HU211133A9

HU211133A9 - Et bicyclic heterocyclic compounds

Info

Publication number: HU211133A9
Application number: HU95P/P00301P
Authority: HU
Inventors: Pierre Andre Raymond Bruneau; Graham Charles Crawley
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Pharma Sa
Priority date: 1990-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1995-10-30
Also published as: JP3112981B2; PL290757A1; PL168310B1; AU7816191A; JPH04230283A; FI913048A; AU637500B2; RU2059627C1; GB9113132D0; AR247886A1; GR3017888T3; US5373007A; HU210919B; EP0462813A3; US5217969A; HU912003D0; MY106366A; IL98396A; DK0462813T3; HUT61298A

Description

A találmány új biciklusos heterociklusos vegyületekre, közelebbről az 5-lipoxigenáz enzimet (a továbbiakban: 5-LO) gátló hatású új biciklusos heterociklusos vegyületekre vonatkozik. A találmány tárgyát képezik a fenti biciklusos heterociklusos vegyületek előállítására szolgáló eljárások is, valamint az azokat tartalmazó új gyógyászati készítmények. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti biciklusos heterociklusos vegyületek felhasználása különféle olyan gyulladásos és/vagy allergiás megbetegedések kezelésére, amelyekben az arachidonsav 5-LO katalizált oxidációjának közvetlen vagy közvetett termékei játszanak szerepet, valamint az ilyen felhasználásra szolgáló új gyógyszerek gyártása.

Miként fent közültük, a későbbiekben ismertetendő biciklusos heterociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzimet, amely enzimről ismert, hogy katalizálja az arachidonsav oxidációját, így többlépcsős folyamatban élettanilag aktív leukotriének, például leukotrién B₄(LTB₄) és peptido-lipid leukotriének, így leukotrién C₄(LTC₄) és leukotrién D₄ (LTD₄) és különféle metabolitok képződését segíti elő.

A leukotriének bioszintézisét és élettani tulajdonságait összefoglalóan ismerteti G. W. Taylor és S. R. Clarké a Trends in Pharmacological Sciences 7, 100103 (1986) közleményben. A leukotriének és metabolitjaik különféle gyulladásos és allergiás megbetegedések, köztük ízületi gyulladások (elsősorban reumás arthritis, csontarthritis és köszvény), bélbetegségek (így gyomor- és bélrendszeri gyulladások, ulcerativ kolitisz és gasztritisz), bőrbetegségek (elsősorban pikkelysömör, asztma és dermatitisz) és légzőszervi megbetegedések (elsősorban asztma, bronchitisz és allergiás nátha), továbbá különféle szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, így szívizom-infarktus, angina és perifériás érbetegségek kialakulásában játszanak szerepet. A leukotriének módosítják a lymphociták és leukocyták funkcióit, így különböző gyulladásos betegségekben közvetítőként hatnak. Az arachidonsavból ciklooxigenáz enzim hatására egyéb élettanilag aktív metabolitok, köztük prosztaglandinok és tromboxánok képződnek.

Felismertük, hogy egyes biciklusos heterociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését, és ezáltal a leukotriének bioszintézisét. Ezek a vegyületek a gyógyászatban a leukotriének élettani funkcióira legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések, például allergiás állapotok, pikkelysömör, asztma, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és/vagy gyulladásos és arthritises állapotok kezelésére használhatók fel.

A találmány (1) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben

Q egy vagy két nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxoszubsztituens, és legföljebb négy további azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, ciano-, amino- 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

X* oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, nitro-, ciano-, karbamoil-, ureido-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)amino-, fluorozott 1—4 szénatomos alkil- és/vagy

2-4 szénatomos alkanoil-amino-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot jelent, vagy

Ar piridiléncsoportot jelent,

R¹ 1—4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenilvagy 3—4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, és R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat, vagy

R³ 1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilvagy 2-4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, és ugyanakkor

R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három 1—4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat.

A leírásban az általános „alkilcsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra; így például a „propil” megjelölés csak az egyenesláncú csoportot, az „izopropil” megjelölés csak az elágazó láncú csoportot jelöli. Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői tautomer módosulatok formájában létezhetnek, noha az ilyen vegyületek esetenként csak az egyik lehetséges tautomer módosulatot tüntetik fel. Oltalmi igényünk azonban nem korlátozódik a képleteken bemutatott tautomer módosulatokra, hanem az (1) általános képletű vegyületek összes olyan lehetséges tautomer módosulatára kiterjed, amelyek 5-LO inhibitor hatással rendelkeznek.

HU 211 133 A9

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomo(ka)t tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív módosulatára és racemátjára kiterjed, amelyek 5-LO enzim-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő. A vegyületek 5-LO enzim-inhibitor hatását a későbbiekben ismertetendő standard laboratóriumi módszerekkel határozhatjuk meg.

A következőkben az egyes általános szimbólumok alkalmas jelentéseit ismertetjük.

A Q helyén álló, egy vagy két nitrogén heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó tíztagú biciklusos heterociklusos csoport például benzolgyűrűvel kondenzált csoport, így 4H1,4-benzoxazinil- vagy 4H-l,4-benzotiazonil-csoport, a megfelelő 2,3-dihidro-származékok, 4H-3,l-benzoxazinil- vagy 4H-3,l-benzotiazinil-csoport és a megfelelő 1,2-dihidro-származékok, vagy 3H-benzo[d]l,2oxazinil- vagy 3H-benzo[d]l,2-tiazinil-csoport és a megfelelő 1,4-dihidro-származékok lehetnek. A biciklusos heterociklusos csoport továbbá piridingyűrűvel kondenzált csoport, így 4H-pirido[3,2-b][ 1,4]-oxazinil, 4H-pirido[4,3-b][l,4]-oxazinil-, 4H-pirido[3,2b][ 1,4]-tiazinil- vagy 4H-pirido[3,2-b][ 1,4]-tiazinilcsoport, vagy a megfelelő 2,3-dihidro-csoportok lehetnek. A heterociklusos csoport bármely szubsztituálható atomján keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez; a kapcsolódás helye a biciklusos heterociklusos csoport bármelyik gyűrűje, illetve bármelyik szubsztituálható nitrogénatomja lehet. A heterociklusos gyűrű szubsztituálható nitrogénatomjához vagy nitrogénatomjaihoz adott esetben szubsztituens, például 1—4 szénatomos alkil-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino(1—4 szénatomos alkil)-, fenil- vagy fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat.

Az Ar és Q csoporthoz, illetve a Q csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó fenil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoporthoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- és jódatom, 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és szek-butil-csoport,

1- 4 szénatomos alkoxi-szubsztituensként például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és butoxicsoport, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluoretil-, 2,2,2-trifluor-etil- és pentafluor-etil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-szubsztituensként például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- és butil-aminocsoport, míg di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-szubsztituensként például dimetil-amino-, dietil-amino- és dipropil-amino-csoport kapcsolódhat.

A Q csoporthoz amino-(l-4 szénatomos alkil)szubsztituensként például amino-metil-, 1-amino-etil-,

2- amino-etil-, 2-amino-propil- és 3-amino-propil-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-szubsztituensként például metil-amino-metil-, 2(metil-amino)-etil-, 3-(metil-amino)-propil-, etil-amino-metil- és 2-(etil-amino)-etil-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-szubsztituensként például dimetil-amino-metil-, 2-(dimetilamino)-etil-, 3-(dimetil-amino)-propil-, dietil-aminometil- és 2-(dietil-amino)-etil-csoport, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-szubsztituensként pedig benzil-, feniletil- és 3-fenil-propil-csoport kapcsolódhat.

A¹ 1-3 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelenthet.

Ar feniléncsoportként például 1,3-fenilén- vagy

1,4-fenilén-csoportot, piridiléncsoportként pedig például 3,5- vagy 2,6-piridilén-csoportot jelenthet.

Az Ar csoporthoz adott esetben kapcsolódó 2-4 szénatomos alkanoil-amino-szubsztituens például acetamido-, propionamido- vagy butiramido-csoport lehet.

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenilcsoportként például allil-, 2-butenil- vagy 3-butenilcsoportot, 3-4 szénatomos alkinilcsoportként pedig például 2-propinil- vagy 2-butinil-csoportot jelenthet.

Ha R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, 1-3 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelenthetnek. Ehhez az 5-7 tagú gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoport, míg az 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és butoxicsoport lehet.

Ha R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A²és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, 1-3 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilénvagy trimetiléncsoportot jelenthetnek. Az ehhez az 5-7 tagú gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport lehet.

R³ 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenilcsoportként például vinil-, allil-, 2-butenil- vagy 3butenil-csoportot, 2-4 szénatomos alkinilcsoportként pedig például etinil-, 2-propinil- vagy 2-butinil-csoportot jelenthet.

A megfelelően bázikus (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói savaddíciós sók, így szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. A megfelelően savas (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói továbbá alkálifémsók (így nátrium és káliumsók), alkáliföldfémsók (így kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, valamint gyógyászatilag alkalmazható kati3

HU 211 133 A9 ont szolgáltató szerves bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal és trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képezett sók lehetnek.

