JPH04230283A - 二環式の複素環式化合物、その製造方法およびロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規二環式の複素環式
化合物、詳言すれば酵素５−リポキシゲナーゼ（以下５
−ＬＯと呼称）の阻害剤である新規二環式の複素環式化
合物に関する。また、本発明は、該二環式の複素環式化
合物の製造方法および該化合物を含有する新規医薬組成
物にも関する。アラキドン酸の５−ＬＯ接触酸化の直接
または間接的生成物が関与している種々の炎症性および
／またはアレルギー性疾病の治療に該二環式の複素環式
化合物の使用およびかかる使用のための新規医薬の製造
も本発明に包含される。

【０００２】

【従来の技術】上述したように、下記に記載される二環
式の複素環式化合物は、５−ＬＯの阻害剤であり、該酵
素はアラキドン酸の酸化の触媒作用に関与してカスケー
ド法により、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）のような
ロイコトリエンおよびロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）
およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）のようなペプチ
ド脂質ロイコトリエンおよび種々の代謝生成物を生じる
ことが知られている。

【０００３】ロイコトリエンの生合成の類縁性および生
理学的性質は、テーラー（Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ）およ
びクラーク（Ｓ．Ｒ．Ｃｌａｒｋｅ）により“トレンズ
・イン・ファルマコロジカル・サイエンセス（Ｔｒｅｎ
ｄｓ　　ｉｎ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　　
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）”１９８６年、第７巻、第１００頁
〜第１０３頁に要約されている。ロイコトリエンおよび
その代謝生成物は、関節の炎症（殊に変形関節炎、骨関
節炎および通風）、胃腸管の炎症（殊に炎症性腸疾病、
潰瘍形成大腸炎および胃炎）、皮膚病（殊に乾せん、湿
疹および皮膚炎）および呼吸性疾病（殊に喘息、気管支
炎およびアレルギー性鼻炎）の生成および進展および種
々の心臓血管および脳血管障害、たとえば心筋炎、アン
ギナおよび末梢血管疾病の生成および進展に関与してい
た。さらに、ロイコトリエンは、リンパ球および白血球
機能を変調する能力により炎症性疾病の媒介体である。 プロスタグランジンおよびトロンボキサンのようなアラ
キドン酸の他の生理学的活性の代謝生成物は、アラキド
ン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生
じ

【０００４】る。

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、酵素
５−ＬＯおよびロイコトリエン生合成の阻害剤として有
効であって、たとえばアレルギー症状、乾せん、喘息、
心臓血管および脳血管障害および／または１種または数
種のロイコトリエンにより単独または部分的に仲介され
る炎症性および関節炎性症状の治療における治療剤とし
て重要である特定の二環式の複素環式化合物を見出すこ
とであった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
り式Ｉ

【０００６】

【化６】

【０００７】で示される二環式の複素環式化合物または
その薬学的に許容される塩によって解決される。式中Ｑ
は、１個または２個の窒素ヘテロ原子およびさらに酸素
および硫黄から選択されたヘテロ原子を含有する１０員
の二環式の複素環部分であり、該複素環部分は場合によ
り１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基、およ
びさらにハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１
〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルコキシ、フルオロ
（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルキルアミノ、
ジ−［（１〜４ｃ）アルキル］アミノ、アミノ−（１〜
４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルキルアミノ−（１〜
４ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４ｃ）アルキル］アミノ
−（１〜４ｃ）アルキル、フェニルおよびフェニル−（
１〜４ｃ）アルキルから選択された４個までの置換基を
有していてもよく、該フェニルまたはフェニル−（１〜
４ｃ）アルキル置換基は場合によりハロゲン、（１〜４
ｃ）アルキルおよび（１〜４ｃ）アルコキシから選択さ
れた１個の置換基を有していてもよく；Ａ１はＸ１への
単結合であるかまたは（１〜３ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは
イミノであり；Ａｒは場合により、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド
、（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルコキシ、（
１〜４ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４ｃ）アルキ
ル］アミノ、フルオロ−（１〜４ｃ）アルキルおよび（
２〜４ｃ）アルカノイルアミノから選択された１個また
は２個の置換基を有していてもよいか、またはＡｒはピ
リジレンであり；Ｒ１は（１〜４ｃ）アルキル、（３〜
４ｃ）アルケニルまたは（３〜４ｃ）アルキニルであり
；Ｒ２およびＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３
−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ３が結合
している炭素原子とともに５〜７成環原子を有する環を
規定し、Ａ２およびＡ３は、同じかまたは異っていても
よく、それぞれ（１〜３ｃ）アルキレンであり、Ｘ２は
オキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルでありか
つ上記の環は、同じかまたは異っていてもよい、ヒドロ
キシ、（１〜４ｃ）アルキルおよび（１〜４ｃ）アルコ
キシから選択された１個、２個または３個の置換基を有
していてもよいか；またはＲ１およびＲ２は一緒になっ
て式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基
はＡ２が結合している酸素原子およびＡ３が結合してい
る炭素原子とともに５〜７個の成環原子を有する環を規
定し、Ａ２およびＡ３は、同じかまたは異っていてもよ
く、それぞれ（１〜３ｃ）アルキレンであり、Ｘ２はオ
キシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、該
環は１個、２個または３個の（１〜４ｃ）アルキル置換
基を有していてもよく、Ｒ３は（１〜４ｃ）アルキル、
（２〜４ｃ）アルケニルまたは（２〜４ｃ）アルキニル
である。

【０００８】本明細書中、一般的用語“アルキル”は、
直鎖および枝分れ鎖アルキル基の双方を包含する。しか
し、“プロピル”のような個々のアルキル基に言及する
場合には殊に直鎖形のみに関し、“イソプロピル”のよ
うな個々の枝分れ鎖アルキル基に言及する場合には殊に
枝分れ鎖形のみに関する。類似の慣例は他の一般的用語
にもあてはまる。

【０００９】上記に定義した式Ｉで示される特定の化合
物が互変異性の現象を示すことができかつ明細書中に示
した式の形が可能な互変異性形の１つのみを表わしうる
限り、本発明はその定義において、５−ＬＯを阻害する
性質を有する式Ｉで示される化合物の任意の互変異性形
を包含し、式内で利用されるどれか１つの互変異性形に
制限されるべきでないことは明らかである。

【００１０】さらに、上記に記載した式Ｉで示される特
定の化合物が、不斉炭素原子を含有する１個または数個
の置換分によって光学活性またはラセミ形で存在しうる
限り、本発明はその定義において、５−ＬＯを阻害する
性質を有する任意のかかる光学活性またはラセミ形を包
含することは明らかである。光学活性形の合成は、先行
技術において周知の有機化学の標準技術により、たとえ
ば光学活性出発物質からの合成によるかまたはラセミ形
の分割によって実施することができる。同様に、５−Ｌ
Ｏに対する阻害作用は、下記に引用する標準の実験室技
術を用いて評価することができる。

【００１１】上記に言及した一般的用語に対する適当な
ものは、下記に記載するものを包含する。

【００１２】Ｑが、１個または２個の窒素ヘテロ原子お
よび酸素および硫黄から選択されたもう１つのヘテロ原
子を含有する１０員の二環式の複素環部分である場合、
Ｑの適当なものは、たとえば４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルおよびその
相応する２，３−ジヒドロ誘導体、４Ｈ−３，１−ベン
ゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾチアジニルおよ
びその相応する１，２−ジヒドロ誘導体、および３Ｈ−
ベンゾ［ｄ］−１，２−オキサジニル、３Ｈ−ベンゾ［
ｄ］−１，２−チアジニルおよびその相応する１，４−
ジヒドロ誘導体のようなベンゼン環縮合複素環部分、ま
たはたとえば４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オ
キサジニル、４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オ
キサジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チ
アジニル、４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］チア
ジニルおよびその相応する２，３−ジヒドロ誘導体のよ
うなピリジン環縮合複素環部分である。複素環部分は、
二環式の複素環部分の２つの環のいずれかからのものを
含め任意の利用しうる位置によりかつ利用しうる窒素原
子によって結合していてもよい。複素環部分は、利用し
うる窒素原子に、たとえば（１〜４ｃ）アルキル、ジ−
［（１〜４ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４ｃ）アルキ
ル、フェニルまたはフェニル−（１〜４ｃ）アルキル置
換基のような適当な置換基を有していてもよい。

【００１３】ＱまたはＡｒ、あるいはＱにおけるフェニ
ルまたはフェニル−（１〜４ｃ）アルキル置換基に存在
しうる置換基の適当なものは、たとえば下記のものを包
含する：ハロゲンに対して：フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨード；（１〜４ｃ）アルキルに対して：メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルおよびｓ−ブチル；（１〜４ｃ）アルコキシに対して
：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシお
よびブトキシ；フルオロ−（１〜４ｃ）アルキル：フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル
およびペンタフルオロエチル；（１〜４ｃ）アルキルア
ミノに対して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノおよびブチルアミノ；およびジ−［（１〜４ｃ）
アルキル］アミノに対して：ジメチルアミノ、ジエチル
アミノおよびジプロピルアミノ。

【００１４】Ｑに存在しうる置換基の適当なものは、た
とえば下記のものを包含する：アミノ−（１〜４ｃ）ア
ルキルに対して：アミノメチル、１−アミノエチル、２
−アミノエチル、２−アミノプロピルおよび３−アミノ
プロピル；（１〜４ｃ）アルキルアミノ−（１〜４ｃ）
アルキルに対して：メチルアミノメチル、２−メチルア
ミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノ
メチルおよび２−エチルアミノエチル；ジ−［（１〜４
ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４ｃ）アルキルに対して
：ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、
３−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチルお
よび２−ジエチルアミノエチル；フェニル−（１〜４ｃ
）アルキルに対して：ベンジル、フェネチルおよび３−
フェニルプロピル。

【００１５】（１〜３ｃ）アルキレンである場合のＡ１
の適当なものは、たとえばメチレン、エチレンまたはト
リメチレンである。

【００１６】フェニレンである場合のＡｒの適当なもの
は、たとえば１，３−フェニレンまたは１，４−フェニ
レンである。

【００１７】ピリジレンである場合のＡｒの適当なもの
は、たとえば３，５−または２，６−ピリジレンである
。

【００１８】Ａｒに存在しうる（２〜４ｃ）アルカノイ
ルアミノの適当なものは、たとえばアセトアミド、プロ
ピオンアミドまたはブチルアミドである。

【００１９】（１〜４ｃ）アルキルである場合のＲ１の
適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロピルまた
はブチルであり；（３〜４ｃ）アルケニルである場合の
Ｒ１の適当なものは、たとえばアリル、２−ブテニルま
たは３−ブテニルであり；（３〜４ｃ）アルキニルであ
る場合のＲ１の適当なものは、たとえば２−プロピニル
または２−ブチニルである。

【００２０】Ｒ２およびＲ３が一緒になって式−Ａ２−
Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基がＡ２および
Ａ３が結合している炭素原子と一緒になって５〜７成環
原子を有する環を規定する場合、Ａ２またはＡ３（同じ
かまたは異っていてもよい）の適当なものは、それぞれ
が（１〜３ｃ）アルキレンである場合には、たとえばメ
チレン、エチレンまたはトリメチレンである。該５員な
いし７員環に存在しうる置換基の適当なものは、たとえ
ば次のものを包含する：（１〜４ｃ）アルキルに対して
：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルお
よびイソブチル；（１〜４ｃ）アルコキシに対して：メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび
ブトキシ。

【００２１】Ｒ１およびＲ２が一緒になって式−Ａ２−
Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基がＡ２の結合
している酸素原子およびＡ３の結合している炭素原子と
ともに５〜７成環原子を有する環を規定する場合、Ａ２
またはＡ３（同じかまたは異っていてもよい）の適当な
ものは、それぞれが（１〜３ｃ）アルキレンである場合
には、たとえばメチレン、エチレンまたはトリメチレン
である。該５員ないし７員環に存在しうる（１〜４ｃ）
アルキル置換基の適当なものは、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを包含する。

【００２２】（１〜４ｃ）アルキルである場合のＲ３の
適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロピルまた
はブチルであり；（２〜４ｃ）アルケニルである場合の
Ｒ３の適当なものは、たとえばビニル、アリル、２−ブ
テニルまたは３−ブテニルであり；（２〜４ｃ）アルキ
ニルである場合のＲ３の適当なものは、たとえばエチニ
ル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである。。

【００２３】本発明の二環式の複素環式化合物の適当な
薬学的に許容しうる塩は、たとえば十分に塩基性である
本発明の二環式の複素環式化合物の酸付加塩は、たとえ
ば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイ
ン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本
発明の二環式の複素環式化合物の適当な薬学的に許容し
うる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩また
はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理
的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、たと
えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン
、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロ
キシエチル）アミンとの塩である。

