JP2002501046A - Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）の化合物（ここで、Ｒ¹はアリールであり、そしてＲ²は水素またはアルキルである）、その薬学的に受容可能な付加化合物、および治療におけるそれらの使用であって、これは特に、不安または癲癇のようなＣＮＳ障害の処置および予防のためである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害（例えば、特にヒトにおける不安およ
び癲癇のすべての形態）の処置に有用な化学的化合物に関する。本発明はまた、
このような化合物の使用、このような化合物を含有する薬学的調製物、およびこ
のような化合物を調製する方法に関する。

【０００２】 不安障害に、世界中で７３００万人がかかっていると見積もられている。ベン
ゾジアゼピンは、過去三十年間で不安のための優位な治療を提供してきており、
そしてそれらはむろん著しく効果的な抗不安薬である。しかし、ベンゾジアゼピ
ンの慢性投与は、重篤な依存障害、離脱症候群、および副作用（鎮静、健忘、筋
弛緩薬）を生じる。過去十年間で着手されてきた、唯一の非ベンゾジアゼピン抗
不安薬は、５−ＨＴレセプターリガンドブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標）
）である。この薬物は、弱い抗不安薬（ベンゾジアゼピンと比較して）としてみ
なされ、治療学的作用の開始に長い潜伏期（２〜４週間）を有するにもかかわら
ず、著しい商業的成功をおさめている。さらに、ブスピロンおよびすべての関連
の５−ＨＴ_1A部分アゴニストは、悪心、めまい、および内分泌変化を含む投薬量
制限副作用プロフィールを受ける。

【０００３】 不安障害の病因学は、完全に理解されていないが、今日、ベンゾジアゼピンは
ＧＡＢＡ作動性神経伝達を相乗作用させることによって作用するが、他の神経伝
達系（特に、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の系）は間接的に
調節されるという強い証拠があることが、確立されている。多くの製薬会社は、
セロトニン作動性抗不安薬の開発へ、かなり資金をかけて研究してきた。しかし
、現在、５−ＨＴレセプターサブタイプに選択的なリガンドは、不安モデルの制
限範囲における抗不安薬様活性を示すにもかかわらず、臨床において、最良の、
非常に弱い、そして／または投薬量に関連しない抗不安効果を有する。５−ＨＴ ₃ レセプターアンタゴニストは今日、向神経薬として信じられていない：それら は、機能および不安モデルにおける活性の制限範囲を有し；それらは、臨床にお
いて確証的な抗不安効果を示さず；そして、それらは現在、有用な抗催吐薬とし
てのみ受容されている。５−ＨＴ_2Aアンタゴニストは同様に、向神経性活性の点
で無効であるとみなされる。５−ＨＴ_1Aレセプターアゴニストおよび部分アゴニ
ストの臨床利用性は、それらの内因的に弱い活性によって、および投薬量制限副
作用（めまい、内分泌変化、悪心）（これらは、これらの分子のアゴニスト効力
は増大するにつれて、より激しくなる）によって、厳重に制限される。選択性Ｃ
ＣＫ_Bレセプターアンタゴニストは、選択的５−ＨＴリガンド（例えば、５−Ｈ Ｔ₃アンタゴニスト）の前臨床プロフィールと類似の、印象的でない前臨床プロ フィールを示す。

【０００４】 セロトニン作動性抗不安薬は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（Ｓ
ＳＲＩ）を含み、これは、抗うつ特性を示すのに加えて、また、不安障害（例え
ば、恐慌性障害および強迫性障害のような）において有効である。しかし、それ
らの抗うつ作用で、これらの化合物の主な欠点は、慢性投与後の臨床的改善の開
始に長い遅れ（６〜８週間）がある。

【０００５】 従来のベンゾジアゼピンの臨床プロフィールを改善する方向に向かう近年のス
トラテジーは、それらがより選択的な抗不安作用を有し、そして依存症を引き起
こしにくいという原理に従って、ベンゾジアゼピンレセプター部分アゴニストを
開発することである。しかし、このアプローチは、これらの化合物の非常に弱い
抗不安作用およびこれらの少ない副作用プロフィールのために、失敗しているよ
うである（抗不安薬投薬量と鎮静薬投薬量との間の存在比が低いかまたは無いか
のいずれかである）。

【０００６】 ＵＳ−４９５６３５９およびＥＰ−Ａ−０１９４１１２は、３−アリールオキ
シおよび３−アリールチオアゼチジンカルボキサミドおよびそれらの抗痙攣薬お
よび抗癲癇薬活性を開示する。ベンゾジアゼピンのように、これらの化合物は、
処方において困難となる低水溶性を有する。アリール基とアゼチジン環との間の
連結原子（ｌｉｎｋｉｎｇ ａｔｏｍ）として存在する、酸素またはイオウ原子
の存在は、これらの化合物の重要な特徴となる。なぜならば、このような原子は
、他の分子と水素結合相互作用を受け、分子コンホメーションに影響を与え、そ
してアリール環における電子密度を増大させ得るからである。

【０００７】 従って、新規の抗不安薬および抗癲癇剤（これらは、上記欠点をうけない）に
おける必要性が存在する。

【０００８】 現在、酸素およびイオウ連結原子は薬理学的作用のために必要とされないこと
が見出されている。このような原子が存在しない化合物が薬理学的作用を示すこ
とは予想されない。

【０００９】 本発明に従って、以下の式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能
な付加化合物が提供される：

【００１０】

【化２】 ここで： Ｒ¹は、アリールであり；そして Ｒ²は、水素またはアルキルである。

【００１１】 本明細書中において、「アルキル」基とは、分岐または非分岐、環式または非
環式、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビ
ルラジカルを意味する。環式または非環式である場合、アルキル基は、好ましく
は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₈（例えば、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル）である。

【００１２】 本明細書中において「アリール」基とは、一または二環式芳香族基（例えば、
フェニルまたはナフチル）を意味する。

【００１３】 アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であり得る。置換される場合
、一般に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１または２個の置換基である
。置換基は、以下を含み得る： 炭素含有基（たとえば、 アルキル アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換お
よび非置換ベンジル））； ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、 ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル））； 酸素含有基（例えば、 アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、（アリール）（ヒ
ドロキシ）アルキル）、 エーテル（例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアル
キル）、 アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、 ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリ
ールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）
、 酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、 酸誘導体（例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アルキカルボニルオキシ（ａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｙｏ
ｘｙ）、アルキカルボニルオキシアルキル（ａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｙｏｘｙ
ａｌｋｙｌ））およびアミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジアル
キルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルア
ミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル））； 窒素含有基（例えば、 アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アミノアルキル
、モノ−またはジアルキルアミノアルキル）、 アジド、 ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、 ニトロ； イオウ含有基（例えば、 チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、ア
ルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、ア
リールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールス
ルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および １個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエ
ニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダ
ゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、
チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインド
リル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イ
ソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イ
ソキノリル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル、
キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメ
ニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル）。

【００１４】 好ましい置換基として、アルキル、アリール、ハロ、またはハロゲン含有基（
例えば、トリフルオロメチル）が挙げられる。

【００１５】 本明細書中で使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意
味し、そして「アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）」は、アルキル−ＣＯ−を意味する
。

【００１６】 本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、
またはヨウ素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素または塩素ラジカルである
。

【００１７】 式（１）の化合物は、多数のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー
形態で存在し得る。本明細書中の「式（１）の化合物」とは、化合物のすべての
立体異性体を示し、そして混合物、ラセミ化合物または非ラセミ化合物中の分け
られていない立体異性体、およびその純粋な形態の各立体異性体をいう。

【００１８】 式（１）の化合物において、好ましくは、Ｒ¹は、フェニルおよびナフチルか ら選択される、置換または非置換アリール基であり、より好ましくは、Ｒ¹は、 置換フェニルまたはナフチルであり、より好ましくは、Ｒ¹は、１〜３個の置換 基を有するフェニルまたはナフチルであり、そして最も好ましくは、Ｒ¹は、１ または２個の置換基を有するフェニルまたはナフチルである。本発明の好ましい
実施態様において、Ｒ¹は、一または二置換フェニル基であり、好ましくは、一 置換フェニル基である。

【００１９】 Ｒ¹がナフチルである場合、Ｒ¹は２−ナフチルであるのが好ましい。

【００２０】 好ましい置換基は、ハロ（好ましくは、フルオロおよびクロロ）、トリフルオ
ロメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、そしてより好ましくは、フルオ
ロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択される。

【００２１】 Ｒ¹が１個の置換基を有するフェニルである場合、フェニル基は好ましくは、 パラ−またはメタ−置換される。Ｒ¹が２個の置換基を有するフェニルである場 合、フェニル基は好ましくは、２，３−二置換、２，４−二置換、３，４−二置
換、または３，５−二置換であり、好ましくは３，４−二置換である。

【００２２】 Ｒ¹が二置換である場合、Ｒ¹は２個のハロ基（同じか、または異なる）によっ
てか、あるいは１個のハロ基および１個のトリフルオロメチル基によって置換さ
れるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ¹は、ジクロロ−、ジフルオロ−、クロ ロ−フルオロ−またはフルオロ−トリフルオロメチル−置換される。

【００２３】 Ｒ¹基は好ましくは、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（ト リフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−
ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルおよ
び３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される。

【００２４】 本発明の１実施態様において、Ｒ²は、アルキルであり、好ましくは、Ｃ_1-8ア
ルキルから選択され、より好ましくは、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキルおよび非置換飽和環式および非環式ヒドロカルビル
から選択され、そしてより好ましくは、プロピル、２−プロペニル、２−プロピ
ニル、および２−ヒドロキシプロピルから選択される。

【００２５】 特に好ましい化合物は、以下である：

【００２６】

【表１】 これらのうち、好ましい化合物は、以下である：３−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（４
−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カル
ボキサミド、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３
−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）
アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル
）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミドおよび３−（４−
（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−アゼチジン−１−カルボキサミド。

【００２７】 本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のための本発明に従う化合
物が提供される。

【００２８】 本発明の化合物は、ＣＮＳ障害の処置（予防を含む）において使用され得る。
特に、本発明の化合物は、不安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期疾患に関連し
た不眠を含む）、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患
（例えば、老人性痴呆症）および物質乱用に起因する離脱に関する症状の処置（
予防を含む）に使用され得る。この化合物はまた、痙性の軽減に使用され得る。
本発明の化合物はまた、手術または外科的処置の前の筋弛緩において、すなわち
手術前の前投薬として使用され得る。

【００２９】 本発明の好ましい実施態様では、本化合物は、不安または癲癇の処置（予防を
含む）において使用される。

【００３０】 不安は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、恐慌症障害、広場恐怖を加える恐怖症障
害、単純（特定）恐怖症（例えば、クモ恐怖症、公衆で話すことのような実行不
安）、社会的恐怖症、心的外傷後ストレス障害、うつ病に付随する不安、強迫性
障害（ＯＣＤ）を含む。

【００３１】 癲癇は、反復性の発作によって特徴付けられる慢性障害である。２つの形態の
癲癇（部分および全身癲癇）が存在し、それぞれの型は、特発性（原因がわから
ない）または症候性（原因がわかる）に細分化される。２つの基本的な型の発作
がある：単純な部分発作、複雑な部分発作、および２次的に全身化される部分発
作を含む部分発作；ならびに全身性強直間代発作（大発作）、アプサンス発作（
小発作）、ミオクローヌス発作、アトニー発作、間代発作、および強直発作を含
む全身発作。

【００３２】 本発明のさらなる局面に従って、ＣＮＳ障害、好ましくは、不安、癲癇、不眠
（旅行不眠および末期疾患に関連した不眠を含む）、アルコール離脱症候群、慢
性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱に関する症状また
は痙性、そしてより好ましくは、不安または癲癇の、処置（予防を含む）のため
の医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。

【００３３】 本発明のさらなる局面に従って、手術または外科的処置の前の筋弛緩のための
すなわち手術前の前投薬としての、医薬の製造における本発明の化合物の使用が
提供される。

【００３４】 本発明はさらに、ＣＮＳ障害、好ましくは、不安、癲癇、不眠（旅行不眠およ
び末期疾患に関連した不眠）、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、
神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱に関する症状および痙性、そしてより好
ましくは、不安または癲癇の処置（予防を含む）の方法を提供し、この方法は、
このような処置の必要な患者に、本発明に従う化合物の有効用量を投与する工程
を含む。

【００３５】 本発明はさらに、手術または外科的処置の前の筋弛緩のための、すなわち手術
前の前投薬としての方法を提供し、この方法は、これらの必要な患者に、本発明
に従う化合物の有効用量を投与する工程を含む。

【００３６】 本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物を調製するための方法が提供
される。

【００３７】 本発明の化合物は、反応スキーム（ここでＰは、窒素保護基である）に従って
調製され得る。Ｒ¹およびＲ²は、以前に定義された通りである。３−アリール−
３−アゼチジノール（ＩＩＩ）は、ケトン（ＩＩ）を有機金属試薬（例えばアリ
ールリチウムまたはアリールマグネシウムハライド）で処理することによって形
成され得る。ヒドロキシ基を除去し、３−アリールアゼチジン（ＩＶ）を得るこ
とは、例えば、接触水素化分解；リチウムまたはナトリウムおよびアンモニアで
の処理；二硫化炭素、ヨウ化メチル、および塩基での処理によるキサンテートへ
の転換、続いてスズ媒介還元；ならびにアルキルスルホニルクロリドおよび塩基
を使用する３−アリール−３−クロロアゼチジンアナログへの転換、続いてナト
リウム、リチウムまたはニッケルを使用する還元的脱塩素化、を含む数種の方法
によって行われ得る。アゼチジン（Ｖ）の形成は、（ＩＶ）を適切な窒素脱保護
試薬と反応させることによって達成される。例えば、Ｐがジフェニルメチル基で
ある場合、脱保護は、触媒的移動水素化（例えば、ギ酸アンモニウムおよびパラ
ジウム触媒）によって、または１−クロロエチルクロロホルメートでの処理に続
くメタノールでの処理によって、のいずれかによって行われ得る。尿素（Ｉ）は
、アゼチジン（Ｖ）を、Ｎ−アルキルイソシアネートまたはＮ−アルキルカルバ
モイルクロリド、およびトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基と反
応させることによって形成される。あるいは、尿素は、２級アミン（Ｖ）のよう
な中間体の単離なしで、アゼチジン（ＩＶ）から直接調製され得る。例えば、Ｐ
がジフェニルメチル基である場合、アゼチジン（ＩＶ）は、ホスゲンでの処理の
後に、アミンＲ²ＮＨ₂によって処理され、尿素（Ｉ）が直接得られ得る。

【００３８】

【化３】 本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて
本発明の化合物を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を薬学的に受容可能
なキャリアまたは賦形剤と組み合わせる工程を包含する、このような組成物を作
製する方法を提供する。

【００３９】 本発明の化合物は、以下に対して適切な形態で投与で投与され得る；経口使用
に対しては、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液あるいは
乳濁液；局所的使用（経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）および経皮使用を含
む）に対しては、例えば、乳剤、軟膏、ゲル剤、水性または油性溶液あるいは懸
濁液、軟膏剤、パッチ（ｐａｔｃｈ）もしくは硬膏剤；経鼻使用に対しては、例
えば、嗅剤、経鼻スプレー剤（ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ）または経鼻ドロップ剤
（ｎａｓａｌ ｄｒｏｐ）；腟または直腸使用に対しては、例えば、坐剤；吸入
による投与に対しては、例えば、微細に分割された粉末または液体エロゾール剤
；舌下または頬の使用に対して、例えば、錠剤またはカプセル剤；あるいは非経
口使用（静脈内の、皮下の、筋肉内の、脈管内のまたは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ
）を含む）に対しては、例えば、滅菌の水性または油性溶液または懸濁液。一般
的に、上記の組成物は、薬学の分野の当業者に周知の標準的な技術を使用して、
従来の賦形剤を使用して従来の方法で調製され得る。好ましくは、本発明の化合
物は経口投与される。

【００４０】 経口投与のために、本発明の化合物は、一般的に、錠剤またはカプセル剤の形
態であるいは水性溶液または懸濁液として提供される。

【００４１】 経口使用のための錠剤は、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、不活性希釈剤
、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香味料、着色料および防腐剤）と混合され
た活性成分を含み得る。適切な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カ
ルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびに乳糖が挙げられ
、一方、コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤は、
デンプンまたはゼラチンを含み得、一方、滑沢剤は、存在する場合、一般的には
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望ならば、錠
剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリンまたはジ
ステアリン酸グリセリンのような材料でコートされ得る。

【００４２】 経口使用のためのカプセル剤には、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分
は固形希釈剤と共に混合される）および軟ゼラチン剤（ここで、活性成分は、水
あるいは油（例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）
と共に混合される）が挙げられる。

【００４３】 筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用について、本発明の化合物は、一般
的に、滅菌水溶液または懸濁液で提供され、適切なｐＨおよび等張性へ緩衝され
る。適切な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げ
られる。本発明の水性懸濁液には、懸濁剤（例えば、セルロース誘導体、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントゴム）、ならびに
湿潤剤（例えばレシチン）を含み得る。水性懸濁液のための適切な防腐剤には、
エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。

【００４４】 使用される投薬量レベルは、使用される化合物、患者によって示される症状の
重篤度および患者の体重に依存して、非常に広範囲にわたって変化し得ることが
理解される。

【００４５】 本発明は、ここで、以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明は、実
施例のみによって記載され、そして詳細な改変は、本発明の範囲から離脱せずに
実施され得る。

【００４６】 （実施例） （３−ＭＰＡ誘発発作の拮抗作用） いくつかの動物の発作モデルは、抗痙攣（抗癲癇（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉ
ｃ））薬を、スクリーニングおよび特性付けするために利用可能である。ほとん
どのモデルは、化学痙攣薬を利用し、発作を誘発し、そして新規の化合物の抗痙
攣効力は、発作反応を誘発するため（または痙攣薬の瞬時投与に続く痙攣発症へ
の潜伏時間を延長するため）に必要とされる痙攣薬の投薬量を増加させるそれら
の能力によって測定される。ほとんどの化学痙攣薬は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢ
Ａ）（哺乳動物の脳内の主要な抑制性神経伝達物質）の神経伝達物質機能を遮断
することによって機能する。これは、ペンチレンテトラゾールまたはビククリン
を使用してＧＡＢＡのシナプス後部作用を遮断することによって、あるいはＧＡ
ＢＡ合成インヒビターを使用してシナプス前部作用を介してＧＡＢＡのシナプス
への放出を減少させることによって、達成され得る。この場合、グルタミン酸デ
カルボキシラーゼ（ＧＡＤ）のインヒビターである３−メルカプトプロピオン酸
（３−ＭＰＡ）を、痙攣チャレンジ試薬（ｃｏｖｕｌｓａｎｔ ｃｈａｌｌｅｎ
ｇｅ ａｇｅｎｔ）として使用した。試験化合物の抗痙攣薬効果を、発作応答を
開始するのに必要とされる３−ＭＰＡの投薬量を有意に増加させるそれらの能力
によって、測定した。

【００４７】 雄のアルビノＴ／Ｏ系マウス（Ｔｕｃｋより得られる）２８〜４０ｇを、これ
らの研究に使用した。動物を無作為に処置群に割り当て、そしてビヒクルまたは
試験薬物（３０ｍｇ／ｋｇの用量で）を、３−ＭＰＡの瞬時投与の６０分前に、
１２匹の動物群へ静脈内投与した。即時に、３−ＭＰＡ投与後、各マウスを観察
のために個々にケージへ配置した。各動物の発作応答を、３−ＭＰＡ投与に続い
て即時に５分間、存在または不在（応答または非応答）として素量的に記録した
。発作応答を、発作の初期間代期（ｃｌｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ）の発症（発声に
よって付随される正向反射の急激な損失）として定義した。発作閾値（発作応答
を誘発するために必要とされる３−ＭＰＡの静注のｍｇ／ｋｇによって）を、各
処置群において、持続的上／下方法（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｕｐ／ｄｏｗｎ
ｍｅｔｈｏｄ）によって、続いて素量的データの改変されたプロビット分析によ
って測定した。３−ＭＰＡ用量の範囲は、調製され（１２．５〜２００．０ｍｇ
／ｋｇ 静注）、これは、一定の幾何的因子（³√２）によって増加し、これは 、このプロット研究において、この方法による分析に適切なデータを得たことが
見出された。

【００４８】 これらの研究において、３−ＭＰＡはＳｉｇｍａから得た。

【００４９】 試験化合物を、蒸留水中の４５％ｗ／ｖ水性２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンに溶解された溶液として調製した。３−ＭＰＡを等張生理食塩
水に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、そのｐＨを６に調製
した。薬物を１０ｍｌ／ｋｇ体重の用量容積で投与した。試験結果を表１に示す
。

【００５０】

【表２】 （高架式ゼロ迷路（ｚｅｒｏ−ｍａｚｅ）モデルを使用してのマウスにおける
抗不安活性の測定） 高架式「ゼロ迷路」は、不安の高架式十字迷路モデルの改変であり、薬物効果
の分析における従来および新規両方の動物行動学的測定を組み込む（Ｓｈｅｐｈ
ｅｒｄ，Ｊ．Ｋ．，Ｇｒｅｗａｌ，Ｓ．Ｓ．，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ａ．，Ｂｉｌ
ｌ，Ｄ．Ｊ．およびＤｏｕｒｉｓｈ，Ｃ．Ｔ．，．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａ
ｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ”ｚｅｒｏ−ｍａｚｅ”ａｓ ａｎ ａｎｉｍ
ａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，１９９４，１１６，５６−６４）。

【００５１】 雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）
体重３００〜４５０ｇｍを使用する。動物を、温度制御環境下（２０±２℃）で
、１２時間明暗サイクル（８時間明）下で群で収容した（ｇｒｏｕｐ−ｈｏｕｓ
ｅ）（１ケージ当たり５匹；ケージサイズ：４０×４０×２０ｃｍ）。餌と水を
自由に得られるようにする。試験４時間前に、動物を清潔なケージに移し、そし
て試験環境に慣らすために、試験部屋へ移動する。

【００５２】 この迷路は、黒色のＰｅｒｓｐｅｘ環状プラットフォーム（直径１０５ｃｍ、
幅１０ｃｍ）よりなり、これは地面より上に６５ｃｍ上げられ、均等に４個の四
分円に分割されている。２個の対向する四分円は、プラットフォームの内部およ
び外部端の両方で透明の赤いＰｅｒｓｐｅｘ壁（高さ２７ｃｍ）によって囲まれ
、一方、残りの２個の対向する四分円は、これらの空地にいる動物への触覚ガイ
ドとして役立つＰｅｒｓｐｅｘ「リップ」（高さ１ｃｍ）によってのみ囲まれる
。運動活性の測定を容易にするために、高いコントラストの白線を使用して各四
分円を均等に半分に分割することによって、この装置を八分円に分割する。この
装置を薄暗い赤の光で照射し、この光は、開いたおよび閉じた四分円の両方に類
似のルクスレベル（４０〜６０ルクス）を提供するような様式で配置される。ビ
デオカメラ（これは隣接する観察部屋内のＶＣＲに接続される）は、引き続く分
析のために迷路上の行動を記録するために頭上に取り付けられている。

【００５３】 塩酸クロルジアゼポキシド［ＣＤＰ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
Ｌｔｄ．，Ｐｏｏｌｅ］（これは、ゼロ迷路における強い抗不安様効果を示すこ
とが以前記載された）は、ポジティブコントロールとして役立つ。薬物は、典型
的に、２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンの４５％溶液に溶解
し、そしてゼロ迷路試験の１時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する。

【００５４】 ラットを閉じた四分円に配置し、そして５分間の試験をビデオテープに記録し
た。この迷路は、５％メタノール／水溶液によって洗浄し、そして試験セッショ
ン間に徹底的に乾燥した。５個の行動パラメータを記録した：［１］空地で過ご
した時間の割合；［２］被験体が開いたまたは閉じた四分円の端のいずれかに配
置される場合、プラットフォームの端を越える頭の傾斜（ｈｅａｄ ｄｉｐ）の
頻度；［３］閉じた四分円から開いた四分円へ伸縮して行く姿勢（ｓｔｒｅｔｃ
ｈ−ａｔｔｅｎｄ ｐｏｓｔｕｒｅ）（ＳＡＰ）の頻度（これは、被験体が、閉
じた四分円で、前方へ伸展させ伸長させた体勢を示して、少なくとも鼻が開／閉
分割を超えて通過した場合に、測定した。）；［４］立ち上がりの頻度；ならび
に［５］線を越えた数。動物は、全ての四肢が開いた四分円上にある場合に、開
いた領域に存在するとして記録し、そして全ての四肢が開／閉分割上を越えて通
過する場合にのみ、閉じた領域に存在するとして記録する。全ての試験を、１１
００時間と１７００時間との間で実施した。

【００５５】 頭の傾斜の頻度における増加は、抗不安活性の尺度として考えた。実施例６の
化合物は、１００ｍｇ／Ｋｇの用量で有効であることを見出された。

【００５６】 （化学） （１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（２）） 化合物（２）をＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＬｏｋ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
７２，３７，３９５３、この開示は本明細書中で参考として援用される）の方法
に従って調製した（融点１１１〜１１２℃（文献値 融点１１３℃））。

【００５７】 （１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３）） ジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２
０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、
アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を−５０℃まで加温
し、そして３０分間攪拌した。トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温した。１時間後、水（５０ｍＬ）を
添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。この
合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして減圧下
で濃縮し、淡黄色結晶固体として１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３
）を得た（１．０ｇ、９９％）（文献値（Ｓ．Ｓ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅおよび
Ａ．Ｓｈｏｅｂ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７３，１５３）融点８２℃）。

【００５８】 （３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノ
ール（４）） ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミド
（ジエチルエーテル中、１．０Ｍ、９．１ｍＬ）の攪拌溶液に、−７８℃、アル
ゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の化合物３（１．８ｇ、７．
６ｍｍｏｌ）を２０分に渡って滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間攪
拌し、次いで１８時間に渡って攪拌しながら室温へ徐々に加温した。次いでこの
反応混合物を、酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０
ｍＬ）との間で分配した。この水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出
し、そしてこの合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濾過しそして減圧下で濃縮し、淡黄色粘性油状物質として粗生成物を 定量的収量で得た。サンプルを、分析のためにシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより１５〜３０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として精製し、そして
ヘキサンからの引き続く結晶化によって、３−（４−クロロフェニル）−１−（
ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（４）を得た（融点１０８℃。実測値
；Ｃ，７５．４２；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．９８。Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮＯ計算値Ｃ，
７５．５３；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．００％）。

【００５９】 （Ｏ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−１−ジフェニルメチル）アゼチ
ジニル）−Ｓ−メチルジチオカルボネート（５）） ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液の０．４ｇ、
１０．４ｍｍｏｌ）（ヘキサンで予め洗浄）の攪拌懸濁液に、化合物４（１．７
ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を３時
間攪拌し、次いで二硫化炭素（１７．６ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）およびヨウ化メ
チル（６．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５時間撹
拌し、次いで５０℃まで加熱して溶媒をアルゴン気流で除去した。この混合物の
体積を半分まで減少させた後、混合物を真空中で約２０ｍＬの体積まで濃縮し、
次いで水とジエチルエーテルとの間に分配した。有機層を水、次いでブラインで
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗生成
物をヘキサンから結晶化し、Ｏ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−１−ジ
フェニルメチル）アゼチジニル）−Ｓ−メチルジチオカルボネート（５）を得た
（２．０６ｇ、９６％）。

【００６０】 （３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（６）
） 乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（１．８ｍＬ、６．９ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下還流状態で、化合物５（２．０ｇ、４
．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。この混合
物を還流下でさらに２時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を、
ヘキサン、次いで１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をヘキ
サンから２回再結晶し、３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル
）アゼチジン（６）を得た（０．４ｇ、３４％）、融点８２℃。測定値：Ｃ，７
８．９４；Ｈ，６．０６；Ｎ，４．１４．Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮの計算値：Ｃ，７９．
１５；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．２０％。

【００６１】 （３−（４−クロロフェニル）アゼチジン（７）） プロトンスポンジ（０．０２ｇ）を含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍ
Ｌ）中の化合物６（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下
氷水浴中で冷却下に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．３ｍＬ、３．１
ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を４時間還流状態で沸騰させ、冷却し、真
空下濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）と混合し、２時間還流下
で加熱し、次いで冷却し、そして真空下濃縮して３−（４−クロロフェニル）ア
ゼチジン（７）の塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく使用した。

【００６２】 （実施例１．３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（８）） ０℃で撹拌したエタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）アゼ
チジン（７）の塩酸塩（約１．１ｍｍｏｌ）にアリルイソシアネート（０．１５
ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏ
ｌ）をこの順に滴下した。２０分間後、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶
液とエーテルの間で分配した。有機層を洗浄（水、続いてブライン）し、乾燥（
Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた生
成物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２
−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（８）を得た。これをシクロヘ
キサン／トルエンから再結晶した（０．１６ｇ、６１％）、融点１１２℃。測定
値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．４０．Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏの計 算値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．１７％。

【００６３】 （３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼ
チジノール（９）） トルエン（５０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルマグネシウムブロミ
ド（１１．５ｍＬ、２．０Ｍ（Ｅｔ₂Ｏ））の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン 下、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３）（５．０ｇ）のトルエン（
１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で４時間撹
拌し、次いで室温まで加温し、そして塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とジ
エチルエーテル（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機画分を洗浄（
水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。シクロヘ
キサンから再結晶して３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ジフェニル
メチル−３−アゼチジノール（９）を得た（６．２３ｇ）、融点１６８〜１６９
℃（シクロヘキサン）。測定値：Ｃ，８３．６８；Ｈ，７．９７；Ｎ，３．７２
．Ｃ₂₆Ｈ₂₉ＮＯの計算値：Ｃ，８４．０６；Ｈ，７．８７；Ｎ，３．７７％。

【００６４】 （３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメ
チル）アゼチジン（１０）） ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物（９）（６．２３ｇ）およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスル
ホニルクロリド（１．４ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で１８時間撹拌し
、次いで洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮
した。粗生成物をヘキサンから再結晶し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１０）を得た（４．７
３ｇ）、融点１４５℃（ヘキサン）。測定値：Ｃ，８０．３０；Ｈ，７．０５；
Ｎ，３．６４．Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮの計算値：Ｃ，８０．０８；Ｈ，７．２４；Ｎ，
３．５９％。

【００６５】 （３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチ
ジン（１１）） ３級ブタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ Ｎ
ｉｃｋｅｌ（８．６ｇ、湿ったスラリー）の撹拌懸濁液に、３−（４−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１０
）（４．７３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８０℃ま
で６時間加熱し、室温まで冷却し、そしてキースラガーを通して濾過した。濾液
を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（
５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出液を洗浄（水、ブライン）し、
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮し、そしてシリカでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。メタ
ノールから再結晶し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニ
ルメチル）アゼチジン（１１）を得た（３．４０ｇ）、融点９５℃（メタノール
）。測定値：Ｃ，８７．８４；Ｈ，８．１７；Ｎ，３．９２．Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎの計算
値：Ｃ，８７．８４；Ｈ，８．２２；Ｎ，３．９４％。

【００６６】 （実施例２．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル
）アゼチジン−１−カルボキサミド（１２）） ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１
−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）（１．０ｇ）の撹拌溶液に０℃で、
ホスゲンの２０％トルエン溶液（２．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分
間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（１０ｍＬ）
を加え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながらアリルアミン（０．８ｍＬ）を滴
下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希
釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮し
、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル
）アゼチジン−１−カルボキサミド（１２）を得た（０．２１ｇ）、融点９８〜
９９℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，７４．９５；Ｈ，８．９７；
Ｎ，１０．２５．Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏの計算値：Ｃ，７４．９６；Ｈ，８．８８；Ｎ ，１０．２８％。

【００６７】 （実施例３．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル
）アゼチジン−１−カルボキサミド（１３）） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−
（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）（０．５ｇ）の撹拌溶液に０℃で、ホ
スゲンの２０％トルエン溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分間
撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加
え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながらプロパルギルアミン（０．２４ｍＬ）
を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）
で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃
縮した。ジエチルエーエル（２ｍＬ）で粉砕し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１３）を
得た（０．１４ｇ）、融点１４１℃（ジエチルエーテル）。測定値：Ｃ，７５．
４０；Ｈ，８．１９；Ｎ，１０．３８．Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏの計算値：Ｃ，７５．５ ２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．３６％。

【００６８】 （実施例４．（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１４）） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−
（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）（０．５０ｇ）の撹拌溶液に０℃で、
ホスゲンの２０％トルエン溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分
間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を
加え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながら（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノ
ール（０．２５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、そして真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０
％メタノール−酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミ
ド（１４）を得た（０．３５ｇ）、融点９６〜９７℃（ジイソプロピルエーテル
）。測定値：Ｃ，６９．５９；Ｈ，８．７４；Ｎ，９．２３．Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏの 計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．６４％。

【００６９】 （３−（４−フルオロフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノー
ル（１５）） トルエン（２０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（７．
０ｍＬ、１．０Ｍ（Ｅｔ₂Ｏ））の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン下、１−ジ フェニルメチル−３−アゼチジノン（３）（１．４ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）
溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで
室温まで加温し、そして塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とジエチルエーテ
ル（３×２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機画分を洗浄（水、ブライン）
し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（２０％酢酸エチル、ヘキサン）により精製し、３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール（１５）を得た（１
．８２ｇ）。エーテル（５ｍＬ）中のこの遊離塩基（１．８２ｇ）の撹拌溶液に
シュウ酸（０．４９ｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を５
分間撹拌し、次いで濾過してシュウ酸塩１／２水和物を得た（２．２３ｇ）、融
点７５℃（アセトン）。測定値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．３４；Ｎ，３．０４
．Ｃ₂₄Ｈ₂₂ＦＮＯ₅・０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，５．３２；Ｎ
，３．１７％。

【００７０】 （３−（４−フルオロフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）ア
ゼチジン（１６）） ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ジフ
ェニルメチル−３−アゼチジノール（１５）（４．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルク
ロリド（１．２５ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で１８時間撹拌し、次い
で洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。
粗生成物をヘキサンから再結晶し、３−（４−フルオロフェニル）−３−クロロ
−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１６）を得た（２．２ｇ）、融点１０
８〜１０９℃（ヘキサン）。測定値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．
９３．Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＦＮの計算値：Ｃ，７５．１０；Ｈ，５．４４；Ｎ，３．９
８％。

【００７１】 （３−（４−フルオロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１
７）） ３級ブタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ Ｎ
ｉｃｋｅｌ（２．０ｇ、湿ったスラリー）の撹拌懸濁液に、３−（４−フルオロ
フェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１６）（１．
９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８０℃まで６時間加
熱し、冷却し、そしてキースラガーを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、
ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分
配した。合わせた有機抽出液を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し
、そして真空下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルから再結晶し、３−（４−
フルオロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）を得た（１
．５ｇ）、融点６５〜６６℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，８３．
２５；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．４１．Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＦＮの計算値：Ｃ，８３．２５；
Ｈ，６．３５；Ｎ，４．４１％。

【００７２】 （実施例５．３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミド（１８）） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ジフェ
ニルメチル）アゼチジン（１７）（０．６７ｇ）の撹拌溶液に０℃で、ホスゲン
の２０％トルエン溶液（２．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分間撹拌し
、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、そ
してこの溶液に０℃で撹拌しながらアリルアミン（０．５ｍＬ）を滴下した。こ
の混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄
（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。ジイソ
プロピルエーテルから再結晶し、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プ
ロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１８）を得た（０．３０ｇ）、融
点１１９〜１２０℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，６６．６１；Ｈ
，６．３７；Ｎ，１１．７４．Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏの計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ ，６．４５；Ｎ，１１．９５％。

【００７３】 （実施例６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミド（１９）） ０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（
ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）（０．３８ｇ）の攪拌溶液に、２０％の
ホスゲンのトルエン（１．４ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を９０分間攪拌
し、次いで、減圧下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加
し、０℃のこの溶液にプロパルギルアミン（０．３ｍＬ）を攪拌しながら添加（
滴下）した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）
で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下で濃
縮した。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチ
ル−ヘキサン）で精製し、次いで、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、３−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキ
サミド（１９）を得た（０．１４ｇ）、融点１４１℃（ジイソプロピルエーテル
）。測定値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．９３。Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＦＮ₂ Ｏの計算値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，５．６４；Ｎ，１２．０６％。

【００７４】 （実施例７：（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
プロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２０）） ０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（
ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）（０．３５ｇ）の攪拌溶液に、２０％の
ホスゲンのトルエン（１．２ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を９０分間攪拌
し、次いで、減圧下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加
し、そして、０℃のこの溶液に（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２
ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロ
メタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し
、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（１０％のメタノール−酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−３−（４−フルオロ
フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド
（２０）を得た（０．２１ｇ）、融点１０４〜１０５℃（トルエン／エタノール
）。測定値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，６．９７；Ｎ，１０．９。Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₂ の計算値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，６．７９；Ｎ，１１．１０％。

【００７５】 （実施例８：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（２１）） この化合物を３−（４−クロロフェニル−１−（ジフェニルメチル）アゼチジ
ン（６）およびプロパルギルアミンから、実施例３に概説した手順を使用して調
製した（融点１６０℃（ジエチルエーテル））。測定値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，
５．３８；Ｎ，１０．８９、Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏの計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ ，５．２７；Ｎ，１１．２６％。

【００７６】 （実施例９：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２２）） この化合物を化合物（６）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールから
、実施例４に概説した手順を使用して調製した（融点９２〜９３℃（ジエチルエ
ーテル−トルエン））。測定値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．９６
、Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₂・０．２ＰｈＣＨ₃の計算値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，６． ４８；Ｎ，９．７６％。

【００７７】 （実施例１０：（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２３）） この化合物を化合物（１７）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールか
ら、化合物（２０）について記載した手順を使用して調製した（融点１０２〜１
０４℃）。測定値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，６．７２；Ｎ，１１．１、Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｆ
Ｎ₂Ｏ₂の計算値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，６．７９；Ｎ，１１．１０％。

【００７８】 （３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
−３−オール（２４）） この化合物を化合物（３）および３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロ
ミドから、化合物（４）について記載した手順を使用して調製した。

【００７９】 （３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル
）アゼチジン（２５）） この化合物を、化合物（２４）から、化合物（１０）について記載した手順を
使用して調製した。

【００８０】 （３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
（２６）） この化合物を、化合物（２５）から、化合物（１１）について記載した手順を
使用して調製した。

【００８１】 （実施例１１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）
アゼチジンカルボキサミド（２７）） この化合物を、化合物（２６）およびプロパルギルアミンから、化合物（１２
）について記載した手順を使用して調製した。融点１０５．５〜１０７．５℃。

【００８２】 （実施例１２：（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（２８）） この化合物を、化合物（２６）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール
から、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１２３〜
１２５℃。測定値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．２６。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｃ
ｌ₂Ｎ₂Ｏ₂の計算値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．２４％。

【００８３】 （実施例１３：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（２９）） この化合物を、化合物（２６）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール
から、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１２３〜
１２５℃。測定値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．１８。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｃ
ｌ₂Ｎ₂Ｏ₂の計算値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．２４％。

【００８４】 （３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−オール（３０）） この化合物を化合物（３）および４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネ
シウムブロミドから、化合物（４）について記載した手順を使用して調製した。

【００８５】 （３−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−（ジフェニル
メチル）アゼチジン（３１）） この化合物を、化合物（３０）から、化合物（１０）について記載した手順を
使用して調製した。

【００８６】 （３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン（３２）） この化合物を、化合物（３１）から、化合物（１１）について記載した手順を
使用して調製した。

【００８７】 （実施例１４：（Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（３３）） この化合物を、化合物（３２）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール
から、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１０７〜
１０８℃。測定値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，５．７５；Ｎ，９．０１。Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｆ ₃ Ｎ₂Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．１
３％。

【００８８】 （実施例１５：（Ｓ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（３４）） この化合物を、化合物（３２）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール
から、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１０７〜
１０８℃。測定値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．０９。Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｆ ₃ Ｎ₂Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．１
３％。

【００８９】 （実施例１６：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プ
ロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（３５）） この生成物を、化合物（３２）およびプロパルギルアミンから、化合物（１２
）について記載した手順を使用して調製した。融点１５１〜１５５℃。

【００９０】 （３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−オール（３６）） この化合物を、化合物（３）および３−（トリフルオロメチル）フェニルマグ
ネシウムブロミドから、化合物（４）について記載した手順を使用して調製した
。

【００９１】 （３−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−（ジフェニル
メチル）アゼチジン（３７）） この化合物を、化合物（３２）から、化合物（１０）について記載した手順を
使用して調製した。

【００９２】 （３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン（３８）） この化合物を、化合物（３７）から、化合物（１１）について記載した手順を
使用して調製した。

【００９３】 （実施例１７：（Ｒ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（３９）） この化合物を、化合物（３８）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール
から、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点８１〜８
２℃。

【００９４】 （実施例１８：（Ｓ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（４０）） この化合物を、化合物（３８）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール
から、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点８０〜８
２℃。

【００９５】 （実施例１９：３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プ
ロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（４１）） この生成物を、化合物（３８）およびプロパルギルアミンから、化合物（１２
）について記載した手順を使用して調製した。融点１２１℃。

【００９６】 （実施例２０：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（４２）） ０℃の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチ
ル）アゼチジン（３２）（８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液
に、ホスゲン溶液（トルエン中、１．７５Ｍ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでＴＨＦ（２５
ｍＬ）中に再溶解させ、０℃に冷却し、そして水酸化アンモニウム（１２．５ｍ
Ｌ）で処理した。この反応物を１６時間攪拌し、次いで、水（８０ｍＬ）および
酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そして、これらの層を分離した。水層を酢
酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
（６０ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を得た（１．６４、８１％）。融点２０７．
５〜２０８．５℃（酢酸エチル）。測定値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，４．５９；Ｎ
，１１．４１。Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₂の計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．５４；
Ｎ，１１．４７％。

【００９７】 （実施例２１〜８４−表２を参照のこと） これらの生成物を化合物１２について記載した手順を使用して調製した。

【００９８】

【表３】 （表２の脚注） 脚注 ａ：ＩＲ：３３７３，３３１６，２９２３，２８５５，１６３９，１６
２０，１５５７，１４８８，１４６２，１４３４，１３７８，１３０４，１１５
３，８１５ｃｍ^-1。

【００９９】 脚注 ｂ：ＩＲ：３５００，３４２９，３３４６，３２７４，２９２５，２８
５４，１６１４，１５５６，１４６６，１４２０，１４０７，１０５２，８２４
，５３６ｃｍ^-1。

【０１００】 脚注 ｃ：ＩＲ：３４１４，３３２０，３２５３，２９２５，２８５５，１６
０６，１５４４，１４９２，１４６０，１３７６，１３１６，１０９２，８２２
，７５１、７０５ｃｍ^-1。

【０１０１】 脚注 ｄ：ＩＲ：３３４０，３１６６，２９２３，２８５４，１６５０，１６
１３，１４９３，１４６０，１３７８，１３０３，１０９８，８２０ｃｍ^-1。

【０１０２】 脚注 ｅ：ＩＲ：３３１０，２９６４，２８７８，１６３２，１５３８，１４
９４，１４８２，１４６２，１３９８，１３２８，１０９３，１０１５，８２３
，５２９ｃｍ^-1。

【０１０３】 脚注 ｆ：当業者に公知の方法により、化合物（１０２）を化合物（３３）の
酸化によって合成した。

【０１０４】 脚注 ｇ：化合物（１０４）を化合物（１０２）から、当業者に公知の方法に
よって合成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アダムス， デイビッド レギナルド イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ベントレイ， ジョン イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 バドキン， コリーナ ダグマー イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 クリフ， イアン アンソニー イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 デビッドソン， ジェームス エドワード ポール イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 マンセル， ハワード ランガム イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 モンク， ナザニエル ジュリアス イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC10 CC12 DD02 EE01 4C086 AA01 AA03 BC02 BC17 BC21 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA06 ZA08 ZC39

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）の化合物およびその薬学的に受容可能な付加化合物
   であって、 【化１】 ここで、Ｒ¹は置換アリールであり、そしてＲ²は水素またはアルキルである、
   化合物およびその薬学的に受容可能な付加化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹が置換フェ ニルおよび置換ナフチルから選択される、化合物。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹が １、２または３個の置換基を有する、化合物。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここ
   で、Ｒ¹がハロ、トリフルオロメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される１ 個以上の置換基で置換される、化合物。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ここで、前記ハロ基がク
   ロロおよびフルオロから選択される、化合物。
6. 【請求項６】 請求項１、２、３、４または５に記載の化合物であって、こ
   こで、Ｒ¹がメタ置換フェニル基またはパラ置換フェニル基である、化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹が４−クロ ロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよ
   び３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される、化合物。
8. 【請求項８】 請求項１、２、３、４または５に記載の化合物であって、こ
   こで、Ｒ¹が２，３−二置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、３，４− 二置換フェニル基および３，５−二置換フェニル基である、化合物。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹が同一また は異なる２個のハロ基で、あるいは１個のハロ基および１個のトリフルオロメチ
   ル基で置換される、化合物。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹がジクロ ロ−置換、ジフルオロ−置換、クロロ−フルオロ−置換またはフルオロ−トリフ
    ルオロメチル−置換される、化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹が３，４ −ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ
    フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−（トリフル
    オロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルお
    よび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される、化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｒ²がアルキルである、化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｒ²がＣ_1-8アルキルである、化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｒ²がアルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ アルキルである、化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｒ²が非置換の飽和した環式または非環式ヒドロカルビルである、化合 物。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｒ²がプロピル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは２−ヒドロキ シプロピルである、化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボ
    キサミド、（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロ
    ピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
    （２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−フル
    オロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサ
    ミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−
    カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
    プロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロフェニル）−
    Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキ
    サミド、（Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒ
    ドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（４−（ト
    リフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−
    １−カルボキサミド、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２
    −プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミドおよび３−（４−（トリフルオ
    ロメチル）フェニル）−Ｎ−アゼチジン−１−カルボキサミドから選択される、
    化合物。
18. 【請求項１８】 治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に
    記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ＣＮＳ障害の処置（予防を含む）のための薬剤の製造にお
    ける、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の、使用。
20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の使用であって、ここで、前記薬剤が不
    安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期の疾病に関連した不眠を含む）、アルコー
    ル離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱
    に関する症状または痙性の処置（予防を含む）のためである、使用。
21. 【請求項２１】 請求項１９に記載の使用であって、ここで、前記薬剤が不
    安または癲癇の処置（予防を含む）のためである、使用。
22. 【請求項２２】 手術または外科的処置の前の筋弛緩のための、すなわち、
    手術前の前投薬としての、薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項
    に記載の化合物の、使用。
23. 【請求項２３】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた
    、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
24. 【請求項２４】 ＣＮＳ障害の処置（予防を含む）の方法であって、このよ
    うな処置を必要とする患者に、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の
    有効用量を投与する工程を含む、方法。
25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の方法であって、ここで、前記方法が不
    安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期の疾病に関連した不眠を含む）、アルコー
    ル離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱
    に関する症状または痙性の処置のためである、方法。
26. 【請求項２６】 請求項２４に記載の方法であって、ここで、前記方法が不
    安または癲癇の処置のためである、方法。
27. 【請求項２７】 手術または外科的処置の前の筋弛緩の方法、すなわち、手
    術前の前投薬の方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の
    有効用量を筋弛緩すなわち前投薬を必要とする患者に投与する工程を包含する、
    方法。