PT98041A - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de I.C.I. PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em "Le Galien", 1 rue des Chauffours, BP127, 95022 Cergy Cedex, França e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Mlllbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Pierre André Raymont Brumeau, residente na França, e Graham Charles Crawley, residente na Inglaterra), "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,3-DIHIDRO-4H-1,4-BENZOXAZINILO E DE PARTES BICÍCLICAS HETEROCÍCLICAS RELACIONADAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACêUTICAS QUE OS CONTÉM»

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos bicíclicos e mais particularmente a novos derivados heterocíclicos bicíclicos que são 1

inibidores da enzima 5-lipoxigenase (de agora em diante referida como 5-LO). A invenção também refere processos para a preparação dos referidos derivados heterocíclicos bicíclicos e de novas composições farmacêuticas que os contêm. Está também incluída na invenção a utilização dos referidos derivados heterocíclicos bicíclicos no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que os produtos directos ou indirectos da oxidação catalizada por 5-LO do ácido araquidónico estão envolvidos, e a invenção refere ainda a produção de novos medicamentos para essa utilização.

Tal como acima referido os derivados heterocíclicos bicíclicos acima descritos são inibidores da 5-LO, enzima que se sabe estar envolvida na catálise da oxidação do ácido araquidónico para dar origem através de um processo de cascata a leucotrienos fisiologicamente activos como por exemplo o leucotrieno B4 (LTB4) e aos péptido-lipido leucotrienos tal como o C4 (LTC4) e o leucotrieno D4 (LTD4) e vários metabólitos. A relação biossintética e as propriedades fisiológicas dos leucotrienos são resumidas por G.W. Taylor e S.R. Clarke em Trends in Pharmacoloqical Sciences. 1968, 7, 100-103. Os leucotrienos e os seus metabólitos têm sido implicados na produção e desenvolvimento de varias doenças inflamatórias e alérgicas como por exemplo a inflamação das articulações (especialmente a artrite reumatóide, osteoartrite e gota), 2

inflamação do sistema gastrointestinal (especialmente a doença inflamatória do baço, colite e gastrite ulcerativas), doenças da pele (especialmente psoríase, equizema e dermatite) e doenças respiratórias (especialmente asma, bronquite e rinite alérgica), e na produção e desenvolvimento de várias doenças cardiovasculares e cerebrovasculares como por exemplo o enfarte do miocárdio, angina e doenças vasculares periféricas. Além disso os leucotrienos são mediadores de doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modularem a função linfócita e leuocócita. Outros metabólitos do ácido araquidónico fisiologicamente activos, como por exemplo as pros.tanglandinas e os tromboxanos, surgem pela acção da enzima ciclooxigenase no ácido araquidónico.

Descobriu-se agora que certos compostos heterocíclicos bicíclicos são eficazes como inibidores da enzima 5-LO e assim da biossíntese dos leucotrienos. Assim, estes compostos são valiosos como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, doenças alérgicas, psoríase, asma, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, e/ou condições inflamatórias e artríticas, mediadas isoladamente ou parcialmente por um ou mais leucotrienos.

De acordo com invenção é proporcionado um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I (adiante apresentada) 3

na qual Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois heteroátomos de azoto e outro heteroãtomo escolhido de entre oxigénio e enxofre, em que o radical heterocíclico pode opcionalmente conter um ou dois substituintes oxo ou tioxo e até quatro outros substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, ciano, amino, alquilo(l-4C), alcoxi(l-4C), fluoro.alquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino, di-[alquil(l-4C)]amino, amino-alquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino-alquilo(l-4C), di-[alquil(l-4C)]amino-alquilo(l-4C), fenilo e fenil-alquilo(l-4C), e em que o referido substituinte fenilo ou fenil-alquilo(l-4C) pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), A1 é uma ligação directa a X^· ou é alcileno( 1-3C), X1 é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino,

Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois susbtituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, ureido, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)amino, di-[alquil(l-4C)]amino, fluoroalquilo(l-4C) e alcanoil(2-4C)amino, ou Ar é piridileno, R1 é alquilo(1-4C), alcenilo(3-4C) ou alcinilo(3-4C), e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com a átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 7 átomos em 4

anel, no qual A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e esse anel pode conter um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), ou R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e esse anel pode conter um, dois ou três susbtituintes alquilo(l-4C), e R3 é alquilo(1-4C), alcenilo(2-4C) ou alcinilo(2-4C), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

As fórmulas químicas referidas com números romanos são apresentadas por conveniência numa folha separada no final da descrição.

Nesta especificação o termo genérico ••alquilo" inclui os grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada. Contudo as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo "propilo" são específicas para apenas a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo individuais de cadeia ramificada como por exemplo "isopropilo" são específicas para apenas a versão de cadeia ramificada. É aplicada uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Deve entender-se que, no que se refere ao facto 5

de alguns compostos com a fórmula I acima definida poderem apresentar o fenónemo de tautomerismo, qualquer fórmula de estrutura aqui representada pode apresentar apenas uma das possíveis fórmulas tautoméricas, e a invenção inclui na sua definição qualquer forma tautomérica de um composto com a fórmula I que possua a propriedade de inibir a 5-LO e não é apenas limitada a qualquer forma tautomérica utilizada dentro das fórmulas apresentadas.

Deve ainda entender-se que, no que se refere ao facto de alguns compostos com fórmula I acima definida poderem existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude de um ou mais dos constituintes conterem um átomo no carbono assimétrico, a invenção inclui no seu âmbito essas formas opticamente activas ou racémicas que possuam a propriedade de inibição da 5-LO. A síntese de formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De forma semelhante, as propriedades inibidoras contra a 5-LO podem ser avaliadas utilizando as técnicas convencionais de laboratório a seguir referidas.

Os valores adequados para os termos genéricos acima referidos incluem aqueles que são a seguir estabelecidos.

Um valor adequado para Q quando é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois 6

heteroátomos de azoto e um outro heteroátomo escolhido de entre oxigénio e enxofre é, por exemplo, um radical heterocíclico fundido com benzo como por exemplo 4H-1,4-benzoxazinilo, 4H-l,4-benzotiazinilo e os seus derivados de 2,3-dihidro correspondentes, 4H-3,l-benzoxazinilo, 4H-3,1- benzotiazinilo e os seus derivados de 1,2-dihidro correspondentes, e 3H-benzo[d]-l,2-oxazinila, 3H-benzo[d]-1,2-tiazinilo e os seus derivados de 1,4-dihidro correspondentes, ou, por exemplo, um radical heterocíclico fundido com pirido tal como 4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazinilo, 4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazinilo, 4H-pirido[3,2- b][l,4]tiazinilo, 4H-pirido[4,3-b][l,4]tiazinilo e os seus derivados de 2,3-dihidro correspondentes. O radical heterocíclico pode estar ligado através de qualquer posição disponível incluindo qualquer dos dois anéis do radical heterocíclico bicíclico e incluindo através de um átomo de azoto disponível. O radical heterocíclico pode conter um substituinte adequado tal como, por exemplo, um substituinte alquilo (1-4C), di-[alquil(l-4C)]amino-alquilo(i-4C), fenilo ou fenil-alquilo(l-4C) num átomo de azoto disponível.

Os valores adequados para os constituintes que podem estar presentes em Q ou Ar, ou num substituinte fenilo ou fenil-alquilo(l-4C), em Q, incluem, por exemplo:-para halogéneo: fluoro, cloro, bromo ou iodo; para alquilo(1-4C); metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo 7 e sec-butilo; para alcoxi(1-4C): para fluoro-alquilo(l-4C): para alquilamino(l-4C): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e butoxi; fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e pentafluoroetilo; metilamino, etilamino, propilamino e butilamino? para di-[alquil(i-4C)]- amino: dimetilamino, dietilamino, e dipropilamino.

Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes em Q incluem, por exemplo para amino-alquilo(l-4C): aminometilo, 1-aminoetilo, 2- aminoetilo, 2-aminopropilo e 3- aminopropilo; para alquilamino(l-4C)- alquilo(l-4C): metilaminometilo, 2-metilamino- etilo, 3-metilaminopropilo, etilaminometilo, 2-etilamino-etilo; para di-[alquil(l-4C)]- amino-alquilo(l-4C): dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetil-aminopropilo, dietilaminometilo e 2-dietilaminoetilo; - 8 - >

para fenil-alquilo(l~4C): benzilo, fenetilo e 3-fenil- propilo.

Um valor adequado para A1 quando ele é alquileno (1-3C) é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno.

Um valor adequado para Ar quando ele é um radical fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Um valor adequado para Ar quando ele é piridileno, por exemplo, 3,5- ou 2,6-piridileno.

Um valor adequado para um substituinte alcanoil(2-4C)amino que pode estar presente em Ar é, por exemplo, acetamido, propionamido ou butiramido.

Um valor adequado para R1 quando é alquilo(1-4C) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo? quando ele é alcenilo(3-4C) é, por exemplo, alilo, 2-butenilo ou 3-butinilo? e quando ele é alcinilo(3-4C) é, por exemplo, 2-propinilo ou 3-butinilo.

Quando R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3 que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel com cinco a sete átomos em anel então o valor adequado para A2 ou A3, que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um é alquileno(3-4C) é, por exemplo, metileno, etileno, ou trimetileno. Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes no referido anel de cinco ou sete membros incluem por exemplo:- para alquilo(1-4C): metilo, etilo, propilo, isopro- 9

pilo, butilo e isobutilo? para alcoxi(l-4C): metoxi, etoxi, propoxi, isopro- poxi e butoxi

Quando R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de oxigénio a A2 está ligado e com o átomo de carbono que A3 está ligado define um anel contendo cinco a sete átomos em anel então um valor adequado para A2 ou A3, que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um é alquileno(l-3C), é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno. Os valores adequados para os substituintes alquilo(1-4C) que podem estar presentes no referido anel de cinco a sete membros incluem, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.