【００２４】本発明の詳細な新規化合物は、たとえば式
Ｉ［式中 （ａ）　　Ｑが１個の窒素ヘテロ原子および酸素および
硫黄から選択された第２のヘテロ原子を含有する１０員
のベンゼン環縮合複素環部分であり、該複素環部分は場
合により１個のオキソまたはチオキソ置換基およびＱに
おける別の置換基につき上記に定義したものを表わす置
換基４個までを有していてもよく；Ａ１、Ｘ１、Ａｒ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した任意のものを表
わす； （ｂ）　　Ｑが４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルまたはその相応する２，
３−ジヒドロ誘導体であり、これらは場合により１個の
オキソまたはチオキソ置換基、およびＱにおける別の置
換基につき上記に定義したものを表わす置換基４個まで
を有していてもよい； （ｃ）　　Ｑが２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジニル、１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルであり、これ
らは場合により１個のオキソまたはチオキソ置換基およ
びＱにおける別の置換基につき上記に定義したものを表
わす置換基４個までを有していてもよく；かつＡ１、Ｘ
１、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した任意
のものを表わす； （ｄ）　　Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−２−イル、３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６
−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたはその相応する
３−チオキソ誘導体であるか、または３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イ
ル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルまた
はその相応する３−チオキソ誘導体であり、その複素環
部分は場合によりＱにおける他の置換基につき上記に定
義したものを表わす置換基を４個まで有していてもよく
；Ａ１、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定
義したものを表わす； （ｅ）　　Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−６−イルまたは３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルまたはその相応する３−チオキソ誘導体、３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルまたはその
相応する３−チオキソ誘導体、２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルま
たは２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベ
ンゾオキサジン−７−イルまたはその相応する２−チオ
キソ誘導体、または３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−
イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルまた
はその相応する３−チオキソ誘導体であり、その複素環
部分は場合により、Ｑにおける他の置換基につき上記に
定義したものを表わす置換基を４個まで有していてもよ
く；Ａ１、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に
定義した任意のものを表わす； （ｆ）　　Ａ１がＸ１への単結合であり、Ｘ１はオキシ
、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｑ、Ａ
ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した任意のもの
を表わす； （ｇ）　　Ａ１がメチレンであり、Ｘ１はオキシ、チオ
、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｑ、Ａｒ、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した任意のものを表わ
す；（ｈ）　　Ａｒが１，３−フェニレンまたは１，４
−フェニレンであり、これらは場合によりフルオロ、ク
ロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メチル
、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフル
オロメチルおよびアセトアミドから選択した１個または
２個の置換基を有していてもよく；Ｑ、Ａ１、Ｘ１、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した任意のものを表わ
す；（ｉ）　　Ａｒが３，５−ピリジレンであり；Ｑ、
Ａ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した任
意のものを表わす； （ｊ）　　Ｒ１がメチル、エチル、アリルまたは２−プ
ロピニルであり；Ｑ、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ２およびＲ
３は上記に定義した任意のものを表わす； （ｋ）　　Ｒ２およびＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ
２−Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ
３が結合している炭素原子とともに、５〜７成環原子を
有する環を規定し、Ａ２およびＡ３は同じかまたは異っ
ていてもよく、それぞれメチレン、エチレンまたはトリ
メチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環はヒドロキ
シ、メチル、エチル、プロピル、メトキシおよびエトキ
シから選択した１個または２個の置換基を有していても
よく；Ｑ、Ａ１、Ｘ１、ＡｒおよびＲ１は上記に定義し
た任意のものを表わす；または （ｌ）　　Ｒ１およびＲ２は一緒になって式−Ａ２−Ｘ
２−Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２が結合し
ている酸素原子およびＡ３が結合している炭素原子とと
もに、５〜７成環原子を有する環を規定し、Ａ２および
Ａ３は、同じかまたは異っていてもよく、それぞれメチ
レンまたはエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環
はメチル、エチルおよびプロピルから選択した１個、２
個または３個の置換基を有していてもよく；Ｑ、Ａ１、
Ｘ１およびＡｒは上記に定義した任意のものを表わす］
で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に
許容しうる塩である。

【００２５】本発明の望ましい化合物は式Ｉ［式中Ｑが
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジニルまたはその相応する２，３−ジヒドロ誘
導体であり、これらは場合により１個のオキソまたはチ
オキソ置換基およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２
，２，２−トリフルオロエチル、２−メチルアミノエチ
ル、フェニルおよびベンジルから選択した置換基４個ま
でを有していてもよく、該フェニルまたはベンジル置換
基は場合によりクロロ、メチルおよびメトキシから選択
した置換基を有していてもよく；Ａ１はＸ１への単結合
であるかまたはメチレンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、
スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒは１，３−
フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、これらは
場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、ウレイド、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフル
オロメチルおよびアセトアミドから選択した１個または
２個の置換基を有していてもよく；またはＡｒは３，５
−ピリジンであり；Ｒ１はメチル、エチル、アリルまた
は２−プロピニルであり；Ｒ２およびＲ３は一緒になっ
て式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基
はＡ２およびＡ３が結合している炭素原子とともに５ま
たは６成環原子を有する環を規定し、Ａ２はエチレンで
あり、Ａ３はメチレンまたはエチレンであり、Ｘ２はオ
キシであり、該環はメチル、エチル、プロピル、メトキ
シおよびエトキシから選択した１個または２個の置換基
を有していてもよく；またはＲ１およびＲ２は一緒にな
って式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該
基はＡ２が結合している酸素原子およびＡ３が結合して
いる炭素原子とともに、５または６成環原子を有する環
を規定し、Ａ２はメチレンであり、Ａ３はメチレンまた
はエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環はメチル
、エチルおよびプロピルから選択した１個、２個または
３個の置換基を有していてもよく、Ｒ３はメチルまたは
エチルである］で示される二環式の複素環式化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を包含する。

【００２６】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７
−イルであり、これらは場合によりフルオロ、クロロ、
メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２−
ジメチルアミノエチル、フェニルおよびベンジルから選
択した１個、２個または３個の置換基を有していてもよ
く；Ａ１はＸ１への単結合であるかまたはメチレンであ
り；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
ルであり；Ａｒは１，３−フェニレンまたは１，４−フ
ェニレンであり、これらは場合により、フルオロ、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メトキシ、ジメチ
ルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセトアミドから
選択した１個または２個の置換基を有していてもよく；
またはＡｒは３，５−ピリジレンであり；Ｒ１はメチル
、エチル、アリルまたは２−プロピニルであり；Ｒ２お
よびＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示さ
れる基を形成し、該基はＡ２およびＡ３が結合している
炭素原子とともに５または６成環原子を有する環を規定
し、Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレンまたはエチ
レンであり、Ｘ２はオキシであり、該環はメチルおよび
エチルから選択した１個または２個の置換基を有してい
てもよく；またはＲ１とＲ２は一緒になって式−Ａ２−
Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２が結合
している酸素原子およびＡ３が結合している炭素原子と
ともに５成環原子を有する環を規定し、Ａ２はメチレン
であり、Ａ３はメチレンであり、Ｘ２はオキシであり、
該環はメチルおよびエチルから選択した１個、２個また
は３個の置換基を有していてもよく、Ｒ３はメチルまた
はエチルである］で示される二環式の複素環式化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩を包含する。

【００２７】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７
−イルまたはその相応する４−メチル誘導体であり、こ
れらは場合によりメチルおよびエチルから選択した１個
または２個の置換基を有していてもよく；Ａ１はＸ１へ
の単結合またはメチレンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、
スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒは場合によ
りフルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選
択した１個または２個の置換基を有していてもよく；Ｒ
１はメチル、エチルまたはアリルであり；Ｒ２およびＲ
３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基
を形成し、該基はＡ２およびＡ３が結合している炭素原
子とともに５または６成環原子を有する環を規定し、Ａ
２はエチレンであり、Ａ３はメチレンまたはエチレンで
あり、Ｘ２はオキシであり、該環はメチル、エチル、プ
ロピルおよびメトキシから選択した置換基を有すること
ができる］で示される二環式の複素環式化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩を包含する。

【００２８】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑは４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−７−イルまたはその相応する２
，２−ジメチル誘導体であり；Ａ１はメチレンであり；
Ｘ１はオキシであり；Ａｒは１，３−フェニレンまたは
５−フルオロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ１はメチ
ルであり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって式−Ａ２Ｘ２
−Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ３
が結合している炭素原子とともに６成環原子を有する環
を規定し、Ａ２およびＡ３はそれぞれエチレンであり、
Ｘ２はオキシであり、該環はＸ２に対してα位のメチル
またはエチル置換基を有していてもよい］で示される二
環式の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を包含する。

【００２９】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−６−イル、３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−
イル、３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−イル、２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル
、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−７−イル、または３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサ
ジン−７−イルまたはその相応するＮ−メチル誘導体で
あり、これらは場合によりメチルおよびエチルから選択
された１個または２個の置換基を有していてもよく；Ａ
１はＸ１への単結合であるかまたはメチレンであり；Ｘ
１はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
り；Ａｒは、場合によりフルオロ、メトキシおよびトリ
フルオロメチルから選択された１個または２個の置換基
を有していてもよい１，３−フェニレンであり；Ｒ１は
メチル、エチルまたはアリルであり；Ｒ２およびＲ３は
一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形
成し、該基はＡ２およびＡ３が結合している炭素原子と
ともに５または６成環原子を有する環を規定し、Ａ２は
エチレンであり、Ａ３はメチレンまたはエチレンであり
かつＸ２はオキシであり、該環はメチル、エチル、プロ
ピルおよびメトキシから選択された置換基を有すること
ができる］で示される二環式の複素環式化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩を包含する。

【００３０】本発明のもう１つの望ましい化合物は、式
Ｉ［式中Ｑが４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、４−
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−イル、２，２，４−トリメチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イル、４−メチル−３−チオキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルまたは
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルで
あり；Ａ１はＸ１への単結合であるかまたはメチレンで
あり；Ｘ１はオキシまたはチオであり；Ａｒは１，３−
フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンで
あり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３は一緒にな
って式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該
基はＡ２およびＡ３が結合している炭素原子とともに６
成環原子を有する環を規定し、Ａ２およびＡ３の各々は
エチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環はＸ２に対
してα位にメチルまたはエチル置換基を有していてもよ
い］で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
的に許容しうる塩を包含する。

【００３１】本発明の詳細な殊に望ましい化合物は、た
とえば式Ｉで示される次の二環式の複素環式化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を包含する：４−［５−フ
ルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメト
キシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、
４−［５−フルオロ−３−（２，２，４−トリメチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−イルメトキシ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピラン　　および４−［５−フルオロ
−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル
メトキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラ
ン。

【００３２】本発明の別の殊に望ましい化合物は、式Ｉ
で示される次の二環式の複素環式化合物またはその薬学
的に許容しうる塩を包含する：４−［５−フルオロ−３
−（４−メチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピラン；４−［５−フ
ルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン；（２
Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロピラン；（Ｓ）−（＋）−４
−［５−フルオロ−３−（２，４−ジメチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピラン　　および（Ｒ）−（−）−４−［５−フル
オロ−３−（２，４−ジメチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
チオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン．
式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
的に許容しうる塩を包含する本発明の化合物は、構造上
関連のある化合物の製造のため適用しうることの知られ
ている任意の方法により製造することができる。かかる
方法は、本発明のもう１つの特徴として設けられており
、次の代表的例によって説明するが、例中、別記しない
限り、Ｑ、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
上記に定義した任意のものを表わす。

【００３３】（ａ）　　望ましくは適当な塩基の存在に
おける、式Ｑ−Ａ１−Ｘ１−Ｈで示される化合物と式Ｉ
Ｉ

【００３４】

【化７】

【００３５】［式中Ｚは置換可能な基である］で示され
る化合物とのカップリング；ただしＱ、Ａｒ、Ｒ２また
はＲ３にアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基が
ある場合、任意のアミノ、アルキルアミノまたはヒドロ
キシ基は通常の保護基によって保護されていてもよいか
または任意のかかる基は保護されている必要はないかの
いずれかであり、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中の
任意の望ましくない保護基は通常の手段により除去され
る。

【００３６】適当な置換可能な基Ｚは、たとえばハロゲ
ンまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはト
ルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

【００３７】カップリング反応の適当な塩基は、たとえ
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、（１
〜４ｃ）アルコキシド、水酸化物または水素化物、たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、
または（１〜４ｃ）アルキルリチウム、たとえばｎ−ブ
チルリチウムのような有機金属塩基である。カップリン
グ反応は、有利には適当な不活性溶媒または希釈剤、た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジ
メチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエ
タンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１０〜１
５０℃の範囲内の温度、有利には１００℃またはそれに
近い温度で実施される。

【００３８】有利には、反応は適当な触媒、たとえば金
属触媒、たとえばパラジウム（Ｏ）または銅（Ｉ）、た
とえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム、塩化第一銅または臭化第一銅の存在で実施するこ
とができる。

【００３９】アミノまたはアルキルアミノ基に対する適
当な保護基は、たとえばアシル基、たとえば（２〜４ｃ
）アルカノイル基（殊にアセチル）、（１〜４ｃ）アル
コキシカルボニル基（殊にメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、アリー
ルメトキシカルボニル基（殊にベンジルオキシカルボニ
ル）またはアロイル基（殊にベンゾイル）である。上記
保護基に対する脱保護条件は必然的に保護基の選択と共
に変わる。たとえばアルカノイルまたはアルコキシカル
ボニルのようなアシル基またはアロイル基は、たとえば
アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは
水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用いる加水分解
によって除去することができる。また、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基のようなアシル基は、たとえば塩酸、硫酸ま
たはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で
の処理によって除去することができ、ベンジルオキシカ
ルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、
たとえば活性炭上パラジウムのような触媒上での水素化
によって除去することができる。

【００４０】ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえば（２〜４ｃ）アルカノイル基
（殊にアセチル）、アロイル基（殊にベンゾイル）また
はアリールメチル基（殊にベンジル）である。上記保護
基に対する除保護条件は、必然的に保護基の選択と共に
変わる。たとえばアルカノイルのようなアシル基または
アロイル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえ
ば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当
な塩基を用いる加水分解によって除去することができる
。また、ベンジル基のようなアリールメチル基は、たと
えば活性炭上パラジウムのような触媒上での水素化によ
って除去することができる。

【００４１】式Ｑ−Ａ１−Ｘ１−Ｈおよび式ＩＩで示さ
れる出発物質は、有機化学の標準方法によって得ること
ができる。かかる出発物質の製造は、説明の目的のため
だけに設けられている非制限的実施例に記載されている
。

【００４２】有利には、式ＩＩ［式中Ｚ、Ａｒ、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は上記に定義したものを表わす］で示さ
れる中間体は、式Ｚ−Ａｒ−Ｙ［式中ＺおよびＡｒは上
記のものを表わし、Ｙはたとえば下記に掲げる反応式Ｉ
に説明されているように、ハロゲノ、ホルミル、アルカ
ノイル、ニトリルまたはアルコキシカルボニル基である
］で示される化合物を経て得ることができる。たとえば
この非制限的実施例には、式Ｚ−Ａｒ−Ｙ［式中Ｙはハ
ロゲノ基である］で示される化合物をどのようにして式
ＩＩで示される化合物に変えるかが示されている。

【００４３】また、式ＩＩで示される中間体は、有利に
は上述したような式Ｚ−Ａｒ−Ｙで示される化合物から
反応式Ｉにおいて使用される基Ｒ２およびＲ３の導入の
順序を逆にすることによって得ることができることは明
らかである。

【００４４】

【化８】

【００４５】（ｂ）　　上記に定義したような適当な塩
基の存在における式ＩＩＩ

【００４６】

【化９】

【００４７】で示される化合物の、式Ｑ−Ａ１−Ｚ［式
中Ｚは上記に定義したような置換可能な基である］で示
される化合物によるアルキル化；ただしＱ、Ａｒ、Ｒ２
またはＲ３中にアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキ
シ基がある場合、任意のアミノ、アルキルアミノまたは
ヒドロキシ基は上記に定義したような通常の保護基によ
って保護されていてもよいか、または任意のかかる基は
保護されている必要はないかのいずれかであり、その後
Ｑ、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中の任意の望ましくない保護
基は通常の手段によって除去される。

【００４８】アルキル化反応は、有利には上述したよう
な適当な不活性溶媒中、たとえば１０〜１５０℃の範囲
内の温度、有利には１００℃またはそれに近い温度で行
なわれる。反応は、有利には上述したような適当な触媒
の存在で行なうことができる。

