 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 5H); 7,63 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 8,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 2,57 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 2,64 (s: 3H); 3,18 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,38 (mt: 1H); 3,63 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 4,24 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,29 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,94 (mt: 2H); 7,20 (d, J = 8 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 4H); 7,59 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 8,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H).
El (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-bromometano puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 100 mg de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-metanol en 2 cm^{3} de tetracloruro de carbono, en una atmósfera inerte de argón, a una temperatura cercana a los 0ºC, se le añaden 0,153 cm^{3} de bromuro de tionilo. Después de 3,5 horas a una temperatura cercana a los 0ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida y se coevapora con varios cm^{3} de tolueno. De este modo se obtienen 1,3 g de un líquido pardo que se recoge con diclorometano, se añade agua y ditionito sódico. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 0,33 g de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-bromometano en forma de un aceite pardo.
El (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-metanol puede prepararse operando de manera semejante al ejemplo 84 a partir de 22,5 cm^{3} de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (solución 1 M en éter etílico) en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte de argón y 2,9 g de 2-cloro-piridin-5-carboxaldehído en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano. De este modo se obtienen 3,42 g de (2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)-metanol en forma de un polvo verde pálido.
El 2-cloro-piridin-5-carboxaldehído puede prepararse de acuerdo con la siguiente referencia: G. Pandey, T.D. Bagul, A.K. Sahoo, J. Org. Chem., 1998, 63, 760-768.
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Ejemplo 84
La (RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 50 mg de 5-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-pirimidina, 52,6 mg de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina, 44 mg de yoduro potásico y 73 mg de carbonato potásico en 2 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta aproximadamente 5 horas a la temperatura de reflujo del disolvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se purifica por depósito directo en cromatografía preparativa en capa fina de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (2,5-97,5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen una primera mezcla de diastereoisómeros, es decir 8 mg de (RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina en forma de una pasta de color amarillo y una segunda mezcla de diastereoisómeros, es decir 6 mg de (RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina en forma de una pasta de color amarillo.
La primera mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 2,60 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,24 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,41 (mt: 1H); 3,66 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,33 (s ancho: 1H); 6,84 (t ancho, J = 9 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); de 7,25 a 7,35 (mt: 4H); 8,71 (s ancho: 2H); 9,08 (s ancho: 1H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); 2,61 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,66 (s: 3H); 3,24 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,43 (mt: 1H); 3,65 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 4,28 (d, J = 11,5 Hz: 1H); 4,33 (s: 1H); 6,85 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,96 (mt: 2H); de 7,25 a 7,35 (mt: 4H); 8,69 (s: 2H); 9,06 (s: 1H).
La 5-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-pirimidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 205 mg de (4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metanol en 1 cm^{3} de tetracloruro de carbono y 1 cm^{3} de diclorometano, en una atmósfera inerte de argón, a una temperatura cercana a los 0ºC, se le añaden 0,36 cm^{3} de bromuro de tionilo. Después de 2,5 horas a una temperatura cercana a los 0ºC, el medio de reacción se lleva a una temperatura cercana a los 20ºC, se concentra a presión reducida y se coevapora con varios cm^{3} de tolueno. El líquido pardo obtenido se recoge con 10 cm^{3} de diclorometano, se lava con 5 cm^{3} de una solución acuosa saturada de ditionito sódico y después con agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 227 mg de un líquido viscoso beige que se recoge con un mínimo de diclorometano y se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (2,5-97,5 en volumen).
Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen), filtración en vidrio fritado y después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 51 mg de 5-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-pirimidina en forma de una pasta de color amarillo.
El (4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metanol puede prepararse operando de manera semejante al ejemplo 83: a una solución de 636 mg de 5-bromopirimidina, en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte de argón, a una temperatura cercana a -78ºC, se le añaden gota a gota 2,5 cm^{3} de n-butil litio (solución 1,6 M en hexano). Después de 10 minutos a una temperatura cercana a -78ºC, se añade gota a gota una solución de 562 mg de 4-clorobenzaldehído en 1 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a una temperatura cercana a -78ºC, se deja subir lentamente la temperatura del medio de reacción hasta una temperatura cercana a los 20ºC y se añaden sucesivamente 15 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, 60 cm^{3} de acetato de etilo y 10 cm^{3} de agua. La fase acuosa se extrae con 15 cm^{3} de acetato de etilo, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran en vidrio fritado y se concentran a presión reducida (20 mbares) a una temperatura cercana a 44ºC. La parte esencial del aceite naranja obtenido (1,09 g) se purifica por cromatografía en columna de 30 mn de diámetro revestida con 60 g de sílice media (0,063-0,200 mm) a presión atmosférica eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano (0/100 a 7/93 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 293 mg de (4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metanol en forma de un aceite amarillo.
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Ejemplo 85
El éster fenólico del ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 0,23 g de éster fenólico del ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico en 5 cm^{3} de diclorometano se le añaden 0,140 g de 4-dimetilamino-piridina y después 0,042 cm^{3} de cloruro de metano sulfonilo. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 20ºC y después se diluye con 10 cm^{3} de agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de una solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa. El aceite obtenido se tritura durante 45 minutos en 50 cm^{3} de éter diisopropílico. El sólido formado se filtra produciendo 120 mg de éster fenólico del ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico en forma de un sólido beige que se funde a 184ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,53 (mf: 2H); 2,95 (s: 3H); 3,90 (mf: 2H); 4,04 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 4,24 (mt: 3H); 4,49 (mf: 2H); 4,60 (mt: 1H); 5,90 (mf: 1H); de 7,05 a 7,50 (mt: 13H)].
El éster fenólico del ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxiazetidin-3-ili}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico se prepara de la siguiente manera: A una mezcla de 0,72 g de éster fenólico del ácido 4-metilsulfonilmetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico y 0,708 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano seco enfriada en una atmósfera inerte a -78ºC se le añaden 0,52 g de terciobutilato potásico. La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 4 horas y después se añaden 0,354 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona. Después de dos horas a -78ºC, se deja que la temperatura vuelva a 20ºC. La mezcla de reacción se diluye en 100 cm^{3} de agua y después el tetrahidrofurano se evapora a 2,7 kPa a 40ºC. La fase acuosa se extrae dos veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo; Los extractos orgánicos se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a 2,7 kPa a 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía sobre sílice (200 g de sílice, Amicon, 20-45 \mum de porosidad 60 Angstroms, columna de 5 cm de diámetro) eluyendo con una mezcla de ciclohexano: acetato de etilo, (6:4 en volumen). Las fracciones de Rf = 11/64 (ciclohexano:acetato de etilo 6:4, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se concentran a 2,7 kPa a 40ºC para conducir a 240 mg de éster fenólico del ácido 4-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico.
