JP2012509861A - 皮質のカテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとしての３−フェニル−３−メトキシピロリジン誘導体 - Google Patents

皮質のカテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとしての３−フェニル−３−メトキシピロリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、哺乳類の脳の大脳皮質の領域におけるカテコールアミン、ドーパミンおよびノルエピネフリン、の細胞外レベルをモジュレートするために有用な、より具体的には中枢神経系障害の処置のために有用な、新規な３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体に関する。他の態様において本発明は、本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体を含む医薬組成物およびこれらの化合物の処置への応用のための使用に関する。

Description

本発明は、哺乳類の脳の大脳皮質の領域におけるカテコールアミン、ドーパミンおよびノルエピネフリン、の細胞外レベルをモジュレートするために有用な、より具体的には中枢神経系障害の処置のために有用な新規な３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体に関する。
他の態様において本発明は、本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体を含む医薬組成物およびこれらの化合物の処置への応用のための使用に関する。
大脳皮質は、高次機能、例えば、思考、感情、記憶および計画等に関与するいくつかの主要な領域を包含している。生体アミン、即ち、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンは、哺乳類の皮質機能に対して重要である。上行性ドーパミンおよびノルエピネフリン経路は、該皮質を神経支配する。中枢神経系（ＣＮＳ）のセロトニン性神経細胞は、大脳皮質を含む脳の実質的にすべての領域に突出している。これらの経路の活性度における一次的または二次的機能障害は、これらの脳領域中のドーパミンおよびノルエピネフリンおよびセロトニン受容体における活性度の調節不全、並びに、その後精神および神経症状の徴候を引き起こす。
該皮質の生体アミンは、情動、不安、動機付け、認知、注意、覚醒および覚醒状態を制御する皮質機能のいくつかの態様をモジュレートする。従って、カテコールアミンのドーパミンおよびノルエピネフリンは、前頭前皮質領に対して強い影響を与え、その統合は、例えば、注意、行動の計画および衝動制御と関係するいわゆる実行認知機能にとって極めて重要である。ノルエピネフリンは、不安および恐怖を制御する回路網における主要部分であり、従って、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）および特定恐怖症等の不安障害において調節不全にされているものと見られている。気分および情動機能に関して、うつ病および不安の処置における特にノルエピネフリンおよびセロトニンの神経伝達を促進する化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が、両方とも情動機能の制御に関与しているという広く受け入れられている概念に強力に貢献してきた。
一般に、生体アミンの、より正確には、モノアミン、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの前記伝達に特に影響を及ぼす化合物は、例えば、うつ病、不安および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に悩んでいる患者における情動性、認知性、または注意性症状を軽減するために有効に（ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ）使用されている。
さらに、該皮質中のモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接または間接的に関与していることが知られている。統合失調症における特定の皮質領域の機能障害を示す神経心理学的所見を加えた生化学的および遺伝学的な総合的な（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）知見に基づいて提唱されているのは、この障害が現れるのは種々の病理学的要因が皮質機能に集中し皮質微小回路網の調節不全が引き起こされたときであり、それが統合失調症の症状として臨床的に明確になるといったことである。この皮質微小回路網はグルタメート、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびドーパミンを含むいくつかの神経伝達物質によって制御されている。
文献ＥＰ５８６，２２９は、化合物３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンを開示している。しかしながら、その化合物の医薬としての使用は開示されていない。
本発明の目的は、特に中枢神経系における障害の処置に有用な、新規の薬学的に有効な化合物を提供することである。さらなる目的は、ヒトの脳を含む哺乳類の脳におけるドーパミンおよびノルエピネフリンの神経伝達をモジュレートするための化合物を提供することである。なおさらなる目的は、皮質エンハンサー特性を有する新規化合物を提供することである。さらなる目的は、経口投与後に処置効果を有する化合物を提供することである。なおさらなる目的は、より至適な薬理学的特性、例えば、動的性質、生物学的利用能、溶解性および有効性等を有する化合物を提供することである。さらなる目的は、有効性または副作用の観点で、ＣＮＳの機能障害と関連するいくつかの障害の処置において現在知られている化合物よりも優れている化合物を提供することである。
本発明は、大脳皮質中のモノアミンに対する本発明の化合物の薬理効果の予期せぬ発見、および特定のＣＮＳ障害に対する処置におけるこれらの化合物の使用に関する。ラットにおける生体内薬理試験によって、本発明の化合物は、前頭皮質内のカテコールアミンレベルの局所選択的増加を生ずることが示されている。認知、注意および情動と関連する皮質機能に対するカテコールアミンの特有のモジュレート効果のおかげで、本発明の化合物は、これらの部位における機能障害を特徴とする障害の処置に使用することができる。従って、該化合物は、認知障害、ＡＤＨＤ、うつ病、および不安の処置に使用することができる。該化合物は、また、認知不全および精神病において現れる大脳皮質の機能障害を特徴とする統合失調症を処置するために使用することもできる。
本発明は、その第一の態様において、
式１：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下で定義する通りである）の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、その第二の態様において、医薬組成物であって、処置有効量の本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む上記医薬組成物を提供する。
本発明は、さらなる態様において、本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩の用途であって、疾患または障害または状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含む哺乳類のその疾患、障害または状態を、処置、予防または軽減するための医薬組成物を製造するための使用を提供する。
本発明は、なおもさらなる態様において、障害、疾患または状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含む動物の生体のその疾患または障害または状態を、処置、予防または軽減するための方法であって、それを必要とする上記動物の生体に、処置有効量の本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法に関する。
本発明のその他の態様は、以下の詳細な説明および例から当業者には明らかとなろう。
３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体
本発明は、その第一の態様において、式１：

（式中、
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である）
の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体（ただし、該化合物は、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンではないことを条件とする）、
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明のその３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式２：

（式中、
Ｒｏ、Ｒｍ、ＲｐおよびＲｑの１つは、Ｒ１に相当し、
Ｒｏ、Ｒｍ、ＲｐおよびＲｑの残りの３つの１つは、Ｒ２に相当し、
Ｒｏ、Ｒｍ、ＲｐおよびＲｑの残りの２つは、Ｈに相当し、
Ｒ３は、上で定義したものと同じである）
の化合物、
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましい実施形態において、この３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式２であって、ＲｍがＲ１に相当し、ＲｏがＲ２に相当し、ＲｐおよびＲｑがＨに相当する化合物である。
別のより好ましい実施形態において、この３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式２であって、ＲｍがＲ１に相当し、ＲｐがＲ２に相当し、ＲｏおよびＲｑがＨに相当する化合物である。
３番目のより好ましい実施形態において、この３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式２であって、ＲｍがＲ１に相当し、ＲｑがＲ２に相当し、ＲｏおよびＲｐがＨに相当する化合物である。
別の好ましい実施形態において、この３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式１または式２であって、Ｒ１がＦまたはＣｌである化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましい実施形態において、Ｒ１はＦである。
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１はＣｌである。
３番目の好ましい実施形態において、この３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式１または式２であって、Ｒ２がＦまたはＣｌである化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましい実施形態において、Ｒ２はＦである。
別のより好ましい実施形態において、Ｒ２はＣｌである。
４番目の好ましい実施形態において、この３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、式１または式２であって、Ｒ３がＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはそれらの重水素化された類縁体である化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましい実施形態において、Ｒ３はＨまたはＤである。
別のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＣＨ３またはＣＤ３である。
３番目のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ３またはＣＤ２ＣＤ３である。
最も好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン−１−オキシド；
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（＋）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
（−）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー２：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
エナンチオマー１：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；または
エナンチオマー２：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩である。
上記の実施形態の２つ以上のあらゆる組合せは、本発明の範囲内とみなされる。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、目的とする投与に適する任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、薬学的に（即ち、生理的に）許容される本発明の化合物の塩、およびプレまたはプロドラッグの形態が挙げられる。
薬学的に許容される塩の例としては、毒性のない無機および有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩は、周知の、当技術分野において記載されている手順によって形成させることができる。
薬学的に許容されると見なすことができないシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例としては、アニオン性基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、およびアンモニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなカチオン性塩は、周知の、当技術分野において記載されている手順によって形成することができる。
本発明との関連で、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、およびシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
プレドラッグまたはプロドラッグ形態の本発明の化合物の例としては、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が挙げられ、親化合物の１個または複数の反応性の基または誘導体化可能な基において修飾された化合物が挙げられる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基において修飾された化合物である。適当な誘導体の例は、エステルまたはアミドである。
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒に、溶解性の、または不溶解性の形態で提供することができる。溶解性の形態としては、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和された形態も挙げることができる。一般に、溶解性の形態は、本発明の目的に対しては不溶解性の形態と同等であると見なされる。
立体異性体
当業者には当然のことながら、本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはシス−トランス異性体を含む様々な立体異性の形態で存在し得る。
本発明は、すべてのそのような異性体およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物を含む。
ラセミ体は、公知の方法および技法により、光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する１つの方法は、−該化合物がキラル酸である場合−光学活性アミンの使用、および酸処理によってジアステレオマーの分割塩を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性なマトリクス上のクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、従って、例えば、Ｄ−またはＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、またはカンファースルホン酸塩）塩の分別結晶化により、それらの光学対掌体に分割することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導されるような光学活性な活性化されたカルボン酸との反応によるジアステレオマーのアミドの形成によって、または本発明の化合物と光学活性なクロロギ酸エステルなどとの反応によるジアステレオマーのカルバメートの形成によっても分割することができる。
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。そのような方法としては、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）にＪａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、およびＷｉｌｅｎ Ｓによって記載されている方法が挙げられる。
光学活性化合物は、光学活性な出発材料から調製することもできる。
Ｎ−オキシド
本発明との関連で、Ｎ−オキシドは、芳香族Ｎ−複素環式化合物、非芳香族Ｎ−複素環式化合物、トリアルキルアミンおよびトリアルケニルアミンの窒素原子を含む第三級アミンのオキシド誘導体を意味する。例えば、ピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２，−３または−４−イル誘導体であり得る。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、酢酸等の酸の存在下で過酸化水素等の通常の酸化剤を高温で用いて対応する窒素塩基を酸化することによって、または適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中での過酢酸等の過酸との、あるいはクロロホルムまたはジクロロメタン中での３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって調製することができる。
重水素化された類縁体
本発明の化合物は、それらの重水素化された類縁体の形態で提供することができる。重水素は、より低い周波数で振動する炭素と結合し、従ってＣ−Ｈ結合より強い結合を形成する。それ故、薬物の「重水素」（デュウテリウム）バージョンは、分解に対してより安定で生物体内でより長持ちすることができる。
本発明の重水素化された類縁体は、完全にまたは部分的に重水素置換された誘導体であり得る。好ましくは本発明の重水素置換された誘導体は、完全にまたは部分的に重水素置換されたアルキル基、特に、−ＣＤ３（メチル−Ｄ３）、−ＣＤ２ＣＤ３（エチル−Ｄ５）または−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３（プロピル−Ｄ７）を保持する。
本発明との関連で、特定の位置が重水素（「Ｄ」または「重水素」と記載されている）を保持すると指定されているとき、その位置における重水素の存在度は、０．０１５％である重水素の天然存在度より大幅に大きい（即ち、少なくとも５０．１％の重水素が組み込まれている）ことは当然である。
好ましい実施形態において、その位置における重水素の存在度は、０．０１５％である重水素の天然存在度より少なくとも３３４０倍大きい（即ち、少なくとも５０．１％の重水素の組込み）。本発明の他の好ましい実施形態において、その位置における重水素の存在度は、少なくとも３５００（５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）である。
標識化合物
本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、それらの標識または非標識形態で使用することができる。本発明との関連で、該標識化合物は、天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された１個または複数の原子を有する。その標識化により、前記化合物の容易な定量的検出が可能になるであろう。
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断ツール、放射性トレーサ、またはモニタリング剤として、および生体内の受容体イメージングに有用であり得る。
本発明の標識異性体は、少なくとも１個の、標識としての放射性核種を好ましくは含有する。陽電子放出放射性核種は、すべて使用の候補である。本発明との関連で、該放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、および１８Ｆから選択することが好ましい。
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、ポジション放射断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、単一光子イメージングコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、およびコンピューター体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、またはそれらの組合せから選択することができる。
調製の方法
本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、化学合成のための通常の方法、例えば、本実施例に記載されている方法によって調製することができる。本出願に記載されているプロセスのための出発材料は、公知であるか、または市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製することができる。
また、本発明のある化合物は、従来の方法を用いて本発明の別の化合物に変換することができる。
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技法により、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
当業者であれば、本発明の化合物を得るために、別法で−場合によってより便利なやり方−では、これまでに述べた個々のプロセスのステップは、異なる順序で行うことができ、および／またはその個々の反応はその全体のルートにおける異なる段階において実施することができることが分かるであろう（即ち、化学変換は、これまでの特定の反応と関連するものとは別の中間体を用いて行うことができる）。
生物学的活性
本発明による３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体は、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびある程度のセロトニンをモジュレートする特性を有しており、それらおよびそれらの医薬組成物は、両方とも精神障害を含む多数の中枢神経系障害の処置に有用である。特に、該化合物およびそれらの医薬組成物は、皮質モノアミン作動性の系が直接または間接原因によって機能不全である場合のＣＮＳ障害の処置において使用される。さらなる実施形態において、本発明による化合物は、情動障害並びに神経変性および発達障害を含む認知障害を処置するために使用することができる。また、ドーパミン作動系に対するモジュレート効果を有する化合物は、運動および認知機能を改善するために使用することもできる。
本発明の化合物は、特別の実施形態において、認知症、加齢性認知機能障害、自閉症圏障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬剤誘発性精神障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、高齢化と関連する情緒障害、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病と関連する認知症障害、加齢に関連する認知機能障害、脳傷害、薬物乱用、食物乱用を特徴とする障害、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満症、頭痛、増加される筋緊張を特徴とする状態の疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、下肢静止不能、ナルコレプシーおよび行動障害の処置、予防および軽減のために有用であると考えられる。
医薬組成物
本発明は、別の態様において、処置有効量の本発明の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体を含む新規医薬組成物を提供する。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、およびＣＮＳ障害の処置におけるそれらの使用に関する。有機および無機酸の両方を、本発明による化合物の毒性のない薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる。本発明の化合物の適当な酸付加塩としては、上で述べたもののような薬学的に許容される塩により形成されるものが挙げられる。本発明による化合物を含む医薬組成物は、また、該医薬製剤の製造またはその製剤の投与を容易にするために使用される物質を含むこともできる。かかる物質は、当業者には周知であり、例えば、薬学的に許容されるアジュバント、担体および保存剤であり得る。
臨床診療において、本発明による化合物は経口、直腸、経鼻または注射によって通常投与され、医薬製剤の形態としては活性成分を遊離塩基としてもしくは薬学的に許容される毒性のない酸付加塩、例えば、塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩またはスルファミン酸塩などとして、薬学的に許容される担体と合わせて含むものである。その担体は、固体、半固体または液体の製剤であり得る。通常、該活性物質は、該製剤の０．１と９９重量％の間、より具体的には、注射用を対象とする製剤については０．５と２０重量％の間、経口投与に適する製剤については０．２と５０重量％の間を構成する。
本発明による化合物を含有する経口投与用の投与単位形態の医薬製剤を製造するには、選択された化合物を固体の賦形剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチンのようなデンプン、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリジンのようなバインダー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンのような滑沢剤等と混合し、その後、圧縮して錠剤にすることができる。コーティングした錠剤が要求される場合は、芯材（上記のように製造された）を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有することができる濃縮ショ糖溶液でコーティングしてもよい。別法では、該錠剤は、易揮発性の有機溶媒または有機溶媒混合物に溶解した当業者には公知のポリマーでコーティングすることができる。異なる活性化合物または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために、これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。
軟質ゼラチンカプセル剤の製造に対しては、活性物質を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は、錠剤用として挙げた賦形剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含むことができる。さらに、液体または半固体状の薬物を硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。
経口投与に適する錠剤およびカプセルの配合例を以下に示す：
錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物 １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム ２．０
トウモロコシデンプンペースト（５ｗ／ｖ％ペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物 ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン（５ｗ／ｖ％ペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物 １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５ｗ／ｖ％ペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物 １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５
マグネシウム １．５
直腸投与用の投与単位は溶液または懸濁液であり得、または中性脂肪基材との混合物の状態で活性物質を含む坐薬、または植物油またはパラフィン油との混合物中に活性物質を含むゼラチンの直腸用カプセルの形態で調製することができる。経口投与用の液体の製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％から約２０重量％まで含み、残部がショ糖とエタノール、水、グリセリンおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。場合によって、そのような液体製剤は、当業者には公知の着色剤、香味剤、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは他の賦形剤を含み得る。
注射による非経口適用のための溶液は、好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度の、水溶性の薬学的に許容される活性物質の塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は、安定化剤および／または緩衝剤も含むことができ、様々な投与単位のアンプルとして都合よく提供することができる。処置すべき患者への使用および投与は、当業者に明らかなはずである。
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末または懸濁液の形で送達することができる。投与は、患者によって圧搾されるかポンプで注入されるポンプ式スプレー容器によって、または適当な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用する圧力容器またはネブライザーからのエアゾール吹き付けを与えることにより行われ得る。本発明の化合物は、また、担体物質（例えばサッカリド）と組み合わせた微粉としてまたは微粒子として、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸入器、ポンプ式スプレーまたはエアゾールスプレーは、単回投与または多数回投与であり得る。投与量は、計測された量の活性化合物を送達するバルブにより制御することができる。
本発明の化合物は、制御された放出製剤として投与することもできる。該化合物は、所望される期間一定の薬理学的活性を維持するために、所要の速度で放出される。そのような剤型は、予め決められた期間、身体に薬の供給を提供し、これにより従来の非制御製剤よりも長い期間、処置範囲の薬物濃度を維持する。該化合物は、活性化合物の放出が標的化される制御放出製剤として製剤化することもできる。例えば、化合物の放出は、その製剤のｐＨ感度によって、消化器系の特定の領域に限定することができる。このような製剤は、当業者には周知である。
製剤および投与のための技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア州）の最新版において見出すことができる。
処置される障害および患者および投与経路によって、該組成物は様々な投与量で投与され得る。投薬は、また、吸収性に対する潜在能力と投与頻度および投与経路の関係にも依存する。そのような投与量は、１日に１回、２回または３回以上投与されるものであり得る。本発明の化合物は１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇの投与量で対象に投与することができるが、処置すべき対象の体重、性別および処置される対象の状態、処置される疾病の状態および選択された特定の投与経路により変化が必然的に発生する。しかし、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲にある投与量レベル、１回または分割された投与量を採用するのが、ヒトの疾病の処置のためには最も望ましい。あるいは、その投与量レベルは、該化合物の血清濃度が、０．１ｎＭ〜１０μＭの間で得られるようなものである。
例
本発明を以下の例においてさらに説明し以下のように概説するが、これらは如何なる意味においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明との関連で、特定の化合物の「エナンチオマー１」および「エナンチオマー２」は、それが高いエナンチオマー過剰率および既知の旋光を有する出発物質から合成されたことを意味する。しかし、特定の化合物のエナンチオマー１またはエナンチオマー２は、異なる化合物のエナンチオマー１およびエナンチオマー２から合成することもできる。
（例１）
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（１．０４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（１．４２ｍｌ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を加熱して２時間還流させ、その後その溶媒を蒸発させた。その混合物をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、加熱して１時間還流させ、その溶媒を蒸発させ、ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣにより精製し、表題化合物０．４７ｇ（６３％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋６．５°（メタノール）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１８３〜１８５℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、１９９（８６）、１８７（ｂｐ）、１５７（４９）、１３３（４２）。
（例２）
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０５ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（０．１３ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を周囲温度で２６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、その水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍｌ）、その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、その溶媒を蒸発させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜６５：３５）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．１０６ｇ（３８％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋１６．５°（メタノール）。このアミンを、フマル酸塩に転化し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１３１〜１３３℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，９）、２４２（ｂｐ）、２２７（４４）、１５７（４４）、７１（８９）。
（例３）
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製。（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．８２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（１．１２ｍｌ、１０．２５ｍｍｏｌ）を２時間還流させ、メタノール（２０ｍｌ）を１時間還流させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．３８ｇ、６５％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−７．１°（メタノール）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１８３〜１８５℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、１９９（８７）、１８７（ｂｐ）、１５７（５５）、１３３（５１）。
（例４）
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン
例２に準じて調製。（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２３４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、ヨードエタン（０．１２２ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８５ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を２６時間撹拌した。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜６５：３５）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．０９４ｇ（３５．９％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−１６．１°（メタノール）。このアミンを、フマル酸塩に転化し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１３１〜１３３℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，４）、２４２（３８）、２２７（２０）、１５７（３１）、７１（ｂｐ）。
（例５）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製。（＋）−１−ベンジル−３−（２，３−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．５８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．８３ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）を２時間還流させ、メタノール（２０ｍｌ）を１時間還流させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．２８ｇ、６９％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋７．６°（メタノール）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１８２〜１８４℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１８３（９４）、１７１（ｂｐ）、１４１（６１）、１２７（４４）。
（例６）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン
例２に準じて調製。（＋）−３−（２，−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．１８３ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、ヨードエタン（０．１０３ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜６５：３５）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．０７３ｇ（３５．２％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋１８．８°（メタノール）。このアミンを、フマル酸塩に転化し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１０４〜１０６℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，５）、２２６（５４）、２１１（２７）、１４１（５０）、７１（ｂｐ）。
（例７）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製。（−）−１−ベンジル−３−（２，３−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．８７４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（１．２５ｍｌ、１１．５２ｍｍｏｌ）を５時間還流させ、メタノール（２０ｍｌ）を１時間還流させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．３７６ｇ、６１％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−５．９°（メタノール）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１８０〜１８３℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１８３（９０）、１７１（ｂｐ）、１４１（４８）、１２７（３８）。
（例８）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン
例２に準じて調製。（−）−３−（２，−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２５６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、ヨードエタン（０．１４４ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間撹拌した。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）による精製により表題化合物０．１５ｇ（５３％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−１７．３°（メタノール）。このアミンを、フマル酸塩に転化し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１０５〜１０７℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，５）、２２６（５４）、２１１（２７）、１４１（５０）、７１（ｂｐ）。
（例９）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１５に準じて調製。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．６５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（１．１５ｇ、６３％）を生じた。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１５５〜１５６℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９８（４６）、１８３（７９）、１７１（ｂｐ）、１４１（５３）、１１３（４１）。
（例１０）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン
アセトニトリル（５ｍｌ）中の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．１９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０７５ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で５時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その有機相を集めた。その水相を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍｌ）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物を生じた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）とそれに続くシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４：１）に基づく精製により表題化合物（０．１０ｇ、４６％）を生じた。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１３５〜１３６℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（４）、２２６（２７）、２１１（１７）、１４１（２６）、７１（ｂｐ）。
（例１１）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、その溶媒を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（０．８４５ｇ、７７％）を生じた。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１６９〜１７０℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９９（ｂｐ）、１８７（９３）、１５７（６１）、１３３（６６）、１２９（５９）。
（例１２）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１５に準じて調製。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（２．７１ｇ、８５％）を生じた。このアミンを、塩酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１５２〜１５３℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９８（４４）、１８３（９５）、１７１（ｂｐ）、１４１（６１）、１２７（４４）。
（例１３）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物をシールド管中マイクロ波照射下１１０℃で１０分間加熱した。水（３０ｍｌ）を加え、その水相を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍｌ）、その合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物（０．４５ｇ）を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１：１）およびｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．１２ｇ、２７％）を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点９４〜９８℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，５）、２２６（５４）、２１１（２７）、１４１（５０）、７１（ｂｐ）。
（例１４）
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製。（＋）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．５０ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を２時間還流させ、メタノール（１０ｍｌ）を１時間還流させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０８７ｇ、３５％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋２．１°（メタノール）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１８５〜１８７℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１９８（５４）、１８３（ｂｐ）、１７１（８５）、１４１（４７）。
（例１５）
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
エタノール（１０ｍｌ）中の（−）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．４３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０８ｇ）の混合物を４０分間還流させた。追加のギ酸アンモニウム（０．１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、９０分間の還流後、すべての出発物質が消費された。その反応混合物を周囲温度に達するままにし、セライトのパッドによって濾過し、その溶媒を蒸発させた。残った油状物を塩化メチレンに溶解し、炭酸カリウム（２ｇ）を添加した。その混合物を一晩撹拌し、濾過して蒸発させ、表題化合物（０．２４ｇ、７９％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−２．１°（メタノール）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１８５〜１８７℃。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１９８（５８）、１８３（ｂｐ）、１７１（８４）、１４１（５５）。
（例１６）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジンのエナンチオマー１
ギ酸（１ｍｌ）中の（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍｌ）との混合物を８５℃で５時間加熱した。その混合物を周囲温度に達するままにし、水（５ｍｌ）およびジエチルエーテルを加え、相分離させ、その水相を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を加えて塩基性にした。その水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物を生じさせ、それをメタノール中に希釈してＧＣＭＳにより分析した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２７（Ｍ＋，５）、２１２（２９）、１９７（２５）、１４１（４２）、５７（ｂｐ）。
（例１７）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジンのエナンチオマー２
例１６に準じて調製。（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ギ酸（１ｍｌ）およびホルムアルデヒド（４０％水溶液、１ｍｌ）を８５℃で５時間加熱し、調製１６に準ずる精密検査。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２７（Ｍ＋，５）、２１２（３２）、１９７（２８）、１４１（４５）、５７（ｂｐ）。
（例１８）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１μＬ、０．０９３８ｍｍｏｌ）の溶液にヨードエタン（５．６μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いでメタノールにより希釈し、ＧＣＭＳおよびＬＣＭＳによって分析した。分析は、６４％の転化を示している。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，１０）、２２６（８６）、２１１（３３）、１４１（４９）、７１（ｂｐ）。
（例１９）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
例２０に準じて調製。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１μＬ、０．０９３８ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（５．６μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。分析は、６０％の転化を示している。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，９）、２２６（７４）、２１１（２８）、１４１（４７）、７１（ｂｐ）。
（例２０）
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製。（＋）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２０２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．３８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を１時間還流させ、メタノール（２０ｍｌ）を１時間還流させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．１１１ｇ、７８％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋５．８°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１９８（４４）、１８３（８４）、１７１（ｂｐ）、１４１（４５）。
（例２１）
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製。（−）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２６４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を１時間還流させ、メタノール（２０ｍｌ）を１時間還流させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．１８１ｇ、９７％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−６．１°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１９８（５１）、１８３（８８）、１７１（ｂｐ）、１４１（５３）。
（例２２）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液にヨードエタン（７．３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。その粗生成物の混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）により精製した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、７６％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，７）、２２６（５７）、２１１（２４）、１４１（４３）、７１（ｂｐ）。
（例２３）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
例２２に準じて調製。（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン−Ｄ５（７．３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）。分析は、＜９５％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋，４）、２３１（２９）、２１６（１６）、１４１（３４）、７６（ｂｐ）。
（例２４）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の窒素下−７８℃で撹拌されている溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、０．０３７ｍｌ、０．０９１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、重水（０．０１ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、温度が室温に達するまでそのままにした。その粗生成物の混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）により精製した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、＞９５％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，１）、１８４（７９）、１７２（ｂｐ）、１４２（６２）、１１４（５７）。
（例２５）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジンのエナンチオマー２
ギ酸（１ｍｌ）中の（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍｌ）との混合物を８５℃で５時間加熱した。その溶液を室温に達するままにした。その粗生成物の混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）により精製した。その溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、８７％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２７（Ｍ＋，５）、２１２（２６）、１９７（３０）、１４１（４７）、５７（ｂｐ）。
（例２６）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジンのエナンチオマー２
例２５に準じて調製：（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ギ酸−ｄ２（１ｍｌ）およびホルムアルデヒド−ｄ２（Ｄ２Ｏ中２０％溶液、１ｍｌ）。分析は、５９％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３０（Ｍ＋，３）、２１５（１８）、２００（１８）、１４１（３７）、６０（ｂｐ）。
（例２７）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジンのエナンチオマー１
例２５に準じて調製：（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ギ酸−ｄ２（１ｍｌ）、ホルムアルデヒド−ｄ２（Ｄ２Ｏ中２０％溶液、１ｍｌ）。分析は、６８％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３０（Ｍ＋，３）、２１５（１７）、２００（１８）、１４１（３６）、６０（ｂｐ）。
（例２８）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２４に準じて調製：（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウム（０．０２８ｍｌ、０．０７０ｍｍｏｌ）、重水（０．０１ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、＜９５％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８４（８１）、１７２（ｂｐ）、１７１（５３）、１４２（６２）、１１４（７１）。
（例２９）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２２に準じて調製：（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．１μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン（５．６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、９２％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，６）、２２６（４６）、２１１（２３）、１４１（４３）、７１（ｂｐ）。
（例３０）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２２に準じて調製：（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．１μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン−ｄ５（５．６４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、７３％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，７）、２４６（８）、２３１（５８）、１４１（５０）、７６（ｂｐ）。
（例３１）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジンのエナンチオマー１
例２５に準じて調製：ギ酸（１ｍｌ）および、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍｌ）中の（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳによって分析した。分析は、８７％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２７（Ｍ＋，３）、２１２（１７）、１９７（１８）、１４１（３６）、５７（ｂｐ）。
（例３２）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー２
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン（０．０１１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のエナンチオマー２の撹拌されている溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０２０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次にアルミニウム酸化物（塩基性）のプラグを通して濾過し、それをジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９：１）により溶離した。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２５８（Ｍ＋１，ｂｐ）、２５９（２３）、２５７（３）、２１４（７）、１４２（５）。
（例３３）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー２
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−ｄ５）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２（０．０１４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０２５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２６３（Ｍ＋１，ｂｐ）、２６２（７）、２３０（４）、２１４（９）、１５０（４）。
（例３４）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー２
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジンのエナンチオマー２（０．０１２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０２３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２４４（Ｍ＋１，ｂｐ）、２４３（４）、２１４（９）、１５０（３）。
（例３５）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー２
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−ｄ３）−ピロリジンのエナンチオマー２（０．００８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０１５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２４７（Ｍ＋１，９９）、２４６（１５）、２２８（１２）、２１４（１１）、１１６（７）。
（例３６）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー１
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−ｄ３）−ピロリジンのエナンチオマー１（０．００７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０１３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２４７（Ｍ＋１，ｂｐ）、２４６（７）、２２８（４）、２１４（１４）、１１６（９）。
（例３７）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー１
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１（０．００９ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０１７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２５８（Ｍ＋１，ｂｐ）、２５７（７）、２２６（３）、２１４（５）、２１１（３）。
（例３８）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー１
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−ｄ５）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１（０．００７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０１３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２６３（Ｍ＋１，ｂｐ）、２６２（１４）、２２８（４）、２１４（６）。
（例３９）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン−１−オキシドのエナンチオマー１
例３２に準じて調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジンのエナンチオマー１（０．００９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（０．０１８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、＜９５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２４４（Ｍ＋１，ｂｐ）、２４３（８）、２１４（４）、１９７（４）、１４２（４）。
（例４０）
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製：（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．３８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．０４２ｇ（２７％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋２．７°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、２１４（５８）、１９９（ｂｐ）、１８７（７５）、１５７（３７）。
（例４１）
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製：（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．２６５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．０９９ｇ（５２％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−２．８°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、２１４（５３）、１９９（ｂｐ）、１８７（８１）、１３３（５６）。
（例４２）
（＋）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製：（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．４０５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．７２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．１５ｇ（５１％）を生じた。［ａ］Ｄ＝＋３．３°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、２１４（３７）、１９９（７７）、１８７（ｂｐ）、１５７（３８）。
（例４３）
（−）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
例１に準じて調製：（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．３９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．６９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）に基づくＨＰＬＣによる精製により表題化合物０．１４９ｇ（５３％）を生じた。［ａ］Ｄ＝−３．４°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、１９９（７９）、１８７（ｂｐ）、１５７（４２）、１３３（４１）。
（例４４）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２２に準じて調製。（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン（５．２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳにより分析した。分析は、７４％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１０）、２４２（９４）、２２７（３９）、１５７（４０）、７１（ｂｐ）。
（例４５）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
例２２に準じて調製。（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン（５．２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳにより分析した。分析は、８３％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，８）、２４２（７８）、２２７（３１）、１５７（３６）、７１（ｂｐ）。
（例４６）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２２に準じて調製。（＋）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン（５．２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳにより分析した。分析は、８３％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，６）、２４２（４８）、２２７（２７）、１５７（３８）、７１（ｂｐ）。
（例４７）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
例２２に準じて調製。（−）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびヨードエタン（５．２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＧＣＭＳにより分析した。分析は、８３％の転化を示した。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，４）、２４２（３４）、２２７（２０）、１５７（３２）、７１（ｂｐ）。
（例４８）
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２４に準じて調製：（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．０１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．０２６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、重水（０．０１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、約５０％の転化を示した：ＭＳ（ｍ／ｚ）／ｚ２３１（Ｍ＋１，９４）、２３０（ｂｐ）、１９９（９２）、２００（４８）、１９８（８２）。
（例４９）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー１
例２４に準じて調製：（＋）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．１１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、重水（０．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、約７５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ／ｚ）／ｚ２３１（Ｍ＋１，９３）、２０１（６５）、２００（４４）、１９９（ｂｐ）、１９８（４５）。
（例５０）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジンのエナンチオマー２
例２４に準じて調製：（−）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．１１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、重水（０．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）。その粗生成物をＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１ ＭＳ）によって分析し、分析は、約７５％の転化を示した：ＭＳ（ｍ／ｚ）／ｚ２３１（Ｍ＋１，ｂｐ）、２０１（７８）、２００（４６）、１９９（９９）、１９８（５１）。
（調製１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、削り状マグネシウム（０．９９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）および１個のヨウ素結晶を加えた。その混合物を１時間還流させ、周囲温度まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（７．６６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で加えた。得られた混合物を１時間還流させ、周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）によって精製し、表題化合物を生じた（３．８ｇ、３０％）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、２４３（３０）、１９８（３９）、１２７（３６）、５７（ｂｐ）。
（調製２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．７６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１０分間撹拌し、その後ヨードメタン（１．５８ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、その水相を酢酸エチルによって抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、蒸発させた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）により精製して、表題化合物（２．６４ｇ、６６％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（３１）、２４０（１７）、２１２（１３）、１２７（１８）、５７（ｂｐ）。
（調製３）
３−（３，５−ジフルオルフェニル）−３−メトキシピロリジン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．６４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、その水相を塩化メチレンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、蒸発させて粗生成物を生じ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（１．３ｇ、７３％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，０．５）、１８３（ｂｐ）、１７１（８９）、１４１（８０）、１１３（８８）。
（調製４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製１に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（０．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および１個のヨウ素結晶。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（４．７９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）により精製して、表題化合物（３．３ｇ、４３％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（３３）、１９８（４５）、１４１（３９）、１２７（４４）、５７（ｂｐ）。
（調製５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製２に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．３７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）による精製によって、表題化合物（２．６５ｇ、７７％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（１７）、２４０（１４）、１７１（１３）、１２７（１５）、５７（ｂｐ）。
（調製６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製１に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（０．５７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および１個のヨウ素結晶。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（４．４１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）により精製して、表題化合物（３．１ｇ、４１％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１４（１６）、１５７（２１）、１４３（１９）、１２９（１１）、５７（ｂｐ）。
（調製７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製１に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（０．５７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および１個のヨウ素結晶。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（４．４１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、２８％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５９（４５）、２１４（６９）、１８４（３５）、１４３（３７）、５７（ｂｐ）。
（調製８）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製２に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．２２ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）による精製によって、表題化合物（１．８１ｇ、５６％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（１９）、２２８（１３）、１８７（１７）、１３３（１２）、５７（ｂｐ）。
（調製９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製２に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）による精製によって、表題化合物（１．５７ｇ、７１％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（３３）、２７３（ｂｐ）、２５６（４２）、２２８（３２）、５７（７７）。
（調製１０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下で、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において滴下方式でｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、１８ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１分間撹拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（７．６６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で加えた。得られた混合物を周囲温度までもっていき、２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）により精製して、表題化合物（８．１２ｇ、６６％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（２６）、１９８（４８）、１４１（３３）、１２７（３８）、５７（ｂｐ）。
（調製１１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製１０に準じて調製。１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、１６．６４ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）および乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（７．０８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）により精製して、表題化合物（８．０５ｇ、６６％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５９（２０）、２１４（４２）、１５７（２６）、１４３（２３）、５７（ｂｐ）。
（調製１２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製２に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（８．１２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．６３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．３８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）による精製によって、表題化合物（４．７ｇ、５５％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４０（ｂｐ）、２３７（７２）、１８３（８１）、１７１（８２）、５７（８７）。
（調製１３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製２に準じて調製。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（８．０５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．５３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．１７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）による精製によって、表題化合物（６．４５ｇ、７７％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５６（１９）、２２８（１５）、１９９（２３）、１８７（２８）、５７（ｂｐ）。
（調製１４）
１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌し、その後、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（０．７２５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で加えた。その混合物を３０分間撹拌し、塩酸（１０％、５０ｍｌ）を加え、その水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、その水相をＮａ２ＣＯ３により塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。その合わせた有機相をＬｉＣｌ水溶液（５％、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して蒸発させた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．１５ｇ、６２％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（１０）、１３３（４２）、１３２（２３）、９１（ｂｐ）、６５（１１）。
（調製１５）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（０．８４５ｇ、７７％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９９（ｂｐ）、１８７（９３）、１５７（６１）、１３３（６６）、１２９（５９）。
（調製１６）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１５に準じて調製。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（１．１１ｇ、８８％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１４（３８）、１９９（７３）、１８７（ｂｐ）、１５７（４０）、１３３（３９）。
（調製１７）
１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１４に準じて調製。３−（３−クロロ−５−５フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（０．８４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．１６３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（０．４４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）。調製１４に準ずる精密検査。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．９４ｇ、８０％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１３３（４９）、１３２（２６）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１２）。
（調製１８）
１−ベンジル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１４に準じて調製。３−（３−クロロ−４−５フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（１．１１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（０．５７６ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）。調製１４に準ずる精密検査。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、１９％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（２４）、２８９（２４）、１３３（６２）、１３２（３２）、９１（ｂｐ）。
（調製１９）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１５に準じて調製。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（２．７１ｇ、８５％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９８（４４）、１８３（９５）、１７１（ｂｐ）、１４１（６１）、１２７（４４）。
（調製２０）
１−ベンジル−３−（２，３−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１４に準じて調製。３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（２．７１ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．６１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（１．５１ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）。調製１４に準ずる精密検査。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．６ｇ、６７％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１３３（３４）、１３２（１９）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１３）。
（調製２１）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１５に準じて調製。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．６５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（１．１５ｇ、６３％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９８（４６）、１８３（７９）、１７１（ｂｐ）、１４１（５３）、１１３（４１）。
（調製２２）
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１５に準じて調製。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−２−フルオロロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（６．４５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）に基づく精製により表題化合物（３．４４ｇ、７６％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１４（３４）、１９９（８４）、１８７（ｂｐ）、１５７（４８）、１３３（４３）。
（調製２３）
１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１４に準じて調製。３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（１．１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２５９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（０．６４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）。調製１４に準ずる精密検査。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．９ｇ、５５％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８８（１２）、２７３（１４）、１３３（５３）、１３２（３０）、９１（ｂｐ）。
（調製２４）
１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
調製１４に準じて調製。３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン（３．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．７２０ｇ、１８ｍｍｏｌ）。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（１．７８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）。調製１４に準ずる精密検査。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．８３ｇ、８０％）を生じた。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（１４）、２８９（１６）、１３３（６５）、１３２（３５）、９１（ｂｐ）。
（調製２５）
（＋）および（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
該エナンチオマーを、ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５／５／０．１）により分離した。（＋）−エナンチオマー（１．０４ｇ）。［α］Ｄ＝＋２８．７°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（２０）、２８９（２１）、１３３（７０）、１３２（３８）、９１（ｂｐ）。（−）−エナンチオマー（０．８２ｇ）。［α］Ｄ＝−３０．２°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（１７）、２８９（１７）、１３３（５８）、１３２（３１）、９１（ｂｐ）。
（調製２６）
（＋）および（−）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
該エナンチオマーを、ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５／５／０．１）により分離した。（＋）−エナンチオマー（０．５８ｇ）。［α］Ｄ＝＋３４．１°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８８（１４）、２７３（１５）、１３３（４６）、１３２（２５）、９１（ｂｐ）。（−）−エナンチオマー（０．８７４ｇ）。［α］Ｄ＝−３２．５°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８８（１５）、２７３（１５）、１３３（４５）、１３２（２５）、９１（ｂｐ）。
（調製２７）
（＋）および（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
該エナンチオマーを、ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５／５／０．１）により分離した。（＋）−エナンチオマー（０．４０５ｇ）。［α］Ｄ＝＋２８．７°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（１２）、１３３（５７）、１３２（３０）、９１（ｂｐ）、６５（１２）。（−）−エナンチオマー（０．３９０ｇ）。［α］Ｄ＝−２９．８°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（１１）、１３３（５２）、１３２（２７）、９１（ｂｐ）、６５（１３）。
（調製２８）
（＋）および（−）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
該エナンチオマーを、ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５／５／０．１）により分離した。（＋）−エナンチオマー（０．３０５ｇ）。［α］Ｄ＝＋２４．９°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（１２）、１３３（３９）、１３２（２２）、９１（ｂｐ）、６５（１５）。（−）−エナンチオマー（０．３９０ｇ）。［α］Ｄ＝−２７．６°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（１４）、１３３（４１）、１３２（２３）、９１（ｂｐ）、６５（１５）。
（調製２９）
（＋）および（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
該エナンチオマーを、ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５／５／０．１）により分離した。（＋）−エナンチオマー（０．２１２ｇ）。［α］Ｄ＝＋２７．３°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（１２）、１３３（５１）、１３２（２７）、９１（ｂｐ）、６５（１４）。（−）−エナンチオマー（０．２６５ｇ）。［α］Ｄ＝−２９．７°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（３２）、２８９（３２）、１３３（６２）、１３２（３３）、９１（ｂｐ）。
（調製３０）
（＋）および（−）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン
該エナンチオマーを、ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５／５／０．１）により分離した。（＋）−エナンチオマー（０．２０２ｇ）。［α］Ｄ＝＋２４．１°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８８（２２）、２７３（２５）、１３３（５０）、１３２（２６）、９１（ｂｐ）。（−）−エナンチオマー（０．２６４ｇ）。［α］Ｄ＝−２３．０°（メタノール）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８８（８３）、２７３（８６）、１３３（６７）、１３２（３６）、９１（ｂｐ）。
（例５１）
生物学的活性
本発明による化合物の評価のために、下記の試験を用いた。
生体内試験：行動
行動活性度を、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｄｉｇｉｓｃａｎアナライザーおよびディジタルインターフェースボード（ＮＢ ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を備えたＡｐｐｌｅのＭａｃｉｎｔｏｓｈコンピューターに接続された８つのＤｉｇｉｓｃａｎ活動モニター（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、オハイオ州コロンブス、米国）を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）から成る。行動活性度の測定中、ラットを透明なアクリルのかご（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは、３列の赤外線フォトビームセンサーを備えており、各列は１６のセンサーから成る。２列は、かごの床の前面および側面に沿って９０°の角度で配置された。また、３番目の列は垂直の活動を測定するために床から１０ｃｍ上に配置された。フォトビームセンサーは２．５ｃｍ間隔で配置された。各活動モニターは、弱い巣の光および換気扇が入っている同一の音と光を弱めた箱に据え付けた。
コンピューターソフトウェアは、オブジェクトオリエンテッドプログラミング（ｏｂｊｅｃｔ ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）（ＬａｂＶＩＥＷ（登録商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、テキサス州オースティン、米国）を使用して書き込んだ。
毎時、動物の位置（水平方向の重心および垂直の活動）を示す各活動モニターからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング頻度で記録し、特注で書き込まれたＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを用いて集積した。各記録セッションからのデータは移動距離に対して保存、分析された。個々の行動記録セッションは、試験化合物の注入後、約４分に開始し、６０分間続けた。同様の行動記録手順を、薬物未投与のラットおよび薬物前処理ラットについて行った。ｄ−アンフェタミン前処理ラットには、活動モニターの記録セッションの１０分前に、１．５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与を行った。ＭＫ−８０１前処理ラットには、活動モニターの記録セッションの９０分前に、０．７ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与を行った。結果は、任意の長さ単位で、カウント数／６０分、またはカウント数／３０分で表した。統計的比較は対照群に対するスチューデントｔ検定を用いて行った。ＭＫ−８０１またはアンフェタミン前処理動物において、統計的比較は、ＭＫ８０１またはｄ−アンフェタミンの対照に対してそれぞれ行った。
アンフェタミン誘発性過剰自発運動の減少に対するＥＤ５０値は、曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物に対して、その評価は、別の実験での補足的な投与を伴う１回の実験での、０、１１、３３および１００μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量範囲に関する１６匹のアンフェタミン前処理動物に基づく。計算は、１時間の測定の最後の４５分間の移動距離に基づく。距離はアンフェタミンの対照に対して標準化し、最小二乗極小化によって関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／（１＋（ｄｏｓｅ／ＥＤ５０）Ｓｌｏｐｅ）」に当てはめる。４つのパラメーター（Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｎｄ、ＥＤ５０およびＳｌｏｐｅ）を、制限：ＥＤ５０＞０、０．５＜Ｓｌｏｐｅ＜３、Ｅｎｄ＝Ｃｏｎｔｒｏｌの０％、に当てはめる。ロックされたＥｎｄについての制限は、有効性よりもむしろ潜在能力に焦点を合わせるように行う。そのパラメーターに対する信頼度を評価するために、そのフィットは、ランダムの各測定値に対して均等に分布した平方重み（０〜１）により１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％をカバーする。
生体内試験：神経化学
行動活動セッションの後、ラットを断頭し、それらの脳を速やかに取り出し、氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部、線条体、前頭皮質および残りの半球状の部分を解体し、冷凍した。続いて、各脳部分を、モノアミンおよびそれらの代謝物質の含有量に関して分析した。
脳組織ホモジネート中の、モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））および酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝物を、ＨＰＬＣ分離および電気化学的検出によって定量化する。
その分析法は、アミンまたは酸について特化された２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は、１０ポートバルブおよび二つの系に同時注入のための２つの試料ループを備えた共通の自動注入装置を共有する。いずれの系も、逆相カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、ｄｐ３μｍ、５０＊２ｍｍ ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えており、電気化学的検出はガラス様のカーボン電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上の２つの電位で達成される。カラム流は、検出セルまたは廃液口にＴ連結を経て通る。これは、廃液口または検出器口のいずれかを閉鎖する２つの電磁弁によって達成される。クロマトグラフィーの前面が検出器に達するのを防ぐことによって、より良い検出条件が得られる。酸系用の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）およびＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は０．４５および０．６０Ｖである。アミン系のための水性イオン対合移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％（ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ、およびＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は０．４５および０．６５Ｖである。
線条体におけるＤＯＰＡＣの増加に対するＥＤ５０値は、曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物に対して、その評価は、別の実験での補足的な投与を伴う１回の実験での、０、３．７、１１、３３および１００μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量範囲に関する２０匹の動物に基づく。ＤＯＰＡＣレベルは対照に対して標準化され、最小二乗極小化によって関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／（１＋（ｄｏｓｅ／ＥＤ５０）Ｓｌｏｐｅ）」に当てはめる。４つのパラメーター（Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｎｄ、ＥＤ５０およびＳｌｏｐｅ）を、制限：ＥＤ５０＞０、０．５＜Ｓｌｏｐｅ＜３、３５０＜Ｅｎｄ＜４００％（対照の）、に当てはめる。そのパラメーターに対する信頼度を評価するために、そのフィットは、ランダムの各測定値に対して均等に分布した平方重み（０〜１）により１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％をカバーする。
生体内試験：経口バイオアベイラビリティー
実験は、動脈および静脈のカテーテルの埋め込みの２４時間後に実行する。試験化合物は１つのグループ当たりｎ＝３で、経口投与により１２．５μｍｏｌ／ｋｇで、または、静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により５μｍｏｌ／ｋｇで投与する。次に、動脈血の試料を、試験化合物の投与後６時間の間に、０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００、および３６０分のときに採取する。該経口バイオアベイラビリティーは、各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線の下の面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比率として計算した。このパラメーターＡＵＣは下記によって計算した：
ＡＵＣ：ｌｏｇ／ｌｉｎｅａｒ Ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ法により計算された時間０から最後の濃度測定（Ｃｌａｓｔ．）までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
試験化合物のレベルは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）によって測定される。ＬＣ−ＭＳモジュールは１／４ポンプシステム、真空デガッサー、サーモスタット付きのオートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、ダイオード配列検知器およびＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバーを含む。データ処理はＨＰ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｒｅｖ．Ａ．０６．０３システムで実行した。器具セッティング： ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ 極性：陽性 ガス温度：３５０℃ 乾燥ガス：１３．０ｌ／分 ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇ キャピラリー電圧：５０００Ｖ フラグメンター電圧：７０Ｖ。
分析カラム：２０℃でのＺｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相は酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は、０．８ｍｌ／分であった。溶出は、４．５分間、溶媒Ｂの均一濃度１２％から開始して、その後、４．５分間かけて６０％に線形的に増加させた。
抽出処理：血しょう試料（０．２５〜０．５ｍｌ）を、１ｍｌまで水で希釈し、６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３飽和溶液２５μｌの添加により１１に調節した。混合後、試料を２０分間振とうすることにより４ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を遠心分離した後、より小さな管に移し、窒素流の下で蒸発乾固させた。その後、残留物をＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために、１２０μｌの移動相（酢酸（０．０３％）：アセトニトリル、９５：５）に溶解した。各例について選択的なイオン（ＭＨ＋）を追跡し、（−）−ＯＳＵ６２４１（（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてはＭＨ＋２９６を追跡した。
１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線は、ブランクの血しょう試料に適当量の試験化合物を添加することにより作成する。
生体外試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
ラット肝臓ミクロソームを、Ｆｏｅｒｌｉｎ Ｌ １９８０年により記載されているものに小さな修正を加えて、例えば、均質化の前に０．１５ＭのＫＣｌを含む０．１ＭのＮａ／Ｋ＊ＰＯ４バッファー、ｐＨ７．４（バッファー１）を、肝臓１ｇ当たり３ｍＬ添加し、均質化したものを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ、上澄みを１０５．０００ｇではなく１００．０００ｇで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、肝臓１ｇ当たり１ｍＬのバッファー１中の２０％ｖ／ｖ８７％グリセリンに再懸濁させて単離した。
１μＬの水で希釈した０．２または１ｍＭの被検物質、および１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを、１４９μＬ、３７℃のバッファー１と混合し、反応を、４０μＬの４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨの添加によって開始した。加熱ブロック（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫヒーターまたはｌａｂ４ｙｏｕ、７００ｒｐｍのＴＳ−１００サーモシェーカー）中、３７℃で０分または１５分のインキュベーションの後、１００μＬの純粋なアセトニトリルの添加によって反応を止めた。その後、タンパク質の沈殿を、４℃、１０．０００ｇで１０分間の遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅフレスコ）の後にペレットを廃棄することにより除去した。試験化合物を、移動相（勾配）として０．０３％のギ酸およびアセトニトリルを用いるＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ、５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）、または移動相（勾配）として０．０３％の酢酸およびアセトニトリルを用いるＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（３＊７５ｍｍ、３．５μｍ）を使用して分析した。１５分間のターンオーバーを、１５分後に除去された試験化合物の割合として計算し、０分レベルの百分率で、即ち、１００＊［０分の試験化合物濃度−１５分の濃度］／０分の濃度、で表した。
Ｆｏｅｒｌｉｎ Ｌ、１９８０年により記載されているように、肝臓ミクロソームの調製を行った。肝臓ミクロソームのインキュベーションのためのプロトコルは、Ｃｒｅｓｐｉ ＣＬおよびＤＭ Ｓｔｒｅｓｓｅｒ、２０００年、並びにＲｅｎｗｉｃｋ ＡＢら、２００１年、で参照される。
微小透析
体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験全体を通して使用した。実験に先立って、動物を、５匹の動物が水と食物に自由に接近できるそれぞれのかごの中にグループ分けして収容した。動物は、到着後、手術および実験に使用する前に少なくとも１週間収容した。各ラットは、微小透析のために一度だけ使用された。
我々は、Ｉ型プローブ（Ｓａｎｔｉａｇｏ Ｍ ＆ Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ ＢＨＣ、１９９０年）の修正バージョン（Ｗａｔｅｒｓら、１９９４年）を使用する。我々が使用する透析膜はＡＮ６９ポリアクリロニトリル／メタリルスルホン酸ナトリウム共重合体（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：ガンブロ、ルンド、スウェーデン）である。背側線条体において、我々は、露出した長さが３ｍｍの透析膜を有し、前頭前皮質内での対応する長さが２．５ｍｍであるプローブを使用する。ラットは、イソフルラン吸入麻酔下で手術し、Ｋｏｐｆ定位固定装置に入れた。座標はブレグマに対して計算した；背側線条体ＡＰ＋１、ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２、８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０、（Ｐａｘｉｎｏｓ Ｇ ＆ Ｗａｔｓｏｎ Ｃ、１９８６年）に準じる。透析プローブは定位固定のガイダンスをうけて、穿頭孔内に位置づけし、ホスファチン歯科用セメントで固定した。
これらのラットは、それらが手術から回復し、下記の実験中の麻酔薬との薬物相互作用の危険度を最小限にすることを可能にするために、透析実験の前に４８時間にわたって個々にかごの中に収容した。この期間、これらラットは食物と水に対して自由に接近した。実験の当日、これらラットはスイベルを介してマイクロ灌流ポンプに接続され、それらがその拘束内で自由に移動することができるかごに移された。灌流培地は、（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ Ｂ ＆ Ｂｕｎｎｅｙ ＢＳ、１９８９年）による、ＮａＣｌ；１４０ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２；１．２ｍｍｏｌ／ｌ、ＫＣｌ；３．０ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＣｌ２；１．０ｍｍｏｌ／ｌおよびアスコルビン酸；０．０４ｍｍｏｌ／ｌを含むリンゲル溶液であった。ポンプは、２μｌ／分の灌流速度に設定し、４０μｌの試料を２０分ごとに集めた。それぞれの試料を２つのＨＰＬＣシステムで分析した。直列の２つの試料ループ（４μｌおよび２０μｌ）を保持する１０ポートバルブ（Ｖａｌｃｏ Ｃ１０ＷＥ）を有する自動注入装置（ＣＭＡ２００）により、それぞれの脳の透析試料を両方のループに同時に詰め込んだ。注入に当たっては、２０μｌの試料を、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）およびセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）測定用のカラム切り替えシステム（逆相イオン対合と組み合わせた逆相）に導入し、一方、４μｌの試料を、酸性モノアミン代謝物質３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）および５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィー用の逆相カラムに導入する。２つのＥＣ検出器によって生じた電流はディジタルデータに変換し、ＰＣ上でＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用して評価する。該方法の試料ターンオーバー時間は４．５分であり、２つの並列の実験がシステム上で同時に正常に分析された。
実験後、ラットを灌流ポンプから切り離して断頭した。それらの脳を速やかに取り出し、プローブを局在化させての次の検査のためにＮｅｏ−ｆｉｘ溶液（Ｋｅｂｏ−Ｌａｂ、スウェーデン）に固定した。スウェーデン、イェーテボリの動物倫理委員会は、これらの実験で適用された手順を承認した。
これらの実験の結果を下の表１に示す。
参考文献

Claims (12)

  1. 式１の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩であって、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンではないもの：

    式中、
    Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
  2. Ｒ１がＦまたはＣｌである請求項１に記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、ＦまたはＣｌである請求項１または２に記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいはそれらの重水素化された類縁体である請求項１〜３のいずれかに記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物あるいはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. （＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    （＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    ３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    ３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    ３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    （＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    （＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（メチル−Ｄ３）−ピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）−３−メトキシピロリジン−１−オキシド；
    エナンチオマー１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピロリジン−１−オキシド；
    （＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （＋）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    （−）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー２：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；
    エナンチオマー１：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン；もしくは
    エナンチオマー２：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−Ｄ）−３−メトキシピロリジン
    である請求項１に記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 医薬組成物であって、処置有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む上記医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれかに記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
  8. 疾患、障害または状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含む哺乳類のその疾患または障害または状態を、処置、予防または軽減するための医薬組成物を製造するための請求項７に記載の使用。
  9. 疾患、障害または状態が、認知症、加齢性認知機能障害、自閉症圏障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬剤誘発性精神障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、高齢化と関連する情緒障害、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病と関連する認知症障害、加齢に関連する認知機能障害、脳傷害、薬物乱用、食物乱用を特徴とする障害、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満症、頭痛、増加される筋緊張を特徴とする状態の疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、下肢静止不能、ナルコレプシーまたは行動障害、である請求項８に記載の使用。
  10. 障害、疾患または状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含む動物の生体のその疾患または障害または状態を、処置、予防または軽減するための方法であって、前記動物の生体に、処置有効量の請求項１から５までのいずれかに記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、または任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む前記方法。
  11. 薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩。
  12. ヒトを含む哺乳類のその疾患または障害または状態の、処置、予防または軽減に使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の３−フェニル−３−メトキシ−ピロリジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、またはそのＮ−オキシド、またはその重水素化された類縁体、またはその薬学的に許容される塩であって、疾患、障害または状態が大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するもの。
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