JP3112981B2 - 二環式の複素環式化合物、その製造方法およびロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するための医薬組成物 - Google Patents

二環式の複素環式化合物、その製造方法およびロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するための医薬組成物

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JP3112981B2 JP03148334A JP14833491A JP3112981B2 JP 3112981 B2 JP3112981 B2 JP 3112981B2 JP 03148334 A JP03148334 A JP 03148334A JP 14833491 A JP14833491 A JP 14833491A JP 3112981 B2 JP3112981 B2 JP 3112981B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規二環式の複素環式
化合物、詳言すれば酵素５−リポキシゲナーゼ（以下５
−ＬＯと呼称）の阻害剤である新規二環式の複素環式化
合物に関する。また、本発明は、該二環式の複素環式化
合物の製造方法および該化合物を含有する新規医薬組成
物にも関する。アラキドン酸の５−ＬＯ接触酸化の直接
または間接的生成物が関与している種々の炎症性および
／またはアレルギー性疾病の治療に該二環式の複素環式
化合物の使用およびかかる使用のための新規医薬の製造
も本発明に包含される。
【０００２】
【従来の技術】上述したように、下記に記載される二環
式の複素環式化合物は、５−ＬＯの阻害剤であり、該酵
素はアラキドン酸の酸化の触媒作用に関与してカスケー
ド法により、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）のようなロ
イコトリエンおよびロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およ
びロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）のようなペプチド脂質
ロイコトリエンおよび種々の代謝生成物を生じることが
知られている。
【０００３】ロイコトリエンの生合成の類縁性および生
理学的性質は、テーラー（Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ）およ
びクラーク（Ｓ．Ｒ．Ｃｌａｒｋｅ）により“トレンズ
・イン・ファルマコロジカル・サイエンセス（Ｔｒｅｎ
ｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）”１９８６年、第７巻、第１００頁〜第１
０３頁に要約されている。ロイコトリエンおよびその代
謝生成物は、関節の炎症（殊に変形関節炎、骨関節炎お
よび通風）、胃腸管の炎症（殊に炎症性腸疾病、潰瘍形
成大腸炎および胃炎）、皮膚病（殊に乾せん、湿疹およ
び皮膚炎）および呼吸性疾病（殊に喘息、気管支炎およ
びアレルギー性鼻炎）の生成および進展および種々の心
臓血管および脳血管障害、たとえば心筋炎、アンギナお
よび末梢血管疾病の生成および進展に関与していた。さ
らに、ロイコトリエンは、リンパ球および白血球機能を
変調する能力により炎症性疾病の媒介体である。プロス
タグランジンおよびトロンボキサンのようなアラキドン
酸の他の生理学的活性の代謝生成物は、アラキドン酸に
対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生じる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、酵素
５−ＬＯおよびロイコトリエン生合成の阻害剤として有
効であって、たとえばアレルギー症状、乾せん、喘息、
心臓血管および脳血管障害および／または１種または数
種のロイコトリエンにより単独または部分的に仲介され
る炎症性および関節炎性症状の治療における治療剤とし
て重要である特定の二環式の複素環式化合物を見出すこ
とであった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
り式Ｉ
【０００６】
【化６】
【０００７】で示される二環式の複素環式化合物または
その薬学的に許容される塩によって解決される。式中Ｑ
は、１個または２個の窒素ヘテロ原子およびさらに酸素
および硫黄から選択されたヘテロ原子を含有する１０員
の二環式の複素環部分であり、該複素環部分は場合によ
り１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基、およ
びさらにハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、
ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、アミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ
−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルおよびフェニル−
（１〜４Ｃ）アルキルから選択された４個までの置換基
を有していてもよく、該フェニルまたはフェニル−（１
〜４Ｃ）アルキル置換基は場合によりハロゲン、（１〜
４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
された１個の置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への単結合であるかまたは（１〜３Ｃ）アルキ
レンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは
イミノであり； Ａｒは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アル
キルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フ
ルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルおよび（２〜４Ｃ）アル
カノイルアミノから選択された１個または２個の置換基
を有していてもよいフェニレンであるか、またはＡｒは
ピリジレンであり； Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル
または（３〜４Ｃ）アルキニルであり； Ｒ2およびＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示
される基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している
炭素原子とともに５〜７成環原子を有する環を規定し、
Ａ2およびＡ3は、同じかまたは異っていてもよく、それ
ぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ2はオキシ、チ
オ、スルフィニルまたはスルホニルでありかつ上記の環
は、同じかまたは異っていてもよい、ヒドロキシ、（１
〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選
択された１個、２個または３個の置換基を有していても
よいか；またはＲ1およびＲ2は一緒になって式−Ａ2−
Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2が結合し
ている酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子とと
もに５〜７個の成環原子を有する環を規定し、Ａ2およ
びＡ3は、同じかまたは異っていてもよく、それぞれ
（１〜３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ2はオキシ、チオ、
スルフィニルまたはスルホニルであり、該環は１個、２
個または３個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有してい
てもよく、Ｒ3は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）
アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルである。
【０００８】本明細書中、一般的用語“アルキル”は、
直鎖および枝分れ鎖アルキル基の双方を包含する。しか
し、“プロピル”のような個々のアルキル基に言及する
場合には殊に直鎖形のみに関し、“イソプロピル”のよ
うな個々の枝分れ鎖アルキル基に言及する場合には殊に
枝分れ鎖形のみに関する。類似の慣例は他の一般的用語
にもあてはまる。
【０００９】上記に定義した式Ｉで示される特定の化合
物が互変異性の現象を示すことができかつ明細書中に示
した式の形が可能な互変異性形の１つのみを表わしうる
限り、本発明はその定義において、５−ＬＯを阻害する
性質を有する式Ｉで示される化合物の任意の互変異性形
を包含し、式内で利用されるどれか１つの互変異性形に
制限されるべきでないことは明らかである。
【００１０】さらに、上記に記載した式Ｉで示される特
定の化合物が、不斉炭素原子を含有する１個または数個
の置換分によって光学活性またはラセミ形で存在しうる
限り、本発明はその定義において、５−ＬＯを阻害する
性質を有する任意のかかる光学活性またはラセミ形を包
含することは明らかである。光学活性形の合成は、先行
技術において周知の有機化学の標準技術により、たとえ
ば光学活性出発物質からの合成によるかまたはラセミ形
の分割によって実施することができる。同様に、５−Ｌ
Ｏに対する阻害作用は、下記に引用する標準の実験室技
術を用いて評価することができる。
【００１１】上記に言及した一般的用語に対する適当な
ものは、下記に記載するものを包含する。
【００１２】Ｑが、１個または２個の窒素ヘテロ原子お
よび酸素および硫黄から選択されたもう１つのヘテロ原
子を含有する１０員の二環式の複素環部分である場合、
Ｑの適当なものは、たとえば４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルおよびその
相応する２，３−ジヒドロ誘導体、４Ｈ−３，１−ベン
ゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾチアジニルおよ
びその相応する１，２−ジヒドロ誘導体、および３Ｈ−
ベンゾ［ｄ］−１，２−オキサジニル、３Ｈ−ベンゾ
［ｄ］−１，２−チアジニルおよびその相応する１，４
−ジヒドロ誘導体のようなベンゼン環縮合複素環部分、
またはたとえば４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］
オキサジニル、４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］
オキサジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］
チアジニル、４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］チ
アジニルおよびその相応する２，３−ジヒドロ誘導体の
ようなピリジン環縮合複素環部分である。複素環部分
は、二環式の複素環部分の２つの環のいずれかからのも
のを含め任意の利用しうる位置によりかつ利用しうる窒
素原子によって結合していてもよい。複素環部分は、利
用しうる窒素原子に、たとえば（１〜４Ｃ）アルキル、
ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキル、フェニルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキ
ル置換基のような適当な置換基を有していてもよい。
【００１３】ＱまたはＡｒ、あるいはＱにおけるフェニ
ルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル置換基に存在
しうる置換基の適当なものは、たとえば下記のものを包
含する： ハロゲンに対して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ード； （１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｓ−ブ
チル； （１〜４Ｃ）アルコキシに対して：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ； フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル：フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフ
ルオロエチル； （１〜４Ｃ）アルキルアミノに対して：メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ；お
よびジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノに対して：ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミ
ノ。
【００１４】Ｑに存在しうる置換基の適当なものは、た
とえば下記のものを包含する： アミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに対して：アミノメチ
ル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、２−アミノ
プロピルおよび３−アミノプロピル； （１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに
対して：メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチ
ル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチルお
よび２−エチルアミノエチル； ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルに対して： ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３
−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチルおよ
び２−ジエチルアミノエチル； フェニル−（１〜４Ｃ）アルキルに対して：ベンジル、
フェネチルおよび３−フェニルプロピル。
【００１５】（１〜３Ｃ）アルキレンである場合のＡ1
の適当なものは、たとえばメチレン、エチレンまたはト
リメチレンである。
【００１６】フェニレンである場合のＡｒの適当なもの
は、たとえば１，３−フェニレンまたは１，４−フェニ
レンである。
【００１７】ピリジレンである場合のＡｒの適当なもの
は、たとえば３，５−または２，６−ピリジレンであ
る。
【００１８】Ａｒに存在しうる（２〜４Ｃ）アルカノイ
ルアミノの適当なものは、たとえばアセトアミド、プロ
ピオンアミドまたはブチルアミドである。
【００１９】（１〜４Ｃ）アルキルである場合のＲ1の
適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロピルまた
はブチルであり；（３〜４Ｃ）アルケニルである場合の
Ｒ1の適当なものは、たとえばアリル、２−ブテニルま
たは３−ブテニルであり；（３〜４Ｃ）アルキニルであ
る場合のＲ1の適当なものは、たとえば２−プロピニル
または２−ブチニルである。
【００２０】Ｒ2およびＲ3が一緒になって式−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、該基がＡ2およびＡ3が
結合している炭素原子と一緒になって５〜７成環原子を
有する環を規定する場合、Ａ2またはＡ3（同じかまたは
異っていてもよい）の適当なものは、それぞれが（１〜
３Ｃ）アルキレンである場合には、たとえばメチレン、
エチレンまたはトリメチレンである。該５員ないし７員
環に存在しうる置換基の適当なものは、たとえば次のも
のを包含する： （１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル； （１〜４Ｃ）アルコキシに対して：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ。
【００２１】Ｒ1およびＲ2が一緒になって式−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、該基がＡ2の結合してい
る酸素原子およびＡ3の結合している炭素原子とともに
５〜７成環原子を有する環を規定する場合、Ａ2または
Ａ3（同じかまたは異っていてもよい）の適当なもの
は、それぞれが（１〜３Ｃ）アルキレンである場合に
は、たとえばメチレン、エチレンまたはトリメチレンで
ある。該５員ないし７員環に存在しうる（１〜４Ｃ）ア
ルキル置換基の適当なものは、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを包含する。
【００２２】（１〜４Ｃ）アルキルである場合のＲ3の
適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロピルまた
はブチルであり；（２〜４Ｃ）アルケニルである場合の
Ｒ3の適当なものは、たとえばビニル、アリル、２−ブ
テニルまたは３−ブテニルであり；（２〜４Ｃ）アルキ
ニルである場合のＲ3の適当なものは、たとえばエチニ
ル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである。。
【００２３】本発明の二環式の複素環式化合物の適当な
薬学的に許容しうる塩は、たとえば十分に塩基性である
本発明の二環式の複素環式化合物の酸付加塩は、たとえ
ば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイ
ン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本
発明の二環式の複素環式化合物の適当な薬学的に許容し
うる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩また
はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理
的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、たと
えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２４】本発明の詳細な新規化合物は、たとえば式
Ｉ［式中 （ａ） Ｑが１個の窒素ヘテロ原子および酸素および硫
黄から選択された第２のヘテロ原子を含有する１０員の
ベンゼン環縮合複素環部分であり、該複素環部分は場合
により１個のオキソまたはチオキソ置換基およびＱにお
ける別の置換基につき上記に定義したものを表わす置換
基４個までを有していてもよく；Ａ1、Ｘ1、Ａｒ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した任意のものを表わ
す； （ｂ） Ｑが４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ
−１，４−ベンゾチアジニルまたはその相応する２，３
−ジヒドロ誘導体であり、これらは場合により１個のオ
キソまたはチオキソ置換基、およびＱにおける別の置換
基につき上記に定義したものを表わす置換基４個までを
有していてもよい； （ｃ） Ｑが２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジニル、１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルであり、これら
は場合により１個のオキソまたはチオキソ置換基および
Ｑにおける別の置換基につき上記に定義したものを表わ
す置換基４個までを有していてもよく；かつＡ1、Ｘ1、
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した任意のもの
を表わす； （ｄ） Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−２−イル、３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたはその相応す
る３−チオキソ誘導体であるか、または３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２
−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−６−イルまたは３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル
またはその相応する３−チオキソ誘導体であり、その複
素環部分は場合によりＱにおける他の置換基につき上記
に定義したものを表わす置換基を４個まで有していても
よく；Ａ1、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定
義したものを表わす； （ｅ） Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−６−イルまたは３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルまたはその相応する３−チオキソ誘導体、３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルまたはその
相応する３−チオキソ誘導体、２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルま
たは２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベ
ンゾオキサジン−７−イルまたはその相応する２−チオ
キソ誘導体、または３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−
イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルまた
はその相応する３−チオキソ誘導体であり、その複素環
部分は場合により、Ｑにおける他の置換基につき上記に
定義したものを表わす置換基を４個まで有していてもよ
く；Ａ1、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義
した任意のものを表わす； （ｆ） Ａ1がＸ1への単結合であり、Ｘ1はオキシ、チ
オ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｑ、Ａｒ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した任意のものを表わ
す； （ｇ） Ａ1がメチレンであり、Ｘ1はオキシ、チオ、ス
ルフィニルまたはスルホニルであり；Ｑ、Ａｒ、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は上記に定義した任意のものを表わす； （ｈ） Ａｒが１，３−フェニレンまたは１，４−フェ
ニレンであり、これらは場合によりフルオロ、クロロ、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メチル、メト
キシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメ
チルおよびアセトアミドから選択した１個または２個の
置換基を有していてもよく；Ｑ、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は上記に定義した任意のものを表わす； （ｉ） Ａｒが３，５−ピリジレンであり；Ｑ、Ａ1、
Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した任意のものを
表わす； （ｊ） Ｒ1がメチル、エチル、アリルまたは２−プロ
ピニルであり；Ｑ、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2およびＲ3は上
