JP2012509860A - 皮質のカテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとして有用な新規な3−フェニル−アゼチジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式1:
(式中、R1、R2、R3及びXは、以下で定義する通りである)の化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、その第一の態様において、式1:
(式中、
Xは、OH又はOCH3であり、
R1は、F又はClであり、
R2は、H、F又はClであり、
R3は、H、CH3又はCH2CH3である)
によって表される3−フェニル−アゼチジン誘導体(ただし、XがOHである場合、R3はHではないことを条件とする)、
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Ro、Rm、Rp及びRqの1つは、R1に相当し、
Ro、Rm、Rp及びRqの残りの3つの1つは、R2に相当し、
Ro、Rm、Rp及びRqの残りの2つは、Hに相当し、
X及びR3は、上で定義したものと同じである)
の化合物、
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(エチル−D5)アゼチジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール−1−オキシド;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチル−3−メトキシアゼチジン;又は
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(エチル−D5)アゼチジン−3−オール;
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オールフマル酸塩;
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体である。
本発明の化合物は、目的とする投与に適する任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、薬学的に(即ち、生理的に)許容される本発明の化合物の塩、及びプレ又はプロドラッグの形態が挙げられる。
当業者には当然のことながら、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス−異性体を含む様々な立体異性の形態で存在し得る。
本発明との関連で、N−オキシドは、芳香族N−複素環式化合物、非芳香族N−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含む第三級アミンのオキシド誘導体を意味する。例えば、ピリジルを含有する化合物のN−オキシドは、1−オキシ−ピリジン−2,−3又は−4−イル誘導体であり得る。
本発明の化合物は、それらの重水素化された類似体の形態で提供することができる。重水素は、より低い周波数で振動する炭素と結合し、従ってC−H結合より強い結合を形成する。それ故、薬物の「重水素」(デュウテリウム)バージョンは、分解に対してより安定で生物体内でより長持ちすることができる。
本発明の化合物は、それらの標識又は非標識形態で使用することができる。本発明との関連で、該標識化合物は、天然において通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された1個又は複数の原子を有する。その標識化により、前記化合物の容易な定量的検出が可能になるであろう。
本発明の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば、実施例に記載されている方法によって調製することができる。本出願に記載されているプロセスのための出発材料は、公知であるか、又は市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製することができる。
本発明による化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン及びある程度のセロトニンをモジュレートする特性を有しており、それら及びそれらの医薬組成物は、両方とも精神障害を含めた多数の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、該化合物及びそれらの医薬組成物は、皮質モノアミン作動性の系が直接又は間接原因によって機能不全である場合のCNS障害の治療において使用される。さらなる実施形態において、本発明による化合物は、情動障害並びに神経変性及び発達障害を含めた認知障害を治療するために使用することができる。また、ドーパミン作動系に対するモジュレート効果を有する化合物は、運動及び認知機能を改善するために使用することもできる。
本発明は、別の態様において、治療有効量の本発明の化合物を含む新規医薬組成物を提供する。
錠剤I mg/錠
化合物 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 2.0
トウモロコシデンプンペースト(5w/v%ペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
錠剤II mg/錠
化合物 50
ラクトースPh.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5w/v%ペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
錠剤III mg/錠
化合物 1.0
ラクトースPh.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5w/v%ペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
カプセル剤 mg/カプセル
化合物 10
ラクトースPh.Eur 488.5
マグネシウム 1.5
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール
1,3−ジクロロ−2−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(6.0g、24.89mmol)を、アセトニトリル(90ml)に溶解し、6つの異なるマイクロ波バイアルにそれぞれのバイアルが等量(1.0g、2.49mmol)を含むように移した。それぞれの管に重炭酸ナトリウム(1.04g、12.44mmol(合計で6.27g、74.67mmol))を加え、その管をシールした。隔壁を通してテトラヒドロフラン中のエチルアミン(2.0M、2.07ml、4.15mmol(合計で12.44ml、24.89mmol))を加え、その混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。追加のテトラヒドロフラン中のエチルアミン(2.0M、1.03ml、2.07mmol(合計で6.22ml、12.44mmol))を加え、その混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。プールしたその溶液に、水(100ml)及びtert−ブチルメチルエーテル(100ml)を加え、その有機相をまとめた。その水相をtert−ブチルメチルエーテル(100ml)により抽出し、そのプールした有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜9:1)により精製し、表題化合物(2.53g、48%)を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶させた:融点148〜150℃。MS m/z(相対強度、70eV)213(M+,1)、156(39)、141(75)、127(56)、58(bp)。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール
3−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−オール(0.3g、1.62mmol)、トリエチルアミン(0.68ml、4.87mmol)及びヨードエタン(0.19ml、2.44mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)中の混合物を周囲温度で15時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、塩酸水溶液(50mL、10%)を加え、その混合物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した(2×50ml)。その水相を水酸化ナトリウム水溶液(5M)の添加によって塩基性にし、tert−ブチルメチルエーテルにより抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させて粗生成物(0.26g)を生じた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1)により精製し、0.2g(58%)の表題化合物を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶させた:融点177〜179℃。MS m/z(相対強度、70eV)213(M+,1)、141(86)、127(45)、114(58)、58(bp)。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール
1,3−ジクロロ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(1.0g、4.15mmol)を、アセトニトリル(10ml)中に溶解し、重炭酸ナトリウム(1.39g、16.59mmol)及び水中のエチルアミン(70%、0.33ml、4.15mmol)を加え、その混合物を10時間還流させた。水(50ml)及びtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、その有機相をまとめた。その水相をtert−ブチルメチルエーテル(50ml)で抽出し、そのプールした有機相を塩酸水溶液(10%、50ml)により抽出した。その水相を塩基性にし、tert−ブチルメチルエーテルにより抽出し(2×50ml)、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて0.35gの粗生成物を生じた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH、1:0→1:1)により精製し、表題化合物(0.2g、23%)を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶させた:融点140〜141℃。MS m/z(相対強度、70eV)213(M+,1)、156(36)、141(37)、127(64)、114(50)、58(bp)。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)アゼチジン−3−オール(0.41g、2.03mmol)、炭酸カリウム(0.56g、4.06mmol)及びヨードエタン(0.31g、2.03mmol)のアセトニトリル(5ml)中の混合物をマイクロ波照射下、120℃で10分間加熱した。水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を加え、その有機相をまとめた。その水相を酢酸エチルにより抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を生じた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、0.28g(60%)の表題化合物を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶させた:融点166〜168℃。MS m/z(相対強度、70eV)229(M+,1)、172(23)、130(24)、109(33)、58(bp)。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(エチル−D5)アゼチジン−3−オール
3−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−オール(0.02g、0.11mmol)、炭酸カリウム(0.037g、0.27mmol)及びヨードエタン−d5(0.017g、0.11mmol)のアセトニトリル(5ml)中の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。その粗生成物を、GCMSにより分析した。分析は、30%の転化を示した。MS m/z(相対強度、70eV)218(M+,1)、141(58)、127(31)、114(39)、63(bp)。
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール
1,3−ジクロロ−2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−2−オール(0.88g、3.42mmol)、重炭酸ナトリウム(0.92g、10.95mmol)及びテトラヒドロフラン中のエチルアミン(2.0M、1.82ml、3.64mmol)のアセトニトリル(15ml)中の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。追加のテトラヒドロフラン中のエチルアミン(2.0M、0.91ml、1.82mmol)を加え、その混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(50ml、10%)及び酢酸エチル(50ml)を加え、その有機相をまとめた。その水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、そのプールした有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:4〜1:1)によって精製し、表題化合物(0.28g、35%)を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶させた:融点172〜173℃。MS m/z(相対強度、70eV)229(M+,1)、172(29)、157(56)、109(41)、58(bp)。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール−1−オキシド
ジクロロメタン(30mL)中の3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール(0.622g、2.91mmol)の撹拌されている溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.98g、4.37mmol)を少しずつ分けて加えた。得られた混合物を、周囲温度で5時間撹拌した。その反応混合物を塩基性アルミナのカラムに注ぎ、そのカラムをジクロロメタンで洗浄し、メタノールにより溶出させた。watersのOBD C18.5μm(MeOH/33mMのNH3、10:90〜30:70)に基づくHPLCにより精製し、表題化合物(0.160g、23.9%)を生じた。そのN−オキシドを塩酸塩に転化し、メタノール/アセトニトリルから再結晶させた。その生成物を、LCMS(Qtrap、Applied Biosystems、Q1 MS)によって分析した:MS(m+1)/z;231(M+1,bp)。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.7g、2.34mmol)の撹拌されている溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml、40mmol)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、該粗生成物を、Biotage Isolute SCX−3 SPEカラム(メタノールで洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1により溶離)によって精製した。その溶媒を蒸発させて、表題化合物を生じた(0.16g、64%)。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶させた:融点141〜142℃。MS m/z(相対強度、70eV)199(M+,1)、170(bp)、169(97)、140(82)、127(47)。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチル−3−メトキシアゼチジン