Um valor adequado para R3 quando ele é alquilo(l-4C) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo? quando é alcenilo(2-4C) ele é, por exemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo? e quando ele é alcinilo(2-4C) é, por exemplo, etinilo, 2-propinilo ou 2-butinilo.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto hetrociclico bicíclico da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto hetrociclico bicíclico da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido obtido, por exemplo, com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal 10

farmaceuticamente aceitável adequado de um composto hetrocíclico bicíclico da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino por exemplo, um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal obtido com uma base orgânica que produ2 um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal obtido com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Os novos compostos particulares da invenção são, por exemplo, compostos heterocíclicos bicíclicos com a fórmula I em que: (a) Q é um radical heterocíclico fundido com benzo com 10 membros contendo um heteroátomo de azoto e um segundo heteroátomo escolhido de entre oxigénio e enxofre, cujo radical heterocíclico pode opcionalmente conter um substituinte oxo ou tioxo e até quatro substituintes possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas; (b) Q é 4H-l,4-benzoxazinilo, 4H-l,4-benzotiazinilo e os seus derivados de 2,3-dihidro correspondentes, que podem opcionalmente conter um substituinte oxo ou tioxo e até quatro substituintes possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas; 11

(c) Q é 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinilo, 2.3- dihidro-4H-l, 4-benzotiazinilo, 1,2-diMdro-4H-3, 1- benzoxazinilo ou 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2- b][l,4]oxazinilo, que pode opcionalmente conter um substituinte oxo ou tioxo e até quatro substituintes possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas; (d) Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou os seus derivados 3-tioxo correspondentes, ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6- ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou os seus derivados 3-tioxo correspondentes, cujo radical heterociclico pode opcionalmente conter até quatro substituites possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas; (e) Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-6“ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou os seus derivados 3-tioxo correspondentes, 3-oxo-2,3-dihidro-4H- 1.4- benzitiazin-6-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-7-ilo ou os seus derivados 3-tioxo 12

correspondentes, 2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazin-6-ilo ou 2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazin-7-ilo ou os seus derivados 2-tioxo correspondentes, ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-7-ilo ou os seus derivados 3-tioxo correspondentes, cujo radical heterociclico pode opcionalmente conter até quatro substituites possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas? (f) A1 é uma ligação directa a X1 e X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo? e Q, Ar, R^-, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas? (g) A1 é metileno e X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Q, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas; (h) Ar é 1,3 fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fúor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureia, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido? e Q, A1, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas? 13 1

Ar é 3,5-piridileno; e Q, A1, X1, R1, R2 e R3 têm 2 qualquer das significações acima definidas?

(j) R1 é metilo, etilo, alílo ou 2-propinilo; e Q, A1, X1, Ar, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas; (k) R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo cinco a sete átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno, etileno ou trimetileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo, propilo, metoxi e etoxi; e Q, A1, X1, Ar e R1 têm qualquer das significações acima definidas; ou (l) R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado e com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel com cinco a sete átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno ou etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo e propilo, e R3 é metilo ou etilo; e Q, A1, X1, e Ar têm qualquer das significações acima definidas; ou seu sal farmaceuticamente aceitável. 14

Um composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I na qual Q é 4H-l,4-benzoxazinilo, 4H-1,4-benzotiazinilo ou os seus correspondentes derivados 2,3-dihidro, que podem opcionalmente conter um substituinte oxo ou tioxo e até quatro substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo e benzilo, e em que o referido substituinte fenilo ou benzilo pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, metilo e metoxi, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituites escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido, ou Ar é 3,5-piridileno, R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2—X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, metoxi e etoxi, ou R1 ou R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula 15

-A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é metileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo e propilo, e R3 é metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

Um outro composto preferido da invenção

compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I em que Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou 3-oxo-2,3—dihidro—4H—1,4—benzotiazin—7—ilo que podem opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, etilo, 2- fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo e benzilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X3· é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo,

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido, ou Ar é 3,5-piridileno, R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -À2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é etileno. A3 é metileno ou etileno, e 16

X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, ou R1 ou R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado e com o átomo de carbono a que A3 está ligado,

O define um anel contendo 5 átomos em anel, em que A e metileno, A3 é metileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, e R3 é metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I em que Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilo, ou os seus correspondentes derivados de 4-metilo, que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo,

Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, metoxi ou trifluorometilo, R1 é metilo, etilo ou alilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos 17

em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I em que Q é 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilo ou os seus correspondentes derivados de 2,2-dimetilo, A1 é metileno, X1 é oxi,

Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno, R1 é metilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, em que cada A2 e A3 são etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo na posição Λ alfa em relaçao a X , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I em que Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6“ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 3-tioxo-2,3- dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,1- 18

benzoxazin-6-ilo, 3-οχο-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7- ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-7-ilo ou os seus correspondentes derivados de N-metilo, que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, A1 é uma ligação directa a X1, ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo.

Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, metoxi e trifluorometilo, R1 é metilo, etilo ou alilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é etileno. A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre metilo, etilo, propilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferido adicional da invenção compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I, em que Q é 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-ilo, 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 1- metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazin-6-ilo ou 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 19

A1 é uma ligação directa a X1, ou é metileno, X1 é oxi ou tio,

Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno, R1 é metilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, em que cada A2 e A3 são etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo na posição alfa em relação a X2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos específicos da invenção especialmente preferidos incluem, por exemplo, os seguintes compostos heterocíclicos bicíclicos com a fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis:- 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano e 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano.

Outros compostos da invenção especialmente preferidos incluem, por exemplo, os seguintes compostos heterocíclicos bicíclicos com a fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis:- 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano; 20

4-[5-fluoro-3-(4-irtetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano; (2S,4R)-4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano; (S)-(+)-4-[5-fluoro-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H- 1.4- benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano e (R)-(-)-4-[5-fluoro-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H- 1.4- benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano.

Pode ser preparado um composto da invenção compreendendo um composto heterocíclico bicíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por qualquer processo conhecido que seja aplicável á preparação de compostos estruturalmente relacionados. Esses processos são proporcionados como uma caracteristica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos nos quais, a menos que se diga o contrário, Q, A3·, X3·, Ar, R1, R2 e R2 têm qualquer das significações anteriores. (a) 0 acoplamento, de preferência na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula Q-A^-X1-]! com um composto com a fórmula II em que 2 é um grupo substituível; desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido com um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger nenhum desses grupos, e em seguida se 21

remover por processos convencionais qualquer grupo protector indesejável em Q, Ar, R2 ou R3.

Um grupo substituível Z é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo, um grupo flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou tolueno-p-sulfoniloxi.

Uma base adequada para a reacção de acoplamento é, por exemplo, um carbonato, alcóxido (l-4Cj, hidróxido ou hidreto de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidroxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou uma base organometálica tal como alquil(l-4C)-lítio, por exemplo, n-butil-lítio. A reacção de acoplamento é convenientemente efectuada num solvente ou diluente adequados, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente a ou próximo de 100°C. A reacção pode ser convenientemente efectuada na presença de um catalisador adequado, por exemplo, um catalisador metálico, por exemplo, paládio(O) ou cobre (I) tal como tetraquis(trifenilfosfina) paládio, cloreto cuproso ou brometo cuproso.

Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo por exemplo, 22

um grupo alcanoilo (2-4c) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi (1-4C) carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores variarão necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode ser removido um grupo acilo como por exemplo, um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou aroilo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio. Alternativamente, pode ser removido um grupo acilo como por exemplo, um grupo t-butoxicarbonilo, por tratamento com um ácido adequado como por exemplo, o ácido clorídico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e pode ser removido um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, por hidrogenação num catalisador como por exemplo, paládio em carvão.

Um grupo protector adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo(2-4C) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente benzoilo) ou um grupo arimetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos acima referidos de protecção variarão necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode ser removido um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou um grupo arolilo, por exemplo, por 23

hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, pode ser removido um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação num catalisador tal como paládio em carvão.

Os materiais de partida com a fórmula Q-A^-X^-H e com a fórmula II podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação desses materiais de partida é descrita nos Exemplos anexos não limitativos que são proporcionados apenas com o objectivo de ilustração.

Os intermediários com a fórmula II em que Z, Ar, R1, R2 e R3 têm as significações acima definidas, podem ser convenientemente obtidos como os compostos com a fórmula Z-Ar-Y, em que Z e Ar têm as significações acima definidas e Y é, por exemplo, um grupo halogéneo, formilo, alcanoilo, nitrilo ou alcoxicarbonilo, tal como se ilustra no Esquema I anexo (a seguir apresentado). Assim, por exemplo, nos Exemplos não limitativos a seguir apresentados é mostrado como se converte um composto com a fórmula Z-Ar-Y em que Y é um grupo halogéneo num composto com a fórmula II.

Deverá notar-se também que o intermediário com a fórmula II pode ser convenientemente obtido a partir do composto com a fórmula Z-Ar-Y, tal como acima definido, por inversão da ordem da introdução dos grupos R2 e R3 que se utilisa no Esquema I. 24

(b) A alquilação, de preferência na presença de uma base adequada tal como acima definida, de um composto com a fórmula III com um composto com a fórmula Q-A1-Z em que Z é um grupo substituível tal como acima definido? desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2, ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional tal como acima definido ou alternativamente qualquer desses grupos não necessite ser protegido, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo indesejável em Q, Ar, R2, ou R3. A reacção de alquilação é convenientemente efectuada num solvente inerte adequado tal como acima definido e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°c, convenientemente a ou próximo de 100°C. A reacção pode ser convenientemente efectuada na presença de um catalisador adequado tal como acima definido.

Os materiais de partida com a fórmula Ο-αΛ-Ζ e com a fórmula III podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação desses materiais de partida é descrita nos Exemplos anexos não limitativos que são proporcionados apenas com o objectivo de ilustração. Alternativamente os materiais de partida necessários podem ser obtidos por processos análogos aos ilustrados no Esquema II anexo (a seguir apresentado) ou por modificações dele que estão dentro da capacidade 25

ordinária do químico orgânico.

Um grupo R^ protector adequado, tal como utilizado no Esquema II, é qualquer dos muitos grupos conhecidos e inclui qualquer grupo protector adequado tal como acima definido. Exemplos desses grupos são apresentados no Esquema II. As condições para a introdução e remoção desses grupos protectores são descritos em livros de texto convencionais da química orgânica tal como, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Green (J Wiley and Sons, 1981). (c) A alquilação, de preferência na presença de uma base adequada tal como acima definida, de um composto com a fórmula IV com um composto com a fórmula R1-Z em que R1 e Z têm as significações acima definidas; desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1, Ar, R2, ou R3, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional tal como acima definido ou alternativamente qualquer desses grupos não necessite ser protegido, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo indesejável em Q, X1, Ar, R2, ou R3.

