JPH06184094A - ピロリジン誘導体、その製造方法、及び該誘導体を含有する、ロイコトリエン媒介疾患又は医学的症状治療で使用するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５−リポキシゲアーゼ阻害剤として有効な化
合物を提供する。 【構成】 次式のピロリジン誘導体又はその製薬学的に
認容される塩，それらの製造方法および当該化合物又は
その製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 ［式中，Ａｒ^１はフェニル，ナフチル，１〜２個の複素
原子を含む１０員の双環式複素環基（特に１−メチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル基）
であり；Ａｒ^２はフェニレン，ピリジンジイル，チオフ
ェンジイル等であり；Ａは直結又はＣ_１〜４アルキレン
であり；ＸはＯ又はＳ（Ｏ）_ｐ（但しｐ＝０，１，２）
であり；Ｒ^１はＣ_１〜４アルキル等；Ｒ^２はＣ
_１〜４（ハロ）アルキル等；Ｒ^３はＨ，ＯＨ，Ｃ_１〜４
アルキル，Ｃ_１〜４アルコキシ；ｎは１又は２である］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピロリジン誘導体、詳
言すれば酵素５−リポキシゲナーゼ（以下には５−ＬＯ
と記載する）の阻害剤であるピロリジン誘導体に関す
る。更に本発明は、前記ピロリジン誘導体の製造方法及
び該ピロリジン誘導体を含有する新規の製薬学的組成物
に関する。また、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直
接的又は間接的生成物に関連する、種々の炎症及び／又
はアレギー性疾患の治療において前記ピロリジン誘導体
を使用すること並びにこのような用途のための新規の医
薬の製造も本発明に包含される。

【０００２】

【従来の技術】既に述べたように、本明細書に記載する
るピロリジン誘導体は５−ＬＯの阻害剤である、該酵素
はカスケード的プロセスを介して生理学的に活性のロイ
コトリエン例えばロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）及びペ
プチド−リピッドロイコトリエン例えばロイコトリエン
Ｃ₄（ＬＴＣ₄）及びロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）及び
種々の代謝物を生ぜしめるアラキドン酸の酸化の触媒作
用に関連するものと公知である。

【０００３】ロイコトリエンの生合成的相関関係及び生
理学的特性は、G. W. Taylor 及びS. R. Clarkeによっ
てTrends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100
〜103にまとめられた。該ロイコトリエン及びそれらの
代謝物は、種々の炎症及びアレルギー性疾患例えば関節
炎症（特にリュウマトロイド関節炎、骨関節炎及び痛
風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎
及び胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹及び皮膚炎）及
び呼吸器疾患（特に喘息、気管支炎及びアレギー性鼻
炎）の発生及び進行、及び種々の心臓血管及び脳血管性
障害、例えば心筋梗塞、狭心症及び抹消血管疾患の発生
及び進行に関係している。更に、ロイコトリエンはそれ
らのリンパ球及び白血球機能を変調させる能力に基づき
炎症性疾患のメディエータである。アラキドン酸の別の
生理学的活性代謝物、例えばプロスタグランジン及びト
ロンボキサンは、アラキドン酸への酵素シクロオキシゲ
ナーゼの作用を介して生じる。

【０００４】欧州特許公開第０３７５４０４号明細書及
び欧州特許公開第０３８５６６２号明細書には、特定の
複素環式誘導体が５−ＬＯに対する阻害特性を有するこ
とが開示された。更に、欧州特許公開第０４０９４１３
号、同第０４２０５１１号、同第０４６２８１２号、同
第０４６２８１３号、同第０４６６４５２号及び同第０
４８８６０２号明細書も、５−ＬＯに対する阻害特性を
有する複素環式誘導体に関する。

【０００５】

【発明の構成】ところで、前記の先願では調査されなか
った、前記の特許出願明細書に記載された化合物に類似
した若干の構造的特徴を有するが、但し特にＮ−アルキ
ルピロリジン基において別の構造的特徴を有する特定の
るピロリジン誘導体が酵素５−ＬＯ、ひいてはロイコト
リエン生合成の有効な阻害剤であることが判明した。従
って、このような化合物は、１種以上のロイコトリエン
だけによって又は部分的にロイコトリエンによって媒介
される、例えばアレルギー性症状、乾癬、喘息、心臓血
管及び脳血管性障害、及び／又は炎症性及び関節炎症状
の治療において有効である。

【０００６】本発明によれば、式Ｉ：

【０００７】

【化７】

【０００８】［式中、Ａｒ¹は、フェニル又はナフチ
ル、又は１又は２個の複素原子を含有しかつ窒素、酸素
及び硫黄から選択される別の複素原子を含有していても
よい１０員の双環式複素環式原子団であり、かつＡｒ¹
はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ホルミル、
オキソ、チオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルカ
ノイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜
４Ｃ）アルキル−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒ
ドロキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜５
Ｃ）アルカノイルオキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４
Ｃ）アルキル、ヒドロキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、（１〜４Ｃ）アルコキシアミノ−（１〜４Ｃ）アル
キル、Ｎ−ヒドロキシウレイド−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシウレイド−（１〜４
Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルカノ
イルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）
アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキリデンアミノオキ
シ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカンスル
ホンアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−（１〜４Ｃ）
アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルスル
ファモイル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、Ｎ−フ
ェニルスルファモイル及びＮ−（１〜４Ｃ）アルキル−
Ｎ−フェニルスルファモイルから選択される４個までの
置換基を有していてもよく、かつ前記フェニル置換基、
又はフェニルを含有する前記置換基の任意のものはハロ
ゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキ
シから選択される置換基を有していてもよく、Ａは基Ｘ
に対する直接結合であるか又はＡは（１〜４Ｃ）アルキ
レンであり、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニル又はスル
ホニルであり、Ａｒ²はフェニレン、ピリジンジイル、
ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル又
はチアゾールジイルであり、これらの基はハロゲノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４
Ｃ）アルキルアミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミ
ノから選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
く、Ｒ¹は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケ
ニル又は（３〜４Ｃ）アルキニルであり、Ｒ²は（１〜
４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４
Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ハ
ロゲノ−（２〜４Ｃ）アルケニル、ハロゲノ−（２〜４
Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４
Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル、シ
アノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４
Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル、
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜
４Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキル
カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、かつｎは
１又は２でありかつそれぞれのＲ³は互いに無関係に水
素原子、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜
４Ｃ）アルコキシである］で示されるピロリジン誘導体
又はその製薬学的に認容される塩が提供される。

【０００９】本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ¹が
更に水素原子であってもよい請求項１記載の式Ｉのピロ
リジン誘導体又はその製薬学的に認容される塩が提供さ
れる。

【００１０】本発明のもう１つの態様によれば、Ａｒ¹
が、ヒドロキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜
４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（２
〜５Ｃ）アルカノイルオキシイミノ−（１〜４Ｃ）アル
キル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル、ヒドロキシアミノ−（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシアミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキル、Ｎ−ヒドロキシウレイド−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシウレイド−（１〜４
Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルカノ
イルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）
アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルキリデンアミノオ
キシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される置換基を有
するフェニルであり、かつＡ¹は更にハロゲノ、（１〜
４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択さ
れる置換基を有していてもよく、Ａが基Ｘに対する直接
結合であるか又はＡが（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘがオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り、Ａｒ²がフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジン
ジイル、チオフェンジイル、フランジイル又はチアゾー
ルジイルであり、これらの基はハロゲノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択
される１又は２個の置換基を有していてもよく、Ｒ¹が
水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケ
ニル又は（３〜４Ｃ）アルキニルであり、Ｒ²が（１〜
４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４
Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ハ
ロゲノ−（２〜４Ｃ）アルケニル、ハロゲノ−（２〜４
Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４
Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル、シ
アノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４
Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル、
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜
４Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキル
カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、かつｎが
１又は２でありかつそれぞれのＲ³は互いに無関係に水
素原子、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜
４Ｃ）アルコキシである、請求項１又は２記載の式Ｉの
ピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容される塩が提
供される。

【００１１】本明細書において、用語“アルキル基”
は、直鎖状と枝分れ鎖状の基を包含する。しかしなが
ら、“プロピル”のような個々のアルキル基に関しては
特に直鎖状のもだけを表し、かつ“イソプロピル”のよ
うな個別のアルキル基に関しては特に枝分れ鎖状のもの
だけを表す。同様な関係は別の一般的用語にも当てはま
る。

【００１２】前記に定義した式Ｉの化合物の特定のもの
が互変異性の現象を有することができかつ本明細書に示
した任意の式が可能な互変異性体の１つだけを表すこと
ができるかぎり、本発明はその定義内に５−ＬＯを阻害
する特性を有する式Ｉの化合物の任意の互変異性体を含
み、かつ化学式内に示される任意の１つの互変異性体の
みに制限されるものではないと理解されるべきである。

【００１３】更に、ピロリジン誘導体が一般に（Ｅ）−
又は（Ｚ）−異性体として示される、異なった幾何学的
異性体形で存在することが知られている限り、本発明は
その定義内に５−ＬＯを阻害する特性を有する任意のそ
のような幾何学的異性体形を包含するものと理解される
べきである。このよな幾何学的異性体形の分離は、有機
化学の標準的実験室技術、例えば前記異性体形の混合物
のクロマトグラフィー分離により、又はその混合物から
のかかる１つの異性体形を結晶化することにより実施す
ることができる。

【００１４】更に、前記に定義した式Ｉの化合物の特定
のものが１個以上の不斉炭素原子を有することに基づき
び光学活性体又はラセミ体の形で存在することができる
かぎり、本発明はその定義内に５−ＬＯを阻害する特性
を有するような任意の光学活性又はラセミ体を包含する
ものと理解されるべきである。光学活性体の合成は、当
業者に周知の有機化学の標準的技術、例えば光学活性出
発物質からの合成又はラセミ体からの分解によって実施
することができる。

【００１５】前記に示した一般的基の適当なものを、以
下に記載する。

【００１６】Ａｒ¹がナフチルを表す場合の適当なもの
は、例えば１−ナフチル又は２−ナフチルである。

【００１７】Ａｒ¹が１又は２個の複素原子を含有しか
つ場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される別の複
素原子を含有していてもよい１０員の双環式複素環式原
子団である場合の適当なものは、例えば１０員のベンゾ
縮合した複素環式原子団、例えばキノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４
Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル又は４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジニル、又はそれらの水素添加された誘導体、例
えば１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル
又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ
ル、又は例えば１０員のピリド縮合した複素環式原子
団、例えば１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリ
ジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド
［２，３−ｂ］ピラジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−
ｂ］［１、４］オキサジニル及び４Ｈ−ピリド［３，２
−ｂ］［１，４］チアジニル、又はそれらの水素添加さ
れた誘導体である。

【００１８】複素環式原子団は、二環式複素環式原子団
の２つの環のいずれかを含む及び利用できる窒素原子を
含む任意の利用可能な位置を介して結合されていてもよ
い。複素環式原子団は、適当な置換基、例えば（１〜
４）アルキル、フルオロ−（１〜４）アルキル、フェニ
ル、ベンゾイル又はベンジル置換基を利用できる窒素原
子上に有することができる。

【００１９】Ａｒ¹、又はＡｒ²又はフェニル基を含有す
るＡｒ¹の置換基上に存在することができる適当なもの
は、例えば以下のものをを含む：ハロゲノに関して：フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；（１〜４Ｃ）アル
キルに関して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル；
（１〜４Ｃ）アルコキシに関して：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；フルオ
ロ−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフ
ルオロエチル；ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルに関
して：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；（２〜
４Ｃ）アルカノイルに関して：アセチル、プロピニル及
びブチリル；（２〜４Ｃ）アセチルアミノに関して：ア
セトアミド、プロピオンアミド及びビチルアミド；Ｎ−
（１〜４Ｃ）アルキル−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミ
ドに関して：Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセ
トアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；ヒドロキシ
イミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：ヒドロキシイ
ミノメチル、１−ヒドロキシイミノエチル及び２−ヒド
ロキシイミノエチル；（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−
（１〜４Ｃ）アルキルに関して：メトキシイミノメチ
ル、エトキシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル
及び２−メトキシイミノエチル；（２〜５Ｃ）アルカノ
イルオキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：ア
セトキシイミノメチル、プロピオニルオキシイミノメチ
ル、１−アセトキシイミノエチル及び２−アセトキシイ
ミノエチル；シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−
（１〜４Ｃ）アルキルに関して：シアノメトキシイミノ
メチル、２−シアノエトキシイミノメチル、１−シアノ
メトキシイミノエチル及び２−シアノメトキシイミノメ
チル；ヒドロキシアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関し
て：ヒドロキシアミノメチル、１−ヒドロキシアミノエ
チル及び２−ヒドロキシアミノエチル；（１〜４Ｃ）ア
ルコキシアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：メト
キシアミノメチル、エトキシアミノメチル、１−メトキ
シアミノエチル及び２−メトキシアミノエチル；Ｎ−ヒ
ドロキシウレイド−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：Ｎ
−ヒドロキシウレイドメチル、１−（Ｎ−ヒドロキシウ
レイド）エチル及び２−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）エ
チル；Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシウレイド−（１〜４
Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メトキシウレイドメチル、
Ｎ−エトキシウレイドメチル、１−（Ｎ−メトキシウレ
イド）エチル及び２−（Ｎ−メトキシウレイド）エチ
ル；Ｎ−ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ
−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミドメチル、Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドメチ
ル、１−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）エチル及び２
−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）エチル；Ｎ−（１〜
４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−
（１〜４Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メトキシアセトア
ミドメチル、Ｎ−エトキシアセトアミドメチル、１−
（Ｎ−メトキシアセトアミド）エチル及び２−（Ｎ−メ
トキシアセトアミド）エチル；（１〜６Ｃ）アルキリデ
ンアミノオキシ−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：メチ
レンアミノオキシメチル、エチリデンアミノオキシメチ
ル、イソプロピルリデンアミノオキシメチル、１−（イ
ソプロピルリデンアミノオキシ）エチル及び２−（イソ
プロピルリデンアミノオキシ）エチル；（１〜４Ｃ）ア
ルカンスルホンアミドに関して：メタンスルホンアミド
及びエタンスルホンアミド；Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル
−（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミドに関して：Ｎ−
メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−エチルメタンスルホ
ンアミド及びＮ−メタンエタンスルホンアミド；Ｎ−
（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイルに関して：Ｎ−メ
チルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル及びＮ
−プロピルスルファモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）
アルキルスルファモイルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル
及びＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル；Ｎ−（１〜４
Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイルに関して：
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル及びＮ−エチ
ル−Ｎ−フェニルスルファモイル；（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノに関して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ及びイソプロピルアミノ；及びジ−（１〜４
Ｃ）アルキルアミノに関して：ジメチルアミノ、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルアミノ及びエチルアミノ。

【００２０】Ａｒ²がフェニレンである場合の適当なも
のは、例えば１，３−又は１，４−フェニレンである。

【００２１】Ａが（１〜４Ｃ）アルキレンである場合の
適当なものは、例えばエチレン又はトリメチレンであ
る。

【００２２】Ａｒ²がピリジンジイル、ピリミジンジイ
ル、チオフェンジイル、フランジイル又はチアゾールジ
イルである場合には、例えば２，４−，２，５−又は
３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、
２，４−又は２，５−チオフェンジイル、２，４−又は
２，５−フランジイル、又は２，４−又は２，５−チア
ゾールジイルである。

【００２３】Ｒ¹が（１〜４Ｃ）アルキルである場合の
適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル又はブ
チルであり、（３〜４Ｃ）アルケニルである場合の適当
なものは、例えばアリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであり、かつ（３〜４Ｃ）アルキニルである場合の適
当なものは、例えば２−プロピニル又は２−ブチニルで
ある。

【００２４】Ｒ²又はＲ³が（１〜４Ｃ）アルキルである
場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はブチルである。

【００２５】Ｒ²が（２〜４Ｃ）アルケニルである場合
の適当なものは、例えばビニル、アリル、２−ブテニル
又は３−ブテニルであり、（２〜４Ｃ）アルキニルであ
る場合の適当なものは、エチニル、２−プロピニル又は
２−ブチニルであり、ハロゲノ−（１〜４Ｃ）アルキル
であり場合の適当なものは、例えばフルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、クロロメチル又は２−クロロエチルであ
り、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルケニルである場合の適
当なものは、２−クロロビニル、２−クロロプロペ−２
−エニル、３−クロロプロペ−２−エニル、２−クロロ
ブテ−２−エニル又は２−ブロモプロペ−２−エニルで
あり、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルキニルである場合の
適当なものは、例えば２−クロロエチニル、２−クロロ
プロピ−２−イニル、３−クロロプロイ−２−イニル、
２−クロロブチ−２−イニル又は２−ブロモプロピ−２
−イニルであり、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４
Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えば２−メ
トキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロ
ピル又は３−エトキシプロピルであり、ヒドロキシ−
（２〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例え
ば２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルで
あり、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適当
なものは、例えばシアノメチル、２−シアノエチル、３
−シアノプロピル又は２−シアノプロペ−２−イルであ
り、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適
当なものは、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル、３−カルボキシプロピル又は２−カルボキシプロペ
−２−イルであり、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキ
ルである場合の適当なものは、例えばカルボキシメチル
又は２−カルボキシエチルであり、（１〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適
当なものは、メトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メ
トキシカルボニルプロピル又は２−メトキシカルボニル
プロペ−２−イルであり、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカ
ルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適当な
ものは、例えばＮ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エ
チルカルバモイルメチル又は２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）エチルであり、かつ又はＮ，Ｎ−ジ−（１〜４
Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキルであ
る場合の適当なものは、例えばＮ，Ｎ−ジ−ジメチルカ
ルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル又は２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル）である。

【００２６】Ｒ³が（１〜４Ｃ）アルコキシである場合
の適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ又はプロポ
キシである。

【００２７】本発明の化合物の適当な製薬学的に認容さ
れる塩は、例えば十分に塩基性である本発明による化合
物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ
酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更
に、十分に酸性である本発明による化合物の適当な製薬
学的に認容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は
生理学的に認容されるカチオンを提供する有機塩基との
塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス（２−ヒド
ロキシエチル）アミンとの塩である。

【００２８】本発明の特別の化合物、例えば式Ｉのピロ
リジン誘導体、又はその製薬学的に認容される塩は、例
えば以下に定義するものである： ａ）Ａｒ¹が、場合によりオキソ及びチオキソ以外の前
記に定義したＡｒ¹上の置換基の任意のものから選択さ
れる１，２又は３個の置換基を有するフェニル又はナフ
チルであり、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎ
が前記に定義した任意のものを表す、又はこの文節に関
係する本発明の特殊な化合物。

【００２９】ｂ）Ａｒ¹が、場合によりフルオロ、クロ
ロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メト
イシ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンゾイル及び
ベンジル（この場合、前記フェニル、ベンゾイル又はベ
ンジル置換基は、場合によりフルオロ、クロロ、メチル
及びメトキシから選択される置換基を有する）から選択
される１又は２個の置換基を有するフェニル又はナフチ
ル−２−イルであり、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，
Ｒ³及びｎが前記に定義した任意のものを表す、又はこ
の文節に関係する本発明の特殊な化合物。

【００３０】ｃ）Ａｒ¹が、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド、ヒドロキシ
イミノメチル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシ
イミノメチル、エトキシイミノエチル、１−メトキシイ
ミノメチル、１−エトキシイミノエチル、アセトキシイ
ミノメチル、プロピオニルオキシイミノメチル、１−ア
セトキシイミノエチル、シアノメトキシイミノメチル、
１−シアノメトキシイミノエチル、メタンスルホンアミ
ド、エタンスルホンアミド、Ｎ−メチルメタンスルホン
アミド、Ｎ−エチルメタンスルホンアミド、Ｎ−メチル
スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、フ
ェニル、ベンゾイル、ベンジル、Ｎ−フェニルスルファ
モイル及びＮ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル
（この場合前記フェニル置換基、又はフェニル基を含有
する前記置換基の任意のものは、場合によりフルオロ、
クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びトリ
フルオロメチルから選択される置換基を有する）から選
択される１個の置換基を有するフェニルであり、かつ
Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に定義した
任意のものを表す、又はこの文節に関係する本発明の特
殊な化合物。

【００３１】ｄ）Ａｒ¹が、ヒドロキシイミノメチル、
１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノメチル、
エトキシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル、１
−エトキシイミノエチル、アセトキシイミノメチル、プ
ロピオニルオキシイミノメチル、１−アセトキシイミノ
エチル、シアノメトキシイミノメチル及び１−シアノメ
トキシイミノエチルから選択される１個の置換基を有す
るフェニルであり、かつＡｒ¹が場合によりフルオロ、
クロロ、メチル及びメトキシから選択される置換基を有
し、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に
定義した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本
発明の特殊な化合物。

【００３２】ｅ）Ａｒ¹が、１又は２個の窒素原子を含
有しかつ場合により更に別の、酸素及び硫黄から選択さ
れる複素原子を含有する１０員のベンゾ縮合した複素環
式原子団であり、該複素環式原子団は場合により１又は
２個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよくか
つオキソ又はチオキソ以外の前記の定義したＡｒ¹上の
置換基の任意のものから選択される２個までの別の置換
基を有していてよく、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，
Ｒ³及びｎが前記に定義した任意のものを表す、又はこ
の文節に関係する本発明の特殊な化合物。

【００３３】ｆ）Ａｒ¹が、場合により１又は２個のオ
キソ又はチオキソ置換基を有していてもよくかつフルオ
ロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ト
リフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニ
ル、ベンゾイル及びベンジル（この場合それぞれのフェ
ニル、ベンゾイル又はベンジルは、場合によりフルオ
ロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される置換基
を有していてもよい）から選択される２個までの別の置
換基を有していてよいキノリル、１，２−ジヒドロキノ
リル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルであ
り、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に
定義した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本
発明の特殊な化合物。

【００３４】ｇ）Ａｒ¹が、場合によりフルオロ、クロ
ロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオ
ロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾ
イル及びベンジル（この場合それぞれのフェニル、ベン
ゾイル又はベンジルは、場合によりフルオロ、クロロ、
メチル及びメトキシから選択される置換基を有していて
もよい）から選択される３個までの別の置換基を有して
いてよい２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、１
−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジ
ニルであり、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎ
が前記に定義した任意のものを表す、又はこの文節に関
係する本発明の特殊な化合物。

【００３５】ｈ）Ａｒ¹が、場合によりフルオロ、クロ
ロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオ
ロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾ
イル及びベンジル（この場合それぞれのフェニル、ベン
ゾイル又はベンジルは、場合によりフルオロ、クロロ、
メチル及びメトキシから選択される置換基を有していて
もよい）から選択される３個までの別の置換基を有して
いてよい２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−
イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イ
ル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イ
ル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり、かつＡ，
Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に定義した任意
のものを表す、又はこの文節に関係する本発明の特殊な
化合物。

【００３６】ｉ）Ａｒ¹が、場合によりフルオロ、クロ
ロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから選択さ
れる３個までの置換基を有していてよい２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イル又は２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであ
り、かつＡ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に
定義した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本
発明の特殊な化合物。

【００３７】ｊ）ＡがＸに対する直接結合であり、かつ
Ａｒ¹，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に定義
した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本発明
の特殊な化合物。

【００３８】ｋ）Ａが（１〜４Ｃ）アルキレンでありか
つＸがオキソであり、かつＡｒ¹，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ
³及びｎが前記に定義した任意のものを表す、又はこの
文節に関係する本発明の特殊な化合物。

【００３９】ｌ）ＡがＸに対する直接結合でありかつＸ
がオキソであり、かつＡｒ¹，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及
びｎが前記に定義した任意のものを表す、又はこの文節
に関係する本発明の特殊な化合物。

【００４０】ｍ）Ａｒ²が、ハロゲノ、トリフルオロメ
チル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）
アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有して
いてもよいフェニレンであり、又はＡｒ²がピリジンジ
イル、ピリミジンジイル又はチオフェンジイルであり、
かつＡｒ¹，Ａ，Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に定義
した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本発明
の特殊な化合物。

【００４１】ｎ）Ｒ¹が（１〜４Ｃ）アルキルであり、
かつＡｒ¹，Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ²，Ｒ³及びｎが前記に定
義した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本発
明の特殊な化合物。

【００４２】ｏ）Ｒ²が（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜
４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロゲノ
−（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アル
ケニル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−
（１〜４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜４Ｃ）ア
ルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜
４Ｃ）アルキルであり、かつＡｒ¹，Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ
²，Ｒ³及びｎが前記に定義した任意のものを表す、又は
この文節に関係する本発明の特殊な化合物。

【００４３】ｐ）Ｒ²が（２〜４Ｃ）アルケニル、（２
〜４Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜４Ｃ）アルキル
又はハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルケニルであり、かつＡ
ｒ¹，Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ³及びｎが前記に定義した
任意のものを表す、又はこの文節に関係する本発明の特
殊な化合物。

【００４４】ｑ）ｎが１及びＲ³が水素原子であり、か
つＡｒ¹，Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³が前記に定
義した任意のものを表す、又はこの文節に関係する本発
明の特殊な化合物。

【００４５】ｒ）ｎが１及びＲ³が（１〜４Ｃ）アルキ
ルであり、かつＡｒ¹，Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ
³が前記に定義した任意のものを表す、又はこの文節に
関係する本発明の特殊な化合物。

【００４６】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹がフ
ェニルであり、該基は場合によりｔ−ブチル、アセチ
ル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、１−ヒド
ロキシイミノエチル、１−メトキシイミノエチル、１−
シアノメトキシイミノエチル、ベンゾイル及びベンジル
から選択される１個の置換基を有していてもよく、かつ
前記ベンゾイル又はベンジル置換基は場合によりフルオ
ロ置換基を有していてもよい、又はＡｒ¹がナフチ−２
−イルであり、該基は場合によりフルオロ、クロロ、メ
チル、メトキシ又はトリフルオロメチルから選択される
１個の置換基を有していてもよく、又はＡｒ¹が２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキニリン−６−イル、２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイノリン−６−イル
又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−７−イルであり、これらの基は場合によ
りメチル及びエチルから選択される１個の置換基を有し
ていてもよく、ＡがＸに対する直接結合及びＸがチオで
あるか、又はＡｒがメチレン及びＸがオキソであり、Ａ
ｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フ
ェニレン、２，５−チオフェンジイル又は２，４−チオ
フェンジイル（２位に式−Ａ−Ｘ−の基を有する）であ
り、Ｒ¹がメチル、エチル又はアリルであり、Ｒ²がメチ
ル、エチル、プロピル、アリル、プロピ−２−イニル、
２，２，２−トルフルオロエチル、２−クロロプロペ−
２−エニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、メト
キシカルバモイルメチル又はエトキシカルバモイルメチ
ルであり、ｎが１でありかつＲ³が水素原子又はメチル
である、式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認
容される塩からなる。

【００４７】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹がフ
ェニルであり、該基は場合によりｔ−ブチル、１−ヒド
ロキシエチル、アセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルア
セトアミド、１−ヒドロキシイミノエチル、１−メトキ
シイミノエチル、１−シアノメトキシイミノエチル、ベ
ンゾイル及びベンジルから選択される１個の置換基を有
していてもよく、かつ前記ベンゾイル又はベンジル置換
基は場合によりフルオロ置換基を有していてもよく、又
はＡｒ¹がナフチ−２−イルである、該基は場合により
フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロ
メチルから選択される１つの置換基を有していてもよ
く、Ａｒ¹が２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−
６−イル又は２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイノリン−６−イルであり、これらの基は場合により
メチル及びエチルから選択される１個の置換基を有して
いてもよく、ＡがＸに対する直接結合でありかつＸがチ
オ、スルフィニル又はスルホニルであるか、又はＡがメ
チレンでありかつＸがオキシであり、Ａｒ²が１，３−
フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，
５−チオフェンジイル又は２，４−チオフェンジイル
（２位に式−Ａ−Ｘ−の基を有する）であり、Ｒ¹が水
素原子、メチル、エチル、アリル又はプロピ−２−イル
であり、Ｒ²がメチル、エチル、プロピル、アリル、プ
ロピ−２−イニル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピ−２−
エニル、シアノメチル、２−シアノエチル、カルバモイ
ルメチル、メトキシカルボニルメチル又はエトキシカル
ボニルメチルであり、ｎが１でありかつＲ³が水素原子
又はメチルである、式Ｉのピロリジン誘導体又はその製
薬学的に認容される塩からなる。

【００４８】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹がフ
ェニルであり、該基は場合により１−ヒドロキシイミノ
エチル、１−メトキシイミノエチル及び１−シアノメト
キシイミノエチルであり、又はフルオロ及びクロロから
選択されるもう１つの置換基を有していてもよく、Ａが
Ｘに対する直接結合でありかつＸがチオ、スルフィニル
又はスルホニルであるか、又はＡがメチレンでありかつ
Ｘがオキシであり、Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−
フルオロ−１，３−フェニレン、２，５−チオフェンジ
イル又は２，４−チオフェンジイル（２位に式−Ａ−Ｘ
−の基を有する）であり、Ｒ¹が水素原子、メチル、エ
チル、アリル又はプロピ−２−イルであり、Ｒ²がメチ
ル、エチル、プロピル、アリル、プロピ−２−イニル、
２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、２−クロロプロペ−２−エニル、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、カルバモイルメチル、メトキシ
カルボニルメチル又はエトキシカルボニルメチルであ
り、ｎが１でありかつＲ³が水素原子又はメチルであ
る、式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容さ
れる塩からなる。

【００４９】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹がナ
フチ−２−イルであり、該基は場合によりフルオロ、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される１個の置換
基を有していてもよく、又はＡｒ¹が２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−６−イル又は２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、
これらの基は場合によりメチル又はエチル置換基を有し
ていてもよく、ＡがメチレンでありかつＸがオキシであ
るか、又はＡがＸに対する直接結合でありかつＸがチオ
又はスルフィニルであり、Ａｒ²が１，３−フェニレ
ン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，５−チオ
フェンジイル又は２，４−チオフェンジイル（２位に式
−Ａ−Ｘ−の基を有する）であり、Ｒ¹がメチル、エチ
ル、アリル又はプロピ−２−イルであり、Ｒ²がメチ
ル、エチル、プロピル、アリル、プロピ−２−イニル、
２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、２−クロロプロピ−２−エニル、シアノメチ
ル、２−シアノエチル又はメトキシカルバモイルメチル
であり、ｎが１でありかつＲ³が水素原子又はメチルで
ある、式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容
される塩からなる。

【００５０】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹がナ
フチ−２−イルであり、又はＡｒ¹が１−エチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル又は１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルであり、ＡがメチレンでありかつＸが
オキシであり、Ａｒ²が１，３−フェニレン又は５−フ
ルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであ
り、Ｒ²がメチル、エチル、プロピ−２−イニル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロペ−２−
エニル、シアノメチル又はメトキシカルバモイルメチル
であり、ｎが１でありかつＲ³が水素原子又はメチルで
ある、式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容
される塩からなる。

【００５１】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹が１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６
−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−６−イル又は１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルでありＡ
がＸに対する直接結合でありかつＸがチオ又はスルホニ
ルであり、Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ
−１，３−フェニレン、２，５−チオフェンジイル又は
２，４−チオフェンジイル（２位に式−Ａ−Ｘ−の基を
有する）であり、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²がプロピ−２
−イニル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−
トリフルオロエチルであり、ｎが１でありかつＲ³が水
素原子又はメチルである、式Ｉのピロリジン誘導体又は
その製薬学的に認容される塩からなる。

【００５２】本発明の別の有利な化合物は、Ａｒ¹が４
−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル又は４−
（１−シアノメトキシイミノエチル）フェニルでありＡ
がＸに対する直接結合でありかつＸがチオ又はスルホニ
ルであり、Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ
−１，３−フェニレン、２，５−チオフェンジイル又は
２，４−チオフェンジイル（２位に式−Ａ−Ｘ−の基を
有する）であり、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²がプロピ−２
−イニル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−
トリフルオロエチルであり、ｎが１でありかつＲ³が水
素原子である、式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学
的に認容される塩からなる。

【００５３】本発明の特に有利な特殊な化合物は、３−
メトキシ−１−メチル−３−［３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）フェニル］ピロリジン、１−エチル−３−メ
トキシ−３−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェ
ニル］ピロリジン、３−メトキシ−３−［３−（ナフチ
−２−イルメトキシ）フェニル］−１−（ウロピ−２−
イニル）ピロリジン、１−シアノメチル−３−メトキシ
−３−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］
ピロリジン又は１−メトキシカルボニルメチル−３−メ
トキシ−３−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェ
ニル］ピロリジンから選択される式Ｉの化合物又はその
製薬学的に認容される塩である。

【００５４】本発明の別の特に有利な特殊な化合物は、
３−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−３−メト
キシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリ
ジン、３−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）
フェニル］−１−（プロピ−２−イニル）ピロリジン、
３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン及び３−［５−フルオロ
−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−１−
（２，２−ジフルオロエチル）−３−メトキシピロリジ
ンから選択される式Ｉの化合物又はその製薬学的に認容
される塩である。

【００５５】本発明の別の特に有利な特殊な化合物は、
３−［３−（４−アセチルフェニルチオ）フェニル］−
３−メトキシ−１−（プロピ−２−イニル）ピロリジン
ピロリジン、３−［３−（４−アセチルフェニルチオ）
フェニル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピロリジンピロリジン、３−｛５−フル
オロ−３−［４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル
チオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピロリジン、又は３−［２−（４
−アセチルフェニルチオ）チエン−４−イル］−３−メ
トキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジンから選択される式Ｉの化合物又はその製薬学的に
認容される塩である。

【００５６】本発明の別の特に有利な特殊な化合物は、
３−｛２−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェ
ニルチオ］チエン−４−イル｝−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、３−
｛３−［４−（１−シアノメトキシイミノエチル）フェ
ニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン、３−｛５−フル
オロ−３−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェ
ニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（プロピ−
２−イニル）ピロリジン及び３−｛５−フルオロ−３−
［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルチオ］
フェニル｝−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピロリジンから選択される式Ｉの化合物
又はその製薬学的に認容される塩である。

【００５７】式Ｉのピロリジン誘導体、又はその製薬学
的に認容される塩からなる本発明の化合物は、構造的に
関連した化合物の製造に適用可能であることが公知の任
意の方法によって製造することができる。以下に、適当
な方法も本発明のもう１つの特徴として提供しかつ以下
の代表的例によって説明する、該例において他にことわ
りのない限り、Ａｒ¹，Ａ，Ｘ，Ａｒ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³
及びｎは前記に定義した任意のものを表す、但しＡ
ｒ¹，Ａｒ²，Ｒ²又はＲ³中にアミノ、アルキルアミノ又
はヒドロキシ基が存在する場合には、このような任意の
基は場合により、所望により通常の方法により除去する
ことができる通常の保護基により保護されていてもよ
い。

【００５８】（ａ）式ＩＩ：

【００５９】

【化８】

【００６０】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ａｒ²，Ｘ及びｎ
は前記のものを表す］で示される化合物を式： Ａｒ¹−Ａ−Ｚ ［式中、Ａ及びＡｒは前記のものを表し、かつＺ離脱可
能な基を表す］で示される化合物でアルキル化する。

【００６１】適当な離脱可能な基Ｚは、例えばハロゲノ
又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
４−スルホニルオキシ基である。

【００６２】該反応のための適当な塩基は、例えば、ア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４Ｃ）
アルコキシド、（１〜４Ｃ）アルカノエート、水酸化物
又は水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、酢酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム又は水素化カリウムである。選択的に、該反応
のための適当な塩基は、例えば、有機アミン塩基例えば
ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エンである。該反応は、
有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、アセトン、１，２−ジメトキ
シエタン又はテトラヒドロフラン中で、かつ例えば１０
〜１５０℃の範囲内の温度、有利には周囲温度もしくは
その近くの温度で実施する。

【００６３】式ＩＩの出発物質は、有機化学の標準的方
法で得ることができる。このような出発物質の製造は、
本発明を制限するものでない後記実施例内に記載されて
いる。選択的、必要な出発物質は、当業者に周知の類似
した方法で得ることができる。

【００６４】アミノ又はアルキルアミノ基のための適当
な保護基は、例えば、アシル基例えば（２〜４Ｃ）アル
カノイル基（特にアセチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキ
シカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）又は
アロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基のた
めの離脱条件は必然的に保護基の選択で変動する。従っ
て、例えば、アシル基例えばアルカノイル又はアルコキ
シカルバモイル基又はアロイル記載は、例えば適当な塩
基例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム
もしくは水酸化ナトリウムでの加水分解により除去する
ことができる。選択的に、アシル基例えばｔ−ブトキシ
カルボニル基は、例えば、適当な酸例えば塩化水素酸、
硫酸又は燐酸もしくはトリフルオロ酢酸で処理すること
により除去することができ、かつアリールメトキシカル
ボニル基例えばベンジルオキシカルボニル基は、例え
ば、パラジウム・オン・木炭のような触媒上で水素添加
することにより除去することができる。

【００６５】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例
えば、アシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基
（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）又は
アリーリメチル基（特にベンジル）である。前記保護基
のための離脱条件は必然的に保護基の選択で変動すべき
である。従って、例えば、アシル基例えばアルカノイル
又はアルコキシカルバモイル基又はアロイル基は、例え
ば適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化リチウムもしくは水酸化ナトリウムでの加水分解によ
り除去することができる。選択的に、アリールメチル基
例えばベンジル基は、例えば、パラジウム・オン・木炭
のような触媒上で水素添加することにより除去すること
ができる。

【００６６】カルボキシ基のための適当な保護基は、例
えば、エステル化基、例えば（１〜４Ｃ）アルキル基
（特にメチル又はエチル）又はアリールメチル基（特に
ベンジル）である。前記保護基のための離脱条件は必然
的に保護基の選択で変動すべきである。従って、例え
ば、エステル化基例えばアルキル基又はアリールメチル
基は、例えば適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムでの加
水分解により除去することができる。選択的に、エステ
ル化基例えばアリールメチル基は、例えば、パラジウム
・オン・木炭のような触媒上で水素添加することにより
除去することができる。

【００６７】（ｂ）式ＩＩＩ：

【００６８】

【化９】

【００６９】［式中、Ｒ²，Ｒ³，Ａ，Ａｒ¹，Ａｒ²，Ｘ
及びｎは前記のものを表す］で示される化合物を式： Ｒ¹−Ｚ ［式中、Ｒ¹は前記のものを表し、かつＺは前記に定義
した離脱可能な基を表す］で示される化合物でアルキル
化する。

【００７０】該反応は、前記に定義したような適当な溶
剤又は希釈剤中でかつ例えば１０〜１５０℃の範囲内の
温度、有利には周囲温度又はその近くの温度で実施する
のが有利である。

【００７１】式ＩＩＩの出発物質は、後記実施例に説明
する方法に類似した方法を使用して有機化学の標準的方
法で得ることができる。

【００７２】（ｃ）式ＩＶ：

【００７３】

【化１０】

【００７４】［式中、Ｒ¹，Ｒ³，Ａ，Ａｒ¹，Ａｒ²，Ｘ
及びｎは前記のものを表す］で示される化合物を式： Ｒ²−Ｚ ［式中、Ｒ²は前記のものを表し、かつＺは前記に定義
した離脱可能な基を表す］で示される化合物でアルキル
化する。

【００７５】該反応は、前記に定義したような適当な溶
剤又は希釈剤中でかつ例えば１０〜１５０℃の範囲内の
温度、有利には周囲温度又はその近くの温度で実施する
のが有利である。

【００７６】式ＩＶの出発物質は、後記実施例に説明す
る方法に類似した方法を使用して有機化学の標準的方法
で得ることができる。

【００７７】（ｄ）Ｒ²が（１〜４Ｃ）アルキル又はハ
ロゲノ−（１〜４Ｃ）アルキルを表す式Ｉの化合物を製
造するために、式Ｖ：

【００７８】

【化１１】

【００７９】［式中、Ｒは（１〜４Ｃ）アルコキシカル
ボニル基、（２〜４Ｃ）アルカノイル基又はハロゲノ−
（２〜４Ｃ）アルカノイル基を表し、Ｒ¹，Ｒ³，Ａ，Ａ
ｒ¹，Ａｒ²，Ｘ及びｎは前記のものを表す］で示される
化合物を還元する。

【００８０】エステル又はアルカノイル基の還元のため
には自体公知の任意の還元剤を使用することができる。
適当な還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えばアル
カリ金属アルミニウム水素化物、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム又はボランベースの水素化物、例えばジボ
ラン、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリメチルアミ
ン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−
ジメチルスルフィド錯体である。

【００８１】該還元は、有利には適当な溶剤又は希釈
剤、例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル又はテトラヒドロフランである。あまり強力でない
還元剤、例えばボラン−ピリジン錯体は、プロトン性溶
剤、例えば（１〜４Ｃ）アルコール例えばメタノール、
エタノール及びプロパノール中で使用することができ
る。該反応は、例えば−１０〜１００℃の範囲内の温
度、有利には６０℃又はその近くの温度で実施するのが
有利である。

【００８２】式Ｖの出発物質は、有機化学の標準的方法
で得ることができる。このような出発物質の製造は、後
記の本発明を制限するものでない実施例に記載されてい
る。

【００８３】（ｅ）式： Ａｒ¹−Ａ−Ｘ−Ｈ ［式中、Ａ，Ａｒ¹及びＸは前記のものを表す］で示さ
れる化合物を、前記の定義した適当な塩基の存在下に、
式ＶＩ：

【００８４】

【化１２】

【００８５】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ａｒ²及びｎは前
記のものを表し、かつＺは離脱可能な基である］で示さ
れる化合物とカップリングする。

【００８６】有利には、該反応は適当な触媒、例えばパ
ラジウム（Ｏ）又は銅（Ｉ）例えばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム、塩化銅（Ｉ）又は臭素
化銅（Ｉ）の存在下に実施することができる。

【００８７】該反応は、前記に定義したような適当な溶
剤又は希釈剤中でかつ例えば１０〜１８０℃の範囲内の
温度、有利には１２０℃又はその近くの温度で実施する
のが有利である。

【００８８】式ＶＩの出発物質は、後記実施例に説明す
る方法に類似した方法を使用して有機化学の標準的方法
で得ることができる。

【００８９】（ｆ）Ａｒ¹がヒドロキシイミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル置換基又はＯ−置換されたヒドロキシイ
ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する式Ｉの化合
物を製造するために、Ａｒ¹がホルミル又は（２〜４
Ｃ）アルカノイル置換基を有する式Ｉの化合物をヒドロ
キシルアミン又は適当なＯ−置換されたヒドロキシルア
ミンと反応させる。

【００９０】該反応は、適当な溶剤又は希釈剤、例えば
水、（１〜４Ｃ）アルコール例えばメタノール、エタノ
ール及びプロパノール、ピリジン、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は
双極性中性溶剤例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及
びジメチルスルホキシド中で実施するのが有利である。
該反応は、例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利
には７０℃又はその近くの温度で実施するのが有利であ
る。

【００９１】（ｇ）Ａｒ¹が（１〜４Ｃ）アルコキシイ
ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基又はシアノ−（１〜
４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基
を有する式Ｉの化合物を製造するために、Ａｒ¹がヒド
ロキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する式
Ｉの化合物を式： Ｒ′−Ｚ ［式中、Ｒ′は（１〜４Ｃ）アルキル基又はシアノ−
（１〜４Ｃ）アルキル基でありかつＺは前記に定義した
離脱可能な基である］で示される化合物でアルキル化す
る。

【００９２】該反応は、好ましくは、適当な溶剤又は希
釈剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又は１，４−
ジオキサン中で、かつ例えば−１０〜１５０℃の範囲内
の温度、有利には周囲温度又はその近くの温度で実施す
る。

【００９３】（ｈ）Ａｒ¹がＮ−（１〜４Ｃ）アルキル
−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ置換基を有する式Ｉ
の化合物を製造するために、Ａｒ¹が（２〜４Ｃ）アル
カノイルアミノ置換基を有する式Ｉの化合物を式： Ｒ″−Ｚ ［式中、Ｒ″は（１〜４Ｃ）アルキル基でありかつＺは
離脱可能な基である］で示される化合物でアルキル化す
る。

【００９４】該反応は、好ましくは前記に定義した適当
な溶剤又は希釈剤中で、かつ例えば−１０〜１５０℃の
範囲内の温度、有利には周囲温度又はその近くの温度で
実施する。

【００９５】（ｉ）Ｘがスルフィニル又はスルホニル基
である式Ｉの化合物を製造するために、Ｘがチオ基であ
る式Ｉの化合物を酸化する。

【００９６】適当な酸化剤は、例えばチオをスルフィニ
ル及び／又はスルホニルに酸化するための自体公知の任
意の酸化剤、例えば過酸化水素、過酢酸（例えば３−ク
ロロペルオキシ安息香酸又はペルオキシ酢酸）、アルカ
リ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カ
リウム）、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルジオキシラン（例
えばジメチルジオキシラン）、三酸化クロム又は白金の
存在下でのガス状酸素である。該酸化は、一般に可能な
限り温和な条件下でかつ過酸化及び別の官能基へのダメ
ージの危険を減少させるために必要な化学量論的量の酸
化剤を用いて実施する。一般に、該反応は、適当な溶剤
又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、テトラヒドロフラン又はｔ−ブチルメチルエーテ
ル中でかつ１５〜３５℃の範囲内の温度、例えば周囲温
度又はその近くの温度で実施する。スルフィニル基を有
する化合物が所望であれば、温和な酸化剤、例えば過沃
素酸ナトリウム又はカリウムを、有利には極性溶剤、例
えば酢酸又はエタノール中で使用することができる。ス
ルホニル基を含有する式Ｉの化合物が所望であれば、有
利には、相応するスルフィニル化合物並びにまた相応す
るチオ化合物の酸化により得ることができる。

【００９７】式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容される
塩が所望であれば、該塩は例えば前記化合物を適当な酸
又は塩基と常法を使用して反応させることにより得るこ
とができる。式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれ
ば、該光学活性体は前記方法の１つを光学活性出発物質
を使用して実施するか、又は前記活性のラセミ体を常法
を使用して分割することにより得ることができる。

【００９８】前述の通り、式Ｉの複素環式化合物は、酵
素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、例えば以
下に記載する標準的方法の１つ以上を使用して評価する
ことができる。

【００９９】ａ）カルシウムイオノホアＡ２３１８７で
攻撃する前に、ヘパリン添加したヒトの血液と共に試験
化合物をインキュベートし、次いでCarey及びForderに
よって記載された特殊な放射線免疫検定法（Prostaglan
dins, Luekotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostagland
ins, 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol.,1985, 84,
34p）［該検定法は、Young et alia 著（Prostaglandin
s, 1983 26(4), 605-613）の方法を使用することを包含
する］を使用して、ＬＴＢ₄の量を計量することにより
５−ＬＯにおける阻害効果を間接的に測定することより
なる試験管内検定法。試験化合物の酵素シクロオキシゲ
ナーゼに対する効果（該酵素はアラキドン酸の選択的代
謝経路内に包含されかつプロスタグランジン、トロンボ
キサン及び相関代謝生成物を生ぜしめる）は、同時にCa
rey及びForder（前記参照）によって記載されたトロン
ボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）のための特殊放射線免疫検定法
を使用して測定することができる。この試験は、血液細
胞及び蛋白質の存在下での５−ＬＯ及びまたシクロオキ
シゲナーゼに対する試験化合物の効果の指標を提供す
る。これは検定すべき５−ＬＯ又はシクロオキシゲナー
ゼに対する試験化合物の阻害効果の選択性を可能にす
る。

【０１００】ｂ）生体外検定法、該検定法は前記試験
ａ）の変更法であり、試験化合物をラットのグループに
投与し（一般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物
の溶液をカルボキエチルセルロースに添加して製造され
る懸濁液として経口で投与する）、血液を採取し、ヘパ
リン添加し、Ａ２３１８７で攻撃させかつＬＴＢ₄及び
ＴｘＢ₂の放射線免疫検定を行うことよりなる。この試
験は、５−ＬＯ及びまたシクロオキシゲナーゼの阻害剤
としての試験化合物の生体有効性の指標を提供する。

【０１０１】ｃ）生体内検定法、該検定法は、雄のラッ
トの背中の皮下組織内に発生した気嚢内のザイモサンに
よって誘導されるＬＴＢ₄の遊離に対する経口投与した
試験化合物の効果を測定することよりなる。この検定法
では、ラットを麻酔し、かつ無菌空気（２０ｍｌ）を注
射することにより気嚢を形成する。空気（１０ｍｌ）の
もう１回の注射を同様にして３日後に行う。最初の空気
注射の６日後に、試験化合物を投与し（一般に、ジメチ
ルスルホキシド中の試験化合物の溶液をヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに添加して製造される懸濁液とし
て経口で投与する）、次いでザイモサン（生理食塩水中
の１％懸濁液１％ｍｌ）を気嚢内注射する。３時間後
に、ラットを殺し、気嚢を生理食塩水で洗浄し、かつ前
記の特殊な放射線免疫検定を使用して洗浄液中のＬＴＢ
₄を検定する。この試験は、炎症性環境内の５−ＬＯに
対する阻害効果の指標を提供する。

【０１０２】本発明の式Ｉの化合物の薬理学的特性は予
測されるように構造変化に伴い変化するが、一般に式Ｉ
の化合物は前記試験ａ）〜ｃ）の１つ以上において以下
の濃度又は用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。

【０１０３】試験ａ）：ＩＣ₅₀（ＬＴＢ₄） 例えば
０．０1〜４０μＭの範囲内 ＩＣ₅₀（ＴｘＢ₂） 例えば４０〜２００μＭの範囲内 試験ｂ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄） 例えば０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内 試験ｃ）：経口ＩＥＤ₀（ＬＴＢ₄） 例えば０．１〜５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内 式Ｉの化合物をそれらの最低阻害剤用量又は濃度で数回
投与した場合、試験ｂ）及び／又はｃ）において明白な
毒性又はその他の不都合な効果は存在しない。

【０１０４】従って、実施例によれば、化合物：３−メ
トキシ−１−メチル−３−［３−（ナフリ−２−イルメ
トキシ）フェニル］ピロリジンは、試験ａ）においてＬ
ＴＢ₄に対してＩＣ₅₀ ０．２１μＭを有し、３−メトキ
シ−３−［３−（ナフリ−２−イルメトキシ）フェニ
ル］−１−（プロピ−１−イニル）ピロリジンは、試験
ａ）においてＬＴＢ₄に対してＩＣ_{5 0}０．０６μＭを有
し、３−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−１−
メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ロリジンは、試験ａ）においてＬＴＢ₄に対してＩＣ₅₀
０．０９μＭを有し、３−［５−フルオロ−３−（１−
エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）フェニル］−３−メトキシ−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンは、
試験ａ）においてＬＴＢ₄に対してＩＣ₅₀ ０．０３μＭ
及び試験ｃ）においてＬＴＢ₄に対して経口ＩＥＤ₀約
１．５ｍｇ／ｋｇを有し、３−｛５−フルオロ−３−
［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルチオ］
フェニル｝−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピロリジンは、試験ａ）においてＬＴＢ
₄に対してＩＣ₅₀ ０．０４μＭ及び試験ｃ）においてＬ
ＴＢ₄に対して経口ＩＥＤ₀約０．５ｍｇ／ｋｇを有す
る。

【０１０５】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
を阻害するような５−ＬＯの選択的阻害特性を示す例で
あり、該選択的特性は改良された治療特性、例えばイン
ドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤にしば
しば関連した胃腸の副作用の軽減するか又は該副反応を
有しないものと予測される。

【０１０６】本発明のもう１つの対象によれば、式Ｉの
ピロリジン誘導体、又はその製薬学的に認容される塩
と、製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤とからなる
製薬学的組成物が提供される。

【０１０７】該組成物は、経口適用のために適当な形、
例えば錠剤、カプセル又は水性もしくは油性溶液、懸濁
液もしくは乳濁液、又は局所適用のために適当な形、例
えばクリームもしくは軟膏、ゲル又は水性もしくは油性
溶液、懸濁液もしくは乳濁液、鼻適用のために適当な
形、例えば嗅薬、鼻用スプレーもしくは鼻用ドロップ、
膣もしくは直腸適用のために適当な形、例えば坐薬、吸
入投与のために適当な形、例えば微細粉末もしくは液体
エーロゾル、舌下もしくは口内使用の適用のために適当
な形、例えば錠剤もしくはカプセル、又は非経口適用
（静脈内、皮下、筋内又は注入を含む）のために適当な
形、例えば無菌溶液又は油性溶液もしくは懸濁液であっ
てよい。一般に、前記組成物は常用の賦形剤を使用して
常法で製造することができる。

【０１０８】単一投与形を製造するために１種以上の賦
形剤と組合わせた活性成分（即ち、式Ｉのピロリジン誘
導体もしくはその製薬学的に認容される塩）の量は、必
然的に治療されるホスト及び投与の特殊な経路に依存し
て変動する。例えば、ヒトに対する経口投与のために特
定された製剤は、一般に、全組成物に対して約５〜約９
８重量％の量で変動することができる適当かつ通常の量
の賦形剤が配合されて、例えば活性成分０．５〜２ｇを
含有する。用量単位形は、一般に活性成分約１ｍｇ 〜
約５００ｍｇを含有する。

【０１０９】本発明のもう１つの対象によれば、ヒト又
は動物を治療する方法で使用するための、式Ｉのピロリ
ジン誘導体、又はその製薬学的塩が提供される。

【０１１０】また、本発明は、単独で又は部分的に１種
以上のロイコトリエンによって媒介される疾患又は医学
的症状を治療する方法を包含し、該方法は、このような
治療を必要とする温血動物に前記定義した活性成分を有
効量で投与するすることよりなる。本発明はまた、ロイ
コトリエンにより媒介される疾患又は医学的症状におい
て使用するための新規の医薬の製造において前記のよう
な活性成分を使用することを提供する。

【０１１１】式Ｉのピロリジン誘導体の治療もしくは予
防目的のための投与量は、周知の医学の原則に基づき、
勿論症状の性質及び程度、動物及び患者の年齢及び性別
及び投与経路に応じて変更すべきである。既に述べたよ
うに、式Ｉの化合物は、全く又は部分的に線形（５−Ｌ
Ｏ触媒）経路、及びその産生が５−ＬＯによって媒介さ
れるロイコトリエンにより生じるアラキドン酸の代謝生
成物の効果に基づくようなアレルギー及び炎症性症状を
治療する際に有用である。既に述べたように、このよう
な症状は、例えば喘息症状、アレルギー反応、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮
膚炎、炎症性の心臓血管性及び脳血管性障害、関節炎及
び炎症性関節疾患、及び炎症性腸疾患を包含する。

【０１１２】治療又は予防目的のために式Ｉの化合物を
使用する際には、必要に応じて分割した用量で、１日当
りの用量が例えば０．５〜７５ｍｇ／体重１ｋｇが摂取
されるように投与すべきである。腸管外経路を使用する
場合には、一般により少ない用量を投与すべきである。
従って、例えば静脈内投与のためには、一般に０．５〜
３０ｍｇ／体重１ｋｇを使用すべきである。同様に、吸
入による投与のためには、例えば ０．５〜２５ｍｇ／
体重１ｋｇを使用すべきである。

【０１１３】式Ｉの化合物は、第一に温血動物（ヒトを
含む）において使用するための治療薬として有効である
が、これらはまた酵素５−ＬＯを阻害することが必要で
ある場合にはいつでも有用である。従って、これらは新
規の生物学的試験の開発及び新規の医薬の研究において
使用するための薬理学的標準として有用である。

【０１１４】これらのロイコトリエン産物に対する効果
に基づき、式Ｉの化合物は特定の細胞保護作用を有す
る、例えばこれらはシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロ
イド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、例えばインドメタシン、
アセチルサリシル酸、イブプロフェン、スリンダック、
トルメチン及びピロキシカンの不利な特定の胃腸効果を
軽減させる際に有用である。更に、式Ｉの５−ＬＯ阻害
剤とＮＳＡＩＡとの同時投与は、治療効果を生ぜしめる
ために必要な後者の医薬の量を減少させることができ、
ひいては不利な副作用の優度を軽減させることができ
る。本発明のもう１つの対象によれば、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤（前記のようなも
の）、及び製薬学的に認容される希釈剤又は担持物質と
共役してもしくは混合して、前記に定義した式Ｉのピロ
リジン誘導体、又はその製薬学的に認容される塩を含有
する製薬学的組成物が提供される。

【０１１５】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットの胃腸管のインドメタシン誘発もしくはエタノール
誘発潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室的モデ
ルにおいて立証することができる。

【０１１６】更に、本発明の組成物は、治療されている
疾病のために有効であると知られている１種以上の治療
又は予防薬を含有することができる。従って、有利には
例えば血小板凝結阻止剤、低脂血剤、血圧降下剤、β−
アドレナリン遮断剤又は血管拡張剤が、心臓もしくは血
管疾患もしくは症状の治療において使用するために本発
明の製薬学的組成物中に存在してもよい。同様に、例と
して、肺性疾患もしくは症状の治療で使用するために、
有利には抗ヒスタミン剤、ステロイド（例えばベクロメ
タソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグリケー
ト、ホスホジエステラーゼ阻害剤又はβ−アドレナリン
興奮剤が本発明の製薬学的組成物中に存在してもよい。

【０１１７】

【実施例】次に実施例につき本発明を詳細に説明する
が、以下の実施例は本発明を制限するものではない。な
お実施例においては、他にことわりのない限り、以下の
ことが当て嵌まる。

【０１１８】（ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しか
つ後処理法は濾過により残留固体を除去した後に実施し
た。

【０１１９】（ii）操作は１８〜２５℃の範囲内にある
実験室温度でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気
下で実施した。

【０１２０】（iii）カラムクロマトグラフィー（フラ
ッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（Ｍ
ＰＬＣ）は、メルク社（E. Mercck,）、ダルムシュッタ
ト、西ドイツから市販されているMerck Kieselgel sili
ca（Art.９３８５)又はMerckLichroprep RP-18（Art.９
３０３)上で実施した。

【０１２１】（iv）収率は説明のためのみに記載したも
のであり、当然達成可能な最大値ではない。

【０１２２】（ｖ）式Ｉの最終生成物は満足すべき微量
分析値を有しかつこれらの構造はＮＭＲ及び質量分光分
析技術によって確認した。他にことわりのない限り、式
Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ₃溶液をＮＭＲスペクトルデ
ータを確認するために使用した。化学シフト値はデルタ
スケールで測定し、以下の略語を使用した：ｓ＝一重
線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重
線。

【０１２３】（vi）中間体は一般に完全には特性決定せ
ず、かつ純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（Ｉ
Ｒ）又はＭＮＲ分析によって検定した。

【０１２４】（vii）融点は未補正でありかつメットラ
ー（Mettler）ＳＰ６２自動融点ブロック装置を使用し
て決定した。式Ｉの最終生成物の融点は、通常の有機溶
剤，例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテ
ル又はヘキサンの個々のもの又はそれらの混合物から再
結晶することにより決定した。

【０１２５】（viii）以下の略語を使用した： ＴＨＦ テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、 ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。

【０１２６】例１ 水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１モ
ル、４ｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−エトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニル］ピロリジン（０．７ｇ）の撹拌
した溶液に滴加した。混合物を２時間環流加熱した。混
合物を周囲温度に冷却した。酢酸エチル（２０ｍｌ）及
び水（２０ｍｌ）を順次滴加し、かつ混合物を濾過し
た。濾液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。
こうして３−メトキシ−１−メチル−３−［３−（ナフ
ト−２−イルメトキシ）フェニル］ピロリジン（０．５
８ｇ、９７％）が固形物として得られ、この一部をジエ
チルエーテルに溶かし、かつ塩化水素ガスで処理した。
こうして前記記載のピロリジンの塩酸塩が得られた（融
点１６２〜１６４℃、酢酸エチルから再結晶させた）。

【０１２７】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ₃ＯＤ）２．４
５〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），
３．０（ｓ，３Ｈ），３．４〜３．６（ｍ，２Ｈ），
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），５．２
９（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，
２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，４Ｈ）。

【０１２８】出発物質として使用される１−エトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニル］ピロリジンは以下のようにして
得られた：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モ
ル、４ｍｌ）を、−７０℃に冷却した３−（ナフト−２
−イルメトキシ）ブロモベンゼン（１．８８ｇ）及びＴ
ＨＦ（３０ｍｌ）の撹拌した混合物に滴加した。混合物
を−７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の
１−エトキシカルボニルピロリジン−３−オン（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９６２，５，７５５；
０．９４ｇ）の溶液を加え、混合物を周囲温度に加温
し、かつ１時間撹拌した。酢酸（２ｍｌ）及び水（５０
ｍｌ）を順次加え、かつ混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの次
第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして１−エトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）フェニル］ピロリジン（１．６ｇ、６８％）が
ガムとして得られた。

【０１２９】ＮＭＲスペクトル １．２６（ｔ，３
Ｈ），２．１〜２．４（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．９
（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），５．２３（ｓ，
２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１
Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），
７．４６〜７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８１〜７．８９
（ｍ，４Ｈ）。

【０１３０】水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液、
０．１７ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中のこうして得られた
３−ヒドロキシピロリジンの一部（１．２ｇ）の撹拌し
た溶液に滴加した。混合物を周囲温度で１２分間撹拌し
た。ヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を加え、かつ混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。酢酸（２０ｍｌ）及び水
（５０ｍｌ）を順次加え、かつ混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの
次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして１−エトキシカルボ
ニル−３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）フェニル］ピロリジン（１．１８ｇ、９５％）
がガムとして得られた。

【０１３１】ＮＭＲスペクトル １．２７（ｔ，３
Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），
２．９９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．９
２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），５．２４
（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，
１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６〜７．５６
（ｍ，３Ｈ），７．８２〜７．８９（ｍ，４Ｈ）。

【０１３２】例２ 例１に記載と同様の方法を使用して、１−アセチル−３
−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）
フェニル］ピロリジンを水素化リチウムアルミニウムで
還元して１−エチル−３−メトキシ−３−［３−ナフト
−２−イルメトキシ）フェニル］ピロリジンが固形物と
して収率６５％で得られ、この一部を塩酸塩として特性
化した（融点８８〜９０℃、酢酸エチルから再結晶させ
た）。

【０１３３】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ₃ＯＤ＋Ｃ₅Ｄ₅
Ｎ）１．３７（ｔ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），
２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，１Ｈ），３．３〜
３．４５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７
（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，
２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１
Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），
７．８５（ｍ，４Ｈ）。

【０１３４】出発物質として使用される１−アセチル−
３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル］ピロリジンは以下のようにして得られ
た：１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−３−［３
−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル］ピロリジン
（０．３ｇ）、水素化ナトリウム水溶液（５Ｎ、０．５
モル）及びエタノール（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、か
つ４８時間環流加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、かつ
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こうして３−メトキシ−
３−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル］ピ
ロリジン（０．２４ｇ、９７％）がガムとして得られ、
この一部を塩酸塩として特性化した（融点１７５〜１７
６℃、酢酸エチルから再結晶させた）。

【０１３５】こうして得られたピロリジンの一部（０．
０８ｇ）及び無水酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を撹拌
し、かつ３０分間で１００℃に加熱した。混合物を蒸発
させ、かつ残留物を溶離剤として酢酸エチル及びメタノ
ールの次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして１−アセチル
−３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル］ピロリジン（０．０７ｇ、７８％）が得
られた（融点１１４〜１１６℃、メタノール及び水の混
合物から再結晶させた）。

【０１３６】ＮＭＲスペクトル ２．０６（ｍ，３
Ｈ），２．１〜２．６（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，３
Ｈ），３．５〜４．１（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｍ，２
Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．４
（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，３Ｈ），７．９
〜７．９５（ｍ，４Ｈ）。

【０１３７】例３ ３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル］ピロリジン（０．２ｇ）、２，３−ジク
ロロプロプ−１−エン（０．０５５ｍｌ）、炭酸カリウ
ム（０．２ｇ）及びアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物
を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を塩化メチレン
及び水の間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メ
チレン及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物を使
用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して１−（２−クロロプロプ−２−エニル）−３−メト
キシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニ
ル］ピロリジン（０．１４ｇ、５７％）が油状物として
得られた。

【０１３８】ＮＭＲスペクトル ２．１５〜２．４
（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．１（ｍ，７Ｈ），３．３
７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．３２
（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｎ，
１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１
Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．４５〜７．５７
（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ）。

【０１３９】例４ 例３に記載と同様の方法を使用して、３−メトキシ−３
−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル］ピロ
リジンをプロプ−２−イニルブロミドと反応させ、３−
メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フ
ェニル］−１−（プロプ−２−イニル）ピロリジンが融
点６３〜６５℃、収率１１％で得られた。

【０１４０】ＮＭＲスペクトル ２．２〜２．５（ｍ，
３Ｈ），２．８〜３．３５（ｍ，７Ｈ），３．５５
（ｄ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９〜７．０
５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２８
（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，４
Ｈ）。

【０１４１】例５ ６−ブロモメチル−１−エチル−１，２−ジヒドロキノ
リン−２−オン［欧州特許公開第０３８５６６２号明細
書、例７注ｃ；０．１２ｇ］、３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピロリジン（０．１１ｇ）、炭酸カリウム
（０．２２ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水の間に
分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン及び酢酸エ
チルの次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして３−［３−
（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イルメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン（０．
１２ｇ、６５％）がガムとして得られた。

【０１４２】ＮＭＲスペクトル １．３７（ｔ，３
Ｈ），２．０５〜２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．
３（ｍ，９Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），５．１３
（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，
１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１
Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），
７．６５（ｍ，３Ｈ）。

【０１４３】出発物質として使用される３−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピロリジンは以下のようにして得
られた：出発物質の製造に関する例１のパラグラフに記
載と同様の方法を使用して、３−ベンジルオキシブロモ
ベンゼンを１−エトキシカルボニルピロリジン−３−オ
ンと反応させ、かつ得られた生成物をヨウ化メチルと反
応させた。こうして３−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−エトキシカルボニル−３−メトキシピロリジ
ンがガムとして収率４５％で得られた。

【０１４４】ＮＭＲスペクトル １．２７（ｔ，３
Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），
３．０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．９
（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，
２Ｈ），６．９２〜７．０（ｍ，３Ｈ），７．２４〜
７．４２（ｍ，６Ｈ）。

【０１４５】出発物質の製造に関する例２のパラグラフ
に記載と同様の方法を使用して、３−（３−ベンジルオ
キシフェニル）−１−エトキシカルボニル−３−メトキ
シピロリジンを加水分解して３−（３−ベンジルオキシ
フェニル）−３−メトキシピロリジンが油状物として収
率９５％で得られた。

【０１４６】ＮＭＲスペクトル ２．０〜２．４５
（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．１〜３．５
（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．８〜７．０
（ｍ，３Ｈ），７．２〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０１４７】こうして得られたピロリジン（１ｇ）、ト
リフルオロ酢酸エチル（３ｍｌ）、トリエチルアミン
（０．５ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合
物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、か
つ残留物を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を
乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶
離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの次第に増加する極
性混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして３−（３−ベンジルオキシフェニル）
−３−メトキシ−１−（トリフルオロアセチル）ピロリ
ジン（１ｇ、７５％）がガムとして得られた。

【０１４８】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
１Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，３
Ｈ），３．６５〜３．９５（ｍ，３Ｈ），４．１５
（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９〜７．０
５（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０１４９】ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１モル、
１．６ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のこうして得られ
たピロリジンの一部（０．３ｇ）の溶液に加え、混合物
を撹拌し、かつ１時間環流加熱した。混合物を周囲温度
に冷却し、かつメタノール（２０ｍｌ）を加えた。混合
物を蒸発させ、かつ残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び塩化メチレンの間に分配した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ、３−（３−ベンジルオ
キシフェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン（０．２７ｇ）が油状物
として得られ、これを更に精製せずに使用した。

【０１５０】こうして得られたピロリジン、木炭上の１
０％パラジウム触媒（０．０３ｇ）、及び氷酢酸（５ｍ
ｌ）の混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合
物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。こうして３−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン（０．１３
ｇ、６５％）がガムとして得られ、これを更に精製せず
に使用した。

【０１５１】例６ ６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（０．１２５ｇ）、３−
（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩
（０．２ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ）
及びＮＭＰ（０．５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ３時
間で１３０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、
ジエチルエーテル及び水の間に分配した。有機相を乾燥
させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤
として塩化メチレン及び酢酸エチルの次第に増加する極
性混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして３−［５−フルオロ−３−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルチオ）フェニル］−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン（０．
１１ｇ、３９％）がガムとして得られた。

【０１５２】ＮＭＲスペクトル ２．０〜２．３５
（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．
２５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），６．７２
（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，
１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）。

【０１５３】出発物質として使用される６−メルカプト
−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−オンは以下のようにして得られた：濃塩酸（５
滴）及び水（５０ｍｌ）の混合物をジ−（１−メチル−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イル）ジスルフィド（欧州特許公開第０４６２８１
２号明細書例７；３８．４ｇ）、トリフェニルホスフィ
ン（２９ｇ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の
撹拌した混合物に加えた。混合物を周囲温度で３０分間
撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、体積がほぼ二分
の一まで減少した。残留物を酢酸エチル及び０．５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液の間に分配した。水相をジエチルエ
ーテルで洗浄し、次いで希塩酸水溶液の添加によりｐＨ
２に酸性にした。酸性の混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。残留する油状物をジエチルエーテルに溶かし、ヘキ
サンを加えた。こうして６−メルカプト−１−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンが固
形物（３５．５ｇ、９２％）として得られ、これを更に
精製せずに使用した。

【０１５４】出発物質として使用される３−（３，５−
ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩は以下のよ
うにして得られた：１−ベンジルピロリジン−３−オン
（３．５ｇ）を、３，５−ジフルオロブロモベンゼン及
びマグネシウムから得られたグリニャール試薬の撹拌
し、冷却した（０℃）溶液（ＴＨＦ中０．６モル、５０
ｍｌ）に滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し
た。混合物を水に注ぎ、かつジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの次
第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして１−ベンジル−３−
（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロ
リジン（３．１ｇ、５３％）が得られた。

【０１５５】水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、
０．１４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のこうして得られ
た３−ヒドロキシピロリジンの一部（０．８７ｇ）及び
１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデ
カン（これ以後１５−クラウン−５、０．０５ｇ）の撹
拌した溶液に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で１５
分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチル４−トルエ
ンスルホン酸塩（０．５６ｇ）の溶液を滴加し、かつ混
合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジエチルエ
ーテル及び水の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ
₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキ
サン及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物を使用
してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３−メトキシピロリジン（０．８２ｇ、９０％）が得
られた。

【０１５６】前記反応を適当に繰り返した後、１−ベン
ジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メト
キシピロリジン（３．３ｇ）、木炭上の１０％パラジウ
ム触媒（１ｇ）、蟻酸アンモニウム（０．７５ｇ）及び
エタノール（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１時間
環流加熱した。混合物を濾過し、かつ蒸発させた。残留
物を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に
分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、かつ蒸発させた。こうして３−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンがガム
（２．２ｇ、９５％）として得られた。

【０１５７】こうして得られたピロリジンの一部（０．
３ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（０．５ｍｌ）、トリ
エチルアミン（０．５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）
の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を蒸発
させ、かつ残留物をジエチルエーテル及び１Ｎ塩酸水溶
液の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こうして３−（３，
５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（トリ
フルオロアセチル）ピロリジンが得られ、これを更に精
製せずに使用した。

【０１５８】ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１モル、３
ｍｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のこうして得られたピロ
リジンの溶液に加え、混合物を撹拌し、かつ２時間環流
加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（１
０ｍｌ）を加え、かつ混合物を蒸発させた。残留物を酢
酸エチル（５ｍｌ）に溶かし、かつジエチルエーテル中
の塩化水素の飽和溶液を加えた。ジエチルエーテルを加
え、かつ沈殿物を収集した。こうして３−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．３５
ｇ、７５％）が得られた。融点１９２〜１９４℃。

【０１５９】例７ 例６に記載と同様の方法を使用して、６−メルカプト−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンを１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−
（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリ
ジン塩酸塩と反応させ、３−［５−フルオロ−３−（１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イルチオ）フェニル］−１−（２，２−
ジフルオロエチル）−３−メトキシピロリジンがガムと
して収率５１％で得られた。

【０１６０】ＮＭＲスペクトル ２．０〜２．３５
（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．１
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｍ，
１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１
Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．
３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）。

【０１６１】出発物質として使用される１−（２，２−
ジフルオロエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−３−メトキシピロリジン塩酸塩は以下のようにし
て得られた：出発物質の製造に関する例６の部分の最後
の２つのパラグラフに記載の方法を繰り返した。ただ
し、トリフルオロ酢酸エチルの代りにジフルオロ酢酸エ
チルを使用した。こうして所望の出発物質が収率７５％
で得られた。融点１８９〜１９１℃。

【０１６２】例８ 例６に記載と同様の方法を使用して、６−メルカプト−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンを３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピロリジンと反応させ、３−［５−フルオロ−３−（１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イルチオ）フェニル］−３−ヒドロキシ
−１−(２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン
がガムとして収率３０％で得られた。

【０１６３】ＮＭＲスペクトル ２．０５〜２．４
（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，３Ｈ），２．８〜
３．１（ｍ，５Ｈ），３．１〜３．３５（ｍ，３Ｈ），
３．３７（ｓ，３Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，
１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１
Ｈ）。

【０１６４】出発物質として使用される３−（３，５−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンは以下のよう
にして得られた：出発物質として相当する３−メトキシ
ピロリジンよりも１−ベンジル−３−（３，５−ジフル
オロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジンを使用し
て、出発物質の製造に関する例６の部分の最後の３つの
パラグラフに記載の方法を繰り返した。こうして所望の
出発物質がガムとして収率７０％で得られた。

【０１６５】例９ 例６に記載と同様の方法を使用して、４−メルカプトア
セトアニリドを３−（３，５−ジフルオロフェニル）−
３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピロリジンと反応させ、３−［３−（４−アセトア
ミドフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−３−メ
トキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジンが収率５４％で得られた。融点１２７〜１２９
℃。

【０１６６】ＮＢＭＲスペクトル ２．０〜２．４
（ｍ，５Ｈ），２．８５〜３．２５（ｍ，９Ｈ），６．
７２（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０２
（ｍ，１Ｈ），７．２（幅広ｓ，１Ｈ），７．４２
（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ）。

【０１６７】例１０ ６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（０．１２ｇ）、３−（３−
ヨードフェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．２１
ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．０４ｇ）、炭酸カリウム
（０．２１ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌
し、かつ２時間で１２０℃に加熱した。キノリン−２−
オンの第２の部分（０．０６ｇ）及び塩化銅（Ｉ）
（０．０２ｇ）を加え、かつ混合物を更に２時間で１２
０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつジエ
チルエーテル及び水の間に分配した。有機相を乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
てヘキサン及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物
を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして３−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルチオ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジンがガム（０．０９５ｇ、４２％）
として得られた。

【０１６８】ＮＭＲスペクトル ２．０〜２．４（ｍ，
２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２
Ｈ），２．９５〜３．３（ｍ，９Ｈ），３．３６（ｓ，
３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１
Ｈ），７．２〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。

【０１６９】出発物質として使用される３−（３−ヨー
ドフェニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ピロリジン塩酸塩は以下のようにして
得られた：出発物質の製造に関する例１の部分に記載と
同様の方法を使用して、１，３−ジヨードベンゼンを変
換して１−エトキシカルボニル−３−（３−ヨードフェ
ニル）−３−メトキシピロリジンが油状物として収率３
８％で得られた。

【０１７０】こうして得られた物質（２．６５ｇ）、５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びエタノール（１５０ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ４８時間環流加熱した。混
合物を大部分のエタノールを蒸発させることにより濃縮
した。残留物を酢酸エチル及び塩水の間に分配した。有
機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こう
して３−（３−ヨードフェニル）−３−メトキシピロリ
ジンが油状物（１．７ｇ、８０％）として得られ、これ
を更に精製せずに使用した。

【０１７１】出発物質の製造に関する例６の部分の最後
の２つのパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こ
うして得られた生成物を変換して３−（３−ヨードフェ
ニル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジンが収率４２％で得られた。融点１
４８〜１５０℃。

【０１７２】例１１ ３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピロリジン（０．０６２ｇ）、水
素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０２ｇ）、
１５−クラウン−５（０．０１ｇ）及びＤＭＦ（１ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。臭化エチ
ル（０．０１１ｍｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で
１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル及び水の間
に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸
発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチ
ルの次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして３−エトキシ−
３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピロリジン（０．１１ｇ、３９％）がガムとして得
られた。

【０１７３】ＮＭＲスペクトル １．１（ｔ，３Ｈ），
２．１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６８
（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．３（ｍ，１０Ｈ），３．３
６(ｓ，３Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９２
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，
１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）。

【０１７４】例１２ 例１１に記載の方法を繰り返した。ただし臭化エチルの
代りに２−プロピニルクロリドを使用した。こうして３
−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンが
ガムとして収率４６％で得られた。

【０１７５】ＮＭＲスペクトル ２．１５（ｍ，１
Ｈ），２．２〜２．５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．３５（ｍ，
６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２
Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），
７．０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４
（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）。

【０１７６】例１３ 例１１に記載の方法を繰り返した。ただし、臭化エチル
の代りに塩化アリルを使用した。こうして３−アリルオ
キシ−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルチオ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジンがガムとして収率４６％で得られ
た。

【０１７７】ＮＭＲスペクトル ２．０５〜２．４
（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．
３（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６７
（ｍ，２Ｈ），５．０５〜５．３（ｍ，２Ｈ），６．７
２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，
１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ）。

【０１７８】例１４ ３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン（０．０７５ｇ）、ペル
オキシ一硫酸カリウム（０．１２ｇ）、硫酸（２０％、
０．５ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合物を周囲
温度で１８時間撹拌した。砕いた氷（１０ｍｌ）を加
え、かつ混合物を濃縮した水酸化アンモニウム水溶液を
加えることにより塩基性にした。混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチル
の次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして３−［５−フルオ
ロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニ
ル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジンがガム（０．０５８ｇ、７２％）と
して得られた。

【０１７９】ＮＭＲスペクトル ２．１２（ｍ，１
Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），
２．９〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），
７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８
〜７．９（ｍ，２Ｈ）。

【０１８０】例１５ 例１４に記載と同様の方法を使用して、３−メトキシ−
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンを
酸化し、３−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ピロリジンがガムとして収率５３％で
得られた。

【０１８１】ＮＭＲスペクトル ２．１５（ｍ，１
Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），
２．９〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３
Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），
７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８
〜７．９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ）。

【０１８２】例１６ ３−クロロペルオキシ安息香酸（濃度５０％、０．０１
７ｇ）を０℃に冷却した塩化メチレン（５ｍｌ）中の３
−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン（０．０２７ｇ）の撹拌
した溶液に加えた。混合物を０〜５℃の範囲内の温度で
１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩
化メチレン及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物
を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルスルフィニル）フェニル］−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン（０．
０１ｇ、４０％）がガムとして得られた。

【０１８３】ＮＭＲスペクトル ２．０〜２．４（ｍ，
２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．２５
（ｍ，１１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．
３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）。

【０１８４】例１７ 例３に記載と同様の方法を使用した。ただし、炭酸カリ
ウムの代りにジイソプロピルエチルアミンを使用し、３
−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
ル］ピロリジンを２−プロピニルブロミドと反応させ、
３−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
ル］−１−（プロプ−２−イニル）ピロリジンがガムと
して収率２１％で得られた。

【０１８５】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４５
（ｍ，３Ｈ），２．８５〜３．２５（ｍ，７Ｈ），３．
５２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．１４
（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１
Ｈ），６．９６〜７．１（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．
４５（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，３Ｈ）。

【０１８６】出発物質として使用される３−メトキシ−
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピロリジン
は以下のようにして得られた：３−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−３−メトキシ−１−（トリフルオロアセ
チル）ピロリジン（０．６ｇ）、木炭上の１０％パラジ
ウム触媒（０．１ｇ）及び氷酢酸（５ｍｌ）の混合物を
水素ガス雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、
かつ蒸発させた。こうして３−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メトキシ−１−（トリフルオロアセチル）ピ
ロリジンがガム（０．４３ｇ、９３％）として得られ
た。

【０１８７】例５に記載と同様の方法を使用して、３−
（３−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−１−（ト
リフルオロアセチル）ピロリジンを６−ブロモメチル−
１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン［欧
州特許第０３８５６６２号明細書例６］と反応させ、３
−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
ル］−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジンがガム
として収率７０％で得られた。

【０１８８】こうして得られた生成物（１ｇ）、炭酸カ
リウム（０．５ｇ）、メタノール（５ｍｌ）及び水（５
ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を
蒸発させ、かつ残留物を溶離剤として塩化メチレン、メ
タノール及び濃縮した水酸化アンモニウム溶液の９：
１：０．１混合物を使用して精製した。こうして所望の
出発物質がガムとして（０．６６ｇ、８３％）得られ
た。

【０１８９】例１８ 例１７に記載の方法を繰り返した。ただし、２−プロピ
ニルブロミドの代りに２−ヨードアセトアミドを使用し
た。こうして１−（カルバモイルメチル）−３−メトキ
シ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピロリ
ジンがガムとして収率４４％で得られた。

【０１９０】ＮＭＲスペクトル ２．１５〜２．４５
（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．２（ｍ，７Ｈ），３．２６
（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，
２Ｈ），５．４５（幅広ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１
Ｈ），６．８５〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．３（ｔ，１
Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６〜７．７５（ｍ，
３Ｈ）。

【０１９１】例１９ ３−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
ル］ピロリジン（０．１１ｇ）、アクリロニトリル
（０．５ｍｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物
を撹拌し、かつ１０時間環流加熱した。混合物を蒸発さ
せ、かつ残留物を溶離剤として塩化メチレン及びメタノ
ールの次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして１−（２−シ
アノエチル）−３−メトキシ−３−［３−（１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメ
トキシ）フェニル］ピロリジンがガム（０．０５１ｇ、
４１％）として得られた。

【０１９２】ＮＭＲスペクトル ２．１５〜２．４５
（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．７８〜３．
１２（ｍ，９Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．１４
（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１
Ｈ），６．９５〜７．１（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．
４５（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７５（ｍ，３Ｈ）。

【０１９３】例２０ 例３に記載と同様の方法を使用して、３−メトキシ−３
−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル］ピロ
リジンを２−クロロアセトニトリルと反応させ、１−
（シアノメチル）−３−メトキシ−３−［３−（ナフト
−２−イルメトキシ）フェニル］ピロリジンが収率４５
％で得られた。融点７６〜７７℃（メタノールから再結
晶させた）。

【０１９４】ＮＭＲスペクトル ２．２〜２．５（ｍ，
２Ｈ），２．８〜３．２（ｍ，７Ｈ），３．７（ｓ，２
Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９〜７．０２（ｍ，
２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１
Ｈ），７．４５〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８〜７．
９５（ｍ，４Ｈ）。

【０１９５】例２１ 例３に記載と同様の方法を使用して、３−メトキシ−３
−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル］ピロ
リジンをブロモ酢酸メチルと反応させ、３−メトキシ−
１−（メトキシカルボニルメチル）−３−［３−（ナフ
ト−２−イルメトキシ）フェニル］ピロリジンが収率３
３％で得られた。融点７８〜８０℃。

【０１９６】ＮＭＲスペクトル ２．１５〜２．４
（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．０５（ｍ，５Ｈ），３．１
４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，
１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１
Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，
３Ｈ），７．８〜７．９２（ｍ，４Ｈ）。

【０１９７】例２２ ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１モル、０．５６ｍｌ）
をＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−（ジフルオロアセチル）−
３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル］ピロリジン（０．０７６ｇ）の溶液に加
えた。混合物を撹拌し、かつ１．５時間環流加熱した。
メタノール（１０ｍｌ）を加え、かつ混合物を蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相
を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を
溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの次第に増加する
極性混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして１−（２，２−ジフルオロエチル）
−３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル］ピロリジンがガム（０．０３１ｇ、４２
％）として得られた。

【０１９８】ＮＭＲスペクトル ２．４（ｍ，１Ｈ），
２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２
〜３．６５（ｍ，６Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．
６（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．０５（ｍ，３Ｈ），７．
３（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，３Ｈ），７．
８〜７．９５（ｍ，４Ｈ）。

【０１９９】出発物質として使用される１−（ジフルオ
ロアセチル）−３−メトキシ−３−［３−（ナフト−２
−イルメトキシ）フェニル］ピロリジンは以下のように
して得られた：出発物質の製造に関する例５の部分の第
３のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、３−メ
トキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェ
ニル］ピロリジンをジフルオロ酢酸エチルと反応させ
た。こうして所望の出発物質がガムとして収率６８％で
得られた。

【０２００】例２３ 水素化ナトリウム（オイル中５０％分散液、０．０３６
ｇ）を３−［３−（４−アセトアミドフェニルチオ）−
５−フルオロフェニル］−３−メトキシ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン（０．２２
ｇ）、１５−クラウン−５（０．０２ｇ）及びＤＭＦ
（３ｍｌ）の撹拌した混合物に加えた。混合物を周囲温
度で３０分間撹拌した。メチル４−トルエンスルホン酸
塩（０．１ｍｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で１時
間撹拌した。混合物をジエチルエーテル及び水の間に分
配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの
次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして３−｛５−フルオロ
−３−［４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルチ
オ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジンがガム（０．１５ｇ、６
８％）として得られた。

【０２０１】ＮＭＲスペクトル １．９２（ｓ，３
Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），
２．９〜３．２５（ｍ，９Ｈ），３．２８（ｓ，３
Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），
７．１〜７．２（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）。

【０２０２】例２４ 例１０に記載と同様の方法を使用して、４′−メルカプ
トアセトフェノンを３−（３−ヨードフェニル）−３−
メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ロリジン塩酸塩と反応させ、３−［３−（４−アセチル
フェニルチオ）フェニル］−３−メトキシ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンがガムとして
収率７５％で得られた。

【０２０３】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．９５〜３．３
（ｍ，９Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，３
Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）。

【０２０４】出発物質として使用される４′−メルカプ
トアセトフェノンは以下のようにして得られた：ナトリ
ウム硫化水素水和物（ＮａＳＨ、３３．６ｇ）及びＮ−
メチルモルホリン（２２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、か
つ１６０℃に加熱した。混合物を真空下で部分的に蒸発
させ、水を除去した。ＮＭＰ（３０ｍｌ）中の４′−ブ
ロモアセトフェノン（４０ｇ）の溶液を残留物に滴加
し、かつ混合物を撹拌し、９０分で１６０℃に加熱し
た。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル、水及
び氷の混合物に注いだ。希塩酸水溶液の添加により水相
をｐＨ２に酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発
させた。こうして４′−メルカプトアセトフェノンが油
状物（２５ｇ）として得られ、これを更に精製せずに使
用した。

【０２０５】例２５ 例３に記載と同様の方法を使用した。ただし、炭酸カリ
ウムの代りにジイソプロピルエチルアミンを使用し、３
−［３−（４−アセチルフェニルチオ）フェニル］−３
−メトキシピロリジンを２−プロピニルブロミドと反応
させ、３−［３−（４−アセチルフェニルチオ）フェニ
ル］−３−メトキシ−１−（プロプ−２−イニル）ピロ
リジンがガムとして収率１４％で得られた。

【０２０６】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
３Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８〜３．３（ｍ，
７Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），
７．３７〜７．５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１
Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）。

【０２０７】出発物質として使用される３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）フェニル］−３−メトキシピ
ロリジンは以下のようにして得られた：例１０に記載と
同様の方法を使用して、４′−メルカプトアセトフェノ
ンを１−エトキシカルボニル−３−（３−ヨードフェニ
ル）−３−メトキシピロリジンと反応させ、３−［３−
（４−アセチルフェニルチオ）フェニル］−１−エトキ
シカルボニル−３−メトキシピロリジンがガムとして収
率２４％で得られた。

【０２０８】こうして得られた生成物（０．４ｇ）、ト
リメチルシリルヨージド（０．４ｇ）、ジイソプロピル
エチルアミン（０．５２ｇ）及びクロロホルム（５ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ４時間環流加熱した。混合
物を周囲温度に冷却した。水（１０ｍｌ）及びジエチル
エーテル（３０ｍｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で
１２分間撹拌した。有機相を分離した。水相をジエチル
エーテルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こうして３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）フェニル］−３−メトキシピ
ロリジンがガム（０．３ｇ、９１％）として得られ、こ
れを更に精製せずに使用した。

【０２０９】例２６ ４′−フルオロアセトフェノン（０．１ｇ）、３−（２
−メルカプトチエン−４−イル）−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン（０．
２７ｇ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ）及びＤＭＦ（４
ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１時間で１４０℃で加熱
した。混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸エチル及び
水の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢
酸エチルの次第に増加するる極性混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして３−
［２−（４−アセチルフェニルチオ）チエン−４−イ
ル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジンが油状物（０．１５３ｇ、５０％）
として得られた。

【０２１０】ＮＭＲスペクトル ２．２（ｍ，１Ｈ），
２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．９
〜３．３（ｍ，９Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３
０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８３
（ｍ，２Ｈ）。

【０２１１】出発物質として使用される３−（２−メル
カプトチエン−４−イル）−３−メトキシ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンは以下のよう
にして得られた：ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６
モル、２８．５ｍｌ）を、−７０℃に冷却した２，４−
ジブロモチオフェン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
８，５３，４１７；１０ｇ）及びジエチルエーテル（１
５０ｍｌ）の撹拌した混合物に加えた。１時間後ジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）中のジメチルジスルフィド（３
ｍｌ）の溶液を加え、かつ混合物を撹拌し、１時間の間
に−２０℃に加温した。混合物を水に注いだ。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてヘキサンを使用してカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして４−ブロモ
−２−メチルチオチオフェン（４．７６ｇ、９０％）が
得られた。

【０２１２】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モ
ル、６．７ｍｌ）を、−７０℃に冷却したジエチルエー
テル（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチルチオチオ
フェン（２．０９ｇ）の撹拌した混合物に滴加した。混
合物を−７０℃で６分間撹拌した。ジエチルエーテル
（５ｍｌ）中の１−エトキシカルボニルピロリジン−３
−オン（１．５７ｇ）の溶液を加えた。混合物を１時間
撹拌し、かつ周囲温度に加温した。塩化アンモニウム飽
和水溶液（１００ｍｌ）を加え、かつ混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン及
び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物を使用してカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−
エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチ
ルチオチエン−４−イル）ピロリジンがガム（１．７
ｇ、６０％）として得られた。

【０２１３】出発物質の製造に関する例１の部分の第２
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、１−エト
キシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチルチ
オチエン−４−イル）ピロリジンをヨウ化メチルと反応
させ、１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−３−
（２−メチルチオチエン−４−イル）ピロリジンが油状
物として収率７５％で得られた。

【０２１４】出発物質の製造に関する例２の部分の第１
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られた１−エトキシカルボニルピロリジンを加水分解
して３−メトキシ−３−（２−メチルチオチエン−４−
イル）ピロリジンが油状物として収率７３％で得られ
た。

【０２１５】出発物質の製造に関する例５の部分の第３
及び第４のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、
こうして得られたピロリジンを変換して３−メトキシ−
３−（２−メチルチオチエン−４−イル）−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンが油状物とし
て収率６３％で得られた。

【０２１６】こうして得られた生成物（０．２３ｇ）、
ナトリウムメタンチオラート（０．０８ｇ）及びＤＭＦ
（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ２．５時間で１３０
℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつジエチ
ルエーテル及び水の間に分配した。１モルクエン酸水溶
液を加えることにより水相をｐＨ４に酸性にし、かつジ
エチルエーテルで抽出した。得られた抽出物を乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こうして３−（２−
メルカプトチエン−４−イル）−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンが油状
物（０．２ｇ、９８％）として得られた。

【０２１７】例２７ ３−［２−（４−アセチルフェニルチオ）チエン−４−
イル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン（０．１３ｇ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０．０６ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１５
ｇ）及びエタノール（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ
１．５時間環流加熱した。混合物を周囲温度に冷却し
た。水（１０ｍｌ）を加え、かつ混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン及び酢酸エ
チルの次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして３−｛２−
［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルチオ］
チエン−４−イル｝−３−メトキシ−１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）ピロリジンがガム（０．０８
ｇ、６０％）として得られた。

【０２１８】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
５Ｈ），２．９〜３．３（ｍ，９Ｈ），７．１８（ｍ，
２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）。

【０２１９】例２８ 例２７に記載と同様の方法を使用して、３−［２−（４
−アセチルフェニルチオ）チエン−５−イル］−３−メ
トキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、３−
｛２−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル
チオ］チエン−５−イル｝−３−メトキシ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンがガムとして
収率６３％で得られた。

【０２２０】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
５Ｈ），２．９５〜３．３（ｍ，９Ｈ），６．９４
（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．
４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）。

【０２２１】出発物質として使用される３−［２−（４
−アセチルフェニルチオ）チエン−５−イル］−３−メ
トキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジンは以下のようにして得られた：ＤＭＳＯ（１００
ｍｌ）中の４′−メルカプトアセトフェノン（２５ｇ）
の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を氷及び
水の混合物に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸
発させた。残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点４
０〜６０℃）及び酢酸エチルの７：３混合物を使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてジ
−（４−アセチルフェニル）ジスルフィド（１６．３
ｇ、６５％）が得られた。融点９４〜９５℃。

【０２２２】ジ−（４−アセチルフェニル）ジスルフィ
ド（１．９ｇ）、エチレングリコール（２．４５ｍ
ｌ）、トリエチルオルトホルメート（５ｍｌ）、４−ト
ルエンスルホン酸（０．０４１ｇ）及びトルエン（２２
ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ２時間で４５℃に加温し
た。混合物を周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）及び酢酸エチルの３：７混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてジ−
［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル］ジスルフィド（２．１２ｇ、９９％）が
得られた。融点１３５〜１３７℃。

【０２２３】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モ
ル、４．２３ｍｌ）を−７０℃に冷却したジエチルエー
テル（６０ｍｌ）中の２，４−ジブロモチオフェン
（１．７４ｇ）の撹拌した溶液に滴加した。混合物を−
７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のジ
−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル］ジスルフィド（２．２９ｇ）の溶液を加
えた。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、更に周囲温
度に加温した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に
注ぎ、かつジエチルエーテルで抽出した。有機相を希釈
した炭酸カリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤と
してヘキサン及び酢酸エチルの１０：１混合物を使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
４′−（４−ブロモチエン−２−イルチオ）アセトフェ
ノンエチレンアセタール（１．６４ｇ、７８％）が油状
物として得られた。

【０２２４】ＮＭＲスペクトル １．６５（ｓ，３
Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０〜４．１
（ｍ，２Ｈ），７．２〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０２２５】最後に記載の工程を適当に繰返した後、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モル、４．２ｍ
ｌ）を−７０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４′
−（４−ブロモチエン−２−イルチオ）アセトフェノン
エチレンアセタール（２．０９ｇ）の撹拌した溶液に滴
加した。混合物を−７０℃で１２分間撹拌した。ＴＨＦ
（５ｍｌ）中の１−エトキシカルボニルピロリジン−３
−オン（１．５７ｇ）の溶液を加えた。混合物を１時間
撹拌し、かつ周囲温度に加温した。塩化アンモニウム飽
和水溶液（１００ｍｌ）を加え、かつ混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン及び酢
酸エチルの次第に増加する極性混合物を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして１−エト
キシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−｛２−［４−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ニルチオ］チエン−５−イル｝ピロリジンがガム（０．
８５ｇ、６０％）として得られた。

【０２２６】出発物質の製造に関する例１の部分の第２
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンをヨウ化メチルと反応させ、１−エ
トキシカルボニル−３−メトキシ−３−｛２−［４−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ニルチオ］チエン−５−イル｝ピロリジンがガムとして
収率７３％で得られた。

【０２２７】出発物質の製造に関する例２の部分の最初
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンを加水分解して３−メトキシ−３−
｛２−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）フェニルチオ］チエン−５−イル｝ピロリジン
がガムとして収率７９％で得られた。

【０２２８】出発物質の製造に関する例５の部分の第３
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンをトリフルオロ酢酸エチルと反応さ
せ、３−メトキシ−３−｛２−［４−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルチオ］チエ
ン−５−イル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピロリ
ジンがガムとして収率６０％で得られた。

【０２２９】ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．５モ
ル、０．４５ｍｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中のこうして得
られたピロリジン（０．１４ｇ）の溶液に加えた。混合
物を撹拌し、かつ１時間環流加熱した。メタノール（１
０ｍｌ）を加え、かつ混合物を蒸発させた。得られた残
留物、２Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍｌ）及びアセトン（２
ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。重炭酸
ナトリウム飽和水溶液を加えることにより混合物を塩基
性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
てヘキサン及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物
を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして３−［２−（４−アセチルフェニルチオ）チエ
ン−５−イル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジンがガムとして収率５４％
で得られた。

【０２３０】例２９ 例２７に記載と同様の方法を使用して、３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）フェニル］−３−メトキシ−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンを
ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、３−｛３−［４
−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルチオ］フェ
ニル｝−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジンが収率６３％で得られた。融点８
６〜８８℃。

【０２３１】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
５Ｈ），２．９５〜３．３（ｍ，９Ｈ），７．２〜７．
３５（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５７
（ｍ，２Ｈ），８．５５（幅広ｓ，１Ｈ）。

【０２３２】例３０ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０１６
ｇ）を、０℃に冷却した３−｛３−［４−（１−ヒドロ
キシイミノエチル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メ
トキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジン（０．１２ｇ）、ブロモアセトニトリル（０．０
５ｇ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）の撹拌した混合物に少量ず
つ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸（０．
１ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、かつ混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メ
チレン及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物を使
用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して３−｛３−［４−（１−シアノメトキシイミノエチ
ル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンがガム
（０．０６５ｇ、７０％）として得られた。

【０２３３】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
５Ｈ），２．９５〜３．３（ｍ，９Ｈ），４．８１
（ｓ，２Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４
５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）。

【０２３４】例３１ 例２７に記載と同様の方法を使用して、３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−
３−メトキシ−１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン
をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、３−｛５−フ
ルオロ−３−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フ
ェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（プロプ
−２−イニル）ピロリジンが収率９６％で得られた。融
点９７〜９９℃（ヘキサン及びジエチルエーテルの混合
物から再結晶させた）。

【０２３５】ＮＭＲスペクトル ２．１〜２．４（ｍ，
６Ｈ），２．８〜３．１５（ｍ，７Ｈ），３．５（ｍ，
２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１
Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８（幅広ｓ，１Ｈ）。

【０２３６】出発物質として使用される３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−
３−メトキシ−１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン
は以下のようにして得られた：ジ−［４−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ジスル
フィド（２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４１
ｇ）、水（３ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ７時間で７０℃に加熱し
た。混合物を蒸発させ、かつ残留物をジエチルエーテル
及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。６Ｎ
塩酸水溶液を加えることにより水相をｐＨ６に酸性に
し、かつジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こ
うして４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）ベンゼンチオール（１．４ｇ、７０％）が油状物
として得られた。

【０２３７】前記の工程を適当に繰り返した後、こうし
て得られたチオール（９．８ｇ）、１−ブロモ−３，５
−ジフルオロベンゼン（１１．６ｇ）、水酸化リチウム
水和物（２．５２ｇ）及びＮＭＰ（３０ｍｌ）の混合物
を撹拌し、かつ１８時間で７５℃に加熱した。混合物を
周囲温度に冷却し、かつジエチルエーテル及び水の間に
分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
₄）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン
及び酢酸エチルの次第に増加する極性混合物を使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして５
−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェニルチオ］ブロモベンゼン（１
３．３６ｇ、７２％）が得られた。融点６２〜６４℃。

【０２３８】出発物質の製造に関する例２８の部分の第
４のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、５−フ
ルオロ−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）フェニルチオ］ブロモベンゼンを１−エ
トキシカルボニルピロリジン−３−オンと反応させ、１
−エトキシカルボニル−３−｛５−フルオロ−３−［４
−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フ
ェニルチオ］フェニル｝−３−ヒドロキシピロリジンが
ガムとして収率５０％で得られた。

【０２３９】出発物質の製造に関する例１の部分の第２
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンをヨウ化メチルと反応させ、１−エ
トキシカルボニル−３−｛５−フルオロ−３−［４−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ニルチオ］フェニル｝−３−メトキシピロリジンがガム
として収率８２％で得られた。

【０２４０】出発物質の製造に関する例２の部分の最初
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンを加水分解して３−｛５−フルオロ
−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシピロ
リジンがガムとして収率８２％で得られた。

【０２４１】例３に記載と同様の方法を使用した。ただ
し、炭酸カリウムの代りにジイソプロピルエチルアミン
を使用し、こうして得られたピロリジンを２−プロピニ
ルブロミドと反応させ、３−｛５−フルオロ−３−［４
−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フ
ェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（プロプ
−２−イニル）ピロリジンがガムとして収率５５％で得
られた。

【０２４２】こうして得られたピロリジン（０．０５５
ｇ）、２Ｎ塩酸水溶液（０．１ｍｌ）及びアセトン（２
０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合
物を重炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性にし
た。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル及び水
の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、か
つ蒸発させた。こうして３−［３−（４−アセチルフェ
ニルチオ）−５−フルオロフェニル］−３−メトキシ−
１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン（０．０４８
ｇ、９８％）が得られ、これを更に精製せずに使用し
た。

【０２４３】例３２ 例２７に記載と同様の方法を使用して、３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−
３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピロリジンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せ、３−｛５−フルオロ−３−［４−（１−ヒドロキシ
イミノエチル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキ
シ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジ
ンがガムとして収率８１％で得られた。

【０２４４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．９〜２．３（ｍ，５Ｈ），２．８〜３．１５（ｍ，
７Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），
７．０５〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２
Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），１１．２９（ｓ，１
Ｈ）。

【０２４５】出発物質として使用される３−［３−（４
−アセチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−
３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピロリジンは以下のようにして得られた：出発物質
の製造に関する例５の部分の第３のパラグラフに記載と
同様の方法を使用して、３−｛５−フルオロ−３−［４
−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フ
ェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシピロリジンをト
リフルオロ酢酸エチルと反応させ、３−｛５−フルオロ
−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１
−（トリフルオロアセチル）ピロリジンがガムとして収
率５８％で得られた。

【０２４６】こうして得られたピロリジン（０．１９
ｇ）、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１モル、１ｍｌ）
及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ２時間環
流加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつメタノー
ル（１０ｍｌ）を加えた。混合物を蒸発させた。得られ
た残留物、２Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ）及びアセトン（２
０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合
物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル及び水の間に分
配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。残留物を溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの
次第に増加する極性混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして、３−［３−（４−
アセチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−３
−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピロリジンがガム（０．０５６ｇ、３３％）として及び
３−｛５−フルオロ−３−［４−（１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンがガム
（０．０６ｇ、３５％）として順次得られた。

【０２４７】例３３ 例３に記載と同様の方法を使用した。ただし、炭酸カリ
ウムの代りにジイソプロピルエチルアミンを使用し、
（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［３−（１−エチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）
フェニル］−３−メトキシ−２−メチルピロリジンを２
−プロピニルブロミドと反応させ、（２ＲＳ，３ＳＲ）
−３−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−３−メ
トキシ−２−メチル−１−（プロプ−２−イニル）ピロ
リジンがガムとして収率５０％で得られた。

【０２４８】ＮＭＲスペクトル １．０（ｄ，３Ｈ），
１．３６（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３
〜２．６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１
〜３．３（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３
７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．７２
（ｄ，１Ｈ），６．８５〜７．１（ｍ，３Ｈ），７．２
５〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７５（ｍ，３
Ｈ）。

【０２４９】出発物質として使用される（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−３
−メトキシ−２−メチルピロリジンは以下のようにして
得られた：出発物質の製造に関する例１の部分に記載と
同様の方法を使用して、３−ベンジルオキシブロモベン
ゼンを１−エトキシカルボニル−２−メチルピロリジン
−３−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，１
９６２，５，７５５）と反応させ、かつ得られた生成物
をヨウ化メチルと反応させ、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−
（３−ベンジルオキシフェニル）−１−エトキシカルボ
ニル−３−メトキシ−２−メチルピロリジンが収率６５
％で油状物として得られた。

【０２５０】出発物質の製造に関する例２の部分に記載
と同様の方法を使用して、こうして得られたピロリジン
を加水分解して（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）−３−メトキシ−２−メチルピロリ
ジンがガムとして収率５４％で得られた。

【０２５１】出発物質の製造に関する例５の部分の第３
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンをトリフルオロ酢酸エチルと反応さ
せ、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−メトキシ−２−メチル−１−（トリフル
オロアセチル）ピロリジンがガムとして収率６１％で得
られた。

【０２５２】出発物質の製造に関する例５の部分の最後
のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうして
得られたピロリジンを水素と反応させ、（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ
−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジ
ンがガムとして収率９８％で得られた。

【０２５３】例５に記載と同様の方法を使用して、こう
して得られたピロリジンを６−ブロモメチル−１−エチ
ル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンと反応させ、
（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［３−（１−エチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）
フェニル］−３−メトキシ−２−メチル−１−（トリフ
ルオロアセチル）ピロリジンがガムとして収率５６％で
得られた。

【０２５４】出発物質の製造に関する例１７の部分の最
後のパラグラフに記載と同様の方法を使用して、こうし
て得られたピロリジンを加水分解して、（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−３
−メトキシ−２−メチルピロリジンがガムとして収率９
８％で得られた。

【０２５５】例３４ 人体に治療又は予防するために使用する、式Ｉの化合物
又はその製薬的に認容される塩（これ以後化合物Ｘとす
る）を含有する代表的な製薬的投与形態を以下に示す。

【０２５６】 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースPh.Eur. １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースPh.Eur. ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースPh.Eur. ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースPh.Eur. ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射薬Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １モル水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１モル塩酸（ｐＨ７．６に調整） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水、合わせて１００％ （ｆ）注射薬ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ 燐酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１モル水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水、合わせて１００％ （ｇ）注射薬ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝した） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ 燐酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水、合わせて１００％ （ｈ）エアゾールＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ ソルビタントリオレエート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ）エアゾールＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ）エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ソルビタントリオレエート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ）エアゾールＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ダイズレシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ 注）上記製剤は製薬的技術で周知の従来の方法により得
ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、たとえばセル
ロースアセテートフタレートの皮膜を製造するための従
来の方法により、腸溶被覆されていてもよい。エアゾー
ル製剤（ｈ）〜（ｋ）は標準的な計量されたエアゾール
分散液といっしょに使用されてもよく、懸濁剤ソルビタ
ントリオレエート及びダイズレシチンは選択的な懸濁
剤、たとえばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセ
スキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロー
ルオレエート又はオレイン酸により代用されてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ 8829−4Ｃ 409/04 ２０７ 8829−4Ｃ 409/14 ２０７ 8829−4Ｃ 417/04 ２０７ 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ 471/04 １１４ Ａ 8829−4Ｃ １１８ Ｚ 8829−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ (72)発明者 フィリップ ニール エドワーズ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 マイケル ステュアート ラージ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ａｒ¹は、フェニル又はナフチル、又は１又は２個の複
   素原子を含有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択される
   別の複素原子を含有していてもよい１０員の双環式複素
   環式原子団であり、かつＡｒ¹はハロゲノ、ヒドロキ
   シ、アミノ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、
   （１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フル
   オロ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜４
   Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（２〜４
   Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−
   （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ−
   （１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ
   −（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜５Ｃ）アルカノイルオ
   キシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜４
   Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロ
   キシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
   コキシアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ
   ウレイド−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシウレイド−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロ
   キシ−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）
   アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）
   アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１−６
   Ｃ）アルキリデンアミノオキシ−（１〜４Ｃ）アルキ
   ル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１〜
   ４Ｃ）アルキル−（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミ
   ド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ
   −ジ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、フェニ
   ル、ベンゾイル、ベンジル、Ｎ−フェニルスルファモイ
   ル及びＮ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルスルフ
   ァモイルから選択される４個までの置換基を有していて
   もよく、かつ前記フェニル置換基、又はフェニルを含有
   する前記置換基の任意のものはハロゲノ、（１〜４Ｃ）
   アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される置
   換基を有していてもよく、 Ａは基Ｘに対する直接結合であるか又はＡは（１〜４
   Ｃ）アルキレンであり、 Ｘはオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
   り、 Ａｒ²はフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイ
   ル、チオフェンジイル、フランジイル又はチアゾールジ
   イルであり、これらの基はハロゲノ、シアノ、トリフル
   オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキ
   ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルア
   ミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択され
   る１又は２個の置換基を有していてもよく、 Ｒ¹は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル
   又は（３〜４Ｃ）アルキニルであり、 Ｒ²は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニ
   ル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜４Ｃ）
   アルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルケニル、ハロゲ
   ノ−（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
   −（２〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）ア
   ルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−
   （１〜４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜４Ｃ）ア
   ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４
   Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
   −（１〜４Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）
   アルキルカルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、
   かつｎは１又は２でありかつそれぞれのＲ³は互いに無
   関係に水素原子、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル又
   は（１〜４Ｃ）アルコキシである］で示されるピロリジ
   ン誘導体又はその製薬学的に認容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が更に水素原子であってもよい、請
   求項１記載の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的
   に認容される塩。
3. 【請求項３】Ａｒ¹が、ヒドロキシイミノ−（１〜４
   Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜
   ４Ｃ）アルキル、（２〜５Ｃ）アルカノイルオキシイミ
   ノ−（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アル
   コキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシアミ
   ノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシア
   ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシウレイド
   −（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシ
   ウレイド−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−
   （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキ
   ル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルカ
   ノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）
   アルキリデンアミノオキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから
   選択される置換基を有するフェニルであり、かつＡ¹は
   更にハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）
   アルコキシから選択される置換基を有していてもよく、 Ａが基Ｘに対する直接結合であるか又はＡが(１〜４Ｃ)
   アルキレンであり、 Ｘがオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
   り、 Ａｒ²がフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイ
   ル、チオフェンジイル、フランジイル又はチアゾールジ
   イルであり、これらの基はハロゲノ、シアノ、トリフル
   オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキ
   ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルア
   ミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択され
   る１又は２個の置換基を有していてもよく、 Ｒ¹が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）
   アルケニル又は（３〜４Ｃ）アルキニルであり、 Ｒ²が（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニ
   ル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜４Ｃ）
   アルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルケニル、ハロゲ
   ノ−（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
   −（２〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）ア
   ルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−
   （１〜４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜４Ｃ）ア
   ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４
   Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
   −（１〜４Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）
   アルキルカルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、
   かつｎが１又は２でありかつそれぞれのＲ³は互いに無
   関係に水素原子、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル又
   は（１〜４Ｃ）アルコキシである、請求項１又は２記載
   の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容され
   る塩。
4. 【請求項４】Ａｒ¹が１−メチル−２−オキソ−１，２
   −ジヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オキ
   ソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル又は１−メチ
   ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
   ン−６−イルであり、 Ａが基Ｘに対する直接結合であるか又はＡがチオ又はス
   ルホニルであり、 Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−
   フェニレン、２，５−チオフェンジイル又は２，４−チ
   オフェンジイル（２位に式−Ａ−Ｘの基を有する）であ
   り、 Ｒ¹がメチルであり、 Ｒ²がプロピ−２−イニル、２，２−ジフルオロエチル
   又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、 ｎが１でありかつＲ³が水素原子である、請求項１記載
   の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容され
   る塩。
5. 【請求項５】Ａｒ¹が４−（１−ヒドロキシイミノエチ
   ル）フェニル又は４−（１−シアノメトキシイミノエチ
   ル）フェニルであり、 ＡがＸに対する直接結合であるか又はＡがチオ又はスル
   ホニルであり、 Ａｒ²が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−
   フェニレン、２，５−チオフェンジイル又は２，４−チ
   オフェンジイル（２位に式−Ａ−Ｘの基を有する）であ
   り、 Ｒ¹がメチルであり、 Ｒ²がプロピ−２−イニル、２，２−ジフルオロエチル
   又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、 ｎが１でありかつＲ³が水素原子である、請求項１記載
   の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容され
   る塩。
6. 【請求項６】３−［３−（１−エチル−２−オキソ−
   １，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
   ル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ
   エチル）ピロリジン、 ３−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
   １，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
   ル］−１−（プロピ−２−イニル）ピロリジン、 ３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
   オ）フェニル］−３−メトキシ−１−（２，２，２−ト
   リフルオロエチル）ピロリジン及び ３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
   オ）フェニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−
   ３−メトキシピロリジンから選択される、請求項１記載
   の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容され
   る塩。
7. 【請求項７】３−｛２−［４−（１−ヒドロキシイミノ
   エチル）フェニルチオ］チエン−４−イル｝−３−メト
   キシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリ
   ジン、 ３−｛３−［４−（１−シアノメトキシイミノエチル）
   フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−１−（２，
   ２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、 ３−｛５−フルオロ−３−［４−（１−ヒドロキシイミ
   ノエチル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−
   １−（プロピ−２−イニル）ピロリジン及び ３−｛５−フルオロ−３−［４−（１−ヒドロキシイミ
   ノエチル）フェニルチオ］フェニル｝−３−メトキシ−
   １−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンか
   ら選択される、請求項１記載の式Ｉのピロリジン誘導体
   又はその製薬学的に認容される塩。
8. 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項記載
   の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容され
   る塩を製造する方法において、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ａｒ²，Ｘ及びｎは前記のもの
   を表す］で示される化合物を式： Ａｒ¹−Ａ−Ｚ ［式中、Ａ及びＡｒは前記のものを表し、かつＺ離脱可
   能な基を表す］で示される化合物でアルキル化し、かつ
   式Ｉの化合物の製薬学的に認容される塩が所望であれ
   ば、前記化合物を通常の方法を使用して適当な塩基又は
   酸と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれ
   ば、光学活性物質を使用して前記方法を実施するか、又
   は前記活性体のラセミ体を通常の方法を使用して分解す
   ることを特徴とする、ピロリジン誘導体の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項１から７までのいずれか１項記載
   の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容され
   る塩を製造する方法において、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ²，Ｒ³，Ａ，Ａｒ¹，Ａｒ²，Ｘ及びｎは前記
   のものを表す］で示される化合物を式： Ｒ¹−Ｚ ［式中、Ｒ¹は前記のものを表し、かつＺは離脱可能な
   基を表す］で示される化合物でアルキル化し、かつ式Ｉ
   の化合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、前
   記化合物を通常の方法を使用して適当な塩基又は酸と反
   応させ、式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、光
   学活性物質を使用して前記方法を実施するか、又は前記
   活性体のラセミ体を通常の方法を使用して分解すること
   を特徴とする、ピロリジン誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容さ
    れる塩を製造する方法において、式ＩＶ： 【化４】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ³，Ａ，Ａｒ¹，Ａｒ²，Ｘ及びｎは前記
    のものを表す］で示される化合物を式： Ｒ²−Ｚ ［式中、Ｒ²は前記のものを表し、かつＺは離脱可能な
    基を表す］で示される化合物でアルキル化し、かつ式Ｉ
    の化合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、前
    記化合物を通常の方法を使用して適当な塩基又は酸と反
    応させ、式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、光
    学活性物質を使用して前記方法を実施するか、又は前記
    活性体のラセミ体を通常の方法を使用して分解すること
    を特徴とする、ピロリジン誘導体の製造方法。
11. 【請求項１１】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉの、但しＲ²が（１〜４Ｃ）アルキル又はハロ
    ゲノ−（１〜４Ｃ）アルキルを表すピロリジン誘導体又
    はその製薬学的に認容される塩を製造する方法におい
    て、式Ｖ： 【化５】 ［式中、Ｒは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基、
    （２〜４Ｃ）アルカノイル基又はハロゲノ−（２〜４
    Ｃ）アルカノイル基を表し、Ｒ¹，Ｒ³，Ａ，Ａｒ¹，Ａ
    ｒ²，Ｘ及びｎは前記のものを表す］で示される化合物
    を還元し、かつ式Ｉの化合物の製薬学的に認容される塩
    が所望であれば、前記化合物を通常の方法を使用して適
    当な塩基又は酸と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体
    が所望であれば、光学活性物質を使用して前記方法を実
    施するか、又は前記活性体のラセミ体を通常の方法を使
    用して分解することを特徴とする、ピロリジン誘導体の
    製造方法。
12. 【請求項１２】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容さ
    れる塩を製造する方法において、式： Ａｒ¹−Ａ−Ｘ−Ｈ ［式中、Ａ，Ａｒ¹及びＸは前記のものを表す］で示さ
    れる化合物を式ＶＩ： 【化６】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ａｒ²及びｎは前記のものを表
    し、かつＺは離脱可能な基である］で示される化合物と
    カップリングし、かつ式Ｉの化合物の製薬学的に認容さ
    れる塩が所望であれば、前記化合物を通常の方法を使用
    して適当な塩基又は酸と反応させ、式Ｉの化合物の光学
    活性体が所望であれば、光学活性物質を使用して前記方
    法を実施するか、又は前記活性体のラセミ体を通常の方
    法を使用して分解することを特徴とする、ピロリジン誘
    導体の製造方法。
13. 【請求項１３】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉの、但しＡｒ¹がヒドロキシイミノ−（１〜４
    Ｃ）アルキル置換基又はＯ−置換されたヒドロキシイミ
    ノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有するピロリジン誘
    導体又はその製薬学的に認容される塩を製造する方法に
    おいて、Ａｒ¹がホルミル又は（２〜４Ｃ）アルカノイ
    ル置換基を有する式Ｉの化合物をヒドロキシルアミン又
    は適当なＯ−置換されたヒドロキシルアミンと反応さ
    せ、かつ式Ｉの化合物の製薬学的に認容される塩が所望
    であれば、前記化合物を通常の方法を使用して適当な塩
    基又は酸と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体が所望
    であれば、光学活性物質を使用して前記方法を実施する
    か、又は前記活性体のラセミ体を通常の方法を使用して
    分解することを特徴とする、ピロリジン誘導体の製造方
    法。
14. 【請求項１４】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉの、但しＡｒ¹が（１〜４Ｃ）アルコキシイミ
    ノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基又はシアノ−（１〜４
    Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル置換基を
    有するピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容される
    塩を製造する方法において、Ａｒ¹がヒドロキシイミノ
    −（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する式Ｉの化合物を
    式： Ｒ′−Ｚ ［式中、Ｒ′は（１〜４Ｃ）アルキル基又はシアノ−
    （１〜４Ｃ）アルキル基でありかつＺは離脱可能な基で
    ある］で示される化合物でアルキル化し、かつ式Ｉの化
    合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、前記化
    合物を通常の方法を使用して適当な塩基又は酸と反応さ
    せ、式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、光学活
    性物質を使用して前記方法を実施するか、又は前記活性
    体のラセミ体を通常の方法を使用して分解することを特
    徴とする、ピロリジン誘導体の製造方法。
15. 【請求項１５】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉの、但しＡｒ¹がＮ−（１〜４Ｃ）アルキル−
    （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ置換基を有するピロリ
    ジン誘導体又はその製薬学的に認容される塩を製造する
    方法において、Ａｒ¹が（２〜４Ｃ）アルカノイルアミ
    ノ置換基を有する式Ｉの化合物を式： Ｒ″−Ｚ ［式中、Ｒ″は（１〜４Ｃ）アルキル基でありかつＺは
    離脱可能な基である］で示される化合物でアルキル化
    し、かつ式Ｉの化合物の製薬学的に認容される塩が所望
    であれば、前記化合物を通常の方法を使用して適当な塩
    基又は酸と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体が所望
    であれば、光学活性物質を使用して前記方法を実施する
    か、又は前記活性体のラセミ体を通常の方法を使用して
    分解することを特徴とする、ピロリジン誘導体の製造方
    法。
16. 【請求項１６】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉの、但しＸがスルフィニル又はスルホニル基で
    あるピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容される塩
    を製造する方法において、Ｘがチオ基である式Ｉの化合
    物を酸化し、かつ式Ｉの化合物の製薬学的に認容される
    塩が所望であれば、前記化合物を通常の方法を使用して
    適当な塩基又は酸と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性
    体が所望であれば、光学活性物質を使用して前記方法を
    実施するか、又は前記活性体のラセミ体を通常の方法を
    使用して分解することを特徴とする、ピロリジン誘導体
    の製造方法。
17. 【請求項１７】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載のピロリジン誘導体又はその製薬学的に認容される塩
    を製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤と共に含有す
    ることを特徴とする、ロイコトリエン媒介疾患又は医学
    的症状治療で使用するための医薬組成物。