A találmány szerinti új vegyületek külön csoportjait alkotják például azok az (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek, amelyekben

a) Q egy nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó, benzolgyűrűvel kondenzált tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és legföljebb négy további, a korábbiakban meghatározott szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

b) Q 4H-1,4-benzoxaziniI-csoportot, 4H-1,4-benzotiazinil-csoportot vagy a megfelelő 2,3-dihidro-csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy oxovagy tioxo-szubsztituens és legföljebb négy további, a fentiekben meghatározott szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

c) Q 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxaziniI-, 2,3-dihidro4H-1,4-benzotiazinil-, 1,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és legföljebb négy további, a korábbiakban meghatározott szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

d) Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-2-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-ilcsoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazon7-il-csoportot, a megfelelő 3-tioxo-csoportokat, 3oxo-2.3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-2-il-csoportot,

3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 3-tioxo-csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben legföljebb négy, a korábbiakban meghatározott szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a fenti;

e) 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, a megfelelő 3-tioxo-származékokat, 3-oxo2.3- dihidro-4H-l,4-benzotiazin-6-il-csoportot, 3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-il-csoportot, a megfelelő 3-tioxo-származékokat, 2-oxo-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6-il-csoportot, 2-oxo-1,2dihidro-4H-3,l-benzoxazin-7-il-csoportot, a megfelelő 2-tioxo-származékokat, 3-oxo-2,3-dihidro4H-pirido[3,2-b][ 1,4]-oxazin-6-il-csoportot, 3-oxo2.3- dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 3-tioxo-száramzékokat jelenti, amelyekhez adott esetben legföljebb négy, a korábbiakban meghatározott szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹. Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

f) A¹ vegyértékkötést és X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, Ar, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

g) A¹ metiléncsoportot és X¹ oxi-, tio-. szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, Ar, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

h) Ar 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metil-, metoxi-, metil-amino-, dimetil-amino-, trifluor-metilés/vagy acetamido-szubsztituens kapcsolódhat, és Q, A¹, X¹, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

i) Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent, és Q, A¹, X^J, R’, R² és R³ jelentése a fenti;

j) R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és Q, A¹, X¹, Ar, R² és R³ jelentése a fenti;

k) R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil-, etil-, propil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és Q, A¹, X¹, Ar és R¹ jelentése a fenti; vagy

l) R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilénvagy etiléncsoportot, X² pedig oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három metil-, etil- és/vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat, és Q, A¹, X¹ és Árjelentése a fenti, R³ pedig metil- vagy etilcsoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 4H-l,4-benzoxazinil-csoportot, 4H-l,4-benzotiazinil-csoportot vagy a megfelelő 2,3-dihidro-csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy oxovagy tioxo-szubsztituens és legföljebb négy további fluor-, klór-, bróm-, hidroxil-, ciano-, amino-, metil-, etil-, propil-, metoxi-, trifluor-metil-2-fluoretil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-(metil-amino)-etil-, 2(dimetil-amino)-etil-, fenil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a fenil- vagy benzilszubsztituenshez adott esetben klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent;

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent; Ar 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metoxi-, dimetilamino-, trifluor-metil- és/vagy acetamido-szubsztituens kapcsolódhat, vagy

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent; és

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propil-csoportot jelent, és ugyanakkor

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot jelent. amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etilén-csoportot, A³ metilén- vagy

HU 211 133 A9 etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil-, etil-, propil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat; vagy

R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² metiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három metil, etilés/vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat, és ugyanakkor

R³ metil- vagy etilcsoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il- vagy 3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, metil-, etil-, propil-, 2-fluor-etil-,

2-(dimetil-amino)-etil-, fenil- és/vagy benzilszubsztituens kapcsolódhat;

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent;

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent; Ar 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil- és/vagy acetamido-szubsztituens kapcsolódhat, vagy

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent; és

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és ugyanakkor

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etilén-csoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, vagy

R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öttagú gyűrűt alkot, a képletben A²metiléncsoportot, A³ metiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, és ugyanakkor

R³ metil- vagy etilcsoportot jelent.

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 4-metil-származékokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két metilés/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat;

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent; Ar adott esetben egy vagy két fluor-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent;

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent; és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etilén-csoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy metil-, etil-, propil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 2,2-dimetil-származékokat jelenti;

A¹ metiléncsoportot jelent;

X¹ oxicsoportot jelent;

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent;

R¹ metilcsoportot jelent; és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ egyaránt etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az X²csoporthoz viszonyítva a helyzetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat.

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, 3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, 2-oxo-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2b][l,4]-oxazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő Nmetil-származékokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat;

A¹ vegyértékkötést vagy metilcsoportot jelent;

X¹ oxi-, tiol-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent; Ar adott esetben egy vagy két fluor-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent;

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent; és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy metil-, etil-, propil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű bicik5

HU 211 133 A9 lusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-,

4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-,

2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxaz in-7-i 1-, 4-metil-3-tio-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-, 1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-4H-3,1 benzoxazin-6-il- vagy 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-7-il-csoportot jelent;

A¹ vegyértékkötést vagy metilén csoportot jelent;

X¹ oxi- vagy tiocsoportot jelent;

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent;

R¹ metilcsoportot jelent; és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az X² csoporthoz viszonyítva a helyzetben metil- vagy etilszubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerinti vegyületek specifikus, különösen eló'nyös képviselői például a következő (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, és

4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetiI-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzotiazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán.

A találmány szerinti vegyületek további különösen előnyös képviselői a következő (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-iI-tio)-feniI]-4-metoxi-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirán, (s)-(+)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, és (R)-(-)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán.

A találmány szerinti vegyületeket, köztük az (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmasnak ismert bármely eljárással előállíthatjuk. Ezeket az eljárásokat, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik, a következő példákkal szemléltetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a következőkben Q, A¹, X¹, Ar. R¹, R² és R³ jelentése a korábbiakban megadott.

(a) A (II) általános képletű vegyületeket - előnyösen bázis jelenlétében - Q-A*-X²-H általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, A¹, X¹, R¹, R² és R³ jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R² és/vagy R³ csoport az adott esetben jelenlévő amino-, alkilamino- és/vagy hidroxilcsoportot védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza -, majd adott esetben a nemkívánt védőcsoporto(ka)t szokásos módszerekkel eltávolítjuk.

A Z helyén álló kilépő csoport például szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom, így metán-szulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

A kapcsolási reakcióban bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -1-4 szénatomos alkoxidot-, -hidroxidot vagy -hidridet, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-etoxidot, nátrium-butoxidot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet használhatunk. A kapcsolási reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy hígítószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 °C, rendszerint 100 °C vagy ahhoz közel eső érték lehet.

A reakciót rendszerint katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például fémvegyületeket, így palládium(O)- vagy réz(l)-vegyületeket, köztük tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, réz(I)-kloridot vagy réz(I)-bromidot használhatunk.

Az amino- vagy alkil-amino-csoportra védőcsoportként például acilcsoportot (így 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot, elsősorban acetilcsoportot), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot (elsősorban metoxikarbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoportot), aril-metoxi-karbonil-csoportot (elsősorban benzil-oxi-karbonil-csoportot) vagy aroilcsoportot (elsősorban benzoilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportokat az adott csoport jellegének megfelelő módszerrel hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat (így alkanoilcsoportokat), alkoxi-karbonil-csoportokat vagy aroi(csoportokat például bázis (így alkálifém-hidroxid, például lítium- vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Más esetekben az acilcsoportokat (így a terc-butoxi-karbonil-csoportot) savas kezeléssel hasíthatjuk le; savként például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. Az aril-metoxi-karbonil-csoportokat (így a benzil-oxi-karbonil-csoportot) például katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

A hidroxilcsoportra védőcsoportként például acilcsoportot, így 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot (elsősorban acetil-csoportot), aroilcsoportot (elsősorban benzoilcsoportot) vagy aril-metil-csoportot (elsősorban benzilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportot az adott csoport jellegének megfelelő módon hasítjuk le. Az acilcsoportokat, például az al kálói le soportokat vagy az aroilcsoportokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; báziskánt például alkálifém-hidroxidot, így líti6

HU 211 133 A9 um- vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az arilmetil-csoportokat (például a benzilcsoportot) katalitikus hidrogénezéssel is lehasíthatjuk; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

A Q-A'-X'-H általános képletű és a (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit a példákban közöljük.

A (II) általános képletű vegyületeket - a képletben Z, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti - például az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki a megfelelő Z-Ar-Y általános képletű vegyületekből - a képletben Z és Árjelentése a fenti, és Y például halogénatomot vagy formil-, alkanoil-, nitril- vagy alkoxikarbonil-csoportot jelent. Az I. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil- vagy etilcsoportot jelent. Az I. reakcióvázlaton kis római számokkal jelölt lépésekben felhasznált reagensek a következők:

(i) R³Li vagy R-’MgZ, tetrahidrofurán (ii) DDQ vagy MnO₂ (iii) R²Li vagy R²MgZ, tetrahidrofurán (iv) BuLi vagy Mg, tetrahidrofurán; R²COR³, tetrahidrofurán (v) R'Z, bázis

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk a Z-Ar-Y általános képletű vegyületekből, hogy az R² és R³csoport bevitelének az I. reakcióvázlaton feltüntetett sorrendjét felcseréljük.

(b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - előnyösen bázis jelenlétében - Q-A'-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Q, A¹, Ar, R¹, R², R³ és X¹ jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R² és R³ csoportban adott esetben jelenlévő amino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportok védett állapotban lehetnek jelen, vagy védőcsoportot nem hordoznak, Z pedig kilépő csoportot jelent -, majd adott esetben a termékből ismert módon lehasítjuk a nemkívánt védőcsoporto(ka)t.

A reakciót rendszerint közömbös oldószer, például a korábban felsorolt oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete például 10-150 ’C, rendszerint 100 ’C vagy ahhoz közel eső érték lehet. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezhetjük; katalizátorokként a korábban felsorolt anyagokat használhatjuk.