Um grupo protector adequado para um grupo imino é por exemplo, qualquer dos grupos acima definidos para os grupos amino ou alquilamino. 0 material de partida do tipo álcool terciário com a fórmula IV pode ser obtido por processos 26

convencionais da química orgânica. Convenientemente, e tal como ilustrado no Esquema III anexo (a seguir apresentado), os intermediários com as fórmulas Q-A1-X1-Ar-Y, em que Q, A1, X1 e Ar têm as significações acima definidas e Y é, por exemplo, um grupo halogéneo, formilo, alcanoilo, nitrilo ou alcoxicarbonilo pode ser utilizado na preparação do material de partida do tipo álcool terciário com a fórmula IV.

(d) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, em conjunto com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado, define um anel com cinco a sete átomos em anel e em que A2, X2 e A3 têm as significações acima definidas, e em que R3 tem as significações acima definidas, a ciclização de um composto com a fórmula V após reacção com um aldeído ou cetona adequados, ou com um seu hemiacetal ou acetal, ou com um composto com a fórmula Z-A2-Z, em que Z tem a significação anteriormente definida, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1 ou Ar, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi seja protegido com um grupo protector convencional, e em seguida seja removido por processos convencionais qualquer grupo protector indesejável em Q, X1 ou Ar. A ciclização de um composto com a fórmula V com um aldeido ou cetona adequados, ou com um seu hemiacetal ou 27

acetal, é convenientemente efectuada na presença de um ácido adequad. Um ácido adequado para a reacção de ciclização é, por exemplo, um ácido inorgânico com por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, ou, por exemplo, um ácido orgânico tal como o ácido p-toluenossulfonico ou ácido trifluoroacético. A reacção de ciclização é convenientemente efectuada num solvente ou diluente inertes adequados, por exemplo, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano. A reacção é de preferência efectuada utilisando o aldeido ou cetona adequados, ou um seu derivado de hemiacetal ou acetal, como reagente e diluente. A ciclização é efectuada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 20 a 150°C, convenientemente a ou próximo do ponto de ebulição do diluente ou solvente. A ciclização de um composto com a fórmula V com um composto com a fórmula Z-A2-Z é convenientemente efectuada na presença de uma base adequada tal como acima definida. O álcool terciário de partida com a fórmula V pode ser obtido por processos convencionais da química orgânica. Convenientemente, e como se ilustra no Esquema IV anexo (a seguir apresentado), os intermediários com a fórmula Q-A1-X1-Ar-Y, em que Q, A1, X-*-, Ar e Y têm as significações acima definidas, podem ser utilisados na preparação do álcool terciário de partida com a fórmula V. É utilisado um grupo protector adequado R4, tal como acima definido. 28

(e) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que X1 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo ou em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a oxidação de um composto com a fórmula I em que X1 é um grupo tio, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo tio ou em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo tio.

Um agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a oxidação de tio para sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (tal como o ácido 3- cloroperoxibenzóico ou peroxiacético), um peroxissulfato de metal alcalino (tal como peroximonossulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxidação é geralmente efectuada em condições moderadas se possível e com a quantidade estequiométrica necessária do agente oxidante de modo a reduzir o risco de uma oxidação exagerada e danos a outros grupos funcionais. Em geral a reacção é efectuada no solvente ou diluente adequados tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetrahidofurano ou éter t-butil metílico e a uma temperatura, por exemplo, a ou próximo da temperatura ambiente, isto é na gama de 15 a 35°C. Quando se pretende 29

um composto contendo um grupo sulfinilo pode também ser utilizado um agente oxidante mais moderado, por exemplo, metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar tal como o ácido acético ou o etanol. Deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I contendo um grupo sulfonilo, ele pode ser obtido por oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como do composto tio correspondente. (f) Para a produção dos composto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alcanoilamino, a acilação de um composto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte amino.

Um agente acilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a acilação de amino para acilamino, por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de alcanoilo (2-6C), na presença de uma base adequada, ou anidrido de ácido alcanóico, por exemplo um anidrido de ácido alcanóico (2-6C), ou um anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo o anidrido misto formado pela reacção de um ácido alcanóico e um halogeneto de alcoxi(l-4C)carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(l-4C)carbonilo na presença de uma base adequada. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado tal como o cloreto de metileno, acetona, tetrahidrofurano ou éter t-butil metilico e a uma temperatura, por exemplo, ambiente ou próximo dela, isto é 30

na gama de 15 a 35°C. Uma base adequada quando ela é necessária, é por exemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio. (g) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte alcoxi, a alquilação de um composto com a fórmula I em que Q contem um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte hidróxido.

Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a alquilação de um átomo de azoto disponível, ou de hidroxi para alcoxi ou alcoxi substituído, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou alquilo substituído, por exemplo, cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-6C) ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(l-4C) substituído, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacção de alquilação é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é de preferência efectuada num solvente ou diluente inertes adequados, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de 31

dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente.

(h) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Q contem um ou dois substituintes tioxo, a reacção de um derivado heterociclíco bicíclico com a fórmula I em que Q conten um ou mais substituintes oxo com um reagente de tiação tal que cada substituinte oxo seja convertido num substituinte tioxo; desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1, Ar, R2 ou R3 qualquer desses grupos possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer desses grupos, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, R2 e R3.

Um reagente de tiação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a conversão de um grupo oxo para um grupo tioxo tal como, por exemplo, 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (Reagente de Lawesson) ou pentassulfureto de fósforo. A reacção de tiação é geralmente efectuada com a quantidade estequiométrica necessária do reagente de tiação de modo a reduzir o risco de danificação aos outros grupos funcionais. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequados tais como o tolueno, xileno ou tetrahidrofurano e a uma temperatura, por exemplo, de ou 32

próximo da temperatura de refluxo do solvente ou diluente, isto é na gama de 65 a 150°C.

Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um processo convencional. Quando se pretende uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula I, ela pode ser obtida efectuando um dos procedimentos acima mencionados utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo, aqueles com as fórmulas IV e V e estes são proporcionados com uma outra característica da invenção.

Tal como anteriormente afirmado, os novos compostos com a fórmula I são inibidores da enzima 5-LO. Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um ou mais dos procedimentos convencionais a seguir referidos: a) Um sistema de ensaio espectrofotométrico de enzima in vitro r que avalia as propriedades inibidoras de um composto de ensaio num sistema isento de células utilisando os neutrófilos de cobaia isolados e tal como descrito por D.Aharony e R.L. Stein (Biol. Chem.. 1986, 2ϋ1(25), 11512-11519). Este ensaio proporciona uma medida 33

das propriedades inibidoras intrínsecas de um composto de ensaio contra 5-LQ num ambiente extracelular. b) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a incubação de um composto de ensaio com sangue humano haparinisado, antes do ataque com o ionoforo de cálcio A23187 e em seguida medindo indirectamente os efeitos inibidores em 5-LO por determinação da quantidade de LTB4 utilisando os radiomonoensaios específicos descritos por Carey e Forder (F. Carey e R.A. Forder, Prostaqlandins. Leukotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostaqlandins, 1984, 28, 666? Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P), que envolvem a utilização do conjugado de proteina LTB4 produzido utilisando o procedimento de Young e col. (Prostanqlandins. 1983, 26(4), 605-613). Os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclooxigenase (que está envolvida na via metabólica alternativa para o ácido araquidónico e que dá origem a prostanglandinas, tromboxanos e metabólitos relacionados) pode ser medida ao mesmo tempo utilisando o radioimunoensaio para o tromboxano B2(TxB2) descrito por Carey e Forder (ver acima). Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos dos compostos de ensaio contra 5-LO e também ciclooxigenase na presença de células de sangue e proteínas de sangue. Ele permite avaliar a selectividade do efeito inibidor em 5-LO ou ciclooxigenase. 34

c) Um sistema de ensaio ex vivof que é uma variação do ensaio b) anterior, envolvendo a administração de um composto de ensaio (geralmente oralmente como suspensão produzida quando uma solução de um composto de ensaio em sulfóxido de dimetilo é adicionada a carboximetilcelulose), recolha de sangue, heparinização, ataque com A23187 e radioimunoensaio com LTB4 e TxB2. Este ensaio proporciona uma indicação da biodisponibilidade de um composto de ensaio como inibidor de 5-LO ou ciclooxigenase. d) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a medida das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC4 e PGE2 induzida por zimosano em macrofagos peritoneais residentes no rato utilizando o procedimento de Humes (J.L. Humes e col., Biochem. Pharmacol.. 1983, 32, 2319-2322) e sistemas de radiomunoensaio convencionais para medir LTC4 e PGE2. Este ensaio porprociona uma indicação dos efeitos inibidores contra 5-LO e ciclooxigenase num sistema não proteico. e) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico no modelo da pele do rato desenvolvido por D. Aked e col. fBrit. J. Pharmacol.. 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores de 5-LO administrados topicamente ou oralmente. 35

f) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado oralmente ou intravenosamente numa broncoconstrição dependente de leucotrienos induzida por um ataque de antigénios em cobaias pré-doseadas com um antihistamínico (mepiramina), um agente bloqueador beta-adrenérgico (propranolol) e um inibidor da ciclooxigenase (indometacina) utilizando o procedimento de W.H. Anderson e col. (British J. Pharmacology, 1983, 78(1)* 67-574). Este ensaio proporciona um outro ensaio in vivo para detectar os inibidores de 5-LO. g) Um sistema in vivo que envolve a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado oralmente contra a libertação de LTB4 induzidos por zimosano dentro de uma bolsa de ar gerada dentro do tecido subcutâneo do dorso de ratos macho. Os ratos são anestesiados e são formadas bolsas de ar por meio de injecção de ar esterilizado (20 ml). É dada de forma semelhante uma outra injecção de ar (10 ml) passados três dias. No fim do período de seis dias após a injecção inicial de ar o composto de ensaio é administrado (geralmente por via oral como suspensão obtida quando uma solução de composto de ensaio em sulfóxido de dimetilo é adicionada a hidroxipropilmetilcelulose), seguida da injecção dentro da bolsa de zimosano (1 ml de uma suspensão em solução salina 36

fisiológica). Passadas três horas os ratos são sacrificados, as bolsas de ar são lavadas com solução fisiológica salina, é a utilisado o radioimunoensaio específico acima descrito para determinar LTB4 nas lavagens. Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos inibidores contra 5-LO num meio inflamatório.

