HU210919B - Process for producing benzene or pyridine conpensed oxazine and thiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 210 919 Β

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új bieiklusos heterociklusos vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az 5-lipoxigenáz enzim (a továbbiakban: 5-LO) funkcióit gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban elsősorban olyan gyulladásos és/vagy allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, amelyekben az arachidonsav 5-LO-katalizált oxidációjának közvetlen vagy közvetett termékei játszanak szerepet.

Ismert, hogy az 5-LO enzim katalizálja az arachidonsav oxidációját, így többlépcsős folyamatban élettanilag aktív leukotriének, például leukotrién B₄ (LTB₄) és peptido-lipid leukotriének, így leukotrién C₄ (LTC₄), leukotrién D₄ (LTD₄) és metabolitjaik termelődését segíti elő.

A leukotriének bioszintézisét és élettani tulajdonságait összefoglalóan ismerteti a Trends in Pharmacological Sciences 7 100-103 (1986) közlemény. A leukotriének és metabolitjaik különféle gyulladásos és allergiás megbetegedések, köztük ízületi gyulladások (elsősorban reumás arthritis, csontarthritis és köszvény), bélbetegségek (így gyomor- és bélrendszeri gyulladások, ulceratív kolitisz és gasztritisz), bőrbetegségek (elsősorban psoriasis, ekcéma és dermatitisz) és légzőszervi megbetegedések (elsősorban asztma, bronchitisz és allergiás nátha), továbbá különféle szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, így szívizom-infarktus, angina és perifériás érbetegségek kialakulásában játszanak szerepet. A leukotriének módosítják a lymphociták és leukocyták funkcióit, így különböző gyulladásos betegségekben közvetítőkként hatnak. Az arachidonsavból ciklooxigenáz enzim hatására egyéb élettanilag aktív metabolitok, köztük prosztaglandinok és tromboxánok képződnek.

Azt tapasztaltuk, hogy egyes biciklusos heterociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését és ezáltal a leukotriének bioszintézisét. Ezek a vegyületek a gyógyászatban a leukotriének élettani funkcióira legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések, például allergiás állapotok, psoriasis, asztma, szíves érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és/vagy gyulladásos és arthritises állapotok kezelésére használhatók fel.

Az 5-LO enzim működését gátló hatású vegyületeket és azok előállítását ismerteti az 1990. június 23-án közzétett 375 404 sz. európai szabadalom, valamint az 1990. augusztus 28-án közzétett 385 662 sz. európai szabadalom. Az ott ismertetett vegyületek alapvetően a Q csoport jellegében térnek el a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületektől: a 375 404 sz. európai szabadalomban leírt vegyületek naftil-, míg a 385 662 sz. európai szabadalomban leírt vegyületek kinolil-származékok.

A találmány szerint az (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő - a képletben Q egy benzolgyűrűból vagy piridingyűrűből és egy azzal kondenzált, egy nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó hattagú heterocilusos gyűrűből - amelyhez egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens, továbbá adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik - álló biciklusos heterociklusos csoportot jelent,

A¹ vegyértékkötést vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniléncsoportot jelent,

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat.

A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportoknál azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra (így például a „propil” megjelölés csak az egyenesláncú csoportot, az „izopropil” megjelölés csak az elágazó láncú csoportot jelöli). Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői tautomer módosulatok formájában létezhetnek. A képletek az áttekinthetőség érdekében csak az egyik lehetséges tautomer módosulatot szemléltetik, és a vegyületeket is csak az egyik lehetséges tautomer módosulatnak megfelelően neveztük meg. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan lehetséges tautomer módosulatának előállítására kiterjed, amelyek 5-LO inhibitor hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomo(ka)t tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív módosulatának és racemátjának előállítására kiterjed, amelyek 5-LO enzim-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és a vegyületek 5-LO enzim-inhibitor hatását a későbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel határozhatjuk meg.

A Q helyén álló tíztagú biciklusos heterociklusos csoport például benzolgyűrűvel kondenzált csoport, így 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazinil-csoport, 4H-3,1 -benzoxazinilvagy 4H-3,l-benzotiazinil-csoport vagy 3H-benzo[d]l,2-oxazinil- vagy 3H-benzo[d]l,2-tiazinil-csoport. A biciklusos heterociklusos csoport továbbá piridilgyűrűvel kondenzált csoport, így 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l ,4]-oxazinil-, 2,3-dihidro-4H-pirido[4,3b][l,4]-oxazinil-, 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-tiazinil- vagy 2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-b][l,4]-tiazinil2

HU 210919 Β csoport lehet. A heterociklusos csoport bármely szubsztituálható atomján keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez; a kapcsolódás helye a biciklusos heterociklusos csoport bármelyik gyűrűje, illetve bármelyik szubsztituálható nitrogénatomja lehet. A heterociklusos gyűrű szubsztituálható nitrogénatomjához vagy nitrogénatomjaihoz adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat.

Az Ar csoporthoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór-, bróm- és jódatom, 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és szek-butil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituensként például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és butoxicsoport, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluoretil-, 2,2,2-trifluor-etil- és pentafluor-etil-csoport kapcsolódhat.

A Q csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport lehet.

A¹ 1-3 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelenthet.

Ar feniléncsoportként például 1,3-fenilén- vagy

1,4-fenilén-csoportot jelenthet.

Az R² és R³ által alkotott -A²-O-A³- általános képletű csoportban A² és A³ 1-3 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelenthet. A² és A³ jelentése azonos vagy eltérő lehet. A gyűrűhöz adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport kapcsolódhat.

A megfelelően bázikus (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói savaddíciós sók, így szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. A megfelelően savas (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói továbbá alkálifémsók (így nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (így kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, valamint gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetilaminnal, piperidinnel, morfolinnal és trisz(2-hidroxietil>aminnal képezett sók lehetnek.

A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek külön csoportjait alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

a) Q egy nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó, benzolgyűrűvel kondenzált tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez egy oxo- vagy tioxó-szubsztituens és adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkilszubsztituens kapcsolódik, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

b) Q 4H-1,4-benzoxazinil-csoportot, 4H-1,4-benzotiazinil-csoportot vagy a megfelelő 2,3-dihidro-csoportokat jelenti, amelyekhez egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkilszubsztituens kapcsolódik, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

c) Q 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-, 2,3-dihidro4H-1,4-benzotiazinil-, 1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazinilcsoportot jelent, amelyekhez egy oxo- vagy tioxoszubsztituens és adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

d) Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-2-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, a megfelelő 3-tioxo-csoportokat, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzotiazin-2-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzotiazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro4H-l,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 3-tioxo-csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

e) Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-6-ilcsoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, a megfelelő 3-tioxo-csoportokat, 3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzotiazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-il-csoportot, a megfelelő

3-tioxo-csoportokat, 2-oxo-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6-il-csoportot, 2-oxo-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-7-il-csoportot, a megfelelő 2-tioxo-csoportokat,

3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-6-ilcsoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 3-tioxo-csoportokat jelenti, amelyekhez adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, és A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

f) A¹ vegyértékkötést és X¹ oxi-, tio-, szulfínilvagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

g) A* metiléncsoportot és X¹ oxi-, tio-, szulfínilvagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

h) Ar 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klórés/vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat, és Q, A¹, X¹, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

i) R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent, és Q, A¹, X¹, Ar, R² és R³ jelentése a fenti;

j) R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil-, etil- és/vagy propilszubsztituens kapcsolódhat, és Q, A¹, X¹, Ar és R¹ jelentése a fenti.