アセトニトリル(25ml)中の3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン(0.75g、4.05mmol)、炭酸カリウム(0.99g、8.1mmol)及びヨードエタン(0.388ml、4.05mmol)の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加え、その有機相を集め、その水相を酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール1:1)によって精製し、表題化合物(0.58g、63%)を生じた。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶させた:融点147〜148℃。MS m/z(相対強度、70eV)227(M+,4)、170(66)、169(bp)、140(63)、127(39)。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(エチル−D5)アゼチジン−3−オール
アセトニトリル(5ml)中の3−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−オール(0.025g、0.135mmol)、1−ヨードエタン−D5(0.0108ml、0.135mmol)及び炭酸カリウム(0.0373、0.27mmol)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で10分間加熱した。その粗生成物をGCMSにより分析した。分析は、約90%の転化を示した。MS m/z(相対強度、70eV)218(M+,1)、156(22)、141(43)、127(35)、63(bp)。
1,3−ジクロロ−2−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール
窒素下、−78℃の無水のジエチルエーテル(120mL)中の1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(19.5g、0.10mol)に、n−ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、41.7ml、0.096mol)を滴下しながら加えた。その混合物を1分間撹拌し、その後、無水のジエチルエーテル(30mL)中の1,3−ジクロロアセトン(12.2g、0.096mol)を滴下しながら加えた。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていき、1時間撹拌した。塩酸水溶液(50mL、10%)を加え、その混合物を酢酸エチルにより抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:9〜1:1)によって精製し、表題化合物(11.8g、48%)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)241(M+,1)、193(33)、191(bp)、141(11)、127(68)。
tert−ブチル3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート
窒素下の−78℃の無水ジエチルエーテル(50ml)中の4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(1.35g、7.01mmol)の溶液に、n−ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、3.0ml、7.01mmol)を滴下しながら加えた。その混合物を10分間撹拌し、その後無水のジエチルエーテル(10mL)中の1−Boc−アゼチドン(1.0g、5.85mmol)を滴下しながら加えた。得られた混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていって10分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)を加え、その混合物をtert−ブチルメチルエーテルにより抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン1:1)によって精製し、表題化合物(1.06g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)285(M+,1)、156(60)、141(43)、127(80)、57(bp)。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−オール
ジクロロメタン(30ml)中のtert−ブチル3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(1.06g、3.72mmol)及びトリフルオロ酢酸(3ml)の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をBiotage Isolute SCX−3SPEカラム(メタノールで洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1により溶離)によって精製し、表題化合物(0.52g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)185(M+,1)、156(50)、141(bp)、127(58)、114(90)。
1,3−ジクロロ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール
窒素下の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(5.0g、25.9mmol)、削り状マグネシウム(0.82g、31.1mmol)及びヨウ素の小片の混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後無水テトラヒドロフラン(20mL)中の1,3−ジクロロアセトン(3.46g、25.9mmol)の溶液を滴下しながら加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。塩酸水溶液(50ml、5%)を加え、相分離させ、その水相を酢酸エチルにより抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:9〜1:1)によって精製し、表題化合物(2.78g、45%)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)241(M+,1)、193(32)、191(bp)、127(68)、77(39)。
tert−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート
窒素下の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(1.47g、7.01mmol)、削り状マグネシウム(0.82g、31.1mmol)及びヨウ素の小片の混合物を反応が開始するまで穏やかに加熱し、周囲温度で1時間撹拌し、その後無水ジエチルエーテル(10mL)中の1−Boc−3−アゼチジノン(1.0g、5.85mmol)の溶液を滴下しながら加えた。その得られた混合物を、15分間撹拌し、水(70ml)及び塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を加え、その混合物を酢酸エチルにより抽出した(2×50mL)。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:4〜1:1)によって精製し、表題化合物(1.25g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)285(M+,1)、156(60)、141(43)、127(80)、57(bp)。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)アゼチジン−3−オール
ジクロロメタン(50ml)中のtert−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(1.25g、4.14mmol)及びトリフルオロ酢酸(3ml)の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をBiotage Isolute SCX−3SPEカラム(メタノールで洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1により溶離)によって精製し、表題化合物(0.74g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)201(M+,1)、172(47)、157(53)、130(76)、109(bp)。
1,3−ジクロロ−2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−2−オール
窒素下−78℃の無水のジエチルエーテル(25mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゼン(1.4g、6.7mmol)に、n−ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.2ml、8.0mmol)を滴下しながら加えた。その混合物を10分間撹拌し、その後、無水のジエチルエーテル(10mL)中の1,3−ジクロロアセトン(1.1g、7.3mmol)を滴下しながら加えた。得られた混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていき、2時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(25ml)を加え、その混合物を酢酸エチルにより抽出した(3×25ml)。その合わせた有機相を、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:9〜1:1)によって精製し、表題化合物(0.88g、51%)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)257(M+,1)、209(64)、207(bp)、143(44)、77(13)。
tert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート
窒素下の−78℃の無水ジエチルエーテル(20ml)中の3−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(2.3g、11.8mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4.7ml、11.8mmol)を滴下しながら加えた。その混合物を1時間撹拌し、その後無水のジエチルエーテル(20mL)中の1−Boc−3−アゼチジノン(2.0g、11.7mmol)を滴下しながら加えた。得られた混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていって2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(50mL、50%)及びジエチルエーテルを加え、その有機相を集め、その水相を酢酸エチルにより抽出した(2×50ml)。その合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン1:4〜1:1)によって精製し、表題化合物(1.9g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)285(M+,1)、156(55)、141(69)、127(bp)、57(88)。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−オール
トリフルオロ酢酸(2ml)をtert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.80g、2.80mmol)のジクロロメタン(30ml)中の溶液に加えた。その反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をBiotage Isolute SCX−3SPEカラム(メタノールで洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1により溶離)によって精製し、表題化合物(0.52g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)185(M+,1)、141(68)、127(bp)、114(82)、63(40)。
tert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(1.1g、3.86mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.31g、7.7mmol)を加えた。その混合物を20分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.29mL、4.63mmol)を加えた。その混合物を30分間撹拌し、塩化リチウム水溶液(50ml、5%)を加え、その水相を酢酸エチルにより抽出した(2×50mL)。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて表題化合物(1.55g)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)299(M+,1)、223(21)、169(62)、140(49)、57(bp)。
1,3−ジクロロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール
調製1に準じて調製:1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン(5g、25.9mmol)、無水ジエチルエーテル(100mL)、n−ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、11.2ml、25.9mmol)及び1,3−ジクロロアセトン(3.29g、25.9mol)。収量:4.54g(73%)。MS m/z(相対強度、70eV)241(M+,1)、193(32)、191(bp)、141(14)、127(64)。
1,3−ジクロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)プロパン−2−オール
調製1に準じて調製:1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(5g、23.9mmol)、無水ジエチルエーテル(100mL)、ヘキサン中のn−ヘキシルリチウム(2.3M、10.4ml、23.9mmol)及び1,3−ジクロロアセトン(3.29g、23.9mol)。収量:4.49g(73%)。MS m/z(相対強度、70eV)257(M+,1)、209(65)、207(bp)、211(11)、143(28)。
tert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.7g、2.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.2g、4.90mmol)を0℃で加えた。その混合物を0℃で15分間と周囲温度で20分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(0.41mL、2.94mmol)を加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、塩化リチウム水溶液(5%、水性、20mL)及び酢酸エチル(20ml)を加え、その有機相をまとめた。その水相を酢酸エチルにより抽出し(2×20mL)、その合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過して蒸発させた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン2:8〜1:1)により精製し、の表題化合物(0.7g、95%)を生じた。MS m/z(相対強度、70eV)299(M+,1)、223(60)、198(35)、169(bp)、170(bp)。
