PL168310B1 - Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych zwiazków heterocyklicznych PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych zwiazków heterocyklicznych PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168310B1 PL168310B1 PL91290757A PL29075791A PL168310B1 PL 168310 B1 PL168310 B1 PL 168310B1 PL 91290757 A PL91290757 A PL 91290757A PL 29075791 A PL29075791 A PL 29075791A PL 168310 B1 PL168310 B1 PL 168310B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych zwiazków heterocyklicznych o wzo- rze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym G oznacza heteroatom wybra- ny z tlenu i siarki, przy czym bic ykliczna grupa heterocykliczna zawierajaca G moze ewen- tualnie zawierac jeden lub dwa podstawniki okso lub tiokso i jeden do czterech dalszych podstawników wybranych z atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, cyjanowej, aminowej, (1 -4C)alkilowej, (1 -4C)alkoksylowej fluoro(1 -4C)alkilowej, (1 -4C)alkiloaminowej, di-/(1 -4C)alkilo/aminowej, amino-(1-4C)-alkilowej, (1 -4C)alkiloamino-(1 -4C)alkilowej, di-/(1 -4C)alkilo/amino-(1-4C )alkilowej, fenylowej i fe nylo-(1 -4C)alkilowej i wymieniony wyzej podstawnik fenylowy lub fenylo-(1 -4C)alkilowy moze byc ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa (1 -4C)alkilowa lub (1 -4C)alkoksylowa, A1 oznacza bezposrednie wiazanie z X1 lub grupe (1-3C)alkilenowa, X1 oznacza grupe oksy, tio , sulfinylowa, sulfony- lowa lub iminowa, Ar oznacza grupe fenylenowa, która moze tyc ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, cyjanowej, karbamoilo wej, ureidowej, (1 -4C)alkilowej, (1 -4C)alkoksy- l o wej, (1 -4C)alkiloaminowej, di-/(1 -4C)alkiloaminowej, fluoro-(1 -4C)alkilowej i (2-4C)alka- noiloaminowej lub Ar oznacza grupe pirydylenowa, R1 oznacza grupe (1 -4C)alkilowa, (3-4C)aIkenylowa lub (3-4C)akilynowa, A2 i A3 moga byc takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe (1 -3C)alkilenowa, przy czym pierscien zawierajacy A2 i A3 moze zawierac jeden, dwa lub trzy podstawniki, które moga byc takie same lub rózne i sa wybrane z grupy hydroksylowej, (1 -4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzo- rze 2, w którym G, A 1 i X1 maja wyzej podane znaczenie sprzega sie ze zwiazkiem o wzo- rze 3, w którym Z oznacza grupe ulegajaca wypieraniu, a Ar, R1 , A2 i A3 maja wyzej poda- ne znaczenie, przy czym dowolna grupa aminowa, alkiloaminowa lub hydroksylowa znajdu- jaca sie w bicyklicznym, heterocyklicznym ugrupowaniu zawierajacym G, Ar lub pierscieniu zawierajacym A2 i A3 moze byc zabezpieczona konwencjonalna grupa zabezpieczajaca lub alternatywnie dowolna taka grupa moze byc niezabezpieczona, nastepnie dowolna niepoza- dana grupe zabezpieczajaca w bicyklicznym, heterocyklicznym ugrupowaniu zawie rajacym G, Ar lub pierscieniu zawierajacym A2 i A3 usuwa sie w konwencjonalny sposób, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 , w którym X1 oznacza grupe sulfinylowa lub sulfonylowa, utlenia sie zwiazek o wzorze 1 , w którym X1 oznacza grupe tio, a nastepnie, gdy pozadana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, zwiazek o wzorze 1 pod- daje sie reakcji z odpowiednim kwasem lub zasada w znany sposób. W ZÓR 1 W ZÓ R 2 WZÓR 3 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych bicyklicznych związków heterocyklicznych, a zwłaszcza nowych bicyklicznych związków heterocyklicznych, które są inhibitorami enzymu 5-lipoksygenazy (nazywanego dalej 5-LO). Te pochodne same i w postaci nowych środków farmaceutycznych są stosowane do leczenia różnych chorób zapalnych i/lub alergicznych, wymagających bezpośrednich lub pośrednich produktów utleniania kwasu arachidonowego katalizowanego 5-LO.
Wskazane powyżej bicykliczne związki heterocykliczne są inhibitorami 5-LO, który to enzym jest wymagany w katalizowaniu utleniania kwasu arachidonowego do osiągnięcia wzrostu w procesie kaskadowym do fizjologicznie aktywnych leukotrienów, takich jak leukotrien B4 (LTB4) i peptydo-lipidowe leukotrieny, takie jak leukotrien C4 (LTC4) i leukotrien D4 (LTD4) i różne metabolity.
Biosyntetyczne powinowactwo i własności fizjologiczne leukotrienów są zestawione przez G. W. Taylor i S. R. Clarke w Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103. Leukotrieny i ich metabolity są włączone w powstawanie i rozwój różnych chorób zapalnych i alergicznych, takich jak zapalenie stawów (zwłaszcza postępujący gościec stawowy, patologiczne zapalenie kostno-stawowe i dna), zapalenie przewodu żołądkowo-jelitowego (zwłaszcza zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie okręznicy i nieżyt żołądka), choroby skóry (zwłaszcza łuszczyca, egzema i zapalenie skóry) i choroby oddechowe (zwłaszcza astma, zapalenie
168 310 oskrzeli i alergiczny nieżyt nosa) i w powstawaniu i rozwoju różnych zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna i choroby naczyń obwodowych. Ponadto leukotrieny są mediatorami chorób zapalnych, dzięki ich zdolności do modulowania funkcji limfocytu i leukocytu. Inne fizjologicznie aktywne metabolity kwasu arachidonowego, takie jak prostaglandyny i tromboksany powstają przez działanie enzymu cyklooksygenazy na kwas arachidonowy.
Nieoczekiwanie odkryto, ze niektóre bicykliczne związki heterocykliczne są skuteczne jako inhibitory enzymu 5-LO i tym samym biosyntezy leukotrienu. Tak więc, takie związki są cennymi środkami terapeutycznymi w leczeniu na przykład stanów alergicznych, łuszczycy, astmy, zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych i/lub stanów zapalnych i artretycznych, w których pośredniczy jedynie lub częściowo jeden lub więcej leukotrienów.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe bicykliczne związki heterocykliczne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym G oznacza heteroatom wybrany z tlenu i siarki, przy czym bicykliczna grupa heterocykliczna zawierająca G może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki okso lub tiokso i jeden do czterech dalszych podstawników wybranych z atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, cyjanowej, aminowej, (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej, fluoro-(1-4C)alkilowej, (1-4C)alkiloaminowej, di-/(1 -4C)alkilo/aminowej, amino-( 1 -4C--alkilowej , (1 -4C)alkiloaminn-( (-4C)alldio wejj di/(1-4C)alkilo/ammo-(1-4C-)alkilowej, fenylowej i fenylo-(1-4C)alkilowej i wymieniony wyżej podstawnik fenylowy lub fenylo-(1-4C)alkilowy może być ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą (1-4C)alkilową lub (1-4C)alkoksylową; A1 oznacza bezpośrednie wiązanie z X lub grupę (1-3C)alkilenową; X1 oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową lub iminową; Ar oznacza grupę fenylenową, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, cyjanowej, karbamoilowej, ureidowej, 11-4C)alkllowej, (1-4C)alkoksyiawej, (1-4C)alkiloaminowej, di-/(1-4C)alkilo/aminawej, f^uo^<^'^(1-4C)alkilowej i 12-4C)aikanolloaminowej; lub Ar oznacza grupę pirydylenową; R oznacza grupę 11-4Caalkilawą, (3-4C)alkenylową lub (3-4C)alkilnylową; A2 i A3 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę (1-3C)alkilenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy hydroksylowej, (1-4C)alkilowej i 11-4C)aikaksylowej.
Stosowane w opisie ogólne określenie alkil obejmuje zarówno prostołańcuchowe, jak i rozgałęzione grupy alkilowe Jednakże powołanie się na pojedyncze grupy alkilowe, takie jak propylowe, dotyczy tylko grupy prostołańcucho^ej i powołanie się na pojedyncze grupy alkilowe o łańcuchu rozgałęzionym, takie jak izopropylowe dotyczy tylko grupy rozgałęzionej. Analogiczną konwencję stosuje się do innych określeń ogólnych podanych w opisie.