Embora as propriedades farmacológicas do composto com a fórmula I variem de forma esperada com alterações estruturais, em geral os composto com a fórmula I possuem efeitos inibidores da 5-LO nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos seguintes ensaios a)-f):-

Ensaio a): IC50 na gama de, por exemplo, 0,01-30 uM?

Ensaio b): IC50 (LTB4) na gama de, por exemplo, 0,01-40 uM IC50 (TxB2) na gama de, por exemplo, 40-200 UM?

Ensaio c): ED50(LTB4) oral na gama de, por exemplo, 0,1-100 mg/kg?

Ensaio d): IC50 (LTB4) na gama de, por exemplo, 0,001-1 UM, IC50 (PGE2) na gama de, por exemplo, 20-1000 uM; 37

Ensaio e): inibição da inflamação na gama de, por exemplo, 0,3-100 um intradérmico;

Ensaio f): ED50 na gama de, por exemplo, 0,05-10 mg/kg i.v.;

Ensaio g): ED5q(LTB4) oral na gama de, por exemplo, 0,01-50 mg/kg. Não foi observada toxicidade exagerada ou outros efeitos indesejáveis nos ensaios c), e), f) e/ou g) quando os compostos com a fórmula I são administrados a doses várias vezes múltiplas da dose ou concentração inibidora mínima.

Assim, por exemplo, o composto 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano tem um valor de IC5Q de 0,05 uM contra LTB4 no ensaio b), e um valor oral de ED5q de 1,5 mg/kg em função de LTB4 no ensaio g)? o composto 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-7-ilmetoxi) f enil ] -4-metoxitetratiidropirano tem um valor de IC50 de 0,04 uM contra LTB4 no ensaio b), e um valor oral de ED50 de 0,4 mg/kg em função de LTB4 no ensaio g); o composto 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano tem um valor de IC50 de 0,3 uM contra LTB4 no ensaio b), e 38

um valor oral de ED50 de 1,5 mg/kg em função de LTB4 no ensaio g); e o composto 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahi-dropirano tem um valor de IC50 de 0,05 uM contra LTB4 no ensaio b), e um valor oral de ED5Q de 0,15 mg/kg em função de LTB4 no ensaio g). Em geral os compostos com a fórmula I que são particularmente preferidos têm um valor de IC50 de <1 uM contra LTB4 no ensaio b), e um valor oral de ED^q de <100 mg/kg contra LTB4 nos ensaios c) e/ou g).

Estes compostos são exemplos de compostos da invenção que revelam propriedades inibidoras selectivas para a 5-LO em oposição à ciclooxigenase, cujas propriedades selectivas devem conferir melhores propriedades terapêuticas, por exemplo, uma redução na isenção de efeitos laterais gastrointestinais frequentemente associados com inibidores da ciclooxigenase como por exemplo indometacina.

De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um derivado heterocíclico bicíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode apresentar-se numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, um comprimido, cápsula, solução aquosa ou oleosa, suspensão ou emulsão, para uso tópico por exemplo um creme, pomada, gel ou 39

solução ou suspensão aquosa ou oleosa? para utilização nasal, por exemplo uma pulverização nasal ou gotas nasais? para utilização vaginal ou rectal, por exemplo um supositório? para administração por inalação, por exemplo sob a forma de um pó finamente dividido ou um aerossol liquido? para utilização do sub-lingual ou bucal, por exemplo um comprimido ou cápsula? ou para uso parentérico (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo uma solução ou suspensão esterilizada aquosa ou oleosa. Em geral as composições anteriores podem ser preparadas de forma convencional utilizando excipientes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (isto é derivado de heterocíclico bicíclico com a fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável) que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação adequada para administração oral a seres humanos conterá geralmente, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo misturado com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionado um derivado heterocíclico 40

bicíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia. A invenção também inclui um método de tratamento de uma doença ou condição médica mediada isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos que compreende a administração a um animal de sangue quente que necessite desse tratamento de uma quantidade eficaz de um ingrediente activo tal como acima definido. A invenção também proporciona a utilização desse ingrediente activo na preparação de um novo medicamento para utilização numa doença ou condição médica mediada por leucotrienos. O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto com a fórmula I variará naturalmente com a natureza e severidade das condições, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como acima mencionado, os compostos com a fórmula I são úteis no tratamento das condições alérgicas e inflamatórias que são devidas isoladamente ou em parte aos efeitos dos metabólitos do ácido araquidónico que aparecem pela via linear (catalizada com 5-LO) e em particular os leucotrienos, cuja produção é mediada por 5-LO. Tal como acima mencionado, estas condições incluem, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, rinite alérgica, choque alérgico, psoríase, dermatite atópica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza 41

inflamatória, inflamatória, e doença das articulações artrítica e doenças inflamatórias do baço.

Ao utilizar o composto com a fórmula I para fins terapêuticos ou profiláticos ele será geralmente administrado de forma a que seja obtida uma dosagem diária na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dados se necessário em doses divididas. Em geral serão administradas doses inferiores quando se utiliza uma via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, será geralmente utilizada uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De forma semelhante, para administração por inalação, será utilizada uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal.

Embora os compostos com a fórmula I tenham principalmente valor como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles são também contudo úteis sempre que for necessário inibir a enzima 5-LO. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na procura de novos agentes farmacológicos.

Em virtude dos seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos com a fórmula I têm certos efeitos citoprotectores, por exemplo eles são úteis na redução ou supressão de alguns dos efeitos adversos no sistema gastrointestinal dos agentes anti-inflamatórios não 42

esteroidais inibidores da ciclooxigenase (NSAIA), como por exemplo a indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofen, sulindac, tolmetina e piroxicam. Além disso, a co- administração de um inibidor de 5-LO com a fórmula I com um NSAIA pode resultar numa redução na quantidade deste último agente necessária para produzir o efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. De acordo com uma característica adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um derivado heterociclico biciclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como acima definido, em associação ou mistura com um agente anti-inflamatório não esteroidal inibidor da ciclooxigenase (tal como acima definido), e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Os efeitos citoprotectores dos compostos com a fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo num modelo laboratório convencional que avalia a protecção contra a ulceração induzida pela indometacina ou induzida pelo etanol no sistema gastrointestinal de ratos.

As composições da invenção podem também conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos como valiosos para o tratamento das doenças. Assim, por exemplo, pode estar também presente com utilidade um inibidor conhecido de agregação das plaquetas, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vasodilatador numa composição 43

farmacêutica da invenção para uso no tratamento de doenças cardíacas ou vasculares. De forma semelhante, como exemplo, pode também incorporar-se um agente anti-histamínico, esteróide (como por exemplo o dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, inibidor da fosfodiesterase ou um estimulante beta-adrenérgico numa composição farmacêutica da invenção para o tratamento de uma doença ou condição pulmonar. A invenção será agora ilustrada com os seguintes Exemplos não ilustrativos nos quais, a menos que se diga o contrário:- (i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio e os procedimentos de processamento foram efectuados após remoção de resíduos sólidos por filtração? (ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-25°c e numa atmosfera de gás inerte como por exemplo o árgon; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento rápido) e a cromatografia líquida de média pressão (CLMP) foram efectuadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) em sílica de fase inversa obtida de E. Merck, Darmstadt, República Federal da Alemanha. (iv) os rendimentos são dados apenas como ilustração e não são necessariamente os máximos que podem ser atingidos. (v) os produtos finais com a fórmula I têm 44

microanálises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas pelos ensaios de RMN e técnicas de espectrometria de massa; (vi) os intermediários não foram em geral totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada por análise de cromatografia de camada fina, infra-vermelhos (IV) ou RMN; (vii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo automático de determinação de pontos de fusão da METTLER SP62 ou um dispositivo de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais com a fórmula I foram determinados após cristalização a partir de um solvente orgânico convencional tal como o etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura; e (viii) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: THF tetrahidrofurano; SODM sulfóxido de dimetilo; DMF N,N-dimetilformamida; DMA N,N-dimetilacetamida. EXEMPLO 1

Adicionou-se 7-bromometil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (0,127 g) a uma mistura de 4-(5- 45

fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,113 g), carbonato de potássio (0,083 g) e DMF (1 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-metoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,132 g, 68%), p.f. 87-89”C (recristalizado de hexano).

Espectro de massa (CDC13/ valores s) 1,75-2,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,65-3,9 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,98 (S, 2H), 6,5-7,2 (m, 6H). A 7-bromometil-4~metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se bromoacetato de etilo (20 g) a uma mistura de 5-metil-2-nitrofenol (17 g), carbonato de potássio (17 g) e acetona (170 ml) e aqueceu-se a mistura a 60“c durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica por sua vez com solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução salina, secou-se (Mg-S04) e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo de uma mistura de éter dietílico e hexano. Obteve-se assim o 2-(5-me-til-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (21,5 g, 82%) p.f. 67°C. 46

Agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante uma hora uma mistura do produto assim obtido, catalisador de paládio em carvão (10% p/p, 0,6 g) e etanol (300 ml). Filtrou-se a mistura. Dissolveu-se o filtrado em tolueno e aqueceu-se a solução a 50°c durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura. Triturou-se o resíduo em éter dietílico para se obter a 7-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (14 g, 95%), p.f. 197°C.

Adicionou-se uma porção (11,4 g) do produto assim obtido a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, 3,36 g; removeu-se o óleo por lavagem do sólido com éter do petróleo) em DMF (70 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se iodeto de metilo (14,9 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre água e uma mistura 1:1 v/v de éter dietílico e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se assim a 4,7-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (11,5 g, 92%), p.f. 107°C.

Adicionaram-se N-bromossuccinimida (4,27 g) e peróxido de benzoilo (0,1 g) por sua vez a uma mistura do produto assim obtido (3,54 g) e tetracloreto de carbono (50 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por 47

cromatografia de coluna utilizando inicialmente uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e em seguida cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim um óleo que se cristalizou sob trituração em éter dietílico para se obter o material de partida pretendido (0,27 g, 5%). O 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahi-dropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 50% p/p em óleo mineral, 12,4 g) a uma mistura de álcool benzílico (26,7 ml) e DMA (500 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente l-bromo-3,5-difluorobenzeno (50 g) para controlo da vigorosa reacção exotérmica resultante. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se o solvente. Repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e lavou-se a fase orgânica com água (4 x 50 ml), secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por destilação para se obter o 3-benziloxi-l-bromo-5-fluorobenzeno (41,8 g, 57%), como um líquido incolor ( p.f. 124-130°C a 0,3 mm Hg).