El éster fenólico del ácido 4-metilsulfonilmetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 1 g de 1-bencil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en 10 cm^{3} de diclorometano en una atmósfera de argón, se le añaden 0,778 cm^{3} de tiocloroformiato de fenilo. La solución toma instantáneamente un color ambarino muy oscuro. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 21ºC y después se diluye en 100 cm^{3} de diclorometano. El medio orgánico se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre cartucho de sílice (referencia SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido) eluyendo con una mezcla de ciclohexano: de acetato de etilo, 6: 4 (10 cm^{3}/min, fracciones de 5 cm^{3}). Las fracciones de Rf = 12/74 (ciclohexano: acetato de etilo 1:1, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se concentran a 2,7 kPa a 40ºC para conducir a 700 mg de éster fenólico del ácido 4-metilsulfonilmetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico.
La 1-bencil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 17,6 g de bromuro de 1-bencil-4-metilsulfonilmetil-piridinio en 700 cm^{3} de agua enfriada a 5ºC, se le añade gota a gota en una hora una solución de 5,14 g de borohidruro sódico y 25 g de carbonato sódico en 700 cm^{3} de agua no superando una temperatura de 5ºC en el medio de reacción. El medio de reacción se agita durante cuatro horas a 0ºC y después se deja que vuelva a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido amarillo formado se aísla por filtración y se seca a 2,7 kPa, produciendo 9,6 g de 1-bencil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina que tiene un Rf de 44/81 (diclorometano: metanol, 95:5 en volumen, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania).
El bromuro de 1-bencil-4-metilsulfonilmetil-piridinio puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 10 g de 4-metilsulfonilmetil-piridina en 200 cm^{3} de acetonitrilo se le añaden 14 cm^{3} de bromuro de bencilo y después se calienta a la temperatura de reflujo durante 3 horas y después se deja que vuelva a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido formado se filtra, se seca al vacío a 2,7 kPa, produciendo 17,6 g de bromuro de 1-bencil-4-metilsulfonilmetil-piridinio.
La 4-metilsulfonilmetil-piridina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 57,4 g de clorhidrato de 4-clorometil piridina en 700 cm^{3} de etanol se le añaden lentamente 14 g de hidróxido sódico en pastillas y después 35,7 g de metanosulfinato sódico. Después de la adición, la temperatura es de 28ºC. Se calienta la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante dos horas y después se deja que vuelva a la temperatura ambiente durante la noche. El medio de reacción se lleva a 50ºC y después se filtra con calor sobre papel. El filtrado se evapora a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa. El residuo se recristaliza en 300 cm^{3} de isopropanol produciendo 29,6 g de 4-metilsulfonilmetil-piridina.
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Ejemplo 86
La (RS)-1-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etil]-3-propil-urea puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 90 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, se le añaden 0,052 cm^{3} de isocianato de n-propilo. Después de aproximadamente 72 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se filtra, se concentra a sequedad a presión reducida y se recoge con éter diisopropílico. La mezcla obtenida se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 80 mg de un sólido amarillo pálido, que se disuelve en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano y al que se añaden 80 mg de resina secuestradora (scavenger). Después de aproximadamente 18 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida De este modo se obtienen 36 mg de un sólido pastoso que se purifica por cromatografía a presión sobre cartucho de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen). Las fracciones 16 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida.Se obtienen 6 mg de (RS)-1-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-propil-urea en forma de un aceite [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,88 (t, J = 7,5 Hz: 3H); de 1,35 a 1,60 (mt: 2H); de 2,25 a 2,55 y de 2,65 a 3,05 (2 series de mts: 6H en total); 3,04 (mt: 2H); 3,22 (mt: 1H); 3,38 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); de 4,10 a 4,20 (mt: 1H); 4,17 (s: 1H); 6,62 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H].
La (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etilamina puede prepararse operando de la siguiente manera: En un autoclave, enfriado con un baño de acetona y nieve carbónica, se introducen 1,2 g de éster etílico del ácido metanosulfónico (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil) en solución en 10 cm^{3} de metanol y después una solución de 30 cm^{3} de amoniaco en 30 cm^{3} de metanol. El autoclave, cerrado, se agita y se lleva a una temperatura cercana a los 60ºC durante 24 horas. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, se deja que el amoniaco se evapore al aire, a una temperatura cercana a los 20ºC y después la solución restante se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtiene una goma que se tritura con éter etílico, a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 16 horas. La fracción insoluble obtenida se filtra, se seca en un secador durante 3 horas. De este modo se obtienen 830 mg de la (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina en forma de un sólido blanquecino.
El éster etílico del ácido (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil) metanosulfónico puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 1,9 g de (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etanol en 20 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 0,34 cm^{3} de cloruro de metano sulfonilo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción hasta una temperatura cercana a los 10ºC, se añaden 0,89 cm^{3} de trietilamina. Después de la agitación de la solución durante 20 horas a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden gota a gota 100 cm^{3} de agua y después 150 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decantada y se separa, se lava dos veces con 50 cm^{3} de agua, 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, 50 cm^{3} de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. La pasta de color amarillo obtenido de este modo (2 g) se purifica en columna de sílice (granulometría 0,020-0,045 mm), a 0,4 bares de presión eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen). Las fracciones 49 a 111 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. Se obtienen 1,2 g de éster etílico del ácido (RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)metanosulfónico en forma de una pasta de color blanco.
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Ejemplo 87
La (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etil]-ciclopropancarboxamida puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 90 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente 0,018 cm^{3} de diisopropilcarbodiimida, 10 mg de ácido ciclopropancarboxílico, 16 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol y después 0,4 g de morfolina soportada sobre poliestireno. La suspensión obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 20 horas. El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 80 mg de un producto pastoso que se purifica mediante paso sobre un cartucho SPE (fase SCX, 1 g de fase). De este modo se obtienen 76 mg de un residuo que se purifica por cromatografía a presión sobre un cartucho de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen). Las fracciones 9 a 19 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. Se obtienen 12 mg de (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-ciclopropancarboxamida en forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,70 (mt: 1H); de 0,80 a 1,00 (mt: 2H); de 1,15 a 1,35 (mt: 1H); de 2,35 a 2,55 y de 2,70 a 3,10 (2 series de mts: 7H en total); 3,26 (mt: 1H); 3,47 (mt: 1H); 4,19 (s: 1H); 5,63 (mt: 1H); 6,62 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H)].