Jest zrozumiałe, ze o ile niektóre związki o wzorze 1 zdefiniowanym powyżej mogą wykazywać zjawisko tautomerii i przedstawione w opisie wzory mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych, wynalazek obejmuje w swoich definicjach dowolną postać tautomeryczną związku o wzorze 1, która posiada własności hamowania 5-LO i nie jest ograniczony jedynie do jednej postaci tautamerycznej pokazanej na rysunku
Dalej jest zrozumiałe, że jeżeli niektóre związki o wzorze 1 istnieją w postaci optycznie czynnej lub racemicznej ze względu na jeden lub więcej podstawników zawierających asymetryczny atom węgla, wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie optycznie czynne lub racemiczne, które posiadają własności hamowania 5-LO. Syntezę optycznie czynnych postaci można przeprowadzić standardowymi technikami chemii organicznej, które są dobrze znane, na przykład przez syntezę z optycznie czynnych substancji wyjściowych lub przez rozdzielanie postaci racemicznej. Podobnie, własności hamujące wobec 5-LO mogą być oceniane przy użyciu standardowych technik laboratoryjnych.
Korzystną bicykliczną grupą heterocykliczną zawierającą G jest na przykład benzo-skondensowana grupa heterocykliczna, taka jak 4H-1,4-benzoksazynylawa, 4H-1,4-benzotiazynylowa i ich odpowiednie pochodne 2,3-dihydro lub na przykład pirydo-skondensowana
168 310 grupa heterocykliczna, taka jak 4H-pirydo | 3,2-b | | 1,4 | oksazynylowa i jej pochodna 2,3-dihydro.
Korzystne grupy dla podstawników, które mogą być obecne przy bicyklicznej grupie zawierającej G lub przy Ar obejmują na przykład:
dla atomów chlorowca dla grupy (1-4C)alkilowej dla grupy (1-4C)alkoksylowej dla grupy fluoro-(1-4C)alkilowej dla grupy (1-4C)alkiloaminowej dla grupy fenylo-O-AC^lkilowej atom fluom, chloru, bromu i jodu; grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa i s-butylowa;
grupa metoksylowa, etoosylowa, proppksylowa, izopropoksylowa i butoksylowa;
grupa fluorometylkwa, diflukrometylowa, triflukromutylowa, 2-flukrketylkwa, 2,2,2-trifluorketylkwa i pentaflukrketylowa;
grupa metyloareinowa, etylo-ueinowa, pI^Ol^p^lt^^leinc^Λ^^ i butyloaminowa;
dla grupy di-/(1-4C)alkilo/aminowej - grupa dimetylkaminowa, dietyloaminowa i ^propyloaminowa.
Korzystne grupy dla podstawników, które mogą być obecne obejmują na przykład: dla grupy amino-(1-4C)alkilowej - grupę <mimometylową, 1-amifoety]lową,
2-aminoetylową, 2-aminopropylową i 3-aminopropylkwą;
dla grupy (1-4C)atkiloamino--(1-4C)atkilkwej - grupę meeyloamlnomeΐylową 2^614οaminketylkwą, 3-metyloaminopropytową, etyloaminometylową i 2-etyloaminketylową;
dla grupy di-/(1-4C)alkilo/amino-(1-4C)alkilowej - grupę dimetyloaminometylową, 2-dimetylkaminoetylową, 3-dimetyloaminopropylową, dietyloaminometylową. i 2-dietylkaminoetylkwą;
gfune benzylową, fenotylową i 3-fenylopropylową.
Korzystną grupą A1, gdy oznacza on grupę (1-3C)atkilefową, jest na przykład grupa metylenowa, etylenowa lub trlmetylenkwa.
Korzystną grupą Ar, gdy oznacza on grupę fenylenowi·, jest na przykład grupa 1,3-fenyυηο'ΛΉΗΛ
Korzystną grupą Ar, gdy oznacza on grupę pirydylenową, jest na przykład grupa 3,5- lub
2,6tpirydylenkwa.
Korzystną grupą dla podstawnika (2t4C)alkanoiloaminowego, który może być obecny przy Ar, jest na przykład grupa acetamidowa, prkpikfamldowa lub buryramidowa.
Korzystną grupą R?, gdy oznacza on grupę (1-4C)alkilowa, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa; gdy oznacza on grupę (3-4C)atkunylową, jest na przykład grupa allilowa, 2-butenylowa lub 3-butenylowa; i gdy oznacza on grupę (3-4C)alkinylową, jest na przykład grupa 2-propinelkwa lub 2-butynylkwa.
Odpowiednią grupą dla A2 i A3, które mogą być takie same lub różne i każda jest grupą (1-3C)alkilunową, jest na przykład grupa metylenowa, etylenowa lub tπmutylefowa. Odpowiednie grupy dla podstawników, które mogą być obecne przy wymienionym pierścieniu obejmują na przykład:
dla grupy (1-4C)alkilkwuj - grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową i izobutylową;
dla grupy (1-4C)alkkksylkwej - grupę metoksylową, et^(^^s:ell-'w^, propoksylową, izopropoksylową i butoksylową.
Odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól bicykliczfugo związku heterocyklicznego stanowi na przykład sól addycyjna z kwasem bicyklicznegk związku heterocyklicznego o wzorze 1, która jest wystarczająco zasadowa, na przykład sól addycyjna z kwasem niuorga168 310 nicznym lub organicznym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy. Ponadto odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól bicyklicznego związku heterocyklicznego o wzorze 1, która jest wystarczająco kwasowa, stanowi sól metalu alkalicznego, takiego jak sód lub potas, sól metalu ziem alkalicznych, takiego jak wapń lub magnez, sól amonowa lub sól z zasadą organiczną, która dostarcza fizjologicznie dopuszczalny kation, na przykład sól z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną, morfolmą lub tris-(2-hydroksyetylo)ammą.
Szczególnymi nowymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, są na przykład bicykliczne związki heterocykliczne o wzorze 1, w którym:
(a) grupa zawierająca G oznacza grupę 4H-1,4-benzoksazynylową, 4H-1,4-benzotiazynylową lub ich odpowiednie pochodne 2,3-dihydro, które mogą ewentualnie zawierać jeden podstawnik okso lub tiokso i jeden do czterech podstawników mających uprzednio podane znaczenie, A1, X1, Ar, R’, A2i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(b) grupa zawierająca G oznacza grupę 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazynylową, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazynylową, które mogą ewentualnie zawierać jeden podstawnik okso lub tiokso i jeden do czterech podstawników mających znaczenie uprzednio podane, A’, X’, Ar, R’, A2i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(c) grupa zawierająca G oznacza grupę 3-ok.so-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-6-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne
3-tiokso lub grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-6-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiaz;yn-7-ylowąlub ich odpowiednie pochodne 3-tiokso, przy czym grupa heterocykliczna może ewentualnie zawierać jeden do czterech podstawników mających znaczenia uprzednio podane dla dalszych podstawników, A’, X’, Ar, R’, A2 lub A3 mają wyżej podane znaczenie;
(d) grupa zawierająca G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-6-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne
3-tiokso, grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-6-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 3-tiokso, grupę 2-okso-1,2-dihydro-4H-3,1 -benzoksazyn-6-ylową lub 2-c^k^ss^-1 ’2-dihydro-4H-3, l-benzoks:αyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 2ctiokso, grupę 3-oksOc2,3cdihydro-4Hcpirydo| 3,2-b | | 1,4 bksazyn-6-ylową lub 3-oksOc2,3cdihydro-4H-pirydo | 3,2-b | | 1,4 bksazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 3-tiokso, przy czym grupa heterocykliczna może ewentualnie zawierać jeden do czterech podstawników zdefiniowanych uprzednio dla dalszych podstawników, A’, X’, Ar, R’, A2 lub A3 mają wyżej podane znaczenie;
(e) A’ oznacza bezpośrednie wiązanie z X’i X1 oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową lub sulfonylową; Ar, R’, A2i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(f) A’ oznacza grupę metylenową i X’ oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową lub sulfonylową; Ar, R’, A2i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(g) Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 1,4-fenylenową, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, chloru, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, ureidowej, metylowej, metoksylowej, metyloaminowej, dimetyloaminowej, trifluorometylowej i acetamidowej; A’, X’, R’, A2 i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(h) Ar oznacza grupę 3,5lpirydylenową, A’, X’, Ar, R’, A2 i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(i) R’ oznacza grupę metylową, etylową, allilową lub 2-propynylową; A’, X’, Ar, R’, A i A3 mają wyżej podane znaczenie;
(j) pierścień zawierający A i A* może zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy hydroksylowej, metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej i etoksylowej, A’, X’, Ar i R’ mają wyżej podane znaczenie.
Korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku obejmuje bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1, w którym grupa zawierająca G oznacza grupę 4H-1,4lbenzoksazynylową, 4H-1,4-benzotiazynylową lub ich odpowiednie pochodne 2,3-ώhydro, które mogą ewentualnie zawierać jeden podstawnik okso lub tiokso i jeden do czterech
168 310 podstawników wybranych z atomu fluoru, chloru, bromu, grupy hydroksylowej, cyjanowej, aminowej, metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej, trifluorometylowej, 2-fluoroetylowej, 2,2,2-trifluoroetylowej, 2-metyloaminoetylowej, 2-dimetyloaminoetylowej, fenylowej i benzylowej, przy czym podstawnik fenylowy lub benzylowy może ewentualnie zawierać podstawnik wybrany z atomu chloru, grupy metylowej i metoksylowej; A’ oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę metylenową; X’ oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową lub sulfonylową; Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 1,4-fenylenową, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, chloru, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, ureidowej, metoksylowej, dimetyloaminowej, tnfluorometylowej i acetamidowej; lub Ar oznacza grupę 3,5-pirydylenową; R’ oznacza grupę metylową, etylową, allii<^wą lub 2-propinylową; A2 oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień może zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej i etoksylowej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dalszy korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku obejmuje bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1, w którym grupa zawierająca G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową, które mogą ewentualnie zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z atomu fluoru, chloru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, 2-fluoroetylowej, 2-dimetyloaminoetylowej, fenylowej i benzylowej, A’ oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę metylenową; X’ oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową; Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 1,4-fenylenową, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, ureidowej, metoksylowej, dimetyloaminowej, trifluorometylowej i acetamidowej; lub Ar oznacza grupę 3,5-pirydylenową; R’ oznacza grupę metylową, etylową, allilową lub 2-propinylową; A2 oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej i etylowej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dalszy korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku obejmuje bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1, w którym grupa zawierająca G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 4-metylowe, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej i etylowej; A' oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę metylenową; X’ oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową; Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową, która może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, grupy metoksylowej i tnfluorometylowej; R’ oznacza grupę metylową, etylową lub allilową, A oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień może zawierać podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, propylowej i metoksylowej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dalszy korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku obejmuje bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1, w którym grupa zawierająca G oznacza grupę 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 2,2-dimetylowe; A’ oznacza grupę metylenową; X’ oznacza grupę oksy, Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 5-fluoro-1,3-fenylenową; R’ oznacza grupę metylową; każdy A2 i A3 oznacza grupę etylenową, przy czym pierścień może zawierać podstawnik metylowy lub etylowy alfa do atomu tlenu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dalszy korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku obejmuje bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1, w którym grupa zawierająca G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-6-ylową, 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 3-tiokso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 2-okso-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoksazyn-6-ylową, 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-pirydo| 3,2-b | | 1,4 bksazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne N-metylowe, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej i etylowej; A’ oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę metylenową; X’ oznacza grupę
168 310 oksy, tio, sulfinylową lub sulfonylową; Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową, która może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, grupy metoksylowej i trifl luorometylowej; R’ oznacza grupę metylową, etylową lub allilową; A oznacza grupę etylenową, A5 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień może zawierać podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, propylowej i metoksylowej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
Dalsze korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują bicykliczne związki heterocykliczne o wzorze 1, w którym grupa zawierająca G oznacza grupę 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4cbenzoksazyn-6-ylową, 4cmetyloc3coksoc2,3cdihydro-4H-1 A-benzoksazyn^-ylową, 2,2,4-tnmetylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 4cmetylo-3 -tiokso-2,3-dihy dro-4H-1,4-benzoksazyn-7 -ylową, 1 -metylo-2-okso-1,2-dihydroc4H-3,1-benzoksazync6-ylową lub 4-metylo-3-oksoc2,3cdihydroc4Hcpirydo| 3,2-b I 1’,4 bksazyn^-ylową; A’ oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę metylenową; X’ oznacza grupę oksy lub tio; Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 5-fluoroc1,3cfenylenową; R’ oznacza grupę metylową; każdy A2 i A oznacza grupę etenylową, przy czym pierścień może zawierać podstawnik metylowy lub etylowy alfa do atomu tlenu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Specjalne szczególnie korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują na przykład następujące bicykliczne związki heterocykliczne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
4-/5cfluoro-3c(4cmetylo-3-okso-2,3cdihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7cylometoksy)fenylo/-4-mec toksytetrahydropiran,
4-/5cfluorOl3c(2,2,4-trimetylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4cbenzoksazyn-7-ylometoksy)fenylo/-4-metoksytetrahydropiran i
4-/5cfluoro-3c(2,2,4-tπmetylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylometoksy)fenylo/c4-metoksytetrahydropiran.
Dalsze szczególnie korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmuje następujące bicykliczne związki heterocykliczne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
4c/5cfluoro-3c(4lmetylo-3-tiokso-2,3cdihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7cylotio)fenylo/c4-metokc sytetrahydropiran,
4-/5cfluoro-3c(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo/c4-metoksytetrahydropiran, (2 S, 4R)-4 -/5-fluorol3 -(4-metyloc3 -oksol2,3 -dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo/-4-metoksyl2cmetylotetrahydropiran, (S)c(+)-4-/5-fluoro-3c(2,4-dimetylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4cbenzoksazynl7cylotio)fenylo/-4-metoksytetrahydropiran i (R)-(-)-4-/5-fluoro-3-(2,4-dlmetylo-3cokso-2,3ldihydro-4H-1,4cbenzoksazyn-7-ylotio)fenylo/4-metoksytetrahydropiran.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym G, A’ i X’ mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę ulegającą wypieraniu, a Ar, R’, A2 i A3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym dowolna grupa aminowa, alkiloaminowa lub hydroksylowa znajdująca się w bicyklicznym, heterocykliczc nym ugrupowaniu zawierającym G, Ar lub pierścieniu zawierającym A2 i A3 może być zabezpieczona konwencjonalną grupą zabezpieczającą lub alternatywnie dowolna taka grupa może być niezabezpieczona, następnie dowolną niepożądaną grupę zabezpieczającą w bicyklicznym, heterocyklicznym ugrupowaniu zawierającym G, Ar lub pierścieniu zawierającym A2 i A1 usuwa się w konwencjonalny sposób, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się związek o wzorze 1, w którym X’ oznacza grupę tio, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
168 310
Odpowiednią grupą Z ulegającą wypieraniu jest na przykład atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, na przykład atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupa metanosulfony^loksylowa lub tolueno-p-sulfonyloksylowa
Odpowiednią zasadą dla reakcji sprzęgania jest na przykład węglan, 11-4Caalkohalan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan potasu, węglan sodu, etanolan sodu, butanolan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu lub zasada metaloorganiczna, taka jak (1-4C)alkilolit, na przykład n-butylolit. Reakcję sprzęgania dogodnie prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład w N,N-dimetylofarmamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, N-metyloplrolidyn-2-anie, dimetylosulfotlenku, acetonie, 1,2-dimetoksyetanie lub tetrahydrofuranie i w temperaturze 10 do 150°C, dogodnie w temperaturze 100°C lub w pobliżu tej temperatury.
Dogodnie reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego kat^^ll^^toojr, na przykład katalizatora metalicznego, takiego jak paUad(0) lub miedź(I) w postaci tetrakis(trifenylofosfino)palladu, chlorku miedziawego lub bromku miedziawego.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej lub aikllaaminowej jest na przykład grupa acylowa, na przykład (2-4C)aikanoilawa (zwłaszcza acetylowa), grupa 1l-4C)alkoksykarbonyiawa zwłaszcza metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa), grupa arylometoksykarbonylowa (zwłaszcza benzyloksykarbonylowa) lub grupa aroilowa (zwłaszcza benzoilowa). Warunki usuwania grup zabezpieczających zmieniają się w zależności od wyboru grupy zabezpieczającej. I tak na przykład grupa acylowa, taka jak alkanailawa lub alkoksykarbonylowa lub grupa aroilowa mogą być usuwane na przykład przez hydrolizę z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie grupa acylowa, taka jak grupa t-butoksykarbonylowa może być usuwana na przykład przez traktowanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy lub trii^uorooctowy i grupa arylometoksykarbonylowa, taka jak grupa benzyloksykarbonylowa może być usuwana na przykład przez uwodornienie na katalizatorze, takim jak pallad na węglu.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej jest na przykład grupa acylowa, na przykład grupa (2-4C)alkanaiiawa (zwłaszcza acetylowa), grupa aroilowa . (zwłaszcza benzoilowa) lub grupa arylometylowa (zwłaszcza benzylowa). Warunki usuwania powyższych grup zabezpieczających będą się zmieniać w zależności od wyboru grupy zabezpieczającej. I tak na przykład, grupa acylowa, taka jak grupa alkanoilowa lub aroilowa mogą być usuwane przez hydrolizę z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie grupa arylometylowa, taka jak grupa benzylowa może być usuwana na przykład przez uwodornienie na katalizatorze, takim jak pallad na węglu.
Związki wyjściowe o wzorze 3 i o wzorze 2 można wytwarzać standardowymi procedurami z chemii organicznej Wytwarzanie takich związków wyjściowych jest opisane w przykładach wykonania, które są podane jedynie dla celów ilustracyjnych.
Dogodne związki pośrednie o wzorze 3, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać za pośrednictwem związków o wzorze Z-Ar-Y, w którym Z i Ar mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza na przykład atom chlorowca, grupę formylową, alkano^ową, nitrylową lub alkoksykarbonylową, jak zilustrowano na Schemacie. I tak na przykład w przykładach wykonania jest pokazane, jak przekształcić związek o wzorze Z-Ar-Y, w którym Y oznacza atom chlorowca w związek o wzorze 3.