Arrefeceu-se para -75°C uma solução de uma porção (9,7 g) deste produto em THF (150 ml) e adicionou-se gota a gota n-butil-litio (1,6 M em hexano, 22 ml). Agitou-se a mistura a -75°C durante 1 hora e adicionou-se gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (3,47 g) 48

em THF (10 ml). Agitou-se a mistura a -75°C durante 1 hora e em seguida deixou-se aquecer para 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura l:l v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano (7,4 g, 71%) como ura óleo.

Após repetição adequada da reacção acima mencionada o produto assim obtido (12,1 g) foi dissolvido em THF (150 ml) e adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 50% p/v em óleo mineral, 2,11 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, e adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2N (3 gotas) e evaporou-se o solvente orgânico. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água- Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano (12,5 g, 99%) como um óleo amarelo pálido que se utilizou sem qualquer purificação.

Hidrogenou-se uma solução do produto assim obtido em etanol (100 ml) na presença de catalisador de carvão em paládio a 10% durante 3 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o 4—(5— fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (7,7 g, 49

86%), p.f. 123-124°C. EXEMPLO 2

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de se utilizar a

7-bromometil~2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina em vez da 7-bromometil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano com 35% de rendimento, p.f. 118°C

Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,50 (s, 6H), 1,75-2,0 (m, 4H), 2,98 (S, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,65-3,95 (m, 4H), 4,98 (S, 2H), 6,5-7,25 (m, 6H). A 7-bromometil-2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se 2-bromo-2-metilpropionato de metilo (5,43 g) a uma mistura de 5-metil-2-nitrofenol (4,59 g), carbonato de potássio (4,14 g) e acetona (50 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 90 minutos. Como a reacção era lenta evaporou-se quase toda a acetona, adicionou-se DMF (25 ml) e aqueceu-se a mistura para 100°C durante 3 horas e em seguida para 50°c durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre ácido clorídrico aquoso diluído e uma mistura 1:1 v/v de éter dietílico e acetato de etilo. 50

Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. obteve-se assim o 2-metil-2-(5-metil-2- nitrofenoxi)propionato de metilo (1,2 g, 16%), p.f. 6G-61°C (recristalizado de hexano).

Utilizando o procedimento descrito nos parágrafos segundo a quarto da parte do Exemplo 1 que respeita à preparação da 7-bromometil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, converteu-se o produto assim obtido no material de partida pretendido com 29% de rendimento. EXEMPLO 3

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de se utilizar a 7-bromometil-2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina em vez da 7-bromometil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano com 51% de rendimento, p.f. 141-142°C.

Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,43 (s, 6H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,98 (S, 3H), 3,46 (S, 3H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 6,5-7,5 (m, 6H). A 7-bromometil-2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina utilizada como material de partida foi 51

obtida como se segue:

Adicionou-se tioglicolato de metilo (3,18 g) a uma mistura de 3-fluoro-4-nitrotolueno (4,65 g), bicarbonato de sódio (3 g) e metanol (46 ml) e aqueceu-se a mistura para 70°C durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo de uma mistura de éter dietílico e hexano para se obter o 2-(5-metil-2-nitrofeniltio)acetato de metilo (6,5 g, 90%), p.f. 74-75°C.

Agitou-se uma porção de uma mistura (4 g) do produto assim obtido, paládio em carvão (10%, 0,4 g) e metanol (130 ml) sob uma pressão de quatro atmosferas de hidrogénio durante 5 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 3,5 horas. Evaporou-se a mistura e lavou-se o sólido residual com éter dietílico. Obteve-se assim a 7-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H~ 1,4-benzatiazina (2,1 g, 70%), p.f. 207°C.

Adicionou-se gota a gota o produto assim obtido em DMF (5 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60 p/p em óleo, 0,64 g, lavado com éter do petróleo) em DMF (10 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida arrefeceu-se num banho de água gelada. Adicionou-se gota a gota iodeto de metilo 52

(1,15 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim a 4,7-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzotiazina (2,07 g, 88%), p.f. 84-86°C.

Dissolveu-se uma porção (1,35 g) do produto assim obtido em DMF (15 ml). Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo, 0,84 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (0,69 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionaram-se ainda por sua vez porções de uma dispersão de hidreto de sódio (0,28 g) e iodeto de metilo (1,38 ml) e aqueceu-se a mistura a 45°C durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre água e uma mistura 1:1 v/v de éter dietílico e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim a 2,2,4,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina (1,02 g, 66%).

Adicionou-se peróxido de benzoilo (5 mg) a uma mistura de uma porção (0,22 g) do produto assim obtido, N- 53

bromossuccinimida (0,242 g) e tetracloreto de carbono (5 ml). Irradiou-se a mistura com uma luz de uma lâmpada de 250 Watt e aqueceu-se a 40°C durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, adicionou-se éter dietílico (5 ml) e filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado para se obter o material de partida pretendido [0,33 g, 78% (70% pura por RMN como um óleo que se utilizou sem qualquer purificação. EXEMPLO 4

Aqueceu-se uma mistura de

6-clorometil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (0,106 g), 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahi-dropirano (0,113 g), carbonato de potássio (0,083 g) e DMF (1 ml) a 80°c durante 3 horas e a 60°C durante mais uma hora. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 93:7 v/v de cloreto de metileno e acetona como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,065 g; 32%), p.f. 124-131 °C

Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,99 (S, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68-3,90 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,5-7,25 (m, 6H). 54

A 6-clorometil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (31,2 g) em clorofórmio (100 ml) a uma mistura de 2-aminofenol (25 g), cloreto de benzilmetilamónio (52,4 g), bicarbonato de sódio (77 g) e clorofórmio (500 ml) que se arrefeceu em banho de gelo. Agitou-se a mistura durante uma hora e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura para 55 °C durante 5 horas a em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de potássio. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso diluído e com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Lavou-se o resíduo com uma mistura de hexano e éter dietílico para se obter a 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (11 g, 32%) p.f. 172-173“c.

Adicionou-se em porções uma parte (5,2 g) do produto assim obtido a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 1,66 g? removeu-se o óleo por lavagem do sólido com éter do petróleo) em DMF (45 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (2,3 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora e deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Deitou-se 55

a mistura em água, acidificou-se pela adição de ácido clorídrico aquoso diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Recristalizou-se o óleo resultante após trituração numa mistura 1:9 v/v de éter dietílico e hexano. Obteve-se assim a 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (4 g, 70%), p.f. 57-58°c.

Aqueceu-se a 60°C durante 90 minutos uma mistura de uma porção (0,489 g) do produto assim obtido, paraformaldeido (0,135 g), ácido acético glacial (3 ml) e ácido clorídrico concentrado (3 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,368 g, 58%) como um sólido. EXEMPLO 5

Adicionou-se gota a gota butil-lítio (1,6M em hexano, 1 ml) a uma mistura de 7-mercapto-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (0,292 g), 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,342 g) e N-metilpirrolidin-2-ona (3,75 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura a 145°c durante 90 minutos, separou-se por 56

destilação o hexano da mistura reaccional. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, e com solução aquosa de hidróxido de sódio N, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 15:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,202 g, 33%), p.f. 131-133 °C.

Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,98 (S, 3H), 3,37 (S, 3H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,76-7,25 (m, 6H). A 7-mercapto-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:

Aqueceu-se sob refluxo durante 10 minutos uma mistura de 5-fluoro-2-nitrofenol (10,05 g), carbonato de potássio (10,6 g) e acetona (125 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota uma solução de bromoacetato de etilo (7,8 ml) em acetona (10 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2,5 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se assim o 2-(5-fluoro-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (14,28 g, 92%), p.f. 44-46°C. 57

Agitou-se e aqueceu-se a 80 °C durante 7 horas uma mistura de 2-(5-fluoro-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (11 g), benzilmercaptano (5,2 g), trietilamina (5,08 g) e DMF (50 ml). Arrefeceu-se a mistura, deitou-se em água e acidificou-se por adição de ácido clorídrico aquoso diluído. Extraiu-se a mistura com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se para se obter o 2-(5-benziltio-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (10,6 g, 68%) como um sólido.

Aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos uma mistura de uma porção (8,68 g) do produto assim obtido, cloreto estanoso di-hidratado (Tet.Let.. 1984, 839; 28,1 g), acetato de etilo (5 ml) e etanol (50 ml). Deitou-se a mistura em gelo e adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se para se obter a 7-benziltio-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (3,32 g, 49%), p.f. 153-154°C.

Adicionou-se uma porção (2,7 g) do produto assim obtido a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 0,52 g; removeu-se o óleo por lavagem da dispersão sólida com éter do petróleo) em DMF (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com 58

solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se para se obter a 7-benzirtio-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (2,6 g, 91%) como um sólido.

Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (1,72 g) em clorofórmio (10 ml) a uma solução de uma porção (2 g) da benzoxazina assim obtida em clorofórmio (15 ml) que tinha sido arrefecida para 0°c e agitou-se a mistura a 0°C durante 4 horas. Adicionou-se hidróxido de cálcio (0,74 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter a 7-benzilsulfonil-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina (2,1 g) como um sólido que se utilizou sem qualquer purificação.

Adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (4,2 g) a uma suspensão agitada de uma porção (1,5 g) de benzoxazina assim obtida em cloreto de metileno (45 ml) e agitou-se a solução assim obtida à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas progressivamente polares de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o dissulfureto de di-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- 59

benzoxazin-7-ilo) (0,68 g, 60%), p.f. 133-135°C.

Após repetição da fase precedente adicionou-se trifenilfosfina a uma suspensão do dissulfureto (0,776 g) em 1,4-dioxano (9 ml). Adicionaram-se por sua vez água (2,5 ml) e ácido clorídrico concentrado (1 gota) e aqueceu-se a mistura a 50“c durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e solução de hidróxido de sódio aquoso 0,5 N. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,425 g, 55%) p.f. 95-96°C. 0 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Preparou-se um reagente de Grignard a partir de 3,5-difluorobromobenzeno (38,6 g) e magnésio (4,88 g) numa mistura de tolueno (100 ml) e THF (50 ml) utilizando o processo seguinte. Dissolveu-se o 3,5-difluorobromobenzeno em tolueno (50 ml) e adicionou-se uma porção (aprox. 5%) da solução a uma suspensão agitada de magnésio numa mistura de tolueno (50 ml) e THF (50 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante aproximadamente 40 minutos até se observar a inicialização da formação exotérmica do reagente de Grignard. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo a uma temperatura entre 15 e 20°C enquanto se adicionava o resto da solução de 3,5-difluorobromobenzeno. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. 60

Adicionou-se tetrahidropiran-4-ona (10,69 g) durante 1 hora a uma porção (100 ml) do reagente de Grignard assim obtido que se arrefeceu para uma temperatura na gama de 15 a 20°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionaram-se por sua vez solução aquosa de ácido clorídrico (50% p/v, 25 ml) e solução salina (30% p/v, 52 ml). Separou-se a fase de tolueno e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (32 ml). Combinaram-se as soluções orgânicas e lavaram-se com água (4 x 32 ml). Evaporou-se a solução sob pressão reduzida para um volume de 16,3 ml. Obteve-se assim uma solução concentrada (90% p/v) de 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano em tolueno. Aqueceu-se o concentrado a 60°C e adicionou-se clorobenzeno (22,25 ml), e manteve-se a temperatura a 60°C. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se num banho de gelo para uma temperatura na gama de 0 a 5°C. Isolou-se o precipitado e lavou-se com hexano (2 X 10 ml). Obteve-se assim o 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano (12,2 g).

Dissolveu-se uma porção (7,15 g) do material assim obtido em N-metilpirrolidin-2-ona (25 ml) e adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral; 3,34 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (32 ml) que se arrefeceu num banho de gelo a aproximadamente 20° C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 30 minutos. Dissolveu-se iodeto de 61

metilo (5,22 g) em N-metilpirrolidin-2ona (2 ml) e adicionou-se à mistura. Aqueceu-se a mistura resultante a 30°C e agitou-se durante 2 horas. Evaporou-se a mistura. Obteve-se assim o 4-(3,5-difluorofenil)-4- hidroxitetrahidropirano que se utilizou sem qualquer purificação. EXEMPLO 6

Adicionou-se peroximonossulfato de potássio (0,115 g) em água (1 ml) a uma solução de 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,102 g), numa mistura de cloreto de metileno (1 ml) e clorofórmio (1 ml) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, com uma solução aquosa de hidrogenosulfito de sódio e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas progressivamente polares de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilsulfonil)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,066 g, 60%), p.f. 190-191°C.

Espectro de massa (CDCl-j, valores s) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,98 (S, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 7,0-7,8 (m, 6H). 62 Λ?' EXEMPLO 7

Adicionou-se em porções 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (Reagente de Lawesson 0,121 g) a uma solução de 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,12 g) em tolueno (10 ml) e agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo durante 15 minutos. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzo-xazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,089 g, 70%), p.f. 125-127eC.

Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,65-2,05 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 7H), 4,85 (s, 2H), 6,65-7,15 (m, 6H) . EXEMPLO 8

Aqueceu-se a 140 °C durante 3 horas uma mistura de 6-iodo-l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazina (0,289 g), 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,324 g), carbonato de potássio (0,225 g), cloreto cuproso (0,03 g) e DMF (3 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução 63

salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-[3-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazin-6-iltio)fenil]tetrahidropirano (0,164 g, 43%) como um óleo.

Espectro de massa (CDCl^, valores s) 1,85-2,05 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H). A 6-iodo-l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se gota a gota fosgénio (20% p/v em tolueno, 54 ml) a uma mistura agitada de álcool 2-aminobenzílico (12,32 g), trietilamina (27,9 ml) e tolueno (500 ml) que se arrefeceu num banho de gelo para aproximadamente 15°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida aqueceu-se para 85°C durante 2 horas. Deitou-se a mistura em água (500 ml) e filtrou-se. Secou-se o sólido (4,6 g). Lavou-se a fase orgânica do filtrado com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificaram-se por cromatografia de coluna o resíduo e o sólido que se tinham separado previamente por filtração utilizando uma mistura 7:3 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim a 2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazina (7,8 g, 52%), p.f. 115-116°C. 64

Adicionou-se em porções hídreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral, 0,32 g) a uma mistura de uma porção (1 g) da benzoxazina assim obtida e DMF (25 ml) que se tinha arrefecido para aproximadamente 3°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (l ml) e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 16 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7:3 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazina (0,8 g, 73%) como um óleo.

Espectro de massa (CDCI3, valores s) 3,38 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,92-7,39 (m, 4H).

Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de uma porção (0,77 g) da benzoxazina assim obtida, ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) e ácido acético glacial (4 ml) e adicionaram-se por sua vez ácido iódico (0,276 g) e iodo (0,6 g). Aqueceu-se a mistura resultante a 95-100°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) e neutralizou-se a mistura pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou- 65

se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,45 g, 33%) como um sólido.

Espectro de massa (CDCl3, valores s) 3,35 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (m, 1H). 0 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Arrefeceu-se uma solução de 1,3-dibromobenzeno (23,8 g) em THF (120 ml) para -78°c sob uma atmosfera de árgon e adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (1,6M em hexano, 62,5 ml). Agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de tetrahidropiran-4-ona (10 g) em THF (40 ml). Agitou-se a suspensão resultante a -78°c durante 1 hora, deixou-se aquecer para a temperatura ambiente e em seguida agitou-se durante 30 minutos. Deitou-se a mistura numa solução salina (250 ml) e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo em hexano e separou-se por filtração o sólido resultante (16,8 g).

Adicionou-se gota a gota uma solução do produto assim obtido em DMF (100 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral? 5,25 g) em DMF (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (36,5 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 66

horas. Adicionaram-se por sua vez etanol (2 ml) e água (500 ml) e extraiu-se a mistura com éter dietílico (3 x 200 ml). Lavaram-se os extractos com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas progressivamente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-bromofenil)-4-metoxitetrahidropirano (12 g, 44%) como um sólido.

Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,88-2,1 (m, 4H), 3,0 (S, 3H) , 3,78-3,95 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

Arrefeceu-se uma solução de uma porção (1 g) do produto assim obtido em THF (4 ml) a -80°C sob uma atmosfera de árgon e adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 2,4 ml). Agitou-se a mistura a -80°C durante 30 minutos, adicionou-se enxofre (0,12 g) e agitou-se a mistura a -80°C durante mais 30 minutos. Adicionou-se água (10 ml) e deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter dietílico (10 ml). Acidificou-se a fase aquosa a pH 4 pela adição da solução aquosa diluída de ácido clorídrico e extraiu-se com éter dietílico (2 x 10 ml). Secaram-se (MgS04) os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido como um óleo (0,5 g) que cristalizou em repouso e se utilizou sem qualquer purificação. 67

9

EXEMPLO

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar (2RS,4SR)-4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano em vez de 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetrahidropirano. Obteve-se assim o (2RS,4SR)-4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxi-2-metiltetra-hidropirano com um rendimento de 20%, p.f. 110-112°C. Espectro de massa (CDC13, valores s) 1,20 (d, 3H), 1,5-2,15 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-4,10 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,75-7,25 (m, 6H) . 0 (2RS,4SR)-4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxi-2- metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Preparou-se um reagente de Grignard a partir de 3,5-difluorobromobenzeno (0,772 g), 1,2-dibromoetano (2 gotas), magnésio (0,106 g) e THF (5 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida aqueceu-se a 50“c durante 15 minutos. Deixou-se a mistura rearrefecer para a temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota uma solução de 2-metiltetrahidropiran-4-ona (Jj. Amer. Chem. Soc. , 1982, 104, 4666) em THF (1 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Deitou-se a mistura em ácido clorídrico aquoso diluído e extraiu-se com éter dietilico. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o rersíduo por 68

cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9;1 v/v de cloreto de metileno e éter dietilico como eluente. Obteve-se assim um isómero polar inferior, (2RS,4SR)-4-(3,5-dif luorof enil) -4-metoxi-2-metiltetralddropirano (0,25 g, 36%), contendo os substituintes 2-metil e 4-hidroxi numa relação trans.

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 50% p/v em óleo mineral, 0,053 g) a uma mistura do produto assim obtido, iodeto de metilo (0,233 g) e DMF (3 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acidificou-se a mistura a pH 3 pela adição de solução de ácido clorídrico N e extraiu-se com éter dietilico. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietilico como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,23 g, 87%) como um óleo. EXEMPT.0 10

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar (2S,4R)—4—(3,5-difluorofenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropi-rano em vez de 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetra-hidropirano. Obteve-se assim o (2S,4R)-4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirano com um rendimento de 16%, 69

p.f. 115-117°C. 0 (2S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxi-2- metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido utilizando os procedimentos descritos na parte do Exemplo 9 que se referem à preparação dos materiais de partida com a excepção de se utilizar na preparação dos materiais de partida a (2S)-2-metiltetrahidropiran-4-ona [Pedido de Patente Europeia No. 0385662 (Exemplo 20 desta patente)] em vez do composto racémico i.e. (2SR)-2-metiltetrahidropiran-4-ona. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 18% de rendimento como um óleo. EXEMPLO 11

Aqueceu-se uma mistura de 7-bromo-4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido-[3,2-b][l,4]oxazin-3-ona (0,244 g), 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,224 g), carbonato de potássio (0,223 g), cloreto cuproso (0,029 g) e DMF (1,1 ml) a 140°C durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-[3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-iltio)-fenil]tetrahidropirano (0,1 g, 26%), p.f. 118-120°c. A 7-bromo-4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido-[3,2- 70

b][l#4]oxazin-3-ona utilizada como material de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se em porções 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-3-ona (Patente Norte Americana No. 3 854 926; 1,5 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral; 0,4 g) em DMF (30 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,65 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Deitou-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se para se obter a 4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido-[3,2-b][l,4]oxazin-3-ona (1,58 g) que se utilizou sem qualquer purificação.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma mistura de uma porção (0,9 g) do material assim obtido, N-bromossuccinimida (1,2 g) e DMF (19 ml). Adicionou-se água (6 ml) e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo. Isolou-se o precipitado (0,3 g) e secou-se. Repartiu-se o filtrado entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lavou-se a fase orgânica com água, com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de tolueno e acetato de 71

etilo como eluente. Combinou-se o produto assim obtido com o precipitado isolado para se obter o material de partida pretendido (0,46 g, 34%) como um sólido. EXEMPLO 12

Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral; 0,021 g) a uma mistura agitada de 4-[5-fluoro-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benz oxa zin-7-i1oxi)-feni1]-4-metoxitetrahidropirano (0,19 g), iodeto de metilo (0,109 g) e N-metilpirrolidin-2-ona (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante l hora. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iloxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,12 g, 67%) como um óleo que se cristalizou após trituração numa mistura de hexano e éter dietílico, p.f. 108-109°C. O 4-[5-fluoro-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-7-iloxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral; 0,088 g) a uma mistura agitada de 2-(5-fluoro-2-nitrofenoxi)acetato de 72

etilo (0,486 g), 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,452 g) e N-metilpirrolidin-2-ona (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida aqueceu-se a 60°C durante 10 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietilico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietilico como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(3-etoxicarbonilmetoxi-4-nitrofenoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,32 g, 35%) como um óleo.

Agitou-se uma mistura do produto assim obtido (0,315 g), catalisador de paládio em carvão (10% p/v, 0,1 g), metanol (5 ml) e acetato de etilo (3 ml) à temperatura ambiente sob uma pressão de quatro atmosferas de gás de hidrogénio durante 3 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,19 g, 73%) como um sólido que se utilizou sem qualquer purificação. EXEMPLO 13

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 12, fez-se reagir o 4-[5-fluoro-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano com iodeto de metilo para se obter o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3- 73 ί

oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano com 41% de rendimento, p.f. 131-133 °C. 0 4—[5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotia-zin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetraliidropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Adicionou-se gota a gota uma solução de tioglicolato de etilo (13,2 g) em éter de bis(2- metoxietilo) (50 ml) a uma mistura de 2,4-difluoroni-trobenzeno (15,9 g), monohidrato de hidróxido de lítio (4,83 g) e N-metilpirrolidin-2-ona (150 ml) que se arrefeceu num banho de água. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionou-se água (200 ml) e acidificou-se a mistura a pH 5 pela adição de ácido clorídrico aquoso diluído. Extraiu-se a mistura com éter dietílico (3 x 150 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água e com solução salina, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 1:1 v/v de éter do petróleo (p.e. 40-60°C) e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 2-(5-fluoro-2- nitrofeniltio)acetato de etilo (8,9 g, 29%) como um óleo que cristalizou após trituração numa mistura de hexano e éter dietílico.

Adicionou-se em porções monohidrato de hidróxido de lítio (0,063 g) a uma mistura agitada de 2-(5-fluoro-2-nitrofeniltio)acetato de etilo (0,401 g), 4-(5-fluoro-3- 74

mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano (Pedido de Patente Europeia No. 0420511, no seu Exemplo 4; 0,363 g) e N- metilpirrolidin-2-ona (4 ml). Agitou- se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3(3-etoxicarbonilmetiltio-4-nitrofeniltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,61 g, 87%) como um óleo que cristalizou após trituração numa mistura de hexano e éter dietílico.

Adicionou-se em porções zinco (0,715 g) a uma mistura do produto assim obtido (0,529 g), água (1,5 ml) e ácido acético (14 ml) e aqueceu-se a mistura a 70°C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido como um óleo que cristalizou após trituração em éter dietílico para fornecer um sólido (0,3 g, 67%), p.f. 151-152. EXEMPLO 14

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo ll, fez-se reagir a 7-bromo-4-metil-2,3-dihidro-4H- 75 *jrfli. IÍáíIjS' *—** ‘-

ι^μεζεϊ pirido[3,2-b][l,4]oxazin-3-ona cora 4-(5-fluoro-3- mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano para se obter o 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-7-iltio)- fenil]-4-metoxitetrahidropirano com 4% de rendimento, p.f. 127-128°c. EXEMPLO 15

Adicionou-se gota a gota uma solução' de 4-[5-fluoro-3-(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,21 g) em DMF (2 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 50% p/p em óleo mineral, 0,03 g) em DMF (0,3 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,4 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,15 g, 70%), p.f. 116-118°C. 0 4-[5-fluoro-3-(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro- 4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Aqueceu-se a 120°C durante 2 horas uma mistura 76 de 5-fluoro-2-nitrofenol (3,14 g), 2-bromo-2- metilpropionato de metilo (3,6 g), carbonato de potássio (4,1 g) e DMF (20 ml). Repartiu-se a mistura entre éter dietilico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 2-metil-2-(5-fluoro-2-nitrofenoxi)propionato de metilo (1,5 g, 28%) como um óleo.

Agitou-se e agueceu-se a 80°C durante 1,5 horas uma mistura de uma porção (1,33 g) do produto assim obtido, carbonato de potássio (1,3 g), 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano (1,2 g) e DMF (10 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietilico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-[5-fluoro-3-(2-metoxicarbonilprop-2-il)oxi-4-nitrofeniltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (2,4 g, 89%), como um óleo.

Agitou-se uma mistura de uma porção (0,48 g) do produto assim obtido, paládio em carvão a 30% (0,4 g) e acetato de etilo (10 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de hexano e acetato 77

de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,24 g, 57%), p.f. 130-133°C. EXEMPLO 16

Adicionou-se gota a gota uma solução de (S)-(+)-4-[5-fluoro-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,18 g) em DMF (5 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 0,018 g) em DMF (2 ml) que se tinha arrefecido para 10°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,077 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (S)-(+)-4-[5-fluoro-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-i,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahi-dropirano (0,124 g, 66%), p.f. 104-106°C.

Rotação Específica: [alfa]D = +39° (cloreto de metileno, c = 1 g/100 ml, temp. = 25°C). O (S)-(+)-4-[5-fluoro-3-(2-metil-3-oxo-2,3- dihidro—4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahi-dropirano utilizado como material de partida foi obtido como se segue:

Aqueceu-se a 60°C durante 18 horas uma mistura 78

de 5-fluoro-2-nitrofenol (0,47 g), (R)-(+)-metil-2- cloropropionato (0,37 g), carbonato de potássio (0,621 g) e DMF (10 ml). Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se assim o (S)-(+)-metil 2(5-fluoro-2-nitrofenoxi)propionato (0,453 g, 62%), p.f. 50-52°C.

Rotação Específica: [alfa]D = +40,2° (cloreto de metileno, c = 1 g/100 ml).

Agitou-se e aqueceu-se a 85°C durante 3 horas uma mistura de uma porção (0,4 g) do produto assim obtido, carbonato de potássio (0,33 g), 4-(5-fluoro-3- mercaptofenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,39 g) e DMF (5 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (S)-4-[5-fluoro-3-(3-(1-metoxicarbonil)etoxi)-4-nitrofeniltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,558 g, 75%), como um óleo.

Agitou-se vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de uma porção (0,314 g) do produto assim obtido, limalha de aço (1,135 g), sulfato ferroso heptahidratado (0,192 g) e metanol (25 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o resíduo com cloreto de metileno. 79

Lavaram-se os filtrados combinados com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o metrial de partida pretendido (0,238 g, 84%) como um sólido gorduroso.

Espectro de massa (CDCl3, valores s) 1,59 (d, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,7 (q, 1H), 6,8-7,1 (m, 6H), 8,4 (curva larga, 1H). EXEMPLO 17

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, fez-se reagir (R)-(-)-4-[5-fluoro-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano com iodeto de metilo para se obter o (R)-(-)-4-[5-fluoro-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano com 42% de rendimento, p.f. 107-109°C.

Rotação Específica: [alfa]D = -36,8° (cloreto de metileno, c = 1 g / 100 ml, temp. - 25°C). O (R)-(-)-4-[5-fluoro-3-(2-metil-3-oxo-2,3- dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da maneira descrita na parte do Exemplo 16 que se refere à preparação dos materiais de partida com a excepção de se utilizar o (S)-(-)-metil-2-cloropropionato em vez do (R)- 80

(+)-metil-2-cloropropionato. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 50% de rendimento, p.f. 147-149 C. EXEMPLO 18 A seguir são ilustradas formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (designado a seguir como composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a) Comprimido I mg/comprimido

Composto X.............................. 100

Lactose F.Eur.(Farmacopeia Europeia).... 182,75

Croscarmelose de sódio.................. 12,0

Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v).. 2,25

Estearato de magnésio................... 3,0 (b) Comprimido II mo/comprimido

Composto X.............................. 50

Lactose F.Eur........................... 223,75

Croscarmelose de sódio.................. 6,0

Amido de milho.......................... 15,0

Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/v)..... 2,25

Estearato de magnésio................... 3,0 (c) Comprimido III mc/comprimido

Composto X..................... i,o 81

Lactose F.Eur.......................···· 93,25

Croscarmelose de sódio.................. 4/°

Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v).. 0,75

Estearato de magnésio. ........ 1 /0 (d) Cápsula i mg/cápsula

Composto X.............................. 100

Lactose F.Eur........................... 182,75

Croscarmelose de sódio.................. 12,0

Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v).. 2,25

Estearato de magnésio................... 3 # 0 (e) Inieccão I Í30 mg/mlj

Composto X............................ 5,0% p/v

Solução de hidróxido de sódio 1M...... 15,0% p/v Ácido clorídrico 0,1M (ajuste de pH para 7,6)

Polietileno glicol 400................ 4,5% p/v Água para injecção até 100% (f) Iniecção II (10 mg/mli

Composto X............................ 1,0% p/v

Fosfato de sódio BP................... 3,6% p/v

Solução de hidróxido de sódio 0,1M.___ 15,0% p/v Água para injecção até 100%

(g) Iniecção III (1 mg/mlf tamponada a pH6) 82 t íT.-iíilBWWÍBPTOWTpa- >af

Composto X............................ 0,1% p/v

Fosfato de sódio BP................... 2,26% p/v Ácido cítrico......................... 0,38% p/v

Polietileno glicol 400................ 3,5% p/v Água para injecção até 100% (h) Aerossol I ma/ml

Composto X............................ 10,0

Trioleato de sorbitano........... 13,5

Triclorofluorometano.................. 910,0

Diclorodif luorometano................. 490,0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X................ 0,2

Trioleato de sorbitano................ 0,27

Triclorofluorometano.................. 70,0

Diclorodif luorometano................. 280,0

Diclorotetrafluoroetano............... 1094,0 (j) Aerossol III mg/ml

Composto X......................... 2,5

Trioleato de sorbitano................ 3,38

Triclorofluorometano.................. 67,5

Diclorodif luorometano................. 1086,0

Diclorotetraf luoroetano....... 191,6 83

(k) Aerossol IV mg/ml

Composto X........................-___ 2,5

Lecticina de soja..................... 2,7

Triclorof luorometano...... 67,5

Diclorodif luorometano................. 1086,0

Diclorotetrafluoroetano....... 191,6

Nota

As formulações acima referidas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos da técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser entericamente revestidos por processos convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações de aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em ligação com aplicadores convencionais de aerossóis com dosagem medida, e os agentes de suspensão trioleato de formitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo como por exemplo o monooleato de sorbitano, sesqueoleato de sorbitano, polisorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleico. 84

FÓRMULAS QUÍMICAS Q-A^-X^Ar· Z-Ar· H-X1-Ar Q-A1-X1-Ar Q-A1-X1-Ar·

OR1 1 2 C-R2 I

OR1 1 2 C-R2 II

OR1 C-R2 IIIl3 R·3 OH 1 2 C-R2 IV

OH C-A3-X2-H V 85

Z-Ar-CHO(i) OR

Z-Ar-CH (ii) v R3 (iv) z-Ar-z

ESQUEMA I Z-Ar-CN(i) r Z-Ar-CO-R3 (iii) I OH 1 2 Z-Ar-C0-R2

Z-Ar-C02R(D (v) OR-1-1 2 * Z-Ar-C-R2 R~

R3 II

Reagentes

(i) R3LÍ ou R3MgZ, THF (ii) DDQ ou Mn02 (iii) R2Li ou R2MgZ, THF;

(iv) BuLi ou Mg, THF; R2COR3, THF (v) R^Z, base

Nota R - alquilo(1-4C) tal como Me ou Et 86

ESQUEMA II

R4-X1-Ar-CHO (i) ?4-yl-Ar-C (i)

R‘*-Xx-Ar-CN R4-X1-Ar-C02R

(D

4 i ^0R (11) R^X^Ar-CH

Sr3

*· R4-X1-Ar-CQ-R3 (iii) OH

R4-X1-Ar-Z (iv)

-»» R -X -Ar—C-R*l3 RJ (V)

V OR1 R4-X1-Ar-C-R2 l3

RJ (Vi) f OR1 H-X1-Ar-C-R2 I3

III

Reagentes

(i) a (v) como no Esquema I (vi) Remoção convencional do grupo protector R4 que é, por exemplo, COMe, THP, CH2Ph ou Me. 87

ESQUEMA III

Q-A1-X1-Ar-CHO (i) f /°H Q-A1-X1-Ar-CH V

Q-A1-X1-Ar-CN Q-A1-X1-Ar-C02R

(i) Ψ -* Q-A1-X1-Ar-CO-R3

Q-A1-X1-Ar-Z (iv)

(iii) f OH Q-A1-X1-Ar-C-R2 R~

IV

Reagentes

(i) a (iv) como no Esquema I 88

(iii) ψ

OH

Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-H l3

RJ V

Reagentes (i) BuLi ou Mg, THF; R3-CO-A3-X2-R4

(ii) R4-X2-A3-Li ou R4-X2-A3-MgZ, THF (iii) Remoção convencional do grupo protector R4 que é, por exemplo, COMe, THP, CH2Ph ou Me. 89

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES -Ia- Processo para a preparação de um composto heterocíclico biclclico com a fórmula I OR1 Q-A1-X1-Ar-C-R2 I i3 RJ na qual Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois heteroátomos de azoto e um outro heteroátomo escolhido de entre oxigénio e enxofre, em que o radical heterocíclico pode opcionalmente conter um ou dois substituintes oxo ou tioxo e até quatro outros substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, ciano, amino, alquilo(l-4C), alcoxi(l-4C), fluoroalquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino, di-[alquil(l-4C)]amino, amino-alquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino-alquilo(l-4C), di- [alquil(1-4C)]amino-alquilo(l-4C), fenilo e fenil-alquilo(l-4C), e em que o referido substituinte fenilo ou fenil-alquilo(l-4C) pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), A1 é uma ligação directa a X1 ou é alcileno(1-3C), X1 é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois susbtituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, ureido, alquilo(1-4C), alcoxifl-4C), alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, 90

   fluoroalquilo(l-4C) e alcanoil(2-4C)amino, ou Ar é piridileno, R1 é alquilo(l-4C), alcenilo(3-4C) ou alcinilo(3-4C), e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com a átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, defne um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, no qual A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e esse anel pode conter um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), ou e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2“A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e esse anel pode conter um, dois ou três susbtituintes alquilo(1-4C), e R3 é alquilo(1-4C), alcenilo(2-4C) ou alcinilo(2-4C), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: (a) o acoplamento de um composto com a fórmula Q-A-j^-X-i^-H com um composto com a fórmula II OR-i I Z-Ar-C-R2 II 91

   na qual Z é um grupo substituível, desde que, quando 2 existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite ser protegido, em seguida seja removido qualquer grupo protector indesejado em Q, Ar, R2 ou R3 por processos convencionais, (b) a alquilação de um composto com a fórmula III OR1 H-X1-Ar-C-R2 III l3 R3 substituível, desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite ser protegido, em seguida seja removido qualquer grupo protector indesejado em Q, Ar, R2 ou R3 por processos convencionais, (c) a alquilação de um composto com a fórmula IV OH Q-A1-X1-Ar-C-R2 IV 92

   com um composto com a fórmula R1-Z/ em que R1 e Z têm as mesmas significações acima definidas, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X3·, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite ser protegido, em seguida seja removido qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, R2 ou R3 por processos convencionais, (d) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3-, que juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel e em que A2, X2 e A3 têm as mesmas significações acima definidas, e em que R3 tem a mesma significação acima definida, a ciclização de um composto com a fórmula V OH Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-H V l3 após reacção com um aldeído ou cetona adequados, ou com um seu hemiacetal ou acetal, ou com um composto com a fórmula Z-A2-Z, em que Z tem a mesma significação acima definida, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1 ou Ar, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi seja protegido por um grupo protector convencional, em seguida seja removido 93

   processos convencionais, (e) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que X1 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A*-X -A - e X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo ou em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a oxidação de um composto com a fórmula I em que X1 é um grupo tio, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo tio ou em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo tio, (f) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alcanoilamino, a acilação de um composto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte amino, (g) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Q contem um substituinte alquilo ou um substituinte alquilo substituído ou um átomo de azoto dispinível, ou em que Ar contem um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, a alquilação de um composto com a fórmula I em que Q contem um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte hidroxi, ou 94

   (h) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Q contem um ou dois substituintes tioxo, a reacção de um composto heterocíclico bicíclico com a fórmula I em que Q contem um ou dois substituintes oxo com um reagente de tiação tal que cada substituinte oxo é convertido num substituinte tioxo, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X , Ar, R*4 ou R3, qualquer destes grupos possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite ser protegido, em seguida seja removido qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, R2 ou R3 por processos convencionais, e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um composto novo com a fórmula I, ele poder ser obtido por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. -2â- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto heterocíclico bicíclico em que Q é 4H-1,4-benzoxazinilo, 4H-*1,4- benzoxatiazinilo ou os seus correspondentes derivados 2,3-dihidro, que podem opcionalmente conter um substituinte oxo ou tioxo e até quatro substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 95

   fenilo e benzilo, e em que o referido substituinte fenilo ou benzilo pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, metilo e metoxi, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituites escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido, ou Ar é 3,5-piridileno, R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que À2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, metoxi e etoxi, ou R1 ou R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é metileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo e propilo, e R3 é metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -3a_ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto heterociclico 96

   bicíclico em que Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-7-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ii0 que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo e benzilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituites escolhidos de entre flúor, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido, ou Ar é 3,5-piridileno, R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é etileno. A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, ou R1 ou R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado e com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel contendo 5 átomos em anel, em que A2 é metileno, A3 é metileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, e R3 é metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 97 -43-

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por por se obter um composto heterocíclico bicíclico em que Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilo ou os seus correspondentes derivados 4-metilo, que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituites escolhidos de entre flúor, metoxi ou trifluorometilo, R1 é metilo, etilo ou alilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é etileno. A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -5â- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por por se obter um composto heterocíclico bicíclico em que Q é 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo ou 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilo ou os seus correspondentes derivados 2,2-dimetilo, 98

   A3- é meti leno, X·1· é oxi, Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno, R-*- é metilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 6 átomos era anel, em que cada A2 e A3 é etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo na posição alfa em relação a X2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto heterocíclico bicíclico em que Q é 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 2-oxo-l,2- dihidro-4H-3,l-benzoxazin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzotiazin-7-ilo ou 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo ou os seus correspondentes derivados N-metilo, que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, A1 é uma ligação directa a X1, ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituites escolhidos de entre flúor, metoxi e 99 trifluorometilo, R1 é metilo, etilo ou alilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 ê etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre metilo, etilo, propilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ~7-~ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto heterocíclico biciclico em que Q é 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-ilo, 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-7-ilo, 2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-7-ilo, 4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-7-ilo, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,1- benzoxazin-6-ilo ou 4“-metil-3-oxo-2,3-dihidro~4H-pirido [ 3,2-b] [ 1,4 ]oxazin-7-ilo, A1 é uma ligação directa a X1, ou é metileno, X1 é oxi ou tio, Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-i,3-fenileno, R1 é metilo, e R" e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 O e AJ estão ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, em que cada A2 e A3 é etileno e X2 é oxi, e cujo anel 100

   pode conter mu substituinte metilo ou etilo na posição alfa ~ o em relaçao a X , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -8a- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:- 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, e 4-[5-fluoro-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. —9a — Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:- 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, 4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, (2S,4R)-4-[5-fluoro-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (S)-(+)-4-[5-fluoro-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano e (R)-(-)-4-[5-fluoro-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H- 101 i 1,4-benzoxazin-7-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -10a- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto heterocíclico biciclico quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. -11a- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto heterocíclico biciclico com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em associação com um agente não esteroidal anti-inflamatório inibidor da ciclooxigenase, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. As requerentes reivindicam a prioridade dos pedidos europeus apresentados em 21 de Junho de 1990 e em 15 de Janeiro de 1991, sob os Nes 90401757.1 e 91400076.5, respectivamente. Lisboa, 20 de Junho de 1991.

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