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Ejemplo 88
La (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-feni)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etil]-3-metil-butiramida puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 45 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 114 mg de HATU, 30,6 mg de ácido isovalérico y después 0,2 g de morfolina soportada sobre poliestireno. La suspensión obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 20 horas. El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 46 mg de un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía a presión sobre cartucho de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen). Las fracciones que solamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida. Se obtienen 6 mg de (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-butiramida en forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,91 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,85 a 2,10 (mt: 3H); de 2,30 a 2,55 y de 2,70 a 3,10 (2 series de mts: 6H en total); 3,37 (mt: 2H); 4,19 (s: 1H); 5,45 (mt: 1H); 6,65 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,82 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H)].
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Ejemplo 89
La (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-etil]-isobutiramida puede prepararse operando de manera semejante al ejemplo 3 anterior: A partir de 45 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina, 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, 114 mg de HATU, 26 mg de ácido isobutírico y 0,2 g de morfolina soportada sobre poliestireno, se obtienen 10 mg de (RS)-N-[2-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-isobutiramida en forma de un aceite opaco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,87 (d, J = 7 Hz: 3H); 0,93 (d, J = 7 Hz: 3H); de 2,15 a 2,85 (mt: 7H); de 3,00 a 3,25 (mt: 2H); 4,40 (s: 1H); de 7,00 a 7,20 (mt: 3H); 7,38 (mt: 4H); 7,52 (mt: 4H); 7,77 (mt: 1H)].
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Ejemplo 90
La {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 128 mg de la N-metoxi-N-metil amida del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico en 3 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada en un baño de acetona y nieve carbónica, se le añaden 3 cm^{3} de una solución de bromuro de 3,4-difluoro-fenilmagnesio 0,5 N en tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a una temperatura cercana a los 0ºC, se añaden 10 cm^{3} de agua y después el medio de reacción se agita 1 hora a una temperatura cercana a los 20ºC. La fase acuosa decantada se extrae con 20 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces con 15 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 123 mg de un residuo que se purifica por cromatografía a presión sobre un cartucho de 20 g de sílice, eluyendo con diclorometano (estabilizado sobre amileno). De este modo se obtienen 47 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona en forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 4,05 (mt: 1H); 4,35 (s: 1H); de 7,15 a 7,40 (mt: 9H); 7,58 (dmt, J = 9 Hz: 1H); 7,70 (ddd, J = 9/7,5 y 2,5 Hz: 1H].
La N-metoxi-N-metil amida del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico puede prepararse operando de la siguiente manera: A una suspensión de 2,03 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en 40 cm^{3} de diclorometano, enfriada a una temperatura cercana a los 0ºC con un baño de agua helada, se le añaden 2,65 cm^{3} de 1-metilpiperidina. La solución amarilla obtenida (solución A) se conserva a una temperatura cercana a los 0ºC. A una suspensión de 7 g del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico en 300 cm^{3} de diclorometano y 40 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada a una temperatura cercana a -8ºC con un baño de hielo e isopropanol, se le añaden sucesivamente 2,65 cm^{3} de 1-metilpiperidina y después 1,6 cm^{3} de cloroformiato de metilo. Después de aproximadamente 5 minutos de agitación a una temperatura cercana a -8ºC, se añade gota a gota la solución A preparada anteriormente. Después de 10 minutos de agitación a una temperatura cercana a -8ºC, se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 20 horas y después se lava 3 veces con 150 cm^{3} de agua y se concentra a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 8,19 g de un residuo que se purifica a presión sobre 500 g de sílice Amicon (diámetro de las partículas: 20-45 mm), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (8-92 en volumen). De este modo se obtienen 6,6 g de la N-metoxi-N-metil amida del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico en forma de un aceite amarillo pálido.
El ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico puede prepararse de manera semejante a la descrita por ANDERSON A.G. y LOK R. J.Org.Chem., 37, 3953-3955 (1972) a partir de 1-benzhidrilazetidin-3-ol, utilizando como materia prima 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-ol.
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Ejemplo 91
La {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona puede prepararse operando como para la {1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona, a partir de 1,1 g de la N-metoxi-N-metil amida del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico, 1,5 cm^{3} de 1-bromo-3,5-difluorobenceno y 316 mg de magnesio en agitación. De este modo se obtienen 880 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona en forma de un aceite viscoso amarillo pálido [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,34 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 4,03 (mt: 1H); 4,44 (s: 1H); 7,01 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 10H)].
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Ejemplo 92
La {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-ciclohexil-metanona puede prepararse operando como para la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona, a partir de 284 mg de la N-metoxi-N-metil amida del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico y 1,68 cm^{3} de cloruro de ciclohexilmagnesio 2 N en THF. De este modo se obtienen 116 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-ciclohexil-metanona en forma de un aceite viscoso amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,10 a 1,35 y de 1,55 a 1,85 (2 series de mt: 10H en total); 2,30 (mt: 1H); 3,14 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,36 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,56 (mt: 1H); 4,31 (s: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 93
La {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-fenil-metanona puede prepararse operando como para la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluoro-fenil)-metanona, a partir de 258 mg de la N-metoxi-N-metil amida del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico y 1,02 cm^{3} de bromuro de fenilmagnesio 3 N en THF. De este modo se obtienen 208 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-fenil-metanona en forma de un aceite viscoso amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,35 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 4,13 (mt: 1H); 4,35 (s: 1H); 7,25 (dmt, J = 8 Hz: 4H); 7,34 (dmt, J = 8 Hz: 4H); 7,45 (t ancho, J = 8 Hz: 2H); 7,56 (tt, J = 8 y 1,5 Hz: 1H); 7,84 (dmt, J = 8 Hz: 2H)].