A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-csoportot, 2,3-di3 hidro-4H-l,4-benzotiazinil-csoportot jelent, amelyekhez egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és adott esetben 1-3 darab metil-, etil- és/vagy propilszubsztituens kapcsolódik,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klórés/vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat,

R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot jelent, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot és A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil-, etil- és/vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il- vagy 3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-il-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három metil-, etil- és/vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor- és/vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat,

R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoportokhoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot és A³ metilénvagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 4-metil-származékokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két metilés/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-vagy etilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot és A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy metil-, etil-, propil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő 2,2-dimetil-származékokat jelenti,

A¹ metiléncsoportot jelent,

X¹ oxicsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az oxicsoporthoz viszonyítva a helyzetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat. A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-csoportot, 3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilcsoportot, 2-oxo-l ,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazin-6il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin7-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b] [l,4]-oxazin-7-il-csoportot vagy a megfelelő N-metil-származékokat jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,

A* vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor- és/vagy trifluormetil-szubsztituenst hordzó 1,3-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot és A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy metil-, etil- vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-,

4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-,

2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin7-il-, 4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxaζίη-7-il-, l-metil-2-οχο-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6-il- vagy 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b] [ 1,4]-oxazin-7-il-csoportot jelent,

A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

X¹ oxi-vagy tiocsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot jelent,

HU 210 919 B

R’ metiléncsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az oxicsoporthoz viszonyítva helyzetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat. A találmány szerint előállítható biciklusos heterociklusos vegyületek különösen előnyös képviselői a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(4-metll-3-oxo-2,3-dihidro-4Hl,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, és (R)-(-)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán.

Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas bármely önmagában ismert szerves kémiai módszerrel előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására példaként a következő módszereket ismertetjük. A felsorolandó képletekben - amennyiben mást nem közlünk - Q, A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti.

a) A (Π) általános képletű vegyületeket - előnyösen bázis jelenlétében - Q-A’-X'-H általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, A¹, X¹, R¹, R² és R³ jelentése a fenti.

A Z helyén álló kilépő csoport például szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom, így metán-szulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

A reakcióban bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -1-4 szénatomos alkoxidot, -hidroxidot vagy -hidridet, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-etoxidot, nátrium-butoxidot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, továbbá butil-lítiumot használhatunk. A kapcsolási reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy ilyen hígítószer, például hexán, N-metilpirrolid-2-on, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 ’C, rendszerint 100 ’C vagy ahhoz közel eső érték lehet.

A reakciót rendszerint, de nem szükségszerűen katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például fémvegyületeket, így palládium(O)- vagy réz(I)-vegyületeket, köztük tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, réz(I)-kloridot vagy réz(I)-bromidot használhatunk.

A Q-A’-X'-H általános képletű és a (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit a példákban közöljük.

A (Π) általános képletű vegyületeket - a képletben Z, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti - például az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki a megfelelő Z-Ar-Y általános képletű vegyületekből - a képletben Z és Ar jelentése a fenti, és Y például halogénatomot vagy formil-, alkanoil-, nitril- vagy alkoxikarbonil-csoportot jelent. Az I. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil- vagy etilcsoportot jelent. Az I. reakcióvázlaton kis római számokkal jelölt lépésekben felhasznált reagensek a következők:

(i) R³Li vagy R³MgZ, tetrahidrofurán (ii) DDQ vagy MnO₂ (iii) R²Li vagy R²MgZ, tetrahidrofurán (iv) BuLi vagy Mg, tetrahidrofurán; R²COR³, tetrahidrofurán (v) R'Z, bázis

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (Π) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk a Z-ArY általános képletű vegyületekből, hogy az R² és R³ csoport bevitelének az I. reakcióvázlaton feltüntetett sorrendjét felcseréljük.

b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - előnyösen bázis jelenlétében - Q-A'-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Q, A¹, Ar, R¹, R², R³ és X¹ jelentése a fenti.

A reakciót rendszerint közömbös oldószer, például a korábban felsorolt oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete például 10-150 ’C, rendszerint 100 ’C vagy ahhoz közel eső érték lehet. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezhetjük; katalizátorokként a korábban felsorolt anyagokat használhatjuk.

A Q-A’-Z és (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit a példákban ismertetjük. A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokat azonban a II. reakcióvázlaton bemutatott módon vagy az ott vázolt eljárás kézenfekvő módosításaival is előállíthatjuk. A II. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R⁴ védőcsoportot jelent, a további szubsztituensek jelentése pedig a fenti. Az (i)—(v) műveletben felhasznált reagensek azonosak az I. reakcióvázlattal kapcsolatban felsoroltakkal. A (vi) műveletben az R⁴ védőcsoportot - ami például metil-karbonil-, tetrahidropiranil-, benzil- vagy metilcsoport lehet - ismert módon lehasítjuk.

Az R⁴ csoport az adott csoport védelmére alkalmas bármely ismert és szokásosan használt védőcsoport le5

HU 210 919 Β hét. A védőcsoportot ismert szerves kémiai módszerekkel vihetjük be a molekulába, illetve hasíthatjuk le. Ilyen módszereket ismertet például a, JProtective Groups in Organic Synthesis” című kézikönyv (szerk.: T. W. Green, kiadó: J. Wiley and Sons, 1981).

c) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket R¹Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben R¹, Z, Q, A¹, X¹, Ar, R² és R³ jelentése a fenti.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket például a ΙΠ. reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő Q-A’-X’-Ar-Y általános képletű vegyületekből - a képletben Q, A¹, X¹ és Árjelentése a fenti, és Y például halogénatomot vagy formil-, alkanoil-, nitril- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent. A ΠΙ. reakcióvázlaton jelölt (i)—(iv) műveletekben felhasznált reagensek azonosak az I. reakcióvázlattal kapcsolatban felsoroltakkal.

d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q a 2-es helyzetben adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-oxo-2,3-dihidro-l,4-benzoxazinil- vagy 3-oxo-2,3dihidro-l,4-benzotiazinil-csoportot jelent, és a további szubsztituensek jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben R’, R², R³, A¹, X¹ és Ar jelentése a fenti, Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R^s 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az Y és -CO₂R⁵ csoportot összekapcsoló szénatomhoz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat - redukciónak és gyűrűzárásnak vetjük alá. A redukált közbenső terméket rendszerint nem különítjük el, hanem a két műveleti lépést - amelynek zárólépésében a molekulából R⁵OH általános képletű alkohol hasad le - egy reakcióedényben végezzük.

e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, X¹ helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk.

Oxidálószerként a tiocsoport szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas bármely reagenst, például hidrogén-peroxidot, persavat (így 3klór-peroxi-benzoesavat vagy peroxi-ecetsavat), alkálifém-peroxi-szulfátot (így kálium-peroxi-monoszulfátot), króm-trioxidot vagy platina jelenlétében oxigéngázt használhatunk. A vegyület túloxidálódásának és az oxidációra érzékeny csoportok károsodásának megakadályozása végett az oxidációt célszerűen a lehető legenyhébb reakciókörülmények között, sztöchiometrikus mennyiségű oxidálószer felhasználásával végezzük. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, kloroform, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleteken (például 15-35 ’C-on) végezzük. Ha szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületeket kívánunk előállítani, az oxidációhoz a felsoroltaknál enyhébb oxidálószereket, például nátrium- vagy kálium-metaperjodátot is felhasználhatunk rendszerint poláros oldószer, így ecetsav vagy etanol jelenlétében. Megjegyezzük, hogy a szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő tio-vegyületek és szulfinil-vegyületek oxidációjával egyaránt előállíthatjuk.

f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoport nitrogénatomjához alkilcsoport kapcsolódik, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, a Q csoport nitrogénatomján hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük.

Alkilezőszerekként a nitrogénatom alkilezésére alkalmas ismert reagensek bármelyikét felhasználhatjuk. Alkilezőszerként például alkil-halogenideket, így (1-6 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat alkalmazhatunk bázis jelenlétében. Bázisként a korábban felsoroltakat használhatjuk. Az alkilezést előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, ΙΟΙ 50 ’C-on (rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken) végezzük.

g) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoporthoz egy tioxo-szubsztituens kapcsolódik, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoporthoz egy oxo-szubsztituens kapcsolódik, kénező reagenssel reagáltatjuk.