A Q-A'-Z és (III) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit a példákban ismertetjük. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat azonban a II. reakcióvázlaton bemutatott módon vagy az ott vázolt eljárás kézenfekvő módosításával is előállíthatjuk. A II. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R⁴ védőcsoportot jelent, a további szubsztituensek jelentése pedig a fenti. Az (i)-(v) műveletben felhasznált reagensek azonosak az I. reakcióvázlattal kapcsolatban felsoroltakkal. A (vi) műveletben az R⁴ védőcsoportot - ami például metil-karbonil-, tetrahidropiranil-, benzil- vagy metilcsoport lehet - ismert módon lehasítjuk.

Az R⁴ csoport az adott csoport védelmére alkalmas bármely ismert és szokásosan használt védőcsoport lehet. A védőcsoportot ismert szerves kémiai módszerekkel vihetjük be a molekulába, illetve hasíthatjuk le. Ilyen módszereket ismertet például a „Protective Groups in Organic Synthesis” című kézikönyv (szerk.: T. Green, kiadó: J. Wiley and Sons, 1981).

(c) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket R'-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a képletekben R¹, Z, Q, A¹, X', Ar, R² és R³ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, X¹, R² és R³csoportban adott esetben jelenlévő amino-, imino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódhat, vagy ezek a csoportok nem hordoznak védőcsoportot -, majd szükség esetén a nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon eltávolítjuk.

Az iminocsoportra felvihető védőcsoportok például az amino- és alkil-ami no-csoportok védelmére alkalmas, korábbiakban felsorolt csoportok lehetnek.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket például a III. reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő QA'-X'-Ar-Y általános képletű vegyületekből - a képletben Q, A¹, X¹ és Árjelentése a fenti, és Y például halogénatomot vagy formil-, alkanoil-, nitril- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent. A III- reakcióvázlaton jelölt (i)—(iv) műveletekben felhasznált reagensek azonosak az I. reakcióvázlattal kapcsolatban felsoroltakkal.

(d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A², X² és Árjelentése a fenti, R³ pedig 1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő aldehidekkel vagy ketonokkal, vagy azok hemiacetáljaival vagy acetáljaival, vagy Z-A²-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a felsorolt képletekben Z, Q, A', X¹ és Árjelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy a Q, X¹ vagy Ar csoportban adott esetben jelenlévő amino-, imino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik -, majd szükség esetén az Ar, X' vagy Q csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk.

Ha reagensként aldehideket vagy ketonokat vagy azok acetáljait vagy hemiacetáljait használjuk, a reakciót rendszerint sav jelenlétében végezzük. Savként szervetlen savakat, így sósavat, kénsavat vagy foszforsavat, vagy szerves savakat, így p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. A reakciót rendszerint megfelelő közömbös oldószer vagy hígítószer, például 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlé7

HU 211 133 A9 tében végezzük. Egy előnyös megoldás szerint az aldehidet vagy ketont, illetve acetálját vagy hemiacetálját fölöslegben használjuk; ekkor a reagens egyúttal az oldószer vagy hígítószer szerepét is betölti. A reakciót például 20-150 ’C-on, rendszerint az oldószer vagy hígítószer forráspontján vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük.

Ha reagensként Z-A²-Z általános képletű vegyületeket használunk, a reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek előállításának egy lehetséges módját - amelynek során Q-A'-X'-Ar-Y általános képletű vegyületekből indulunk ki - a IV. reakcióvázlaton szemléltetjük. A IV. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben Q, A¹, X¹, Ar, R³, A³ és X²jelentése a fenti, Y kilépő csoportot jelet, és R⁴ védőcsoportot, például metil-karbonil-, tetrahidropiranil-, benzil- vagy metilcsoportot képvisel. AIV. reakcióvázlaton kis római számokkal jelölt lépésekben felhasznált reagensek a következők:

(i) BuLi vagy Mg, tetrahidrofurán; R³-CO-A³-X²-R⁴ (ii) R⁴-X²-A³-Lí vagy R⁴-X²-A³-MgZ, tetrahidrofurán (iii) az R⁴ védőcsoport lehasitása ismert körülmények között.

(e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, vagy az R² és R³ által alkotott -A²-X²-A³- általános képletű csoportban vagy az R¹ és R² által alkotott -A²-X²-A³- általános képletű csoportban X² szulfinilvagy szulfonilcsoportot képvisel, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, X¹ helyén tiocsoportot, illetve az R²és R³ vagy R¹ és R² által alkotott -A²-X²-A³- általános képletű csoportban X² helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk.

Oxidálószerként a tiocsoport szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas bármely reagenst, például hidrogén-peroxidot, persavat (így 3klór-peroxi-benzoesavat vagy peroxi-ecetsavat), alkálifém-peroxi-szulfátot (így kálium-peroxi-monoszulfátot), króm-trioxidot vagy platina jelenlétében oxigéngázt használhatunk. A vegyület túloxidálódásának és az oxidációra érzékeny csoportok károsodásának megakadályozása végett az oxidációt célszerűen a lehető legenyhébb reakciókörülmények között, sztöchiometrikus mennyiségű oxidálószer felhasználásával végezzük. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, kloroform, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleteken (például 15-35 °C-on) végezzük. Ha szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületeket kívánunk előállítani, az oxidációhoz a felsoroltaknál enyhébb oxidálószereket, például nátrium- vagy kálium-metaperjodátot is felhasználhatunk rendszerint poláros oldószer, így ecetsav vagy etanol jelenlétében. Megjegyezzük, hogy a szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő tio-vegyületek és szulfinil-vegyületek oxidációjával egyaránt előállíthatjuk.

(f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar alkanoil-amino-szubsztituenst hordoz, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, az Ar csoporton amino-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük.

Acilezőszerként az acil-amino-csoportok kialakítására alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk. Acilezőszerként például acil-halogenideket (így

2-6 szénatomos alkanoil-kloridokat vagy -bromidokat) alkalmazhatunk bázis jelenlétében; az acilezést azonban bázis jelenlétében a megfelelő alkánkarbonsav-anhidridekkel, így szimmetrikus vagy szerves 2-6 szénatomos alkánkarbonsav-anhidridekkel is elvégezhetjük. Vegyes anhidridekként például az adott alkánkarbonsav és (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-halogenid [így (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-klorid] reakciójával kapott vegyületeket alkalmazhatunk. Az acilezést rendszerint oldószer vagy hígítószer, például metilénklorid, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metiléter jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken (így 15-35 ’C-on) végezzük. Bázisként például piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietil-amint, etildi-izopropil-amint, N-metil-morfolint, alkálifém-karbonátokat (így kálium-karbonátot) vagy alkálifém-karboxilátokat (így nátrium-acetátot) használhatunk.

(g) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoport nitrogénatomjához alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport kapcsolódik, vagy amelyekben az Ar csoport alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoportot hordoz úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, a Q csoport nitrogénatomján hidrogénatomot, illetve az Ar csoporton hidroxil-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük.

Alkilezőszerekként a nitrogénatom, illetve a hidroxilcsoport alkilezésére alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk. Alkilezőszerként például alkilvagy szubsztituált alkil-halogenideket, így (1-6 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat vagy szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat alkalmazhatunk bázis jelenlétében. Bázisként a korábban felsoroltakat használhatjuk. Az alkilezést előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 10-150’C-on (rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken) végezzük.

(h) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoporthoz egy vagy két tioxo-szubsztituens kapcsolódik, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoporthoz egy vagy két oxo-szubsztituens kapcsolódik - a képletben Q, X¹, A¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy a Q, X¹, Ar, R² vagy R³ csoportban adott esetben jelenlévő amino-, imino-, alkil-aminoés/vagy hidroxi lesöpört okhoz védőcsoport kapcsolódik, vagy ezek a csoportok nem hordoznak védőcsoportot kénező reagenssel reagáltatjuk, és így az összes oxo-csoportot tiocsoporttá alakítjuk, majd szükség esetén a Q, X¹, Ar, R² és R³ csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk.

HU 211 133 A9

Kénező reagensként az oxocsoportok tioxocsoportokká alakítására alkalmas bármely ismert reagenst felhasználhatjuk. Kénező reagensként például 2,4-bisz(4metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot (Lawesson reagenst) vagy foszfor-pentaszulfidot alkalmazhatunk. A kénező reagenst rendszerint sztöchiometrikus mennyiségben használjuk fel annak érdekében, hogy az egyéb reakcióképes csoportok károsodásának veszélyét visszaszorítsuk. A reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, így toluol, xilol vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például a felhasznált oldószer vagy hígítószer fonáspontja vagy ahhoz közeli érték, így 65150 ’C lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával alakíthatjuk ki.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek egy része új. Újak például a (IV) és (V) általános képletű vegyületek. Ezek a vegyületek is a találmány tárgyát képezik.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését. A vegyületek enzimgátló hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

a) D. Aharony és R. L. Stein módszere [J. Bioi. Chem. 261 (25), 11 512-11 519(1986)], amelynek során spektrofotometriásán vizsgáljuk a hatóanyag tengerimalac-neutrofilekből elkülönített 5-LO enzimre kifejtett gátló hatását sejtmentes rendszerben. Ez az in vitro körülmények között végzett vizsgálat az oldható 5-LO enzimes sejten kívüli környezetben kifejtett gátló hatás értékelésére alkalmas.