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Ejemplo 94
El (RS)-1-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-1-(3,5-difluorofenil)-etanol puede prepararse operando de la siguiente manera: A una solución de 100 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona en 4 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada a una temperatura inferior a -40ºC, se le añaden 0,167 cm^{3} de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 N. Después de 20 horas de agitación a una temperatura cercana a los 0ºC, se añaden 5 cm^{3} de agua y después la fase acuosa decantada se extrae con 5 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 91 mg de un residuo que se purifica por cromatografía a presión sobre un cartucho de 10 g de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (1/9 en volumen). De este modo se obtienen 74 mg de (RS)-1-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-1-(3,5-difluoro-fenil)-etanol en forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,46 (s: 3H); 2,71 (mt: 1H); 2,82 (mt: 1H); 2,98 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 3,24 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 3,34 (mt: 1H); 4,31 (s: 1H); 4,33 (mf: 1H); 6,67 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,25 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 95
La O-alil-oxima de la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona puede prepararse operando de la siguiente manera: Una solución de 100 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona y 101 mg de clorhidrato de O-alil-hidroxilamina en 5 cm^{3} de piridina se agita, a una temperatura cercana a los 20ºC, durante 20 horas. Se añaden entonces 5 cm^{3} de agua y se extrae la mezcla de reacción 2 veces con 5 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran a sequedad a presión reducida. De este modo se obtienen 111 mg de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía a presión sobre un cartucho de 20 g de sílice (diámetro de las partículas de 0,04 a 0,063 mm) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (2/98 en volumen). De este modo se obtienen 68 mg de O-alil-oxima de la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona en forma de un aceite viscoso incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm). Se observa una mezcla de los 2 isómeros Z y E en las proporciones aproximadas 65/35 o a la inversa; 2,84 y 3,11 (2 t anchos, respectivamente J = 8 Hz y J = 7,5 Hz: 2H en total); 3,44 y 3,66 (2 t anchos, respectivamente J = 7,5 Hz y J = 8 Hz: 2H en total); 3,58 y 3,81 (2 mts: 1H en total); 4,16 y 4,30 (2 s: 1H en total); 4,59 (mt: 2H); 5,22 (dmt, J = 11 Hz: 1H); 5,27 (dmt, J = 18 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,80 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,91 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H].
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Ejemplo 96
La O-etil-oxima de la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona puede prepararse operando como se ha descrito para la preparación de la O-alil-oxima de la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona: A partir de 100 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona y 90 mg de clorhidrato de O-etil-hidroxilamina, de este modo se obtienen 83 mg de O-etil-oxima de la {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona en forma de un aceite viscoso incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm). Se observa una mezcla de los 2 isómeros Z y E en las proporciones aproximadas 65/35 o a la inversa; 1,25 y 1,27 (2t, J = 7 Hz : 3H en total); 2,82 y 3,12 (2 t anchos, respectivamente J = 8 Hz y J = 7,5 Hz: 2H en total); 3,45 y 3,66 (2 t anchos, respectivamente J = 7,5 Hz y J = 8 Hz: 2H en total); 3,58 y 3,78 (2 mts: 1H en total); de 4,05 a 4,20 (mt: 2H); 4,16 y 4,30 (2 s: 1H en total); 6,80 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,91 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 97
La (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil-3-metilurea puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 300 mg de clorhidrato del ácido {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-acético en 15 cm^{3} de tolueno anhidro, en una atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente, 0,336 cm^{3} de trietilamina y 0,384 cm^{3} de difenilfosfonoazida. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 60ºC durante 90 minutos aproximadamente. Se añaden 2,6 cm^{3} de una solución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano, la agitación se mantiene a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 12 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo se recoge con 1 cm^{3} de metanol y después se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 5 g de referencia 1225-6027 acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y después se eluye con metanol amoniacal 2 N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 250 mg de un aceite claro que se recoge con 1 cm^{3} de diclorometano y después se deposita sobre un cartucho de 16 mn de diámetro, lleno de 5 g de sílice de granulometría 0,015-0,035 mm, se acondiciona y se eluye con diclorometano entre 0 y 40 cm^{3} y después se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (80-20 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones comprendidas entre 50 y 80 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 140 mg de (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-metilurea en forma de una pasta [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,66 (mt: 1H); 2,82 (d, J = 5 Hz: 3H); 2,95 (mt: 1H); 3,03 (mt: 1H); 3,18 (mt: 2H); 4,24 (mt: 1H); 4,30 (s: 1H); 4,92 (t, J = 7 Hz: 1H); 5,36 (d ancho, J = 7 Hz: 1H); 6,67 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,30 (mt: 8H)].
La preparación del clorhidrato del ácido {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-acético se ha descrito en la patente "derivados carbonados", ejemplo 77.
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Ejemplo 98
La (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil-3-isopropilurea puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 17 \mul de isopropilamina en 1 cm^{3} de tolueno anhidro, en una atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 3 cm^{3}, es decir, 0,1 mM de una solución de (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-isocianato-metil]-azetidina recién preparada. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo sólido se recoge con 1 cm^{3} de metanol y después se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg de referencia 1210-2040 acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y después se eluye con metanol amoniacal 2 N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo sólido obtenido de este modo se recoge con 1 cm^{3} de diclorometano y después se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 lleno de 2 g de sílice (0,065-0,090 mm) se acondiciona con diclorometano y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (90-10 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones comprendidas entre 20 y 38 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 14 mg de (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-isopropilurea en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,14 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 2,66 (mt: 1H); 2,92 (dd ancho, J = 8 y 5,5 Hz: 1H); 3,01 (dd ancho, J = 8 y 5,5 Hz: 1H); 3,16 (t, J = 8 Hz: 1H); 3,20 (t, J = 8 Hz: 1H); 3,85 (mt: 1H); 4,06 (d, J = 8 Hz: 1H); 4,29 (s: 1H); 4,91 (t, J = 7 Hz: 1H); 5,17 (d, J = 6,5 Hz: 1H); 6,66 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,78 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
La (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-isocianato-metil]-azetidina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 150 mg de clorhidrato del ácido {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-acético en 9 cm^{3} de tolueno anhidro, en una atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente: 0,126 cm^{3} de trietilamina y 0,195 cm^{3} de difenilfosfonoazida. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 50ºC durante 1 hora aproximadamente. Se deja enfriar y de este modo se obtiene la (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-isocianato-metil]-azetidina en solución en tolueno que se utilizará posteriormente en esta forma.