Kénező reagensként az oxocsoportok tioxocsoportokká alakítására alkalmas bármely ismert reagenst felhasználhatjuk. Kénező reagensként például 2,4-bisz(4metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot (Lawesson-reagenst) vagy foszfor-pentaszulfidot alkalmazhatunk. A kénező reagenst rendszerint sztöchiometrikus mennyiségben használjuk fel annak érdekében, hogy az egyéb reakcióképes csoportok károsodásának veszélyét visszaszorítsuk. A reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, így toluol, xilol vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontja vagy ahhoz közeli érték, így 65150 ’C lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomeijeit optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával alakíthatjuk ki.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek egy része új. Újak például a (IV) általános képletű vegyületek.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését. A vegyületek enzimgátló hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

a) D. Aharony és R. L. Síéin módszere [J. Bioi. Chem. 261., (25), 11 512-11 519 (1986)], amelynek során spektrofotometriásán vizsgáljuk a hatóanyag tengerimalac-neutrofilekből elkülönített 5-LO enzimre

HU 210 919 Β kifejtett gátló hatását sejtmentes rendszerben. Ez az in vitro körülmények között végzett vizsgálat az oldható

5-LO enzimre sejten kívüli környezetben kifejtett gátló hatás értékelésére alkalmas.

b) In vitro körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során heparinnal kezelt emberi vért a vizsgálandó vegyülettel inkubálunk, majd a vérmintához A23187-et (kalcium ionofór) adunk, és közvetett módszerrel, az LTB₄ mennyiségének meghatározásával mérjük az 5-LO enzimre gyakorolt gátló hatást. Az LTB₄ mennyiségét E Carey és R. A. Forder radioimmunológiai módszerével határozzuk meg [Brit. J. Pharmacol. 84., 34 (1985)], Young és munkatársai [Prostaglandins 26., (4), 605-613 (1983)] módszerével előállított fehérje-LTB₄ konjugátum felhasználásával. Ugyanakkor a hatóanyag ciklooxigenáz enzimre (amely az arachidonsav szervezeten belüli átalakulásának egy másik útjára hat, és prosztaglandinok, tromboxánok és hasonló metabolitok képződéséhez vezet) gyakorolt hatását is vizsgálhatjuk a Carey és Forder idézett közleményében ismertetett, tromboxán B₂ (TXB₂) radioimmunológiai meghatározására alkalmas módszerrel. Ez a vizsgálat felvilágosítást ad a hatóanyag 5-LO enzimre és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatásáról vérsejtek és fehérjék jelenlétében. A vizsgálattal az 5-LO és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatások szelektivitása is értékelhető.

c) Ex vivő körülmények között végzett vizsgálat, amely a b) pontban ismertetett vizsgálat módosított változatának tekinthető. A hatóanyagot élő szervezetbe juttatjuk (rendszerint orális úton úgy, hogy a hatóanyag dimetil-szulfoxiddal készített oldatában karboxi-metilcellulózt szuszpendálunk), majd a kezelt szervezetből vérmintát veszünk, a vért heparinnal kezeljük, ezután A23187-et adunk hozzá, és radioimmunológiai módszerrel mérjük az LTB₄ és TXB₄ mennyiségét. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan hasznosítható a vizsgált vegyület biológiai körülmények között 5-LO enzim vagy ciklooxigenáz enzim gátlására.

d) Humes és munkatársai módszere [Biochem. Pharmacol. 32., 2319-2322 (1983)], amelynek során in vitro körülmények között vizsgáljuk, hogyan gátolja a hatóanyag az egér rezidens peritoneális makrofágokban zymosannal kiváltott LTC₄- és PGE₂-felszabadulás mértékét. Az LTC₄ és PGE₂ mennyiségét radioimmunológiai módszerrel mérjük. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan gátolja a vizsgált vegyület az

5-LO és ciklooxigenáz enzim működését nem fehérjejellegű környezetben.

e) In vivő körülmények között vizsgáljuk, milyen mértékben gátolja az adott vegyület nyulak bőrén az arachidonsavval kiváltott gyulladásos reakciót [Brit. J. Pharmacol. 89., 431-439 (1986)]. Ez a vizsgálat a helyileg vagy orálisan adagolt vegyület in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

f) W. H. Anderson és munkatársai módszere [Brit. J. Pharmacol. 78., (1), 67-574 (1983)], amelynek során a vizsgálandó vegyületet antihisztamin-hatású anyaggal (mepiraminnal), β-adrenerg blokkoló hatóanyaggal (propranolollal) és ciklooxigenáz inhibitorral (indometacinnal) előkezelt tengerimalacoknak adjuk be orálisan vagy intravénásán, majd az állatokon antigénnel leukotrién-függő hörgőösszehúzódást idézünk elő, és mérjük a vegyület hörgőösszehúzódást gátló hatását. Ez a vizsgálat a vegyületek in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

g) In vivő körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során hím patkányok hátának bőr alatti szöveteiben légzsákot hozunk létre, és vizsgáljuk, hogy az orálisan adagolt vegyület hogyan gátolja az LTB₄ zymosannal kiváltott felszabadulását a légzsákban. A patkányokat érzéstelenített állapotban kezeljük. A patkányok hátába 20 ml steril levegőt injektálunk, és 3 nap elteltével újabb 10 ml steril levegőt injektálunk be. Az első levegő-injekció beadásától számított 6 nap elteltével az állatoknak beadjuk a vizsgálandó vegyületet (az orálisan adagolható készítményt rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag dimetil-szulfoxidos oldatát hidroxi-propil-metil-cellulózhoz adjuk), majd a légzsákba 1 ml zymosan szuszpenziót (fiziológiás sóoldattal készített 1 tömeg %-os szuszpenzió) injektálunk. 3 óra elteltével a patkányokat leöljük, a légzsákokat fiziológiás sóoldattal mossuk, majd a fent ismertetett radioimmunológiai vizsgálattal meghatározzuk a mosófolyadékban lévő LTB₄ mennyiségét. Ez a vizsgálat arról ad felvilágosítást, hogyan gátolja a vegyület az 5-LO enzim működését gyulladásos környezetben.

Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitása a tényleges kémiai szerkezettől függően változik, a fenti vizsgálatokban a vegyületek általában a következő dózistartományokban mutatnak 5-LO enzimgátló hatást:

a) vizsgálat: IC50:0,01-30 pmol

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,01-40 pmol

ICjo (TXB₂): 40-200 pmol

c) vizsgálat: orális ED^ (LTB₄): 0,1-100 mg/kg

d) vizsgálat: ICjo (LTC₄): 0,001-1 pmol

ICjofPGE^: 20-1000 pmol

e) vizsgálat: gyulladásgátlás 0,3-100 pg-os intradermális dózisban

f) vizsgálat: ED₅₀ (iv.): 0,5-10 mg/kg

g) vizsgálat: orális ED^ (LTB₄): 0,1-50 mg/kg

Az (I) általános képletű vegyületeket a c), e), f), illetve g) vizsgálatban a minimális hatásos dózis vagy koncentráció sokszorosában beadva sem tapasztaltunk toxicitásra vagy más nemkívánt mellékhatásra utaló tüneteket.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hatásos dózisa a fenti vizsgálatokban a következő:

b) vizsgálat: IC^ (LTB₄) <1 pmol

c) és g) vizsgálat: orális ED^ (LTB₄) <100 mg/kg

Példaként a következőkben közöljük néhány (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát a b) és g) vizsgálatban: 4-[5-Fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,05 pmol; g) vizsgálat: orális ED^ (LTB₄): 1,5 mg/kg.

4-[5-Fluor--3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,47

HU 210 919 B benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,04 μιηοΐ; g) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 0,4 mg/kg.

4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,3 gmol; g) vizsgálat: orális EDj₀ (LTB₄): 1,5 mg/kg.

4-[5-Fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán: b) vizsgálat: IC50 (LTB₄): 0,05 gmol; g) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 0,15 mg/kg.

Ezek a vegyületek a ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatással egybevetve szelektíven gátolják az 5-LO enzim aktivitását, ennek megfelelően a gyógyászatban várhatóan a ciklooxigenáz-inhibitoroknál kedvezőbben alkalmazhatók, így például várhatóan nem fejtenek ki a ciklooxigenáz-inhibitorok (például indometacin) beadásakor gyakran fellépő kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozóvagy hígítóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal egyesítve ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyi kezelésre alkalmas kompozíciók (így krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), οσ kezelésére alkalmas készítmények (így szippantóporok, orrspray-k vagy orrcseppek), vaginálisan vagy rektálisan adagolható készítmények (így kúpok), belélegezhető készítmények (így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguális vagy bukkális készítmények (így tabletták, kapszulák), továbbá parenterálisan (így intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, intravaszkulárisan vagy infúzió formájában) beadható készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek.

A felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk eló.

