BRPI0921561B1 - Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina - Google Patents

Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina Download PDF

Info

Publication number
BRPI0921561B1
BRPI0921561B1 BRPI0921561-1A BRPI0921561A BRPI0921561B1 BR PI0921561 B1 BRPI0921561 B1 BR PI0921561B1 BR PI0921561 A BRPI0921561 A BR PI0921561A BR PI0921561 B1 BRPI0921561 B1 BR PI0921561B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methoxypyrrolidine
difluorophenyl
enantiomer
methoxy
ethyl
Prior art date
Application number
BRPI0921561-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Clas Sonesson
Lars Swanson
Fredrik Pettersson
Original Assignee
Integrative Research Laboratories Sweden Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Integrative Research Laboratories Sweden Ab filed Critical Integrative Research Laboratories Sweden Ab
Publication of BRPI0921561A2 publication Critical patent/BRPI0921561A2/pt
Publication of BRPI0921561B1 publication Critical patent/BRPI0921561B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, e, método para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença. a presente invenção diz respeito a novos derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, úteis para modular níveis extracelulares de catecolaminas, dopamina e norepinefrina, em áreas corticais cerebrais do cérebro mamífero e mais especificamente para o tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central. em outros aspectos, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem os derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção e ao uso destes compostos para aplicações terapêuticas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção diz respeito a novos derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, úteis para modular níveis extracelulares de catecolaminas, dopamina e norepinefrina, em áreas corticais cerebrais do cérebro mamífero, e mais especificamente para o tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central.
[002] Em outros aspectos a invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem os derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção e ao uso destes compostos para aplicações farmacêuticas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] O córtex cerebral abrange diversas regiões principais que estão envolvidas nas funções superiores, tais como pensamento, sensações, memória e planejamento. As aminas biogênicas, isto é dopamina, norepinefrina e serotonina, são importantes para função cortical mamífera. Os caminhos de dopamina e norepinefrina ascendentes inervam o córtex. Os neurônios serotonérgicos ao projeto de CNS para, virtualmente todas as regiões do cérebro incluindo o córtex cerebral. As disfunções primárias ou secundárias na atividade destes caminhos levam à desregulação da atividade em receptores de dopamina e norepinefrina e serotonina nestas áreas cerebrais e, subsequentemente, a manifestações de sintomas psiquiátricos e neurológicos.
[004] As aminas biogênicas do córtex modulam diversos aspectos de funções corticais que controlam sentimento, ansiedade, motivação, cognição, atenção, excitação e vigilância. Desta maneira, as catecolaminas dopamina e norepinefrina exercem influência forte nas áreas corticais pré-frontais, cuja integridade é essencial para as denominadas funções cognitivas executivas, com relação a, por exemplo, atenção, planejamento de ações e controle de impulso. A norepinefrina é uma parte principal no circuito que regula a ansiedade e o medo e, acredita-se ser desregulado em distúrbios de ansiedade, tais como distúrbios do pânico, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD) e fobias específicas. Com respeito a humor e funções afetivas, a utilidade de compostos que facilitam particularmente a neurotransmissão de norepinefrina e serotonina no tratamento de depressão e a ansiedade contribuiu fortemente ao conceito amplamente aceito que estes neurotransmisores são ambos envolvidos na regulação de funções afetivas.
[005] Em geral, os compostos especificamente afetam a transmissão de aminas biogênicas, mais precisamente monoaminas, norepinefrina, dopamina e serotonina são bem sucedidamente usados para aliviar os sintomas afetivos, cognitivos ou de atenção em pacientes que sofrem de, por exemplo, depressão, ansiedade e distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).
[006] Além disso, os sistemas de monoamina no córtex são conhecidos estarem direta ou indiretamente envolvidos nos sintomas de núcleo de esquizofrenia. Com base na síntese de descobertas bioquímicas e genéticas junto com observações neuropsicológicas indicando a disfunção de áreas corticais específicas em esquizofrenia, foi proposto que este distúrbio emerge como várias etiologias patológicas converge na função cortical que leva à desregulação do micro-circuito elétrico cortical, que é clinicamente manifestado como os sintomas de esquizofrenia. Este micro-circuito elétrico cortical é regulado por diversos neuro-transmissores, incluindo glutamato, GABA e dopamina.
[007] O documento EP 586,229 divulga o composto 3-(2,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; entretanto, nenhum uso farmacêutico do composto é divulgado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente úteis no tratamento de distúrbios no sistema nervoso central. Um outro objetivo é o fornecimento de compostos para a modulação de neurotransmissão de dopamina e norepinefrina no cérebro de mamífero, incluindo o cérebro humano. Ainda, um outro objetivo é o fornecimento de novos compostos com um perfil de intensificador cortical. Um outro objetivo é fornecer compostos com efeitos terapêuticos após a administração oral. Um objetivo adicional é o fornecimento de compostos com mais propriedades farmacodinâmicas ótimas tal como, por exemplo, comportamento cinético, biodisponibilidade, solubilidade e eficácia. Um outro objetivo é fornecer compostos sendo superiores aos compostos presentemente conhecidos no tratamento de diversos distúrbios relacionados com disfunções do CNS, em termos de eficácia ou efeitos colaterais.
[009] A presente invenção diz respeito à descoberta inesperada dos efeitos farmacológicos de compostos da invenção em monoaminas no córtex cerebral e o uso destes compostos no tratamento para certos distúrbios de CNS. Pelo teste farmacológico in vivo no rato é demonstrado que os compostos da presente invenção produzem aumentos regionalmente seletivos em níveis de catecolamina no córtex frontal. Devido aos efeitos moduladores específicos das catecolaminas nas funções corticais relacionadas com a cognição, atenção e efeito, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de distúrbios caracterizado por disfunções nestas áreas. Desta maneira, os compostos podem ser usados no tratamento de distúrbios cognitivos, ADHD, depressão e ansiedade. Os compostos também podem ser usados para o tratamento de esquizofrenia, que é caracterizado pelas disfunções do córtex cerebral manifestado na falha cognitiva e psicose.
[010] Neste primeiro aspecto, a invenção fornece um derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina da Fórmula 1
Figure img0001
qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que R1, R2 e R3 são como definidos abaixo.
[011] Neste segundo aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, junto com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
[012] Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um derivado de 3-fenil-3-metoxipirrolidina da invenção, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um ser humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsável pela modulação de catecolaminas no córtex cerebral.
[013] Ainda, em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou uma condição de um corpo animal vivente, incluindo um ser humano, cujo distúrbio, doença ou condição é responsável pela modulação de catecolaminas no córtex cerebral, cujo método compreende a etapa de administrar a um tal corpo de animal vivente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[014] Outros aspectos da invenção estarão evidentes para a pessoa habilitada na técnica da seguinte descrição detalhada e exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[015] Derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina
[016] Em um primeiro aspecto a presente invenção fornece derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da Fórmula 1:
Figure img0002
qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é F ou Cl; R2 é F ou Cl e R3 é H, CH3 ou CH2CH3; com a condição de que o composto não seja 3-(2,4- Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina.
[017] Em uma forma de realização preferida o derivado de 3-fenil-3- metóxi-pirrolidina da invenção é um composto da Fórmula 2:
Figure img0003
qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que um de Ro, Rm, Rp e Rq representa R1; um dos três remanescentes de Ro, Rm, Rp e Rq representa R2; os dois remanescentes de Ro, Rm, Rp e Rq representa H e R3 é como definido acima.
[018] Em uma forma de realização mais preferida, o derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina é um composto da Fórmula 2, em que Rm representa R1, Ro representa R2 e Rp e Rq representa H.
[019] Em uma outra forma de realização mais preferida, o derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina é um composto da Fórmula 2, em que Rm representa R1, Rp representa R2 e Ro e Rq representa H.
[020] Em uma terceira forma de realização mais preferida, o derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina é um composto da Fórmula 2, em que Rm representa R1, Rq representa R2 e Ro e Rp representa H.
[021] Em uma outra forma de realização preferida, o derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina é um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é F ou Cl.
[022] Em uma forma de realização mais preferida, R1 é F.
[023] Em uma outra forma de realização mais preferida, R1 é Cl.
[024] Em uma terceira forma de realização, o derivado de 3-fenil-3- metóxi-pirrolidina é um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N- óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 é F ou Cl.
[025] Em uma forma de realização mais preferida, R2 é F.
[026] Em uma outra forma de realização mais preferida, R2 é Cl.
[027] Em uma quarta forma de realização preferida, o derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina é um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3 é H, CH3 ou CH2CH3 ou um análogo deuterado dos mesmos.
[028] Em uma forma de realização mais preferida, R3 é H ou D.
[029] Em uma outra forma de realização mais preferida, R3 é CH3 ou CD3.
[030] Em uma terceira forma de realização mais preferida, R3 é CH2CH3 ou CD2CD3.
[031] Em uma forma de realização mais preferida, o derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção é (+)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(2,3-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(2,3-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(2,3-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(2,3-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; 3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; 3-(2,3-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; 3-(2,3-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3,5-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3,5-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,5-Difluorofenil)-3-metóxi-1-metil pirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,5-Difluorofenil)-3-metóxi-1-metil pirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,5-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,5-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1 -(metil- D3)-pirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina-1-óxido; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina-1-óxido; (+)-3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina ou Enantiômero 2 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Qualquer combinação de duas ou mais das formas de realização como descrito acima é considerado dentro do escopo da presente invenção.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[032] O composto químico da invenção pode ser fornecido em qualquer forma adequada para a administração pretendida. As formas adequadas incluem sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, fisiologicamente) e formas de pré e pró-medicamento do composto químico da invenção.
[033] Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem,sem limitação, os sais de adição ácida inorgânicos e orgânicos não tóxicos tais como o cloridreto, o bromidreto, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzenossulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, o metanossulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato e outros. Tais sais podem ser formados pelos procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.
[034] Outros ácidos, tais como ácido oxálico, que não podem ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparações de sais úteis como intermediários na obtenção de um composto químico da invenção e seu salde adição ácida farmaceuticamente aceitável.
[035] Os exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitável de um composto químico da invenção incluem, sem limitação, o sal de sódio, o sal de potássio, o sal de cálcio, o sal de magnésio, o sal de zinco, o sal de alumínio, o sal de lítio, o sal de colina, o sal de lisínio e o sal de amônio e outros, de um composto químico da invenção contendo o grupo aniônico. Tais sais catiônicos podem ser formados pelos procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.
[036] No contexto desta invenção os “sais de ônio" de compostos contendo N também são considerados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os “sais de ônio” preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os sais de cicloalquil-ônio e os sais de cicloalquilalquil-ônio.
[037] Os exemplos de formas de pré ou pró-medicamento do composto químico da invenção incluem exemplos de pró-medicamentos adequados das substâncias de acordo com a invenção incluem compostos modificados em um ou mais grupos reativos ou derivados do composto precursor. De interesse particular são os compostos em um grupo carboxila, um grupo hidroxila ou um grupo amino. Os exemplos de derivados adequados são ésteres ou amidas.
[038] O composto químico da invenção pode ser fornecido em formas solúveis ou indissolúveis junto com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como água, etanol e outros. As formas dissolúveis também podem incluir as formas hidratadas, tais como o monoidrato, o diidrato, o hemiidrato, o triidrato, o tetraidrato e outros. Em geral, as formas dissolúveis são consideradas equivalentes a formas indissolúveis para os propósitos desta invenção.
Isômeros estéricos
[039] Será estimado por aqueles habilitados que os derivados de 3- fenil-3-metoxipirrolidina da presente invenção podem existir em formas estereoisoméricas diferentes - incluindo enantiômeros, diastereômeros ou cis- trans-isômeros.
[040] A invenção inclui todos os tais isômeros e quaisquer misturas destes incluindo as misturas racêmicas.
[041] As formas racêmicas podem ser resolvidas no antípodas óticos por métodos e técnicas conhecidas. Uma maneira de separar os compostos enantioméricos (incluindo os intermediários enantioméricos) é - no caso do composto ser um ácido quiral - pelo uso de uma amina oticamente ativa e que libera o sal redissolvido diastereomérico pelo tratamento com um ácido. Um outro método para redissolver os racematos nos antípodas óticos é fundamentado na cromatografia em uma matriz ótica ativa. Os compostos racêmicos da presente invenção podem, desta maneira, serem redissolvidos em seus antípodas óticos, por exemplo, pela cristalização fracional de sais de D- ou L- (tartaratos, mandelatos, ou camforsulfonato) por exemplo.
[042] Os compostos químicos da presente invenção também podem ser redissolvidos pela formação de amidas diastereoméricas pela reação dos compostos químicos da presente invenção com um ácido carboxílico ativado oticamente ativo tal como aquele derivado de (+) ou (-) fenilalanina, (+) ou (-) fenilglicina, ácido (+) ou (-) camfânico ou pela formação de carbamatos diastereoméricos pela reação do composto químico da presente invenção com um cloroformiato oticamente ativo ou semelhante.
[043] Os métodos adicionais para redissolver os isômeros óticos são conhecidos na técnica. Tais métodos incluem aqueles descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S em "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
[044] Os compostos óticos ativos também podem ser preparados a partir de materiais de partida ativos óticos.
N-óxidos
[045] No contexto desta invenção um N-óxido indica um derivado de óxido de uma amina terciária, incluindo um átomo de nitrogênio de um composto N-heterocíclico aromático, um composto N-heterocíclico não aromático, uma trialquilamina e uma trialquenilamina. Por exemplo, o N- óxido de um composto contendo uma piridila pode ser o derivado de 1-óxi- piridin-2, -3 ou -4-ila.
[046] Os N-óxidos dos compostos da invenção podem ser preparados por oxidação da base de nitrogênio correspondente usando-se um agente oxidante convencional, tal como peróxido de hidrogênio na presença de um ácido, tal como ácido acético em uma temperatura elevada ou pela reação com um perácido tal como ácido peracético em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, acetato de etila ou acetato de metila ou em clorofórmio ou diclorometano com ácido 3-cloroperoxibenzóico.
Análogos Deuterados
[047] Os compostos da invenção podem ser fornecidos na forma de seus análogos deuterados. O deutério forma ligações com o carbono que vibra em uma frequência baixa e são, desta maneira, mais fortes do as ligações C-H. Portanto, as versões de "hidrogênio pesado" (deutério) de medicamentos podem ser mais estáveis com relação à degradação e durar mais no organismo.
[048] O análogo deuterado da pode ser um derivado total ou parcialmente substituído por deutério. Preferivelmente, o derivado substituído por deutério da invenção mantém um grupo alquila total ou parcialmente substituído por deutério e, em particular -CD3 (metil-D3), -CD2CD3 (etil-D5) ou -CD2CD2CD3 (propil-D7).
[049] No contexto desta invenção, quando uma posição particular é indicada como mantendo deutério (estabelecido como "D" ou "deutério"), é entendido que a abundância de deutério naquela posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é 0,015 % (isto é, pelo menos 50,1 % de incorporação de deutério).
[050] Em uma forma de realização preferida, a abundância de deutério naquela posição é pelo menos 3340 vezes maior (isto é, pelo menos 50,1 % de incorporação de deutério) do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015 %. Em outras formas de realização preferidas da invenção, a abundância de deutério naquela posição é de pelo menos 3500 (52,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 4000 (60 % de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75 % de deutério), pelo menos 5500 (82,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90 % de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95 % de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97 % de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99 % de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5 % de incorporação de deutério).
Compostos Rotulados
[051] Os derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção podem ser usados na forma rotulada ou não rotulada. No contexto desta invenção, o composto rotulado tem um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. A rotulação permitirá a detecção quantitativa fácil do dito composto.
[052] Os compostos rotulados da invenção podem ser úteis como ferramentas de diagnóstico, traçadores de rádio ou agentes de monitoramento em vários métodos de diagnóstico e para a formação de imagem de receptor in vivo.
[053] O isômero rotulado da invenção preferivelmente contém pelo menos um nuclídeo de rádio como um rótulo. Os radionuclídeos emissores de pósitron são todos candidatos ao uso. No contexto desta invenção, o radionuclídeo é preferivelmente selecionado de 2H (deutério), 3H (trítio), 11C, 13 14 131 125 123 18 , , I, I, I e F.
[054] O método físico para detectar os isômero rotulado da presente invenção pode ser selecionado de Tomografia de Emissão de Posição (PET), Tomografia Computadorizada de Formação de Imagem de Fóton Simples (SPECT), Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), Formação de Imagem por Ressonância Magnética (MRI) e Tomografia de raio X Axial Computadorizada (CAT) ou combinações destas.
Métodos de Preparação
[055] Os derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção podem ser preparados por métodos convencionais para a síntese química, por exemplo, aqueles descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partida para os processos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem ser facilmente preparados por métodos convencionais dos produtos químicos comercialmente disponíveis.
[056] Também, um composto da invenção pode ser convertido a um outro composto da invenção usando-se métodos convencionais.
[057] Os produtos finais das reações descritos neste podem ser isolados por técnicas convencionais, por exemplo, por extração, cristalização, destilação cromatografia, etc.
[058] As pessoas habilitadas na técnica estimarão que,a fim de obter os compostos da invenção em uma alternativa - e em algumas ocasiões, maneira mais conveniente - as etapas do processo individual mencionadas anteriormente podem ser realizadas em uma ordem diferente e/ou as reações individuais podem ser realizadas na via total (isto é, as transformações químicas podem ser realizadas em intermediários diferentes daqueles associados anteriormente com uma reação particular).
Atividade Biológica
[059] Os derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com a presente invenção possuem norepinefrina, dopamina e até certo ponto, as propriedades moduladoras de serotonina e tanto estas quanto suas composições farmacêuticas são úteis no tratamento de numerosos distúrbios do sistema nervoso central incluindo distúrbios psiquiátricos. Particularmente, os compostos e suas composições farmacêuticas são usados no tratamento de distúrbios do CNS onde os sistemas monoaminérgicos corticais são disfuncionais devido às causas diretas ou indiretas. Em uma forma de realização adicional, os compostos de acordo com a presente podem ser usados para tratar distúrbios afetivos e distúrbios cognitivos incluindo distúrbios neurodegenerativos e de desenvolvimento. Também, os compostos com os efeitos moduladores em sistemas dopaminérgicos também podem ser usados para melhorar as funções motoras e cognitivas.
[060] Em uma forma de realização especial, os compostos da invenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de demência, deterioração cognitiva relacionada com a idade, Distúrbios do espectro do autismo, ADHD, Paralisia cerebral, doença de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, depressão, distúrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniformes, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), fobias específicas, distúrbio do pânico, distúrbios do sono, distúrbios bipolares, distúrbios psicóticos induzidos por medicamento, psicoses iatrogênicas, alucinoses latrogênicas, psicoses não iatrogênicas, alucinoses não iatrogênicas, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, depressão, doença obsessivo-compulsiva, distúrbios emocionais relacionados com o envelhecimento, doença de Alzheimer, demência, distúrbios de demência relacionados com a doença de Alzheimer, deterioração cognitiva relacionada com a idade, dano cerebral, abuso de substância, distúrbios caracterizados por abuso de alimento, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, distúrbios de alimentação, obesidade, dores de cabeça, dores em condições caracterizadas pelo aumento do tono muscular, distúrbios de movimento, doença de Parkinson, Parkinsonismo, síndromes parkinsonianas, discinesias, discinesias induzidas por L-DOPA, distonias, distúrbios de desenvolvimento neural, distúrbios neurodegenerativos, tiques, tremor, penas inquietas, narcolepsia e distúrbios comportamentais.
Composições farmacêuticas
[061] Em um outro aspecto a invenção fornece novas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina da invenção.
[062] A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção e seu uso no tratamento de distúrbios de CNS. Tanto ácidos orgânicos quanto inorgânicos podem ser utilizados para formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos dos compostos de acordo com a invenção. Os sais de adição ácida adequados dos compostos da presente invenção incluem aqueles formados com sais farmaceuticamente aceitáveis tais como aqueles mencionados acima. A composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção também pode compreender substâncias usadas para facilitar a produção da preparação farmacêutica ou a administração das preparações. Tais substâncias são bem conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica e podem, por exemplo, ser adjuvantes, carreadores e conservantesfarmaceuticamente aceitáveis.
[063] Na prática clínica, os compostos de acordo com a presente invenção serão normalmente administrados de maneira oral, retal, nasal ou por injeção, na forma de preparações farmacêuticas que compreendem os ingredientes ativos como uma base livre ou como um sal de adição ácida não tóxico farmaceuticamente aceitável, tal como o sal de cloridreto, lactato, acetato ou sulfamato, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador pode ser uma preparação sólida, semi-sólida ou líquida. Usualmente, a substância ativa constituirá entre 0,1 e 99 % em peso da preparação, mais especificamente entre 0,5 e 20 % em peso para as preparações pretendidas para a injeção e entre 0,2 e 50 % em peso para preparações adequadas para a administração oral.
[064] Para a produção de preparações farmacêuticas contendo o composto de acordo com a invenção na forma de unidades de dosagem para a aplicação oral, o composto selecionado pode ser misturado com um excipiente sólido, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, tais como amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados de celulose, um aglutinante, tal como gelatina ou polivinil-pirrolidina e um lubrificante, tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, ceras, parafina e outros e então comprimido em Comprimidos. Se Comprimidos revestidos forem requeridos, os núcleos (preparados como descrito acima) podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio e outros. Alternativamente, o Comprimido pode ser revestido com um polímero conhecido pela pessoa habilitada na técnica, dissolvido em um solvente orgânico volátil facilmente ou mistura de solventes orgânicos. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos a fim de distinguir facilmente entre os Comprimidos contendo substâncias ativas diferentes ou quantidades diferentes do composto ativo.
[065] Para a preparação da cápsula de gelatina macia, a substância ativa pode ser misturada com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. As cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos da substância ativa usando-se os excipientes mencionados para Comprimidos por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina), derivados de celulose ou gelatina. Também, líquidos ou semi-sólidos do medicamento podem ser enchidos em cápsulas de gelatina duras.
[066] Os exemplos de formulações de Comprimido e de cápsula adequados para a administração oral são dados abaixo:
Figure img0004
Figure img0005
[067] As unidades de dosagem para a aplicação retal podem ser soluções ou suspensões ou podem ser preparadas na forma de supositórios que compreendem a substância ativa em uma mistura com uma base graxa neutra ou cápsulas retais de gelatina que compreendem a substância ativa em mistura com óleo vegetal ou óleo de parafina. As preparações líquidas para a aplicação oral podem estar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo de cerca de 0,2 % a cerca de 20 % em peso da substância ativa descrita neste, o equilíbrio sendo açúcar e mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
[068] As soluções para aplicações parenterais por injeção podem ser preparadas em uma solução aquosa de um sal farmaceuticamente aceitável solúvel em água da substância ativa, preferivelmente em uma concentração de 0,5 % a cerca de 10 % em peso. Estas soluções também podem conter agentes estabilizantes e/ou agentes de tampão e podem ser convenientemente fornecidos em várias ampolas de dosagem única. O uso e administração a um paciente a ser tratado deve estar facilmente evidente a uma pessoa de habilidade comum na técnica.
[069] Para a administração intranasal ou administração por inalação,os compostos da presente invenção podem ser liberados na forma de uma solução pó seco ou suspensão. A administração pode acontecer por intermédio de um recipiente de pulverização de bomba que é comprimido ou bombeado pelo paciente ou através de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Os compostos da invenção também podem ser administrados por intermédio de um inalador de pó seco, como um pó finamente dividido em combinação com uma substância carreadora (por exemplo, um sacarídeo) ou como microesferas. O inalador, pulverização de bomba ou pulverização de aerossol podem ser de dose simples ou múltipla. A dosagem pode ser controlada através de uma válvula que libera uma quantidade medida do composto ativo.
[070] Os compostos da invenção também podem ser administrados em uma formulação de fase controlada. Os compostos são liberados na taxa requerida para manter a atividade farmacológica constante por um período desejável de tempo. Tais formas de dosagem fornecem um suprimento de um medicamento ao corpo durante um período predeterminado de tempo e, desta maneira, desta maneira, mantendo os níveis de medicamento na faixa terapêutica por períodos mais longos de tempo do que as formulações não controladas convencionais. Os compostos também podem ser formulados em formulações de liberação controlada em que a liberação do composto pode ser limitada a uma região específica do sistema digestivo através da sensibilidade ao pH da formulação. Tais formulações são bem conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica.
[071] Os detalhes adicionais na técnica para a formulação ou administração podem ser encontrados na última edição de Remington's Farmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
[072] Dependendo do distúrbio e do paciente a ser tratado e da via de administração, as composições podem ser administradas em doses variantes. A dosagem também dependerá da potência da capacidade de absorção e da frequência e da via de administração. Tais doses podem ser administradas uma vez, duas vezes ou três vezes ou mais vezes diariamente. Os compostos desta invenção podem ser administrados a pacientes em doses que variam de 0,01 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dia, embora variações, necessariamente, ocorrerão dependendo do peso, sexo, e condição do paciente sendo tratado, o estado de doença sendo tratado e a via de administração particular sendo escolhida. Entretanto, um nível de dosagem que está na faixa de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal por dia, dosagem simples ou dividida é mais desejavelmente utilizada em seres humanos para o tratamento de doenças. Alternativamente, o nível de dosagem é tal que uma concentração de soro entre 0,1 nM a 10 μM do composto é obtido.
EXEMPLOS
[073] A invenção ainda é ilustrada nos exemplos abaixo e como resumido abaixo, que em nenhuma maneira são pretendidos limitar o escopo da invenção.
[074] Neste contexto desta invenção "enantiômero 1" e "enantiômero 2" de um certo composto projetado que este foi sintetizado a partir de um material de partida com o excesso enantiomérico alto e rotação óptica conhecida. Entretanto, enantiômero 1 ou enantiômero 2 de um certo composto também pode ser sintetizado de enantiômero 1 e enantiômero 2 de um composto diferente.
Exemplo 1 (+)-3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[075] Para uma solução de (+)-1-benzil-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (1,04 g, 3,25 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml), foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (1,42 ml, 13,08 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 2 horas após no qual o solvente foi evaporado. A mistura foi dissolvida em metanol (20 ml) e aquecido em refluxo por 1 hora, o solvente foi evaporado e purificado por HPLC em águas OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título 0,47 g (63 %). [a]D=+6,5° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f.183-185° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 199 (86), 187 (bp), 157 (49), 133 (42).
Exemplo 2 (+)-3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-1-ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[076] Para uma solução de (+)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,25 g, 1,08 mmol) e trietilamina (0,305 ml, 2,17 mmol) em tetraidrofurano (20 ml), foi adicionado iodoetano (0,13 ml, 1,63 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 26 horas. Água (20 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 ml), a fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 65:35) dá o composto do título 0,106 g (38 %). [a]D=+16,5° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido fumárico e recristalizado a partir do 2- propanol/éter diisopropílico: P. f.131-133° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M+, 9), 242 (bp), 227 (44), 157 (44), 71 (89).
Exemplo 3 (-)-3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[077] A preparação de acordo com o Exemplo 1. (-)-1-benzil-3-(3- cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,82 g, 2,56 mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (1,12 ml, 10,25 mmol) submetido em refluxo por 2 horas e metanol (20 ml) refluxo por 1 hora. Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,38 g, 65 %). [a]D=-7,1° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 183-185° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 199 (87), 187 (bp), 157 (55), 133 (51).
Exemplo 4 (-)-3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-1-ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[078] A preparação de acordo com o Exemplo 2. (-)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,234 g, 1,02 mmol), tetraidrofurano (20 ml), iodoetano (0,122 ml, 1,15 mmol) e trietilamina (0,285 ml, 2,04 mmol), a solução foi agitada por 26 horas. Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 65:35) dá o composto do título 0,094 g (35,9 %). [a]D=-16,1° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido fumárico e recristalizado a partir do 2-propanol/éter diisopropílico: P. f. 131133° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M+, 4), 242 (38), 227 (20), 157 (31), 71 (bp).
Exemplo 5 (+)-3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[079] A preparação de acordo com o Exemplo 1. (+)-1-benzil-3-(2,3-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,58 g, 1,91 mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,83 ml, 7,65 mmol) submetido em refluxo por 2 horas e metanol (20 ml) refluxo por 1 hora. Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,28 g, 69 %). [a]D=+7,6° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 182-184° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 183 (94), 171 (bp), 141 (61), 127 (44).
Exemplo 6 (+)-3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL-3- METOXIPIRROLIDINA
[080] A preparação de acordo com o Exemplo 2. (+)-3-(2,-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,183 g, 0,858 mmol), tetraidrofurano (20 ml), iodoetano (0,103 ml, 1,28 mmol) e trietilamina (0,24 ml, 1,71 mmol), a solução foi agitada por 18 horas. Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 65:35) dá o composto do título 0,073 g (35,2 %). [a]D=+18,8° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido fumárico e recristalizado a partir do 2-propanol/éter diisopropílico: P. f. 104106° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 5), 226 (54), 211 (27), 141 (50), 71 (bp).
Exemplo 7 (-)-3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[081] A preparação de acordo com o Exemplo 1. (-)-1-benzil-3-(2,3-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,874 g, 2,88 mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (1,25 ml, 11,52 mmol) submetido em refluxo por 5 horas e metanol (20 ml) refluxo por 1 hora. Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,376 g, 61 %). [a]D=-5,9° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 180-183° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 183 (90), 171 (bp), 141 (48), 127 (38).
Exemplo 8 (-)-3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL-3- METOXIPIRROLIDINA
[082] A preparação de acordo com o Exemplo 2. (-)-3-(2,- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,256 g, 1,20 mmol), tetraidrofurano (20 ml), iodoetano (0,144 ml, 1,80 mmol) e trietilamina (0,34 ml, 2,40 mmol), a solução foi agitada por 24 horas. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/metanol, 1:0 a 1:1) dá o composto do título 0,15 g (53 %). [a]D= -17,3° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido fumárico e recristalizado a partir do 2-propanol/éter diisopropílico: P. f. 105-107° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 5), 226 (54), 211 (27), 141 (50), 71 (bp).
Exemplo 9 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[083] A preparação de acordo com a preparação 15. Terc-butil-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (2,65 g, 8,46 mmol), diclorometano (20 ml) e ácido de trifluoroacético (5 ml). A purificação em uma coluna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (1,15 g, 63 %). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 155-156° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 198 (46), 183 (79), 171 (bp), 141 (53), 113 (41).
Exemplo 10 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[084] Para uma solução de 3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,19 g, 0,89 mmol) em acetonitrila (5 ml), carbonato de potássio (0,17 g, 1,25 mmol) e iodoetano (0,075 ml, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Carbonato de sódio aquoso (10 %, 50 ml) e acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com Salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada para dar o produto bruto. A purificação em uma coluna Biotage Isolute SCX- 3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) seguido pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (EtOAc/MeOH 4:1) dá o composto do título (0,10 g, 46 %). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 135-136° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (4), 226 (27), 211(17), 141 (26), 71 (bp).
Exemplo 11 3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[085] Para uma solução de terc-butil-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (1,57 g, 4,77 mmol) em diclorometano (20 ml), foi adicionado ácido de trifluoroacético (5 ml). A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente após no qual o solvente foi evaporado. A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (0,845 g, 77 %). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 169-170° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 199 (bp), 187 (93), 157 (61), 133 (66), 129 (59).
Exemplo 12 3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[086] A preparação de acordo com a preparação 15. Terc-butil-3-(2,3-difluorofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (4,7 g, 15 mmol), diclorometano (20 ml) e ácido de trifluoroacético (5 ml). A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (2,71 g, 85 %). A amina foi convertida ao sal do ácido clorídrico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 152-153° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 198 (44), 183 (95), 171 (bp), 141 (61), 127 (44).
Exemplo 13 3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[087] Uma mistura de 3-(2,3-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,4 g, 1,87 mmol), acetonitrila (5 ml), carbonato de sódio (0,52 g, 3,74 mmol) e iodoetano (0,28 g, 1,87 mmol) foi aquecida a 110° C em um tubo selado sob radiação de microondas por 10 minutos. Água (30 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 ml), a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4) e evaporada para dar o produto bruto (0,45 g). Purificação pela cromatografia cintilante (acetato de etila/metanol 1:1) e por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,12 g, 27 %). A amina foi convertida ao sal do ácido fumárico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol/éter diisopropílico: P. f. 94-98° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 5), 226 (54), 211 (27), 141 (50), 71 (bp).
Exemplo 14 (+)-3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[088] A preparação de acordo com o Exemplo 1. (+)-1-benzil-3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,35 g, 1,15 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,50 ml, 4,6 mmol) submetido em refluxo por 2 horas e metanol (10 ml) refluxo por 1 hora Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,087 g, 35 %). [a]D=+2,1° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 185-187° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (54), 183 (bp), 171 (85), 141 (47).
Exemplo 15 (-)-3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[089] Uma mistura de (-)-1-benzil-3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,43 g, 1,41 mmol), formiato de amônio (0,18 g, 2,83 mmol) e paládio em carbono (10 %, 0,08 g) em etanol (10 ml), foi submetido ao refluxo por 40 minutos. Formato de amônio adicional (0,18 g, 2,83 mmol) foi adicionado e após 90 minutos em refluxo de todo o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi deixada atingir temperatura ambiente e filtrada em uma almofada de celite e o solvente foi evaporado. O óleo remanescente foi dissolvido em cloreto de metileno e carbonato de potássio (2g), foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e evaporada para dar o composto do título (0,24 g, 79 %). [a]D=-2,1° (metanol). A amina foi convertida ao sal do ácido oxálico e recristalizado a partir do éter dietílico/metanol: P. f. 185-187° C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (58), 183 (bp), 171 (84), 141 (55).
Exemplo 16 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-METIL PIRROLIDINA
[090] Uma mistura de (+)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,02 g, 0,094 mmol) em ácido fórmico (1 ml) e formaldeído (37 % de solução em água, 1 ml) foi aquecida a 85° C por 5 horas. A mistura foi deixada atingir temperatura ambiente, água (5 ml) e éter dietílico foi adicionado, as fases foram separadas e a fase aquosa foi basificada pela adição de hidróxido de sódio aquoso (5M). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, a fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e evaporada para dar o produto bruto que foi diluída em metanol e analisada por GCMS. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 227 (M+, 5), 212 (29), 197 (25), 141 (42), 57 (bp).
Exemplo 17 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-METIL PIRROLIDINA
[091] A preparação de acordo com o Exemplo 16. (-)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,02 g, 0,094 mmol), ácido fórmico (1 ml) e formaldeído (40 % de solução em água, 1 ml) foi aquecida a 85° C por 5 horas, trabalho de acordo com a preparação 16. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 227 (M+, 5), 212 (32), 197 (28), 141 (45), 57 (bp).
Exemplo 18 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL- 3-METOXIPIRROLIDINA
[092] Para uma solução de (+)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,047 mmol) e trietilamina (13,1 μL, 0,0938 mmol) em tetraidrofurano (3 ml), foi adicionado iodoetano (5,6 μL, 0,070 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e então diluída com metanol e analisada por GCMS e LCMS. A análise mostra 64 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 10), 226 (86), 211 (33), 141 (49), 71 (bp).
Exemplo 19 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL- 3-METOXIPIRROLIDINA
[093] A preparação de acordo com o Exemplo 20. (-)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,047 mmol) e trietilamina (13,1 μL, 0,0938 mmol) em tetraidrofurano (3 ml), foi adicionado iodoetano (5,6 μL, 0,070 mmol). A análise mostra 60 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 9), 226 (74), 211 (28), 141 (47), 71 (bp).
Exemplo 20 (+)-3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[094] A preparação de acordo com o Exemplo 1. (+)-1-benzil-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,202 g, 0,66 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,38 g, 2,66 mmol) submetido em refluxo por 1 hora e metanol (20 ml) refluxo por 1 hora Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,111 g, 78 %). [a]D=+5,8° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (44), 183 (84), 171 (bp), 141 (45).
Exemplo 21 (-)-3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[095] A preparação de acordo com o Exemplo 1. (-)-1-benzil-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,264 g, 0,87 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,49 g, 3,48 mmol) submetido em refluxo por 1 hora e metanol (20 ml) refluxo por 1 hora Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título (0,181 g, 97 %). [a]D=-6,1° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (51), 183 (88), 171 (bp), 141 (53).
Exemplo 22 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL- 3-METOXIPIRROLIDINA
[096] Para uma solução de (-)-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,013 g, 0,061 mmol) e trietilamina (17,1 μL, 0,122 mmol) em tetraidrofurano (2 ml), foi adicionado iodoetano (7,3 μL, 0,091 mmol), a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi analisado por GCMS. A análise mostrada 76 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 7), 226 (57), 211 (24), 141 (43), 71 (bp).
Exemplo 23 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-(ETIL- D5)-3-METOXIPIRROLIDINA
[097] A preparação de acordo com o Exemplo 22. (-)-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,013 g, 0,061 mmol), trietilamina (17,1 μL, 0,122 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano-D5 (7,3 μL, 0,091 mmol). A análise mostrada < 95 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 246 (M+, 4), 231 (29), 216 (16), 141 (34), 76 (bp).
Exemplo 24 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-(1-D)-3- METOXIPIRROLIDINA
[098] Para uma solução agitada de (-)-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,013 g, 0,061 mmol) em tetraidrofurano seco (3 ml) a - 78° C sob nitrogênio foi adicionado uma solução de n-butillítio em hexano (2,5 M, 0,037 ml, 0,0915 mmol). A mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos após o que óxido de deutério (0,01 ml, 0,55 mmol) foi adicionado e a temperatura foi deixada atingir temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1). O solvente foi evaporado e o produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada >95 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 214 (M+, 1), 184 (79), 172 (bp), 142 (62), 114 (57).
Exemplo 25 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-METILPIRROLIDINA
[099] Uma mistura de (-)-3-(3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,013 g, 0,061 mmol) em ácido fórmico (1 ml) e formaldeído (37 % de solução em água, 1 ml) foi aquecida a 85° C por 5 horas. A solução foi deixada atingir temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1). O solvente foi evaporado. O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 87 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 227 (M+, 5), 212 (26), 197 (30), 141 (47), 57 (bp).
Exemplo 26 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METÓXI-1-(METIL-D3)-PIRROLIDINA
[0100] A preparação de acordo com o Exemplo 25: (-)-3-(3,4- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,013 g, 0,061 mmol), ácido fórmico-d2 (1 ml) e formaldeído-d2 (20 % de solução em D2O, 1 ml). A análise mostrada 59 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 230 (M+, 3), 215 (18), 200 (18), 141 (37), 60 (bp).
Exemplo 27 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METÓXI-1-(METIL-D3)-PIRROLIDINA
[0101] A preparação de acordo com o Exemplo 25: (+)-3-(3,4- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,047 mmol), ácido fórmico-d2 (1 ml), formaldeído-d2 (20 % de solução em D2O, 1 ml). A análise mostrada 68 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 230 (M+, 3), 215 (17), 200 (18), 141 (36), 60 (bp).
Exemplo 28 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-(1-D)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0102] A preparação de acordo com o Exemplo 24: (+)-3-(3,4- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,067 mmol), tetraidrofurano seco (3 ml), n-butillítio (0,028 ml, 0,070 mmol), óxido deutério (0,01 ml, 0,55 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada <95 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 184 (81), 172 (bp), 171 (53), 142 (62), 114 (71).
Exemplo 29 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL- 3-METOXIPIRROLIDINA
[0103] A preparação de acordo com o Exemplo 22: (+)-3-(3,4- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,047 mmol), trietilamina (13,1 μL, 0,093 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano (5,6 μL, 0,07 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 92 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 6), 226 (46), 211 (23), 141 (43), 71 (bp).
Exemplo 30 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-(ETIL- D5)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0104] A preparação de acordo com o Exemplo 22: (+)-3-(3,4- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,047 mmol), trietilamina (13,1 μL, 0,093 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano-d5 (5,64 μL, 0,07 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 73 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 241 (M+, 7), 246 (8), 231 (58), 141 (50), 76 (bp).
Exemplo 31 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-METILPIRROLIDINA
[0105] A preparação de acordo com o Exemplo 25: (+)-3-(3,4- difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,047 mmol) em ácido fórmico (1 ml) e formaldeído (37 % de solução em água, 1 ml). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 87 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 227 (M+, 3), 212 (17), 197 (18), 141 (36), 57 (bp).
Exemplo 32 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL- 3-METOXIPIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0106] Para uma solução agitada de enantiômero 2 de 3-(3,4- difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina (0,011 g, 0,045 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,0204 g, 0,09 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e foi então filtrada através de um tampão de óxido de alumínio (básico) que foi eluído com diclorometano:MeOH (9:1). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS). A análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z;258 (M + 1, bp), 259 (23), 257 (3), 214 (7), 142 (5).
Exemplo 33 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-(ETIL- D5)-3-METOXIPIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0107] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 2 de 3-(3,4-difluorofenil)-1-(etil-d5)-3-metoxipirrolidina(0,014 g, 0,057 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,025 g, 0,114 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 263 (M + 1, bp), 262 (7), 230 (4), 214 (9), 150 (4).
Exemplo 34 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-METILPIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0108] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 2 de 3-(3,4-difluorofenil)-3-metóxi-1-metilpirrolidina (0,012 g, 0,052 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,023 g, 0,104 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 244 (M + 1, bp), 243 (4), 214 (9), 150 (3).
Exemplo 35 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-(METIL-D3)-PIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0109] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 2 de 3-(3,4-difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil-d3)-pirrolidina (0,008 g, 0,035 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,015 g, 0,069 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 247 (M + 1, 99), 246 (15), 228 (12), 214 (11), 116 (7).
Exemplo 36 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METÓXI-1-(METIL-D3)-PIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0110] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 1 de 3-(3,4-difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil-d3)-pirrolidina (0,007 g, 0,029 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,013 g, 0,059 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 247 (M + 1, bp), 246 (7), 228 (4), 214 (14), 116 (9).
Exemplo 37 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-ETIL- 3-METOXIPIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0111] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 1 de 3-(3,4-difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina (0,009 g, 0,037 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,017 g, 0,075 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 258 (M + 1, bp), 257 (7), 226 (3), 214 (5), 211 (3).
Exemplo 38 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1-(ETIL- D5)-3-METOXIPIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0112] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 1 de 3-(3,4-difluorofenil)-1-(etil-d5)-3-metoxipirrolidina (0,007 g, 0,029 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,013 g, 0,059 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 263 (M + 1, bp), 262 (14), 228 (4), 214 (6).
Exemplo 39 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METÓXI-1-METILPIRROLIDINA-1-ÓXIDO
[0113] A preparação de acordo com o Exemplo 32: Enantiômero 1 de 3-(3,4-difluorofenil)-3-metóxi-1-metilpirrolidina (0,009 g, 0,039 mmol), diclorometano (2 ml), ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %) (0,018 g, 0,08 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Q1 MS), a análise mostrada <95 % de conversão: MS (m+1)/z; 244 (M + 1, bp), 243 (8), 214 (4), 197 (4), 142 (4).
Exemplo 40 (+)-3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0114] A preparação de acordo com o Exemplo 1: (+)-1-benzil-3-(3- cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,212 g, 0,66 mmol), 1,2- dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,38 g, 2,65 mmol). Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título 0,042 g (27 %). [a]D=+2,7° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 214 (58), 199 (bp), 187 (75), 157 (37).
Exemplo 41 (-)-3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0115] A preparação de acordo com o Exemplo 1: (-)-1-benzil-3-(3- cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,265 g, 0,83 mmol), 1,2- dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,47 g, 3,31 mmol). Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título 0,099 g (52 %). [a]D=-2,8° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 214 (53), 199 (bp), 187 (81), 133 (56).
Exemplo 42 (+)-3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0116] A preparação de acordo com o Exemplo 1: (+)-1-benzil-3-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,405 g, 1,27 mmol), 1,2- dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,72 g, 5,06 mmol). Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título 0,15 g (51 %). [a]D=+3,3° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 214 (37), 199 (77), 187 (bp), 157 (38).
Exemplo 43 (-)-3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0117] A preparação de acordo com o Exemplo 1: (-)-1-benzil-3-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,39 g, 1,22 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml), cloroformiato de 1-cloroetila (0,69 g, 4,88 mmol). Purificação por HPLC em waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM de NH3, 20:80 a 50:50) dá o composto do título 0,149 g (53 %). [a]D=-3,4° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 199 (79), 187 (bp), 157 (42), 133 (41).
Exemplo 44 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-1- ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[0118] A preparação de acordo com o Exemplo 22. (+)-3-(3-cloro-5- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,043 mmol), trietilamina (12,1 μL, 0,086 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano (5,2 μL, 0,065 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 74 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M+, 10), 242 (94), 227 (39), 157 (40), 71 (bp).
Exemplo 45 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-1- ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[0119] A preparação de acordo com o Exemplo 22. (-)-3-(3-cloro-5- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,043 mmol), trietilamina (12,1 μL, 0,086 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano (5,2 μL, 0,065 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 83 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M+, 8), 242 (78), 227 (31), 157 (36), 71 (bp).
Exemplo 46 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-1-ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[0120] A preparação de acordo com o Exemplo 22. (+)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,043 mmol), trietilamina (12,1 μL, 0,086 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano (5,2 μL, 0,065 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 83 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M+, 6), 242 (48), 227 (27), 157 (38), 71 (bp).
Exemplo 47 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-1-ETIL-3-METOXIPIRROLIDINA
[0121] A preparação de acordo com o Exemplo 22. (-)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,043 mmol), trietilamina (12,1 μL, 0,086 mmol), tetraidrofurano (2 ml) e iodoetano (5,2 μL, 0,065 mmol). O produto bruto analisado por GCMS. A análise mostrada 83 % de conversão. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M+, 4), 242 (34), 227 (20), 157 (32), 71 (bp).
Exemplo 48 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-(1-D)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0122] A preparação de acordo com o Exemplo 24: (+)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,01 g, 0,043 mmol), tetraidrofurano seco (3 mL), n-butillítio em hexano (2,5 M, 0,026 mL, 0,06 mmol), óxido deutério (0,01 mL, 0,55 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems; Q1 MS), a análise mostrada ~50 % de conversão: MS (m/z)/z 231 (M+1, 94), 230 (bp), 199 (92), 200 (48), 198 (82).
Exemplo 49 ENANTIÔMERO 1 DE 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-(1-D)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0123] A preparação de acordo com o Exemplo 24: (+)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,114 g, 0,5 mmol), tetraidrofurano seco (10 mL), n-butillítio em hexano (2,5 M, 0,4 mL, 1 mmol), óxido deutério (0,1 mL, 5,5 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems; Q1 MS), a análise mostrada ~75 % de conversão: MS (m/z)/z 231 (M+1, 93), 201 (65), 200 (44), 199 (bp), 198 (45).
Exemplo 50 ENANTIÔMERO 2 DE 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-(1-D)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0124] A preparação de acordo com o Exemplo 24: (-)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,115 g, 0,5 mmol), tetraidrofurano seco (10 mL), n-butillítio em hexano (2,5 M, 0,4 mL, 1 mmol), óxido deutério (0,1 mL, 5,5 mmol). O produto bruto foi analisado por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems; Q1 MS), a análise mostrada ~75 % de conversão: MS (m/z)/z 231 (M+1, bp), 201 (78), 200 (46), 199 (99), 198 (51).
Preparação 1 3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0125] Para uma solução de 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (8 g, 41,4 mmol) em tetraidrofurano seco (100 ml), sob nitrogênio, foi adicionado aparas de magnésio (0,99 g, 41,4 mmol) e um cristal de iodo. A mistura foi submetida em refluxo por 1 hora, esfriada em temperatura ambiente e uma solução de 1-N-boc-3-pirrolidona (7,66 g, 41,4 mmol) em tetraidrofurano seco (40 ml) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi submetida em refluxo por 1 hora, esfriada em temperatura ambiente, solução de cloreto de amônio saturado aquoso (50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada por secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) para dar o composto do título (3,8 g, 30 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 299 (M+, 1), 243 (30), 198 (39), 127 (36), 57 (bp).
Preparação 2 3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0126] Para uma solução de terc-butil-3-(3,5-difluorofenil)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxilato (3,8 g, 12,7 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,76 g, 19 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos após o qual iodometano (1,58 mL, 25,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 15 minutos, solução de cloreto de amônio saturado aquoso (50 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (2,64 g, 66 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (31), 240 (17), 212 (13), 127 (18), 57 (bp).
Preparação 3 3-(3,5-DIFLUORFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0127] Para uma solução de terc-butil-3-(3,5-difluorofenil)-3- metoxipirrolidin-1-carboxilato (2,64 g, 8,4 mmol) em cloreto de metileno (20 mL), foi adicionado ácido de trifluoroacético (5 mL). A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente após o qual solução de cloreto de amônio saturado aquoso (50 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2x50 mL). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar o produto bruto, a purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (1,3 g, 73 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 213 (M+, 0,5), 183 (bp), 171 (89), 141 (80), 113 (88).
Preparação 4 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0128] A preparação de acordo com a preparação 1. 1-Bromo-3,4- difluorobenzeno (5 g, 25,9 mmol) em tetraidrofurano seco (100 ml), aparas de magnésio (0,62 g, 25,9 mmol) e um cristal de iodo. 1-N-boc-3-pirrolidona (4,79 g, 25,9 mmol) em tetraidrofurano seco (50 ml). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (3,3 g, 43 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 243 (33), 198 (45), 141 (39), 127 (44), 57 (bp).
Preparação 5 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0129] A preparação de acordo com a preparação 2. Terc-butil-3-(3,4- difluorofenil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (3,3 g, 11 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,66 g, 16,5 mmol), iodometano (1,37 mL, 22 mmol). Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (2,65 g, 77 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (17), 240 (14), 171 (13), 127 (15), 57 (bp).
Preparação 6 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0130] A preparação de acordo com a preparação 1. 1-Bromo-3-cloro- 4-fluorobenzeno (5 g, 23,9 mmol) em tetraidrofurano seco (100 ml), aparas de magnésio (0,57 g, 23,9 mmol) e um cristal de iodo. 1-N-boc-3-pirrolidona (4,41 g, 23,9 mmol) em tetraidrofurano seco (50 ml). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (3,1 g, 41 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 214 (16), 157 (21), 143 (19), 129 (11), 57 (bp).
Preparação 7 3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0131] A preparação de acordo com a preparação 1. 1-Bromo-3-cloro- 5-fluorobenzeno (5 g, 23,9 mmol) em tetraidrofurano seco (100 ml), aparas de magnésio (0,57 g, 23,9 mmol) e um cristal de iodo. 1-N-boc-3-pirrolidona (4,41 g, 23,9 mmol) em tetraidrofurano seco (50 ml). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (2,1 g, 28 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 259 (45), 214 (69), 184 (35), 143 (37), 57 (bp).
Preparação 8 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0132] A preparação de acordo com a preparação 2. Terc-butil-3-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (3,1 g, 9,84 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,59 g, 14,76 mmol), iodometano (1,22 mL, 19,68 mmol). Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (1,81 g, 56 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 273 (19), 228 (13), 187 (17), 133 (12), 57 (bp).
Preparação 9 3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0133] A preparação de acordo com a preparação 2. Terc-butil-3-(3- cloro-5-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (2,1 g, 6,67 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,40 g, 10 mmol), iodometano (0,83 mL, 13,3 mmol). Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (1,57 g, 71 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 275 (33), 273 (bp), 256 (42), 228 (32), 57 (77).
Preparação 10 3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATODE TERC-BUTILA
[0134] Para uma solução de 1-bromo-2,3-difluorobenzeno (8 g, 41,4 mmol) em éter dietílico seco (100 mL), sob nitrogênio, foi adicionado às gotas a -78° C, n-hexillítio (2,3 M em hexano, 18 ml, 41,4 mmol). A mistura foi agitada por 1 minuto após o qual uma solução de 1-N-boc-3-pirrolidona (7,66 g, 41,4 mmol) em éter dietílico seco (50 mL) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi conduzida em temperatura ambiente e agitada por 2 horas, solução de cloreto de amônio saturado aquoso (50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada por secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) para dar o composto do título (8,12 g, 66 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 243 (26), 198 (48), 141 (33), 127 (38), 57 (bp).
Preparação 11 3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0135] A preparação de acordo com a preparação 10: 1-Bromo-3- cloro-2-fluorobenzeno (8 g, 38,3 mmol), éter dietílico seco (100 mL), n- hexillítio (2,3 M em hexano, 16,64 ml, 38,3 mmol) e uma solução de 1-N- boc-3-pirrolidona (7,08 g, 38,3 mmol) em éter dietílico seco (50 mL). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) para dar o composto do título (8,05 g, 66 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 259 (20), 214 (42), 157 (26), 143 (23), 57 (bp).
Preparação 12 3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0136] A preparação de acordo com a preparação 2. Terc-butil-3-(2,3- difluorofenil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (8,12 g, 27,1 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 1,63 g, 40,7 mmol), iodometano (3,38 mL, 54.3 mmol). Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (4,7 g, 55 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 240 (bp), 237 (72), 183 (81), 171 (82), 57 (87).
Preparação 13 3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDIN- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0137] A preparação de acordo com a preparação 2. Terc-butil-3-(3- cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (8,05 g, 25,5 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 1,53 g, 38,2 mmol), iodometano (3,17 mL, 51 mmol). Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila/isooctano, 1:9 a 1:1) dá o composto do título (6,45 g, 77 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 256 (19), 228 (15), 199 (23), 187 (28), 57 (bp).
Preparação 14 1-BENZIL-3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0138] Para uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (1,3 g, 6,1 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,27 g, 6,7 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos após o qual uma solução de brometo de benzila (0,725 mL, 6,1 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 30 minutos, ácido clorídrico (10 %, 50 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (50 mL), a fase aquosa foi feita básica com Na2CO3 e extraída com acetato de etila (3x50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com LiCl aquoso (5 %, 50 mL), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila) dá o composto do título (1,15 g, 62 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 273 (10), 133 (42), 132 (23), 91 (bp), 65 (11).
Preparação 15 3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0139] Para uma solução de terc-butil-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- metoxipirrolidin-1-carboxilato (1,57 g, 4,77 mmol) em cloreto de metileno (20 mL), foi adicionado ácido de trifluoroacético (5 mL). A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente após no qual o solvente foi evaporado. A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (0,845 g, 77 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 199 (bp), 187 (93), 157 (61), 133 (66), 129 (59).
Preparação 16 3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0140] A preparação de acordo com a preparação 15. Terc-butil-3-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (1,81 g, 5,5 mmol), cloreto de metileno (20 mL) e ácido de trifluoroacético (5 mL). A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (1,11 g, 88 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 214 (38), 199 (73), 187 (bp), 157 (40), 133 (39).
Preparação 17 1-BENZIL-3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0141] A preparação de acordo com a preparação 14. 3-(3-Cloro-5- 5fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (0,845 g, 3,7 mmol), dimetil formamida seco (5 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,163 g, 4,07 mmol). Brometo de benzila (0,44 mL, 3,7 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL). O trabalho de acordo com a preparação 14. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila) dá o composto do título (0,94 g, 80 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 133 (49), 132 (26), 92 (8), 91 (bp), 65 (12).
Preparação 18 1-BENZIL-3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0142] A preparação de acordo com a preparação 14. 3-(3-Cloro-4- 5fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (1,11 g, 4,85 mmol), dimetil formamida seco (5 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,213 g, 5,35 mmol). Brometo de benzila (0,576 mL, 4,85 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL). O trabalho de acordo com a preparação 14. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila) dá o composto do título (0,3 g, 19 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 304 (24), 289 (24), 133 (61), 132 (32), 91 (bp).
Preparação 19 3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0143] A preparação de acordo com a preparação 15. Terc-butil-3- (2,3-difluorofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (4,7 g, 15 mmol), cloreto de metileno (20 mL) e ácido de trifluoroacético (5 mL). A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (2,71 g, 85 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 198 (44), 183 (95), 171 (bp), 141 (61), 127 (44).
Preparação 20 1-BENZIL-3-(2,3-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0144] A preparação de acordo com a preparação 14. 3-(2,3- Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (2,71 g, 12,75 mmol), dimetil formamida seco (5 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,612 g, 15,3 mmol). Brometo de benzila (1,51 mL, 12,75 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL). O trabalho de acordo com a preparação 14. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila) dá o composto do título (2,6 g, 67 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 133 (34), 132 (19), 92 (8), 91 (bp), 65 (13).
Preparação 21 3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0145] A preparação de acordo com a preparação 15. Terc-butil-3- (3,4-difluorofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (2,65 g, 8,46 mmol), cloreto de metileno (20 mL) e ácido de trifluoroacético (5 mL). A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (1,15 g, 63 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 198 (46), 183 (79), 171 (bp), 141 (53), 113 (41).
Preparação 22 3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3-METOXIPIRROLIDINA
[0146] A preparação de acordo com a preparação 15. Terc-butil-3-(3- cloro-2-fluororofenil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato (6,45 g, 19,6 mmol), cloreto de metileno (20 mL) e ácido de trifluoroacético (5 mL). A purificação em uma coluna de Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavado com metanol e eluído com metanol/trietilamina, 4:1) dá o composto do título (3,44 g, 76 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 214 (34), 199 (84), 187 (bp), 157 (48), 133 (43).
Preparação 23 1-BENZIL-3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0147] A preparação de acordo com a preparação 14. 3-(3,4- Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina (1,15 g, 5,4 mmol), dimetil formamida seco (5 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,259 g, 6,48 mmol). Brometo de benzila (0,642 mL, 5,4 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL). O trabalho de acordo com a preparação 14. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila) dá o composto do título (0,9 g, 55 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 288 (12), 273 (14), 133 (53), 132 (30), 91 (bp).
Preparação 24 1-BENZIL-3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0148] A preparação de acordo com a preparação 14. 3-(3-Cloro-2- fluorofenil)-3-metoxipirrolidina (3,44 g, 15 mmol), dimetil formamida seco (5 mL), hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,720 g, 18 mmol). Brometo de benzila (1,78 mL, 15 mmol) em dimetil formamida seco (5 mL). O trabalho de acordo com a preparação 14. Purificação pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (acetato de etila) dá o composto do título (3,83 g, 80 %). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 304 (14), 289 (16), 133 (65), 132 (35), 91 (bp).
Preparação 25 (+) e (-)-1-BENZIL-3-(3-CLORO-2-FLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0149] Os enantiômeros foram separados por HPLC em kromasil 5- Cellucoat (heptan/2-propanol/dietil amina, 95/5/0,1): (+)-enantiômero (1,04 g). [a]D=+28,7° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 304 (20), 289 (21), 133 (70), 132 (38), 91 (bp). (-)-enantiômero (0,82 g). [a]D=-30,2° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 304 (17), 289 (17), 133 (58), 132 (31), 91 (bp).
Preparação 26 (+) e (-)-1-BENZIL-3-(2,3-DIFLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0150] Os enantiômeros foram separados por HPLC em kromasil 5- Cellucoat (heptan/2-propanol/dietil amina, 95/5/0,1): (+)-enantiômero (0,58 g). [a]D=+34,1 ° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 288 (14), 273 (15), 133 (46), 132 (25), 91 (bp). (-)-enantiômero (0,874 g). [a]D=-32,5° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 288 (15), 273 (15), 133 (45), 132 (25), 91 (bp).
Preparação 27 (+) e (-)-1-BENZIL-3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0151] Os enantiômeros foram separados por HPLC em kromasil 5- Cellucoat (heptan/2-propanol/dietil amina, 95/5/0,1): (+)-enantiômero (0,405 g). [a]D=+28,7° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 289 (12), 133 (57), 132 (30), 91 (bp), 65 (12). (-)-enantiômero (0,390 g). [a]D=-29,8° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 304 (11), 133 (52), 132 (27), 91 (bp), 65 (13).
Preparação 28 (+) e (-)-1-BENZIL-3-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0152] Os enantiômeros foram separados por HPLC em kromasil 5- Cellucoat (heptan/2-propanol/dietil amina, 95/5/0,1): (+)-enantiômero (0,305 g). [a]D=+24,9° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 273 (12), 133 (39), 132 (22), 91 (bp), 65 (15). (-)-enantiômero (0,390 g). [a]D=-27,6° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 273 (14), 133 (41), 132 (23), 91 (bp), 65 (15).
Preparação 29 (+) e (-)-1-BENZIL-3-(3-CLORO-5-FLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0153] Os enantiômeros foram separados por HPLC em kromasil 5- Cellucoat (heptan/2-propanol/dietil amina, 95/5/0,1): (+)-enantiômero (0,212 g). [a]D=+27,3° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 289 (12), 133 (51), 132 (27), 91 (bp), 65 (14). (-)-enantiômero (0,265 g). [a]D=-29,7° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 304 (32), 289 (32), 133 (62), 132 (33), 91 (bp).
Preparação 30 (+) e (-)-1-BENZIL-3-(3,4-DIFLUOROFENIL)-3- METOXIPIRROLIDINA
[0154] Os enantiômeros foram separados por HPLC em kromasil 5- Cellucoat (heptan/2-propanol/dietil amina, 95/5/0,1): (+)-enantiômero (0,202 g). [a]D=+24,1 ° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 288 (22), 273 (25), 133 (50), 132 (26), 91 (bp). (-)-enantiômero (0,264 g). [a]D=-23,0° (metanol). MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 288 (83), 273 (86), 133 (67), 132 (36), 91 (bp).
Exemplo 51 Atividade biológica
[0155] Os seguintes testes foram usados para avaliação dos compostos de acordo com a invenção.
Teste in vivo: Comportamento
[0156] A atividade de comportamento foi medido usando oito monitores de atividade Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA), conectado a um analisador Omnitech Digiscan e um computador Apple Macintosh equipado com uma placa de interface digital (NB DIO-24, National Instruments, USA). Cada monitor de atividade consiste de uma estrutura metálica quadrática (W x L=40 cm x 40 cm) equipado com sensores de photobeam. Durante as medições da atividade de comportamento, um rato foi colocado em uma gaiola acrílica transparente (WxLxH, 40x40x30 cm) que por sua vez, foi colocado no monitor de atividade. Cada monitor de atividade foi equipado com três fileiras de sensores de Photobeam infravermelhos, cada fileira consiste de 16 sensores. Duas fileiras foram colocadas junto da parte frontal e da lateral do piso da gaiola, em um ângulo de 90° e a terceira fileira foi colocada 10 cm acima do piso para medir a atividade vertical. Os sensores Photobeam foram espaçados 2,5 cm à parte. Cada monitor de atividade foi ajustado em uma caixa de som e atenuante de luz idêntica contendo um uma Liz doméstica fraca e um ventilador.
[0157] O software de computador foi escrito usando programação orientada por objetivo (LabVIEW®, National instruments, Austin, TX, USA).
[0158] Os dados de comportamento a partir de cada monitor de atividade, representa a posição (centro horizontal de gravidade e atividade vertical) do animal em cada período, foram registrados em uma frequência de amostragem de 25 Hz e coleta usando uma aplicação de escrita de comportamento LABViewTM. Os dados de cada sessão de registro foram armazenados e analisados com relação a distância experimentada. Cada sessão de registro comportamental durou 60 minutos, a partida de aproximadamente 4 minutos após a injeção do composto testado. Os procedimentos do registro comportamental similar foram aplicados pelos ratos pré-tratados por medicamento e medicamento simples. Os ratos pré- tratados com d-anfetamina foram dados em uma dosagem de 1,5 mg/kg i.p.. 10 minutos antes da sessão de registro no monitor de atividade. Os ratos pré- tratados com MK-801 foram dados em uma dosagem de 0,7 mg/kg i.p.. 90 minutos antes da sessão de registro no monitor de atividade. Os resultados são apresentados como contagens/60 minuto, ou contagens/30 minutos, nas unidades de comprimento arbitrário. As comparações estatísticas foram realizados usando teste t de Student contra o grupo de controle. Em MK-801 ou animais pré-tratados por anfetamina, comparações estatísticas foram feitas contra os controles MK801 ou d-anfetamina, respectivamente.
[0159] Os valores ED50 para redução da hiper-locomoção induzida por anfetamina são calculados pelo ajuste de curva. Para mais compostos, a avaliação é com base nos 16 animais pré-tratados por anfetamina na faixa de dosagem 0, 11, 33 e 100 μmol/kg s.c. em um experimento simples, com dosagens complementares nos experimentos separados. Os cálculos são com base na distância durante os últimos 45 minutos de uma hora de medição. As distâncias são normalizadas aos controle de anfetamina e ajustada pelo menos a minimização quadrado à função "final-(final- Controle)/(1+(dose/ED50)inclinação)". Os quatro parâmetros (Controle, final, ED50 e inclinação) são ajustados com as restrições: ED50>0,0,5<inclinação<3, final = 0 % de controle. A restrição com a extremidade bloqueada é feito para focar na potência antes do que a eficiência. Para estimar nos níveis de confidência para os parâmetros, o ajuste é repetido 100 vezes com um peso quadrado distribuído igualmente aleatório (0 a 1) para cada valor de medição. As faixas ED50 apresentadas em95 % destes valores.
Teste in vivo: Neuroquímica
[0160] Após as sessões de atividade comportamental, os ratos foram decapitados e seus cérebros rapidamente retirados e colocados em um placas de petri geladas. O prosencéfalo límbico, o striatum, o córtex frontal e as partes hemisféricas remanescentes de cada rato foram dissecadas e congeladas. Cada parte do cérebro foi subsequentemente analisada com relação ao seu conteúdo de monoaminas e seus metabólitos.
[0161] As substâncias transmissoras de monoamina (NA (noradrenalina), DA (dopamina), 5-HT (serotonina)) bem como seus metabólitos de amina (NM (normetanofrina), 3-MT (3-metoxitiramina)) e ácido (DOPAC (ácido 3,4-diidroxifenilacético), 5-HIAA (ácido 5- hidroxiindoleacético), HVA (ácido homovanílico)) são quantificados nos homogenados do tecido cerebral pelas separações HPLC e detecção eletroquímica.
[0162] O método analítico é com base nas duas separações cromatográficas dedicadas pelas aminas ou ácidos. Dois sistemas cromatográficos formam um autoinjetor comum com uma válvula de 10 portas e dois arcos de amostra para a injeção simultânea nos dois sistemas. Ambos os sistemas são equipados com uma coluna de fase reversa (Luna C18(2), dp 3 μm, 50*2mm i.d., Phenomenex) e detecção eletroquímica é acompanhada em dois potenciais nos eletrodos de carbono vítreo (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). O efluente da coluna é passada por intermédio de uma conexão T à célula de detecção ou em uma saída de resíduo. Este é acompanhado pelas duas válvulas solenóides, que bloqueiam a saída de resíduo ou detector. Para a prevenção da frente cromatográfica atingindo o detector, mais condições de detecção são atingidas. A fase móvel aquosa (0,4 ml/min) para o sistema do ácido contém ácido cítrico 14 mM, citrato de sódio 10 mM, MeOH 15 % (v/v) e EDTA 0,1 mM. Os potenciais de detecção relativos a referência Ag/AgCl são 0,45 e 0,60V. A fase móvel em forma de pares de íon aquoso (0,5 ml/min) para um sistema de amina contém ácido cítrico 5 mM, citrato de sódio 10 mM, MeOH 9 %(v/v), MeCN 10,5 % v/v), ácido sulfônico decano 0,45 mM e EDTA 0,1 mM. Os potenciais de detecção relativos a referência Ag/AgCl são 0,45 e 0,65V.
[0163] Os valores ED50 para o aumento de DOPAC no striatum são calculados pelo ajuste de curva. Para mais compostos, a avaliação é com base nos 20 animais na faixa de dosagem 0, 3,7, 11, 33 e 100 μmol/kg s.c. em um experimento simples, com dosagens complementares nos experimentos separados. Os níveis DOPAC são normalizados para controlar e ajustar pelo menos a minimização quadrada à função "Final-(Final-Controle)/(1 +(dose/ED50)inclinação)". Os quatro parâmetros (Controle, final, ED50 e inclinação) são ajustados com as restrições: ED50>0, 0,5<inclinação<3, 350<final<400 % de controle. Para estimar níveis de confidência para os parâmetros, o ajuste é repetido 100 vezes com um peso quadrado distribuído igualmente aleatório (0 a 1) para cada valor de medição. As faixas ED50 apresentadasem 95 % destes valores.
Teste in vivo: Biodisponibilidade oral
[0164] Experimentos são realizados 24 horas após implantação de cateteres venosos e arteriais. O composto testado é administrado oralmente a 12,5 μmol/kg ou intravenosamente a 5 μmol/kg usando os cateteres venosos, n=3 por grupo. As amostras sanguíneas arteriais são então tiradas durante seis horas a 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 e, 360 minutos após administração do composto testado. A biodisponibilidade oral foi calculada como a razão de AUC (curva sob a área) obtido após administração oral no AUC obtido após administração intravenosa para cada rato. O parâmetro AUC foi calculado de acordo com o seguinte:
[0165] AUG: a área sob a concentração de plasma versus curva de tempo a partir do tempo zero à última concentração medida (Clast), calculada pelo método trapezoidal log/linear.
[0166] Os níveis do composto testado são medidos por meio da espectrometria de massa de cromtografia líquida (LC-MS) (Hewlett-Packard 1100MSD Series). O módulo LC-MS inclui um sistema de bomba quartenária, desgaseificador a vácuo, autoamostrador com termostato, compartimento de coluna com termostato, detector de ensaio diodo e câmara de pulverização API-ES. O manuseio dos dados foi realizado com um sistema HP ChemStation rev.A.06.03. Apresentação do instrumento:modo MSD: polaridade do monitoramento de íon selecionado (SIM) MSD: Temperatura de gás positiva: 350° C, gás de secagem: gás nebulizador 13,0 l/min: voltagem capilar 50 psig: 5000 V voltagem fragmentada: 70 V.
[0167] Coluna analítica: Zorbax eclipse XDB-C8 (4,6*150 mm, 5 μm) a 20° C. A fase móvel foi ácido acético (0,03 %) (solvente A) e acetonitrila (solvente B). A taxa de fluxo da fase móvel foi 0,8 ml/min. A eluição foi partida a 12 % do solvente B isocrático por 4,5 minutos, então aumentando a linearidade a 60 % em 4,5 minutos.
[0168] Procedimentos de extrações: amostras de plasma (0,25-0,5 ml) foram diluídos com água a 1 ml e 60 μmol (100 μl) padrão interno (-)- OSU6241 foi adicionado. O pH foi ajustado a 11 pela adição de 25 μl Na2CO3 saturado. Após mistura, as amostras foram extraídas com 4 ml de diclorometano pela agitação por 20 minutos. A camada orgânica foi após a centrifugação transferida a um tubo menor e evaporada por secura sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi então dissolvido em 120 μl de fase móvel (ácido acético (0,03 %): acetonitrila, 95:5) pela análise LC-MS (10 μl injetado). O íon seletivo (MH+) foi monitorado para cada exemplo e MH+ 296 para (-)-OSU6241 ((3-[3-(etilsulfonil)fenil]-1-propilpiperidina).
[0169] Uma curva padrão na faixa de 1-500 μmol é preparada pela adição de quantidades apropriadas do composto testado em branco como as amostras de plasma.
Teste in vitro: estabilidade metabólica em microssomos de fígado de rato
[0170] Os microssomos de fígado de rato isolados como descritos por Fortin L 1980, com menores modificações por exemplo 3 mL/g de fígado de um tampão 0,1 M de Na/K*PO4 com 0,15M de KCl, pH 7,4, (tampão 1) foi adicionado antes da homogenização, o homogenado foi centrifugado por 20 minutos em vez de 15, o sobrenadante foi ultracentrifugado a 100.000 g em vez de 105.000 g e o grânulo a partir da ultracentrifugação foi recolocado em suspensão em 1 mL/g de fígado de 20 % v/v 87 % de glicerol no tampão 1.
[0171] 1 μL de, 0,2 ou 1 mM da substância testada diluída em água e10 μL 20 mg/mL de microssomo de fígado de rato foram misturados com 149 μL de tampão 1 a 37° C e a reação foi iniciada pela adição de 40 μL 4,1 mg/mL de NADPH. Após 0 ou 15 minutos de incubação a 37° C em um bloco de aquecimento (LAB-LINE, aquecedor MULTI-BLOK ou lab4you, termoagitador TS-100 a 700 rpm) a reação foi interrompida pela adição de 100 μL de acetonitrila pura. A precipitação de proteína foi então removida pela rejeição de grânulo após a centrifugação a 10.000 g por 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) em 4° C. O composto testado foi analisado usando HPLC-MS (Hewlett-Packard 1100MSD Series) com uma coluna Zorbax SB- Cl 8 (2,1*150 mm, 5 μm) usando 0,03 % de ácido fórmico e acetonitrila como fase móvel (gradiente) ou um Zorbax Eclipse XDB-Cl 8 (3*75 mm, 3,5 μm) usando 0,03 % de ácido acético e acetonitrila como fase móvel (gradiente). A rotação de 15 minutos foi calculada como a função do composto testado eliminada após 15 minutos, expressada em percentagem de níveis de 0 min, isto é 100*[composto testado conc. a 0 min - concentração a 15 min] / conc. a 0 min.
[0172] A preparação de microssomos de fígado foi realizada como descrita em Fortin L, 1980. Os protocolos para a incubação com microssomos de fígado são referidos em Crespi CL and DM Stresser, 2000 e Renwick AB et al., 2001.
Microdiálise
[0173] Os ratos Sprague-Dawley machos pesando 220-320 g foram usados em toda parte do experimento. Antes do experimento, os animais foram alojados em grupo, cinco animais em cada gaiola, com acesso livre a água e alimento. Os animais foram alojados pelo menos uma semana após a chegada antes da cirurgia e uso nos experimentos. Cada rato foi usado apenas uma vez para a microdiálise.
[0174] Usamos uma versão modificada (Waters et al., 1994) da sonda em forma de l (Santiago M & Westerink BHC, 1990). A membrana da diálise usada é o copolímero AN69 poliacrilonitrila/ metalilsulfonato de sódio (HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 μm: Gambro, Lund, Sweden). No striatum dorsal usamos sondas com um comprimento exposto de 3 mm da membrana da diálise e o córtex pré frontal o comprimento correspondente é 2,5 mm. Os ratos foram operados sob anestesia por inalação de isoflurano enquanto montado em um instrumento estereotáxico Kopf. As coordenadas foram calculadas relativas ao bregma; striatum dorsal AP +1, ML ± 2,6, DV -6.3; córtex Pf, AP +3,2, 8° ML ±1,2, DV -4,0 de acordo com o (Paxinos G & Watson C, 1986). A sonda de diálise foi posicionada em um orifício arredondado sob orientação estereotáxica e cimentada com cimento dental de fosfatina.
[0175] Os ratos foram alojados individualmente nas gaiolas por 48 horas antes dos experimentos de diálise, permitindo que estes recuperem a partir da cirurgia e minimizando os riscos das interações de medicamento com a nestesia durante os seguintes experimentos. Durante este período os ratos têm livre acesso ao alimento e água. No dia do experimento, os ratos foram conectados a uma bomba de microperfusão por intermédio de um conexão móvel e foram substituídos na gaiola onde estes podem mover-se livremente dentro do seu confinamento. O meio de perfusão foi uma solução de Ringer contendo em mmol/l: NaCl; 140, CaCl2; 1,2, KCl; 3,0, MgCl2; 1,0 e ácido ascórbico; 0,04 de acordo com o (Moghaddam B & Bunney BS, 1989). A bomba foi apresentada a uma velocidade de perfusão de 2 μl/min e 40 μl amostras foram coletadas a cada 20 minutos.
[0176] Cada amostra foi analisada em dois sistemas HPLC. Em um autoinjetor (CMA 200) com uma válvula de 10 portas (Valco Cl OWE), mantendo dois arcos de amostra em séries (4 μl e 20 μl), cada amostra dialisada cerebral é localizada em ambos arcos simultaneamente. Na injeção da amostra de 20 μl é introduzido em um sistema de troca de coluna (fase reversa combinada com formadores de pares de íons de fase reversa) para dopamina (DA), noradrenalina (NA), normetanefrina (NM), 3-metoxitiramina (3-MT) e serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) determinação, enquanto a amostra 4 μl é introduzida em uma coluna de fase reversa para a cromatografia dos metabólitos de monoamina ácidos ácido 3,4-di- hidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA) e ácido 5- hidroxiindoleacético (5-HIAA). As correntes geradas pelos dois detectores EC são convertidas aos dados digitais e avaliadas usando o software Chromeleon (Dionex) em um PC. A amostra do método durante o tempo foi de 4,5 min e dois experimentos paralelos são normalmente analisados simultaneamente no sistema.
[0177] Após o experimento os ratos não foram desligados da bomba de perfusão e decapitados. Seus cérebros foram rapidamente retirados e fixados em uma solução Neo-fix (Kebolab, Sweden) para a inspeção subsequente da localização de sonda. O Animal Ethics Committee em Goteborg, Sweden aprovou os procedimentos aplicados neste experimento.
[0178] Os resultados destes experimentos são apresentados na tabela 1 abaixo. Tabela 1 Efeito máximo comparado aos valores de linha de base (percento de controle ± SEM) em 50 μmol/kg s.c.
Figure img0006
[0179] A microdiálise foi realizada em ratos acordados e movendo-se livremente. Dopamina = DA; Norepinefrina = NA; Serotonina = 5-HT; Stri = Striatum; PFC = córtex pré-frontal. Referências Crespi CL and DM Stresser: Fluorometric screening for metabolism based drug-drug interactions. J. Pharm. Tox. Meth. 2000 44 325-331; Fortin L: Effects of Clophen A50, 3-methylcholantrene, pregnenolone-16aqcarbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout, salmo gairdneri, of different age and sex. Tox. Appl. Pharm. 1980 54 (3) 420430; Renwick AB et al.: Metabolism of 2,5-bis(trifluoromethyl)-7- benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoformas: evidence for selectivity towards CYP3A4. Xenobiotica 2001 31 (4) 187-204; Moghaddam B & Bunney BS: Ionic Composition of Microdialysis Perfusing Solution Alters the Pharmacological Responsiveness and Basal Outflow of Striatal Dopamine. J. Neurochem. 1989 53 652-654; Paxinos G & Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. New York, Academic Press, 1986. Santiago M & Westerink BHC: Characterization of the in vivo release of dopamine as recorded by different types of intracerebral microdialysis probes. Naunyn-Schmiedeberq's Arch. Pharmacol. 1990 342 407-414; Waters N, Lofberg L, Haadsma-Svensson S, Svensson K, Sonesson C and Carlsson A: Differential effects of dopamine D2 and D3 receptor antagonists in regard to dopamine release, in vivo receptor displacement and behaviour. J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994 98 (1): 39-55.

Claims (12)

1. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, caracterizado pelo fato de ser da fórmula 1:
Figure img0007
qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido do mesmo ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é F ou Cl; R2 é F ou Cl e R3 é H, CH3 ou CH2CH3; com a condição de que o composto não seja 3-(2,4- Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina.
2. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é F ou Cl.
3. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 é F ou Cl.
4. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3 é H, CH3 ou CH2CH3 ou um análogo deuterado dos mesmos.
5. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (+)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(2,3-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(2,3-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(2,3-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(2,3-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; 3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; 3-(2,3-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; 3-(2,3-Difluorofenil)-1-etil-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3,5-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3,5-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; enantiômero 1 de 3-(3,5-Difluorofenil)-3-metóxi-1-metil pirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,5-Difluorofenil)-3-metóxi-1-metil pirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,5-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,5-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; (+)-3-(3,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3,4-Difluorofenil)-3-metoxipirrolidina; enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina-1-óxido; Enantiômero 2 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1-(metil- D3)-pirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-1-(etil-D5)-3- metoxipirrolidina-1-óxido; Enantiômero 1 de 3-(3,4-Difluorofenil)-3-metóxi-1- metilpirrolidina-1-óxido; (+)-3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (+)-3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; (-)-3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 2 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; Enantiômero 1 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina ou Enantiômero 2 de 3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-(1-D)-3- metoxipirrolidina; qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (+)-3-(2,3-Difluorofenil)-3- metoxipirrolidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina como definido nas reivindicações de 1 a 6, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N- óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, junto com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uso do derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina como definido nas reivindicações de 1 a 6, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um ser humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsável pela modulação de catecolaminas no córtex cerebral.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é demência, deterioração cognitiva relacionada com a idade, distúrbios do espectro do autismo, ADHD, paralisia cerebral, doença de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, depressão, distúrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniformes, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), fobias específicas, distúrbio do pânico, distúrbios do sono, distúrbios bipolares, distúrbios psicóticos induzidos por medicamento, psicoses iatrogênicas, alucinoses latrogênicas, psicoses não iatrogênicas, alucinoses não iatrogênicas, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, depressão, doença obsessivo-compulsiva, distúrbios emocionais relacionados com o envelhecimento, doença de Alzheimer, demência, distúrbios de demência relacionados com a doença de Alzheimer, deterioração cognitiva relacionada com a idade, dano cerebral, abuso de substância, distúrbios caracterizados por abuso de alimento, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, distúrbios de alimentação, obesidade, dores de cabeça, dores em condições caracterizadas pelo aumento do tono muscular, distúrbios de movimento, doença de Parkinson, Parkinsonismo, síndromes parkinsonianas, discinesias, discinesias induzidas por L-DOPA, distonias, distúrbios de desenvolvimento neural, distúrbios neurodegenerativos, tiques, tremor, penas inquietas, narcolepsia ou distúrbios comportamentais.
11. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
12. Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de estereoisômeros ou um N-óxido dos mesmos ou um análogo deuterado dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um ser humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsável pela modulação de catecolaminas no córtex cerebral.
BRPI0921561-1A 2008-11-24 2009-11-24 Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina BRPI0921561B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200801657 2008-11-24
DKPA200801657 2008-11-24
PCT/EP2009/065676 WO2010058018A1 (en) 2008-11-24 2009-11-24 3-phenyl-3-methoxypyrrolidine derivatives as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0921561A2 BRPI0921561A2 (pt) 2018-10-09
BRPI0921561B1 true BRPI0921561B1 (pt) 2022-02-15

Family

ID=42197858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0921561-1A BRPI0921561B1 (pt) 2008-11-24 2009-11-24 Derivado de 3-fenil-3-metóxi-pirrolidina, composição farmacêutica, uso do derivado de 3- fenil-3-metóxi-pirrolidina

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8673962B2 (pt)
EP (2) EP2367787B1 (pt)
JP (1) JP5716202B2 (pt)
KR (1) KR101660936B1 (pt)
CN (1) CN102224136B (pt)
AU (1) AU2009317156B2 (pt)
BR (1) BRPI0921561B1 (pt)
CA (1) CA2744308C (pt)
DK (1) DK2367787T3 (pt)
ES (1) ES2402713T3 (pt)
HK (1) HK1162173A1 (pt)
IL (1) IL212601A (pt)
MX (1) MX2011005036A (pt)
NZ (1) NZ592566A (pt)
PL (1) PL2367787T3 (pt)
RU (1) RU2524214C2 (pt)
UA (1) UA104152C2 (pt)
WO (2) WO2010058019A1 (pt)
ZA (1) ZA201103169B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8586572B2 (en) 2008-11-24 2013-11-19 Integrative Research Laboratories Sweden Ab 3-phenyl-azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2367787B1 (en) 2008-11-24 2013-01-09 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige 3-phenyl-3-methoxypyrrolidine derivatives as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CN102766079B (zh) * 2011-05-06 2015-04-08 上海医药工业研究院 一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用
ES2730890T3 (es) 2015-05-20 2019-11-13 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Nuevos derivados de azetidina útiles como moduladores de la neurotransmisión catecolaminérgica cortical
WO2018091687A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Integrative Research Laboratories Sweden Ab Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
DK3625213T3 (da) * 2017-05-19 2023-04-24 Integrative Res Laboratories Sweden Ab (+)-3-(2,3-difluorophenyl)-3-methoxypyrrolidine fumarate, a process for its preparation and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1144279B (de) 1957-09-26 1963-02-28 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen
US3119907A (en) 1960-12-30 1964-01-28 Texas Instruments Inc Electromechanical commutator with rolling contact-type structure
US3118907A (en) 1961-08-14 1964-01-21 Mead Johnson & Co 3-substituted-3-pyrrolidinols
US3647790A (en) 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
EP0641320B1 (en) * 1991-04-17 2001-05-30 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted (s)-3-phenylpiperidine derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor antagonists
AU4444393A (en) * 1992-09-01 1994-03-10 Zeneca Limited Pyrrolidine derivatives
EP0586229A1 (en) 1992-09-01 1994-03-09 Zeneca Limited 3-Hydroxy-3-(subst-akyl)-pyrrolidines as 5-lipoxygenase inhibitors
EP2146961B1 (en) * 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
NZ581363A (en) 2007-06-05 2011-10-28 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US8188301B2 (en) 2007-06-05 2012-05-29 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2367787B1 (en) 2008-11-24 2013-01-09 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige 3-phenyl-3-methoxypyrrolidine derivatives as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US8586572B2 (en) 2008-11-24 2013-11-19 Integrative Research Laboratories Sweden Ab 3-phenyl-azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US20110257148A1 (en) 2008-11-24 2011-10-20 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Novel 1-alkyl-3-hydroxy-3-phenylazetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
CN102224136A (zh) 2011-10-19
KR101660936B1 (ko) 2016-10-05
RU2011120817A (ru) 2012-12-27
JP2012509861A (ja) 2012-04-26
US20110257242A1 (en) 2011-10-20
AU2009317156A1 (en) 2010-05-27
RU2524214C2 (ru) 2014-07-27
EP2367787B1 (en) 2013-01-09
JP5716202B2 (ja) 2015-05-13
ES2402713T3 (es) 2013-05-08
UA104152C2 (ru) 2014-01-10
US8673962B2 (en) 2014-03-18
MX2011005036A (es) 2011-06-16
EP2367787A1 (en) 2011-09-28
US9035073B2 (en) 2015-05-19
IL212601A (en) 2014-12-31
CN102224136B (zh) 2014-01-22
US20110257241A1 (en) 2011-10-20
CA2744308A1 (en) 2010-05-27
HK1162173A1 (en) 2012-08-24
NZ592566A (en) 2013-03-28
WO2010058018A1 (en) 2010-05-27
EP2367788A1 (en) 2011-09-28
CA2744308C (en) 2017-05-30
AU2009317156B2 (en) 2015-12-03
WO2010058019A1 (en) 2010-05-27
PL2367787T3 (pl) 2013-06-28
DK2367787T3 (da) 2013-03-25
US20140135505A1 (en) 2014-05-15
KR20110087339A (ko) 2011-08-02
IL212601A0 (en) 2011-07-31
ZA201103169B (en) 2012-09-26
BRPI0921561A2 (pt) 2018-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2155671B1 (en) Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US9035073B2 (en) 3-phenyl-3-methoxy-pyrrolidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2367786B1 (en) Novel 1 -alkyl- 3 -hydroxy- 3 -phenylazetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2155669B1 (en) New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US8586572B2 (en) 3-phenyl-azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP3297987B1 (en) Novel azetidine derivatives useful as modulators of cortical cathecolaminergic neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: INTEGRATIVE RESEARCH LABORATORIES SWEDEN AB (SE)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: INTEGRATIVE RESEARCH LABORATORIES SWEDEN AB (SE)

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/11/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.