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Ejemplo 99
La (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil-3-isobutilurea puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 20 \mul de isobutilamina en 1 cm^{3} de tolueno anhidro, en una atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden 3 cm^{3}, es decir, 0,1 mM de una solución de (RS)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-isocianato-metil]-azetidina recién preparada. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo sólido se recoge con 1 cm^{3} de metanol y después se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN 500 mg de referencia 1210-2040 acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y después se eluye con metanol amoniacal 2 N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. El residuo obtenido de este modo se recoge con 1 cm^{3} de diclorometano y después se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 lleno de 2 g de sílice (0,065-0,090 mm) se acondiciona con diclorometano y se eluye con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (90-10 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones comprendidas entre 0 y 15 cm^{3} se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 14 mg de (RS)-1-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-isobutilurea en forma de una pasta de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,89 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,90 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,74 (mt: 1H); 2,66 (mt: 1H); de 2,90 a 3,25 (mt: 6H); 4,29 (s y mt: 2H en total); 4,90 (t, J = 7 Hz: 1H); 5,34 (d ancho, J = 6,5 Hz: 1H); 6,66 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 100
La N-metil-N-fenil-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxamida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 100 mg de ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente: 0,039 cm^{3} de N-metilanilina, 87 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,063 cm^{3} de trietilamina y después 4 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-005 lleno de 5 g de sílice (0,065-0,090 mm) se acondiciona con diclorometano y se eluye con un gradiente de mezcla de diclorometano-acetato de etilo (el porcentaje de acetato de etilo variando de 0 a 5 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo recogiendo fracciones de 1,5 cm^{3}. Las fracciones 3 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 50ºC. De este modo se obtienen 95 mg de 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-N-metil-N-fenil-3-carboxamida en forma de una pasta de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,08 (mt: 2H); 3,21 (mt: 3H); 3,27 (s: 3H); 4,35 (s: 1H); 7,06 (d, J = 7,5 Hz: 2H); de 7,15 a 7,45 (mt: 11H)].
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Ejemplo 101
La 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-N-bencil-N-metil-3-carboxamida puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 150 mg de ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico activado sobre resina TFP (165 \muM) en 2 cm^{3} de diclorometano se le añaden 0,0213 cm^{3} de N-bencilmetilamina. La suspensión se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 22 horas y después se filtra sobre fritado. El residuo sólido se lava de nuevo 2 veces con 1 cm^{3} de diclorometano. Los filtrados se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 38 mg de 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-N-bencil-N-metil-3-carboxamida en forma de goma incolora [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,78 (s: 3H); de 3,25 a 3,55 (mt: 5H); 4,38 (mt: 2H); 4,57 (s: 1H); de 7,15 a 7,40 (mt: 13H].
El ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico activado sobre resina TFP puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 2,7 g de resina TFP (función fenol libre, 1,1 mmoles/g, es decir 2,975 mM) en 40 cm^{3} de dimetilformamida anhidra se le añaden: 2 g de ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico, 73 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0,927 cm^{3} de 1,3-diisopropilcarbodiimida. Después de 19 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, la suspensión se filtra, la resina se lava con 40 cm^{3} de dimetilformamida, 40 cm^{3} de tetrahidrofurano, 40 cm^{3} de diclorometano y después se seca al vacío a peso constante. De este modo se obtienen 3,6 g del ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico activado sobre resina TFP.
El ácido 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-carboxílico puede prepararse de manera semejante a la descrita por ANDERSON A.G. y LOK R. J.Org.Chem., 37, 3953-3955 (1972) a partir de 1-benzhidrilazetidin-3-ol, utilizando como materia prima 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-ol.
La resina TFP (función fenol libre) puede prepararse de acuerdo con el modo de operación descrito en la patente WO9967228.
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Ejemplo 102
La (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-metilamina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 108 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona en 2 cm^{3} de diclo-1,2-etano anhidro se le añaden 0,099 cm^{3} de metilamina y después sucesivamente 84 mg de triacetoxiborohidruro sódico, 0,014 cm^{3} de ácido acético. Después de 12 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC se añaden de nuevo sucesivamente 0,992 cm^{3} de metilamina, 85 mg de triacetoxiborohidruro sódico y después 0,143 cm^{3} de ácido acético. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 24 horas y después se lava con 4 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se después concentra a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido de este modo se purifica sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 lleno de 2 g de sílice (0,065-0,090 mm) se acondiciona con diclorometano y se eluye con un gradiente de mezcla de diclorometano-metanol (el porcentaje de metanol variando de 0 a 6 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo recogiendo fracciones de 1 cm^{3}. Las fracciones 8 a 18 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 50ºC. De este modo se obtienen 66 mg de [{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-metilamina en forma de miel incolora [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,25 (s: 3H); 2,60 (mt: 1H); 2,68 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,94 (t, J = 7 Hz: 1H); 3,02 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,34 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,58 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 6,67 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 103
La (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-isobutilamina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 109 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona en 2 cm^{3} de diclo-1,2-etano anhidro se le añaden 0,028 cm^{3} de isobutilamina y después sucesivamente: 85 mg de triacetoxiborohidruro sódico, 0,015 cm^{3} de ácido acético. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho lleno de 5 g de sílice, se acondiciona con diclorometano y se eluye con un gradiente de mezcla de diclorometano-acetato de etilo (el porcentaje de acetato de etilo variando de 0 a 10 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones que contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 8 mg de (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-isobutilamina [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,85 (d, J = 7 Hz: 3H); 0,87 (d, J = 7 Hz: 3H); 1,63 (mt: 1H); 2,15 (dd, J = 11 y 7,5 Hz: 1H); 2,25 (dd, J = 11 y 7 Hz: 1H); 2,57 (mt: 1H); 2,70 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,92 (t, J = 7 Hz: 1H); 3,01 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,33 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 3,66 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,25 (s: 1H); 6,66 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,81 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 104
La (RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-butilamina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 108 mg de {1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona en 2 cm^{3} de diclo-1,2-etano anhidro se le añaden, 0,0265 cm^{3} de n-butilamina y después sucesivamente 95 mg de triacetoxiborohidruro sódico, 0,0143 cm^{3} de ácido acético. Después de aproximadamente 16 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC se añaden de nuevo sucesivamente 0,0265 cm^{3} de n-butilamina, 85 mg de triacetoxiborohidruro sódico y después 0,143 cm^{3} de ácido acético. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 24 horas y después se lava con 4 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se después concentra a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido de este modo se purifica sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 lleno de 2 g de sílice (0,065-0,090 mm) se acondiciona con diclorometano y se eluye con un gradiente de mezcla de diclorometano-metanol (el porcentaje de metanol variando de 0 a 6 en volumen) con ayuda de un sistema de bombeo recogiendo fracciones de 1 cm^{3}. Las fracciones 25 a 30 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 50ºC. De este modo se obtienen 37 mg de RS)-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-butilamina en forma de una miel incolora [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,85 (t, J = 7,5 Hz: 3H); de 1,20 a 1,50 (mt: 4H); 2,37 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 2,56 (mt: 1H); 2,67 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,89 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,99 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,32 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); 3,67 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,24 (s: 1H); 6,65 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,80 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H].
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Ejemplo 105
La (RS-N-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-N-metil]-3-metil-butiramida puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 0,017 cm^{3} de ácido isovalérico en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a los 20ºC, se le añaden sucesivamente: 0,025 cm^{3} de N,N'-diisopropilcarbodiimida, 10 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, 30 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluoro-fenil)-metilamina. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante 12 horas aproximadamente. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARIAN de 500 mg de referencia 1210-2040 acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y después se eluye con metanol amoniacal 2 N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a los 40ºC. De este modo se obtienen 35 mg de (RS)-N-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-metil]-3-metil-butilamida en forma de miel amarilla [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,98 (d, J = 5 Hz: 6H); de 2,05 a 2,25 (mt: 3H); 2,71 (mt: 1H); 2,90 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,20 (mt: 2H); 4,30 (s: 1H); 5,14 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 6,48 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 6,67 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,75 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
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La (RS)-C-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluorofenil)-metilamina puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 216 mg de (RS)-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona en 10 cm^{3} de metanol y después sucesivamente 385 mg de acetato de amonio y 29 mg de cianoborohidruro sódico. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a los 20ºC durante aproximadamente 12 horas y después se templa a 45ºC durante 6 h. A esta solución se le añaden 29 mg de cianoborohidruro sódico. La agitación se continúa a una temperatura próxima a 20ºC durante 72 horas. El medio de reacción se vierte en una mezcla de 30 cm^{3} de agua helada con 5 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido sódico 4 N y después se extrae dos veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se extrae dos veces con 30 cm^{3} de ácido clorhídrico N, la fase acuosa obtenida de este modo se alcaliniza con una solución acuosa de hidróxido sódico normal y después se extrae tres veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. De este modo se obtienen 35 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluoro-fenil)-metilamina en forma de miel amarilla.
Los medicamentos de acuerdo con la invención están constituidos por un compuesto de fórmula (I) o un isómero o una sal de dicho compuesto, es estado puro o en forma de una composición en la que está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo con la invención pueden utilizarse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, pastillas) o gránulos. En estas composiciones, el principio activo de acuerdo con la invención está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias diferentes de los eluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferiblemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo, por filtración aseptizante, incorporando en la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calefacción. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de psicosis incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, epilepsia, neurodegeneración, trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognitivos, trauma craneano, ataques de pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, síndrome de Raynaud, temblores, trastorno obsesivo compulsivo, demencia senil, trastornos del timo, síndrome de Tourette, disquinesia tardía, trastornos bipolares, cánceres, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonías, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en placas, vómitos, asma, trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia), obesidad, trastornos de la memoria, trastornos del tránsito intestinal, en abstinencia de tratamientos crónicos y abuso de alcohol o de medicamentos (por ejemplo, opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinógenos o benzodiazepinas), como analgésicos o potenciadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están comprendidas generalmente entre 5 mg y 1000 mg al día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 1 mg a 250 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, el peso y los demás factores propios del sujeto que se va a tratar.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones de acuerdo con la invención.
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Ejemplo A
Se preparan, de acuerdo con la técnica habitual, cápsulas con dosis de 50 mg de producto activo con la siguiente composición:
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Ejemplo B
Se preparan de acuerdo con la técnica habitual comprimidos con una cantidad de 50 mg de producto activo, teniendo la siguiente composición:
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Ejemplo C
Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg de producto activo con la siguiente composición:
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22

Claims (57)

1. Un compuesto de fórmula
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23
en la que
R representa un radical CR_{1}R_{2}, C=C(R_{5})SO_{2}R_{6} o C=C(R_{7})SO_{2}alk,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}), -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}), -CO-NR_{13}R_{14},
-CH_{2}-CO-NR_{13}R_{14}, -CH_{2}-CO-R_{6}, -CO-R_{6}, -CO-cicloalquilo, -SO-R_{6}, -SO_{2}-R_{6}, -C(OH)(R_{12})(R_{6}), -C(OH)(R_{6})
(alquilo), -C(=NOalk)R_{6}, -C(=NO-CH_{2}-CH=CH_{2})R_{6}, -CH_{2}-CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, -CH_{2}-C(=NOalk)R_{6}, -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, -CH(R_{6})NHSO_{2}alk, -CH(R_{6})NHCONHalk o -CH(R_{6})NHCOalk,
o R_{1} representa un radical alquilo, NH-R_{15}, ciano, -S-alk-NR_{16}R_{17}, -CH_{2}-NR_{18}R_{19}, o -NR_{20}R_{21} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}),
R_{3} y R_{4}, iguales o diferentes, representan un radical alquilo o cicloalquilo o un aromático seleccionado entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR_{22}R_{23}, -CO-NH-NR_{24}R_{25}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alk-NR_{24}R_{25}; o un grupo heteroaromático seleccionado entre los anillos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo o tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR_{24}R_{25}, -CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{6} representa un radical Ar o Het,
R_{7} representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo opcionalmente sustituido con un radical -CSO-fenilo,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{9} representa un radical -CO-NR_{26}R_{27}-COOH, -COOalk, -CH_{2}OH, -NH-CO-NH-alk, -CH_{2}-NHR_{28} o -NHCOOalk,
R_{10} representa un radical Ar o Het,
R_{11} representa un radical -SO_{2}-alk, -SO_{2}-Ar, -SO_{2}-Het,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het,
R_{13} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{14} representa un radical Ar, Het, -alk-Ar o -alk-Het,
R_{15} representa un radical alquilo, cicloalquilo o -alk-NR_{29}R_{30},
R_{16} y R_{17}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{18} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{19} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk,
o bien R_{18} y R_{19} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
-NR_{20}R_{21} representa un heterociclo monocíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 miembros y que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
R_{22} y R_{23}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{24} y R_{25}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk o -CO-NH_{2},
R_{26} y R_{27}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het o -alk-N(alk)_{2} R_{26} y R_{27} también pueden formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, alcoxi o halógeno,
R_{28} representa un radical -CH_{2}-alk, bencilo, -SO_{2}alk, -CONHalk, -COalk, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo o -CO-(CH_{2})_{n}OH,
n es igual a 1, 2, ó 3;
R_{29} y R_{30}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{29} y R_{30} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{31} y R_{32}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Ar o -alk-Ar o bien R_{31} y R_{32} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo,
alk representa un radical alquilo o alquileno,
Ar representa un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR_{22}R_{23}, -CO-NH-NR_{24}R_{25}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, -alk-NR_{24}R_{25}, -NR_{24}R_{25}, alquiltioalquilo, formilo, hidroxi, CF_{3}, OCF_{3}, Het, -O-alk-NH-cicloalquilo o SO_{2}NH_{2},
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo -CONR_{22}R_{23}, hidroxi, hidroxialquilo, oxo o SO_{2}NH_{2}.
los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono y los radicales heterocicloalquilo y heterociclenilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para el que Het se selecciona entre benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piperidilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo y tienilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que cuando R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamofolinilo o piperazinilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que cuando R_{18} y R_{19} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamofolinilo o piperazinilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que el heterociclo formado por NR_{20}R_{21} es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo o imidazolilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que cuando R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamofolinilo o piperazinilo.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que cuando R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamofolinilo o piperazinilo.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que cuando R_{26} y R_{27} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamofolinilo o piperazinilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que cuando R_{29} y R_{30} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamofolinilo o piperazinilo.