A készítmények, illetve dózisegységek hatóanyagtartalma nyilvánvalóan a kezelendő egyedtól és az adagolás módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények rendszerint például 0,5 mg-2 g hatóanyagot és emellett a készítmény körülbelül 5-98 tömeg %-át kitevő mennyiségű segédanyagot tartalmazhatok. A dózisegységek hatóanyagtartalma rendszerint körülbelül 1-500 mg lehet.

Az adott rendellenesség megelőzéséhez vagy kezeléséhez szükséges dózis nagysága nyilvánvalóan a rendellenesség típusától és súlyosságától, a beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek olyan allergiás vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek kizárólag vagy részlegesen az arachidonsav lineáris (5-LO-katalizált) metabolizmusa során képződő metabolitok - elsősorban a leukotriének - hatásaira vezethetők vissza. Ilyen rendellenességek például az asztmás állapotok, az allergiás reakciók, az allergiás nyálkahártya-gyulladás, az allergiás sokk, a psoriasis, az atopiás bőrgyulladás, a gyulladásos eredetű szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, az arthritises és gyulladásos ízületi bántalmak és a gyulladásos bélbetegségek.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában napi 0,575 mg/testtömeg kg hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva. Parenterális adagolás esetén a kezeléshez általában a fentinél kisebb dózisok is elegendőek. Intravénás adagolás esetén például a hatóanyagok napi dózisa 0,5-30 mg/testtömeg kg, inhalációs adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-25 mg/testtömeg kg lehet.

Noha az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban a humán- és állatgyógyászatban hasznosíthatjuk melegvérűek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek minden olyan területen alkalmazhatók, ahol szükség van az 5-LO enzim működésének gátlására. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai célokra is alkalmazhatjuk például standardokként új farmakológiai vizsgálatok kifejlesztésében és új hatóanyagok aktivitásának minősítésében.

Az (I) általános képletű vegyületek a leukotrién-termelésre kifejtett hatásuk következtében bizonyos mértékű sejtvédő hatással is rendelkeznek, és így a ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagok, például az indometacin, acetil-szalicilsav, ibuprofen, sulindak, tolmetin és piroxicam egyes kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri hatásainak csökkentésére vagy visszaszorítására is alkalmasak. Továbbá, ha az (I) általános képletű 5-LO enzimgátló hatóanyagokat nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagokkal együtt adagoljuk, csökkenthető az utóbbi anyagoknak a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyisége, így a káros mellékhatások fellépésének valószínűsége is visszaszorítható. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló hatóanyagokkal (például a fent felsoroltakkal) és szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületek sejtvédő hatását ismert laboratóriumi módszerekkel vizsgálhatjuk; például patkányok gyomor- és bélrendszerében vizsgálhatjuk az indometacinnal vagy etanollal kiváltott fekélyképződés gátlását.

A gyógyászati készítmények adott esetben a betegség kezelésében hasznosítható egyéb gyógyhatású vagy preventív hatású anyagokat is tartalmazhatnak, így például a szív- és érrendszeri megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére szánt készítményekben további hatóanyagként vérlemezke-aggregációt gátló anyag, lipoidszint-csökkentő anyag, vérnyomáscsökkentő anyag, β-adrenerg blokkoló anyag vagy értágító is jelen lehet. Hasonlóan, a tüdő- és légzőszervi

HU 210 919 B betegségek és rendellenességek kezelésére szánt készítményekhez például antihisztamin hatású anyagokat, szteroidokat (így beklometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β-adrenerg serkentőket adhatunk.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlük, (i) a bepárlást forgó bepárlókészüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és feldolgozás előtt a szilárd anyagok maradékát szűréssel eltávolítottuk;

(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 ’Con), közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;

(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt vagy Merck Lichroprep RP-18 Art. 9303 típusú, reverz fázisú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Németország);

(iv) a hozamok csupán tájékoztató jellegűek és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

(v) a végtermékek elemzési adatai és spektrum-adatai (tömegspektrum, NMR spektrum) megfeleltek a várt szerkezeteknek;

(vi) a közbenső termékeket nem azonosítottuk minden esetben, és tisztaságukat vékonyréteg-kromatografálással vagy infravörös vagy NMR spektrum felvételével vizsgáltuk;

(vii) az olvadáspont-adatok Mettler SP62 automatikus olvadáspontmérő készüléken meghatározott, korrigálatlan értékek; az (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját oldószeres (például acetonos, etanolos, metanolos, éteres és/vagy hexános) átkristályosítás után határoztuk meg;

(viii) az NMR spektrumok adatait delta skálán, ppm egységekben adtuk meg.

I. példa

0,113 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,083 g kálium-karbonát és 1 ml dimetilformamid elegyéhez 0,127 g 7-(bróm-metil)-4-metil-3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. 0,132 g (68 %) 4-[5-fluor3- (4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 87-89 ’C (hexánból átkristályosítva).

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,75-2,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,65-3,9 (m, 4H), 4,62 (s,

2H), 4,98 (s, 2H), 6,5-7,2 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)4- metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

g 5-metil-2-nitro-fenol, 17 g kálium-karbonát és 170 ml aceton elegyéhez 20 g brómecetsav-etil-észtert adunk, és az elegyet 90 percig 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist egymás után 1N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 21,5 g (82 %) 2-(5-metil-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk; op.: 67 ’C.

Az így kapott tennék, 0,6 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátor és 300 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában 1 órán át keveijük. Az elegyet szűrjük. A szűrletet toluolban oldjuk, és az oldatot 30 percig 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 14 g (95 %) 7-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk; op.: 197 ’C.

3,36 g nátrium-hidrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió, amiből az olajat előzetesen peroléterrel kimostuk) 70 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 11,4 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 14,9 g metil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. Az elegyet víz és 1:1 térfogatarányú dietil-éter-etil-acetát elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g (92 %) 4,7-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazint kapunk; op.: 107 ’C.

3,54 g így kapott vegyület és 50 ml szén-tetraklorid elegyéhez 4,27 g N-bróm-szukcinimidet, majd 0,1 g benzoil-peroxidot adunk, és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szüljük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-petroléter (fp.: 40-60 ’C) elegyet, majd metilén-kloridot használunk. Az olajos anyagot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 0,27 g (5 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

A reagensként felhasznált 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

26.7 ml benzil-alkohol és 500 ml dimetil-acetamid elegy éhez részletekben 12,4 g nátrium-hidridet (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez óvatosan, a bekövetkező exoterm reakció kézbentartását lehetővé tevő ütemben 50 g l-bróm-3,5-difluor-benzolt adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk. 41,8 g (57 %) 3-(benzil-oxi)l-bróm-5-fluor-benzolt kapunk színtelen folyadék formájában; fp.: 124-130 ’C/0,3 Hgmm.

9.7 g így kapott vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába -75 ’C-on 22 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán

HU 210 919 Β át -75 ’C-on keverjük, majd 3,47 g tetrahidropiran-4on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezt az oldatot az elegybe csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -75 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 50 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol-etil-acetát elegyet használunk. Olajként 7,4 g (71 %) 4-[3-(benzil-oxi)-5fluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

A fenti reakciót megismételjük, majd 12,1 g kapott vegyületet 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz részletekben 2,11 g nátrium-hidridet (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 3,75 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 3 csepp 2 N vizes sósavoldatot adunk, és a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 4-[3(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 99 %-os hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

Az előző lépésben kapott 12,5 g tennék 100 ml etanollal készített oldatát 3 órán át 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 7,7 g (86 %) 4-(fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 123-124 ’C.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 7-(bróm-metil)-4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-l,4-benzoxazin helyett 7-(bróm-metil)2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazint használunk. 4-[5-Fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-iI-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropiránt kapunk 35 %-os hozammal; op.: 118’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,50 (s, 6H), 1,75-2,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 3Η), 3,65-3,95 (m,

4H), 4,98 (s, 2H), 6,95-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

4,59 g 5-metil-2-nitro-fenol, 4,14 g kálium-karbonát és 50 ml aceton elegyéhez 5,43 g 2-bróm-2-metilpropionsav-metil-észtert adunk, és az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Minthogy a reakció lassú volt, az aceton főtömegét lepároljuk, a maradékhoz 25 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 3 órán át 100 ’C-on, majd 16 órán át 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és híg vizes sósavoldat és 1:1 térfogatarányú dietil-éter—etil-acetát elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárolj ük. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. 1,2 g (16%) 2metil-2-(5-metil-2-nitro-fenoxi)-propionsav-metil-észtert kapunk; op.: 60-61 ’C (hexánból átkristályosítva).