W przypadku wytwarzania tych związków o wzorze 1, w których X oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, prowadzi się utlenianie związku o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupę tio.
Odpowiednim środkiem utleniającym jest na przykład dowolny środek znany do utleniania grupy tio do sulfinylowej i/lub sulfonylowej, na przykład nadtlenek wodoru, kwas nadtlenowy (taki jak kwas 3-chloronadtienabenzoesawy lub nadtienaactawy), nadtlenosiarczan metalu alkalicznego (taki jak nadtlenosiarczan potasu), trójtlenek chromu lub gazowy tlen w obecności platyny. Utlenianie zwykle prowadzi się w możliwie łagodnych warunkach i żą168 310 daną stechiometryczną ilością środka utleniającego, w celu zmniejszenia ryzyka nadmiernego utleniania i uszkodzenia innych grup funkcyjnych. Zwykle reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, aceton, tetrahydrofuran lub eter-butylo-metylowy i w temperaturze otoczenia lub w pobliżu tej temperatury, to znaczy w zakresie 15 do 35°C. Gdy wymagany jest związek zawierający grupę sulfinylową, można również stosować łagodniejszy środek utleniający, na przykład meta-nadjodan potasu, dogodnie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub etanol. Jest zrozumiałe, ze gdy wymagany jest związek o wzorze 1 zawierający grupę sulfonylową, może być otrzymany przez utlenianie odpowiedniego związku sulfinylowego, jak również odpowiedniego tio-związku.
Gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól nowego związku o wzorze 1, może być otrzymana na przykład przez reakcję tego związku z odpowiednim kwasem lub zasadą, z wykorzystaniem konwencjonalnej procedury. Gdy wymagana jest optycznie czynna postać związku o wzorze 1, można ją otrzymać prowadząc jeden z wymienionych wyżej procesów z zastosowaniem wyjściowego związku optycznie czynnego lub przez rozdzielanie postaci racemicznej tego związku w konwencjonalny sposób.
Wiele związków pośrednich zdefiniowanych w opisie, na przykład związki o wzorze 4 i 5 są nowe.
Jak wskazano uprzednio, nowe związku o wzorze 1 są inhibitorami enzymu 5-LO. Skutki tego hamowania można przedstawić stosując jedną lub więcej standardowych procedur podanych poniżej.
a) Spektrofotometryczna próba enzymu in vitro, która ocenia własności hamujące badanego związku w układzie nie zawierającym komórek z zastosowaniem 5-LO wyizolowanego z granulocytów obojętnochłonnych świnki morskiej i jest opisana przez D. Aharony i R. L. Stein, J. Biol. Chem., 1986, 261 (25), 11512-11519. Ten test dostarcza miarę właściwego hamowania badanego związku wobec rozpuszczalnego 5-LO w środowisku pozakomórkowym.
b) Próba in vitro obejmująca inkubowanie badanego związku z heparynizowaną ludzką krwią, przed pobudzeniem jonoforem wapnia A23187 i następnie pośrednie mierzenie efektów hamujących na 5-LO przez oznaczenie ilości LTB4 w swoistej próbie radioimmunologicznej opisanej przez F. Carey i R. A. Forder, Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1986,22, 57; Prostaglandins, 1984,25, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P. Swoista próba radioimmunologiczna obejmuje stosowanie koniugatu białka-LTB- wytwarzanego według procedury Young i in., Prostaglandins, 1983, 26 (4), 605-613. Wpływ badanego związku na enzym cykloksygenazę (który wchodzi w grę w alternatywnym przejściu metabolicznym do kwasu arachidonowego i staje się źródłem prostoglandy, tromboksanów i pokrewnych metabolitów) może być mierzony w tym samym czasie z zastosowaniem swoistej próby radioimmunologicznej dla tromboksanu B2(TxB2) opisanej przez Carey i Forder (patrz powyżej). Ten test wskazuje wpływ badanego związku wobec 5-LO i również cyklooksygenazy w obecności komórek krwi i białka Pozwala to na ocenę selektywności działania hamującego na 5-LO lub cyklooksygenazę.
c) Próba ex vivo, która jest odmianą powyzszego testu (b), polegająca na podawaniu badanego związku (zwykłe doustnie jako zawiesiny wytworzonej, gdy roztwór badanego związku w dimetylosulfotlenku dodaje się do karboksymetylocelulozy), zbieraniu krwi, heparynizacji, pobudzeniu A23187 i próbie radioimmunologicznej LTB4 i TxB2. Ten test wskazuje biodostępność badanego związku jako inhibitora 5-LO lub cyklooksygenazy.
d) Próba in vitro obejmująca pomiar własności hamujących badanego związku wobec uwalniania LTC i PGE2 indukowanego przez zymosan na makrofagach otrzewnowych u myszy, wykorzystująca proces J. L. Humes i m., Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322 i konwencjonalne układy radioimmunologiczne do mierzenia LTC i PGE2. Test wskazuje działanie hamujące wobec 5-LO i cyklooksygenazy w układzie nie-białkowym.
e) Układ in vivo obejmujący pomiar działania badanego związku w hamującej stan zapalny odpowiedzi na kwas arachidonowy w modelu skóry królika, rozwinięty przez D. Aked
168 310 i in., Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431-438 Ten test stanowi model in vivo dla inhibitorów
5-LO podawanych miejscowo lub doustnie
f) Układ in vivo obejmujący pomiar wpływu badanego związku podawanego doustnie lub dożylnie na zależne od leukotrienu zwężanie oskrzeli indukowane przez pobudzenie antygenu w świnkach morskich, wstępnie dawkowanego z antyhistaminą (mepiraminą), β-adrenergicznym środkiem blokującym (propranolol) i inhibitorem cyklooksygenazy (indometacyną), według procedury W. H. Anderson i in., Britisch J. Pharmacology., 1983, 78 (1), 67-574. Ten test stanowi dalszą próbę in vivo do wykrywania inhibitorów 5-LO.
g) Układ in vivo obejmujący pomiar wpływu badanego związku podawanego doustnie wobec uwalniania LTB4 indukowanego przez zymosan w torebce powietrznej generowanej w podskórnej tkance grzbietu samców szczurów. Szczury znieczula się i formuje torebki powietrzne przez iniekcję 20 ml sterylnego powietrza. Dalszą iniekcję 10 ml powietrza podobnie dokonuje się po 3 dniach. Sześć dni po pierwszej iniekcji powietrza, podaje się badany związek (zwykle doustnie, jako zawiesinę wytworzoną, gdy badany związek w roztworze dimetylosulfotlenku dodaje się do hydroksypropylometylocelulozy), po czym przeprowadza się iniekcję zymosanu (1 ml 1% zawiesiny w soli fizjologicznej) do torebki. Po trzech godzinach szczury zabija się, torebki powietrzne płucze się solą fizjologiczną i stosuje się swoistą próbę radioimmunologiczną opisaną powyżej do oznaczania LTB4 w przemywkach. Ten test wskazuje działanie hamujące wobec 5-LO w środowisku zapalnym.
Pomimo tego, że własności farmakologiczne związków o wzorze 1 zmieniają się ze zmianami strukturalnymi, jak można się było spodziewać, na ogół związki o wzorzel wykazują działanie hamujące 5-LO w następujących stężeniach lub dawkach w jednym lub większej liczbie powyższych testów (a) do (f):
Test (a): IC50 w zakresie na przykład 0,01-30 μΜ;
Test (b): IC50 w zakresie na przykład 0,01-40 μΜ;
IC50 w zakresie na przykład 40-200 μΜ;
Test (c): doustna ED50 (LTB4) w zakresie na przykład 0,1-100mg/kg;
Test (d): IC50 (LTC4) w zakresie na przykład 0,001-1 μΜ;
IC50 (PGE2) w zakresie na przykład 20-1000 μΜ;
Test (e): hamowanie zapalenia w zakresie na przykład 0,3-100 μβ śródskórmie;
Test (f): ED50 w zakresie na przykład 0,5-10 mg/kg dożylnie;
Test (g): doustna ED50 (LTB4 ) w zakresie na pzzykaad 0,1-50mgk<g.
Widoczna toksyczność lub inne niekorzystne efekty nie występują w testach (c), (e), (f) i/lub (g), gdy związki o wzorze 1 są podawane w kilku wielokrotnościach minimalnej dawki lub stężenia hamującego.
Tak więc przykładowo, 4-/--fluoro-3-(2,2,4-tnlmetylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn^-ylometoksyfenylo/^-metoksytetrahydropiran ma IC50 0,05 μΜ wobec LTB4 w teście (b) i doustną ED50 1,5 mg/kg wobec LTB4 w teście (g). 4-/5-fluoro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-beyzoksazyy-7-ylometoksy)feyylo/-4-mrtoksytetrJhydropirJy ma IC» 0,04 μΜ wobec LTB4 w teście (b) i doustną ED50 0,4 mg/kg wobec LTB4 w teście (g); -/--fluoro-3-(4-metylo-3-tiokso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo/-4-metoksytetrahydropiran ma IC50 0,3 μΜ wobec LTB4 w teście (b) i doustną ED50 1,5 mg/kg wobec LTB4 w teście (g); i 4-/--fluoro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-bryzoksJzyn-7-ylotlo)fenylo/-4-metoksytetrJhydroplrJy ma IC«) 0,05 μΜ wobec LTB4 w teście (b) i doustną ED50 0,15 mg/kg wobec LTB4 w teście (g) Na ogół te związki o wzorze), które są szczególnie korzystne mają IC < 1 μΜ wobec LTB4 w teście (b) i doustną ED» <100 mg/kg wobec LTB4 w testach (c) i/lub (g).
Te związki są przykładami związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które wykazują selektywne własności hamujące dla 5-LO w przeciwieństwie do cyklooksygenazy, przy czym uważa się, że te selektywne własności powodują poprawę własności terapeutycz168 310 nych, na przykład zmniejszają lub uwalniają od żołądkowo-jelitowych efektów ubocznych często 'związanych z inhibitorami cyklooksygenazy, takimi jak indometacyna.
Środek farmaceutyczny zawiera bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Środek może być w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, wodnych lub oleistych roztworów lub zawiesin lub emulsji; do stosowania miejscowego, na przykład w postaci kremu, żelu lub wodnego lub oleistego roztworu lub zawiesiny; do stosowania do nosa, na przykład w postaci proszku do wziewania, sprayu do nosa lub kropli do nosa; do stosowania dopochwowego lub doodbytniczego, na przykład w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku lub ciekłego aerozolu; do stosowania podjęzykowego lub dopoliczkowego, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek; lub do stosowania pozajelitowego (włączając podawanie dożylne, podskórne, domięśniowe, donaczyniowe lub infuzje), na przykład w postaci sterylnych roztworów lub oleistych roztworów lub zawiesin. Zwykle powyższe środki można wytwarzać w konwencjonalny sposób z zastosowaniem konwencjonalnych zarobek.
Ilość składnika aktywnego, to znaczy bicyklicznego związku heterocyklicznego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która jest połączona z jedną lub więcej zarobek do otrzymania postaci pojedynczej dawki, będzie się zmieniać w zależności od traktowanego żywiciela i szczególnej postaci drogi podawania. Na przykład preparat przeznaczony do podawania doustnego ludziom będzie zwykle zawierał na przykład od 0,5 mg do 2 g składnika aktywnego związanego z odpowiednią i dogodną ilością zarobki, która może się zmieniać od około 5 do około 98% wagowych całej kompozycji. Postać dawki jednostkowej będzie zwykle zawierać około 500 mg składnika aktywnego.
Wynalazek dostarcza bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stosowane do leczenia ludzi i zwierząt.
Wielkość dawki dla celów terapeutycznych lub profilaktycznych związku o wzorze 1 będzie się naturalnie zmieniać zależnie od charakteru i surowości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i sposobu podawania, zgodnie z dobrze znanymi zasadami medycyny. Jak wskazano powyżej, związki o wzorze 1 są użyteczne do leczenia tych stanów alergicznych i zapalnych, które są spowodowane jedynie lub częściowo działaniem metabolitów kwasu arachidonowego, powstających na drodze liniowej (katalizowanej 5-LO) i w szczególności leukotrienów, w których wytwarzaniu pośredniczy 5-LO. Jak wymieniono powyżej, takie stany obejmują na przykład stany astmatyczne, reakcje alergiczne, nieżyty alergiczne, wstrząsy alergiczne, łuszczycę, alergiczne zapalenie skóry, sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe zaburzenia o charakterze zapalnym, artretyczne i zapalne choroby stawów i zapalne choroby jelit.
Związek o wzorze 1 stosowany do celów terapeutycznych lub profilaktycznych będzie zwykle podawany tak, że otrzymuje się dawkę dzienną w zakresie na przykład 0,5 mg do 75 mg na kg wagi ciała, podawaną w razie potrzeby w dawkach podzielonych. Zwykle niższe dawki będą podawane, przy stosowaniu drogi pozajelitowej. I tak na przykład, dla podawania dożylnego zwykle stosuje się dawkę w zakresie 0,5 mg do 30 mg na kg wagi ciała. Podobnie, do podawania przez inhalację, będzie stosowana dawka w zakresie 0,5 mg do 25 mg na kg wagi ciała.
Chociaż związki o wzorze 1 są przede wszystkim cenne jako środki terapeutyczne do stosowania u zwierząt ciepłokrwistych (włącznie z ludźmi), są one również użyteczne, kiedy tylko zachodzi potrzeba hamowania 5-LO. I tak są one użyteczne jako farmakologiczne wzorce stosowane w rozwoju nowych testów biologicznych i w poszukiwaniach nowych środków farmakologicznych.
Ze względu na ich wpływ na wytwarzanie leukotrienów, związki o wzorze 1 wykazują pewne działanie chroniące komórkę, na przykład są one użyteczne w zmniejszaniu lub tłumieniu niekorzystnych żołądkowo-jelitowych efektów hamujących cyklooksygenazę niesteroidowych środków przeciwzapalnych (NSAIA) takich jak indometacyna, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, sulindak, tolmetyn i piroxicam Ponadto współpodawanie inhibitora 5-LO o wzo14
168 310 rze 1 z NSAIA może dać w wyniku zmniejszenie ilości ostatniego środka potrzebnego do uzyskania efektu terapeutycznego, zmniejszając tym samym prawdopodobieństwo niekorzystnych efektów ubocznych. Wynalazek dostarcza środek farmaceutyczny, który zawiera bicykliczny związek heterocykliczny o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zdefiniowane powyżej, w połączeniu lub mieszaninie z hamującym cyklooksygenazę niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym (takim jak wymieniono powyżej) i farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Cyto-ochronne działanie związków o wzorze 1 można przedstawić na przykład w standardowym modelu laboratoryjnym, który ocenia ochronę wobec indukowanego indometacyną lub indukowanego etanolem owrzodzenia przewodu żołądkowo-jelitowego szczurów.
Środki te mogą ponadto zawierać jeden lub więcej terapeutycznych lub profilaktycznych środków, znanych do leczenia chorób. I tak na przykład znany inhibitor agregacji płytek, środek hipolipidemiczny, środek przeciwko nadciśnieniu, beta-adrenergiczny środek blokujący lub środek rozszerzający naczynia, mogą być również korzystnie obecne w środowisku farmaceutycznym przeznaczonym do leczenia chorób lub stanów sercowych lub naczyniowych. Podobnie, przykładowo anty-histamina, steroid (taki jak dipropionian beclometazonu), kromoglikan sodu, inhibitor fosfodiesterazy lub stymulant beta-adrenergiczny mogą być również korzystnie obecne w środowisku farmaceutycznym przeznaczonym do leczenia chorób lub stanów płucnych.
Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu i w których, jeżeli nie podano inaczej:
(i) odparowania prowadzi się na wyparce rotacyjnej pod próżnią i procesy przetwarzania prowadzi się po usunięciu pozostałych stałych substancji przez filtrację;
(ii) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18-25°C i w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (w szybkim procesie) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na krzemionce Merck Kieselgel Art. 8385 lub na krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9393), otrzymanej z E. Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iv) wydajności są podane tylko dla zilustrowania i niekoniecznie stanowią otrzymane maksimum;
(v) produkty końcowe o wzorze 1 mają zadowalające mikroanalizy i ich budowa jest potwierdzona przez NMR i widmo masowe;
(vi) związki pośrednie nie były w pełni charakteryzowane i ich czystość była oceniana za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, analizy w podczerwieni (ER) i NMR;
(vii) temperatury topnienia są niekorygowane i oznaczane za pomocą automatycznego aparatu do badania temperatur topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia produktów końcowych o wzorze 1 były oznaczane po krystalizacji z konwencjonalnego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninie;
(viii) stosuje się następujące skróty:
ThF - tetrahydrofuran,
DMSO - dimetylosulfotlenek,
DMF - Ν,Ν-dimetyloformamid,
DMA - N,N-dimetyloacetamid.
Przykład I. 1 ml Butylolitu (1,6 M w heksanie) wkroplono do mieszaniny 0,292 g 7-merkapto-4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyny, 0,342 g 4-(3,5-difluorofenylo)-4-metoksytetrahydropiranu i 3,75 ml N-metylopirolidyn-2-onu, który chłodzono w łaźni lodowej Mieszaninę mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 145°C przez 90 minut, oddestylowując heksan z mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i rozdzielono między octan etylu i wodę Fazę organiczną przemyto wodą i wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumno168 310 wą stosując 15:1 obj./obj. mieszaninę chlorku metylenu i eteru etylowego jako eluent. Otrzymano 0,202 g (33%) 4-/'5-fluoro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo/-4-metoksytetrahydropiranu o temperaturze topnienia 131-133°C.
Widmo NMR (CDCl·,, wartości δ) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,76-7,25 (m, 6H).
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-merkapto-4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazynę otrzymano w następujący sposób.
Mieszaninę 10,05 g 5-fluoro-2-nitrofenolu, 10,6 g węglanu potasu i 125 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną 10 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wkroplono roztwór 7,8 ml bromooctanu etylu w 10 ml acetonu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozdzielono między eter etylowy i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 14,28 g 2-(5-fluoro-2-nitrofenoksy)octanu etylu o temperaturze topnienia 44-46°C, z wydajnością 92%.
Mieszaninę 11 g 2-(5-fluoro-2-nitrofenoksy)octanu etylu, 5,2 g benzylomerkaptanu, 5,08 g trietyloaminy i 50 ml OMF mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 7 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody i zakwaszono przez dodanie rozcieńczonego kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 10,6 g (68%) 2-(5-benzylotio-2-nitrofenoksy) octanu etylu w postaci stałej substancji.
Mieszaninę 8,68 g tak otrzymanego produktu, 28,1 g dihydratu chlorku cynawego (Tet. Let., 1984, 839), 5 ml octanu etylu i 50 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę wylano do lodu i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Wytrącony osad usunięto przez filtrację i przesącz ekstrahowano octanem etylu Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 3,32 g (49%) 7-benzylotio-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyny o temperaturze topnienia 153-154°C.
Porcję 2,7 g tak otrzymanego produktu dodano do mieszanej zawiesiny 0,52 g wodorku sodu (60% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym; olej usunięto przemywając stalą dyspersję eterem naftowym) w DMF (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano 2,13 g jodku metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozdzielono między eter etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 2,6 g (91%) 7-benzylotio-4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyny w postaci stałej substancji.
Roztwór 1,72 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 10 ml chloroformu wkroplono do roztworu 2 g tak otrzymanej benzoksazyny w 15 ml chloroformu, który był chłodzony do 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Dodano 0,74 g wodorotlenku wapnia i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując 2,1 g 7-benzylosulfinylo-4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyny w postaci stałej substancji, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
4,2 g Kwasu trifluorooctowego wkroplono do mieszanej zawiesiny 1,5 g tak otrzymanej benzoksazyny w 45 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut i następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując wzrastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego jako eluent. Otrzymano 0,68 g (60%) disiarczku di-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylu) o temperaturze topnienia 133-135°C.
Po powtórzeniu poprzedniego etapu 0,576 g trifenylofosfiny dodano do zawiesiny 0,776 g disiarczku w 9 ml 1,4-dioksanu. Kolejno dodano 2,5 ml wody i 1 kroplę stężonego kwasu solnego i mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C przez godzinę. Mieszaninę
168 310 ochłodoknk do temperatury otoczenia i rkodoielknk między octan etylu i 0,5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano w ten sposób 0,425 g żądanego związku wyjściowego o temperaturze topnienia 95-96°C, z wydajnością 55%.
Stosowany jako związek wyjścikwy 4-(3,5-difluorofefylk)-4-mutoksytutraaydropiraf otrzymano w następujący sposób:
Odczynnik Grignarda otrzymano z 38,6 g 3,5-difluorobromobenoenu i 4,88 g magnezu w mieszaninie 100 ml toluenu i 50 ml THF, stosując następującą metodę. 3,5-Difluorobromobenzen rozpuszczono w 50 ml toluenu i porcję około 5% roztworu dodano do mieszanej zawiesiny magnezu w mieszaninie 50 ml toluenu i 50 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez około 40 minut, aż do zaobserwowania rozpoczęcia egzotermicznego powstawania odczynnika Grignarda. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury w zakresie 15 do 20°C, podczas dodawania pozostałego roztworu 3,5tdifluorobromobefzufu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny.
Przez godzinę dodawano 10,69 g tetraaedropiran-4-onu do porcji 100 ml tak otrzymanego odczynnika Grignarda, który był ochłodzony do temperatury w zakresie 15 do 20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i kolejno dodano 25 ml wodnego roztworu kwasu solnego (50% wag./obj.) i 52 ml solanki (30% wag./obj.). Warstwę toluenową oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano 32 ml toluenu. Roztwory organiczne połączono i przemyto wodą (4 x 32 ml). Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 16,3 ml. Tak otrzymano stężony (90% wag./obj.) roztwór 4t(3,5-difluorofufylo)-4taerroksetetrahydropirafu w toluenie. Koncentrat ogrzano do temperatury 60°C i dodano 22,25 ml chlorobefounu, utrzymując temperaturę 60°C. Mieszaninę pkzkstawiono do ochłkdounia do temperatury otoczenia i następnie ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury w zakresie 0 do 5°C. Wytrącony osad wydzielono i przemyto heksanem (2 x 10 ml). Tak otrzymano 12,2 g 4-(3,5-difluorofenylo)-4-hydroksytetrahydropiranu.
Porcję 7,15 g tak ktroemafugk produktu rozpuszczono w 25 ml N-metylkpirklidyn^-onu i dodano do zawiesiny 3,43 g wodorku sodu (60% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) w 32 ml Ntmutelkpirolidyf-2tkfu, którą ochłodzono w łaźni lodowej do około 20°C Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. 5,22 g jodku metylu rozpuszczono w 2 ml N-metelopirkliden-2-ofu i dodano do mieszaniny. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 30°C i mieszano przez 2 godziny Mieszaninę odparowano i otrzymano 4t(3,5-difluorkfunelo)-4-metkksytutraaydroplran, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład II. Roztwór 0,115 g nadtlufomonosiarcoafu potasu w 1 ml wody dodano do roztworu 0,102 g 4-/5-fluoro-3t(4tmetelkt3-okskt2,3-dihydro-4H-1,4-benooksazyf-7tylotio)fefylk/-4tmetoksytutrahydropiranu w mieszaninie 1 ml chlorku metylenu i 1 ml chloroformu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wodnym roztworem wodorkslarcoenu sodu i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując wzrastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego jako eluent. W ten sposób otrzymano 4-/5-fluorot3-(4-metylo-3-okso-2,3tdiaydro-4H~1,4-befzoksaoyn-7tylosulfofelo)fefylo/-4-metoksytetraaydropiraf w ilości 0,066 g (60%) o temperaturze topnienia 190-191°C.
Widmo NMR (CDCb, wartości δ) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 7,0-7,8 (m, 6H).
Przykład III. Powtórzkfo procedurę opisaną w przykładzie I, z tą różnicą, że stosowano (2RS, 4SR)t4t(3,5-difluorofunylk)t4-metoksyt2-metylotetrał^edropiraf zamiast 4-(3,5-ώflukrofenylo)-4-mutoksytetraaydropiranu Otrzymano w ten sposób (2RS, 4SR)-4-/5-fuOt ro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydr<ot4H-1,4tbefooksaoent7-ylotio)fefylo/-4tmetoksyt2tmeteloksytetraaydropiraf o temperaturze topnienia 110-112°C z wydajnością 20%.
Widmo NMR (CDCk, wartości δ) 1,20 (d, 3H), 1,5-2,15 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-4,10 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,75-7,25 (m, 6H)
168 310
Stosowany jako związek wyjściowy (2RS, 4SR)-4-/3,5-difluorofenylo)-4-metok.sy-2-metylotetrahydropiran, otrzymano w następujący sposób.
Odczynnik Grignarda otrzymano z 0,772 g 3,5-difluorobromobenzenu, 2 kropli 1,2-dibromoetanu, 0,106 g magnezu i 5 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut i następnie ogrzewano do temperatury 50°C przez 15 minut. Mieszaninę pozostawiono do ponownego ochłodzenia do temperatury otoczenia i dodano roztwór 2-metylotetrahydropiran-4-onu (J. Amer. Chem. Soc., 1982, W4. 4666) w 1 ml THF, po kropli. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodnego kwasu solnego i ekstrahowano eterem etylowymi. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując 9:1 obj./obj. mieszaninę chlorku metylenu i eteru etylowego jako eluent. W ten sposób otrzymano mniej polarny izomer, (2RS, 4SR)-4-(3,5-difluorofenylo)-4-hydroksy-2-metylotetrahydropiran (0,25 g, 36%) mający podstawniki 2-metylowy i 4-hydroksylowy we wzajemnym położeniu trans.
0,053 g wodorku sodu (50% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) dodano do mieszaniny tak otrzymanego produktu, 0,233 g jodku metylu i 3 ml DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę zakwaszono do pH 3 przez dodanie N roztworu kwasu solnego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując 19:1 obj./obj. mieszaninę chlorku metylenu i eteru etylowego jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,23 g (87%) żądanego związku wyjściowego w postaci oleju.
Przykład IV. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I, z tą różnicą, że stosowano (2S, 4R)-4-(3,5-difluorofenylo)-4-metoksy-2-metylotetrahydropiran zamiast 4-(3,5-difIuorofenylo)-4-metoksytetrahydropiranu. W ten sposób otrzymano (2S, 4R)-4-/5-fluoro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo/-4-metoksy-2-metylotetrahydropiran o temperaturze topnienia 115-117°C z wydajnością 16%.
Stosowany jako związek wyjściowy (2S, 4R)-4-(3,5-difluorofenylo)-4-met^ok^sy-2-metylotetrahydropiran, otrzymano stosując procedury opisane w części przykładu III dotyczącej wytwarzania związków wyjściowych, z tą różnicą, że stosowano (2S)-2-metylotetrahydropiran-4-on (Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0385662 - przykład 20) zamiast związku racemicznego, to znaczy (2SR)-2-metylotetrahydropiran-4-onu. W ten sposób otrzymano związek wyjściowy w postaci oleju, z wydajnością 18%.
168 310
Z- Ar-Ϊ (1)
OH
I □ ’-Ar-C- δ3 i
Aι (2)
A2-O
OR1 i □
-Ar-C-A3 *2 1 A-O
WZÓR 3 (1) BuLi tub Mg, THF; C-A3, THF 1
A2-O (2) R1Z, zasada schemat
168 310
OR1 A1-X1_Ar-C-A3
A2-O
WZÓR 1
-A-Π
WZÓR 2
OR1
Z-Ar-C-A3
A2-0
WZÓR 3
168 310
0R1
H-X1-Ar-C-A3 I, 1 A2-O
WZÓR 4
WZÓR 5
WZÓR 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych związków heterocyklicznych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym G oznacza heteroatom wybrany z tlenu i siarki, przy czym bicykliczna grupa heterocykliczna zawierająca G może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki okso lub tiokso i jeden do czterech dalszych podstawników wybranych z atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, cyjanowej, aminowej, (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej, fluoro-(1-4C)alkilowej, (1-4C)alkiloaminowej, di-/(1-4C)alkilo/aminowej, amino-( 1 -4C)-alkilowej, (1 -4C)alklloamino-( --4C)alkilowej, di-Ą1 -4C)alkilo/ammo--1 -4C)alkilowej, fenylowej i fenylo-(1-4C)alkilowej i wymieniony wyżej podstawnik fenylowy lub fenylo((1-4C)alkilowy może być ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą (1-4C)alkilową lub (l-4C)alkoksylową; A! oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę (1-3C)alkilenową; X’ oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową sulfonylową lub iminową, Ar oznacza grupę fenylenową, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, cyjanowej, karbamoilowej, ureidowej’, (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowee, (l-4C)alkiloaminowej, di-/(1 -4C)alkiloaminowej, f^uoro^(1-4C)alkilowej i (2-4C)alkanoiloaminowej’; lub Ar oznacza grupę pirydylenową, R’ oznacza grupę (1-4C)alkilową, (3-4C)alkenylową lub (3-4C)alkilnylową; A2 i A3 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę /1-3C))lkilenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy hydroksylowej, (1-4C))lkiloo'ej i (1-4C))lkoksylowej, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym G, A’ i X’ mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę ulegającą wypieraniu, a Ar, R’, A2i A3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym dowolna grupa aminowa, alkiloaminowa lub hydroksylowa znajdująca się w bicyklicznym, heterocyklicznym ugrupowaniu zawierającym G, Ar lub pierścieniu zawierającym A2 i A3 może być zabezpieczona konwencjonalną grupą zabezpieczają lub alternatywnie dowolna taka grupa może być niezabezpieczona, następnie dowolną niepożądaną grupę zabezpieczającą w bicyklicznym, heterocyklicznym ugrupowaniu zawierającym G, Ar lub pierścieniu zawierającym A2 i A3 usuwa się w konwencjonalny sposób, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X’ oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się związek o wzorze 1, w którym X’ oznacza grupę tio, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 2 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze 2, w którym bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające G oznacza grupę 4H-1,4-benzoksazynylową, 4H-1,4-benzotiazynylowąlub ich odpowiednie pochodne 2,3-di-hydro, które mogą ewentualnie zawierać jeden podstawnik okso lub tiokso i jeden do czterech podstawników wybranych z atomu fluoru, chloru, bromu, grupy hydroksylowej, cyjanowej, aminowej, metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej, tnfluorometylowej, 2-fluoroetylowej, 2,2,2-trifluoroetylowej, 2-metyloaminoetylowej, 2-dimetyloaminoetylowej’, fenylowej i benzylowej, przy czym podstawnik fenylowy lub benzylowy może ewentualnie zawierać podstawnik wybrany z atomu chloru, grupy metylowej i metoksylowej; A’ oznacza bezpośrednie wiązanie z X’ lub grupę metylenową; X’ oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową lub sulfonylową, ze związkiem o wzorze 3, w którym Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 1,4-fenylenową, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, chloru, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, ureidowej, metoksylowej, dimetyloaminowej, trifluorometylowej i acetamidowej; lub Ar oznacza grupę 3,5-pirydylenową, R’ oznacza grupę metylową, etylową, allilową lub 2-propynylową, A2 oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać jeden lub dwa168 310 podstawniki wybrane z grupy metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej i etoksylowej, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę tio, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze 2, w którym bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową, które mogą ewentualnie zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z atomu fluoru, chloru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, 2-fluoroetylowej, 2-dimetyloaminoetylowej, fenylowej i benzylowej; A1 oznacza bezpośrednie wiązanie z X1 lub grupę metylenową; X oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową lub sulfonylową, ze związkiem o wzorze 3, w którym Ar oznacza grupę 1,3-fenylenowąlub 1,4-fenylenową, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, ureidowej, metoksylowej, dimetyloaminowej, trifluorometylowej i acetamidowej lub Ar oznacza grupę 3,5-pirydylenową; R? oznacza grupę metylową, etylową, allilową lub 2-propynylową, A2 oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej i etylowej, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się związek o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupę tio, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze 2, w którym bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylowąlub 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 4-metylowe, które mogą ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej i etylowej; A1 oznacza bezpośrednie wiązanie z X lub grupę metylenową; X1 oznacza grupę oksy, tio, sulf^^^^yl^-w^ lub sulfonylową, ze związkiem o wzorze 3, w którym Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową która może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, grupy metoksylowej i trifluorometylowej; R1 oznacza grupę metylową, etylową lub allilową; A2 oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, propylowej i metoksylowej, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę tio, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze 2, w którym bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające G oznacza grupę 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową lub 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne 2,2-dimetylowe; A1 oznacza grupę metylenową, X1 oznacza grupę oksy, ze związkiem o wzorze 3, w którym Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 5-fluoro-1,3-fenylenową, R1 oznacza grupę metylową, każdy A2 i A3 oznacza grupę etylenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać podstawnik metylowy lub etylowy alfa w stosunku do atomu tlenu, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze 2, w którym bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające G oznacza grupę 3-okso-2,3-dihydro-4H-'1,4-benzoksazyn-6-ylową, 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 3-tiokso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 2-okso-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoksazyn6-ylową, 3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-7-ylową lub 3-okso-2,3-dihydro-4H-pirydo-(3,2-b) (1,4)oksazyn-7-ylową lub ich odpowiednie pochodne N-metylowe, które mogą168 310 ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej i etylowej; A1 oznacza bezpośrednie wiązanie z X1 lub grupę metylenową; X oznacza grupę okso, tio, sulfinylowąlub sulfonylową, ze związkiem o wzorze 3, w którym Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową która może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z atomu fluoru, grupy metoksylowej i trifluorometylowej; R1 oznacza grupę metylową, etylową lub allilową; A2 oznacza grupę etylenową, A3 oznacza grupę metylenową lub etylenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, propylowej i metoksylowej, po czym ewentualnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę tio, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze 2, w którym bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające G oznacza grupę 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-6-ylową, 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 2,2,4-trimetylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylową, 4-metylo-3-tiokso-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoksazyn-7-ylową, l-metylo-2-okso-1,2-dih.ydro-4H-3,1-benzoksazyn-6-ylową, lub 4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-pirydo(3,2-b) (1,4)-oksazyn-7-ylową; A1 oznacza bezpośrednie wiązanie z X lub grupę metylenową; X1 oznacza grupę oksy lub tio, ze związkiem o wzorze 3, w którym Ar oznacza grupę 1,3-fenylenową lub 5-fluoro-1,3-fenylenową, R1 oznacza grupę metylową, każdy A2 i A3 oznacza grupę etylenową, przy czym pierścień zawierający A2 i A3 może zawierać podstawnik metylowy lub etylowy alfa w stosunku do atomu tlenu, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku wybranego z grupy obejmującej: 4-(5-fluoro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo)-4-metoksytetrahydropiran oraz (2S, 4R)-4-(5-fluoro-3-(4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-7-ylotio)fenylo)-4-metoksy-2-metylotetrahydropiran lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, sprzęga się 7-merkapto-4-metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazynę odpowiednio z 4-(3,5-difluorofenylo)-4-metoksytetrahydropiranem oraz z (2RS, 4SR)-4-(3,5-difluorofenylo)-4-metoksy-2-metylotetrahydropiranem, a następnie, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą w znany sposób.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90401757 | 1990-06-21 | ||
| EP91400076 | 1991-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL290757A1 PL290757A1 (en) | 1992-08-24 |
| PL168310B1 true PL168310B1 (pl) | 1996-02-29 |
Family
ID=26127306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91290757A PL168310B1 (pl) | 1990-06-21 | 1991-06-20 | Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych zwiazków heterocyklicznych PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5217969A (pl) |
| EP (1) | EP0462813B1 (pl) |
| JP (1) | JP3112981B2 (pl) |
| KR (1) | KR920000738A (pl) |
| AR (1) | AR247886A1 (pl) |
| AT (1) | ATE129497T1 (pl) |
| AU (1) | AU637500B2 (pl) |
| CA (1) | CA2044219A1 (pl) |
| CS (1) | CS187491A3 (pl) |
| DE (1) | DE69114052T2 (pl) |
| DK (1) | DK0462813T3 (pl) |
| ES (1) | ES2079576T3 (pl) |
| FI (1) | FI913048A (pl) |
| GB (1) | GB9113132D0 (pl) |
| GR (1) | GR3017888T3 (pl) |
| HU (2) | HU210919B (pl) |
| IE (1) | IE911919A1 (pl) |
| IL (1) | IL98396A (pl) |
| MY (1) | MY106366A (pl) |
| NO (1) | NO912411L (pl) |
| NZ (1) | NZ238470A (pl) |
| PL (1) | PL168310B1 (pl) |
| PT (1) | PT98041A (pl) |
| RU (1) | RU2059627C1 (pl) |
| TW (1) | TW217412B (pl) |
| ZW (1) | ZW7091A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| IE911853A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Ici Plc | Heterocyclene derivatives |
| IE913655A1 (en) * | 1990-11-06 | 1992-05-22 | Zeneca Ltd | Synergistic agents |
| IE914005A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-17 | Zeneca Ltd | Novel intermediates |
| DE69206725T2 (de) * | 1991-09-10 | 1996-05-02 | Zeneca Ltd | Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer |
| CA2094465A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Pierre Andre Raymond Bruneau | Cycloalkane derivatives |
| CA2095005A1 (en) * | 1992-05-12 | 1993-11-13 | Philip Neil Edwards | Hydroxylamine derivatives |
| CA2095006A1 (en) * | 1992-05-12 | 1993-11-13 | Philip Neil Edwards | Oxime derivatives |
| AU4444393A (en) * | 1992-09-01 | 1994-03-10 | Zeneca Limited | Pyrrolidine derivatives |
| US5354865A (en) * | 1992-09-10 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Phenylmethyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| AP9400632A0 (en) * | 1993-04-29 | 1995-10-07 | Zeneca Ltd | Ether derivatives. |
| US5424320A (en) * | 1993-06-23 | 1995-06-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl coumarins as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5360815A (en) * | 1993-06-23 | 1994-11-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5459271A (en) * | 1993-07-20 | 1995-10-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | Arylbicyclooctanes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| IL110280A0 (en) * | 1993-07-27 | 1994-10-21 | Zeneca Ltd | Thiazole derivatives |
| ZA945250B (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-27 | Zeneca Ltd | Thiazole derivatives |
| EP0636624A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-02-01 | Zeneca Limited | Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| US5350760A (en) * | 1993-08-04 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists |
| ES2119377T3 (es) * | 1994-03-28 | 1998-10-01 | Pfizer | Derivados bencisotiazoles inhibidores de la biosintesis de la 5-lipoxigenasa. |
| WO1995030668A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Zeneca Limited | Cyclic ether derivatives and pharmaceutical composition containing them |
| US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
| US6677364B2 (en) * | 1998-04-20 | 2004-01-13 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| WO2002085868A1 (en) | 2001-04-23 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Benzoxazinone derivatives for use in the treatment of angiogenesis |
| US7378415B2 (en) | 2004-09-30 | 2008-05-27 | Roche Palo Alto Llc | Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof |
| JP2009523820A (ja) * | 2006-01-23 | 2009-06-25 | アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド | ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤 |
| WO2007130014A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Organosilicon polymers |
| AU2007354632B2 (en) * | 2007-06-04 | 2014-06-26 | Techfields Inc | Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3661917A (en) * | 1970-05-21 | 1972-05-09 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols |
| US3743737A (en) * | 1970-05-21 | 1973-07-03 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperindinylcarbinol compositions |
| US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| US4625034A (en) * | 1985-02-04 | 1986-11-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4725619A (en) * | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4728668A (en) * | 1985-04-16 | 1988-03-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4876346A (en) * | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
| EP0271287A3 (en) * | 1986-12-11 | 1990-06-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline dioic acids and amides |
| US4920133A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920130A (en) * | 1987-11-02 | 1990-04-24 | Rorer Pharamceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920131A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
| EP0349062A1 (en) * | 1988-06-27 | 1990-01-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline ether alkanoic acid |
| GB8926981D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| US5003087A (en) * | 1989-02-03 | 1991-03-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof |
| IL93343A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Ici Plc | Heterocyclic cycloalkanes |
| IL93344A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Ici Plc | Heterocyclic cyclic ethers |
| IE70521B1 (en) * | 1989-02-28 | 1996-12-11 | Zeneca Pharma Sa | Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase |
| JP2996475B2 (ja) * | 1989-12-22 | 1999-12-27 | サントリー株式会社 | ベンズオキサジノン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤 |
-
1991
- 1991-06-05 AU AU78161/91A patent/AU637500B2/en not_active Ceased
- 1991-06-05 IE IE191991A patent/IE911919A1/en unknown
- 1991-06-06 IL IL9839691A patent/IL98396A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-10 ZW ZW70/91A patent/ZW7091A1/xx unknown
- 1991-06-10 NZ NZ238470A patent/NZ238470A/xx unknown
- 1991-06-10 CA CA002044219A patent/CA2044219A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-17 HU HU912003A patent/HU210919B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 GB GB919113132A patent/GB9113132D0/en active Pending
- 1991-06-19 US US07/717,510 patent/US5217969A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 DK DK91305532.3T patent/DK0462813T3/da active
- 1991-06-19 KR KR1019910010327A patent/KR920000738A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 EP EP91305532A patent/EP0462813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 AT AT91305532T patent/ATE129497T1/de active
- 1991-06-19 DE DE69114052T patent/DE69114052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-19 CS CS911874A patent/CS187491A3/cs unknown
- 1991-06-19 ES ES91305532T patent/ES2079576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-20 AR AR91319992A patent/AR247886A1/es active
- 1991-06-20 JP JP03148334A patent/JP3112981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-20 RU SU914895852A patent/RU2059627C1/ru active
- 1991-06-20 FI FI913048A patent/FI913048A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-20 PT PT98041A patent/PT98041A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-20 NO NO91912411A patent/NO912411L/no unknown
- 1991-06-20 MY MYPI91001116A patent/MY106366A/en unknown
- 1991-06-20 PL PL91290757A patent/PL168310B1/pl unknown
- 1991-06-25 TW TW080104913A patent/TW217412B/zh active
-
1993
- 1993-03-01 US US08/024,256 patent/US5321025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-25 US US08/217,844 patent/US5373007A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00301P patent/HU211133A9/hu unknown
- 1995-10-26 GR GR940403927T patent/GR3017888T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168310B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych zwiazków heterocyklicznych PL PL PL | |
| JPH04243877A (ja) | チオキソ複素環式化合物、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品 | |
| JP2996708B2 (ja) | 複素環式誘導体、その製造方法および前記誘導体を含有するロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療に用いる薬理学的組成物 | |
| JPH05221926A (ja) | アルカン酸誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物 | |
| HU210165B (en) | Process for producing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5462953A (en) | Benzoxazolyl derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| NO174890B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske cykliske etere | |
| US5519022A (en) | α, α dialkylbenzyl derivatives | |
| JPH05221991A (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| US5236948A (en) | Sulphonamide derivatives | |
| JPH03128373A (ja) | 二環式誘導体、その製造方法およびロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療に用いる医薬組成物 | |
| EP0462831B1 (en) | Bicyclic pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| JPH05132483A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品 | |
| US5258399A (en) | Sulphonamide derivatives | |
| JPH0753378A (ja) | チアゾール誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物 | |
| US5478843A (en) | Thiazole derivatives | |
| EP0636624A1 (en) | Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors | |
| JPH08511254A (ja) | ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体 | |
| JPH06227976A (ja) | エステル誘導体、その製造方法およびロイコトリエン媒介疾患または医学的症状に使用するための製薬学的組成物 |