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10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para el que
R representa un radical CR_{1}R_{2},
R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) o C(R_{8})(R_{9})(R_{10}),
o R1 representa un radical alquilo y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12})
R_{3} y R_{4}, iguales o diferentes, representan un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{22}R_{23}, hidroxialquilo, o -alk-NR_{24}R_{25}; o un grupo heteroaromático seleccionado entre los anillos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo o tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25} o hidroxialquilo,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno,
R_{9} representa un radical -CO-NR_{26}R_{27}, -COOalk, -CH_{2}OH, -NH-CO-NH-alk, -CH_{2}-NHR_{28} o -NHCOOalk,
R_{10} representa un radical Ar o Het,
R_{11} representa un radical -SO_{2}-alk, -SO_{2}-Ar o -SO_{2}-Het,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het,
R_{22} y R_{23}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo,
R_{24} y R_{25}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o hidroxialquilo o bien R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo o -CO-NH_{2},
Ar representa un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOalk, -CONR_{22}R_{23}, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, -alk-NR_{24}R_{25}, -NR_{24}R_{25}, hidroxi, CF_{3}, OCF_{3}, -O-alk-NH-cicloalquilo o SO_{2}NH_{2},
Het representa un anillo benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo o tienilo.
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
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11. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos:
(RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]-azetidina,
(RS)-1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina,
(R)-1-[bis-(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonilmetil]azetidina,
(S)-1-[bis(3-fluorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)metilsulfonil-metil]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-azetidin-1-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidina,
(RS)-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina,
(R)-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina,
(S)-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]pirrolidina,
(RS)-N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina,
(R)-N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina,
(S)-N-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonilmetil)fenil]-N-metil-amina,
(RS)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
(R)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
(S)-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis-trifluorometilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetil)-azetidina,
(RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina,
(R)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina,
(S)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-3-metil-azetidina,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclohexilacetamida,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilacetamida,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropilmetil acetamida,
(RS)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida,
(R)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida,
(S)-2-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilacetamida,
(RS)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina,
(R)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina,
(S)-1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-metilsulfonil-etil]-azetidina,
(RS)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina,
(R)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina,
(S)-1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonilmetil]-azetidina,
(RS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SS)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RR)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SR)-{1-[(3-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SS)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RR)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SR)-{1-[(4-piridil)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(SR)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(RR)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(SS)-5-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-1-il}-metil)-pirimidina,
(SS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RR)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(RS)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
(SR)-{1-[(2-cloro-pirid-5-il)-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido mineral u orgánico.
\newpage
12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{11} representa un radical -SO_{2}-Ar, -SO_{2}-Het o -SO_{2}alk y R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, caracterizado porque se reduce un derivado de fórmula:
24
en la que Ra representa un radical alquilo, Het o Ar y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, teniendo alquilo, Ar y Het los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{11} representa un radical -SO_{2}-Ar, -SO_{2}-Het o -SO_{2}alk y R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado R_{3}CH(Br)R_{4} con un derivado de fórmula:
25
en la que Ra representa un radical alquilo, Het o Ar y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, teniendo alquilo, Ar y Het los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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14. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical C=C(R_{5})SO_{2}R_{6} o C=C(R_{7})SO_{2}alk caracterizado porque se deshidrata un derivado de fórmula:
26
en la que Ra representa un radical Ar o Het y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o Ra representa un radical alquilo y Rb representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo opcionalmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, teniendo R_{3}, R_{4}, Ar y Het los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical C=C(R_{5})SO_{2}R_{6} o C=C(R_{7})SO_{2}alk caracterizado porque se hace reaccionar a R_{3}CH(Br)R_{4} con un derivado de fórmula:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra representa un radical Ar o Het y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o Ra representa un radical alquilo y Rb representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo opcionalmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, teniendo R_{3}, R_{4}, Ar y Het los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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16. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{9} representa un radical -CO-NR_{26}R_{27} y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a una amina HNR_{26}R_{27} en la que R_{26} y R_{27} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, sobre un ácido de fórmula:
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28
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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17. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{9} representa un radical -COOH y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hidroliza el éster correspondiente de fórmula:
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29
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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18. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{9} representa un radical -COOalk o -CH_{2}OH y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula:
30
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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19. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{9} representa un radical -NHCOOalk y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a un alcohol alkOH para el que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada) sobre un derivado de fórmula:
31
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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20. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno, R_{9} representa un radical -NH-CO-NH-alk y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a una amina alkNH_{2} para la que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada) sobre un derivado de fórmula:
32
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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21. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}), R_{8} es un átomo de hidrógeno, R_{9} es un radical -CH_{2}-NHR_{28}, R_{28} representa un radical -CH_{2}-alk o bencilo y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
33
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un aldehído RdCHO para el que Rd representa un radical -CH_{2}-alk o bencilo y alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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22. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}), R_{8} es un átomo de hidrógeno, R_{9} es un radical -CH_{2}-NHR_{28}, R_{28} representa un radical -SO_{2}alk y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a una amina de fórmula:
34
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado CISO_{2}Re para el que Re representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}), R_{8} es un átomo de hidrógeno, R_{9} es un radical -CH_{2}-NHR_{28}, R_{28} representa un radical -CO-NHalk y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
35
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RfNCO para el que Rf representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}), R_{8} es un átomo de hidrógeno, R_{9} es un radical -CH_{2}-NHR_{28}, R_{28} representa un radical -COalk, cicloalquilcarbonilo o -CO-(CH_{2})_{n}OH y R_{10} representa un radical Ar o Het caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
36
en la que R_{3}, R_{4} y R_{10} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un ácido HOOCRg para el que Rg representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), cicloalquil (C3-10)alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), cicloalquilo (C3-10) o -(CH_{2})_{n}OH y n es igual a 1, 2, 3, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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25. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} es un radical -CONR_{13}R_{14} caracterizado porque se hace reaccionar a una amina HNR_{13}R_{14} en la que R_{13} y R_{14} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de fórmula:
37
en la que R_{3}, y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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26. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} es un radical -CH_{2}-CONR_{13}R_{14} caracterizado porque se hace reaccionar a una amina HNR_{13}R_{14} en la que R_{13} y R_{14} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de fórmula:
38
en la que R_{3}, y R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} es un radical -CH_{2}-CONR_{13}R_{14} caracterizado porque se reduce un derivado de fórmula:
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39 
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en la que R_{3}, R_{4} y R_{13} y R_{14} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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28. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -SOR_{6} caracterizado porque se oxida un derivado de fórmula:
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40 
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en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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29. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -SO_{2}R_{6} caracterizado porque se oxida un derivado de fórmula:
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41 
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en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\newpage
30. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -COR_{6} o -CO-cicloalquilo caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
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42
en la que R_{3}, R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RhMgBr para el que Rh tiene los mismos significados que R_{6} en la reivindicación 1 o bien representa un radical cicloalquilo (C3-10), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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31. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(OH)(R_{6})(R_{12}) o -C(OH)(R_{6})(alquilo) caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
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43
en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RiMgBr para el que Ri tiene los mismos significados que R_{12} en la reivindicación 1 o bien representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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32. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(=NOalk)R_{6} o -C(=NOCH_{2}-CH=CH_{2})R_{6} caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
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44
en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RjONH_{2} para el que Rj representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada) o -CH_{2}-CH=CH_{2}, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} representan átomos de hidrógeno caracterizado porque se hace reaccionar a amoniaco sobre un derivado de fórmula:
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45 
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en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, Ms representa un radical metilsulfoniloxi, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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34. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar caracterizado porque se hace reaccionar a un halogenuro HalR_{31} sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
35. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son radicales alquilo, Ar o -alk-Ar caracterizado porque se hace reaccionar a un halogenuro HalR_{32} sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
36. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo (C2-6) o -alk (C2-6)-Ar caracterizado porque se hace reaccionar a un aldehído RaCHO para el que Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
37. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar y R_{32} es un radical alquilo (C2-6) o -alk (C2-6)-Ar caracterizado porque se hace reaccionar a un aldehído RaCHO para el que Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
38. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo caracterizado porque se hace reaccionar a un dihalogenuro Hal-alk (C2-5)-Hal sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} y R_{32} son átomos de hidrógeno, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\newpage
39. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NHSO_{2}alk caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
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46
en la que R_{3}, R_{4} y R_{16} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado CISO_{2}alk para el que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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40. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NHCONHalk caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
47
en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado alkNCO para el que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
41. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NHCOR_{31} caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
48
en la que R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado R_{31}COOH para el que R_{31} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH_{2}-COR_{6} caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de fórmula R_{6}MgBr para el que R_{6} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
43. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH_{2}-CH(R_{6})-NR_{31}R_{32} caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de fórmula NHR_{31}R_{32} para el que R_{31} y R_{32} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH_{2}-C(=NOalk)R_{6} caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de fórmula alkONH_{2} para el que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
\newpage
45. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical ciano y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
52
en la que R_{3}, R_{4}, R_{11} y R_{12} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con cianuro sódico, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
46. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -S-alk-NR_{16}R_{17} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
53
en la que R_{3}, R_{4}, R_{11} y R_{12} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado HS-alk-NR_{16}R_{17} para el que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada) y R_{16} y R_{17} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
47. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -NHR_{15} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
54
en la que R_{3}, R_{4} y R_{11} y R_{12} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado H_{2}NR_{15} para el que R_{15} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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48. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical alquilo y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
55
en la que R_{3}, R_{4}, R_{11} y R_{12} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado alkMHal para el que alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada) y M representa un metal, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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49. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -NR_{20}R_{21} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno caracterizado porque se hace reaccionar a un derivado de fórmula:
56
en la que R_{3}, R_{4} y R_{11} y R_{12} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado HNR_{20}R_{21} para el que NR_{20}R_{21} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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50. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} y R_{19} representan átomos de hidrógeno caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R_{1} representa un radical ciano, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
51. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} representa un átomo de hidrógeno y R_{19} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk caracterizado porque se hace reaccionar a un halogenuro HalR_{19}, Hal representa un halógeno con un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} y R_{19} representan un átomo de hidrógeno, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
52. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} representa un radical alquilo y R_{19} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk caracterizado porque se hace reaccionar a un halogenuro de alquilo con un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un radical -alk-NR_{18}R_{19}, R_{18} representa un átomo de hidrógeno y R_{19} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -SO_{2}alk, -CO-NHalk o -COOalk, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
53. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{9})(R_{10}) o -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}), o R_{1} representa un radical alquilo, NH-R_{15}, ciano, -S-alk-NR_{16}R_{17}, -alk-NR_{18}R_{19}, o -NR_{20}R_{21} y R_{2} representa un radical -C(R_{8})(R_{11})(R_{12}) y R_{8} representa un radical alquilo caracterizado porque se alquila un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R_{8} es un átomo de hidrógeno, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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54. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical C=C(R_{7})SO_{2}alk caracterizado porque se oxida un derivado de fórmula:
57
en la que R_{3}, R_{4} y R_{7} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y alk representa un radical alquilo (C1-6 de cadena lineal o ramificada), se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
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55. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para los que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CH(R_{6})NR_{31}R_{32}, R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo caracterizado porque se hace reaccionar a un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R representa un radical CR_{1}R_{2} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2} representa un radical -CO-R_{6} con una amina HNR_{31}R_{32} para la que R_{31} es un átomo de hidrógeno y R_{32} es un radical alquilo, se aísla el producto y se le transforma opcionalmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
56. Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
57. Medicamento que contiene como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
ATE400571T1 (de) 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2521606A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Cortical Pty Ltd. Novel methods for the treatment of inflammatory diseases
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0411131A (pt) 2003-06-11 2006-07-18 Merck & Co Inc composto, método de tratar uma doença mediada pelo receptor de canabinóide 1, método de previnir a obesidade de uma pessoa com risco de obesidade, composição, e, uso de um composto
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CA2585030A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
WO2006106054A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2010540629A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3297987B1 (en) * 2015-05-20 2019-05-15 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission
CA2999940A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted morpholine derivatives having activity against pain
RU2019114228A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3649108A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
WO2019201255A1 (zh) * 2018-04-17 2019-10-24 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
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OA12220A (fr) 2006-05-10
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
AU3752501A (en) 2001-09-12
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MXPA02008360A (es) 2002-12-13
ZA200206905B (en) 2003-08-26
IL151428A (en) 2009-06-15
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
NZ521075A (en) 2005-04-29

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