b) In vitro körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során heparinnal kezelt emberi vért a vizsgálandó vegyülettel inkubálunk, majd a vérmintához A23 187-et (kalcium ionofór) adunk, és közvetett módszerrel, az LTB₄ mennyiségének meghatározásával mérjük az 5-LO enzimre gyakorolt gátló hatást. Az LTB₄mennyiségét E Carey és R. A. Forder radioimmunológiai módszerével határozzuk meg [Brit. 1 Pharmacol. 84, 34 (1985)], Young és munkatársai [Prostaglandins 26 (4), 605-613 (1983)] módszerével előállított fehérje-LTB₄konjugátum felhasználásával. Ugyanakkor a hatóanyag ciklooxigenáz enzimre (amely az arachidonsav szervezeten belüli átalakulásának egy másik útjára hat, és prosztaglandinok, tromboxánok és hasonló metabolitok képződéséhez vezet) gyakorolt hatását is vizsgálhatjuk a Carey és Forder idézett közleményében ismertetett, tromboxán B₂ (TXB₂) radioimmunológiai meghatározására alkalmas módszerrel. Ez a vizsgálat felvilágosítást ad a hatóanyag 5-LO enzimre és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatásáról vérsejtek és fehérjék jelenlétében. A vizsgálattal az 5-LO és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatások szelektivitása is értékelhető.

c) Ex vivő körülmények között végzett vizsgálat, amely a b) pontban ismertetett vizsgálat módosított változatának tekinthető. A hatóanyagot élő szervezetbe juttatjuk (rendszerint orális úton úgy, hogy a hatóanyag dimetil-szulfoxiddal készített oldatában karboxi-metilcellulózt szuszpendálunk), majd a kezelt szervezetből vérmintát veszünk, a vért heparinnal kezeljük, ezután A23 187-et adunk hozzá, és radioimmunológiai módszerrel mérjük az LTB₄ és TXB₄ mennyiségét. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan hasznosítható a vizsgált vegyület biológiai körülmények között 5-LO enzim vagy ciklooxigenáz enzim gátlására.

d) Humes és munkatársai módszere [Biochem. Pharmacol. 32, 2319-2322 (1983)], amelynek során in vitro körülmények között vizsgáljuk, hogyan gátolja a hatóanyag az egér rezisztens peritoneális makrofágokban zymosannal kiváltott LTC₄- és PGE₂-felszabadulás mértékét. Az LTC₄ és PGE₂ mennyiségét radioimmunológiai módszerrel mérjük. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan gátolja a vizsgált vegyület az

5-LO és ciklooxigenáz enzim működését nem fehérjejellegű környezetben.

e) In vivő körülmények között vizsgáljuk, milyen mértékben gátolja az adott vegyület nyulak bőrén az arachidonsavval kiválton gyulladásos reakciót [Brit. J. Pharmacol. 89, 431-439 (1986)]. Ez a vizsgálat a helyileg vagy orálisan adagolt vegyület in vivő körülmények között kifejten 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

f) W. H. Anderson és munkatársai módszere [Brit.

J. Pharmacol. 78 (1), 67-574 (1983)], amelynek során a vizsgálandó vegyületet antihisztamin-hatású anyaggal (mepiraminnal), β-adrenerg blokkoló hatóanyaggal (propranolollal) és ciklooxigenáz inhibitorral (indometacinnal) előkezelt tengerimalacoknak adjuk be orálisan vagy intravénásán, majd az állatokon antigénnel leukotrén-függő hörgőösszehúzódást idézünk elő, és mérjük a vegyület hörgőösszehúzódást gátló hatását. Ez a vizsgálat a vegyületek in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

g) In vivő körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során hím patkányok hátának bőr alatti szöveteiben légzsákot hozunk létre, és vizsgáljuk, hogy az orálisan adagolt vegyület hogyan gátolja az LTB₄zymosannal kiváltott felszabadulását a légzsákban. A patkányokat érzéstelenített állapotban kezeljük. A patkányok hátába 20 ml steril levegőt injektálunk, és 3 nap elteltével újabb 10 ml steril levegőt injektálunk be. Az első levegő-injekció beadásától számított 6 nap elteltével az állatoknak beadjuk a vizsgálandó vegyületet (az orálisan adagolható készítményt rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag dimetil-szulfoxidos oldatát hidroxi-propil-metil-cellulózhoz adjuk), majd a légzsákba 1 ml zymosan szuszpenziót (fiziológiás sóoldattal készített 1 tömeg%-os szuszpenzió) injektálunk. 3 óra elteltével a patkányokat leöljük, a légzsákokat fiziológiás sóoldattal mossuk, majd a fent ismertetett radioimmunológiai vizsgálattal meghatározzuk a mosófolyadékban lévő LTB₄ mennyiségét. Ez a vizsgálat arról ad felvilágosítási, hogyan gátolja a vegyület az 5-LO enzim működését gyulladásos környezetben.

HU 211 133 A9

Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitása a tényleges kémiai szerkezettől függően változik, a fenti vizsgálatokban a vegyületek általában a következő dózistartományokban mutatnak 5-LO enzimgátló hatást:

a) vizsgálat: IC₅₀: 0,01-30 pm ól

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,01^40 pmól

IC₅₀ (TXB₂): 40-200 pmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 0,1-100 mg/kg

d) vizsgálat: IC₅₀ (LTC₄): 0,001-1 μτηόΐ

IC₅₀(PGE₂): 20-1000 μιηόΐ

e) vizsgálat: gyulladásgátlás 0,3-100 μg-os intradermális dózisban

f) vizsgálat: ED₅₀ (i. v.): 0,5-10 mg/kg

g) vizsgálat: orális ED₅o (LTB₄): 0,1-50 mg/kg

Az (I) általános képletű vegyületeket a c), e), f), illetve g) vizsgálatban a minimális hatásos dózis vagy koncentráció sokszorosában beadva sem tapasztaltunk toxieitásra vagy más nemkívánt mellékhatásra utaló tüneteket.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hatásos dózisa a fenti vizsgálatokban a következő:

b) vizsgálat: 1C_5O (LTB₄) <1 pmól

c) és g) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄) <100 mg/kg

Példaként a következőkben közöljük néhány (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát a b) és g) vizsgálatban: 4-[5-Fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,05 pmól; g) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 1,5 mg/kg.

4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,04 pmól; g) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 0,4 mg/kg.

4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-iI-tio)-feniI]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat. IC₅₀ (LTB₄): 0,3 pmól; g) vizsgálat: orális ED_5O(LTB₄): 1,5 mg/kg.

4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat IC₅₀ (LTB₄): 0,05 pmól; g) vizsgálat: orális ED₅₀(LTB₄): 0,15 mg/kg.

Ezek a vegyületek a ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatással egybevetve szelektíven gátolják az 5-LO enzim aktivitását, ennek megfelelően a gyógyászatban várhatóan a ciklooxigenáz-inhibitoroknál kedvezőbben alkalmazhatók, így például várhatóan nem fejetenk ki ciklooxigenáz inhibitorok (például indometacin) beadásakor gyakran fellépő kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat.

A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó- vagy hígítóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal egyesítve tartalmazzák.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyi kezelésére alkalmas kompozíciók (így krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), orr kezelésére alkalmas készítmények (így szippantóporok, orrsprayek vagy orreseppek), vaginálisan vagy rektálisan adagolható készítmények (így kúpok), belélegezhető készítmények (így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguláis vagy bukkális készítmények (így tabletták, kapszulák), továbbá parenterálisan (így intravénásán, intramuszkulárisan vagy infúzió formájában) beadható készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek. Ezek a készítmények általában hagyományos módszerekkel, szokásos excipiensek felhasználásával állíthatók elő.

A hatóanyagnak [azaz (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának] a dózisegységek kialakítása céljából egy vagy több excipienssel egyesítendő mennyisége szükségszerűen változik a kezelendő egyedtŐl és az adagolás módjától függően. Például a humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények általában például 0,5 mg-2 g hatóanyagot és alkalmas, szokásos mennyiségű excipiens(eke)t tartalmaznak; az utóbbiak mennyisége körülbelül a készítmény össztömegének 5-98 tömeg%-a lehet. A dózisegységek hatóanyaglartalma rendszerint körülbelül 1-500 mg lehet.

A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik az emberi vagy állati test terápiás célú kezelésében való felhasználásra.

A találmány tárgya továbbá eljárás egy vagy több leukotrién által legalább részlegesen közvetített vagy előidézett betegség vagy állapot kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek a fentiekben meghatározott hatóanyagok hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti hatóanyagok felhasználása a leukotriének által közvetített betegségek vagy állapotok kezelésében alkalmazható új gyógyszerek gyártásában.

Az adott rendellenességek megelőzéséhez vagy kezeléséhez szükséges dózis nagysága nyilvánvalóan a rendellenesség típusától és súlyosságától, a beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek olyan allergiás vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek kizárólag vagy részlegesen az arachidonsav lineáris (5-LOkatalízált) metabolizmusa során képződő metabolitok elsősorban a leukotriének - hatásaira vezethetők viszsza. Ilyen rendellenességek például az asztmás állapotok, az allergiás reakciók, az allergiás nyálkahártyagyulladás, az allergiás sokk,a psoriasis, az atopiás bőrgyulladás, a gyulladásos eredetű szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, az arthritises és gyulladásos ízületi bántalmak és a gyulladásos bélbetegségek.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában napi 0,575 mg/testtömeg kg hatóanyagnak megfelelő mennyi10

HU 211 133 A9 ségben adjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva. Parenterális adagolás esetén a kezeléshez általában a fentinél kisebb dózisok is elegendőek. Intravénás adagolás esetén például a hatóanyagok napi dózisa 0,5-30 mg/testtömeg kg, inhalációs adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-25 mg/testtömeg kg lehet.

Noha az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban a humán- és állatgyógyászatban hasznosíthatjuk melegvérűek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek minden olyan területen alkalmazhatók, ahol szükség van az 5-LO enzim működésének gátlására. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai célokra is alkalmazhatjuk például standardokként új farmakológiai vizsgálatok kifejlesztésében és új hatóanyagok aktivitásának minősítésében.

Az (I) általános képletű vegyületek a leukotrién-termelésre kifejtett hatásuk következtében bizonyos mértékű sejtvédő hatással is rendelkeznek, és így a ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagok, például az indometacin, acetil-szalicilsav, ibuprofen, sulindak, tolmetin és piroxicam egyes kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri hatásainak csökkentésére vagy visszaszorítására is alkalmasak. Továbbá, ha az (I) általános képletű 5-LO enzimgátló hatóanyagokat nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagokkal együtt adagoljuk, csökkenthető az utóbbi anyagoknak a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyisége, így a káros mellékhatások fellépésének valószínűsége is visszaszorítható. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló hatóanyagokkal (például a fent felsoroltakkal) és szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületek sejtvédő hatását ismert laboratóriumi módszerekkel vizsgálhatjuk: például patkányok gyomor- és bélrendszerében vizsgálhatjuk az indometacinnal vagy etanollal kiváltott fekélyképződés gátlását.

A gyógyászati készítmények adott esetben a betegség kezelésében hasznosítható egyéb gyógyhatású vagy preventív hatású anyagokat is tartalmazhatnak, így például a szív- és érrendszeri megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére szánt készítményekben további hatóanyagként vérlemezke-aggregációt gátló anyag, lipoidszint-csökkentő anyag, vérnyomáscsökkentő anyag, β-adrenerg blokkoló anyag vagy értágító is jelen lehet. Hasonlóan, a tüdő- és légzőszervi betegségek és rendellenességek kezelésére szánt készítményekhez például antihisztamin hatású anyagokat, szteroidokat (így beklometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β-adrenerg serkentőket adhatunk.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlási forgó bepárlókészüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és feldolgozás előtt a szilárd anyagok maradékát szűréssel eltávolítottuk;

(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 °C-on), közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;

(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt vagy Merck Lichroprep RP-18 Árt. 9303 típusú, reverz fázisú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Németország);

(iv) a hozamok csupán tájékoztató jellegűek és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

(v) a végtermékek elemzési adatai és spektrum-adatai (tömegspektrum, NMR spektrum) megfeleltek a várt szerkezeteknek;

(vi) a közbenső termékeket nem azonosítottuk minden esetben, és tisztaságukat vékonyrétegkromatografálással vagy infravörös vagy NMR spektrum felvételével vizsgáltuk;

(vii) az olvadáspont-adatok Mettler SP62 automatikus olvadáspontmérő készüléken meghatározott, korrigálatlan értékek; az (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját oldószeres (például acetonos, etanolos, metanolos, éteres és/vagy hexános) átkristályosítás után határoztuk meg;

(viii) az NMR spektrumok adatait delta skálán, ppm egységekben adtuk meg.

1. példa

0,113 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,083 g kálium-karbonát és 1 ml dimetilformamid elegyéhez 0,127 g 7-(bróm-metil)-4-metil-3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. 0,132 g (68%) 4-[5-fluor3- (4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 87-89 °C (hexánból átkristályosítva).

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,75-2,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,65-3,9 (m, 4H), 4,62 (s,

2H), 4,98 (s, 2H), 6,5-7,2 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)4- metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

g 5-metil-2-nitro-fenol, 17 g kálium-karbonát és 170 ml aceton elegyéhez 20 g brómecetsav-etil-észtert adunk, és az elegyet 90 percig 60 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist egymás után 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 21,5 g (82%) 2-(5-metil-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk; op.: 67 ”C.

Az így kapott termék, 0,6 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 300 ml etanol elegyét szo11

HU 211 133 A9 bahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában 1 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük. A szűrletet toluolban oldjuk, és az oldatot 30 percig 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 14 g (95%) 7-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk; op.: 197 ’C.

3,36 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió, amiből az olajat előzetesen petroléterrel kimostuk) 70 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 11,4 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 14,9 g metil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. Az elegyet víz és 1:1 térfogatarányú dietil-éter - etil-acetát elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist telített nátrium-tioszulfát-oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g (92%) 4,7-dimetil3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk; op.: 107 ’C.

3,54 g így kapott vegyület és 50 ml szén-tetraklorid elegyéhez 4,27 g N-bróm-szukcinimidet, majd 0,1 g benzoil-peroxidot adunk, és az elegyet 15 percig viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálőszerként kezdetben 9:1 térfogatarányú metilén-klorid - petroléter (fp.: 40-60 ’C) elegyet, majd metilén-kloridot használunk. Az olajos anyagot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 0,27 g (5%) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

A reagensként felhasznált 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

26.7 ml benzil-alkohol és 500 ml dimetil-acetamid elegyéhez részletekben 12,4 nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez óvatosan, a bekövetkező exoterm reakció kézbentartását lehetővé tevő ütemben 50 g l-bróm-3,5-difluorbenzolt adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk. 41,8 g (57%) 3-(benzil-oxi)-lbróm-5-fluor-benzolt kapunk színtelen folyadék formájában; fp.: 124-130 °C/0,3 Hgmm.

9.7 g így kapott vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába -75 ’C-on 22 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -75 °C-on keverjük, majd 3,47 g tetrahidropiran-4on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezt az oldatot az elegybe csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -75 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 50 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol - etil-acetát elegyet használunk. Olajként 7,4 g (71%) 4-[3-(benzil-oxi)-5fluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

A fenti reakciót megismételjük, majd 12,1 g kapott vegyületet 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz részletekben 2,11 g nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 3,75 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 3 csepp 2 N vizes sósavoldatot adunk, és a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-metoxitetrahidropiránt kapunk 99%-os hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

Az előző lépésben kapott 12,5 g termék 100 ml etanollal készített oldatát 3 órán át 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 7,7 g (86%) 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 123-124 ’C.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 7-(bróm-metil)-4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin helyett 7-(bróm-metil)2.2.4- trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzoxazint használunk. 4-[5-Fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iI-metoxi )-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 35%-os hozammal; op.: 118 ’C.

NMR spektrum adatai (CDClj): 1,50 (s, 6H), 1.75-2,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,65-3,95 (m,

4H), 4,98 (s, 2H), 6,95-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)2.2.4- trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

4,59 g 5-metil-2-nitro-fenol, 4,14 g kálium-karbonát és 50 ml aceton elegyéhez 5,43 g 2-bróm-2-metilpropionsav-metil-észtert adunk, és az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Minthogy a reakció lassú volt, az aceton főtömegét lepároljuk, a maradékhoz 25 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 3 órán át 100 ’C-on, majd 16 órán át 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és híg vizes sósavoldat és 1:1 térfogatarányú dietil-éter etil-acetát elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálőszerként metilén-kloridot használunk. 1,2 g (1.6%) 2-metil-2-(5-metil-2-nitro-fenoxi)propionsav-metil-észtert kapunk; op.: 60-61 ’C (hexánból átkristályosítva).

Ezután az 1. példában a 7-(bróm-metil)-4-metil-3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin előállításánál leírtak szerint járunk el. A kívánt kiindulási anyagot 29%os hozammal kapjuk.

HU 211 133 A9

3. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-(bróm-metil)-4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-l,4-benzoxazin helyett 7-(bróm-metil)2.2.4- trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazint használunk. 4-[5-Fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 51%-os hozammal; op.: 141-142 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)2.2.4- trimetiI-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazint a következőképpen állítjuk elő:

4,65 g 3-fluor-4-nitro-toluol, 3 g nátrium-hidrogénkarbonát és 46 ml metanol elegyéhez 3,18 g tioglikolsav-metil-észtert adunk, és az elegyet 5 órán át 70 ’Con tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,5 g (90%) 2-(5metil-2-nitro-fenil-tio)-ecetsav-metil-észtert kapunk; op.: 74-75 ’C.

g így kapott termék, 0,4 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 130 ml metanol elegyét 5 órán át 4 atmoszféra nyomáson keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel mossuk. 2,1 g (70%) 7-metil3-oxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzotiazint kapunk; op.: 207 ’C.

Az így kapott terméket 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot keverés közben 0,64 g nátriumhidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió, amit előzőleg petroléterrel mosunk) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízfürdőn lehűtjük. Az elegybe 1,15 ml metil-jodidot csepegtetünk, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilénklorid - dietil-éter elegyet használunk. 2,07 g (88%) 4,7-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazint kapunk; op.: 84-86 ’C.

1,35 g így kapott termék 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához részletekben 0,84 g nátriumhidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe 0,69 ml metil-jodidot csepegtetünk, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egymás után újabb 0,28 g nátriumhidrid diszperziót és 1,38 ml metil-jodidot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át 45 ’C-on tartjuk. Az elegyet víz és 1:1 térfogatarányú dietil-éter - etil-acetát elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. 1,02 g (66%) 2,2,4,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazint kapunk.

0,22 g így kapott termék, 0,242 g N-bróm-szukcinimid és 5 ml szén-tetraklorid elegyéhez 5 mg benzoilperoxidot adunk. Az elegyet 90 percig 40 ’C-on tartjuk, miközben 250 W-os izzólámpával megvilágítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Olaj formájában 0,33 g (78%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, ami NMR spektrumanalízis szerint 70%-os tisztaságú. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

4. példa

0,106 g 6-(klór-metil)-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-l,4-benzoxazin, 0,113 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,083 g kálium-karbonát és 1 1 dimetil-formamid elegyét 3 órán át 80 ’C-on, majd 1 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 93:7 térfogatarányú metilén-klorid - aceton elegyet használunk. 0,065 g (32%) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 124-131 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,8-2,05 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68-3,90 (m, 4H), 4,62 (s,

2H), 5,0 (s, 2H), 6,5-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-(klór-metil)-4metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

g 2-amino-fenol, 52,4 g benzil-metil-ammónium-klorid, 77 g nátrium-hidrogén-karbonát és 500 ml kloroform elegyébe jeges hűtés közben 31,2 g klóracetil-klorid 100 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 5 órán át 55 ’C-on tartjuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etilacetát és vizes kálium-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist híg vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyével mossuk. 11 g (32%) 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk; op.: 172-173 ’C.