Ezután az 1. példában a 7-(bróm-metil)-4-metil-3oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin előállításánál leírtak szerint járunk el. A kívánt kiindulási anyagot 29 %os hozammal kapjuk.

3. példa

Áz 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-(bróm-metil)-4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-l,4-benzoxazin helyett 7-(bróm-metil)2.2.4- trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazint használunk. 4-[5-Fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropiránt kapunk 51 %-os hozammal; op.: 141— 142 'C.

A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)2.2.4- trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzotiazint a következőképpen állítjuk elő:

4,65 g 3-fluor-4-nitro-toluol, 3 g nátrium-hidrogénkarbonát és 46 ml metanol elegyéhez 3,18 g tioglikolsav-metil-észtert adunk, és az elegyet 5 órán át 70 ’Con tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,5 g (90 %) 2-(5-metil-2-nitro-fenil-tio)-ecetsav-metil-észtert kapunk; op.: 74-75 ’C.

g így kapott termék, 0,4 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátor és 130 ml metanol elegyét 5 órán át 4 atmoszféra hidrogénnyomáson keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel mossuk. 2,1 g (70 %) 7-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-l,4-benzotiazint kapunk; op.: 207 ‘C.

Az így kapott terméket 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot keverés közben 0,64 g nátriumhidrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió, amit előzőleg petroléterrel mosunk) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízfürdőn lehűtjük. Az elegybe 1,15 ml metil-jodidot csepegtetünk, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilénklorid—dietil-éter elegyet használunk. 2,07 g (88 %) 4,7-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzotiazint kapunk; op.: 84-86 ’C.

1,35 g így kapott tennék 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához részletekben 0,84 g nátriumhidridet (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten

HU 210919 Β keverjük. Az elegybe 0,69 ml metil-jodidot csepegtetünk, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egymás után újabb 0,28 g nátrium-hidrid diszperziót és 1,38 ml metil-jodidot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át 45 °C-on tartjuk. Az elegyet víz és 1:1 térfogatarányú dietil-éter—etilacetát elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. 1,02 g (66 %) 2,2,4,7-tetrametil-3-oxo2,3-dihidro-4H-l ,4-benzotiazint kapunk.

0,22 g így kapott tennék, 0,242 g N-bróm-szukcinimid és 5 ml szén-tetraklorid elegyéhez 5 mg benzoilperoxidot adunk. Az elegyet 90 percig 40 °C-on tartjuk, miközben 250 W-os izzólámpával megvilágítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml dietil-étenel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Olaj formájában 0,33 g (78 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk, ami NMR spektrumanalízis szerint 70 %-os tisztaságú. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

4. példa

0,106 g 6-(klór-metil)-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-l,4-benzoxazin, 0,113 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil>4-metoxi-tetrahidropirán, 0,083 g kálium-karbonát és 1 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 80 °C-on, majd 1 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 93:7 térfogatarányú metilén-klorid-aceton elegyet használunk. 0,065 g (32 %) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 124-131 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,8-2,05 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68-3,90 (m, 4H), 4,62 (s,

2H), 5,0 (s, 2H), 6,5-7,25 (m, 6H).

Akiindulási anyagként felhasznált 6-(klór-metil)-4metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

g 2-amino-fenol, 52,4 g benzil-metil-ammónium-klorid, 77 g nátrium-hidrogén-karbonát és 500 ml kloroform elegyébe jeges hűtés közben 31,2 g klóracetil-klorid 100 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 5 órán át 55 ’C-on tartjuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etilacetát és vizes káüum-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist híg vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyével mossuk. 11 g (32 %) 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk; op.: 172-173 ’C.

1,66 g nátrium-hidrid (előzetesen petroléterrel mosott 60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 45 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, részletekben 5,2 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 2,3 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízbe öntjük, híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 1:9 térfogatarányú dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsölve kristályosítjuk. 4 g (70 %) 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazint kapunk; op.: 57-58 ’C.

0,489 g így kapott termék, 0,135 g paraformaldehid, 3 ml jégecet és 3 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 90 percig 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. Szilárd anyag formájában 0,368 g (58 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

5. példa

0,292 g 7-merkapto-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin, 0,342 g 4-(3,5-difluor-fenil)-4-metoxitetrahidropirán és 3,75 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegyébe jeges hűtés közben 1 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet 90 percig 145 ’C-on tatjuk, miközben a hexánt kidesztilláljuk az elegyből. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15:1 térfogatarányú metilén-klorid—dietil-éter elegyet használunk. 0,202 g (33 %) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 131-133 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,8-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,63 (s,

2H), 6,76-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-merkapto-4metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő;

10,05 g 5-fluor-2-nitro-fenol, 10,6 g kálium-karbonát és 125 ml aceton elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegybe 7,8 ml brómecetsav-etil-észter 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 14,28 g (92 %) 2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk; op.: 44-46 ’C.

g 2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, 5,2 g benzil-merkaptán, 5,08 g trietil-amin és 50 ml dimetil-formamid elegyét 80 ’C-on keverjük 7 órán át.

HU 210919 Β

Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a vizes elegyet híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyagként 10,6 g (68 %) 2-[5-(benzil-tio)-2-nitro-fenoxi]-ecetsav-etilésztert kapunk.

8,68 g így kapott termék, 28,1 g ón(ü)-klorid-dihidrát [Tetrahedron Letters 839 (1984)], 5 ml etil-acetát és 50 ml etanol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jégre öntjük, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 3,32 g (49 %) 7-(benzil-tio)-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4benzoxazint kapunk; op.: 153-154 ’C.

0,52 g nátrium-hidrid (előzetesen petroléteres mosással olajmentesített 60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 2,7 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2,13 g metil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyagként 2,6 g (91 %) 7-(benzil-tio)-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazint kapunk.

g így kapott benzoxazin-vegyület 15 ml kloroformmal készített, 0 °C-os oldatába 1,72 g 3-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 4 órán át 0 ’C-on keverjük. Az elegyhez 0,74 g kalcium-hidroxidot adunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Szilárd anyag formájában 2,1 g 7-(benzil-szulfinil)-4-metil-3-oxo2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

1,5 g így kapott benzoxazin-vegyület 45 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójába keverés közben 4,2 g trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A kapott oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid—dietil-éter elegyeket használunk. 0,68 g (60 %) di-(4metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il)-diszulfidot kapunk; op.: 133-135 ’C.

Az előző műveletet megismételjük, majd 0,776 g diszulfid-vegyületet 9 ml 1,4-dioxánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,576 g trifenil-foszfint adunk. Az elegyhez 2,5 ml vizet, majd 1 csepp tömény vizes sósavoldatot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,425 g (55 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 95-96 ’C.

A reagensként felhasznált 4-(3,5-difluor-fenil)-4metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

38,6 g difluor-bróm-benzolból és 4,88 g magnéziumból 100 ml toluol és 50 ml tetrahidrofurán elegyében Grignard-reagenst készítünk. AGrignard-reagens előállítása során a 3,5-difluor-bróm-benzolt 50 ml toluolban oldjuk, és az oldat körülbelül 5 térfogat %-át a magnézium 50 ml toluollal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített, kevert szuszpenziójához adjuk. Az elegyet a Grignard-reagens kialakulását jelző exoterm reakció beindulásáig (körülbelül 40 percig) szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a 3,5-difluor-bróm-benzololdatának maradékát, miközben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 15-20 ’C-on tartjuk. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük.