記に定義した任意のものを表わす； （ｋ） Ｒ2およびＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ
3−で示される基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合
している炭素原子とともに、５〜７成環原子を有する環
を規定し、Ａ2およびＡ3は同じかまたは異っていてもよ
く、それぞれメチレン、エチレンまたはトリメチレンで
あり、Ｘ2はオキシであり、該環はヒドロキシ、メチ
ル、エチル、プロピル、メトキシおよびエトキシから選
択した１個または２個の置換基を有していてもよく；
Ｑ、Ａ1、Ｘ1、ＡｒおよびＲ1は上記に定義した任意の
ものを表わす；または （ｌ） Ｒ1およびＲ2は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ
3−で示される基を形成し、該基はＡ2が結合している酸
素原子およびＡ3が結合している炭素原子とともに、５
〜７成環原子を有する環を規定し、Ａ2およびＡ3は、同
じかまたは異っていてもよく、それぞれメチレンまたは
エチレンであり、Ｘ2はオキシであり、該環はメチル、
エチルおよびプロピルから選択した１個、２個または３
個の置換基を有していてもよく；Ｑ、Ａ1、Ｘ1およびＡ
ｒは上記に定義した任意のものを表わす］で示される二
環式の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩
である。
【００２５】本発明の望ましい化合物は式Ｉ［式中Ｑが
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジニルまたはその相応する２，３−ジヒドロ誘
導体であり、これらは場合により１個のオキソまたはチ
オキソ置換基およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２−メチルアミノエ
チル、フェニルおよびベンジルから選択した置換基４個
までを有していてもよく、該フェニルまたはベンジル置
換基は場合によりクロロ、メチルおよびメトキシから選
択した置換基を有していてもよく；Ａ1はＸ1への単結合
であるかまたはメチレンであり；Ｘ1はオキシ、チオ、
スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒは１，３−
フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、これらは
場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、ウレイド、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフル
オロメチルおよびアセトアミドから選択した１個または
２個の置換基を有していてもよく；またはＡｒは３，５
−ピリジンであり；Ｒ1はメチル、エチル、アリルまた
は２−プロピニルであり；Ｒ2およびＲ3は一緒になって
式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2
およびＡ3が結合している炭素原子とともに５または６
成環原子を有する環を規定し、Ａ2はエチレンであり、
Ａ3はメチレンまたはエチレンであり、Ｘ2はオキシであ
り、該環はメチル、エチル、プロピル、メトキシおよび
エトキシから選択した１個または２個の置換基を有して
いてもよく；またはＲ1およびＲ2は一緒になって式−Ａ
2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2が結合
している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子と
ともに、５または６成環原子を有する環を規定し、Ａ2
はメチレンであり、Ａ3はメチレンまたはエチレンであ
り、Ｘ2はオキシであり、該環はメチル、エチルおよび
プロピルから選択した１個、２個または３個の置換基を
有していてもよく、Ｒ3はメチルまたはエチルである］
で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に
許容しうる塩を包含する。
【００２６】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
７−イルであり、これらは場合によりフルオロ、クロ
ロ、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、
２−ジメチルアミノエチル、フェニルおよびベンジルか
ら選択した１個、２個または３個の置換基を有していて
もよく；Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチレンで
あり；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
ニルであり；Ａｒは１，３−フェニレンまたは１，４−
フェニレンであり、これらは場合により、フルオロ、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メトキシ、ジメ
チルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセトアミドか
ら選択した１個または２個の置換基を有していてもよ
く；またはＡｒは３，５−ピリジレンであり；Ｒ1はメ
チル、エチル、アリルまたは２−プロピニルであり；Ｒ
2およびＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示さ
れる基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している炭
素原子とともに５または６成環原子を有する環を規定
し、Ａ2はエチレンであり、Ａ3はメチレンまたはエチレ
ンであり、Ｘ2はオキシであり、該環はメチルおよびエ
チルから選択した１個または２個の置換基を有していて
もよく；またはＲ1とＲ2は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−
Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2が結合している
酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子とともに５
成環原子を有する環を規定し、Ａ2はメチレンであり、
Ａ3はメチレンであり、Ｘ2はオキシであり、該環はメチ
ルおよびエチルから選択した１個、２個または３個の置
換基を有していてもよく、Ｒ3はメチルまたはエチルで
ある］で示される二環式の複素環式化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を包含する。
【００２７】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
７−イルまたはその相応する４−メチル誘導体であり、
これらは場合によりメチルおよびエチルから選択した１
個または２個の置換基を有していてもよく；Ａ1はＸ1へ
の単結合またはメチレンであり；Ｘ1はオキシ、チオ、
スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒは場合によ
りフルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選
択した１個または２個の置換基を有していてもよく；Ｒ
1はメチル、エチルまたはアリルであり；Ｒ2およびＲ3
は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形
成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している炭素原子とと
もに５または６成環原子を有する環を規定し、Ａ2はエ
チレンであり、Ａ3はメチレンまたはエチレンであり、
Ｘ2はオキシであり、該環はメチル、エチル、プロピル
およびメトキシから選択した置換基を有することができ
る］で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
的に許容しうる塩を包含する。
【００２８】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑは４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−７−イルまたはその相応する
２，２−ジメチル誘導体であり；Ａ1はメチレンであ
り；Ｘ1はオキシであり；Ａｒは１，３−フェニレンま
たは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ1は
メチルであり；Ｒ2およびＲ3は一緒になって式−Ａ2Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が
結合している炭素原子とともに６成環原子を有する環を
規定し、Ａ2およびＡ3はそれぞれエチレンであり、Ｘ2
はオキシであり、該環はＸ2に対してα位のメチルまた
はエチル置換基を有していてもよい］で示される二環式
の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩を包
含する。
【００２９】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イル、３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−
６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−イル、または３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，
４］オキサジン−７−イルまたはその相応するＮ−メチ
ル誘導体であり、これらは場合によりメチルおよびエチ
ルから選択された１個または２個の置換基を有していて
もよく；Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチレンで
あり；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
ニルであり；Ａｒは、場合によりフルオロ、メトキシお
よびトリフルオロメチルから選択された１個または２個
の置換基を有していてもよい１，３−フェニレンであ
り；Ｒ1はメチル、エチルまたはアリルであり；Ｒ2およ
びＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基
を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している炭素原子
とともに５または６成環原子を有する環を規定し、Ａ2
はエチレンであり、Ａ3はメチレンまたはエチレンであ
りかつＸ2はオキシであり、該環はメチル、エチル、プ
ロピルおよびメトキシから選択された置換基を有するこ
とができる］で示される二環式の複素環式化合物または
その薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００３０】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑが４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、４−
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−イル、２，２，４−トリメチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イル、４−メチル−３−チオキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルまたは
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルで
あり；Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチレンであ
り；Ｘ1はオキシまたはチオであり；Ａｒは１，３−フ
ェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであ
り；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2およびＲ3は一緒になって
式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2
およびＡ3が結合している炭素原子とともに６成環原子
を有する環を規定し、Ａ2およびＡ3の各々はエチレンで
あり、Ｘ2はオキシであり、該環はＸ2に対してα位にメ
チルまたはエチル置換基を有していてもよい］で示され
る二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を包含する。
【００３１】本発明の詳細な殊に望ましい化合物は、た
とえば式Ｉで示される次の二環式の複素環式化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を包含する： ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルメトキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピラン、４−［５−フルオロ−３−（２，２，４−
トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキシ）フェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピラン および４−
［５−フルオロ−３−（２，２，４−トリメチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−７−イルメトキシ）フェニル］−４−メトキシテ
トラヒドロピラン。
【００３２】本発明の別の殊に望ましい化合物は、式Ｉ
で示される次の二環式の複素環式化合物またはその薬学
的に許容しうる塩を包含する： ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−チオキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン； ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
ピラン； （２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロピラン； （Ｓ）−（＋）−４−［５−フルオロ−３−（２，４−
ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４
−メトキシテトラヒドロピラン および（Ｒ）−（−）
−４−［５−フルオロ−３−（２，４−ジメチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピラン．式Ｉで示される二環式の複素環式化合
物またはその薬学的に許容しうる塩を包含する本発明の
化合物は、構造上関連のある化合物の製造のため適用し
うることの知られている任意の方法により製造すること
ができる。かかる方法は、本発明のもう１つの特徴とし
て設けられており、次の代表的例によって説明するが、
例中、別記しない限り、Ｑ、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3は上記に定義した任意のものを表わす。
【００３３】（ａ） 望ましくは適当な塩基の存在にお
ける、式Ｑ−Ａ1−Ｘ1−Ｈで示される化合物と式ＩＩ
【００３４】
【化７】
【００３５】［式中Ｚは置換可能な基である］で示され
る化合物とのカップリング；ただしＱ、Ａｒ、Ｒ2また
はＲ3にアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基が
ある場合、任意のアミノ、アルキルアミノまたはヒドロ
キシ基は通常の保護基によって保護されていてもよいか
または任意のかかる基は保護されている必要はないかの
いずれかであり、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ2またはＲ3中の任
意の望ましくない保護基は通常の手段により除去され
る。
【００３６】適当な置換可能な基Ｚは、たとえばハロゲ
ンまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはト
ルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。
【００３７】カップリング反応の適当な塩基は、たとえ
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、（１
〜４Ｃ）アルコキシド、水酸化物または水素化物、たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、
または（１〜４Ｃ）アルキルリチウム、たとえばｎ−ブ
チルリチウムのような有機金属塩基である。カップリン
グ反応は、有利には適当な不活性溶媒または希釈剤、た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジ
メチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエ
タンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１０〜１
５０℃の範囲内の温度、有利には１００℃またはそれに
近い温度で実施される。
【００３８】有利には、反応は適当な触媒、たとえば金
属触媒、たとえばパラジウム（Ｏ）または銅（Ｉ）、た
とえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム、塩化第一銅または臭化第一銅の存在で実施するこ
とができる。
【００３９】アミノまたはアルキルアミノ基に対する適
当な保護基は、たとえばアシル基、たとえば（２〜４
Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル）、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル基（殊にメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、アリ
ールメトキシカルボニル基（殊にベンジルオキシカルボ
ニル）またはアロイル基（殊にベンゾイル）である。上
記保護基に対する脱保護条件は必然的に保護基の選択と
共に変わる。たとえばアルカノイルまたはアルコキシカ
ルボニルのようなアシル基またはアロイル基は、たとえ
ばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまた
は水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用いる加水分
解によって除去することができる。また、ｔ−ブトキシ
カルボニル基のようなアシル基は、たとえば塩酸、硫酸
またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸
での処理によって除去することができ、ベンジルオキシ
カルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基
は、たとえば活性炭上パラジウムのような触媒上での水
素化によって除去することができる。
【００４０】ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえば（２〜４Ｃ）アルカノイル基
（殊にアセチル）、アロイル基（殊にベンゾイル）また
はアリールメチル基（殊にベンジル）である。上記保護
基に対する除保護条件は、必然的に保護基の選択と共に
変わる。たとえばアルカノイルのようなアシル基または
アロイル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえ
ば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当
な塩基を用いる加水分解によって除去することができ
る。また、ベンジル基のようなアリールメチル基は、た
とえば活性炭上パラジウムのような触媒上での水素化に
よって除去することができる。
【００４１】式Ｑ−Ａ1−Ｘ1−Ｈおよび式ＩＩで示され
る出発物質は、有機化学の標準方法によって得ることが
できる。かかる出発物質の製造は、説明の目的のためだ
けに設けられている非制限的実施例に記載されている。
【００４２】有利には、式ＩＩ［式中Ｚ、Ａｒ、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は上記に定義したものを表わす］で示され
る中間体は、式Ｚ−Ａｒ−Ｙ［式中ＺおよびＡｒは上記
のものを表わし、Ｙはたとえば下記に掲げる反応式Ｉに
説明されているように、ハロゲノ、ホルミル、アルカノ
イル、ニトリルまたはアルコキシカルボニル基である］
で示される化合物を経て得ることができる。たとえばこ
の非制限的実施例には、式Ｚ−Ａｒ−Ｙ［式中Ｙはハロ
ゲノ基である］で示される化合物をどのようにして式Ｉ
Ｉで示される化合物に変えるかが示されている。
【００４３】また、式ＩＩで示される中間体は、有利に
は上述したような式Ｚ−Ａｒ−Ｙで示される化合物から
反応式Ｉにおいて使用される基Ｒ2およびＲ3の導入の順
序を逆にすることによって得ることができることは明ら
かである。
【００４４】
【化８】
【００４５】（ｂ） 上記に定義したような適当な塩基
の存在における式ＩＩＩ
【００４６】
【化９】
【００４７】で示される化合物の、式Ｑ−Ａ1−Ｚ［式
中Ｚは上記に定義したような置換可能な基である］で示
される化合物によるアルキル化；ただしＱ、Ａｒ、Ｒ2
またはＲ3中にアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキ
シ基がある場合、任意のアミノ、アルキルアミノまたは
ヒドロキシ基は上記に定義したような通常の保護基によ
って保護されていてもよいか、または任意のかかる基は
保護されている必要はないかのいずれかであり、その後
Ｑ、Ａｒ、Ｒ2またはＲ3中の任意の望ましくない保護基
は通常の手段によって除去される。
【００４８】アルキル化反応は、有利には上述したよう
な適当な不活性溶媒中、たとえば１０〜１５０℃の範囲
内の温度、有利には１００℃またはそれに近い温度で行
なわれる。反応は、有利には上述したような適当な触媒
の存在で行なうことができる。
【００４９】式Ｑ−Ａ1−Ｚおよび式ＩＩＩで示される
出発物質は、有機化学の標準方法によって得ることがで
きる。かかる出発物質の製造は、説明の目的のためだけ
に設けられている非制限的実施例に記載されている。ま
たは、必要な出発物質は、下記に掲げる反応式ＩＩに説
明されているものと類似の方法によるかまたは有機化学
者の通常の技術内であるそれの変更によって得られる。
【００５０】
【化１０】
【００５１】反応式ＩＩにおいて使用したような適当な
保護基Ｒ4は、技術において公知の多数のかかる基の任
意のものであり、上述したような任意の適当な保護基を
包含する。かかる基の例は反応式ＩＩに与えられてい
る。かかる保護基の導入および除去の条件は、たとえば
グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）による“プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”（Ｊ．Ｗｉｌｅｙａｎｄ
Ｓｏｎｓ， １９８１年）のような有機化学の標準的
教科書に記載されている。
【００５２】（ｃ） 望ましくは上述したような適当な
塩基の存在における式ＩＶ
【００５３】
【化１１】
【００５４】で示される化合物の、式Ｒ1−Ｚ［式中Ｒ1
およびＺは上記に定義したものを表わす］で示される化
合物でのアルキル化；ただしＱ、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2または
Ｒ3中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロ
キシ基がある場合、任意のアミノ、イミノ、アルキルア
ミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基によって保護さ
れていてもよいかまたはかかる基は保護されている必要
はないかのいずれかであり、その後Ｑ、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2
またはＲ3中の任意の望ましくない保護基は通常の手段
によって除去される。
【００５５】イミノ基に対する適当な保護基は、たとえ
ばアミノ基またはアルキルアミノ基に対し上述した保護
基のいずれかである。
【００５６】式ＩＶで示される第三級アルコール出発物
質は、有機化学の標準方法によって得ることができる。
有利には、下記に記載した表ＩＩＩに説明されているよ
うに、式Ｑ−Ａ1−Ｘ1−Ａｒ−Ｙ［式中Ｑ、Ａ1、Ｘ1お
よびＡｒは上記のものを表わし、Ｙはたとえばハロゲ
ノ、ホルミル、アルカノイル、ニトリルまたはアルコキ
シカルボニル基である］で示される中間体は、式ＩＶで
示される第三級アルコール出発物質の製造に利用するこ
とができる。
【００５７】
【化１２】
【００５８】（ｄ） 式Ｉ［式中Ｒ1およびＲ2は一緒に
なって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該
基はＡ2が結合している酸素原子と一緒に５〜７成環原
子を有する環を規定し、Ａ2、Ｘ2およびＡ3は上記のも
のを表わし、Ｒ3は上記に定義したものを表わす］で示
される化合物の製造のためには、式Ｖ
【００５９】
【化１３】
【００６０】で示される化合物の、適当なアルデヒドま
たはケトン、またはヘミアセタールまたはそのアセター
ル、または式Ｚ−Ａ2−Ｚ［式中Ｚは上記のものを表わ
す］で示される化合物との反応による環化；ただし、
Ｑ、Ｘ1またはＡｒ中にアミノ、イミノ、アルキルアミ
ノまたはヒドロキシ基がある場合、任意のアミノ、イミ
ノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基
によって保護され、その後Ｑ、Ｘ1またはＡｒ中の任意
の望ましくない保護基は通常の手段によって除去され
る。
【００６１】式Ｖで示される化合物の、適当なアルデヒ
ドまたはケトン、またはヘミアセタールまたはそのアセ
タールによる環化は、有利には適当な酸の存在で実施さ
れる。環化反応に対する適当な酸は、たとえば塩酸、硫
酸またはリン酸のような無機酸、またはたとえばｐ−ト
ルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機
酸である。環化反応は有利には適当な不活性溶媒または
希釈剤、たとえば１，２−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフラン中で行なわれる。望ましくは反応は、適
当なアルデヒドまたはケトン、またはヘミアセタールま
たはそのアセタール誘導体を、反応体および希釈剤の双
方として使用して行なわれる。環化は、たとえば２０〜
１５０℃の範囲内の温度、有利には希釈剤または溶媒の
沸点またはその近くで行なわれる。式Ｖで示される化合
物の、式Ｚ−Ａ2−Ｚで示される化合物による環化は、
有利には上述したような適当な塩基の存在で実施され
る。
【００６２】式Ｖで示される第三級アルコール出発物質
は、有機化学の標準方法によって得ることができる。有
利には、下記に掲げる反応式ＩＶに説明されているよう
に、式Ｑ−Ａ1−Ｘ1−Ａｒ−Ｙ［式中Ｑ、Ａ1、Ｘ1、Ａ
ｒおよびＹは上記のものを表わす］で示される中間体
は、式Ｖで示される第三級アルコール出発物質の製造に
利用することができる。
【００６３】上記に定義したような適当な保護基Ｒ4が
使用される。
【００６４】
【化１４】
【００６５】（ｅ） 式Ｉ［式中Ｘ1はスルフィニルま
たはスルホニル基であり、Ｒ2およびＲ3は一緒になって
式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、Ｘ2はスル
フィニルまたはスルホニル基であるか、またはＲ1およ
びＲ2は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基
を形成し、Ｘ2はスルフィニルまたはスルホニル基であ
る］で示される化合物の製造のためには、式Ｉ［式中Ｘ
1はチオ基であり、Ｒ2およびＲ3は一緒になって式−Ａ2
−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、Ｘ2がチオ基であ
るか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、Ｘ2がチオ基である］で
示される化合物の酸化。
【００６６】適当な酸化剤は、たとえばチオをスルフィ
ニルおよび／またはスルホニルへ酸化するため技術にお
いて公知の任意の薬剤、たとえば過酸化水素、過酸（た
とえば３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ
酢酸）、アルカリ金属のペルオキシ硫酸塩（たとえばペ
ルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは白金
の存在におけるガス状酸素である。酸化は一般に、過剰
酸化および他の官能基に対する損害の危険を減少するた
めに、できるだけ温和な条件下でかつ必要な化学量論的
量の酸化剤を用いて実施される。一般に、反応は塩化メ
チレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン
またはｔ−ブチルメチルエーテルのような適当な溶媒ま
たは希釈剤中、たとえば外界温度、つまり１５〜３５℃
の範囲内の温度またはそれに近い温度で実施される。ス
ルフィニル基を有する化合物が必要な場合には、温和な
酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリ
ウムを、有利には酢酸またはエタノールのような極性溶
媒中で使用することができる。スルホニル基を有する式
Ｉで示される化合物が要求される場合には、相応するス
ルフィニル化合物ならびに相応するチオ化合物の酸化に
よって得ることができることは認められる。
【００６７】（ｆ） 式Ｉ［式中Ａｒはアルカノイルア
ミノ置換基を有する］で示される化合物の製造のために
は、Ａｒがアミノ置換基を有する式Ｉで示される化合物
のアシル化、適当なアシル化剤は、たとえばアミノをア
シルアミノにアシル化するため技術において知られてい
る任意の薬剤、たとえば適当な塩基の存在における（２
〜６Ｃ）アルカノイルクロリドまたはブロミド、アルカ
ン酸無水物またはアルカン酸混合無水物、たとえば適当
な塩基の存在におけるアルカン酸と（１〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニルハライド、たとえば（１〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニルクロリドとの反応によって形成される混
合無水物である。一般に、反応は塩化メチレン、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ルのような適当な溶媒または希釈剤中、たとえば外界温
度またはそれに近い温度、つまり１５℃〜３５℃の範囲
内の温度で実施される。必要な場合、適当な塩基は、た
とえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウ
ム、またはアルカリ金属カルボン酸塩、たとえば酢酸ナ
トリウムである。
【００６８】（ｇ） 式Ｉ［式中Ｑが利用しうる窒素原
子にアルキルまたは置換アルキル置換基を有するかまた
はＡｒがアルコキシまたは置換アルコキシ置換基を有す
る］で示される化合物の製造のためにはＱが利用しうる
窒素原子に水素原子を有するかまたはＡｒがヒドロキシ
置換基を有する式Ｉで示される化合物のアルキル化。
【００６９】適当なアルキル化剤は、たとえば利用しう
る窒素原子またはヒドロキシのアルコキシまたは置換ア
ルコキシへのアルキル化のために技術において公知の任
意の薬剤、たとえば適当な塩基の存在におけるアルキル
または置換アルキルハロゲン化物、たとえば（１〜６
Ｃ）アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージド、また
は置換（１〜４Ｃ）アルキルクロリド、ブロミドまたは
ヨージドである。アルキル化反応の適当な塩基はたとえ
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムである。アルキル化反応は望ましくは
適当な溶媒または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２
−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中、たと
えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利には外界温度
またはそれに近い温度で行なわれる。
【００７０】（ｈ） 式Ｉ［式中Ｑが１個または２個の
チオキソ置換基を有する］で示される化合物の製造のた
めには、Ｑが１個または２個の置換基を有する式Ｉで示
される二環式の複素環式化合物とチエーション試薬（ｔ
ｈｉａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）との反応で、各オキ
ソ置換基をチオキソ置換基に変える；ただしＱ、Ｘ1、
Ａｒ、Ｒ2またはＲ3中にアミノ、イミノ、アルキルアミ
ノまたはヒドロキシ基がある場合、任意のかかる基は通
常の保護基によって保護されていてもよいかまたは任意
のかかる基は保護する必要はないかのいずれかであり、
その後Ｑ、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2およびＲ3中の任意の望まし
くない保護基は通常の手段によって除去される。
【００７１】適当なチエーション試薬は、たとえばオキ
ソ基をチオキソ基に変換するための技術において公知の
任意の薬剤、たとえば２，４−ビス−（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓ Ｒｅａ
ｇｅｎｔ）またはリンペンタスルフィドである。チエー
ション反応は一般に、他の官能基に対する損害の危険を
減少するため、必要な化学量論的量のチエーション試薬
を用いて実施される。一般に、反応はトルエン、キシレ
ンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または
希釈剤中、たとえば溶媒または希釈剤の還流温度または
それに近い温度、つまり６５〜１５０℃の範囲内の温度
で実施される。
【００７２】式Ｉで示される新規化合物の薬学的に許容
しうる塩が要求される場合には、このものはたとえば通
常の方法を用い該化合物と適当な酸または塩基との反応
によって得ることができる。式Ｉで示される化合物の光
学活性形が必要とされる場合には、このものは光学活性
出発物質を用いて上記方法のいずれかを実施するか、ま
たは該化合物のラセミ形を通常の方法を用いて分割する
ことによって得ることができる。
【００７３】ここに定義した中間体の多く、たとえば式
ＩＶおよびＶで示される中間体は新規であり、これらは
本発明のもう１つの特徴を形成する。
【００７４】上述したように、式Ｉで示される新規化合
物は、酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、
下記に記載する標準方法の１つまたは幾つかを用いて表
わすことができる： ａ） モルモット好中球から単離した５−ＬＯを用いる
無細胞系中の試験化合物の阻害性を検定する、アーロニ
イ（Ｄ．Ａｈａｒｏｎｙ）およびスタイン（Ｒ．Ｌ．Ｓ
ｔｅｉｎ）（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８６年，
第２６１頁（２５），第１１５１２〜第１１５１９頁）
によって記載されたような試験管内分光測定酵素検定
系。この試験は、細胞外環境中の可溶性５−ＬＯに対す
る試験化合物の固有阻害作用の測定を与える。
【００７５】ｂ） 試験化合物を、カルシウムイオノホ
アでチャレンジするに先立ち、ヘパリン添加せるヒトの
血液とインキュベートし、次いでキャリイおよびホルダ
（Ｆ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ａ．Ｆｏｒｄｅｒ，Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ
Ｍｅｄ．，１９８６年，第２２巻，第５７頁；Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ，１９８４年，第２８巻，第６
６６頁；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８
５年，第８４巻，第３４Ｐ頁）により記載された、ヤン
グ等（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３年，第
２６（４）巻，第６０５頁〜第６１３頁）の方法を用い
て生産したタンパク質−ＬＴＢ4接合体の使用を包含す
る比放射線免疫検定法を用いてＬＴＢ4の量を定量する
ことによって５−ＬＯに対する阻害効果を直接に測定す
る試験管内検定系。酵素シクロオキシゲナーゼ（これは
アラキドン酸の別の代謝経路中に包含されていて、プロ
スタグランジン、トロンボキサンおよび関連する代謝生
成物を生じる）に対する試験化合物の効果は、キャリイ
およびホルダ（上記参照）により記載されたトロンボキ
サンＢ2（ＴｘＢ2）に対する比放射線免疫検定法を用い
て同時に測定することができる。この試験は、血液細胞
およびタンパク質の存在における５−ＬＯおよびシクロ
オキシゲナーゼに対する試験化合物の効果の指示を与え
る。これは、５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに対
する阻害効果の選択性を評価できる。
【００７６】ｃ） 上記試験ｂ）の別法であって、試験
化合物（通常、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の
溶液をカルボキシメチルセルロースに加えたときに経口
的に懸濁液として産出される）の投与、血液採取、ヘパ
リン添加、Ａ２３１８７によるチャレンジおよびＬＴＢ
4およびＴｘＢ2の放射線免疫検定を包含する生体内検定
系。この試験は、５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼ
の阻害剤としての試験化合物の生物学的有効性の指示を
与える。
【００７７】ｄ） ヒューム（Ｊ．Ｌ．Ｈｕｍｅｓ等，
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８３
年，第３２巻，第２３１９頁〜第２３２２頁）の方法を
使用し、マウスの常在性腹腔マクロファージにおいてザ
イモサンによって誘発されるＬＴＣ4およびＰＧＥ2の遊
離に対する試験化合物の抑制作用の測定およびＬＴＣ4
およびＰＧＥ2を測定するための通常の放射線免疫検定
系を包含する試験管内検定系。この試験は、非タンパク
系中の５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対する阻
害効果の指示を与える。
【００７８】ｅ） アクド（Ｄ．Ａｋｅｄ）等（Ｂｒｉ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６年，第８９
巻，第４３１頁〜第４３８頁）により開発されたウサギ
の皮膚モデル中のアラキドン酸に対する炎症性応答の抑
制における試験化合物の効果の測定を包含する生体内
系。この試験は、局所的または経口的に投与された５−
ＬＯ阻害剤に対する生体内モデルを生じる。
【００７９】ｆ） アンダーソン（Ｗ．Ｈ．Ａｎｄｅｒ
ｓｏｎ）（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，１９８３年，第７８（１）巻，第６７頁〜第５７
４頁）の方法を用いる、抗ヒスタミン（メピラミン）、
β−作動神経遮断剤（プロプラノロール）およびシクロ
オキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン）をあらかじめ
投与したモルモットにおける抗原チャレンジにより誘発
されるロイコトリエン従属性気管支狭窄に対する経口的
または静脈内注射により投与された試験化合物の効果の
測定を包含する。この試験は、５−ＬＯ阻害剤に対する
もう１つの生体内試験である。
【００８０】ｇ） 雄のラットの背の皮下組織内に生じ
た気のう内でザイモサンによって誘発されるＬＴＢ4の
遊離に対する、経口的に投与された試験化合物の効果の
測定を包含する生体内系。ラットは麻酔をかけられ、気
のうは無菌空気（２０ｍｌ）の注射によって形成させ
る。３日後、さらに空気（１０ｍｌ）を同様に注射す
る。最初の空気注射から６日目に、試験化合物を（通
常、ヒドロキシプロピルメチルセルロースにジメチルス
ルホキシド中の試験化合物の溶液を加えたときに生じる
懸濁液として経口的に）投与し、次いでザイモサン（生
理的食塩水中の１％懸濁液１ｍｌ）を気泡内注射する。
３時間後、ラットを殺し、気のうを生理的食塩水で洗浄
し、洗液中のＬＴＢ4を検定するため、上述した比放射
線免疫検定法を使用する。この試験は、炎症性環境内の
５−ＬＯに対する阻害効果の指示を与える。
【００８１】式Ｉで示される化合物の薬理学的性質は、
予期されるように、構造の変化と共に変わるが、一般に
式Ｉで示される化合物は、上記の試験ａ）〜ｆ）の１つ
または幾つかにおいて、次の濃度または用量で５−ＬＯ
阻害効果を有する： 試験ａ）：ＩＣ50 たとえば０．０１〜３０μＭの範囲内； 試験ｂ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4） たとえば０．０１〜４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2） たとえば４０〜２００μＭの範囲内； 試験ｃ）：経口的ＥＤ50（ＬＴＢ4） たとえば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの 範囲内； 試験ｄ）：ＩＣ50（ＬＴＣ4） たとえば０．００１〜１μＭの範囲内 ＩＣ50（ＰＧＥ2） たとえば２０〜１０００μＭの範囲内； 試験ｅ）：炎症抑制 たとえば０．３〜１００μｇ（皮内）の範囲内； 試験ｆ）：ＥＤ50 たとえば０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）の範囲 内； 試験ｇ）：経口的ＥＤ50（ＬＴＢ4） たとえば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範 囲内。
【００８２】式Ｉで示される化合物をその最小抑制用量
または濃度の数倍投与する場合、試験ｃ）、ｅ）、ｆ）
および／またはｇ）において明白な毒性または他の不利
な効果は存在しない。
【００８３】例として、化合物４−［５−フルオロ−３
−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメ
トキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
は試験ｂ）においてＬＴＢ4に対し０．０５μＭのＩＣ
50および試験ｇ）においてＬＴＢ4に対し１．５ｍｇ／
ｋｇの経口的ＥＤ50を有し；化合物４−［５−フルオロ
−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキシ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは試験
ｂ）においてＬＴＢ4に対し０．０４μＭのＩＣ50およ
び試験ｇ）においてＬＴＢ4に対し０．４ｍｇ／ｋｇの
経口的ＥＤ50を有し；化合物４−［５−フルオロ−３−
（４−メチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピランは試験ｂ）にお
いてＬＴＢ4に対し０．３μＭのＩＣ50および試験ｇ）
においてＬＴＢ4に対し１．５ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ
50を有し；化合物４−［５−フルオロ−３−（４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピランは試験ｂ）においてＬＴＢ4に
対して０．０５μＭのＩＣ50および試験ｇ）においてＬ
ＴＢ4に対し０．１５ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ50を有す
る。一般に、式Ｉで示されるとくに望ましい化合物は、
試験ｂ）においてＬＴＢ4に対し＜１μＭのＩＣ50およ
び試験ｃ）および／またはｇ）においてＬＴＢ4に対し
て＜１００ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ50を有する。
【００８４】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
とは異なり、５−ＬＯに対し選択的阻害作用を示す本発
明の化合物の例であり、この選択性は改良された治療作
用を示し、たとえばインドメタシンのようなシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤としばしば結合せる胃腸の副作用の減
少または不含を与えることが期待される、本発明の化合
物の例である。
【００８５】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉで
示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
容しうるその塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または補
形薬と共に含有する医薬組成物が提供される。
【００８６】組成物は経口的使用に適当な形、たとえば
錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液または乳
濁液；局所使用に対してはたとえばクリーム、軟膏、ゲ
ルまたは水性または油性溶液または懸濁液；鼻適用に対
してはたとえば嗅薬、鼻スプレーまたは鼻点滴剤；腟ま
たは肛門部適用に対してはたとえば坐薬；吸入による投
与に対しては微細な粉末または液体エーロゾルとして；
舌下または頬側適用に対してはたとえば錠剤またはカプ
セル；または非経口的適用（静脈内、皮下、筋肉内、脈
管内注射または注入）に対してはたとえば無菌の水性ま
たは油性の溶液または懸濁液であってもよい。一般に、
上記の組成物は、通常の補形薬を用い通常の方法で製造
することができる。
【００８７】１種または数種の補形薬と結合して単一量
形を形成する活性成分（つまり式Ｉで示される二環式の
複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩）の量
は、必然的に治療される宿主および特殊な投与経路に依
存して変わる。たとえばヒトに対する経口的投与のため
の処方は、たとえば活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを適当かつ
有利な補形薬量（これは全組成物の約５〜約９８重量％
で変化しうる）と配合して含有する。一般に、投与量単
位形は、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【００８８】本発明のもう１つの特徴によれば、ヒトま
たは動物の身体を治療による処置法において使用するた
めの、式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００８９】本発明は、かかる処置を必要とする温血動
物に上述したような活性成分の有効量を投与する、１種
または数種のロイコトリエンによって単独かまたは部分
的に仲介される疾病または症状の治療方法をも包含す
る。また本発明は、ロイコトリエン仲介の疾病または症
状において使用するための新規医薬の製造におけるかか
る活性成分の使用を提供する。
【００９０】治療または予防のための式Ｉで示される化
合物の用量の大きさは、もちろん医学の周知原理によ
り、動物または患者の年令および性別、症状の種類およ
び軽重度および投与経路により変わる。上述したよう
に、式Ｉで示される化合物は、単独かまたは部分的に線