1,66 g nátrium-hidrid (előzetesen petroléterrel mosott 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 45 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, részletekben 5,2 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 2,3 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízbe öntjük, híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves

HU 211 133 A9 extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 1:9 térfogatarányú dietil-éter - hexán eleggyel eldörzsölve kristályosítjuk. 4 g (70%) 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazint kapunk; op.: 57-58 °C.

0,489 g így kapott termék, 0,135 g paraformaldehid, 3 ml jégecet és 3 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 90 percig 60 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. Szilárd anyag formájában 0,368 g (58%) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

5. példa

0,292 g 7-merkapto-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin, 0,342 g 4-(3,5-difluor-fenil)-4-metoxitetrahidropirán és 3,75 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegyébe jeges hűtés közben 1 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet 90 percig 145 °C-on tartjuk, miközben a hexánt kidesztilláljuk az elegyből. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és 1 N vizes nátriumhidroxid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. 0,202 g (33%) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 131-133 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,8-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,63 (s,

2H). 6,76-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-merkapto-4metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

10,05 g 5-fluor-2-nitro-fenol, 10,6 g kálium-karbonát és 125 ml aceton elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegybe 7,8 ml brómecetsav-etil-észter 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 14,28 g (92%) 2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk; op.: 44-46 ’C.

g 2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, 5,2 g benzil-merkaptán, 5,08 g trietil-amin és 50 ml dimetil-formamid elegyét 80 ’C-on keverjük 7 órán át. Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a vizes elegyet híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyagként 10,6 g (68%) 2-[5-(benzil-tio)-2-nitro-fenoxi]-ecetsav-etilésztert kapunk.

8,68 g így kapott termék, 28,1 g ón(II)-klorid-dihidrát [Tetrahedron Letters 839 (1984)], 5 ml etil-acetát és 50 ml etanol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jégre öntjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 3,32 g (49%) 7-(benzil-tio)-3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk; op.: 153— 154 ’C.

0,52 g nátrium-hidrid (előzetesen petroléteres mosással olajmentesített 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 2,7 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2,13 g metil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyagként 2,6 g (91%) 7-(benzil-tio)-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazint kapunk.

g így kapott benzoxazin-vegyület 15 ml kloroformmal készített, 0 ’C-os oldatába 1,72 g 3-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 4 órán át 0 ’C-on keverjük. Az elegyhez 0,74 g kalcium-hidroxidot adunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Szilárd anyag formájában 2,1 g 7-(benzil-szulfinil)-4-metil-3-oxo2,3-dihidro-4H-1.4-benzoxazint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

1,5 g így kapott benzoxazin-vegyülel 45 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójába keverés közben 4,2 g trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A kapott oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid -dietil-éter elegyeket használunk. 6,86 g (60%) di-(4metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il)-diszul fidot kapunk; op.: 133-135 ’C.

Az előző műveletet megismételjük, majd 0,776 g diszulfid-vegyületet 9 ml 1,4-dioxánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,576 g trifenil-foszfint adunk. Az elegyhez 2,5 ml vizet, majd 1 csepp tömény vizes sósavoldatot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át 50 'C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és 0,5 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,425 g (55%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 95-96 ’C.

A reagensként felhasznált 4-(3,5-difluor-fenil)-4metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő.

HU 211 133 A9

38,6 g difluor-bróm-benzolból és 4,88 g magnéziumból 100 ml toluol és 50 ml tetrahidrofurán elegyében Grignard-reagenst készítünk. A Grignard-reagens előállítása során a 3,5-difluor-bróm-benzolt 50 ml toluolban oldjuk, és az oldat körülbelül 5 térfogat%-át a magnézium 50 ml toluollal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített, kevert szuszpenziójához adjuk. Az elegyet a Grignard-reagens kialakulását jelző exoterm reakció beindulásáig (körülbelül 40 percig) szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a 3,5-difluor-bróm-benzol oldatának maradékát, miközben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 15-20 °C-on tartjuk. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük.

100 ml így kapott Grignard-reagenshez 1 óra alatt 10,69 g tetrahidropiran-4-ont adunk, miközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel 15-20 ’C-on tartjuk. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és 25 ml 50 tömeg/térfogat%-os vizes sósavoldatot és 52 ml 30 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. A toluolos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 32 ml toluollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és négyszer 32 ml vízzel mossuk. Az oldatot csökkentett nyomáson 16,3 ml végtérfogatra bepároljuk. Az így kapott koncentrátumot 4-(3,5-difluor-fenil)-4-hidroxitetrahidropirán 90 tömeg/térfogat%-os toluolos oldata. A koncentrátumot 60 “C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 22,25 ml klór-benzolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jégfürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, és kétszer 10 ml hexánnal mossuk. 12,2 g 4-(3,5difluor-fenil )-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

3,34 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 32 ml N-metil-pirrolidin-2-onnal készített szuszpenziójához 7.15 g, a fentiek szerint kapott termék 25 ml N-metil-pirrolidin-2-onnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 20 ’C körüli értéken tartjuk. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 5.22 g metil-jodid 2 ml N-metil-pirrolidin-2-onnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 30 °C-ra melegítjük, és 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk. 4(3,5-Difluor-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

6. példa

0,102 g 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 1 ml metilén-kloriddal és 1 ml kloroformmal készített oldatához 0,115 g kálium-monoszulfát (2KHSO₅ · KHSO₄ · K₂SO₄ képletű komplex só) 1 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid - dietil-éter elegyeket használunk. 0,066 g (60%) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-szulfonil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 190-191 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,85-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 4H), 4,66 (s,

2H), 7,0-7,8 (m, 6H).

7. példa

0,12 g 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4Hl,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 10 ml toluollal készített oldatához részletekben 0,121 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot (Lawesson reagens) adunk, és az elegyet 15 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. 0,089 g (70%) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxitetrahidropiránt kapunk; op.: 125-127 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,65-2,05 (m, 4H),

2,92 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 7H), 4,85 (s, 2H), 6,657,15 (m,6H).

8. példa

0,289 g 6-jód-l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,lbenzoxazin, 0,324 g 4-(3-merkapto-fenil)-4-metoxitetrahidropirán, 0,225 g kálium-karbonát, 0,03 g réz(I)klorid és 3 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 140 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol - etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 0,164 g (43%) 4-metoxi4-(3-( l-metil-2-οχο-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6 -il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,85-2,05 (m, 4H),

2,95 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 4H), 5,15 (s,

2H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-jód-l-metil-2oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

12,32 g 2-amino-benzil-alkohol, 27,9 ml trietilamin és 500 ml toluol elegyébe keverés közben 20 tömeg/térfogat%-os toluolos foszgén-oldatot (54 ml) csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel körülbelül 15 ’C-on tartjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 85 ’Con tartjuk. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot (4,6 g) kiszűrjük és szántjuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük az előzőekben kapott szilárd anyaggal, és oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 7:3 térfogatarányú toluol - etil-acetát elegyet használunk.

7,8 g (52%) 2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazint kapunk; op.: 115-116 ’C.

g így kapott benzoxazin-vegyület és 25 ml dimetil-formamid elegyébe hűtés közben, körülbelül 3 ’C15

HU 211 133 A9 on, részleketben 0,32 g nátrium-hidridet (55 tömeg%os ásványolajos diszperzió) adagolunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml metiljodidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 16 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú toluol - etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 0,8 g (73%) l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H3,1-benzoxazint kapunk.

NMR spektrum adatai (CDCl,): 3,38 (s, 3H), 5,20 (s,

2H), 6,92-7,39 (m, 4H).

0,77 g így kapott benzoxazin-vegyületet, 0,5 ml tömény kénsav és 4 ml jégecet elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 0,276 g hidrogén-jodidot, majd 0,6 g jódot adunk. A kapott elegyet 2 órán át 95-100 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet telített vizes nátrium-szulfit oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú toluol - etil-acetát elegyet használunk. Szilárd anyag formájában 0,45 g (33%) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

NMR spektrum adatai (CDCl,): 3,35 (s, 3H), 5,15 (s,

2H), 6,7 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,65 (m, IH).

A reagensként felhasznált 4-(3-merkapto-fenil)-4metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

23,8 g 1,3-dibróm-benzol 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába -78 ’C-on, argon atmoszférában 62,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, majd 10 g tetrahidropirán-4-on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 1 órán át -78 ’C-on keverjük. Az elegyet 250 ml vizes nátrium-klorid oldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a kivált 16,8 g szilárd anyagot kiszűrjük.

Az így kapott terméket 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot 5,25 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetil-formamiddal készített, kevert szuszpenziójába csepegtetjük. Az elegyhez 2 ml etanolt, majd 500 ml vizet adunk, ezután háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán - etil-acetát elegyeket használunk. Szilárd anyag formájában 12 g (44%) 4(3-bróm-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR spektrum adatai (CDCl,): 1,88, 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,78-3,95 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,42 (m. IH), 7,55 (m. IH).

g így kapott vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába argon atmoszférában -80 ’C-on 2,4 ml

1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -80 ’C-on keverjük, majd 0,12 g kenet adunk hozzá, és az elegyet további 30 percig -80 ’C-on keverjük. Az elegyhez 10 ml vizet adunk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk, és kétszer 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,5 g kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj formájában, ami állás közben kristályosodik. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

9. példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(3,5-difluor-fenil)-4-meioxi-tetrahidropirán helyett (2RS,4SR)-4-(3,5-difluor-fenil)-4metoxi-2-metil-tetrahidropiránt használunk.

(2RS,4SR)-4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-l,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropiránt kapunk 20%-os hozammal; op.: 1 ΙΟΙ 12 ’C.

NMR spektrum adatai (CDCl,): 1,20 (d, 3H), 1,5-2,15 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-4,10 (m,

3H), 4,63 (s. 2H), 6,75-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4SR)-4(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

0,772 g 3,5-difluor-bróm-benzolból, 2 csepp 1,2dibróm-etánból, 0,106 g magnéziumból és 5 ml tetrahidrofuránból Grignard-reagenst készítünk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percig 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és az elegybe 2-metil-tetrahidropirán-4on [J. Am. Chem. Soc. 104, 4666 (1982)] 1 ml letrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet híg vizes sósavoldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid dietil-éter elegyet használunk. Kevésbé poláros izomerként 0,25 g (36%) (2RS,4SR)-4-(3,5-difluor-fenil)4-hidroxi-2-metil-letrahidropiránt kapunk; a vegyületben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva transz-helyzetben helyezkedik el.

Az így kapott termék, 0,233 g metil-jodid és 3 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,053 g nátrium-hidridet (50 tömeg%-os sáványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 N vizes sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. Olaj formájában 0,23 g (87%) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

HU 211 133 A9

10. példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett (2S,4R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4metoxi-2-metil-tetrahidropiránt használunk. (2S,4R)-4[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 16%-os hozammal; op.; 115-117 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(3,5difluor-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a 9. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a racém vegyület, azaz (2SR)-2-metil-tetrahidropirán-4-on helyett (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-ont (a 385 662 sz. európai közzétételi irat 20. példájában leírt vegyület) használunk. A kívánt kiindulási anyagot olaj formájában kapjuk 18%-os hozammal.

11. példa

0,244 g 7-bróm-4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2b][l,4]-oxazin-3-on, 0,224 g 4-(3-merkapto-fenil)-4metoxi-tetrahidropirán, 0,223 g kálium-karbonát, 0,029 g réz(I)-klorid és 1,1 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 140 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán etil-acetát elegyet használunk. 0,1 g (26%) 4-metoxi-4[3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][ 1,4]oxazin-7-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk; op.: 118-120 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 7-bróm-4-metil2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-3-ont a következőképpen állítjuk elő:

0,4 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben, részletekben 1,5 g 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-3ont (3 854 926 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig keverjük. Az elegyhez 0,65 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,58 g 4-metiI-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-3-ont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

0,9 g így kapott termék, 1,2 g N-bróm-szukcinimid és 19 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyhez 6 ml vizet adunk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kivált 0,3 g csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A szűrletet etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel, vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú toluol - etil-acetát elegyet használunk. Az így kapott anyagot egyesítjük az elkülönített csapadékkal. 0,46 g (34%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

72. példa

0,19 g 4-[5-fluor-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

0,109 g metil-jodid és 2 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegyéhez keverés közben, részletekben 0,021 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. 0,12 g (67%) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; az olajos anyag hexán és dietiléter elegyével eldörzsölve megszilárdul, és 108109 “C-on olvadó kristályokat képez.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-oxi)-feniI]-4 -metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

0,486 g 2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, 0,452 g 4-(5-fIuor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán és 10 ml N-metil-pimolidin-2-on elegyéhez keverés közben, részletekben 0,088 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. Olaj formájában 0,32 g (35%) 4-{5-fluor-3-[3-(etoxi-karbonil)-metoxi-4-nitro-fenoxi]-fenil}-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

0,315 g így kapott termék, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 5 ml metanol és 3 ml etilacetát elegyét 4 atmoszféra hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Szilárd anyag formájában 0,19 g (73%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

13. példa

4-[5-fluor-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a 12. példában leírak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. 4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 41%-os hozammal; op.: 131-133 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(317

HU 211 133 A9 oxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-tio)-fenil]-4metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

15,9 g 2,4-difluor-nitrobenzol, 4,83 g lítium-hidroxid-monohidrát és 150 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegyébe 13,2 g tioglikolsav-etil-észter 50 ml bisz(2-metoxi-etil)-éterrel készített oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet vízfürdőn hűtjük. A kapott elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, és híg vizes sósavoldattal pH 5 értékre savanyítjuk. Az elegyet háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 °C) dietil-éter elegyet használunk. 8,9 g (29%) 2-(5-fluor2- nitro-fenil-tio)-ecetsav-etil-észtert kapunk. Az olajos anyag hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve kristályosodik.

0.401 g 2-(5-fluor-2-nitro-fenil-tio)-ecetsav-etilészter, 0,363 g 2-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxitetrahidropirán (a 420 511 sz. európai közzétételi irat 4. példájában leírt vegyület) és 4 ml N-metil-pirrolidin-2on elegyéhez keverés közben, részletekben 0,063 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. 0,61 g (87%) 4-(5-fluor-3-[3-(etoxi-karbonil-meti 1-1 io )-4-n i tro-feni 1 - ti o]-fenil) -4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; az olajos anyag hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve kristályosodik.

0,529 g így kapott vegyület, 1,5 ml víz és 14 ml ecetsav elegyéhez részletekben 0,715 g cinket adunk, és az elegyet 30 percig 70 °C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid - dietil-éter elegyet használunk. A kívánt kiindulási anyagot olaj formájában kapjuk, ami dietil-éterrel eldörzsölve kristályosodik. 0,3 g (67%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 151 — 152 °C.

14. példa

7-Bróm-4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][ 1,4] -oxazin-3-ont all. példában leírtak szerint 4-(5-Fluor3- merkapto-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido [3,2-b] [ 1,4]-oxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 4%-os hozammal; op.: 127-128 ’C.

15. példa

0,03 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 0,3 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába keverés közben 0,21 g 4-[5-fluor-3-(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-lio)fenilJ-4-metoxi-tetrahidropirán 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,4 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán - etil-acetát elegyet használunk. 0,15 g (70%) 4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 116-118 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3,14 g 5-fluor-2-nitro-fenol, 3,6 g 2-bróm-2-metilpropionsav-metil-észter, 4,1 g kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 120 °C-on tartjuk. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú hexán - etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 1,5 g (28%) 2-metil-2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-propionsav-metil-észtert kapunk.

1,33 g így kapott vegyület, 1,3 g kálium-karbonát, 1,2 g 4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán és 10 ml dimetil-formamid elegyét 1,5 órán át 80 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 2,4 g (89%) 4-{5-fluor-3-[3-(2-metoxi-karbonil-prop-2-il)oxi-4-nitro-fenil-tio]-fenil}-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

0,48 g így kapott vegyület, 0,4 g 30 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 10 ml etil-acetát elegyét 16 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán - etil-acetát elegyet használunk. 0,24 g (57%) kívánt kiindulási anyagot kapunk: op.: 130-133 °C.

16. példa

0,018 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába keverés és hűtés közben, 10 °C-on 0,18 g (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-l,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, 0,077 g metil-jodidot adunk hozzá, még 1 órán át keverjük, ezután víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán - etil-acetát elegyet használunk.

HU 211 133 A9

0,124 g (66%) (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo2.3- dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 104-106 °C.

[oc] d = +39° (c = 1 g/100 ml metilén-kloridban).

A kiindulási anyagként felhasznált (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

0,47 g 5-fluor-2-nitro-fenol, 0,37 g (R)-(+)-2-klórpropionsav-metil-észter, 0,621 g kálium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át 60 *C-on tartjuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,453 g (62%) (S)-(+)-2(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-propionsav-metil-észtert kapunk; op.: 50-52 °C. [a]_D = +40,2° (c = 1 g/100 ml, metilén-kloridban).

0,4 g így kapott vegyület, 0,33 g kálium-karbonát, 0,39 g 4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán és 5 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 85 ’Con keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán - etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 0,558 g (75%) (S)4-{5-fluor-[3-(l-metoxi-karbonil)-etoxi-4-nitro-feniltio]-fenil }-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

0,314 g így kapott vegyület, 1,135 g vasforgács, 0,192 g vas(II)-szulfát-heptahidrát és 25 ml metanol elegyét 4 órán át erélyes keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A maradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán - etil-acetát elegyet használunk. Olajos-szilárd anyagként 0,238 g (84%) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

NMR spektrum adatai (CDClj): 1,59 (d, 3H), 1,89 (m,

4H), 2,98 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,7 (q, IH), 6,8-7,1 (m, 6H), 8,4 (széles púp, IH).

17. példa

R-(-)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a 16. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. (R)-(-)-4-[5-FIuor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxitetrahidropiránt kapunk 42%-os hozammal; op.: 107— 109 ’C. [a]^ = -36,8° (c = 10 g/100 ml, metilén-kloridban).

A kiindulási anyagként felhasznált (R)-(—)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a 16. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy (R)-(+)-2-klór-propionsav-metil-észter helyett (S)-(-)-2-klór-propionsavmetil-észtert használunk. A kívánt kiindulási anyagot 50%-os hozammal kapjuk; op.: 147-149 ’C.

18. példa

A következőkben az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó gyógyászati ké-

5	szítmények összetételét ismertetjük.
(a) Tabletta: Hatóanyag Laktóz (Ph. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium	100 mg/tabl. 182,75 mg/tabl. 12,0 mg/tabl.
10	Kukoricakeményítő (5 tömeg/térf.%-os pép)	2,25 mg/tabl.
	Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabl.
	(b) Tabletta: Hatóanyag	50 mg/tabletta
15	Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	223,75 mg/tabletta
	Kroszkarmellóz-nátrium	6,0 mg/tabletta
	Kukoricakeményítő Poli(vinil-pirrolidon)	15,0 mg/tabletta
	(5 tömeg/térf.%-os pép)	2,25 mg/tabletta
20	Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabl.
	(c) Tabletta: Hatóanyag	1,0 mg/tabletta
	Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	93,25 mg/tabletta
	Kroszkarmellóz-nátrium	4,0 mg/tabletta
25	Kukoricakeményítő (5 tömeg/térf.%-os pép)	0,75 mg/tabletta
	Magnézium-sztearát	1,0 mg/tabletta
	(d) Kapszula: Hatóanyag	10 mg/kapszula
30	Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	488,5 mg/kapszula

Magnézium-sztearát 1,5 mg/kapszula (e) 50 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció:

	Hatóanyag 1 N vizes nátrium-hidroxid	5,0 tömeg/térf.%
35	oldat 0,1 N vizes sósavoldat (pH 7,6 érték eléréséig)	15,0 tömeg/térf.%
	Poli(etilén-glikol) (M = 400)	4,5 tömeg/térf.%
	Injekciós célokra alkalmas víz	ad 100%
40	(f) 10 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció:
	Hatóanyag	1,0 tömeg/térf.%
	Nátrium-foszfát (BP minőségű) 0,1 N vizes nátrium-hidroxid	3,6 tömeg/térf.%
	oldat	15,0 térfytérf.%
45	Injekciós célokra alkalmas víz	ad 100%

(g) 1 mg/ml hatóanyagtartalmú, pH 6-ra pufferolt

injekció:
	Hatóanyag Nátrium-foszfát	0,1 tömeg/térf.%
50	(BP minőségű) Citromsav Poli(etilén-glikol) (M = 400) Injekciós célokra alkalmas víz (h) Aeroszol:	2,26 tömeg/térf.% 0,38 tömeg/térf.% 3,5 tömeg/térf.% ad 100%
55	Hatóanyag Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán (i) Aeroszol:	10,0 mg/ml 13,5 mg/ml 910,0 mg/ml 490,0 mg/ml
60	Hatóanyag	0,2 mg/ml

HU 211 133 A9

Szorbitán-trioleát	0,27 mg/ml
Triklór-fluor-metán	70,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán	280,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	1094,0 mg/ml
(j) Aeroszol:
Hatóanyag	2,5 mg/ml
Szorbitán-trioleát	3,38 mg/ml
Triklór-fluor-etán	67,5 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	191,6 mg/ml
Diklór-difluor-metán	1086,0 mg/ml
(k) Aeroszol:
Hatóanyag	2,5 mg/ml
Szorbitán-trioleát	2,5 mg/ml
Szójaleticin	2,7 mg/ml
Triklór-fluor-metán	67,5 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	191,6 mg/ml
Diklór-difluor-metán	1086,0 mg/ml
A felsorolt gyógyászati	készítményeket isn

gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. A tablettákra kívánt esetben bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel ismert módszerekkel. Az aeroszolokat adagoló szeleppel ellátott palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Az aeroszolokban szorbitán-trioleát és szójalecitin helyett más szuszpendálószereket. például szorbitán-monooleátot, szorbitán-szeszkvioleátot, polysorbate 80-at, poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is felhasználhatunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q egy vagy két nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsztituens, és legföljebb négy további azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, ciano-, amino- 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—·4 szénatomos alkil)-amino-, amino-14 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di-(I—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, nitro-, ciano-, karbamoil-, ureido-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)amino-, fluorozott 1—4 szénatomos alkil- és/vagy
2-4 szénatomos alkanoil-amino-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot jelent, vagy

Ar piridiléncsoportot jelent, gyűrűt alkot, a képletben R¹ 1—4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenilvagy 3-4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat, vagy

R³ 1-4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenilvagy 2—4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, és ugyanakkor

R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q 4H-l,4-benzoxazinil-csoportot, 4H-l,4-benzotiazinil-csoportot vagy a megfelelő 2,3-dihidro-csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsztituens és legföljebb négy további azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig fluoratom, klóratom, brómatom, hidroxil-, ciano-, amino-, metil-, etil-, propil-, metoxi-, trifluormetil-, 2-fluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-(metilamino)-etil- vagy 2-(dimetil-amino)-etil-csoport, vagy adott esetben klór-, metil- vagy metoxiszubsztituenst hordozó fenil- vagy benzilcsoport kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil- és/vagy acetamido-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, vagy

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil-, etil-, propil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat, vagy

R³ metil- vagy etilcsoportot jelent, és ugyanakkor

HU 211 133 A9

R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² metiléncsoportot, A³ metilénvagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három metil-, etil- és/vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il- vagy 3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-il-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, metil-, etil-, propil-, 2-fluor-etil-,

2-(dimetil-amino)-etil-, fenil- és/vagy benzilszubsztituens kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metoxi-, dimetil-amino-, trifluormetil- és/vagy acetamido-szubsztituenst hordozó

1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, vagy

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, vagy

R³ metil- vagy etilcsoportot jelent, és ugyanakkor R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öttagú gyűrűt alkot, a képletben A² metiléncsoportot, A³ metiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy, két vagy három metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 4-metil-szubsztituált csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etilcsoportot kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben metil-, etil-, propil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
5. Az igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 2,2-dimetil-származékokat jelenti,

A¹ metiléncsoportot jelent,

X¹ oxicsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz az X² csoporthoz viszonyítva a helyzetben adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-csoportot, 3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, 2-oxo-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin7-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2b][l,4]oxazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő Nmetil-szubsztituált csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etilszubsztituens kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben metil-, etil-, propil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
7. Az igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-,

4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-,

2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxaz in-7-il-, 4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzoxazin-7-il-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazin-6-il- vagy 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4Hpirido[3,2-b][l,4]-oxazin-7-il-csoportot jelent,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi- vagy tiocsoportot jelent,

HU 211 133 A9

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-trifluor-l,3-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot jelent, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az X² csoporthoz viszonyítva a helyzetben metil- vagy etilszubsztituens kapcsolódhat.
8. A következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, és

4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán.
9. A következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirán, (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1.4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahídropirán, és (R)-(-)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a Q-A'-X'-H általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, A¹, X¹, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R² vagy R³csoportban adott esetben szereplő amino-, alkilamino- és/vagy hidroxilcsoportokhoz védőcsoportok kapcsolódnak, vagy ezek a csoportok nem hordoznak védőcsoportot -, és szükség esetén a Q, Ar, R² vagy R³ csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

b) a Q-A'-Z általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, X¹, A¹, R¹és R² jelentése az 1. igénypontban megadott azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R² vagy R³ csoportban adott esetben szereplő amino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportokhoz védőcsoportok kapcsolódnak, vagy ezek a csoportok nem hordoznak védőcsoportot -, és szükség esetén a Q, Ar, R² vagy R³csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

c) a (IV) általános képletű vegyületeket R’-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, A', X¹, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott azzal a megkötéssel, hogy a Q, X¹, Ar, R² vagy R³csoportban adott esetben szereplő imino-, amino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportokhoz védőcsoportok kapcsolódnak, vagy ezek a csoportok nem hordoznak védőcsoportot -, és szükség esetén a Q, X¹, Ar, R² vagy R³ csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R² együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal és az A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot - a képletben A², X², A³ és a gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott -, R³ pedig 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő aldehidekkel vagy ketonokkal vagy azok hemiacetáljaival vagy acetáljaival vagy Z-A²-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, A¹, X¹, Ar, A³, X², R³ és A² jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy a Q, X' vagy Ar csoportban adott esetben szereplő amino-, imino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportokhoz védőcsoportok kapcsolódnak -, és szükség esetén a Q, X¹ vagy Ar csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és/vagy az R² és R³ vagy R¹ és R² által alkotott —A²-X²-A³— általános képletű csoportban X² szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, a megfelelő, X¹ helyén és/vagy az-A²-X²-A³- általános képletű csoportban lévő X² helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk; vagy

f) az Ar csoporton alkanoil-amino-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az Ar csoporton amino-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük; vagy

g) a Q csoport nitrogénatomján alkil- vagy szubsztituált alkil-csoportot és/vagy az Ar csoporton alkoxivagy szubsztituált alkoxi-szubsztituenst hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a Q csoporton szubsztituálatlan nitrogénatomot és/vagy az Ar csoporton hidroxilszubsztiluenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük; vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q csoporthoz egy vagy kél tioxo-szubsztituens kapcsolódik, a megfelelő (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületeket, amelyekben a Q csoporthoz egy vagy

HU 211 133 A9 két oxo-szubsztituens kapcsolódik - a képletben a további szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott azzal a megkötéssel, hogy a Q, X¹,

Ar, R² és R³ csoportban adott esetben szereplő imino-, amino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcso- 5 portokhoz védőcsoportok kapcsolódnak, vagy ezek a csoportok nem hordoznak védőcsoportot kénező reagenssel reagáltatjuk, és így az összes oxo-szubsztituenst tioxo-szubsztituenssé alakítjuk, és szükség esetén a Q, X¹, Ar, R² vagy R³ 10 csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.
12. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.
13. A 12. igénypont szerinti találmány, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.
14. Anyag vagy készítmény kezelési eljárásban való új felhasználásra, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.