100 ml így kapott Grignard-reagenshez 1 óra alatt 10,69 g tetrahidropiran-4-ont adunk, miközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel 15-20 ’C-on tartjuk. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és 25 ml 50 tömeg/térfogat %-os vizes sósavoldatot és 52 ml 30 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A toluolos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 32 ml toluollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és négyszer 32 ml vízzel mossuk. Az oldatot csökkentett nyomáson 16,3 ml végtérfogatra bepároljuk. Az így kapott koncentrátum 4-(3,5-difluor-fenil)-4-hidroxitetrahidropirán 90 tömeg/térfogat %-os toluolos oldata. A koncentrátumot 60 ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 22,25 ml klór-benzolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jégfürdőn 0-5 ’C-ra hűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, és kétszer 10 ml hexánnal mossuk. 12,2 g 4-(3,5difluor-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

3,34 g nátrium-hidrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 32 ml N-metil-pirrolidin-2-onnal készített szuszpenziójához 7,15 g, a fentiek szerint kapott termék 25 ml N-metil-pirrolidin-2-onnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 20 ’C körüli értéken tartjuk. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 5,22 g metil-jodid 2 ml N-metil-pirrolidin-2-onnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 30 ’C-ra melegítjük, és 2 órán át keveijük. Ezután az elegyet bepároljuk. 4(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

6. példa

0,102 g 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxÍ-tetrahÍdropirán 1 ml metilén-kloriddal és 1 ml kloroformmal készített oldatához 0,115 g kálium-peroxi-monoszulfát (2 KHSO₅KHSO₄K₂SO₄ képletű komplex só) 1 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etilacetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist

HU 210 919 Β vízzel, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid-dietil-éter elegyeket használunk. 0,066 g 60 %) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-szulfonil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 190-191 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,85-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 4H), 4,6 (s, 2H),

7,0-7,8 (m, 6H).

7. példa

0,12 g 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 10 ml toluollal készített oldatához részletekben 0,121 g

2.4- bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4 -diszulfidot (Lawesson-reagens) adunk, és az elegyet 15 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. 0,089 g (70 %) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxitetrahidropiránt kapunk; op.: 125-127 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,65-2,05 (m, 4H),

2,92 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 7H), 4,85 (s, 2H), 6,657,15 (m,6H).

8. példa

0,289 g 6-jód-l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,lbenzoxazin, 0,324 g 4-(3-merkapto-fenil)-4-metoxitetrahidropirán, 0,225 g kálium-karbonát, 0,03 g réz(I)klorid és 3 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 140 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol-etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 0,164 g (43 %) 4-metoxi4-(3-(1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-4H-3,1 -benzoxazin-6il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,85-2,05 (m, 4H),

2,95 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 4H), 5,15 (s,

2H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H). '

A kiindulási anyagként felhasznált 6-jód-l-metil-2oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazint a következőképpen állítjuk elő:

12,32 g 2-amino-benzil-alkohol, 27,9 ml trietilamin és 500 ml toluol elegyébe keverés közben 20 tömeg/térfogat %-os toluolos foszgén-oldatot (54 ml) csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel körülbelül 15 ’C-on tartjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 85 ’Con tartjuk. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot (4,6 g) kiszűrjük és szántjuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük az előzőekben kapott szilárd anyaggal, és oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 7:3 térfogatarányú toluol-etil-acetát elegyet használunk.

7,8 g (52 %) 2-oxo-l,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazint kapunk; op.: 115-116 ’C.

g így kapott benzoxazin-vegyület és 25 ml dimetil-formamid elegyébe hűtés közben, körülbelül 3 ’Con, részletekben 0,32 g nátrium-hidridet (55 tömeg %os ásványolajos diszperzió) adagolunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml metiljodidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 16 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú toluol-etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 0,8 g (73 %) l-metil-2-oxo-l,2-dihidro4H-3,l-benzoxazint kapunk.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 3,38 (s, 3H), 5,20 (s,

2H), 6,92-7,39 (m, 4H).

0,77 g így kapott benzoxazin-vegyület, 0,5 ml tömény kénsav és 4 ml jégecet elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 0,276 g hidrogén-jodidot, majd 0,6 g jódot adunk. A kapott elegyet 2 órán át 95-100 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet telített vizes nátrium-szulfit-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú toluol-etil-acetát elegyet használunk. Szilárd anyag formájában 0,45 g (33 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 3,35 (s, 3H), 5,15 (s,

2H), 6,7 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (m, 1H).

A reagensként felhasznált 4-(3-merkapto-fenil)-4metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

23,8 g 1,3-dibróm-benzol 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába -78 ’C-on, argonatmoszférában 62,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, majd 10 g tetrahidropiran-4-on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 1 órán át -78 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig keverjük. Az elegyet 250 ml vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a kivált 16,8 g szilárd anyagot kiszűrjük.

Az így kapott terméket 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot 5,25 g nátrium-hidrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetil-formamiddal készített, kevert szuszpenziójába csepegtetjük, és a kapott elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 2 ml etanolt, majd 500 ml vizet adunk, ezután háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A mara13

HU 210 919 Β dékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán-etil-acetát elegyeket használunk. Szilárd anyag formájában 12 g (44 %) 4(3-bróm-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,88-2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,78-3,95 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

g így kapott vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába argonatmoszférában, -80 ’C-on 2,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -80 ’C-on keverjük, majd 0,12 g ként adunk hozzá, és az elegyet további 30 percig -80 ’C-on keverjük. Az elegyhez 10 ml vizet adunk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk, és kétszer 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,5 g kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj formájában, ami állás közben kristályosodik. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

9. példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett (2RS,4SR)-4-(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt használunk. (2RS,4SR)-4-[5fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropÍránt kapunk 20 %-os hozammal; op.: 110-112 ’C.

NMR spektrum adatai (CDC1₃): 1,20 (d, 3H), 1,5-2,15 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-4,10 (m,

3H), 4,63 (s, 2H), 6,75-7,25 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4SR)-4(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

0,772 g 3,5-difluor-bróm-benzolból, 2 csepp 1,2dibróm-etánból, 0,106 g magnéziumból és 5 ml tetrahidrofuránból Grignard-reagenst készítünk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percig 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és az elegybe 2-metil-tetrahidropiran-4on [J. Am. Chem. Soc. 104., 4666 (1982)] 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet híg vizes sósavoldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilénklorid-dietil-éter elegyet használunk. Kevésbé poláros izomerként 0,25 g (36 %) (2RS,4SR)-4-(3,5-difluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk; a vegyületben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva transzhelyzetben helyezkedik el.

Az így kapott termék, 0,233 g metil-jodid és 3 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,053 g nátrium-hidridet (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután

N vizes sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. Olaj formájában 0,23 g (87 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

10. példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(3,5-difluor-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett (2S,4R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4metoxi-2-metil-tetrahidropiránt használunk. (2S,4R)-4[5-fIuor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 16%-os hozammal; op.: 115-117 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(3,5difluor-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a 9. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a racém vegyület, azaz (2SR)-2-metil-tetrahidropiran-4-on helyett (2S)-2-metil-tetrahidropiran-4-ont (a 385 662 sz. európai közzétételi irat 20. példájában leírt vegyület) használunk. A kívánt kiindulási anyagot olaj formájában kapjuk 18 %-os hozammal.

11. példa

0,244 g 7-bróm-4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-3-on, 0,224 g 4-(3-merkaptofenil)-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,223 g kálium-karbonát, 0,029 g réz(I)-klorid és 1,1 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 140 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. 0,1 g (26 %) 4-metoxi-4-[3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-7-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk; op.: 118-120 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 7-bróm-4-metil2,3-dihÍdro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-3-ont a következőképpen állítjuk elő:

0,4 g nátrium-hidrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben, részletekben 1,5 g 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b] [l,4]-oxazin-3ont (3 854 926 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig keverjük. Az elegyhez 0,65 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,58 g 4-metil-2,3-dihidro-4Hpirido[3,2-b] [l,4]-oxazin-3-ont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

HU 210 919 B

0,9 g így kapott tennék, 1,2 g N-bróm-szukcinimid és 19 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyhez 6 ml vizet adunk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kivált 0,3 g csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A szűrletet etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú toluol-etil-acetát elegyet használunk. Az így kapott anyagot egyesítjük az elkülönített csapadékkal. 0,46 g (34 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

72. példa

0,19 g 4-[5-fluor-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4benzoxazin-7-il-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,109 g metil-jodid és 2 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegyéhez keverés közben, részletekben 0,021 g nátrium-hidridet (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. 0,12 g (67 %) 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; az olajos anyag hexán és dietiléter elegyével eldörzsölve megszilárdul, és 108— 109 ‘C-on olvadó kristályokat képez.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-oxi)-fenil]4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

0,486 g 2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, 0,452 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán és 10 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegyéhez keverés közben, részletekben 0,088 g nátrium-hidridet (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. Olaj formájában 0,32 g (35 %) 4-{5-fluor-3-[3-(etoxi-karbonil)-metoxi-4-nitro-fenoxi]-fenil}-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

0,315 g így kapott tennék, 0,1 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátor, 5 ml metanol és 3 ml etil-acetát elegyét 4 bar hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Szilárd anyag formájában 0,19 g (73 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

75. példa

4-[5-Fluor-3-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a 12. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. 4-[5fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 41 %os hozammal; op.: 131-133 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(3oxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-tio)-fenil]-4metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

15,9 g 2,4-difluor-nitrobenzol, 4,83 g lítium-hidroxid-monohidrát és 150 ml N-metil-pirrolidin-2-on elegy ébe 13,2 g tioglikolsav-etil-észter 50 ml bisz(2-metoxi-etil)-éterrel készített oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet vízfürdőn hűtjük. A kapott elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, és híg vizes sósavoldattal pH 5 értékre savanyítjuk. Az elegyet háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 ’C)-dietil-éter elegyet használunk.