状の（５−ＬＯ接触される）経路により生じるアラキド
ン酸の代謝生成物、とくにロイコトリエン（その産生は
５−ＬＯによって仲介される）の効果によるこれらアレ
ルギーおよび炎症性症状の治療に有用である。上述した
ように、かかる症状はたとえば喘息症状、アレルギー症
状、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾せ
ん、過敏性皮膚炎、心臓血管および脳血管の炎症性障
害、関節炎性および炎症性関節障害および炎症性腸疾病
を包含する。
【００９１】治療または予防目的のため式Ｉで示される
化合物の使用においては、一般に、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の１日量が摂取さ
れるように投与され、必要に応じ分割量で与えられる。
一般に、非経口的経路が使用される場合には、低用量が
投与される。たとえば一般に体重１ｋｇあたり０．５ｍ
ｇ〜３０ｍｇが使用される。同様に、吸入による投与の
ためには、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５
ｍｇの範囲内の用量が使用される。
【００９２】式Ｉで示される化合物は第一に温血動物
（ヒトを含む）に使用するための治療剤として重要であ
るが、これらの化合物は酵素５−ＬＯを阻害することが
要求されるときは何時でも有用である。これら化合物
は、新規生物学的試験の開発および新規薬剤の探査にお
いて使用するための薬理学的標準品として有用である。
【００９３】ロイコトリエン産生に対するその効果によ
り、式Ｉで示される化合物は細胞保護効果を有し、たと
えばこれらの化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害性の非
ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）；たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン（ｉｂ
ｕｐｒｏｆｅｎ）、サリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、
トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）およびピロキシカム
（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）の特定の有害な胃腸管効果を減
少または抑圧するのに有用である。さらに、式Ｉで示さ
れる５−ＬＯ阻害剤の、ＮＳＡＩＡとの同時投与は、治
療効果を生じるのに必要な後者薬剤の量の減少を生じる
ことができ、これにより有害な副作用の蓋然性が減少す
る。本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉで示される
二環式の複素環式化合物または上述したようなその薬学
的に許容しうる塩を、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ス
テロイド系抗炎症剤（上述したような）および薬学的に
許容しうる希釈剤または賦形剤と同時にまたは混合して
含有する医薬組成物が提供される。
【００９４】式Ｉで示される化合物の細胞保護作用は、
たとえば、ラットの胃腸管内のインドメタシン誘発また
はエタノール誘発の潰瘍に対する保護を検定する標準実
験室モデルにおいて証明することができる。
【００９５】本発明の組成物は、さらに、治療中の疾症
に対して有用であることの知られている１種または数種
の治療または予防剤を含有することができる。たとえば
公知血小板凝集抑制剤、低脂血症治療剤、抗高血圧剤、
β−作動神経遮断剤または血管拡張剤が、心臓または血
管疾病または症状の治療に使用するための本発明の医薬
組成物中に有用に存在しうる。同様に、例として、抗ヒ
スタミン剤、ステロイド（たとえばビクロメタゾンジプ
ロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅｄｉｐｒ
ｏｐｉｏｎａｔｅ））、ナトリウムクロモグリケート
（ｓｏｄｉｕｍｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤またはβ作動神経興奮剤が、肺病ま
たは症状の治療に使用するための本発明の医薬組成物中
に有用に存在しうる。
【００９６】
【実施例】次の非制限的実施例において本発明を説明す
るが、例中別記しない限り、 （ｉ） 蒸発は真空中の回転蒸発によって実施し、後処
理操作は濾過により残存固体の除去後に実施した； （ｉｉ） 操作は室温、つまり１８〜２５℃の範囲内
で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に実施し
た； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法
による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）は、西ドイツ国ダルムスタット在Ｅ．メルクから得
られる、メルクキーゼルゲルシリカ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ ｓｉｌｉｃａ）（Ａｒｔ．９３８３）またはメルク
リクロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（Ａ
ｒｔ．９３０３）、逆相シリカで実施した； （ｉｖ） 収率は説明のためだけに記載し、必ずしも達
成しうる最大値ではない； （ｖ） 式Ｉで示される最終生成物は、十分な微量分析
値を有し、その構造はＮＭＲおよび質量スペクトル技術
により確認した； （ｖｉ） 中間体は一般に十分に特性表示されておら
ず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外（ＩＲ）また
はＮＭＲ分析によって評価した； （ｖｉｉ） 融点は修正せずかつメットラー（Ｍｅｔｔ
ｌｅｒ）のＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置を
使用して測定した；式Ｉで示される最終生成物の融点
は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまた
はヘキサン（単独かまたは混合物で）のような通常の有
機溶媒から結晶させた後に測定した； （ｖｉｉｉ） 次の略語が使用されている： ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【００９７】例１ ７−ブロモメチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．１２
７ｇ）を、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１１３
ｇ）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ）およびＤＭＦ（１
ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を外界温度で２４時間
撹拌した。混合物をジメチルエーテルと水の間で分配さ
せた。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸
発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチ
ルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして、４−［５−フル
オロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキ
シ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．１３２ｇ、６８％）が得られた、融点８７〜８９
℃（ヘキサンから再結晶した）。
【００９８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．７５〜２．０（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３
Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．９（ｍ，
４Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２
Ｈ）、６．５〜７．２（ｍ，６Ｈ）。
【００９９】出発物質として使用した７−ブロモメチル
−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンは次のようにして得られた：
ブロモ酢酸エチル（２０ｇ）を、５−メチル−２−ニト
ロフェノール（１７ｇ）、炭酸カリウム（１７ｇ）およ
びアセトン（１７０ｍｌ）の混合物に加え、混合物を９
０分間６０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、
ジエチルエーテルと水の間で分配させた。有機相を順次
に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分をジ
エチルエーテルとヘキサンの混合物から再結晶した。こ
うして、２−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）酢
酸エチル（２１．５ｇ、８２％）、融点６７℃が得られ
た。 こうして得た生成物、活性炭上パラジウム触媒
（１０％ｗ／ｗ、０．６ｇ）およびエタノール（３００
ｍｌ）の混合物を水素の雰囲気下外界温度で１時間撹拌
した。混合物を濾過した。濾液をトルエンに溶解し、溶
液を３０分間５０℃に加熱した。混合物を蒸発させた。
残分をジエチルエーテル下にすりつぶして、７−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン（１４ｇ、９５％）を得る、融点１９７
℃。
【０１００】こうして得た生成物の一部（１１．４ｇ）
を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの撹拌懸
濁液（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散液３．３６ｇ；油は固
体を石油エーテルで洗浄することによって除去した）に
加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチ
ル（１４．９ｇ）を加え、混合物を外界温度で１時間撹
拌した。混合物を水とジエチルエーテルおよび酢酸エチ
ルの１：１ｖ／ｖ混合物との間で分配させた。有機相を
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。こうして，
４，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１１．５ｇ、９２
％）、融点１０７℃が得られた。
【０１０１】こうして得た生成物（３．５４ｇ）と四塩
化炭素（５０ｍｌ）の混合物にＮ−ブロモスクシンイミ
ド（４．２７ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）
を加え、混合物を１５分間加熱還流させた。混合物を外
界温度に冷却し、濾過し、蒸発させた。残分を、溶離剤
としてはじめに塩化メチレンと石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）の９：１ｖ／ｖ混合物、次いで塩化メチレン
を用いカラムクロマトグラフィーによって精製した。こ
うして油状物が得られ、これをジエチルエーテル下です
りつぶして結晶させて所望の出発物質（０．２７ｇ、５
％）を得る。
【０１０２】出発物質として使用した４−（５−フルオ
ロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロピランは次のようにして得られた：水素化ナトリウ
ム（鉱油中の５０％ｗ／ｗ分散液、１２．４ｇ）を、ベ
ンジルアルコール（２６．７ｍｌ）とＤＭＡ（５００ｍ
ｌ）の混合物に少量宛加え、混合物を外界温度で１時間
撹拌した。１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン
（５０ｇ）を、次いで起きる発熱反応の強さを制御する
ため慎重に加えた。混合物を外界温度で２時間撹拌し、
溶媒を蒸発させた。残分を塩化メチレンと水との間で分
配させ、有機相を水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を蒸留により精製し
て、３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−フルオロベ
ンゼン（４１．８ｇ、５７％）を無色の液体（沸点１２
４〜１３０℃／０．３ｍｍＨｇ）として得た。
【０１０３】この生成物の一部（９．７ｇ）のＴＨＦ
（１５０ｍｌ）中の溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２ｍｌ）を滴加し
た。混合物を−７５℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（３．４７ｇ）
の溶液を滴加した。混合物を−７５℃で１時間撹拌し、
次いで０℃に昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液
（５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてトルエンと
酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を用い、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。こうして、４−（３−
ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン（７．４ｇ、７１％）が油状物
として得られた。
【０１０４】上述した反応の適当な反覆後、こうして得
た生成物（１２．１ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶か
し、水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｗ／ｗ分散液、
２．１１ｇ）を少量宛加えた。混合物を外界温度で１８
時間撹拌し、２Ｎの含水塩酸（３滴）を加え、有機溶媒
を蒸発させた。残分を酢酸エチルと水の間で分配させ
た。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。こうして、４−（３−
ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−メトキ
シテトラヒドロピラン（１２．５ｇ、９９％）が淡黄色
の油状物として得られ、このものはさらに精製すること
なく使用した。
【０１０５】エタノール（１００ｍｌ）中の、こうして
得た生成物の溶液を、活性炭上１０％パラジウム触媒の
存在で３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発
させた。こうして、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキ
シフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（７．
７ｇ、８６％）が得られた、融点１２３〜１２４℃。
【０１０６】例２ 例１に記載した方法を、７−ブロモメチル−４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジンの代りに、７−ブロモメチル−２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンを使用した点を除いて繰返し
た。こうして、４−［５−フルオロ−３−（２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキシ）フェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピランが３５％の収率
で得られた、融点１１８℃。
【０１０７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．７５〜２．０（ｍ，４
Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、
３．６５〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｓ，２
Ｈ）、６．９５〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。 出発物質と
して使用した７−ブロモメチル−２，２，４−トリメチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジンは次のようにして得られた： メチル ２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（５．
４３ｇ）を、５−メチル−２−ニトロフェノール（４．
５９ｇ）、炭酸カリウム（４．１４ｇ）およびアセトン
（５０ｍｌ）の混合物に加え、混合物を９０分間加熱還
流させた。反応速度が遅くなったら大量のアセトンを蒸
発させ、ＤＭＦ（２５ｍｌ）を加え、混合物を３時間１
００℃に加熱し、次いで１６時間５０℃に加熱した。混
合物を外界温度に冷却し、希塩酸とジエチルエーテルお
よび酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物との間で分配させ
た。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発
させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンを用いカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、メチ
ル ２−メチル−２−（５−メチル−２−ニトロフェノ
キシ）プロピオネート（１．２ｇ、１６％）が得られ
た、融点６０〜６１℃（ヘキサンから再結晶）。
【０１０８】こうして得られた生成物を、７−ブロモメ
チル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの製造に関する例１中の
個所に記載された方法を用いて、２９％の収率で所望の
出発物質に変えた。
【０１０９】例３ 例１に記載した方法を、７−ブロモメチル−４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジンの代りに、７−ブロモメチル−２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンを使用した点を除いて繰返し
た。こうして、５１％の収率で４−［５−フルオロ−３
−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルメト
キシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランが
得られた、融点１４１〜１４２℃。
【０１１０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、
２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７
５〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、
６．５〜７．５（ｍ，６Ｈ）。
【０１１１】出発物質として使用した７−ブロモメチル
−２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは次のようにして
得られた： チオグリコール酸メチル（３．１８ｇ）を、３−フルオ
ロ−４−ニトロトルエン（４．６５ｇ）、重炭酸ナトリ
ウム（３ｇ）およびメタノール（４６ｍｌ）の混合物に
加え、混合物を５時間７０℃に加熱した。混合物を外界
温度に冷却し、ジエチルエーテルと水との間で分配させ
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分
をジエチルエーテルとヘキサンの混合物から再結晶して
メチル ２−（５−メチル−２−ニトロフェニルチオ）
アセテート（６．５ｇ、９０％）を得た、融点７４〜７
５℃。
【０１１２】こうして得た生成物の一部（４ｇ）、活性
炭上パラジウム（１０％、０．４ｇ）およびメタノール
（１３０ｍｌ）の混合物を、水素４気圧の圧力下で５時
間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分
をトルエンに溶かし、溶液を３．５時間加熱還流させ
た。混合物を蒸発させ、固体残分をジエチルエーテルで
洗浄した。こうして、７−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（２．１
ｇ、７０％）が得られた、融点２０７℃。
【０１１３】こうして得た生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）に
溶かし、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油
中６０％ｗ／ｗ、０．６４ｇ、石油エーテルで洗浄）の
撹拌懸濁液に滴加した。混合物を外界温度で３０分間撹
拌し、次いで氷水浴中で冷却した。ヨウ化メチル（１．
１５ｍｌ）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。混合
物をジエチルエーテルと水との間で分配させた。有機相
を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンおよび
ジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。こうして、４，７
−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（２．０７ｇ、８８％）が得ら
れた、融点８４〜８６℃。
【０１１４】こうして得た生成物の一部（１．３５ｇ）
をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム
（油中６０％ｗ／ｗ分散液、０．８４ｇ）を滴加し、混
合物を外界温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル
（０．６９ｍｌ）を滴加し、混合物を外界温度で１６時
間撹拌した。さらに水素化ナトリウム分散液（０．２８
ｇ）およびヨウ化メチル（１．３８ｍｌ）を順次に加
え、混合物を１時間４５℃に加熱した。混合物を水と、
ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合
物との間で分配させた。有機相を水およびブラインで洗
浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１９：１ｖ
／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、２，２，４，７−テトラメチル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン（１．０２ｇ、６６％）が得られた。
【０１１５】こうして得た生成物の一部（０．２２
ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４２ｇ）およ
び四塩化炭素（５ｍｌ）の混合物に過酸化ベンゾイル
（５ｍｇ）を加えた。混合物を２５０ワットのランプか
らの光で照射し、９０分間４０℃に加熱した。混合物を
外界温度に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加
え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて所望の出発物
質［０．３３ｇ、７８％（ＮＭＲにより純度７０％）］
を油状物として得、このものをさらに精製することなく
使用した。
【０１１６】例４ ６−クロロメチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．１０