【００４９】式Ｑ−Ａ１−Ｚおよび式ＩＩＩで示される
出発物質は、有機化学の標準方法によって得ることがで
きる。かかる出発物質の製造は、説明の目的のためだけ
に設けられている非制限的実施例に記載されている。ま
たは、必要な出発物質は、下記に掲げる反応式ＩＩに説
明されているものと類似の方法によるかまたは有機化学
者の通常の技術内であるそれの変更によって得られる。

【００５０】

【化１０】

【００５１】反応式ＩＩにおいて使用したような適当な
保護基Ｒ４は、技術において公知の多数のかかる基の任
意のものであり、上述したような任意の適当な保護基を
包含する。かかる基の例は反応式ＩＩに与えられている
。かかる保護基の導入および除去の条件は、たとえばグ
リーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）による“プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ，　　１９８１年）のような有機化
学の標準的教科書に記載されている。

【００５２】（ｃ）　　望ましくは上述したような適当
な塩基の存在における式ＩＶ

【００５３】

【化１１】

【００５４】で示される化合物の、式Ｒ１−Ｚ［式中Ｒ
１およびＺは上記に定義したものを表わす］で示される
化合物でのアルキル化；ただしＱ、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ２ま
たはＲ３中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒ
ドロキシ基がある場合、任意のアミノ、イミノ、アルキ
ルアミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基によって保
護されていてもよいかまたはかかる基は保護されている
必要はないかのいずれかであり、その後Ｑ、Ｘ１、Ａｒ
、Ｒ２またはＲ３中の任意の望ましくない保護基は通常
の手段によって除去される。

【００５５】イミノ基に対する適当な保護基は、たとえ
ばアミノ基またはアルキルアミノ基に対し上述した保護
基のいずれかである。

【００５６】式ＩＶで示される第三級アルコール出発物
質は、有機化学の標準方法によって得ることができる。 有利には、下記に記載した表ＩＩＩに説明されているよ
うに、式Ｑ−Ａ１−Ｘ１−Ａｒ−Ｙ［式中Ｑ、Ａ１、Ｘ
１およびＡｒは上記のものを表わし、Ｙはたとえばハロ
ゲノ、ホルミル、アルカノイル、ニトリルまたはアルコ
キシカルボニル基である］で示される中間体は、式ＩＶ
で示される第三級アルコール出発物質の製造に利用する
ことができる。

【００５７】

【化１２】

【００５８】（ｄ）　　式Ｉ［式中Ｒ１およびＲ２は一
緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成
し、該基はＡ２が結合している酸素原子と一緒に５〜７
成環原子を有する環を規定し、Ａ２、Ｘ２およびＡ３は
上記のものを表わし、Ｒ３は上記に定義したものを表わ
す］で示される化合物の製造のためには、式Ｖ

【００５９】

【化１３】

【００６０】で示される化合物の、適当なアルデヒドま
たはケトン、またはヘミアセタールまたはそのアセター
ル、または式Ｚ−Ａ２−Ｚ［式中Ｚは上記のものを表わ
す］で示される化合物との反応による環化；ただし、Ｑ
、Ｘ１またはＡｒ中にアミノ、イミノ、アルキルアミノ
またはヒドロキシ基がある場合、任意のアミノ、イミノ
、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基に
よって保護され、その後Ｑ、Ｘ１またはＡｒ中の任意の
望ましくない保護基は通常の手段によって除去される。

【００６１】式Ｖで示される化合物の、適当なアルデヒ
ドまたはケトン、またはヘミアセタールまたはそのアセ
タールによる環化は、有利には適当な酸の存在で実施さ
れる。環化反応に対する適当な酸は、たとえば塩酸、硫
酸またはリン酸のような無機酸、またはたとえばｐ−ト
ルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機
酸である。環化反応は有利には適当な不活性溶媒または
希釈剤、たとえば１，２−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフラン中で行なわれる。望ましくは反応は、適
当なアルデヒドまたはケトン、またはヘミアセタールま
たはそのアセタール誘導体を、反応体および希釈剤の双
方として使用して行なわれる。環化は、たとえば２０〜
１５０℃の範囲内の温度、有利には希釈剤または溶媒の
沸点またはその近くで行なわれる。式Ｖで示される化合
物の、式Ｚ−Ａ２−Ｚで示される化合物による環化は、
有利には上述したような適当な塩基の存在で実施される
。

【００６２】式Ｖで示される第三級アルコール出発物質
は、有機化学の標準方法によって得ることができる。有
利には、下記に掲げる反応式ＩＶに説明されているよう
に、式Ｑ−Ａ１−Ｘ１−Ａｒ−Ｙ［式中Ｑ、Ａ１、Ｘ１
、ＡｒおよびＹは上記のものを表わす］で示される中間
体は、式Ｖで示される第三級アルコール出発物質の製造
に利用することができる。

【００６３】上記に定義したような適当な保護基Ｒ４が
使用される。

【００６４】

【化１４】

【００６５】（ｅ）　　式Ｉ［式中Ｘ１はスルフィニル
またはスルホニル基であり、Ｒ２およびＲ３は一緒にな
って式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、Ｘ
２はスルフィニルまたはスルホニル基であるか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−
で示される基を形成し、Ｘ２はスルフィニルまたはスル
ホニル基である］で示される化合物の製造のためには、
式Ｉ［式中Ｘ１はチオ基であり、Ｒ２およびＲ３は一緒
になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し
、Ｘ２がチオ基であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒
になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し
、Ｘ２がチオ基である］で示される化合物の酸化。

【００６６】適当な酸化剤は、たとえばチオをスルフィ
ニルおよび／またはスルホニルへ酸化するため技術にお
いて公知の任意の薬剤、たとえば過酸化水素、過酸（た
とえば３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ
酢酸）、アルカリ金属のペルオキシ硫酸塩（たとえばペ
ルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは白金
の存在におけるガス状酸素である。酸化は一般に、過剰
酸化および他の官能基に対する損害の危険を減少するた
めに、できるだけ温和な条件下でかつ必要な化学量論的
量の酸化剤を用いて実施される。一般に、反応は塩化メ
チレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン
またはｔ−ブチルメチルエーテルのような適当な溶媒ま
たは希釈剤中、たとえば外界温度、つまり１５〜３５℃
の範囲内の温度またはそれに近い温度で実施される。ス
ルフィニル基を有する化合物が必要な場合には、温和な
酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリ
ウムを、有利には酢酸またはエタノールのような極性溶
媒中で使用することができる。スルホニル基を有する式
Ｉで示される化合物が要求される場合には、相応するス
ルフィニル化合物ならびに相応するチオ化合物の酸化に
よって得ることができることは認められる。

【００６７】（ｆ）　　式Ｉ［式中Ａｒはアルカノイル
アミノ置換基を有する］で示される化合物の製造のため
には、Ａｒがアミノ置換基を有する式Ｉで示される化合
物のアシル化、適当なアシル化剤は、たとえばアミノを
アシルアミノにアシル化するため技術において知られて
いる任意の薬剤、たとえば適当な塩基の存在における（
２〜６ｃ）アルカノイルクロリドまたはブロミド、アル
カン酸無水物またはアルカン酸混合無水物、たとえば適
当な塩基の存在におけるアルカン酸と（１〜４ｃ）アル
コキシカルボニルハライド、たとえば（１〜４ｃ）アル
コキシカルボニルクロリドとの反応によって形成される
混合無水物である。一般に、反応は塩化メチレン、アセ
トン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエー
テルのような適当な溶媒または希釈剤中、たとえば外界
温度またはそれに近い温度、つまり１５℃〜３５℃の範
囲内の温度で実施される。必要な場合、適当な塩基は、
たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリ
ウム、またはアルカリ金属カルボン酸塩、たとえば酢酸
ナトリウムである。

【００６８】（ｇ）　　式Ｉ［式中Ｑが利用しうる窒素
原子にアルキルまたは置換アルキル置換基を有するかま
たはＡｒがアルコキシまたは置換アルコキシ置換基を有
する］で示される化合物の製造のためにはＱが利用しう
る窒素原子に水素原子を有するかまたはＡｒがヒドロキ
シ置換基を有する式Ｉで示される化合物のアルキル化。

【００６９】適当なアルキル化剤は、たとえば利用しう
る窒素原子またはヒドロキシのアルコキシまたは置換ア
ルコキシへのアルキル化のために技術において公知の任
意の薬剤、たとえば適当な塩基の存在におけるアルキル
または置換アルキルハロゲン化物、たとえば（１〜６ｃ
）アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージド、または
置換（１〜４ｃ）アルキルクロリド、ブロミドまたはヨ
ージドである。アルキル化反応の適当な塩基はたとえば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは
水素化カリウムである。アルキル化反応は望ましくは適
当な溶媒または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中、たとえ
ば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利には外界温度ま
たはそれに近い温度で行なわれる。

【００７０】（ｈ）　　式Ｉ［式中Ｑが１個または２個
のチオキソ置換基を有する］で示される化合物の製造の
ためには、Ｑが１個または２個の置換基を有する式Ｉで
示される二環式の複素環式化合物とチエーション試薬（
ｔｈｉａｔｉｏｎ　　ｒｅａｇｅｎｔ）との反応で、各
オキソ置換基をチオキソ置換基に変える；ただしＱ、Ｘ
１、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中にアミノ、イミノ、アルキ
ルアミノまたはヒドロキシ基がある場合、任意のかかる
基は通常の保護基によって保護されていてもよいかまた
は任意のかかる基は保護する必要はないかのいずれかで
あり、その後Ｑ、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３中の任意
の望ましくない保護基は通常の手段によって除去される
。

【００７１】適当なチエーション試薬は、たとえばオキ
ソ基をチオキソ基に変換するための技術において公知の
任意の薬剤、たとえば２，４−ビス−（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓ　　Ｒｅ
ａｇｅｎｔ）またはリンペンタスルフィドである。チエ
ーション反応は一般に、他の官能基に対する損害の危険
を減少するため、必要な化学量論的量のチエーション試
薬を用いて実施される。一般に、反応はトルエン、キシ
レンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒また
は希釈剤中、たとえば溶媒または希釈剤の還流温度また
はそれに近い温度、つまり６５〜１５０℃の範囲内の温
度で実施される。

【００７２】式Ｉで示される新規化合物の薬学的に許容
しうる塩が要求される場合には、このものはたとえば通
常の方法を用い該化合物と適当な酸または塩基との反応
によって得ることができる。式Ｉで示される化合物の光
学活性形が必要とされる場合には、このものは光学活性
出発物質を用いて上記方法のいずれかを実施するか、ま
たは該化合物のラセミ形を通常の方法を用いて分割する
ことによって得ることができる。

【００７３】ここに定義した中間体の多く、たとえば式
ＩＶおよびＶで示される中間体は新規であり、これらは
本発明のもう１つの特徴を形成する。

【００７４】上述したように、式Ｉで示される新規化合
物は、酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、
下記に記載する標準方法の１つまたは幾つかを用いて表
わすことができる： ａ）　　モルモット好中球から単離した５−ＬＯを用い
る無細胞系中の試験化合物の阻害性を検定する、アーロ
ニイ（Ｄ．Ａｈａｒｏｎｙ）およびスタイン（Ｒ．Ｌ．
Ｓｔｅｉｎ）（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８６年
，第２６１頁（２５），第１１５１２〜第１１５１９頁
）によって記載されたような試験管内分光測定酵素検定
系。この試験は、細胞外環境中の可溶性５−ＬＯに対す
る試験化合物の固有阻害作用の測定を与える。

【００７５】ｂ）　　試験化合物を、カルシウムイオノ
ホアでチャレンジするに先立ち、ヘパリン添加せるヒト
の血液とインキュベートし、次いでキャリイおよびホル
ダ（Ｆ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ａ．Ｆｏｒｄｅｒ，Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ
　　Ｍｅｄ．，１９８６年，第２２巻，第５７頁；Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ，１９８４年，第２８巻，
第６６６頁；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１
９８５年，第８４巻，第３４Ｐ頁）により記載された、
ヤング等（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３年
，第２６（４）巻，第６０５頁〜第６１３頁）の方法を
用いて生産したタンパク質−ＬＴＢ４接合体の使用を包
含する比放射線免疫検定法を用いてＬＴＢ４の量を定量
することによって５−ＬＯに対する阻害効果を直接に測
定する試験管内検定系。酵素シクロオキシゲナーゼ（こ
れはアラキドン酸の別の代謝経路中に包含されていて、
プロスタグランジン、トロンボキサンおよび関連する代
謝生成物を生じる）に対する試験化合物の効果は、キャ
リイおよびホルダ（上記参照）により記載されたトロン
ボキサンＢ２（ＴｘＢ２）に対する比放射線免疫検定法
を用いて同時に測定することができる。この試験は、血
液細胞およびタンパク質の存在における５−ＬＯおよび
シクロオキシゲナーゼに対する試験化合物の効果の指示
を与える。これは、５−ＬＯまたはシクロオキシゲナー
ゼに対する阻害効果の選択性を評価できる。

【００７６】ｃ）　　上記試験 ｂ）の別法であって、試験化合物（通常、ジメチルスル
ホキシド中の試験化合物の溶液をカルボキシメチルセル
ロースに加えたときに経口的に懸濁液として産出される
）の投与、血液採取、ヘパリン添加、Ａ２３１８７によ
るチャレンジおよびＬＴＢ４およびＴｘＢ２の放射線免
疫検定を包含する生体内検定系。この試験は、５−ＬＯ
またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての試験化合
物の生物学的有効性の指示を与える。

【００７７】ｄ）　　ヒューム（Ｊ．Ｌ．Ｈｕｍｅｓ等
，Ｂｉｏｃｈｅｍ．　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８
３年，第３２巻，第２３１９頁〜第２３２２頁）の方法
を使用し、マウスの常在性腹腔マクロファージにおいて
ザイモサンによって誘発されるＬＴＣ４およびＰＧＥ２
の遊離に対する試験化合物の抑制作用の測定およびＬＴ
Ｃ４およびＰＧＥ２を測定するための通常の放射線免疫
検定系を包含する試験管内検定系。この試験は、非タン
パク系中の５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対す
る阻害効果の指示を与える。

【００７８】ｅ）　　アクド（Ｄ．Ａｋｅｄ）等（Ｂｒ
ｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６年，第８９
巻，第４３１頁〜第４３８頁）により開発されたウサギ
の皮膚モデル中のアラキドン酸に対する炎症性応答の抑
制における試験化合物の効果の測定を包含する生体内系
。この試験は、局所的または経口的に投与された５−Ｌ
Ｏ阻害剤に対する生体内モデルを生じる。

【００７９】ｆ）　　アンダーソン（Ｗ．Ｈ．Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ）（Ｂｒｉｔｉｓｈ　　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１９８３年，第７８（１）巻，第６７頁〜第
５７４頁）の方法を用いる、抗ヒスタミン（メピラミン
）、β−作動神経遮断剤（プロプラノロール）およびシ
クロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン）をあらか
じめ投与したモルモットにおける抗原チャレンジにより
誘発されるロイコトリエン従属性気管支狭窄に対する経
口的または静脈内注射により投与された試験化合物の効
果の測定を包含する。この試験は、５−ＬＯ阻害剤に対
するもう１つの生体内試験である。

【００８０】ｇ）　　雄のラットの背の皮下組織内に生
じた気のう内でザイモサンによって誘発されるＬＴＢ４
の遊離に対する、経口的に投与された試験化合物の効果
の測定を包含する生体内系。ラットは麻酔をかけられ、
気のうは無菌空気（２０ｍｌ）の注射によって形成させ
る。３日後、さらに空気（１０ｍｌ）を同様に注射する
。最初の空気注射から６日目に、試験化合物を（通常、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースにジメチルスルホ
キシド中の試験化合物の溶液を加えたときに生じる懸濁
液として経口的に）投与し、次いでザイモサン（生理的
食塩水中の１％懸濁液１ｍｌ）を気泡内注射する。 ３時間後、ラットを殺し、気のうを生理的食塩水で洗浄
し、洗液中のＬＴＢ４を検定するため、上述した比放射
線免疫検定法を使用する。この試験は、炎症性環境内の
５−ＬＯに対する阻害効果の指示を与える。

【００８１】式Ｉで示される化合物の薬理学的性質は、
予期されるように、構造の変化と共に変わるが、一般に
式Ｉで示される化合物は、上記の試験ａ）〜ｆ）の１つ
または幾つかにおいて、次の濃度または用量で５−ＬＯ
阻害効果を有する： 試験ａ）：ＩＣ５０　　　　たとえば０．０１〜３０μ
Ｍの範囲内； 試験ｂ）：ＩＣ５０（ＬＴＢ４）　　たとえば０．０１
〜４０μＭの範囲内ＩＣ５０（ＴｘＢ２）　　たとえば
４０〜２００μＭの範囲内； 試験ｃ）：経口的ＥＤ５０（ＬＴＢ４）　　たとえば０
．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｄ）：ＩＣ５０（ＬＴＣ４）　　たとえば０．００
１〜１μＭの範囲内ＩＣ５０（ＰＧＥ２）　　たとえば
２０〜１０００μＭの範囲内； 試験ｅ）：炎症抑制　　　　たとえば０．３〜１００μ
ｇ（皮内）の範囲内； 試験ｆ）：ＥＤ５０　　　　　　たとえば０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）の範囲内； 試験ｇ）：経口的ＥＤ５０（ＬＴＢ４）　　たとえば０
．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内。

【００８２】式Ｉで示される化合物をその最小抑制用量
または濃度の数倍投与する場合、試験ｃ）、ｅ）、ｆ）
および／またはｇ）において明白な毒性または他の不利
な効果は存在しない。

【００８３】例として、化合物４−［５−フルオロ−３
−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメ
トキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
は試験ｂ）においてＬＴＢ４に対し０．０５μＭのＩＣ
５０および試験ｇ）においてＬＴＢ４に対し１．５ｍｇ
／ｋｇの経口的ＥＤ５０を有し；化合物４−［５−フル
オロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキ
シ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは試
験ｂ）においてＬＴＢ４に対し０．０４μＭのＩＣ５０
および試験ｇ）においてＬＴＢ４に対し０．４ｍｇ／ｋ
ｇの経口的ＥＤ５０を有し；化合物４−［５−フルオロ
−３−（４−メチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは試験ｂ）
においてＬＴＢ４に対し０．３μＭのＩＣ５０および試
験ｇ）においてＬＴＢ４に対し１．５ｍｇ／ｋｇの経口
的ＥＤ５０を有し；化合物４−［５−フルオロ−３−（
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピランは試験ｂ）においてＬ
ＴＢ４に対して０．０５μＭのＩＣ５０および試験ｇ）
においてＬＴＢ４に対し０．１５ｍｇ／ｋｇの経口的Ｅ
Ｄ５０を有する。一般に、式Ｉで示されるとくに望まし
い化合物は、試験ｂ）においてＬＴＢ４に対し＜１μＭ
のＩＣ５０および試験ｃ）および／またはｇ）において
ＬＴＢ４に対して＜１００ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ５０
を有する。

【００８４】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
とは異なり、５−ＬＯに対し選択的阻害作用を示す本発
明の化合物の例であり、この選択性は改良された治療作
用を示し、たとえばインドメタシンのようなシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤としばしば結合せる胃腸の副作用の減
少または不含を与えることが期待される、本発明の化合
物の例である。

【００８５】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉで
示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
容しうるその塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または補
形薬と共に含有する医薬組成物が提供される。

【００８６】組成物は経口的使用に適当な形、たとえば
錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液または乳
濁液；局所使用に対してはたとえばクリーム、軟膏、ゲ
ルまたは水性または油性溶液または懸濁液；鼻適用に対
してはたとえば嗅薬、鼻スプレーまたは鼻点滴剤；腟ま
たは肛門部適用に対してはたとえば坐薬；吸入による投
与に対しては微細な粉末または液体エーロゾルとして；
舌下または頬側適用に対してはたとえば錠剤またはカプ
セル；または非経口的適用（静脈内、皮下、筋肉内、脈
管内注射または注入）に対してはたとえば無菌の水性ま
たは油性の溶液または懸濁液であってもよい。一般に、
上記の組成物は、通常の補形薬を用い通常の方法で製造
することができる。

【００８７】１種または数種の補形薬と結合して単一量
形を形成する活性成分（つまり式Ｉで示される二環式の
複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩）の量
は、必然的に治療される宿主および特殊な投与経路に依
存して変わる。たとえばヒトに対する経口的投与のため
の処方は、たとえば活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを適当かつ
有利な補形薬量（これは全組成物の約５〜約９８重量％
で変化しうる）と配合して含有する。一般に、投与量単
位形は、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。

【００８８】本発明のもう１つの特徴によれば、ヒトま
たは動物の身体を治療による処置法において使用するた
めの、式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩が提供される。

【００８９】本発明は、かかる処置を必要とする温血動
物に上述したような活性成分の有効量を投与する、１種
または数種のロイコトリエンによって単独かまたは部分
的に仲介される疾病または症状の治療方法をも包含する
。また本発明は、ロイコトリエン仲介の疾病または症状
において使用するための新規医薬の製造におけるかかる
活性成分の使用を提供する。

【００９０】治療または予防のための式Ｉで示される化
合物の用量の大きさは、もちろん医学の周知原理により
、動物または患者の年令および性別、症状の種類および
軽重度および投与経路により変わる。上述したように、
式Ｉで示される化合物は、単独かまたは部分的に線状の
（５−ＬＯ接触される）経路により生じるアラキドン酸
の代謝生成物、とくにロイコトリエン（その産生は５−
ＬＯによって仲介される）の効果によるこれらアレルギ
ーおよび炎症性症状の治療に有用である。上述したよう
に、かかる症状はたとえば喘息症状、アレルギー症状、
アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾せん、過
敏性皮膚炎、心臓血管および脳血管の炎症性障害、関節
炎性および炎症性関節障害および炎症性腸疾病を包含す
る。

【００９１】治療または予防目的のため式Ｉで示される
化合物の使用においては、一般に、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の１日量が摂取さ
れるように投与され、必要に応じ分割量で与えられる。 一般に、非経口的経路が使用される場合には、低用量が
投与される。たとえば一般に体重１ｋｇあたり０．５ｍ
ｇ〜３０ｍｇが使用される。同様に、吸入による投与の
ためには、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５
ｍｇの範囲内の用量が使用される。

【００９２】式Ｉで示される化合物は第一に温血動物（
ヒトを含む）に使用するための治療剤として重要である
が、これらの化合物は酵素５−ＬＯを阻害することが要
求されるときは何時でも有用である。これら化合物は、
新規生物学的試験の開発および新規薬剤の探査において
使用するための薬理学的標準品として有用である。

【００９３】ロイコトリエン産生に対するその効果によ
り、式Ｉで示される化合物は細胞保護効果を有し、たと
えばこれらの化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害性の非
ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）；たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン（ｉｂ
ｕｐｒｏｆｅｎ）、サリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、
トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）およびピロキシカム（
ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）の特定の有害な胃腸管効果を減少
または抑圧するのに有用である。さらに、式Ｉで示され
る５−ＬＯ阻害剤の、ＮＳＡＩＡとの同時投与は、治療
効果を生じるのに必要な後者薬剤の量の減少を生じるこ
とができ、これにより有害な副作用の蓋然性が減少する
。本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉで示される二
環式の複素環式化合物または上述したようなその薬学的
に許容しうる塩を、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステ
ロイド系抗炎症剤（上述したような）および薬学的に許
容しうる希釈剤または補形剤と同時にまたは混合して含
有する医薬組成物が提供される。

【００９４】式Ｉで示される化合物の細胞保護作用は、
たとえば、ラットの胃腸管内のインドメタシン誘発また
はエタノール誘発の潰瘍に対する保護を検定する標準実
験室モデルにおいて証明することができる。

【００９５】本発明の組成物は、さらに、治療中の疾症
に対して有用であることの知られている１種または数種
の治療または予防剤を含有することができる。たとえば
公知血小板凝集抑制剤、低脂血症治療剤、抗高血圧剤、
β−作動神経遮断剤または血管拡張剤が、心臓または血
管疾病または症状の治療に使用するための本発明の医薬
組成物中に有用に存在しうる。同様に、例として、抗ヒ
スタミン剤、ステロイド（たとえばビクロメタゾンジプ
ロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅｄｉｐｒ
ｏｐｉｏｎａｔｅ））、ナトリウムクロモグリケート（
ｓｏｄｉｕｍｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ホスホジエ
ステラーゼ阻害剤またはβ作動神経興奮剤が、肺病また
は症状の治療に使用するための本発明の医薬組成物中に
有用に存在しうる。

【００９６】

【実施例】次の非制限的実施例において本発明を説明す
るが、例中別記しない限り、 （ｉ）　　蒸発は真空中の回転蒸発によって実施し、後
処理操作は濾過により残存固体の除去後に実施した；（
ｉｉ）　　操作は室温、つまり１８〜２５℃の範囲内で
、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に実施した； （ｉｉｉ）　　カラムクロマトグラフィー（フラッシュ
法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）は、西ドイツ国ダルムスタット在Ｅ．メルクから得
られる、メルクキーゼルゲルシリカ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　　ｓｉｌｉｃａ）（Ａｒｔ．９３８３）またはメル
クリクロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（
Ａｒｔ．９３０３）、逆相シリカで実施した；（ｉｖ）
　　収率は説明のためだけに記載し、必ずしも達成しう
る最大値ではない； （ｖ）　　式Ｉで示される最終生成物は、十分な微量分
析値を有し、その構造はＮＭＲおよび質量スペクトル技
術により確認した； （ｖｉ）　　中間体は一般に十分に特性表示されておら
ず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外（ＩＲ）また
はＮＭＲ分析によって評価した； （ｖｉｉ）　　融点は修正せずかつメットラー（Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ）のＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置
を使用して測定した；式Ｉで示される最終生成物の融点
は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまた
はヘキサン（単独かまたは混合物で）のような通常の有
機溶媒から結晶させた後に測定した； （ｖｉｉｉ）　　次の略語が使用されている：ＴＨＦ　
　　　　　テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ　　　　ジメ
チルスルホキシド；ＤＭＦ　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド；ＤＭＡ　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド。

【００９７】例１ ７−ブロモメチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．１２
７ｇ）を、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１１３ｇ
）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ）およびＤＭＦ（１ｍ
ｌ）の混合物に加えた。混合物を外界温度で２４時間撹
拌した。混合物をジメチルエーテルと水の間で分配させ
た。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチル
エーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして、４−［５−フルオ
ロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキシ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．
１３２ｇ、６８％）が得られた、融点８７〜８９℃（ヘ
キサンから再結晶した）。

【００９８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．７５〜２．０（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、
３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．９（ｍ，４Ｈ）
、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．
５〜７．２（ｍ，６Ｈ）。

【００９９】出発物質として使用した７−ブロモメチル
−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンは次のようにして得られた：
ブロモ酢酸エチル（２０ｇ）を、５−メチル−２−ニト
ロフェノール（１７ｇ）、炭酸カリウム（１７ｇ）およ
びアセトン（１７０ｍｌ）の混合物に加え、混合物を９
０分間６０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、
ジエチルエーテルと水の間で分配させた。有機相を順次
に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分をジ
エチルエーテルとヘキサンの混合物から再結晶した。こ
うして、２−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）酢
酸エチル（２１．５ｇ、８２％）、融点６７℃が得られ
た。　　こうして得た生成物、活性炭上パラジウム触媒
（１０％ｗ／ｗ、０．６ｇ）およびエタノール（３００
ｍｌ）の混合物を水素の雰囲気下外界温度で１時間撹拌
した。混合物を濾過した。濾液をトルエンに溶解し、溶
液を３０分間５０℃に加熱した。混合物を蒸発させた。 残分をジエチルエーテル下にすりつぶして、７−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン（１４ｇ、９５％）を得る、融点１９７℃
。

【０１００】こうして得た生成物の一部（１１．４ｇ）
を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの撹拌懸
濁液（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散液３．３６ｇ；油は固
体を石油エーテルで洗浄することによって除去した）に
加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチ
ル（１４．９ｇ）を加え、混合物を外界温度で１時間撹
拌した。混合物を水とジエチルエーテルおよび酢酸エチ
ルの１：１ｖ／ｖ混合物との間で分配させた。有機相を
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。こうして，４，
７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（１１．５ｇ、９２％）、融
点１０７℃が得られた。

【０１０１】こうして得た生成物（３．５４ｇ）と四塩
化炭素（５０ｍｌ）の混合物にＮ−ブロモスクシンイミ
ド（４．２７ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）
を加え、混合物を１５分間加熱還流させた。混合物を外
界温度に冷却し、濾過し、蒸発させた。残分を、溶離剤
としてはじめに塩化メチレンと石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）の９：１ｖ／ｖ混合物、次いで塩化メチレン
を用いカラムクロマトグラフィーによって精製した。こ
うして油状物が得られ、これをジエチルエーテル下です
りつぶして結晶させて所望の出発物質（０．２７ｇ、５
％）を得る。

【０１０２】出発物質として使用した４−（５−フルオ
ロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロピランは次のようにして得られた：水素化ナトリウ
ム（鉱油中の５０％ｗ／ｗ分散液、１２．４ｇ）を、ベ
ンジルアルコール（２６．７ｍｌ）とＤＭＡ（５００ｍ
ｌ）の混合物に少量宛加え、混合物を外界温度で１時間
撹拌した。１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（
５０ｇ）を、次いで起きる発熱反応の強さを制御するた
め慎重に加えた。混合物を外界温度で２時間撹拌し、溶
媒を蒸発させた。残分を塩化メチレンと水との間で分配
させ、有機相を水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を蒸留により精製して
、３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−フルオロベン
ゼン（４１．８ｇ、５７％）を無色の液体（沸点１２４
〜１３０℃／０．３ｍｍＨｇ）として得た。

【０１０３】この生成物の一部（９．７ｇ）のＴＨＦ（
１５０ｍｌ）中の溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２ｍｌ）を滴加した
。混合物を−７５℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ
）中のテトラヒドロピラン−４−オン（３．４７ｇ）の
溶液を滴加した。混合物を−７５℃で１時間撹拌し、次
いで０℃に昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（
５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてトルエンと酢
酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を用い、カラムクロマト
グラフィーによって精製した。こうして、４−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン（７．４ｇ、７１％）が油状物と
して得られた。

【０１０４】上述した反応の適当な反覆後、こうして得
た生成物（１２．１ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶か
し、水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｗ／ｗ分散液、２
．１１ｇ）を少量宛加えた。混合物を外界温度で１８時
間撹拌し、２Ｎの含水塩酸（３滴）を加え、有機溶媒を
蒸発させた。残分を酢酸エチルと水の間で分配させた。 有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。こうして、４−（３−ベン
ジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（１２．５ｇ、９９％）が淡黄色の油
状物として得られ、このものはさらに精製することなく
使用した。

【０１０５】エタノール（１００ｍｌ）中の、こうして
得た生成物の溶液を、活性炭上１０％パラジウム触媒の
存在で３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発
させた。こうして、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキ
シフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（７．
７ｇ、８６％）が得られた、融点１２３〜１２４℃。

【０１０６】例２ 例１に記載した方法を、７−ブロモメチル−４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジンの代りに、７−ブロモメチル−２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンを使用した点を除いて繰返し
た。こうして、４−［５−フルオロ−３−（２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメトキシ）フェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピランが３５％の収率
で得られた、融点１１８℃。

【０１０７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．５０（ｓ，６Ｈ）、１．７５〜２．０（ｍ，４Ｈ）、
２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６
５〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６
．９５〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。　　出発物質として使
用した７−ブロモメチル−２，２，４−トリメチル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジンは次のようにして得られた：メチル　　２−ブ
ロモ−２−メチルプロピオネート（５．４３ｇ）を、５
−メチル−２−ニトロフェノール（４．５９ｇ）、炭酸
カリウム（４．１４ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の
混合物に加え、混合物を９０分間加熱還流させた。反応
速度が遅くなったら大量のアセトンを蒸発させ、ＤＭＦ
（２５ｍｌ）を加え、混合物を３時間１００℃に加熱し
、次いで１６時間５０℃に加熱した。混合物を外界温度
に冷却し、希塩酸とジエチルエーテルおよび酢酸エチル
の１：１ｖ／ｖ混合物との間で分配させた。 有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として塩化メチレンを用いカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、メチル　
　２−メチル−２−（５−メチル−２−ニトロフェノキ
シ）プロピオネート（１．２ｇ、１６％）が得られた、
融点６０〜６１℃（ヘキサンから再結晶）。

【０１０８】こうして得られた生成物を、７−ブロモメ
チル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの製造に関する例１中の
個所に記載された方法を用いて、２９％の収率で所望の
出発物質に変えた。

【０１０９】例３ 例１に記載した方法を、７−ブロモメチル−４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジンの代りに、７−ブロモメチル−２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンを使用した点を除いて繰返した
。こうして、５１％の収率で４−［５−フルオロ−３−
（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルメトキ
シ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランが得
られた、融点１４１〜１４２℃。

【０１１０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．４３（ｓ，６Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、２
．９８（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７５
〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．
５〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０１１１】出発物質として使用した７−ブロモメチル
−２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは次のようにして
得られた：チオグリコール酸メチル（３．１８ｇ）を、
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（４．６５ｇ）、重
炭酸ナトリウム（３ｇ）およびメタノール（４６ｍｌ）
の混合物に加え、混合物を５時間７０℃に加熱した。混
合物を外界温度に冷却し、ジエチルエーテルと水との間
で分配させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発さ
せた。残分をジエチルエーテルとヘキサンの混合物から
再結晶してメチル　　２−（５−メチル−２−ニトロフ
ェニルチオ）アセテート（６．５ｇ、９０％）を得た、
融点７４〜７５℃。

【０１１２】こうして得た生成物の一部（４ｇ）、活性
炭上パラジウム（１０％、０．４ｇ）およびメタノール
（１３０ｍｌ）の混合物を、水素４気圧の圧力下で５時
間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分
をトルエンに溶かし、溶液を３．５時間加熱還流させた
。混合物を蒸発させ、固体残分をジエチルエーテルで洗
浄した。こうして、７−メチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（２．１ｇ、
７０％）が得られた、融点２０７℃。

【０１１３】こうして得た生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）に
溶かし、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油
中６０％ｗ／ｗ、０．６４ｇ、石油エーテルで洗浄）の
撹拌懸濁液に滴加した。混合物を外界温度で３０分間撹
拌し、次いで氷水浴中で冷却した。ヨウ化メチル（１．
１５ｍｌ）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。混合
物をジエチルエーテルと水との間で分配させた。有機相
を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンおよび
ジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。こうして、４，７
−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン（２．０７ｇ、８８％）が得られ
た、融点８４〜８６℃。

【０１１４】こうして得た生成物の一部（１．３５ｇ）
をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（
油中６０％ｗ／ｗ分散液、０．８４ｇ）を滴加し、混合
物を外界温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．
６９ｍｌ）を滴加し、混合物を外界温度で１６時間撹拌
した。さらに水素化ナトリウム分散液（０．２８ｇ）お
よびヨウ化メチル（１．３８ｍｌ）を順次に加え、混合
物を１時間４５℃に加熱した。混合物を水と、ジエチル
エーテルおよび酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物との間
で分配させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て塩化メチレンとジエチルエーテルの１９：１ｖ／ｖ混
合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精製した
。こうして、２，２，４，７−テトラメチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（１．０２ｇ、６６％）が得られた。

【０１１５】こうして得た生成物の一部（０．２２ｇ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４２ｇ）および四
塩化炭素（５ｍｌ）の混合物に過酸化ベンゾイル（５ｍ
ｇ）を加えた。混合物を２５０ワットのランプからの光
で照射し、９０分間４０℃に加熱した。混合物を外界温
度に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、混合
物を濾過した。濾液を蒸発させて所望の出発物質［０．
３３ｇ、７８％（ＮＭＲにより純度７０％）］を油状物
として得、このものをさらに精製することなく使用した
。

【０１１６】例４ ６−クロロメチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．１０
６ｇ）、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル
）−４−メトキシ−テトラヒドロピラン（０．１１３ｇ
）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ）およびＤＭＦ（１ｍ
ｌ）の混合物を３時間８０℃に加熱し、さらに１時間６
０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチ
ルと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤として
塩化メチレンとアセトンの９３：７ｖ／ｖ混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て、４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−イルメトキシ］−４−メトキシテトラヒドロピ
ラン（０．０６５ｇ、３２％）が得られた、融点１２４
〜１３１℃。

【０１１７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．８〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、
３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．９０（ｍ，４Ｈ
）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．
５〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。

【０１１８】出発物質として使用した６−クロロメチル
−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンは次のようにして得られた：
クロロホルム（１００ｍｌ）中のクロロアセチルクロリ
ド（３１．２ｇ）の溶液を、２−アミノフェノール（２
５ｇ）、塩化ベンジルメチルアンモニウム（５２．４ｇ
）、重炭酸ナトリウム（７７ｇ）およびクロロホルム（
５００ｍｌ）の、氷浴中で冷却した混合物に滴加した。 混合物を１時間撹拌し、外界温度に昇温させた。混合物
を５時間５５℃に加熱し、次いで外界温度で１６時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと炭酸カ
リウムの水溶液との間で分配させた。有機相をヘキサン
とジエチルエーテルの混合物で洗浄して、３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（
１１ｇ、３２％）を得た、融点１７２〜１７３℃。

【０１１９】こうして得た生成物の一部（５．２ｇ）を
、ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の
６０％ｗ／ｗ分散液、１．６６ｇ；油は固体を石油エー
テルで洗浄することによって除去した）の撹拌懸濁液に
少量宛加え、混合物を外界温度で３０分間撹拌した。 混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（２．３ｍｌ）
を滴加した。混合物を１時間撹拌し、外界温度に昇温さ
せた。混合物を水に注ぎ、希塩酸の添加により酸性にし
、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られる油状物を、ジエ
チルエーテルとヘキサンの１：９ｖ／ｖ混合物中ですり
つぶして結晶させた。こうして、４−メチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（４ｇ、７０％）が得られた、融点５７〜５８℃。

【０１２０】こうして得た生成物の一部（０．４８９ｇ
）、パラホルムアルデヒド（０．１３５ｇ）、氷酢酸（
３ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）の混合物を９０分間６
０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチ
ルと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤として
塩化メチレンを用いカラムクロマトグラフィーによって
精製した。こうして、所望の出発物質（０．３６８ｇ、
５８％）が固形物として得られた。

【０１２１】例５ ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１ｍｌ）を、氷
浴中で冷却した、７−メルカプト−４−メチル−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（０．２９２ｇ）、４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３４２
ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（３．７５
ｍｌ）の混合物に滴加した。混合物を９０分間１４５℃
に加熱し、反応混合物からヘキサンが蒸留する。混合物
を外界温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させた
。有機相を水およびＮ−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１５：１ｖ
／ｖ混合物を用い、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（４−
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−
メトキシテトラヒドロピラン（０．２０２ｇ、３３％）
が得られた、融点１３１〜１３３℃。

【０１２２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３
．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，４Ｈ）
、４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．７６〜７．２５（ｍ，６
Ｈ）。

【０１２３】出発物質として使用した７−メルカプト−
４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジンは、次のようにして得られた：
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０５ｇ）
、炭酸カリウム（１０．６ｇ）およびアセトン（１２５
ｍｌ）の混合物を１０分間加熱還流させた。混合物を外
界温度に冷却し、アセトン（１０ｍｌ）中のブロモ酢酸
エチル（７．８ｍｌ）の溶液を滴加した。混合物を２．
５時間加熱還流させた。混合物を蒸発させ、残分をジエ
チルエーテルと水との間で分配させた。有機相を水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。こうして、
エチル　　２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ
）アセテート（１４．２８ｇ、９２％）が得られた、融
点４４〜４６℃。

【０１２４】エチル　　２−（５−フルオロ−２−ニト
ロフェノキシ）アセテート（１１ｇ）、ベンジルメルカ
プタン（５．２ｇ）、トリエチルアミン（５．０８ｇ）
およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７時間８
０℃に加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、希塩酸を
加えて酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、蒸発させて、エチル　　２−（５−ベンジル
チオ−２−ニトロフェノキシ）アセテート（１０．６ｇ
、６８％）を固形物として得た。

【０１２５】こうして得た生成物の一部（８．６８ｇ）
、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９
８４年，第８３９頁；２８．１ｇ）、酢酸エチル（５ｍ
ｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を３０分間
加熱還流させた。混合物を氷上に注ぎ、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液を加えた。得られる沈殿物を濾過して除去
し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて７−ベ
ンジルチオ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン（３．３２ｇ、４９％）を得た
、融点１５３〜１５４℃。

【０１２６】こうして得た生成物の一部（２．７ｇ）を
、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６
０％ｗ／ｗ分散液、０．５２ｇ；油は固体を石油エーテ
ルで洗浄することによって除去した）の撹拌懸濁液に加
え、混合物を外界温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチ
ル（２．１３ｇ）を加え、混合物を外界温度で３０分間
撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配さ
せた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、蒸発させて、７−ベンジルチオ−４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（２．６ｇ、９．１％）を固形物として
得た。

【０１２７】クロロホルム（１５ｍｌ）中のこうして得
たベンゾオキサジンの一部（２ｇ）の、０℃に冷却した
溶液に、クロロホルム（１０ｍｌ）中の３−クロロペル
安息香酸（１．７２ｇ）の溶液を滴加し、混合物を０℃
で４時間撹拌した。水酸化カルシウム（０．７４ｇ）を
加え、混合物を外界温度で１５分間撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を蒸発させて、７−ベンジルスルフィニル
−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（２．１ｇ）を固形物として
得、これをさらに精製することなく使用した。

【０１２８】こうして得られたベンゾオキサジンの一部
（１．５ｇ）の塩化メチレン（４５ｍｌ）中の撹拌懸濁
液にトリフルオロ酢酸（４．２ｇ）を滴加し、こうして
得た溶液を外界温度で３０分間撹拌し、次いで３０分間
加熱還流させた。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチル
と水との間で分配させた。有機相を水および飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチル
エーテルの極性漸増混合物を用いカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。こうして、ジ−（４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−イル）ジスルフィド（０．６８ｇ、６
０％）が得られた、融点１３３〜１３５℃。

【０１２９】先行工程の繰返し後、１，４−ジオキサン
（９ｍｌ）中のジスルフィド（０．７７６ｇ）の懸濁液
にトリフェニルホスフィン（０．５７６ｇ）を加えた。 水（２．５ｍｌ）および濃塩酸（１滴）を順次に加え、
混合物を１時間５０℃に加熱した。混合物を外界温度に
冷却し、酢酸エチルと０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液の間で分配させた。有機相を水および塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。こうして、所望の
出発物質（０．４２５ｇ、５５％）が得られた、融点９
５〜９６℃。

【０１３０】出発物質として使用した４−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
は、次のようにして得られた：トルエン（１００ｍｌ）
とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物中で３，５−ジフルオロ
ブロモベンゼン（３８．６ｇ）およびマグネシウム（４
．８８ｇ）から、次の方法を用いてグリニヤール試薬を
製造した。３，５−ジフルオロブロモベンゼンをトルエ
ン（５０ｍｌ）に溶かし、溶液の一部（約５％）を、ト
ルエン（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物中の
マグネシウムの撹拌懸濁液に加えた。混合物を、グリニ
ヤール試薬の発熱による形成の開始が認められるまで、
約４０分間外界温度で撹拌した。混合物を氷浴中で１５
〜２０℃の範囲内の温度に冷却し、３，５−ジフルオロ
ブロモベンゼンの溶液の残りを加えた。混合物を外界温
度で２時間撹拌した。

【０１３１】１５〜２０℃の範囲内の温度に冷却した、
こうして得たグリニヤール試薬の一部（１００ｍｌ）に
、テトラヒドロピラン−４−オン（１０．６９ｇ）を１
時間にわたって加えた。混合物を外界温度で２時間撹拌
した。混合物を氷浴中で冷却し、塩酸溶液（５０％ｗ／
ｖ、２５ｍｌ）および塩水（３０％ｗ／ｖ、５２ｍｌ）
を順次に加えた。トルエン層を分離し、水相をトルエン
（３２ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合し、水（４×３
２ｍｌ）で洗浄した。溶液を減圧下に容積１６．３ｍｌ
に蒸発させた。こうして、トルエン中の４−（３，５−
ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピ
ランの濃（９０％ｗ／ｖ）溶液が得られた。濃溶液を６
０℃に加温し、クロロベンゼン（２２．２５ｍｌ）を加
え、温度を６０℃に維持する。混合物を外界温度に放冷
し、次いで氷浴中で０〜５℃の範囲内の温度に冷却した
。沈殿物を単離し、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し
た。こうして、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１２．２ｇ）が得
られた。

【０１３２】こうして得た物質の一部（７．１５ｇ）を
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ）に溶かし
、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（３２ｍｌ）中の水
素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；３．３４
ｇ）の、氷浴中で約２０℃に冷却したスラリに加えた。 混合物をこの温度で３０分間撹拌した。混合物に、ヨウ
化メチル（５．２２ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−
オン（２ｍｌ）に溶かして加えた。得られる混合物を３
０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を蒸発させた。 こうして、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロピランが得られ、これをさらに精
製することなく使用した。

【０１３３】例６ 水中のペルオキシモノ硫酸カリウム（０．１１５ｇ）の
溶液を、塩化メチレン（１ｍｌ）とクロロホルム（１ｍ
ｌ）の混合物中の４−［５−フルオロ−３−（４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピラン（０．１０２ｇ）の溶液に加え
、得られた混合物を外界温度で２４時間撹拌した。混合
物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を水、亜
硫酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの極性漸増混合物
を用いカラムクロマトグラフィーによって精製した。こ
うして、４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキ
シテトラヒドロピラン（０．０６６ｇ、６０％）が得ら
れた、融点１９０〜１９１℃。

【０１３４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．８５〜２．１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、
３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８〜３．９５（ｍ，４Ｈ）
、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．８（ｍ，６Ｈ）
。

【０１３５】例７ ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ
ア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（
Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓ試薬、０．１２１ｇ）を、トルエ
ン（１０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−（４−メ
チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メ
トキシテトラヒドロピラン（０．１２ｇ）の溶液に少量
宛加え、混合物を撹拌し、１５分間加熱沸騰させた。 混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの１９：１ｖ／ｖ混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、
４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−チオキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（０．０８９ｇ、７０％）が得られた、融点１
２５〜１２７℃。

【０１３６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．６５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）
、３．６〜３．８（ｍ，７Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）
、６．６５〜７．１５（ｍ，６Ｈ）。

【０１３７】例８ ６−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン（０．２８９ｇ）
、４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテト
ラヒドロピラン（０．３２４ｇ）、炭酸カリウム（０．
２２５ｇ）、塩化銅（ＩＩ）（０．０３ｇ）およびＤＭ
Ｆ（３ｍｌ）の混合物を、３時間１４０℃に加熱した。 混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配
させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてトルエン
と酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、４−メトキシ
−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルチオ
）フェニル］テトラヒドロピラン（０．１６４ｇ、４３
％）が油状物として得られた。

【０１３８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．８５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）
、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ，４Ｈ
）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．
１〜７．４（ｍ，６Ｈ）。

【０１３９】出発物質として使用した６−ヨード−１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジンは、次のようにして得られた：ホス
ゲン（トルエン中２０％ｗ／ｖ、５４ｍｌ）を、２−ア
ミノベンジルアルコール（１２．３２ｇ）、トリエチル
アミン（２７．９ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）
の、氷浴中で約１５℃に冷却した撹拌混合物に加えた。 混合物を外界温度で２時間撹拌し、次いで２時間８５℃
に加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、濾過し
た。固体（４．６ｇ）を乾燥した。濾液の有機相を水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分およ
びあらかじめ濾別した固体を、溶離剤としてトルエンと
酢酸エチルの７：３ｖ／ｖ混合物を用い、カラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン（
７．８ｇ、５２％）が得られた、融点１１５〜１１６℃
。

【０１４０】こうして得たベンゾオキサジンの一部（１
ｇ）とＤＭＦ（２５ｍｌ）の、約３℃に冷却した混合物
に水素化ナトリウム（鉱油中５５％ｗ／ｗの分散液、０
．３２ｇ）を少量宛加え、混合物を外界温度で１時間撹
拌した。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を加え、混合物を外界
温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間
で分配させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてト
ルエンと酢酸エチルの７：３ｖ／ｖ混合物を用い、カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン（０．８ｇ、７３％）が油状物とし
て得られた。

【０１４１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）３
．３８（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．９２
〜７．３９（ｍ，４Ｈ）。

【０１４２】こうして得たベンゾオキサジンの一部（０
．７７ｇ）、濃硫酸（０．５ｍｌ）および氷酢酸（４ｍ
ｌ）の混合物を外界温度で撹拌し、ヨウ素酸（０．２７
６ｇ）とヨウ素（０．６ｇ）を順次に加えた。得られる
混合物を２時間９５〜１００℃に加熱した。混合物を外
界温度に冷却し、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和し
た。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液およびブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分
を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの４：１ｖ／ｖ
混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。こうして、所望の出発物質（０．４５ｇ、３３％）
が固形物として得られた。

【０１４３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）３
．３５（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７（
ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１
Ｈ）。

【０１４４】出発物質として使用した４−（３−メルカ
プトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランは次
のようにして得られた：ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１，
３−ジブロモベンゼン（２３．８ｇ）の溶液を、アルゴ
ンの雰囲気下−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．６Ｍ、６．２５ｍｌ）を滴加した。混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中
のテトラヒドロピラン−４−オン（１０ｇ）の溶液を加
えた。得られる懸濁液を−７８℃で１時間撹拌し、外界
温度に昇温させ、次いで３０分間撹拌した。混合物をブ
ライン（２５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。 残分をヘキサン下ですりつぶし、得られる固形物（１６
．８ｇ）を濾取した。

【０１４５】こうして得られた生成物のＤＭＦ（１００
ｍｌ）中の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナト
リウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；５，２５ｇ）のス
ラリに滴加し、混合物を外界温度で９０分間撹拌した。 ヨウ化メチル（３６．５ｇ）を加え、混合物を外界温度
で１６時間撹拌した。エタノール（２ｍｌ）および水（
５００ｍｌ）を順次に加え、混合物をジエチルエーテル
（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルの極性漸増混合物を用
いクロマトグラフィーによって精製した。こうして、４
−（３−ブロモフェニル）−４−メトキシテトラヒドロ
ピラン（１２ｇ、４４％）が固形物として得られた。

【０１４６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．８８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、３
．７８〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ
，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ
）。

【０１４７】ＴＨＦ（４ｍｌ）中のこうして得た生成物
の一部（１ｇ）の溶液をアルゴンの雰囲気下−８０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２
．４ｍｌ）を滴加した。混合物を−８０℃で３０分間撹
拌し、硫黄（０．１２ｇ）を加え、混合物を−８０℃で
さらに３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混合
物を外界温度に昇温させた。混合物をジエチルエーテル
（１０ｍｌ）で抽出した。水相を希塩酸水溶液の添加に
よりｐＨ４の酸性にし、ジエチルエーテル（２×１０ｍ
ｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発させた。こうして、所望の出発物質が油状物
（０．５ｇ）として得られ、該油状物は放置すれば結晶
し、さらに精製することなく使用した。

【０１４８】例９ 例５に記載した方法を、４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピランの代りに（２
ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）
−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを使用
した点を除いて繰返した。こうして、（２ＲＳ，４ＳＲ
）−４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メ
チルテトラヒドロピランが２０％の収率で得られた、融
点１１０〜１１２℃。

【０１４９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．２０（ｄ，３Ｈ）、１．５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、
２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７
５〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、６
．７５〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。

【０１５０】出発物質として使用した（２ＲＳ，４ＳＲ
）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキ
シ−２−メチル−テトラヒドロピランは次のようにして
得られた：３，５−ジフルオロブロモベンゼン（０．７
７２ｇ）、１，２−ジブロモエタン（２滴）、マグネシ
ウム（０．１０６ｇ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）からグリ
ニヤール試薬を製造した。混合物を外界温度で１５分間
撹拌し、次いで１５分間５０℃に加熱した。混合物を外
界温度に放冷し、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−メチルテト
ラヒドロピラン−４−オン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９８２年，第１０４巻，第４６６６頁）の
溶液を滴加した。混合物を外界温度で１時間撹拌した。 混合物を希塩酸水溶液中へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラム
クロマトグラフィーによって精製した。こうして、極性
の少ない異性体（２ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテト
ラヒドロピラン（０．２５ｇ、３６％）（トランス関係
にある２−メチルおよび４−ヒドロキシ置換基を有する
）が得られた。

【０１５１】こうして得た生成物、ヨウ化メチル（０．
２３３ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に水素化ナ
トリウム（鉱油中５０％ｗ／ｗ分散液、０．０５３ｇ）
を加えた。混合物を外界温度で３０分間撹拌した。混合
部をＮ−塩酸溶液の添加によりｐＨ３の酸性にし、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１９：１ｖ
／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、出発物質（０．２３ｇ、８７％）が
油状物として得られた。

【０１５２】例１０ 例５に記載した方法を、４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピランの代りに（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを使用して
繰返した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フル
オロ−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）
フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ランが１６％の収率で得られた、融点１１５〜１１７℃
。

【０１５３】出発物質として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
２−メチル−テトラヒドロピランは、出発物質の製造に
関する例９の部分に記載された方法を、ラセミ化合物、
つまり（２ＳＲ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４
−オンの代りに（２Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロピ
ラン−４−オン［ヨーロッパ特許Ｎｏ．３８５６６２（
その例２０）］を使用した点を除いて使用した得られた
。こうして、所望の出発物質が１８％の収率で油状物と
して得られた。

【０１５４】例１１ ７−ブロモ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（０．２４４ｇ）、４−（３−メルカプトフェニル）−
４−メトキシ−テトラヒドロピラン（０．２２４ｇ）、
炭酸カリウム（０．２２３ｇ）、塩化銅（ＩＩ）（０．
０２９ｇ）およびＤＭＦ（１．１ｍｌ）の混合物を、５
時間１４０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、
酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。 残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの１：１ｖ
／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、４−メトキシ−４−［３−（４−メ
チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［
３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルチオ）フ
ェニル］テトラヒドロピラン（０．１ｇ、２６％）が得
られた、融点１１８〜１２０℃。

【０１５５】出発物質として使用した７−ブロモ−４−
メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド−［３，２−
ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、次のようにし
て得られた：２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２
−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（米国特許第３
８５４９２６号；１．５ｇ）を、氷浴中で冷却したＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ
／ｗ分散液；０．４ｇ）の撹拌懸濁液に少量宛加えた。 混合物を外界温度に昇温させ、３０分間撹拌した。ヨウ
化メチル（０．６５ｍｌ）を加え、混合物を外界温度で
１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて
、４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，
２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン（１．５８
ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。

【０１５６】こうして得られた物質の一部（０．９ｇ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ）およびＤＭＦ
（１９ｍｌ）の混合物を、外界温度で２４時間撹拌した
。水（６ｍｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。沈
殿物（０．３ｇ）を単離し、乾燥した。濾液を酢酸エチ
ルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配させた。有
機相を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離
剤としてトルエンと酢酸エチルの１９：１ｖ／ｖ混合物
を用いカラムクロマトグラフィーにより精製した。 こうして得た生成物を単離した沈殿物と合して、所望の
出発物質（０．４６ｇ、３４％）を固体として得た。

【０１５７】例１２ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；０．０
２１ｇ）を、４−［５−フルオロ−３−（３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルオキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（０．１９ｇ）、ヨウ化メチル（０．１０９ｇ
）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍｌ）の
撹拌混合物に少量宛加え、混合物を外界温度で１時間撹
拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。 有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエー
テルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。こうして、４−［５−フルオロ
−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルオキシ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１２
ｇ、６７％）が油状物として得られ、このものをヘキサ
ンとジエチルエーテルの混合物下ですりつぶして結晶さ
せた、融点１０８〜１０９℃。

【０１５８】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−７−イルオキシ）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピランは次のようにして得ら
れた：水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液；
０．０８８ｇ）を、エチル２−（５−フルオロ−２−ニ
トロフェノキシ）アセテート（０．４８６ｇ）、４−（
５−フルオロ−３−ヒドロフェニル）−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（０．４５２ｇ）およびＮ−メチルピ
ロリジン−２−オン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に少量宛
加え、混合物を外界温度で５時間撹拌し、次いで１０時
間６０℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、ジエ
チルエーテルと水の間で分配させた。有機相を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンと
ジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。こうして、４−［
５−フルオロ−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（０．３２ｇ、３５％）が油状物とし
て得られた。

【０１５９】こうして得た生成物（０．３１５ｇ）、活
性炭上パラジウム触媒（１０％ｗ／ｖ、０．１ｇ）、メ
タノール（５ｍｌ）および酢酸エチル（３ｍｌ）の混合
物を外界温度で、水素ガス４気圧の圧力下に３時間撹拌
した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。こうして、
所望の出発物質（０．１９ｇ、７３％）が固体として得
られ、このものをさらに精製することなく使用した。

【０１６０】例１３ 例１２に記載した方法を使用して、４−［５−フルオロ
−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メ
トキシテトラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させて
、４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
ピランを４１％の収率で得た、融点１３１〜１３３℃。

【０１６１】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキ
シテトラヒドロピランは、次のようにして得られた：ビ
ス（２−メトキシエチル）エーテル（５０ｍｌ）中のエ
チルチオグリコレート（１３．２ｇ）の溶液を、２，４
−ジフルオロニトロベンゼン（１５．９ｇ）、水酸化リ
チウム１水和物（４．８３ｇ）およびＮ−メチルピロリ
ジン−２−オン（１５０ｍｌ）の、水浴中で冷却した混
合物に滴加した。混合物を外界温度で４５分間撹拌した
。水を加え、混合物を希塩酸の添加によりｐＨ５の酸性
にした。混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）
で抽出した。合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエチルエーテ
ルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。こうして、エチル　　２−（５−
フルオロ−２−ニトロフェニルチオ）アセテート（８．
９ｇ、２９％）が油状物として得られ、このものをヘキ
サンとジエチルエーテルの混合物下ですりつぶして結合
させた。

【０１６２】水酸化リチウム１水和物（０．０６３ｇ）
を、エチル　　２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニ
ルチオ）アセテート（０．４０１ｇ）、４−（５−フル
オロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラ
ヒドロピラン（ヨーロッパ特許第４２０５１１号、その
例４；０．３６３ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２
−オン（４ｍｌ）の混合物に少量宛加えた。混合物を外
界温度で２時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル
と水の間で分配させた。有機相を水およびブラインで洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶
離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１９：１
ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって
精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（３−
エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロフェニルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０
．６１ｇ、８７％）が油状物として得られ、このものは
ヘキサンとジエチルエーテルの混合物下ですりつぶすと
結晶した。

【０１６３】こうして生成物（０．５２９ｇ）、水（１
．５ｍｌ）および酢酸（１４ｍｌ）の混合物に亜鉛（０
．７１５ｇ）を少量宛加え、混合物を３０分間７０℃に
加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分を
、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの１：
１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。こうして、所望の出発物質が油状物として
得られ、このものはジエチルエーテル下ですりつぶすと
結晶し、固体（０．３ｇ、６７％）を生じる、融点１５
１〜１５２℃。

【０１６４】例１４ 例１１に記載した方法を使用し、７−ブロモ−４−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［
１，４］オキサジン−３−オンを、４−（５−フルオロ
−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒド
ロピランと反応させて、４−［５−フルオロ−３−（４
−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルチオ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランを４％
の収率で得た、融点１２７〜１２８℃。

【０１６５】例１５ ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−（２，
２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．２１ｇ）の溶
液を、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱
油中５０％ｗ／ｗ分散液、０．０３ｇ）の撹拌懸濁液に
滴加し、混合物を外界温度で２０分間撹拌した。ヨウ化
メチル（０．４ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した
。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配させた。 有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの１：
１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（２
，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１５
ｇ、７０％）が得られた、融点１１６〜１１８℃。

【０１６６】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、
次のようにして得られた：５−フルオロ−２−ニトロフ
ェノール（３．１４ｇ）、メチル−２−ブロモ−２−メ
チルプロピオネート（３．６ｇ）、炭酸カリウム（４．
１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、２時間１
２０℃に加熱した。混合物をジエチルエーテルと水の間
で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢
酸エチルの１９：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマト
グラフィーによって精製した。こうして、メチル　　２
−メチル−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ
）プロピオネート（１．５ｇ、２８％）が油状物として
得られた。

【０１６７】こうして得た生成物の一部（１．３３ｇ）
、炭酸カリウム（１．３ｇ）、４−（５−フルオロ−３
−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピ
ラン（１．２ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を
撹拌し、１．５時間８０℃に加熱した。混合物を外界温
度に冷却し、ジエチルエーテルと水の間で分配させた。 有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの３：
１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（３
−（２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）オキシ
−４−ニトロフェニルチオ）フェニル］−４−メトキシ
テトラヒドロピラン（２．４ｇ、８９％）が油状物とし
て得られた。

【０１６８】こうして得た生成物の一部（０．４８ｇ）
、活性炭上パラジウム（３０％）触媒（０．４ｇ）およ
び酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物を、水素の雰囲気下
１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた
。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの１：１
ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィーによって
精製した。こうして、所望の出発物質（０．２４ｇ、５
７％）が得られた、融点１３０〜１３３℃。

【０１６９】例１６ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−４−［５−フル
オロ−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１
８ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液、０．０１８ｇ）の、１
０℃に冷却した撹拌懸濁液に滴加した。混合物を外界温
度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７７ｇ）
を加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。混合物を
水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤
としてヘキサンと酢酸エチルの１：１ｖ／ｖ混合物を用
いカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て、（Ｓ）−（＋）−４−［５−フルオロ−３−（２，
４−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１２４ｇ、６
６％）が得られた、融点１０４〜１０６℃。

【０１７０】比旋光度：［α］Ｄ＝＋３９°（塩化メチ
レン、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ、温度＝２５℃）。

【０１７１】出発物質として使用した（Ｓ）−（＋）−
４−［５−フルオロ−３−（２−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
ピランは次のようにして得られた：５−フルオロ−２−
ニトロフェノール（０．４７ｇ）、（Ｒ）−（＋）−メ
チル　　２−クロロプロピオネート（０．３７ｇ）、炭
酸カリウム（０．６２１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）
の混合物を１８時間６０℃に加熱した。混合物を酢酸エ
チルと水の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。こうして、（Ｓ）−（
＋）−メチル　　２−（５−フルオロ−２−ニトロフェ
ノキシ）プロピオネート（０．４５３ｇ、６２％）が得
られた、融点５０〜５２℃。

【０１７２】比旋光度：［α］Ｄ＝＋４０．２°（塩化
メチレン、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ） こうして得た生成物の一部（０．４ｇ）、炭酸カリウム
（０．３３ｇ）、４−（５−フルオロ−３−メルカプト
フェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３
９ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、３時
間８５℃に加熱した。混合物を外界温度に冷却し、酢酸
エチルと水の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
てヘキサンと酢酸エチルの３：１ｖ／ｖ混合物を用いカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、
（Ｓ）−４−［５−フルオロ−３−（３−（１−メトキ
シカルボニル）エトキシ）−４−ニトロフェニルチオ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．５
５８ｇ、７５％）が油状物として得られた。

【０１７３】こうして得た生成物の一部（０．３１４ｇ
）、鉄屑（１．３５ｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）、７水和物（
０．１９２ｇ）およびメタノール（２５ｍｌ）の混合物
を激しく撹拌し、４時間加熱還流させた。混合物を外界
温度に冷却し、濾過した。残分を塩化メチレンで洗浄し
た。合した濾液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。こうして、所望の出発物質（０．
２３８ｇ、８４％）が油性の固形物として得られた。

【０１７４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．５９（ｄ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．９８
（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、４．７（ｑ，１Ｈ
）、６．８〜７．１（ｍ，６Ｈ）、８．４（幅広丘，１
Ｈ）。

【０１７５】例１７ 例１６に記載したと同様の方法を使用し、（Ｒ）（−）
−４−［５−フルオロ−３−（２−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピランをヨウ化メチルと反応させて、（Ｒ）−（−）
−４−［５−フルオロ−３−（２，４−ジメチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピランを４２％の収率で得た、融点１０７〜１
０９℃。

【０１７６】比旋光度：［α］Ｄ＝−３６．８°（塩化
メチレン、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ、温度＝２５℃）出発
物質として使用した（Ｒ）−（−）−４−［５−フルオ
ロ−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、例１６
の出発物質の製造に関する部分に記載されたと同じ方法
により、（Ｒ）−（＋）−メチル２−クロロプロピオネ
ートの代りに（Ｓ）−（−）−メチル　　２−クロロプ
ロピオネートを使用して得られた。こうして、所望の出
発物質は５０％の収率で得られた、融点１４７〜１４９
℃。

【０１７７】例１８ 次に、ヒトにおける治療または予防に使用するための、
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を含有する代表的調剤形を説明する： （ａ）　　錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ／錠剤　　　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１００　　　　　　　　ラクト
ース（ヨーロッパ薬局方）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１８２．７５　　　　　　　　クロスカ
ルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）　　　　
　　　　　　ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１２．０　　　　　　　　とうもろこしデンプンペー
スト（５％ｗ／ｖペースト）　　　　２．２５　　　　
　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０（
ｂ）　　錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／錠剤　　　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　ラクトー
ス（ヨーロッパ薬局方）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２２３．７５　　　　　　　　クロスカル
メロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６．０　　　　　　　　とうもろ
こしデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１５．０　　　　　　　　
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）　　　　
　　　　　　　　２．２５　　　　　　　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３．０（ｃ）　　錠剤ＩＩＩ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　　
　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１．０　　　　　　　　ラクトース（ヨーロッパ
薬局方）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９３．２５　　　　　　　　クロスカルメロースナト
リウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４．０　　　　　　　　とうもろこしデンプン
（５％ｗ／ｖペースト）　　　　　　　　　　　　０．
７５　　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．０（ｄ）　　カプセル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／カプセル　　　　　　　　化合物Ｘ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　
　　ラクトース（ヨーロッパ薬局方）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４８８．５　　　　　　　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５（ｅ）　　
注射液Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍｌ）　
　　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０％　　ｗ／ｖ　　　　　　　　１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
．０％　　ｖ／ｖ　　　　　　　　０．１Ｍ塩酸 　　　　　　　　　　（ｐＨ７．６に調節）　　　　　
　　　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４．５％　　ｗ／ｖ　　　　　　
　　注射用蒸留水で１００％に（ｆ）　　注射液ＩＩ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）　　　　　　　　
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％　　ｗ／
ｖ　　　　　　　　リン酸ナトリウムＢＰ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．６％　
　ｗ／ｖ　　　　　　　　０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶
液　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０％　　ｖ
／ｖ　　　　　　　　注射用蒸留水で１００％に（ｇ）
　　注射液ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝）　　　　　　
　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％　　
ｗ／ｖ　　　　　　　　リン酸ナトリウムＢＰ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２
６％ｗ／ｖ　　　　　　　　クエン酸　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．３８％ｗ／ｖ　　　　　　　　ポリエチ
レングリコール４００　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３．５％　　ｗ／ｖ　　　　　　　　注射用蒸留
水で１００％に（ｈ）　　エーロゾルＩ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　　　　　化合物Ｘ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　　　　　
　　ソルビタントリオレエート　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１３．５　　　　　　
　　トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　９１０．０　　　　　　　
　ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４９０．０（ｉ）　　エーロ
ゾルＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　　
　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２　　　　　　　　ソルビタントリオレエート　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．２７　　　　　　　　トリクロロフルオロメタ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７０．０　　　　　　　　ジクロロジフルオロメタ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２８０．０　　　　　　　　ジクロロテトラフルオロエ
タン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０９４．
０（ｊ）　　エーロゾルＩＩＩ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ
／ｍｌ　　　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２．５　　　　　　　　ソルビタン
トリオレエート　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．３８　　　　　　　　トリク
ロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６７．５　　　　　　　　ジクロ
ロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０８６．０　　　　　　　　ジクロロテ
トラフルオロエタン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１９１．６（ｋ）　　エーロゾルＩＶ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　　　　　化合物Ｘ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　　　　
　　　　大豆レシチン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２．７　　　　　　　　トリクロロフルオロメタン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
７．５　　　　　　　　ジクロロジフルオロメタン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０８６．
０　　　　　　　　ジクロロテトラフルオロエタン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９１．６注上
記処方は、製薬術において周知の慣用法によって得るこ
とができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、たとえば酢酸フタ
ル酸セルロースの剤皮を設けるために通常の手段によっ
て腸活性被膜を施すことができる。エーロゾル処方（ｈ
）〜（ｋ）は標準の、計量エーロゾルディスペンサーと
組合せて使用することができ、懸濁剤ソルビタントリオ
レエートおよび大豆レシチンは、ソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８
０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸のよ
うな別の懸濁剤に代えることができる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 ［式中Ｑは、１個または２個の窒素ヘテロ原子およびさ
   らに酸素および硫黄から選択されたヘテロ原子を含有す
   る１０員の二環式の複素環部分であり、該複素環部分は
   場合により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換
   基、およびさらにハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミ
   ノ、（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルコキシ、
   フルオロ（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルキル
   アミノ、ジ−［（１〜４ｃ）アルキル］アミノ、アミノ
   −（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルキルアミノ
   −（１〜４ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４ｃ）アルキル
   ］アミノ−（１〜４ｃ）アルキル、フェニルおよびフェ
   ニル−（１〜４ｃ）アルキルから選択された４個までの
   置換基を有していてもよく、該フェニルまたはフェニル
   −（１〜４ｃ）アルキル置換基は場合によりハロゲン、
   （１〜４ｃ）アルキルおよび（１〜４ｃ）アルコキシか
   ら選択された１個の置換基を有していてもよく；Ａ１は
   Ｘ１に対する単結合であるかまたは（１〜３ｃ）アルキ
   レンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル、スル
   ホニルまたはイミノであり；Ａｒは場合により、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイ
   ル、ウレイド、（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）ア
   ルコキシ、（１〜４ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜
   ４ｃ）アルキル］アミノ、フルオロ−（１〜４ｃ）アル
   キルおよび（２〜４ｃ）アルカノイルアミノから選択さ
   れた１個または２個の置換基を有していてもよいか、ま
   たはＡｒはピリジレンであり；Ｒ１は（１〜４ｃ）アル
   キル、（３〜４ｃ）アルケニルまたは（３〜４ｃ）アル
   キニルであり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって式−Ａ２
   −Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およ
   びＡ３が結合している炭素原子と一緒に５〜７成環原子
   を有する環を規定し、Ａ２およびＡ３は、同じかまたは
   異っていてもよく、それぞれ（１〜３ｃ）アルキレンで
   あり、Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
   ニルでありかつ上記の環は、同じかまたは異っていても
   よい、ヒドロキシ、（１〜４ｃ）アルキルおよび（１〜
   ４ｃ）アルコキシから選択された１個、２個または３個
   の置換基を有していてもよいか；またはＲ１およびＲ２
   は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を
   形成し、該基はＡ２が結合している酸素原子およびＡ３
   が結合している炭素原子とともに５〜７個の成環原子を
   有する環を規定し、Ａ２およびＡ３は、同じかまたは異
   っていてもよく、それぞれ（１〜３ｃ）アルキレンであ
   り、Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
   ルであり、該環は１個、２個または３個の（１〜４ｃ）
   アルキル置換基を有していてもよく、Ｒ３は（１〜４ｃ
   ）アルキル、（２〜４ｃ）アルケニルまたは（２〜４ｃ
   ）アルキニルである］で示される二環式の複素環式化合
   物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】　　式中Ｑが４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
   ジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルまたはその相
   応する２，３−ジヒドロ誘導体であり、これらは場合に
   より１個のオキソまたはチオキソ置換基およびフルオロ
   、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチ
   ル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチル
   、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
   ル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチ
   ル、フェニルおよびベンジルから選択された置換基４個
   までを有していてもよく、該フェニルまたはベンジル置
   換基は場合によりクロロ、メチルおよびメトキシから選
   択された置換基を有していてもよく；Ａ１はＸ１への単
   結合であるかまたはメチレンであり；Ｘ１はオキシ、チ
   オ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒは１，
   ３−フェニレンまたは１，４−フェニレンで、場合によ
   りフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウ
   レイド、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチ
   ルおよびアセトアミドから選択された１個または２個の
   置換基を有していてもよいか；またはＡｒは３，５−ピ
   リジレンであり；Ｒ１はメチル、エチル、アリルまたは
   ２−プロピニルであり；かつＲ２とＲ３は一緒になって
   式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基は
   Ａ２およびＡ３が結合している炭素原子とともに５また
   は６成環原子を有する環を規定し、Ａ２はエチレンであ
   り、Ａ３はメチレンまたはエチレンであり、Ｘ２はオキ
   シであり、該環はメチル、エチル、プロピル、メトキシ
   およびエトキシから選択された１個または２個の置換基
   を有していてもよいか；またはＲ１とＲ２は一緒になっ
   て式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基
   はＡ２が結合している酸素原子およびＡ３が結合してい
   る炭素原子とともに、５または６成環原子を有する環を
   規定し、Ａ２はメチレンであり、Ａ３はメチレンまたは
   エチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環はメチル、
   エチルおよびプロピルから選択した１個、２個または３
   個の置換基を有していてもよく、Ｒ３はメチルまたはエ
   チルである、請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複
   素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】　　Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−
   オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチア
   ジン−７−イルであり、これらは場合によりフルオロ、
   クロロ、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチ
   ル、２−ジメチルアミノエチル、フェニルおよびベンジ
   ルから選択された１個、２個または３個の置換基を有し
   ていてもよく；Ａ１はＸ１への単結合であるかまたはメ
   チレンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニルまた
   はスルホニルであり；Ａｒは１，３−フェニレンまたは
   １，４−フェニレンであり、これらは場合によりフルオ
   ロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メトキシ
   、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセトア
   ミドから選択された１個または２個の置換基を有してい
   てもよいか；またはＡｒは３，５−ピリジレンであり；
   Ｒ１はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルで
   あり；かつＲ２とＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−
   Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ３が
   結合している炭素原子とともに５または６成環原子を有
   する環を規定し、Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレ
   ンまたはエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環は
   メチルおよびエチルから選択された１個または２個の置
   換基を有していてもよいか；またはＲ１とＲ２は一緒に
   なって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、
   該基はＡ２が結合している酸素原子およびＡ３が結合し
   ている炭素原子とともに５成環原子を有する環を規定し
   、Ａ２はメチレンであり、Ａ３はメチレンあり、Ｘ２は
   オキシであり、該環はメチルおよびエチルから選択され
   た１個、２個または３個の置換基を有していてもよく、
   Ｒ３はメチルまたはエチルである、請求項１記載の式Ｉ
   で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に
   許容しうる塩。
4. 【請求項４】　　Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−
   オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチア
   ジン−７−イルまたはその相応する４−メチル誘導体で
   あり、これらは場合によりメチルおよびエチルから選択
   された１個または２個の置換基を有していてもよく；Ａ
   １はＸ１への単結合であるかまたはメチレンであり；Ｘ
   １はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
   り；Ａｒは場合によりフルオロ、メトキシおよびトリフ
   ルオロメチルから選択された１個または２個の置換基を
   有していてもよく；Ｒ１はメチル、エチルまたはアリル
   であり；かつＲ２とＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２
   −Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ３
   の結合している炭素原子とともに５または６成環原子を
   有する環を規定し、Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチ
   レンまたはエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ
   該環はメチル、エチル、プロピルおよびメトキシから選
   択された置換基を有していてもよい、請求項１記載の式
   Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的
   に許容しうる塩。
5. 【請求項５】　　Ｑが４−メチル−３−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イ
   ルまたは４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンまたはその相応する２，
   ２−ジメチル誘導体であり；Ａ１はメチレンであり；Ｘ
   １はオキシであり；Ａｒは１，３−フェニレンまたは５
   −フルオロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ１はメチル
   であり；かつＲ２とＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２
   −Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ３
   の結合している炭素原子とともに６成環原子を有する環
   を規定し、Ａ２およびＡ３の各々はエチレンであり、Ｘ
   ２はオキシであり、該環はＸ２に対してα位にメチルま
   たはエチル置換基を有していてもよい、請求項１記載の
   式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
   的に許容しうる塩。
6. 【請求項６】　　Ｑが３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、３−オキ
   ソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
   ン−７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
   １，４−ベンゾオキサジン−７−イル、２−オキソ−１
   ，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６
   −イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
   −ベンゾチアジン−７−イルまたは３−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オ
   キサジン−７−イルまたはその相応するＮ−メチル誘導
   体であり、これらは場合によりメチルおよびエチルから
   選択された１個または２個の置換基を有していてもよく
   ；Ａ１はＸ１への単結合であるかまたはメチレンであり
   ；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニル
   であり；Ａｒは場合によりフルオロ、メトキシおよびト
   リフルオロメチルから選択された１個または２個の置換
   基を有していてもよく；Ｒ１はメチル、エチルまたはア
   リルであり；Ｒ２とＲ３は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２
   −Ａ３−で示される基を形成し、該基はＡ２およびＡ３
   が結合している炭素原子とともに、５または６成環原子
   を有する環を規定し、Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメ
   チレンまたはエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該
   環はメチル、エチル、プロピルおよびメトキシから選択
   された置換基を有していてもよい、請求項１記載の式Ｉ
   で示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に
   許容しうる塩。
7. 【請求項７】　　Ｑが４−メチル−３−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イ
   ル、４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、２，２，４−
   トリメチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド
   ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、２，
   ２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ４Ｈ−ベンゾオキサジン−７−イル、４−メチル−３−
   チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオ
   キサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２
   −ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イ
   ルまたは４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７
   −イルであり；Ａ１はＸ１への単結合であるか、または
   メチレンであり；Ｘ１はオキシまたはチオであり；Ａｒ
   は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フ
   ェニレンであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２とＲ３は一
   緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成
   し、該基はＡ２およびＡ３が結合している炭素原子とと
   もに６成環原子を有する環を規定し、Ａ２およびＡ３の
   各々はエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、該環はＸ
   ２に対してα位にメチルまたはエチル置換基を有してい
   てもよい、請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素
   環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
8. 【請求項８】　　４−［５−フルオロ−３−（４−メチ
   ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
   ンゾオキサジン−７−イルメトキシ）フェニル］−４−
   メトキシテトラヒドロピラン、４−［５−フルオロ−３
   −（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジ
   ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメ
   トキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
   および４−［５−フルオロ−３−（２，２，４−トリメ
   チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
   ベンゾチアゾン−７−イルメトキシ）フェニル］−４−
   メトキシテトラヒドロピランからなる群から選択された
   、請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素環式化合
   物またはその薬学的に許容しうる塩。
9. 【請求項９】　　４−［５−フルオロ−３−（４−メチ
   ル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
   ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］−４−メ
   トキシテトラヒドロピラン、４−［５−フルオロ−３−
   （４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
   １，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
   −４−メトキシテトラヒドロピラン；（２Ｓ，４Ｒ）−
   ４−［５−フルオロ−３−（４−メチル−３−オキソ−
   ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
   ７−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチル
   テトラヒドロピラン；（Ｓ）−（＋）−４−［５−フル
   オロ−３−（２，４−ジメチル−３−オキソ−２，３−
   ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
   チオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランお
   よび（Ｒ）−（−）−４−［５−フルオロ−３−（２，
   ４−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
   １，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）フェニル］
   −４−メトキシテトラヒドロピランからなる群から選択
   された、請求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素環
   式化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
10. 【請求項１０】　　式Ｑ−Ａ１−Ｘ１−Ｈで示される化
    合物を式ＩＩ 【化２】 ［上記式中Ｚは置換可能な基であり；ただしＱ、Ａｒ、
    Ｒ２またはＲ３中にアミノ、アルキルアミノまたはヒド
    ロキシ基がある場合、任意のアミノ、アルキルアミノま
    たはヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されてい
    てもよいかまたは任意のかかる基は保護されている必要
    はないかのいずれかである］で示される化合物とカップ
    リングさせ、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中の任意
    の望ましくない保護基を通常の手段により除去し、薬学
    的に許容しうる塩が所望の場合にはこうして得られた生
    成物を通常の方法で適当な酸または塩基と反応させるこ
    とを特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される二環式の
    複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造
    方法。
11. 【請求項１１】　　式ＩＩＩ 【化３】 で示される化合物を式Ｑ−Ａ１−Ｚ［上記式中Ｚは置換
    可能な基であり；ただしＱ、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中に
    アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基がある場合
    、任意のアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は
    通常の保護基によって保護されていてもよいかまたは任
    意のかかる基は保護する必要はないかのいずれかである
    ］で示される化合物でアルキル化し、その後Ｑ、Ａｒ、
    Ｒ２またはＲ３中の任意の望ましくない保護基を通常の
    手段により除去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合
    にはこうして得られた生成物を通常の方法で適当な酸ま
    たは塩基と反応させることを特徴とする請求項１記載の
    式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
    的に許容しうる塩の製造方法。
12. 【請求項１２】　　式ＩＶ 【化４】 で示される化合物を式Ｒ１−Ｚ［式中Ｒ１およびＺは上
    記に定義したものを表わし、ただしＱ、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ
    ２またはＲ３中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまた
    はヒドロキシ基がある場合、任意のアミノ、イミノ、ア
    ルキルアミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基によっ
    て保護されていてもよいかまたは任意のかかる基は保護
    されている必要はないかのいずれかである］で示される
    化合物でアルキル化し、その後Ｑ、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ２ま
    たはＲ３中の任意の望ましくない保護基を通常の手段に
    より除去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合にはこ
    うして得られた生成物を通常の方法で適当な酸または塩
    基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで
    示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩の製造方法。
13. 【請求項１３】　　式Ｉ［式中Ｒ１とＲ２が一緒になっ
    て式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、該基
    がＡ２の結合している酸素原子とともに５〜７成環原子
    を有する環を規定し、Ａ２、Ｘ２およびＡ３は上記のも
    のを表わしかつＲ３は上記に定義したものを表わす］で
    示される化合物を製造するためには、式Ｖ 【化５】 で示される化合物を適当なアルデヒドまたはケトン、ま
    たはヘミアセタールまたはそのアセタール、または式Ｚ
    −Ａ２−Ｚ［式中Ｚは上記に定義したものを表わし、た
    だしＱ、Ｘ１またはＡｒ中にアミノ、イミノ、アルキル
    アミノまたはヒドロキシ基が存在する場合には任意のア
    ミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は通
    常の保護基によって保護されているものとする］で示さ
    れる化合物との反応で環化し、その後Ｑ、Ｘ１またはＡ
    ｒ中の任意の望ましくない保護基を通常の手段により除
    去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合にはこうして
    得られた生成物を通常の方法を用いて適当な酸または塩
    基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで
    示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩の製造方法。
14. 【請求項１４】　　式Ｉ［式中Ｘ１がスルフィニルまた
    はスルホニル基であり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって
    式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、Ｘ２が
    スルフィニルまたはスルホニル基であるか、またはＲ１
    とＲ２が一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示され
    る基を形成し、Ｘ２がスルフィニルまたはスルホニル基
    である］で示される化合物を製造するため、式Ｉ［式中
    Ｘ１がチオ基であり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって式
    −Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、Ｘ２がチ
    オ基であるかまたはＲ１およびＲ２は一緒になって式−
    Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成し、Ｘ２がチオ
    基であり、ＱおよびＡｒ中にアミノ、イミノ、アルキル
    アミノまたはヒドロキシ基がある場合には任意のかかる
    基は通常の保護基によって保護されていてもよいかまた
    は任意のかかる基は保護されている必要はないかのいず
    れかである］で示される化合物を酸化し、その後Ｑおよ
    びＡｒ中の望ましくない保護基を通常の手段により除去
    し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合には、こうして
    得られた生成物を通常の方法を用いて適当な酸または塩
    基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで
    示される二環式の複素環式化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩の製造方法。
15. 【請求項１５】　　式Ｉ［式中Ａｒはアルカノイルアミ
    ノ置換基を有する］で示される化合物を製造するため、
    式Ｉ［式中Ａｒはアミノ置換基を有し、Ｑ、Ｘ１、Ｒ２
    またはＲ３中にアミノ、イミノ、アルキルアミノまたは
    ヒドロキシ基がある場合には、任意のかかる基は通常の
    保護基によって保護されていてもよいかまたは任意のか
    かる基は保護されている必要はないかのいずれかである
    ］で示される化合物をアシル化し、その後Ｑ、Ｘ１、Ｒ
    ２またはＲ３中の望ましくない保護基を通常の手段によ
    り除去し、薬学的に許容しうる塩が所望の場合には、こ
    うして得られた生成物を通常の方法を用いて適当な酸ま
    たは塩基と反応させることを特徴とする請求項１記載の
    式Ｉで示される二環式の複素環式化合物またはその薬学
    的に許容しうる塩の製造方法。
16. 【請求項１６】　　式Ｉ［式中Ｑが利用しうる窒素原子
    にアルキルまたは置換アルキル置換基を有するか、また
    はＡｒがアルコキシまたは置換アルコキシ置換基を有す
    る］で示される化合物を製造するため、式Ｉ［式中Ｑが
    利用しうる窒素原子に水素原子を有するかまたはＡｒが
    ヒドロキシ置換基を有し、Ｘ１、Ｒ２またはＲ３中にア
    ミノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基があ
    る場合、任意のかかる基は通常の保護基によって保護さ
    れていてもよいか、または任意のかかる基は保護されて
    いる必要はないかのいずれかである］で示される化合物
    をアルキル化し、その後Ｘ１、Ｒ２およびＲ３中の望ま
    しくない保護基を通常の手段により除去し、薬学的に許
    容しうる塩が所望の場合には、こうして得られた生成物
    を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させる
    ことを特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される二環式
    の複素環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製
    造方法。
17. 【請求項１７】　　式Ｉ［式中Ｑが１個または２個のチ
    オキソ置換基を有する］で示される化合物を製造するた
    め、式Ｉ［式中Ｑが１個または２個のオキソ置換基を有
    し、Ｘ１、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中にアミノ、イミノ、
    アルキルアミノまたはヒドロキシ基がある場合、任意の
    かかる基は通常の保護基によって保護されていてもよい
    かまたは任意のかかる基は保護されている必要はないか
    のいずれかである］で示される二環式の複素環式化合物
    をチエーション試薬との反応により、各オキソ置換基を
    チオキソ置換基に変え、その後Ｘ１、Ａｒ、Ｒ２または
    Ｒ３中の望ましくない保護基を通常の手段により除去し
    、薬学的に許容しうる塩が望ましい場合には通常の方法
    を用いて酸または塩基と反応させることを特徴とする請
    求項１記載の式Ｉで示される二環式の複素環式化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩の製造方法。
18. 【請求項１８】　　請求項１から９までのいずれか１項
    に記載された式Ｉで示される二環式の複素環式化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる
    希釈剤または補形剤と共に含有する、ロイコトリエン仲
    介の疾病または症状を治療するための医薬組成物。
19. 【請求項１９】　　請求項１から９までのいずれか１項
    に記載された式Ｉで示される二環式の複素環式化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を、シクロオキシゲナー
    ゼ阻害性の非ステロイド系抗炎症剤および薬学的に許容
    しうる希釈剤または補形剤と同時にまたは混合して含有
    する、ロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療する
    ための医薬組成物。