8,9 g (29 %) 2-(5-fluor-2-nitro-fenil-tio)-ecetsav-etilésztert kapunk. Az olajos anyag hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve kristályosodik.

0,401 g 2-(5-fIuor-2-nitro-fenil-tio)-ecetsav-etilészter, 0,363 g 4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxitetrahidropirán (a 420 511 sz. európai közzétételi irat 4. példájában leírt vegyület) és 4 ml N-metil-pirrolidin-2on elegyéhez keverés közben, részletekben 0,063 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. 0,61 g (87 %) 4-{5-fluor-3-[3-(etoxi-karbonilmetil-tio)-4-nitro-fenil-tio]-fenil} -4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; az olajos anyag hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve kristályosodik.

0,529 g így kapott vegyület, 1,5 ml víz és 14 ml ecetsav elegyéhez részletekben 0,715 g cinket adunk, és az elegyet 30 percig 70 ’C-on tartjuk. Az elegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid-dietil-éter elegyet használunk. A kívánt kiindulási anyagot olaj formájában kapjuk, ami dietil-éterrel eldörzsölve kristályosodik. 0,3 g (67 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 151-152 ’C.

14. példa

7-Bróm-4-metil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-3-ont all. példában leírtak szerint 4-(5fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-7-il-tio)-fenil]-4-me toxi-tetrahidropiránt kapunk 4 %-os hozammal; op.: 127-128 ’C..

HU 210 919 Β

75. példa

0,03 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 0,3 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába keverés közben 0,21 g 4-[5-fluor-3-(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,4 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. 0,15 g (70 %) 4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 116-118 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3,14 g 5-fluor-2-nitro-fenol, 3,6 g 2-bróm-2-metilpropionsav-metil-észter, 4,1 g kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 120 ’C-on tartjuk. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 1,5 g (28 %) 2-metil-2-(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-propionsav-metil-észtert kapunk.

1,33 g így kapott vegyület, 1,3 g kálium-karbonát, 1,2 g 4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán és 10 ml dimetil-formamid elegyét 1,5 órán át 80 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán-etilacetát elegyet használunk. Olaj formájában 2,4 g (89 %) 4-(5-fluor-3-[3-(2-metoxi-karbonil-prop-2-il)-oxi-4-nitro-fenil-tioj-fenil} -4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

0,48 g így kapott vegyület, 0,4 g 30 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátor és 10 ml etil-acetát elegyét 16 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. 0,24 g (57 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 130-133 ’C.

16. példa

0,018 g nátrium-hidrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába keverés és hűtés közben, 10 ’C-on 0,18 g (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, 0,077 g metil-jodidot adunk hozzá, még J órán át keverjük, ezután víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. 0,124 g (66 %) (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 104-106 ’C. [«Id ⁼ +39’ (c = 1 g/100 ml, metilén-kloridban).

A kiindulási anyagként felhasznált (S)-(+)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7 -il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

0,47 g 5-fluor-2-nitro-fenol, 0,37 g (R)-(+)-2-klórpropionsav-metil-észter, 0,621 g kálium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,453 g (62 %) (S)-(+)-2(5-fluor-2-nitro-fenoxi)-propionsav-metil-észtert kapunk; op.: 50-52 ’C. [a] = +40.2’ (c = 1 g/100 ml, metilén-kloridban).

0,4 g így kapott vegyület, 0,33 g kálium-karbonát, 0,39 g 4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán és 5 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 85 ’Con keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. Olaj formájában 0,558 g (75 %) (S)4-<5-fluor-3- {3-[ 1 -(metoxi-karbonil)-etoxi]-4-nitro-fenil-tio} -fenil>-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

0,314 g így kapott vegyület, 1,135 g vasforgács, 0,192 g vas(H)-szulfát-heptahidrát és 25 ml metanol elegyét 4 órán át erélyes keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és szűrjük. A maradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. Olajos-szilárd anyagként 0,238 g (84 %) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

NMR (CDClj): 1,59 (d, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,98 (s,

3H), 3,8 (m, 4H), 4,7 (q, 1H), 6,8-7,1 (m, 6H), 8,4 (széles púp, 1H).

77. példa (R)-(_).4-[5-Fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4Hl,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a 16. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. (R)-(-)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 42 %-os hozammal; op.: 107-109 ’C. [a] d⁵ = -36,8’ (c = 1 g/100 ml, metilén-kloridban).

A kiindulási anyagként felhasznált (R)-(-)-4-[5-fluor-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a 16. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk

HU 210 919 Β elő, azzal a különbséggel, hogy (R)-(+)-2-klór-propionsav-metil-észter helyett (S)-(-)-2-klór-propionsavmetil-észtert használunk. A kívánt kiindulási anyagot 50 %-os hozammal kapjuk; op.: 147-149 ’C.

18. példa

A következőkben az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó gyógyászati készítmények összetételét ismertetj ük. 10

a) Tabletta:

Hatóanyag 100 mg/tabletta

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	182,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	12,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő (5 tömeg/térf.%-os 15
pép)	2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabletta
b) Tabletta:
Hatóanyag	50 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	223,75 mg/tabletta 20

Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg/tabletta

Kukoricakeményítő 15,0 mg/tabletta

Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térf.%-os

Pép)	2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabletta	25
c) Tabletta:
Hatóanyag	1,0 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	93,25 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	4,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő (5 tömeg/térf.%-os	30
Pép)	0,75 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	1,0 mg/tabletta
d) Kapszula:
Hatóanyag	10 mg/kapszula
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	488,5 mg/kapszula	35

Magnézium-sztearát 1,5 mg/kapszula

e) 50 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció:

Hatóanyag	5,0 tömeg/térf.%
IN vizes nátrium-hidroxid-oldat	15,0 térf./térf.%
0,lN vizes sósavoldat (pH 7,6 érték elére-	40
séig)
Poli(etilén-glikol) (M = 400)	4,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
f) 10 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció:
Hatóanyag	1,0 tömeg/térf.%	45
Nátrium-foszfát (BP minőségű)	3,6 tömeg/térf.%
0,lN vizes nátrium-hidroxid-oldat	15,0 térf./térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
g) 1 mg/ml hatóanyagtartalmú, pH 6-ra pufferolt
injekció:		50
Hatóanyag	0,1 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (BP minőségű)	2,26 tömeg/térf.%
CiUomsav	0,38 tömeg/térf.%
Poli(etilén-glikol) (M = 400)	3,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%	55
h) Aeroszol:
Hatóanyag	10,0 mg/ml
Szorbitán-trioleát	13,5 mg/ml
Triklór-fluor-metán	910,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán	490,0 mg/ml	60

i) Aeroszol:
Hatóanyag	0,2 mg/ml
Szorbián-trioleát	0,27 mg/ml
Triklór-fluor-metán	70,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán	280,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	1094,0 mg/ml
j) Aeroszol:
Hatóanyag	2,5 mg/ml
Szorbitán-trioleát	3,38 mg/ml
Triklór-fluor-metán	67,5 mg/ml
Diklór-teUafluor-etán	191,6 mg/ml
Diklór-difluor-metán	1086,0 mg/ml
k) Aeroszol:
Hatóanyag	2,5 mg/ml
Szójalecitin	2,7 mg/ml
Triklór-fluor-metán	67,5 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	191,6 mg/ml
Diklór-difluor-metán	1086,0 mg/ml