６ｇ）、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシ−テトラヒドロピラン（０．１１３
ｇ）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ）およびＤＭＦ（１
ｍｌ）の混合物を３時間８０℃に加熱し、さらに１時間
６０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸エ
チルと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て塩化メチレンとアセトンの９３：７ｖ／ｖ混合物を用
いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。こう
して、４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−６−イルメトキシ］−４−メトキシテトラヒドロ
ピラン（０．０６５ｇ、３２％）が得られた、融点１２
４〜１３１℃。
【０１１７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．８〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，３
Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．９０
（ｍ，４Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２
Ｈ）、６．５〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１１８】出発物質として使用した６−クロロメチル
−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンは次のようにして得られた：
クロロホルム（１００ｍｌ）中のクロロアセチルクロリ
ド（３１．２ｇ）の溶液を、２−アミノフェノール（２
５ｇ）、塩化ベンジルメチルアンモニウム（５２．４
ｇ）、重炭酸ナトリウム（７７ｇ）およびクロロホルム
（５００ｍｌ）の、氷浴中で冷却した混合物に滴加し
た。混合物を１時間撹拌し、外界温度に昇温させた。混
合物を５時間５５℃に加熱し、次いで外界温度で１６時
間撹拌した。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと炭
酸カリウムの水溶液との間で分配させた。有機相をヘキ
サンとジエチルエーテルの混合物で洗浄して、３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（１１ｇ、３２％）を得た、融点１７２〜１７３℃。
【０１１９】こうして得た生成物の一部（５．２ｇ）
を、ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中
の６０％ｗ／ｗ分散液、１．６６ｇ；油は固体を石油エ
ーテルで洗浄することによって除去した）の撹拌懸濁液
に少量宛加え、混合物を外界温度で３０分間撹拌した。
混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（２．３ｍｌ）
を滴加した。混合物を１時間撹拌し、外界温度に昇温さ
せた。混合物を水に注ぎ、希塩酸の添加により酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られる油状物を、ジ
エチルエーテルとヘキサンの１：９ｖ／ｖ混合物中です
りつぶして結晶させた。こうして、４−メチル−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（４ｇ、７０％）が得られた、融点５７〜５８℃。
【０１２０】こうして得た生成物の一部（０．４８９
ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．１３５ｇ）、氷酢酸
（３ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）の混合物を９０分間
６０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸エ
チルと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て塩化メチレンを用いカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。こうして、所望の出発物質（０．３６８
ｇ、５８％）が固形物として得られた。
【０１２１】例５ ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１ｍｌ）を、氷
浴中で冷却した、７−メルカプト−４−メチル−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（０．２９２ｇ）、４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３４２
ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（３．７５
ｍｌ）の混合物に滴加した。混合物を９０分間１４５℃
に加熱し、反応混合物からヘキサンが蒸留する。混合物
を外界温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させ
た。有機相を水およびＮ−水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶
離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１５：１
ｖ／ｖ混合物を用い、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（４
−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４
−メトキシテトラヒドロピラン（０．２０２ｇ、３３
％）が得られた、融点１３１〜１３３℃。
【０１２２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、
３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，４
Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．７６〜７．２５
（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】出発物質として使用した７−メルカプト−
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンは、次のようにして得られ
た：５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０５
ｇ）、炭酸カリウム（１０．６ｇ）およびアセトン（１
２５ｍｌ）の混合物を１０分間加熱還流させた。混合物
を外界温度に冷却し、アセトン（１０ｍｌ）中のブロモ
酢酸エチル（７．８ｍｌ）の溶液を滴加した。混合物を
２．５時間加熱還流させた。混合物を蒸発させ、残分を
ジエチルエーテルと水との間で分配させた。有機相を水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。こうし
て、エチル ２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキ
シ）アセテート（１４．２８ｇ、９２％）が得られた、
融点４４〜４６℃。
【０１２４】エチル ２−（５−フルオロ−２−ニトロ
フェノキシ）アセテート（１１ｇ）、ベンジルメルカプ
タン（５．２ｇ）、トリエチルアミン（５．０８ｇ）お
よびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７時間８０
℃に加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、希塩酸を加
えて酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、蒸発させて、エチル ２−（５−ベンジルチ
オ−２−ニトロフェノキシ）アセテート（１０．６ｇ、
６８％）を固形物として得た。
【０１２５】こうして得た生成物の一部（８．６８
ｇ）、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，
１９８４年，第８３９頁；２８．１ｇ）、酢酸エチル
（５ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を３
０分間加熱還流させた。混合物を氷上に注ぎ、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液を加えた。得られる沈殿物を濾過し
て除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水お
よび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて
７−ベンジルチオ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３．３２ｇ、４９％）
を得た、融点１５３〜１５４℃。
【０１２６】こうして得た生成物の一部（２．７ｇ）
を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中
６０％ｗ／ｗ分散液、０．５２ｇ；油は固体を石油エー
テルで洗浄することによって除去した）の撹拌懸濁液に
加え、混合物を外界温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メ
チル（２．１３ｇ）を加え、混合物を外界温度で３０分
間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配
させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、７−ベンジルチオ−４−
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（２．６ｇ、９．１％）を固形物と
して得た。
【０１２７】クロロホルム（１５ｍｌ）中のこうして得
たベンゾオキサジンの一部（２ｇ）の、０℃に冷却した
溶液に、クロロホルム（１０ｍｌ）中の３−クロロペル
安息香酸（１．７２ｇ）の溶液を滴加し、混合物を０℃
で４時間撹拌した。水酸化カルシウム（０．７４ｇ）を
加え、混合物を外界温度で１５分間撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を蒸発させて、７−ベンジルスルフィニル
−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（２．１ｇ）を固形物として
得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２８】こうして得られたベンゾオキサジンの一部
（１．５ｇ）の塩化メチレン（４５ｍｌ）中の撹拌懸濁
液にトリフルオロ酢酸（４．２ｇ）を滴加し、こうして
得た溶液を外界温度で３０分間撹拌し、次いで３０分間
加熱還流させた。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチル
と水との間で分配させた。有機相を水および飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発
させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチル
エーテルの極性漸増混合物を用いカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。こうして、ジ−（４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−イル）ジスルフィド（０．６８ｇ、６
０％）が得られた、融点１３３〜１３５℃。
【０１２９】先行工程の繰返し後、１，４−ジオキサン
（９ｍｌ）中のジスルフィド（０．７７６ｇ）の懸濁液
にトリフェニルホスフィン（０．５７６ｇ）を加えた。
水（２．５ｍｌ）および濃塩酸（１滴）を順次に加え、
混合物を１時間５０℃に加熱した。混合物を外界温度に
冷却し、酢酸エチルと０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液の間で分配させた。有機相を水および塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。こうして、所望の
出発物質（０．４２５ｇ、５５％）が得られた、融点９
５〜９６℃。
【０１３０】出発物質として使用した４−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
は、次のようにして得られた：トルエン（１００ｍｌ）
とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物中で３，５−ジフルオロ
ブロモベンゼン（３８．６ｇ）およびマグネシウム
（４．８８ｇ）から、次の方法を用いてグリニヤール試
薬を製造した。３，５−ジフルオロブロモベンゼンをト
ルエン（５０ｍｌ）に溶かし、溶液の一部（約５％）
を、トルエン（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合
物中のマグネシウムの撹拌懸濁液に加えた。混合物を、
グリニヤール試薬の発熱による形成の開始が認められる
まで、約４０分間外界温度で撹拌した。混合物を氷浴中
で１５〜２０℃の範囲内の温度に冷却し、３，５−ジフ
ルオロブロモベンゼンの溶液の残りを加えた。混合物を
外界温度で２時間撹拌した。
【０１３１】１５〜２０℃の範囲内の温度に冷却した、
こうして得たグリニヤール試薬の一部（１００ｍｌ）
に、テトラヒドロピラン−４−オン（１０．６９ｇ）を
１時間にわたって加えた。混合物を外界温度で２時間撹
拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩酸溶液（５０％ｗ
／ｖ、２５ｍｌ）および塩水（３０％ｗ／ｖ、５２ｍ
ｌ）を順次に加えた。トルエン層を分離し、水相をトル
エン（３２ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合し、水（４
×３２ｍｌ）で洗浄した。溶液を減圧下に容積１６．３
ｍｌに蒸発させた。こうして、トルエン中の４−（３，
５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒド
ロピランの濃（９０％ｗ／ｖ）溶液が得られた。濃溶液
を６０℃に加温し、クロロベンゼン（２２．２５ｍｌ）
を加え、温度を６０℃に維持する。混合物を外界温度に
放冷し、次いで氷浴中で０〜５℃の範囲内の温度に冷却
した。沈殿物を単離し、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗
浄した。こうして、４−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１２．２
ｇ）が得られた。
【０１３２】こうして得た物質の一部（７．１５ｇ）を
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ）に溶か
し、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（３２ｍｌ）中の
水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；３．３
４ｇ）の、氷浴中で約２０℃に冷却したスラリに加え
た。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。混合物に、
ヨウ化メチル（５．２２ｇ）をＮ−メチルピロリジン−
２−オン（２ｍｌ）に溶かして加えた。得られる混合物
を３０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ
た。こうして、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−
４−メトキシテトラヒドロピランが得られ、これをさら
に精製することなく使用した。
【０１３３】例６ 水中のペルオキシモノ硫酸カリウム（０．１１５ｇ）の
溶液を、塩化メチレン（１ｍｌ）とクロロホルム（１ｍ
ｌ）の混合物中の４−［５−フルオロ−３−（４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピラン（０．１０２ｇ）の溶液に加
え、得られた混合物を外界温度で２４時間撹拌した。混
合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を水、
亜硫酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの極性漸増混
合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。こうして、４−［５−フルオロ−３−（４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−７−イルスルホニル）フェニル］−４−
メトキシテトラヒドロピラン（０．０６６ｇ、６０％）
が得られた、融点１９０〜１９１℃。
【０１３４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．８５〜２．１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３
Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８〜３．９５（ｍ，
４Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．８（ｍ，
６Ｈ）。
【０１３５】例７ ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ
ア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓ試薬、０．１２１ｇ）を、トル
エン（１０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−（４−
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−
メトキシテトラヒドロピラン（０．１２ｇ）の溶液に少
量宛加え、混合物を撹拌し、１５分間加熱沸騰させた。
混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの１９：１ｖ／ｖ混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、
４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−チオキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（０．０８９ｇ、７０％）が得られた、融点１
２５〜１２７℃。
【０１３６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．６５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３
Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ，７Ｈ）、４．８５（ｓ，２
Ｈ）、６．６５〜７．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３７】例８ ６−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン（０．２８９
ｇ）、４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロピラン（０．３２４ｇ）、炭酸カリウム
（０．２２５ｇ）、塩化銅（ＩＩ）（０．０３ｇ）およ
びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、３時間１４０℃に加熱
した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチルと水の間
で分配させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてト
ルエンと酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−メ
トキシ−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イ
ルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．１６４
ｇ、４３％）が油状物として得られた。
【０１３８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．８５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３
Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ，
４Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、
７．１〜７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０１３９】出発物質として使用した６−ヨード−１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジンは、次のようにして得られた：ホス
ゲン（トルエン中２０％ｗ／ｖ、５４ｍｌ）を、２−ア
ミノベンジルアルコール（１２．３２ｇ）、トリエチル
アミン（２７．９ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）
の、氷浴中で約１５℃に冷却した撹拌混合物に加えた。
混合物を外界温度で２時間撹拌し、次いで２時間８５℃
に加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、濾過し
た。固体（４．６ｇ）を乾燥した。濾液の有機相を水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分およ
びあらかじめ濾別した固体を、溶離剤としてトルエンと
酢酸エチルの７：３ｖ／ｖ混合物を用い、カラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
（７．８ｇ、５２％）が得られた、融点１１５〜１１６
℃。
【０１４０】こうして得たベンゾオキサジンの一部（１
ｇ）とＤＭＦ（２５ｍｌ）の、約３℃に冷却した混合物
に水素化ナトリウム（鉱油中５５％ｗ／ｗの分散液、
０．３２ｇ）を少量宛加え、混合物を外界温度で１時間
撹拌した。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を加え、混合物を外
界温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の
間で分配させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤として
トルエンと酢酸エチルの７：３ｖ／ｖ混合物を用い、カ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン（０．８ｇ、７３％）が油状物と
して得られた。
【０１４１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
３．３８（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．９
２〜７．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】こうして得たベンゾオキサジンの一部
（０．７７ｇ）、濃硫酸（０．５ｍｌ）および氷酢酸
（４ｍｌ）の混合物を外界温度で撹拌し、ヨウ素酸
（０．２７６ｇ）とヨウ素（０．６ｇ）を順次に加え
た。得られる混合物を２時間９５〜１００℃に加熱し
た。混合物を外界温度に冷却し、塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添
加により中和した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶
液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸
発させた。残分を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチル
の４：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィー
によって精製した。こうして、所望の出発物質（０．４
５ｇ、３３％）が固形物として得られた。
【０１４３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
３．３５（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７
（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，
１Ｈ）。
【０１４４】出発物質として使用した４−（３−メルカ
プトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランは次
のようにして得られた：ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１，
３−ジブロモベンゼン（２３．８ｇ）の溶液を、アルゴ
ンの雰囲気下−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６Ｍ、６．２５ｍｌ）を滴加した。混
合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）
中のテトラヒドロピラン−４−オン（１０ｇ）の溶液を
加えた。得られる懸濁液を−７８℃で１時間撹拌し、外
界温度に昇温させ、次いで３０分間撹拌した。混合物を
ブライン（２５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。
残分をヘキサン下ですりつぶし、得られる固形物（１
６．８ｇ）を濾取した。
【０１４５】こうして得られた生成物のＤＭＦ（１００
ｍｌ）中の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナト
リウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；５，２５ｇ）のス
ラリに滴加し、混合物を外界温度で９０分間撹拌した。
ヨウ化メチル（３６．５ｇ）を加え、混合物を外界温度
で１６時間撹拌した。エタノール（２ｍｌ）および水
（５００ｍｌ）を順次に加え、混合物をジエチルエーテ
ル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、
溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの極性漸増混合物を
用いクロマトグラフィーによって精製した。こうして、
４−（３−ブロモフェニル）−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（１２ｇ、４４％）が固形物として得られた。
【０１４６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．８８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、
３．７８〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、７．２〜７．３５
（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，
１Ｈ）。
【０１４７】ＴＨＦ（４ｍｌ）中のこうして得た生成物
の一部（１ｇ）の溶液をアルゴンの雰囲気下−８０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、
２．４ｍｌ）を滴加した。混合物を−８０℃で３０分間
撹拌し、硫黄（０．１２ｇ）を加え、混合物を−８０℃
でさらに３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混
合物を外界温度に昇温させた。混合物をジエチルエーテ
ル（１０ｍｌ）で抽出した。水相を希塩酸水溶液の添加
によりｐＨ４の酸性にし、ジエチルエーテル（２×１０
ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させた。こうして、所望の出発物質が油状
物（０．５ｇ）として得られ、該油状物は放置すれば結
晶し、さらに精製することなく使用した。
【０１４８】例９ 例５に記載した方法を、４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピランの代りに（２
ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）
−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを使用
した点を除いて繰返した。こうして、（２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロピランが２０％の収率で得られた、
融点１１０〜１１２℃。
【０１４９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．２０（ｄ，３Ｈ）、１．５〜２．１５（ｍ，４
Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、
３．７５〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２
Ｈ）、６．７５〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１５０】出発物質として使用した（２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メト
キシ−２−メチル−テトラヒドロピランは次のようにし
て得られた： ３，５−ジフルオロブロモベンゼン（０．７７２ｇ）、
１，２−ジブロモエタン（２滴）、マグネシウム（０．
１０６ｇ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）からグリニヤール試
薬を製造した。混合物を外界温度で１５分間撹拌し、次
いで１５分間５０℃に加熱した。混合物を外界温度に放
冷し、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−メチルテトラヒドロピ
ラン−４−オン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１９８２年，第１０４巻，第４６６６頁）の溶液を滴加
した。混合物を外界温度で１時間撹拌した。混合物を希
塩酸水溶液中へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発
させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチル
エーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。こうして、極性の少ない異
性体（２ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ラン（０．２５ｇ、３６％）（トランス関係にある２−
メチルおよび４−ヒドロキシ置換基を有する）が得られ
た。
【０１５１】こうして得た生成物、ヨウ化メチル（０．
２３３ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に水素化ナ
トリウム（鉱油中５０％ｗ／ｗ分散液、０．０５３ｇ）
を加えた。混合物を外界温度で３０分間撹拌した。混合
部をＮ−塩酸溶液の添加によりｐＨ３の酸性にし、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１９：１ｖ
／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、出発物質（０．２３ｇ、８７％）が
油状物として得られた。
【０１５２】例１０ 例５に記載した方法を、４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピランの代りに（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを使用して
繰返した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フル
オロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）
フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ランが１６％の収率で得られた、融点１１５〜１１７
℃。
【０１５３】出発物質として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
２−メチル−テトラヒドロピランは、出発物質の製造に
関する例９の部分に記載された方法を、ラセミ化合物、
つまり（２ＳＲ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４
−オンの代りに（２Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロピ
ラン−４−オン［ヨーロッパ特許Ｎｏ．３８５６６２
（その例２０）］を使用した点を除いて使用した得られ
た。こうして、所望の出発物質が１８％の収率で油状物
として得られた。
【０１５４】例１１ ７−ブロモ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（０．２４４ｇ）、４−（３−メルカプトフェニル）−
４−メトキシ−テトラヒドロピラン（０．２２４ｇ）、
炭酸カリウム（０．２２３ｇ）、塩化銅（ＩＩ）（０．
０２９ｇ）およびＤＭＦ（１．１ｍｌ）の混合物を、５
時間１４０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、
酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。
残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの１：１ｖ
／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、４−メトキシ−４−［３−（４−メ
チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルチオ）
フェニル］テトラヒドロピラン（０．１ｇ、２６％）が
得られた、融点１１８〜１２０℃。
【０１５５】出発物質として使用した７−ブロモ−４−
メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド−［３，２−
ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、次のようにし
て得られた： ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，
４］オキサジン−３−オン（米国特許第３８５４９２６
号；１．５ｇ）を、氷浴中で冷却したＤＭＦ（３０ｍ
ｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散
液；０．４ｇ）の撹拌懸濁液に少量宛加えた。混合物を
外界温度に昇温させ、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル
（０．６５ｍｌ）を加え、混合物を外界温度で１６時間
撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、４−メ
チル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］
［１，４］−オキサジン−３−オン（１．５８ｇ）を
得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１５６】こうして得られた物質の一部（０．９
ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ）およびＤ
ＭＦ（１９ｍｌ）の混合物を、外界温度で２４時間撹拌
した。水（６ｍｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し
た。沈殿物（０．３ｇ）を単離し、乾燥した。濾液を酢
酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配させ
た。有機相を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブライン
で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、
溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの１９：１ｖ／ｖ混
合物を用いカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして得た生成物を単離した沈殿物と合して、所望の
出発物質（０．４６ｇ、３４％）を固体として得た。
【０１５７】例１２ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；０．０
２１ｇ）を、４−［５−フルオロ−３−（３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルオキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（０．１９ｇ）、ヨウ化メチル（０．１０９
ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍｌ）
の撹拌混合物に少量宛加え、混合物を外界温度で１時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。
有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエー
テルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。こうして、４−［５−フルオロ
−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルオキシ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１２
ｇ、６７％）が油状物として得られ、このものをヘキサ
ンとジエチルエーテルの混合物下ですりつぶして結晶さ
せた、融点１０８〜１０９℃。
【０１５８】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−７−イルオキシ）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピランは次のようにして得ら
れた：水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；
０．０８８ｇ）を、エチル２−（５−フルオロ−２−ニ
トロフェノキシ）アセテート（０．４８６ｇ）、４−
（５−フルオロ−３−ヒドロフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロピラン（０．４５２ｇ）およびＮ−メチル
ピロリジン−２−オン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に少量
宛加え、混合物を外界温度で５時間撹拌し、次いで１０
時間６０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、ジ
エチルエーテルと水の間で分配させた。有機相を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラム
クロマトグラフィーによって精製した。こうして、４−
［５−フルオロ−３−（３−エトキシカルボニルメトキ
シ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メトキシ
テトラヒドロピラン（０．３２ｇ、３５％）が油状物と
して得られた。
【０１５９】こうして得た生成物（０．３１５ｇ）、活
性炭上パラジウム触媒（１０％ｗ／ｖ、０．１ｇ）、メ
タノール（５ｍｌ）および酢酸エチル（３ｍｌ）の混合
物を外界温度で、水素ガス４気圧の圧力下に３時間撹拌
した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。こうして、
所望の出発物質（０．１９ｇ、７３％）が固体として得
られ、このものをさらに精製することなく使用した。
【０１６０】例１３ 例１２に記載した方法を使用して、４−［５−フルオロ
−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メ
トキシテトラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ
て、４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピランを４１％の収率で得た、融点１３１〜１３３
℃。
【０１６１】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキ
シテトラヒドロピランは、次のようにして得られた：ビ
ス（２−メトキシエチル）エーテル（５０ｍｌ）中のエ
チルチオグリコレート（１３．２ｇ）の溶液を、２，４
−ジフルオロニトロベンゼン（１５．９ｇ）、水酸化リ
チウム１水和物（４．８３ｇ）およびＮ−メチルピロリ
ジン−２−オン（１５０ｍｌ）の、水浴中で冷却した混
合物に滴加した。混合物を外界温度で４５分間撹拌し
た。水を加え、混合物を希塩酸の添加によりｐＨ５の酸
性にした。混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍ
ｌ）で抽出した。合した抽出物を水、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエチル
エーテルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。こうして、エチル ２−
（５−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ）アセテート
（８．９ｇ、２９％）が油状物として得られ、このもの
をヘキサンとジエチルエーテルの混合物下ですりつぶし
て結合させた。
【０１６２】水酸化リチウム１水和物（０．０６３ｇ）
を、エチル ２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル
チオ）アセテート（０．４０１ｇ）、４−（５−フルオ
ロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロピラン（ヨーロッパ特許第４２０５１１号、その例
４；０．３６３ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−
オン（４ｍｌ）の混合物に少量宛加えた。混合物を外界
温度で２時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテルと
水の間で分配させた。有機相を水およびブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１９：１ｖ
／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（３−エ
トキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロフェニルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．６１ｇ、８７％）が油状物として得られ、このも
のはヘキサンとジエチルエーテルの混合物下ですりつぶ
すと結晶した。
【０１６３】こうして生成物（０．５２９ｇ）、水
（１．５ｍｌ）および酢酸（１４ｍｌ）の混合物に亜鉛
（０．７１５ｇ）を少量宛加え、混合物を３０分間７０
℃に加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残
分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの
１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。こうして、所望の出発物質が油状物と
して得られ、このものはジエチルエーテル下ですりつぶ
すと結晶し、固体（０．３ｇ、６７％）を生じる、融点
１５１〜１５２℃。
【０１６４】例１４ 例１１に記載した方法を使用し、７−ブロモ−４−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］
［１，４］オキサジン−３−オンを、４−（５−フルオ
ロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロピランと反応させて、４−［５−フルオロ−３−
（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
チオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランを
４％の収率で得た、融点１２７〜１２８℃。
【０１６５】例１５ ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−（２，
２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．２１ｇ）の溶
液を、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱
油中５０％ｗ／ｗ分散液、０．０３ｇ）の撹拌懸濁液に
滴加し、混合物を外界温度で２０分間撹拌した。ヨウ化
メチル（０．４ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し
た。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配させた。
有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの１：
１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−
（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．１５ｇ、７０％）が得られた、融点１１６〜１１
８℃。
【０１６６】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、
次のようにして得られた：５−フルオロ−２−ニトロフ
ェノール（３．１４ｇ）、メチル−２−ブロモ−２−メ
チルプロピオネート（３．６ｇ）、炭酸カリウム（４．
１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、２時間１
２０℃に加熱した。混合物をジエチルエーテルと水の間
で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢
酸エチルの１９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマト
グラフィーによって精製した。こうして、メチル ２−
メチル−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）
プロピオネート（１．５ｇ、２８％）が油状物として得
られた。
【０１６７】こうして得た生成物の一部（１．３３
ｇ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）、４−（５−フルオロ
−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（１．２ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合
物を撹拌し、１．５時間８０℃に加熱した。混合物を外
界温度に冷却し、ジエチルエーテルと水の間で分配させ
た。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発
させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの
３：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−
（３−（２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）オ
キシ−４−ニトロフェニルチオ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピラン（２．４ｇ、８９％）が油状物
として得られた。
【０１６８】こうして得た生成物の一部（０．４８
ｇ）、活性炭上パラジウム（３０％）触媒（０．４ｇ）
および酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物を、水素の雰囲
気下１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの
１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。こうして、所望の出発物質（０．２４
ｇ、５７％）が得られた、融点１３０〜１３３℃。
【０１６９】例１６ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−４−［５−フル
オロ−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１
８ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液、０．０１８ｇ）の、１
０℃に冷却した撹拌懸濁液に滴加した。混合物を外界温
度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７７ｇ）
を加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。混合物を
水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離
剤としてヘキサンと酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を
用いカラムクロマトグラフィーによって精製した。こう
して、（Ｓ）−（＋）−４−［５−フルオロ−３−
（２，４−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェ
ニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１２４
ｇ、６６％）が得られた、融点１０４〜１０６℃。
【０１７０】比旋光度：［α］D＝＋３９°（塩化メチ
レン、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ、温度＝２５℃）。
【０１７１】出発物質として使用した（Ｓ）−（＋）−
４−［５−フルオロ−３−（２−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
ピランは次のようにして得られた： ５−フルオロ−２−ニトロフェノール（０．４７ｇ）、
（Ｒ）−（＋）−メチル ２−クロロプロピオネート
（０．３７ｇ）、炭酸カリウム（０．６２１ｇ）および
ＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を１８時間６０℃に加熱し
た。混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相
を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。こ
うして、（Ｓ）−（＋）−メチル ２−（５−フルオロ
−２−ニトロフェノキシ）プロピオネート（０．４５３
ｇ、６２％）が得られた、融点５０〜５２℃。
【０１７２】比旋光度：［α］D＝＋４０．２°（塩化
メチレン、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ） こうして得た生成物の一部（０．４ｇ）、炭酸カリウム
（０．３３ｇ）、４−（５−フルオロ−３−メルカプト
フェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３
９ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、３時
間８５℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸
エチルと水の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
てヘキサンと酢酸エチルの３：１ｖ／ｖ混合物を用いカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、
（Ｓ）−４−［５−フルオロ−３−（３−（１−メトキ
シカルボニル）エトキシ）−４−ニトロフェニルチオ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．５
５８ｇ、７５％）が油状物として得られた。
【０１７３】こうして得た生成物の一部（０．３１４
ｇ）、鉄屑（１．３５ｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）、７水和物
（０．１９２ｇ）およびメタノール（２５ｍｌ）の混合
物を激しく撹拌し、４時間加熱還流させた。混合物を外
界温度に冷却し、濾過した。残分を塩化メチレンで洗浄
した。合した濾液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマト
グラフィーによって精製した。こうして、所望の出発物
質（０．２３８ｇ、８４％）が油性の固形物として得ら
れた。
【０１７４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．５９（ｄ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．９
８（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、４．７（ｑ，１
Ｈ）、６．８〜７．１（ｍ，６Ｈ）、８．４（幅広丘，
１Ｈ）。
【０１７５】例１７ 例１６に記載したと同様の方法を使用し、（Ｒ）（−）
−４−［５−フルオロ−３−（２−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピランをヨウ化メチルと反応させて、（Ｒ）−（−）
−４−［５−フルオロ−３−（２，４−ジメチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピランを４２％の収率で得た、融点１０７〜１
０９℃。
【０１７６】比旋光度：［α］D＝−３６．８°（塩化
メチレン、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ、温度＝２５℃） 出発物質として使用した（Ｒ）−（−）−４−［５−フ
ルオロ−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、
例１６の出発物質の製造に関する部分に記載されたと同
じ方法により、（Ｒ）−（＋）−メチル２−クロロプロ
ピオネートの代りに（Ｓ）−（−）−メチル ２−クロ
ロプロピオネートを使用して得られた。こうして、所望
の出発物質は５０％の収率で得られた、融点１４７〜１
４９℃。
【０１７７】例１８ 次に、ヒトにおける治療または予防に使用するための、
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を含有する代表的調剤形を説明する： （ａ） 錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） １８２．７５ クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ） ナトリウム １２．０ とうもろこしデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ） 錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ とうもろこしデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ） 錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ とうもろこしデンプン（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ） カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ） 注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸 （ｐＨ７．６に調節） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ ｗ／ｖ 注射用蒸留水で１００％に （ｆ） 注射液ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ ｖ／ｖ 注射用蒸留水で１００％に （ｇ） 注射液ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝） 化合物Ｘ ０．１％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ ｗ／ｖ 注射用蒸留水で１００％に （ｈ） エーロゾルＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ ソルビタントリオレエート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ） エーロゾルＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ） エーロゾルＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ソルビタントリオレエート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ） エーロゾルＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ 大豆レシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６注 上記処方は、製薬術において周知の慣用法によって得る
ことができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、たとえば酢酸フ
タル酸セルロースの剤皮を設けるために通常の手段によ
って腸活性被膜を施すことができる。エーロゾル処方
（ｈ）〜（ｋ）は標準の、計量エーロゾルディスペンサ
ーと組合せて使用することができ、懸濁剤ソルビタント
リオレエートおよび大豆レシチンは、ソルビタンモノオ
レエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベー
ト８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸
のような別の懸濁剤に代えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 413/14 413/14 417/14 417/14 498/04 498/04 １１２Ｔ (73)特許権者 590000341 インペリアル・ケミカル・インダストリ ーズ・ピーエルシー ＩＭＰＥＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＰＬＣ イギリス国ロンドン市エスダブリュー１ ピー・３ジェイエフ，ミルバンク，イン ペリアル・ケミカル・ハウス（番地な し) (72)発明者 ピエール アンドレ レーモン ブルノ ー フランス国 ランス セデ 51064 (72)発明者 グラハム チャールズ クローリー イギリス国 チェシャー マックレスフ ィールド オールダリー パーク （番 地なし) (56)参考文献 特許2545629（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/10 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/14 C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中Ｑは、１個の窒素原子と１個の酸素原子とをヘテ
    ロ原子として有するか、または１個の窒素原子と１個の
    硫黄原子とをヘテロ原子として有する１０員の二環式の
    複素環部分であり、該複素環部分は場合により１個また
    は２個のオキソまたはチオキソ置換基、およびさらにハ
    ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）ア
    ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１〜４
    Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
    ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、アミノ−（１〜４
    Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４
    Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−
    （１〜４Ｃ）アルキル、フェニルおよびフェニル−（１
    〜４Ｃ）アルキルから選択された４個までの置換基を有
    していてもよく、該フェニルまたはフェニル−(１〜４
    Ｃ)アルキル置換基は場合によりハロゲン、(１〜４Ｃ)
    アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された
    １個の置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1に対する単結合であるかまたは（１〜３Ｃ）ア
    ルキレンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは
    イミノであり； Ａｒは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
    トロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）
    アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アル
    キルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フ
    ルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルおよび（２〜４Ｃ）アル
    カノイルアミノから選択された１個または２個の置換基
    を有していてもよいフェニレンであるか、またはＡｒは
    ピリジレンであり； Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル
    または（３〜４Ｃ）アルキニルであり； Ｒ2およびＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示
    される基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している
    炭素原子と一緒に５〜７成環原子を有する環を規定し、
    Ａ2およびＡ3は、同じかまたは異っていてもよく、それ
    ぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ2はオキシ、チ
    オ、スルフィニルまたはスルホニルでありかつ上記の環
    は、同じかまたは異っていてもよい、ヒドロキシ、（１
    〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選
    択された１個、２個または３個の置換基を有していても
    よいか；またはＲ1およびＲ2は一緒になって式−Ａ2−
    Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2が結合し
    ている酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子とと
    もに５〜７個の成環原子を有する環を規定し、Ａ2およ
    びＡ3は、同じかまたは異っていてもよく、それぞれ
    （１〜３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ2はオキシ、チオ、
    スルフィニルまたはスルホニルであり、該環は１個、２
    個または３個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有してい
    てもよく、Ｒ3は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）
    アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルである］で示
    される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許容
    しうる塩。
  2. 【請求項２】 式中Ｑが４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
    ニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルまたはその相応
    する２，３−ジヒドロ誘導体であり、これらは場合によ
    り１個のオキソまたはチオキソ置換基およびフルオロ、
    クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチ
    ル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチ
    ル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエ
    チル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエ
    チル、フェニルおよびベンジルから選択された置換基４
    個までを有していてもよく、該フェニルまたはベンジル
    置換基は場合によりクロロ、メチルおよびメトキシから
    選択された置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチレンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルで
    あり； Ａｒは１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレン
    で、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ、ウレイド、メトキシ、ジメチルアミノ、ト
    リフルオロメチルおよびアセトアミドから選択された１
    個または２個の置換基を有していてもよいか；またはＡ
    ｒは３，５−ピリジレンであり； Ｒ1はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルで
    あり；かつＲ2とＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
    −で示される基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合し
    ている炭素原子とともに５または６成環原子を有する環
    を規定し、Ａ2はエチレンであり、Ａ3はメチレンまたは
    エチレンであり、Ｘ2はオキシであり、該環はメチル、
    エチル、プロピル、メトキシおよびエトキシから選択さ
    れた１個または２個の置換基を有していてもよいか； またはＲ1とＲ2は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で
    示される基を形成し、該基はＡ2が結合している酸素原
    子およびＡ3が結合している炭素原子とともに、５また
    は６成環原子を有する環を規定し、Ａ2はメチレンであ
    り、Ａ3はメチレンまたはエチレンであり、Ｘ2はオキシ
    であり、該環はメチル、エチルおよびプロピルから選択
    した１個、２個または３個の置換基を有していてもよ
    く、Ｒ3はメチルまたはエチルである、請求項１記載の
    式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
    的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
    Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オ
    キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
    ン−７−イルであり、これらは場合によりフルオロ、ク
    ロロ、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチ
    ル、２−ジメチルアミノエチル、フェニルおよびベンジ
    ルから選択された１個、２個または３個の置換基を有し
    ていてもよく；Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチ
    レンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルで
    あり； Ａｒは１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンで
    あり、これらは場合によりフルオロ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ、ウレイド、メトキシ、ジメチルアミノ、ト
    リフルオロメチルおよびアセトアミドから選択された１
    個または２個の置換基を有していてもよいか；またはＡ
    ｒは３，５−ピリジレンであり； Ｒ1はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルで
    あり；かつＲ2とＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
    −で示される基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合し
    ている炭素原子とともに５または６成環原子を有する環
    を規定し、Ａ2はエチレンであり、Ａ3はメチレンまたは
    エチレンであり、Ｘ2はオキシであり、該環はメチルお
    よびエチルから選択された１個または２個の置換基を有
    していてもよいか；またはＲ1とＲ2は一緒になって式−
    Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2が結
    合している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子
    とともに５成環原子を有する環を規定し、Ａ2はメチレ
    ンであり、Ａ3はメチレンあり、Ｘ2はオキシであり、該
    環はメチルおよびエチルから選択された１個、２個また
    は３個の置換基を有していてもよく、Ｒ3はメチルまた
    はエチルである、請求項１記載の式Ｉで示される二環式
    の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
    Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オ
    キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
    ン−７−イルまたはその相応する４−メチル誘導体であ
    り、これらは場合によりメチルおよびエチルから選択さ
    れた１個または２個の置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチレンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルで
    あり； Ａｒは場合によりフルオロ、メトキシおよびトリフルオ
    ロメチルから選択された１個または２個の置換基を有し
    ていてもよい１，３−フェニレンであり； Ｒ1はメチル、エチルまたはアリルであり；かつＲ2とＲ
    3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形
    成し、該基はＡ2およびＡ3の結合している炭素原子とと
    もに５または６成環原子を有する環を規定し、Ａ2はエ
    チレンであり、Ａ3はメチレンまたはエチレンであり、
    Ｘ2はオキシであり、かつ該環はメチル、エチル、プロ
    ピルおよびメトキシから選択された置換基を有していて
    もよい、請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素環
    式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 Ｑが４−メチル−３−オキソ−２，３−
    ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
    または４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
    Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルまたはその相応
    する２，２−ジメチル誘導体であり； Ａ1はメチレンであり； Ｘ1はオキシであり； Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３
    −フェニレンであり； Ｒ1はメチルであり；かつＲ2とＲ3は一緒になって式−
    Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基はＡ2およ
    びＡ3の結合している炭素原子とともに６成環原子を有
    する環を規定し、Ａ2およびＡ3の各々はエチレンであ
    り、Ｘ2はオキシであり、該環はＸ2に対してα位にメチ
    ルまたはエチル置換基を有していてもよい、請求項１記
    載の式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
    Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、３−オキソ
    −２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
    −７−イル、３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
    １，４−ベンゾオキサジン−７−イル、２−オキソ−
    １，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−
    ６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
    ４−ベンゾチアジン−７−イルまたは３−オキソ−２，
    ３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］
    オキサジン−７−イルまたはその相応するＮ−メチル誘
    導体であり、これらは場合によりメチルおよびエチルか
    ら選択された１個または２個の置換基を有していてもよ
    く； Ａ1はＸ1への単結合であるかまたはメチレンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルで
    あり； Ａｒは場合によりフルオロ、メトキシおよびトリフルオ
    ロメチルから選択された１個または２個の置換基を有し
    ていてもよい１，３−フェニレンであり； Ｒ1はメチル、エチルまたはアリルであり； Ｒ2とＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示され
    る基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している炭素
    原子とともに、５または６成環原子を有する環を規定
    し、Ａ2はエチレンであり、Ａ3はメチレンまたはエチレ
    ンであり、Ｘ2はオキシであり、該環はメチル、エチ
    ル、プロピルおよびメトキシから選択された置換基を有
    していてもよい、請求項１記載の式Ｉで示される二環式
    の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 Ｑが４−メチル−３−オキソ−２，３−
    ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イ
    ル、４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、２，２，４−
    トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
    １，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−メチル−３
    −チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
    オキサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−
    イルまたは４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
    −４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−
    ７−イルであり； Ａ1はＸ1への単結合であるか、またはメチレンであり； Ｘ1はオキシまたはチオであり； Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３
    −フェニレンであり； Ｒ1はメチルであり； Ｒ2とＲ3は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示され
    る基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合している炭素
    原子とともに６成環原子を有する環を規定し、Ａ2およ
    びＡ3の各々はエチレンであり、Ｘ2はオキシであり、該
    環はＸ2に対してα位にメチルまたはエチル置換基を有
    していてもよい、請求項１記載の式Ｉで示される二環式
    の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル
    −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
    ゾオキサジン−７−イルメトキシ）フェニル］−４−メ
    トキシテトラヒドロピラン、４−［５−フルオロ−３−
    （２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
    ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメト
    キシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランお
    よび４−［５−フルオロ−３−（２，２，４−トリメチ
    ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾチアジン−７−イルメトキシ）フェニル］−４−メ
    トキシテトラヒドロピランからなる群から選択された、
    請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素環式化合物
    またはその薬学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル
    −３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メト
    キシテトラヒドロピラン、４−［５−フルオロ−３−
    （４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
    １，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
    −４−メトキシテトラヒドロピラン；（２Ｓ，４Ｒ）−
    ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ−
    ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
    ７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチル
    テトラヒドロピラン；（Ｓ）−（＋）−４−［５−フル
    オロ−３−（２，４−ジメチル−３−オキソ−２，３−
    ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
    チオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランお
    よび（Ｒ）−（−）−４−［５−フルオロ−３−（２，
    ４−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
    １，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
    −４−メトキシテトラヒドロピランからなる群から選択
    された、請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素環
    式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 式Ｑ−Ａ1−Ｘ1−Ｈで示される化合物
    を式ＩＩ 【化２】 ［上記式中Ｚは置換可能な基であり；ただしＱ、Ａｒ、
    Ｒ2またはＲ3中にアミノ、アルキルアミノまたはヒドロ
    キシ基がある場合、任意のアミノ、アルキルアミノまた
    はヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されていて
    もよいかまたは任意のかかる基は保護されている必要は
    ないかのいずれかである］で示される化合物とカップリ
    ングさせ、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ2またはＲ3中の任意の望
    ましくない保護基を通常の手段により除去し、薬学的に
    許容しうる塩が所望の場合にはこうして得られた生成物
    を通常の方法で適当な酸または塩基と反応させることを
    特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素
    環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方
    法。
  11. 【請求項１１】 式ＩＩＩ 【化３】 で示される化合物を式Ｑ−Ａ1−Ｚ［上記式中Ｚは置換
    可能な基であり；ただしＱ、Ａｒ、Ｒ2またはＲ3中にア
    ミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基がある場合、
    任意のアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は通
    常の保護基によって保護されていてもよいかまたは任意
    のかかる基は保護する必要はないかのいずれかである］
    で示される化合物でアルキル化し、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ
    2またはＲ3中の任意の望ましくない保護基を通常の手段
    により除去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合には
    こうして得られた生成物を通常の方法で適当な酸または
    塩基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉ
    で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式ＩＶ 【化４】 で示される化合物を式Ｒ1−Ｚ［式中Ｒ1およびＺは上記
    に定義したものを表わし、ただしＱ、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2ま
    たはＲ3中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒ
    ドロキシ基がある場合、任意のアミノ、イミノ、アルキ
    ルアミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基によって保
    護されていてもよいかまたは任意のかかる基は保護され
    ている必要はないかのいずれかである］で示される化合
    物でアルキル化し、その後Ｑ、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2またはＲ
    3中の任意の望ましくない保護基を通常の手段により除
    去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合にはこうして
    得られた生成物を通常の方法で適当な酸または塩基と反
    応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで示され
    る二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許容しう
    る塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉ［式中Ｒ1とＲ2が一緒になって式
    −Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、該基がＡ2の
    結合している酸素原子とともに５〜７成環原子を有する
    環を規定し、Ａ2、Ｘ2およびＡ3は上記のものを表わし
    かつＲ3は上記に定義したものを表わす］で示される化
    合物を製造するためには、式Ｖ 【化５】 で示される化合物を適当なアルデヒドまたはケトン、ま
    たはヘミアセタールまたはそのアセタール、または式Ｚ
    −Ａ2−Ｚ［式中Ｚは上記に定義したものを表わし、た
    だしＱ、Ｘ1またはＡｒ中にアミノ、イミノ、アルキル
    アミノまたはヒドロキシ基が存在する場合には任意のア
    ミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は通
    常の保護基によって保護されているものとする］で示さ
    れる化合物との反応で環化し、その後Ｑ、Ｘ1またはＡ
    ｒ中の任意の望ましくない保護基を通常の手段により除
    去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合にはこうして
    得られた生成物を通常の方法を用いて適当な酸または塩
    基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで
    示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩の製造方法。
  14. 【請求項１４】 式Ｉ［式中Ｘ1がスルフィニルまたは
    スルホニル基であり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって式−
    Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、Ｘ2がスルフィ
    ニルまたはスルホニル基であるか、またはＲ1とＲ2が一
    緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成
    し、Ｘ2がスルフィニルまたはスルホニル基である］で
    示される化合物を製造するため、式Ｉ［式中Ｘ1がチオ
    基であり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−
    Ａ3−で示される基を形成し、Ｘ2がチオ基であるかまた
    はＲ1およびＲ2は一緒になって式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で
    示される基を形成し、Ｘ2がチオ基であり、ＱおよびＡ
    ｒ中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロキ
    シ基がある場合には任意のかかる基は通常の保護基によ
    って保護されていてもよいかまたは任意のかかる基は保
    護されている必要はないかのいずれかである］で示され
    る化合物を酸化し、その後ＱおよびＡｒ中の望ましくな
    い保護基を通常の手段により除去し、薬学的に許容しう
    る塩が所望の場合には、こうして得られた生成物を通常
    の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させることを
    特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素
    環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方
    法。
  15. 【請求項１５】 式Ｉ［式中Ａｒはアルカノイルアミノ
    置換基を有する］で示される化合物を製造するため、式
    Ｉ［式中Ａｒはアミノ置換基を有し、Ｑ、Ｘ1、Ｒ2また
    はＲ3中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒド
    ロキシ基がある場合には、任意のかかる基は通常の保護
    基によって保護されていてもよいかまたは任意のかかる
    基は保護されている必要はないかのいずれかである］で
    示される化合物をアシル化し、その後Ｑ、Ｘ1、Ｒ2また
    はＲ3中の望ましくない保護基を通常の手段により除去
    し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合には、こうして
    得られた生成物を通常の方法を用いて適当な酸または塩
    基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで
    示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩の製造方法。
  16. 【請求項１６】 式Ｉ［式中Ｑが利用しうる窒素原子に
    アルキルまたは置換アルキル置換基を有するか、または
    Ａｒがアルコキシまたは置換アルコキシ置換基を有す
    る］で示される化合物を製造するため、式Ｉ［式中Ｑが
    利用しうる窒素原子に水素原子を有するかまたはＡｒが
    ヒドロキシ置換基を有し、Ｘ1、Ｒ2またはＲ3中にアミ
    ノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基がある
    場合、任意のかかる基は通常の保護基によって保護され
    ていてもよいか、または任意のかかる基は保護されてい
    る必要はないかのいずれかである］で示される化合物を
    アルキル化し、その後Ｘ1、Ｒ2およびＲ3中の望ましく
    ない保護基を通常の手段により除去し、薬学的に許容し
    うる塩が所望の場合には、こうして得られた生成物を通
    常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させること
    を特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複
    素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方
    法。
  17. 【請求項１７】 式Ｉ［式中Ｑが１個または２個のチオ
    キソ置換基を有する］で示される化合物を製造するた
    め、式Ｉ［式中Ｑが１個または２個のオキソ置換基を有
    し、Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2またはＲ3中にアミノ、イミノ、ア
    ルキルアミノまたはヒドロキシ基がある場合、任意のか
    かる基は通常の保護基によって保護されていてもよいか
    または任意のかかる基は保護されている必要はないかの
    いずれかである］で示される二環式の複素環式化合物を
    チエーション試薬との反応により、各オキソ置換基をチ
    オキソ置換基に変え、その後Ｘ1、Ａｒ、Ｒ2またはＲ3
    中の望ましくない保護基を通常の手段により除去し、薬
    学的に許容しうる塩が望ましい場合には通常の方法を用
    いて酸または塩基と反応させることを特徴とする請求項
    １記載の式Ｉで示される二環式の複素環式化合物または
    その薬学的に許容しうる塩の製造方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１から９までのいずれか１項に
    記載された式Ｉで示される二環式の複素環式化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希
    釈剤または賦形剤と共に含有する、ロイコトリエン仲介
    の疾病または症状を治療するための医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１から９までのいずれか１項に
    記載された式Ｉで示される二環式の複素環式化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩を、シクロオキシゲナーゼ
    阻害性の非ステロイド系抗炎症剤および薬学的に許容し
    うる希釈剤または賦形剤と同時にまたは混合して含有す
    る、ロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するた
    めの医薬組成物。
JP03148334A 1990-06-21 1991-06-20 二環式の複素環式化合物、その製造方法およびロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するための医薬組成物 Expired - Fee Related JP3112981B2 (ja)

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