生物学的活性
本発明による化合物の評価のために、下記の試験を用いた。
行動活性度を、Omnitech Digiscanアナライザー及びディジタルインターフェースボード(NB DIO−24、National Instruments、米国)を備えたAppleのMacintoshコンピューターに接続された8つのDigiscan活動モニター(RXYZM(16)TAO、Omnitech Electronics、オハイオ州コロンブス、米国)を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム(W×L=40cm×40cm)から成る。行動活性度の測定中、ラットを透明なアクリルのかご(W×L×H、40×40×30cm)に入れ、続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは、3列の赤外線フォトビームセンサーを備えており、各列は16のセンサーから成る。2列は、かごの床の前面及び側面に沿って90°の角度で配置された。また、3番目の列は垂直の活動を測定するために床から10cm上に配置された。フォトビームセンサーは2.5cm間隔で配置された。各活動モニターは、弱い巣の光及び換気扇が入っている同一の音と光を弱めた箱に据え付けた。
行動活動セッションの後、ラットを断頭し、それらの脳を速やかに取り出し、氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部、線条体、前頭皮質及び残りの半球状の部分を解体し、冷凍した。続いて、各脳部分を、モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して分析した。
実験は、動脈及び静脈のカテーテルの埋め込みの24時間後に実行する。試験化合物は1つのグループ当たりn=3で、経口投与により12.5μmol/kgで、又は、静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により5μmol/kgで投与する。次に、動脈血の試料を、試験化合物の投与後6時間の間に、0、3、9、27、60、120、180、240、300、及び360分のときに採取する。該経口バイオアベイラビリティーは、各ラットについて静脈内投与後に得られたAUC(曲線の下の面積)に対する経口投与後に得られたAUCの比率として計算した。このパラメーターAUCは下記によって計算した:
AUC:log/linear Trapezoidal法により計算された時間0から最後の濃度測定(Clast.)までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
ラット肝臓ミクロソームを、Forlin L 1980年により記載されているものに小さな修正を加えて、例えば、均質化の前に0.15MのKClを含む0.1MのNa/K*PO4バッファー、pH7.4(バッファー1)を、肝臓1g当たり3mL添加し、均質化したものを15分ではなく20分間遠心分離にかけ、上澄みを105.000gではなく100.000gで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、肝臓1g当たり1mLのバッファー1中の20%v/v87%グリセリンに再懸濁させて単離した。
体重220〜320gの雄のSprague−Dawleyラットを、実験全体を通して使用した。実験に先立って、動物を、5匹の動物が水と食物に自由に接近できるそれぞれのかごの中にグループ分けして収容した。動物は、到着後、手術及び実験に使用する前に少なくとも1週間収容した。各ラットは、微小透析のために一度だけ使用された。
Claims (13)
- Xが、OH又はOCH3である請求項1に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、F又はClである請求項1から2までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、H、F又はClである請求項1から3までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、H、CH3又はCH2CH3であるか、或いはそれらの重水素化された類似体である請求項1から4までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(エチル−D5)アゼチジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルアゼチジン−3−オール−1−オキシド;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メトキシアゼチジン;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチル−3−メトキシアゼチジン;又は
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(エチル−D5)アゼチジン−3−オール
である請求項1に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。 - 医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から6までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と共に含む上記医薬組成物。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、薬剤を製造するための上記使用。
- 疾患、障害又は状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含めた哺乳類のその疾患又は障害又は状態を、治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための請求項8に記載の使用。
- 疾患、障害又は状態が、認知症、加齢性認知機能障害、自閉症圏障害、ADHD、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害(GAD)、特定恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬剤誘発性精神障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、高齢化と関連する情緒障害、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病と関連する認知症障害、加齢に関連する認知機能障害、脳傷害、薬物乱用、食物乱用を特徴とする障害、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満症、頭痛、増加される筋緊張を特徴とする状態の疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、ジスキネジア、L−DOPA誘発性ジスキネジア、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、下肢静止不能、ナルコレプシー又は行動障害、である請求項9に記載の使用。
- 障害、疾患又は状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含めた動物の生体のその疾患又は障害又は状態を、治療、予防又は軽減するための方法であって、上記動物の生体に、治療有効量の請求項1から6までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、又は任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法。
- 薬剤として使用するための、請求項1から6までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
- 疾患、障害又は状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含めた哺乳類のその疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減に使用するための、請求項1から6までのいずれか一項に記載の3−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのN−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
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Cited By (1)
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JP2019535715A (ja) * | 2016-11-18 | 2019-12-12 | インテグレーティブ リサーチ ラボラトリーズ スウェーデン アーベーIntegrative Research Laboratories Sweden Ab | 皮質カテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとして有用な新規アゼチジン誘導体 |
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3481920A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Lilly Co Eli | Azetidinones |
GB1236078A (en) * | 1968-07-04 | 1971-06-16 | Beecham Group Ltd | Substituted azetidinols |
GB1266587A (ja) * | 1968-06-28 | 1972-03-15 | ||
US3668196A (en) * | 1965-10-22 | 1972-06-06 | Lilly Co Eli | 3-azetidinols |
JP2002501046A (ja) * | 1998-01-23 | 2002-01-15 | バーナリス リサーチ リミテッド | Cns障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 |
JP2003505413A (ja) * | 1999-07-23 | 2003-02-12 | バーナリス リサーチ リミテッド | Cnsおよび眼疾患におけるアゼチジン化合物 |
WO2005026146A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Azetidinyl quinolones as antibacterial agents |
WO2006134487A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists |
WO2007140200A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3822252A (en) | 1968-06-28 | 1974-07-02 | Schering Corp | 3-azetidinols |
US3494964A (en) | 1969-01-13 | 1970-02-10 | Lilly Co Eli | Alpha-halo-alpha-amino ketones |
AU2002363236A1 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
WO2005026153A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinazoline-2, 4-diones as antibacterial agents |
ZA200603672B (en) * | 2003-11-10 | 2007-09-26 | Microbia Inc | 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones |
SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
AU2008258597A1 (en) | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
AU2008258599B2 (en) | 2007-06-05 | 2013-06-13 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
WO2010058020A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Novel 1 -alkyl- 3 -hydroxy- 3 -phenylazetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
BRPI0921561B1 (pt) | 2008-11-24 | 2022-02-15 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina |
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2009
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3481920A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Lilly Co Eli | Azetidinones |
US3668196A (en) * | 1965-10-22 | 1972-06-06 | Lilly Co Eli | 3-azetidinols |
GB1266587A (ja) * | 1968-06-28 | 1972-03-15 | ||
GB1236078A (en) * | 1968-07-04 | 1971-06-16 | Beecham Group Ltd | Substituted azetidinols |
JP2002501046A (ja) * | 1998-01-23 | 2002-01-15 | バーナリス リサーチ リミテッド | Cns障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 |
JP2003505413A (ja) * | 1999-07-23 | 2003-02-12 | バーナリス リサーチ リミテッド | Cnsおよび眼疾患におけるアゼチジン化合物 |
WO2005026146A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Azetidinyl quinolones as antibacterial agents |
WO2006134487A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists |
WO2007140200A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019535715A (ja) * | 2016-11-18 | 2019-12-12 | インテグレーティブ リサーチ ラボラトリーズ スウェーデン アーベーIntegrative Research Laboratories Sweden Ab | 皮質カテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとして有用な新規アゼチジン誘導体 |
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