A felsorolt gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. A tablettákra kívánt esetben bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel ismert módszerekkel. Az aeroszolokat adagoló szeleppel ellátott palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Az aeroszolokban szorbitán-trioleát és szójalecitin helyett más szuszpendálószereket, például szorbitán-monooleátot, szorbitán-szeszkvioleátot, polysorbate 80-at, poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is felhasználhatunk.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

   Q egy benzolgyűrűből vagy piridingyűrűből és egy azzal kondenzált, egy nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó hattagú heterocilusos gyűrűből - amelyhez egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens, továbbá adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik - álló biciklusos heterociklusos csoportot jelent,

   A¹ vegyértékkötést vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

   X* oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniléncsoportot jelent,

   R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik -, azzal jellemezve, hogy

   a) egy Q-A'-X'-H általános képletű vegyületet - a képletben Q, A¹ és X¹ jelentése a tárgyi kör szerinti 17 egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és Ar, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti vagy

   b) egy Q-A'-Z általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és Q és A¹ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti vagy

   c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A¹, X¹, Ar, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R'-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és R¹ jelentése a tárgyi kör szerinti vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q a 2-es helyzetben adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-oxo-2,3-dihidro-l,4-benzoxazinil- vagy 3-oxo2,3-dihidro-l,4-benzotiazinil-csoportot jelent, és A¹, X¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, A¹, X¹ és Ar jelentése a tárgyi kör szerinti, Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R⁵ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az Y és -CO₂R⁵ csoportot összekapcsoló szénatomhoz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat - redukciónak és gyűrűzárásnak vetünk alá; vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X' szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, A¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy megfelelő, X¹ helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk; vagy

   f) a Q csoport nitrogénatomján alkil-szubsztituenst hordozó, egyebekben a tárgyi kör szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, a Q csoporton szubsztituálatlan nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk; vagy

   g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q csoporthoz egy tioxo-szubsztituens kapcsolódik, és X¹, A¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy megfelelő, a Q csoporton egy oxo-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületet kénező reagenssel reagáltatunk;

   és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbség: 1991.06.17.)
2. 2. Eljárás (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

   Q egy benzolgyűrűből vagy piridingyűrűből és egy azzal kondenzált, egy nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó hattagú heterociklusos gyűrűből - amelyhez egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens, továbbá adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik - álló biciklusos heterociklusos csoportot jelent,

   A* vegyértékkötést vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

   X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniléncsoportot jelent,

   R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat azzal jellemezve, hogy

   a) egy Q-A'-X'-H általános képletű vegyületet - a képletben Q, A¹ és X¹ jelentése a tárgyi kör szerinti egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy

   b) egy Q-A'-Z általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és A¹ és Q jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy

   c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A', X¹, Ar, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R'-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és R¹ jelentése a tárgyi kör szerinti vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, A¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy megfelelő, X¹ helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk; vagy

   e) a Q csoport nitrogénatomján alkil-szubsztituenst hordozó, egyebekben a tárgyi kör szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, a Q csoporton szubsztituálatlan nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk;

   és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbség: 1990. 06.21.)
3. 3. Eljárás (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

   Q egy benzolgyűrűből vagy piridingyűrűből és egy azzal kondenzált, egy nitrogén-heteroatomot és egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó hattagú heterociklusos gyűrűből - amelyhez egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens, továbbá adott esetben 1-3 darab 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik - álló biciklusos heterociklusos csoportot jelent,

   A¹ vegyértékkötést vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

   X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniléncsoportot jelent,

   R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat -, azzal jellemezve, hogy

   a) egy Q-A’-X'-H általános képletű vegyületet - a képletben Q, A¹ és X¹ jelentése a tárgyi kör szerinti egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és Ar, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy

   b) egy Q-A’-Z általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és A¹ és Q jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy

   c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A¹, X¹, Ar, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R’-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és R¹ jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és Q, A¹, Ar, R’, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy megfelelő, X¹ helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk; vagy

   e) a Q csoport nitrogénatomján alkil-szubsztituenst hordozó, egyebekben a tárgyi kör szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, a Q csoporton szubsztituálatlan nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk; vagy

   f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q csoporthoz egy tioxo-szubsztituens kapcsolódik, és X¹, A¹, Ar, R', R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy megfelelő, a Q csoporton egy oxo-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületet kénező reagenssel reagáltatunk;

   és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbség: 1991.01.15.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben

   Q 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-csoportot, 2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazinil-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és adott esetben 1-3 darab további szubsztituens, éspedig metilcsoport, etilcsoport és/vagy propilcsoport kapcsolódik,

   A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

   X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor-, klór- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilénvagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

   R¹ metil-vagy etilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot jelent, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot és A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil-, etil- és/vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1990. 06. 21.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben

   Q adott esetben egy, két vagy három metil-, etilés/vagy propil-szubsztituenst hordozó 3-oxo-2,3dihidro-lH-l,4-benzoxazin-7-il- vagy 3-oxo-2,3dihidro-4H-1,4-.benzotiazin-7-il-csoportot jelent,

   A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

   X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor- és/vagy trifluormetil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4fenilén-csoportot jelent,

   R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ pedig metilénvagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1990.06. 21.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben

   Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il- vagy

   3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy azok 4-metiI-származékait jelenti, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben még egy vagy két metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,

   A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

   X* oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor- és/vagy trifluormetil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén-csoportot jelent,

   R¹ metil-vagy etilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoportokhoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ pedig metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy metil-, etil- vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség; 1990. 06.21.)
7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben

   Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilvagy 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-7-il-csoportot vagy ezek 2,2-dimetil-származékát jelenti,

   HU 210 919 Β

   A¹ metiléncsoportot jelent,

   X’ oxicsoportot jelent,

   Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent,

   R¹ metilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ egyaránt etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az oxicsoporthoz viszonyítva a helyzetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1990.06. 21.)
8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletö vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben

   Q 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-il-csoportot, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-, 3tioxo-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzoxazin-7-il-, 2-oxol,2-dihidro-4H-3,l-benzoxazin-6-il-, 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-7-il- vagy 3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][ 1,4]-oxazin-7-il-csoportot vagy a felsorolt csoportok N-metil-származékait jelenti, és a felsorolt csoportok bármelyikéhez adott esetben egy vagy két további metil- vagy etilszubsztituens kapcsolódhat,

   A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

   X¹ oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy két fluor- és/vagy trifluormetil-szubsztituenst hordzó 1,3-fenilén-csoportot jelent,

   R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent, és

   R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletö csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot és A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy metil-, etil- vagy propil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1991.01.15.)
9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben

   Q 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-6-iI-,

   4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-,

   2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-, 4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-, 1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-4H-3,1 benzoxazin-6-il- vagy 4-metil-3-oxo-2,3-dihidro4H-pirido[3,2-b] [ 1,4]-oxazin-7-il-csoportot jelent,

   A¹ vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,

   X¹ oxi- vagy tiocsoportot jelent,

   Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent,

   R* metiléncsoportot jelent, és

   R²ésR³ együtt -A²-O-A³- általános képletö csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³ egyaránt etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az oxicsoporthoz viszonyítva a helyzetben metil- vagy etilszubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1991. 01. 15.)
10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

    4-[5-fluor-3-(2,2,4-trimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-7-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1990.06. 21.)
11. 11. A 3. igénypont szerinti eljárás 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-tioxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4Hl,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (SH+)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, (R)-(-)-4-[5-fluor-3-(2,4-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-7-il-tio)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk. (Elsőbbség: 1991.01. 15.)
12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletö biciklusos heterociklusos vegyületeket - a képletben Q, A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbség: 1991.06.17.)
13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületeket-a képletben Q, A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbség: 1990.06.21.)

    HU 210 919 B
14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű biciklusos heterociklusos vegyületeket - a képletben Q, A¹, X¹, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászati- 5 lag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk.