JPH08511254A

JPH08511254A - ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH08511254A
Application number: JP7501284A
Authority: JP
Inventors: ブリュノー，ピエール・アンドレ・レイモン; エドワーズ，フィリップ・ニール
Original assignee: ゼネカ・リミテッド; ゼネカ−ファルマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-06-07
Filing date: 1994-06-03
Publication date: 1996-11-26
Also published as: EP0702680A1; AU7070594A; WO1994029297A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ（Ｑは１位の窒素原子上にＣ_1-4アルキルを有する２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒは置換されていてもよい１，３−フェニレンであり、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環になる式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−を形成し、Ａ²およびＡ³はＣ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシである）の２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体；またはその薬剤学的に許容される塩；これらの製造方法；これらを含有する医薬組成物およびこれらの５−リポキシゲナ−ゼ抑制剤としての使用を含む。

Description

【発明の詳細な説明】２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体本発明は、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体に関する。より詳細には、酵素である５−リポキシゲナ−ゼ（以後「５−ＬＯ」と略す）の抑制作用を示す２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体に関する。また、本発明は、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法、および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体を含有する新規な医薬組成物に関する。さらに、本発明は、アラキドン酸の５−リポキシゲナ−ゼ触媒酸化による直接または間接生成物が関与する炎症および／またはアレルギ−性疾患のような種々の疾患の治療への、２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の使用と、この使用のための新しい医薬の製造をも含む。上述のとおり、以下に記載する２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体は５−リポキシゲナ−ゼ抑制作用を示す。５−リポキシゲナ−ゼは、アラキドン酸酸化を触媒し、連鎖工程を経て生理学的に活性なロイコトリエン（ロイコトリエンＢ₄［ＬＴＢ₄］など）、ペプチド−脂質ロイコトリエン（ロイコトリエンＣ₄［ＬＴＣ₄］やロイコトリエンＤ₄［ＬＴＤ₄］など）および種々の代謝生成物を生成することに関与することが知られている酵素である。ロイコトリエンの生合成関係や生理学的活性は、テイラ−（Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ）とクラ−ク（Ｓ．Ｒ．Ｃｌａｒｋｅ）のＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅの１９８６年７号１００−１０３頁にまとめられている。ロイコトリエンやその代謝生成物は、種々の炎症やアレルギ− 性疾患などのさまざまな疾患の発生や進行に関係がある。そのような疾患として、関節の炎症（とくにリュ−マチ性関節炎、骨関節炎、痛風）、胃腸管の炎症（とくに炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎や胃炎）、皮膚疾患（とくに乾癬、湿疹、皮膚炎）、接眼状態（とくにアレルギ−性結膜炎、ぶどう膜炎）、呼吸器系疾患（とくに喘息、気管支炎、アレルギ−性鼻炎）が例示され、例えば種々の心臓血管および脳血管障害の発生および進行時（例えば心筋梗塞、アテロ−ム硬化斑、高血圧、血小板凝集、アンギナ、卒中、再灌流傷，血管損傷があり、これには再狭窄および抹消血流障害が含まれる）、ショックまたは外傷状態の発生時（例えば火傷による傷害、毒血症または外科的手術に付随し得るもの）、および種々の骨代謝疾患（例えば骨そしょう症（老衰や閉経後の骨そしょう症を含む）、パジェット病、骨変形、高カルシウム血症、上皮小体亢進症、骨硬化症、大理石骨病、歯周炎）、リュ−マチ性関節炎や骨関節炎を伴い得る骨代謝における異常な変化に伴う。また、ロイコトリエンは、リンパ球と白血球の機能を変調する作用により炎症疾患に介在する。酵素であるシクロオキシゲナ−ゼのアラキドン酸に対する作用により、プロスタグランジンやトロンボキサンのようなアラキドン酸のさらなる生理学的活性代謝物が生じる。欧州特許出願第０３８５６６２号には、ある種の複素環式誘導体が５−リポキシゲナ−ゼに対する抑制作用を有することが記載されている。とくに欧州特許出願第０４２０５１１号も、５−リポキシゲナ−ゼに対する抑制作用を有する複素環式誘導体に関係している。我々は、欧州特許出願第０４２０５１１号の開示範囲内にあるがその出願書類中には具体的に特定されていない２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の一部が、好ましい５−リポキシゲナ− ゼ抑制作用を有し、このためにロイコトリエンの生合成を抑制することを見い出した。このため、これらの化合物は、アレルギ−状態、乾癬、喘息、心臓血管および脳血管疾患および／または炎症および関節炎症状態および／または骨代謝障害などの、１以上のロイコトリエンが単独または部分的に介在する疾患の治療剤として価値がある。欧州特許出願第０４２０５１１号に記載されるある種の化合物は非結晶であることが見いだされている。例えば、油状またはガム状に形成されたり、泡状物として単離される。このような非結晶化合物は、合成、精製、分析、取扱い易さ、大量合成について検討する限り望ましいものではない。４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４２０５１１号の実施例２）はガム状物として得られ、（２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［３−（１，２−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）−５−フルオロフェニル］−４ −メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４２０５１１号の実施例５）は油状物として得られる。本発明によれば、式Ｉ：で表される２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル誘導体およびその薬剤学的に許容される塩が提供される。式Ｉにおいて、Ｑは１位の窒素原子上にＣ_1-4アルキルを有する２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒは１または２のハロゲンを有していてもよい１，３−フェニレンであり、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに１または２のＣ_1-4アルキルを有していてもよい５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシである。本明細書において、「アルキル」には、直鎖および分枝アルキルがともに含まれる。しかしながら、「プロピル」のように特定のアルキルが指定されている場合は直鎖のもののみを意味し、「イソプロピル」のように分枝アルキルが指定されている場合は分枝のもののみを意味する。以上は、他の包括的な用語についても同様に適用する。さらに、上記定義の式Ｉの化合物の中には、不斉炭素が存在するために光学活性体またはラセミ体として存在しうるものがあるが、本発明の定義には５−リポキシゲナ−ゼ抑制作用を有するすべての光学活性体やラセミ体が含まれるものと理解すべきである。光学活性体は、本分野で周知の有機化学の標準的方法によって合成することができる。例えば、光学活性な出発物質から合成したり、ラセミ体の分割により合成したりすることができる。上記の包括的な用語の適当な例は以下に示すとおりである。Ｑに存在するＣ_1-4アルキルとして適当なものとして、メチル、エチル、プロピルを例示することができる。Ａｒに存在するハロゲンとして適当なものとして、フッ素を例示することができる。Ｒ¹がＣ_1-4アルキルであるときの適当なものとして、メチル、エチル、プロピルを例示することができる。Ｒ¹がＣ_3-4アルケニルであるときの適当なものとして、アリルを例示することができる。Ｒ¹がＣ_3-4アルキニルであるときの適当なものとして、２−プロピニルを例示することができる。Ｒ²およびＲ³が一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成するとき、同一または異なっていてもよいＡ²およびＡ³がとりうる適当なＣ_1-3アルキレンとして、メチレン、エチレン、トリメチレンを例示することができる。この５または６員環に存在しうるＣ_1-4アルキルの適当なものとして、メチルおよびエチルを例示することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩として適当なものとして、本発明の化合物の酸付加塩であって十分な塩基性を示すものなどを例示することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸といった無機酸または有機酸などの酸付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩であって十分な酸性を示すものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩）、アンモニウム塩や生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミンと形成する塩）を例示することができる。本発明の化合物として、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩であって、Ｑ，Ｘ¹、Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³が本発明の特定の化合物について本節の前後に記載される基であるものを例示することができる。（ａ）Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、（ｂ）Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、（ｃ）Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、（ｄ）Ａｒが２，５−ジフルオロ−１，３−フェニレンであり、（ｅ）Ｒ¹がメチルであり、または、（ｆ）Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、Ｘ²はオキシである。本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、式Ｉの２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。別の本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５ −ジフルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、式Ｉの２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。別の本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。別の本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５−ジフルオロ−１，３ −フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の好ましい具体的化合物は、以下の式Ｉの化合物である。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ− ２ −メチルテトラヒドロピラン本発明の特に好ましい具体的化合物は、以下の式Ｉの化合物である。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン本発明の特に好ましい具体的化合物は、以下の式Ｉの化合物である。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン本発明のさらに他の側面において、我々は本発明のある種の化合物が結晶であることを発見した。後述する実施例１−９に開示されるような化合物がこの事実を実証している。結晶状態で得られるならば、大量製造するときに精製、分析、取扱いが容易であるため、これらの化合物はとくに価値がある。例えば、非結晶の油状物から残留溶媒を除去するのが問題になることが知られているが、結晶含有医薬組成物は、通常の方法にしたがって調製することができる。例えば、錠剤やカプセル剤のように経口投与に適した形態にしたり、微粉砕粉末や微小結晶として吸入に適した形態にすることができる。しかし、油状物として得られるならば、このように形態を選択することはできなくなる。式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体およびその薬剤学的に許容される塩を包含する本発明の化合物は、構造的が類似する化合物の合成に適した既知の方法によって製造することができる。この製造方法は、本発明のさらに別の特徴として提供されるものであり、以下に記載する代表例によって説明する。他に断りのない限り、Ｑ，Ｘ¹、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである。（ａ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｈの化合物を、式ＩＩ：（上式において、Ｚは置換可能な基である）の化合物とカップリングさせる。この工程は、適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。置換可能な基Ｚの適当な例として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシやトルエン−４−スルホニルオキシなどのハロゲンまたはスルホニルオキシを例示することができる。カップリング反応の適当な塩基として、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムエトキシドやカリウムブトキシドなどのＣ_1-4アルコキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水酸化物、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどの水素化物を例示することができる。また、ｎ−ブチルリチウムといったＣ_1-4アルキルリチウムなどの有機金属塩基も例示することができる。カップリング反応は適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが簡便である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフランを例示することができる。カップリング反応は、例えば１０−１５０℃ で行うことができ、１００℃またはその近傍で行うと簡便である。反応は、適当な触媒の存在下で行うのが簡便である。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化第一銅、臭化第一銅といったパラジウム（０）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いることができる。出発物質である式Ｑ−Ｘ¹−Ｈの化合物と式ＩＩの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質の調製は、後述する非制限的な実施例に記載されている。あるいは、必要とされる出発物質は、有機化学の通常技術の範囲内にある方法に類する方法によって得ることができる。欧州特許出願第０４２０５１１号には、適当な出発物質の製造に大いに関係する記載がある。（ｂ）式：Ｑ−Ｚ（ここにおいて、Ｚは上記定義の置換可能な基である）と、式ＩＩＩ：の化合物とをカップリングさせる。この工程は、上記定義の適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。カップリング反応は、上記定義の適当な不活性溶媒中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば１０−１５０℃で行い、１００℃またはその近傍で行うと簡便である。反応は、上記定義の適当な触媒の存在下で行うのが簡便である。出発物質である式Ｑ−Ｚの化合物と式ＩＩＩの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質の調製は、後述する非制限的な実施例に記載されている。あるいは、必要とされる出発物質は、有機化学の通常技術の範囲内にある方法に類する方法によって得ることができる。欧州特許出願第０４２０５１１号には、適当な出発物質の製造に大いに関係する記載がある。（ｃ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚが上記定義の置換可能な基であるか、Ｘ¹がチオであるときはＺは式Ｑ−Ｘ¹−でありうる）の化合物と、式ＩＶ：（上式において、Ｍはリチウムのようなアルカリ金属またはカルシウムのようなアルカリ土類金属であるか、Ｍは通常のグリニヤ試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の有機金属試薬をカップリングさせる。カップリング反応は、上記定義の適当な不活性溶媒中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば−８０℃から５０℃で行い、−８０℃から周囲温度で行うと簡便である。出発物質である式Ｑ−Ｘ¹−Ｚの化合物と式ＩＶの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質の調製は、後述する非制限的な実施例に記載されている。あるいは、必要とされる出発物質は、有機化学の通常技術の範囲内にある方法に類する方法によって得ることができる。上記の欧州特許出願には、適当な出発物質の製造に大いに関係する記載がある。（ｄ）式Ｖ：の化合物と、式：Ｒ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚは上記定義の置換可能な基である）の化合物を用いてアルキル化する。この反応は上記定義の適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。このアルキル化反応は、上記定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば−２０℃から７０℃で行い、周囲温度またはその近傍で行うと簡便である。出発物質である式Ｖの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。あるいは、必要とされる出発物質は、上記の欧州特許出願に記載される方法に類する方法によって得ることができる。（ｅ）Ｑにある窒素がアルキルを有する式Ｉの化合物を製造するときは、その窒素に水素が結合している式Ｉの化合物をアルキル化する。適当なアルキル化剤として、上記定義の適当な塩基の存在下で用いる、塩化、臭化またはヨウ化Ｃ_1-4アルキルといったハロゲン化アルキルなどの、窒素原子のアルキル化技術分野で知られている試薬を例示することができる。アルキル化剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが好ましい。反応温度は、例えば１０−１５０℃で行うのが好ましく、周囲温度またはその近傍で行うと簡便である。（ｆ）Ｘ¹がスルフィニルまたはスルホニルである式Ｉの化合物を製造するときは、Ｘ¹がチオである式Ｉの化合物を酸化する。適当な酸化剤として、チオを酸化してスルフィニルおよび／またはスルホニルにする技術分野において知られている試薬を例示することができる。例えば、過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは白金存在下の気体酸素を挙げることができる。酸化は、過剰な酸化と他の官能基の損傷の危険を減ずるために、必要とされる理論量の酸化剤を用いて、できるだけ穏やかな条件下で行うのが一般的である。概して、反応は適当な溶媒または希釈剤中で行う。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルを例示することができる。反応は、例えば周囲温度またはその近傍（１５−３５℃）で行うのが一般的である。スルフィニル基を有する化合物が必要とされるときは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリウムなどのより穏やかな酸化剤も使用することができ、酢酸やエタノ−ルのような極性溶媒中で行うのが簡便である。スルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要とされるときは、対応するチオ化合物や対応するスルフィニル化合物を酸化することによって得ることができる。式Ｉの新規化合物の薬剤学的に許容される塩が必要とされるときは、通常法を用いて式Ｉの新規化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性体が必要とされるときは、光学活性な出発物質を用いて前述の工程を実施するか、あるいは、通常法によって式Ｉの化合物のラセミ体を分割することによって得ることができる。上述のように、式Ｉの化合物は酵素である５−リポキシゲナ−ゼの抑制活性を有する。抑制活性は、以下に記載する１以上の標準法を用いて説明することができる。ａ）カルシウムイオノフォアＡ２３１８７をチャレンジする前に、ヘパリン化したヒト血液とともに試験化合物をインキュベ−トし、カ−リ−（Ｆ．Ｃａｒｅｙ）とフォ−ダ−（Ｒ．Ａ．Ｆｏｒｄｅｒ），Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓＭｅｄ．，１９８６年２２巻５７頁、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８４年２８巻６６６頁、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年８４巻３４頁に記載される特定の放射線免疫検定法を用いてＬＴＢ₄量を測定することによって５−リポキシゲナ−ゼ抑制効果を間接的に検定することを含むインビトロ検定法を用いる。放射線免疫検定法には、ヤング（Ｙｏｕｎｇ）らのＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３年２６巻４号６０５−６１３頁の方法を用いて調製したタンパク質−ＬＴＢ₄複合体を使用する。酵素であるシクロオキシゲナ−ゼに対する試験化合物の効果も、上記のカ−リ−とフォ −ダ−が記載するトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）の特定の放射線免疫検定法を用いて同時に検定することができる。シクロオキシゲナ−ゼは、アラキドン酸の代替的代謝経路に関与し、プロスタグランジン、トロンボキサンや関連する代謝生成物を生成する。この試験は、血液細胞とタンパク質の存在下における５−リポキシゲナ−ゼとシクロオキシゲナ−ゼに対する試験化合物の効果を示すものである。この試験よって、５−リポキシゲナ−ゼまたはシクロオキシゲナ−ゼに対する抑制活性の選択性を評価することができる。ｂ）試験化合物をラットの一群に投与し（通常は試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をカルボキシメチルセルロ−スに添加して得られる乳濁液を経口投与する）、血液採取し、ヘパリン化し、Ａ２３１８７をチャレンジして、ＬＴＢ₄ とＴｘＢ₂の放射線免疫検定をすることを含む、上記試験ａ）に類する半ビボ検定法を用いる。この試験は、５−リポキシゲナ−ゼまたはシクロオキシゲナ−ゼに対する抑制剤としての試験化合物の生物学的利用可能性を示すものである。ｃ）オスラットの一群に試験化合物を経口投与して、オスラット背面皮下細胞内に形成した空気小袋内のチモサンによって誘導されるＬＴＢ₄放出に対する試験化合物の効果を検定することを含むインビボ検定法を用いる。ラットを麻酔して、無菌空気（２０ｍｌ）を注射することによって空気小袋を形成し、同様にして空気（１０ｍｌ）を３日後にさらに注射する。最初の空気注射後６日目に試験化合物を投与して（通常は試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロ−スに添加して得られる懸濁液を経口投与する）、チモサンを小袋内に注射する（１％生理食塩水懸濁液１ｍｌ）。３時間後にラットを殺して、空気小袋を生理食塩水を用いて洗浄し、上記の特定の放射線免疫検定を用いて洗浄液中のＬＴＢ₄を検定した。この試験は、炎症状態における５−リポキシゲナ−ゼ抑制効果を示すものである。式Ｉの化合物の薬剤学的性質は予期される構造変化によって変わるものであるが、一般に式Ｉの化合物は１以上の上記試験ａ）−ｃ）にて以下の濃度または投与量で５−リポキシゲナ−ゼ抑制効果を示す。試験ａ）：ＩＣ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．０１−４０μＭＩＣ₅₀（ＴｘＢ₂）は例えば４０−２００μＭ試験ｂ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ試験ｃ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ式Ｉの化合物を最小抑制投与量または濃度で数回投与しても、試験ｂ）および／またはｃ）において明らかな毒性その他の悪影響はなかった。例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］ −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランは、試験ａ）のＬＴＢ₄に対するＩＣ₅₀が０．０７μＭであり、試験ｃ）のＬＴＢ₄に対するＥＤ₅₀が約０．２５ｍｇ／ｋｇであった。これらの化合物は、シクロオキシゲナ−ゼではなく５−リポキシゲナ−ゼの抑制特性を選択的に示す本発明の化合物の例示である。この選択的特性は、インドメタシンなどのシクロオキシゲナ−ゼ抑制剤に頻繁に伴う胃腸への副作用を緩和したり無くしたりするなどするために、優れた治療特性を与えるものと期待される。さらに別の本発明の特徴によれば、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、経口用に例えば錠剤、カプセル剤、水溶液、油性溶液、懸濁液、乳濁液にしたり；局所用に例えばクリ−ム、軟膏、ゲル、水溶液、油性溶液、懸濁液にしたり；鼻用に例えば鼻用吸入剤、鼻用スプレ−、鼻用ドロップにしたり；膣用または直腸用に例えば座剤にしたり；吸入用に例えば乾燥粉末などの微粉砕粉末、微小結晶、液体エ−ロゾルにしたり；舌下または口腔用に例えば錠剤、カプセル剤にしたり；非経口用（動脈、静脈、筋肉内、皮膚、注入などを含む）に例えば無菌水性または油性の水溶液または懸濁液などにしたりすることができる。１以上の賦形剤と組み合わせて単一の投与形態にする際の活性成分の量（式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩）は、治療する検体や特定の投与経路によって変化させる必要があろう。例えば、ヒトへ経口投与するときは、０．５−２ｇの活性成分と、製剤全量の約５から約９８重量％の適当で簡便な量の賦形剤を含有するのが一般的である。各投与形態は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有するのが一般的である。本発明のさらに別の特徴によれば、ヒトまたは動物の体を治療する方法に使用するための、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩が提供される。本発明はさらに、１以上のロイコトリエンが単独または部分的に介在する疾患または状態を治療する方法をも含む。この方法は、この治療が必要な温血動物に効果量の上記定義の活性成分を投与することを含む。本発明は、このような活性成分を、ロイコトリエンが介在する疾患または状態に用いる新しい薬剤の製造に使用することをも示す。治療または予防のための式Ｉの化合物の投与量は、周知の薬剤原理にしたがって、動物や患者の性状、状態の重さ、年齢、性別や、投与経路によって変えるのが自然である。上記のとおり、式Ｉの化合物は、線状経路（５−リポキシゲナ− ゼ触媒）ととくに生成に５−ロイコトリエンが介在するロイコトリエンによって生じるアラキドン酸代謝効果単独または部分的に起因するアレルギ−および炎症状態、骨代謝障害の治療に有用である。上記のとおり、喘息状態、アレルギ−反応、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性ショック、乾癖，アトピ−性皮膚炎，心臓血管または脳血管障害、関節炎および炎症性関節障害、炎症性腸疾患、結膜炎、ショックまたは外傷性症状および骨代謝のさまざまな障害などの治療に有用である。治療または予防のために式Ｉの化合物を分割服用させるときは、１日あたり０．５−０．７５ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与するのが一般的であろう。一般に、非経口投与するときは投与量を少なめにするであろう。静脈投与するときは例えば０．５−３０ｍｇ／ｋｇ体重にし、吸入の場合は例えば０．５−２５ｍｇ／ｋｇ体重にするであろう。式Ｉの化合物は、ヒトを含む温血動物の治療剤として主たる価値があるが、酵素である５−リポキシゲナ−ゼ抑制が必要とされる場合にも常に有用である。したがって、式Ｉの化合物は、新しい生物学的試験を発展させたり新しい薬剤学的試薬の研究に使用する薬剤学的標準として有用である。ロイコトリエン生成への作用により、式Ｉの化合物はある種の細胞保護効果を示す。例えば、式Ｉの化合物は、インドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、サリンダック、トルメチンおよびピロキシカムなどのシクロオキシゲナ−ゼ抑制非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）が胃腸に及ぼすある種の副作用を減じたり抑制したりするのに有用である。さらに、式Ｉの５−リポキシゲナ −ゼ抑制剤とＮＳＡＩＡを並行投与することによって、治療効果発現に必要なＮＳＡＩＡ量を減らし、それによって予測される副作用を減ずることができる。本発明のさらに別の特徴によると、上記定義の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を、上記例のようなシクロオキシゲナ−ゼ抑制非ステロイド抗炎症剤と共奏または混合して、薬剤学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物が提供される。式Ｉの化合物の細胞保護効果は、例えばラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導またはエタノ−ル誘導の抗潰瘍化検定をする標準的実験モデルで説明することができる。本発明の医薬組成物は、疾患治療に有用であるものとして知られている１以上の治療または予防剤をさらに含んでもよい。例えば、既知の血小板凝集抑制剤、抗脂肪欠乏血症剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン産生遮断剤または血管拡張剤を、心臓または血管障害または状態の治療用の本発明の医薬組成物に共存させると有用である。同様に、抗ヒスタミン剤、ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）、クロモリンナトリウム、ホスホジエステラーゼ抑制剤またはβ− アドレナリン産生刺激剤を、肺疾患または状態の治療用の本発明の医薬組成物に共存させると有用である。以下に非制限的な実施例を記載して本発明を説明する。これらの実施例においては、他に断りのない限り以下の条件に従う。（ｉ）蒸留は減圧下で回転式蒸溜器を用いて行った。後処理はろ過して残留固体を除去した後に行った。（ii）操作はアルゴンなどの不活性気体下にて室温（すなわち１８−２５℃）で行った。（iii）フラッシュカラムクロマトグラフィ−と中圧液体クロマトグラフィ−（ＭＰＬＣ）は、ドイツのダ−ムシュタットのＥ．メルクから入手したメルクキ− ゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（Ａｒｔ．９３８５またはメルクリクロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＢ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカにより行った。（iv）収率は説明のためにだけ記載したものであり、達成可能な最大収率を必ずしも示したものはない。（ｖ）式Ｉの最終生成物の微量分析結果は満足のゆくものであり、構造は核磁器共鳴（ＮＭＲ）と質量分析法によって確認した。他に断りのない限り、式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ₃溶液を用いてＮＭＲスペクトルデ−タを取得した。化学シフト値はデルタ値で示し、以下の略号を用いた。ｓ＝シングレットｄ＝ダブレットｔ＝トリプレットｑ＝カルテットｍ＝マルチプレット（vi）一般に中間体は十分に分析していない。薄層クロマトフラフィ−、赤外線吸収（ＩＲ）、ＮＭＲ分析によって、純度を評価した。（vii）融点は補正していない。メトラ−（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定機または湯浴装置を用いて測定した。式Ｉの最終生成物の融点は、エタノ− ル、メタノ−ル、アセトン、エ−テルまたはヘキサンなどの通常の有機溶媒を単独または混合して用いて再結晶した後に行った。（viii）以下の略号を用いた。ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン−２−オンＤＭＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ＝テトラヒドロフラン実施例１６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．３８６ｇ）、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４６２８１３号の実施例５、０．５４７ｇ）およびＮＭＰ６ｍｌを０℃に撹拌冷却した混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｍ、１．５ｍｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌して、ヘキサンを留去しつつ１４５℃で２，２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−によって、塩化メチレンとジエチルエ−テルの混合物の極性を上げながら溶出して、油状物を得た。これをジエチルエ−テル中でトリチュレ−トして、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．４０４ｇ，５０％）を得た。融点１２４−１２５ ℃；ＮＭＲスペクトル：１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．５５−３．０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），６．７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，２Ｈ）出発物質である６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは、以下の方法によって合成した。ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６ −イル）ジスルフィド（欧州特許出願第０４６２８１２号の実施例７、３８．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２９ｇ）および１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の混合物に、塩酸（５滴）および水（５０ｍｌ）の混合物を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌して、蒸留して濃縮することによって体積を約半分にした。残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間で分配して、水相をジエチルエ−テルで洗浄して、希塩酸を添加してｐＨを２にした。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残留油状物をジエチルエ−テル中に溶解して、ヘキサンを添加することによって、固体状の６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（３５．５ｇ、９２％）を得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。実施例２６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．２４７ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル） −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４６２８１３号の実施例１０、０．３１ｇ）、リチウムヒドロキシドモノヒドレ−ト（０．０５６ｇ）、ジ−（２−メトキシエチル）エ−テル（１ｍｌ）およびＮＭＰ（４ｍｌ）を撹拌して、１４０℃で２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却して、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、１Ｎ塩酸、生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィ− によって、塩化メチレンとジエチルエ−テルの混合物の極性を上げながら溶出して油状物を得た。これをジエチルエ−テル中でトリチュレ−トして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．１３５ｇ、２５％）を得た。融点１３７−１３９℃；ＮＭＲスペクトル：１．１８（ｄ，３Ｈ），１．４−２．２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６５−４．１５（ｍ，３Ｈ），６．６５−７．５０（ｍ，６Ｈ）実施例３６−ヨ−ド−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．２９ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４２０５１１号の実施例６、０．２６ｇ）塩化第一銅（０．０２ｇ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌して、１２０℃で７５分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却して、塩化メチレンと水の間で分配した。有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィ−によって、ヘキサンと酢酸エチルの混合物の極性を上げながら溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２５ｇ、６３％）を得た。融点１１２−１１５℃；ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）出発物質たる６−ヨ−ド−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは以下の方法によって合成した。１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（欧州特許出願第０４２０５１１号の実施例１、８ｇ）、１０％パラジウム／炭素触媒（２ｇ）およびエタノ−ル（６０ｍｌ）の混合物を３．５気圧の水素圧下で２４時間撹拌した。混合物をろ過して蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィ−によって、塩化メチレンとジエチルエ−テルの混合物（９：１）で溶出して、油状の１− メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（７．８８ｇ、９８％）を得た。この生成物の一部（１．２ｇ）、一塩化ヨウ素（１．９ｇ）および氷酢酸（２５ｍｌ）の混合物を２時間８０℃に加熱撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却して、希チオ硫酸ナトリウム中に注いだ。炭酸水素ナトリウムを添加して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて再結晶して、６−ヨ−ド−１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロキノリン−２−オン（１．０９ｇ、５１％）を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：２．６５（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）実施例４（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ −２−メチルテトラヒドロピラン（２ｇ）、エタノ−ル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物へ、ペルオキシモノ硫酸カリウム（４．４ｇ）を添加した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌して、塩化メチレンと水の間で分配した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−によって、ヘキサンと酢酸エチルの極性を上げながら溶出して固体を得た。これをヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて結晶することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ− ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６− イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（１．３ｇ、６０％）を得た。融点１１０−１１２℃；ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，５Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｑ，１Ｈ）実施例５実施例４に記載される方法と同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−２−メチルテトラヒドロピランを収率５７％で得た。融点１４４−１４７℃；ＮＭＲスペクトル：１．２２（ｄ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）実施例６実施例４に記載される方法と同様の方法を用いて、４−［５−フルオロ−３− （１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランを酸化して、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランを収率８０％で得た。融点１４０−１４２℃；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）実施例７６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．３８ｇ）、４−メトキシ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピラン（０．５ｇ）、リチウムヒドロキシモノヒドレ−ト（０．０８５ｇ）およびＮＭＰ（５ｍｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却して、ジエチルエ−テルと水の間で分配した。有機相を生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いて粉砕して、４−［２，５−ジフルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３１ｇ、３７％）を得た。融点１４２−１４４℃；ＮＭＲスペクトル：２．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｑ，１Ｈ）出発物質である４−メトキシ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピランは、以下の方法によって合成した。マグネシウム（０．０７５ｇ）とＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌して、これに１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（０．１５ｍｌ）と１，２− ジブロモエタン（０．０３ｍｌ）を順に添加した。混合物を暖めてグリニヤ試薬の調製を始めた。１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（０．１５ｍｌ）を再度添加して、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。テトラヒドロピラン−４−オン（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加して、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジエチルエ−テルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配して、有機溶液を水と生理食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィ−によって、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒の極性を上げながら溶出して、ガム状の４−ヒドロキシ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピラン（０．２５ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｄ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ）上記工程を適当に繰り返した後、４−ヒドロキシ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピラン（１．８ｇ）、ヨウ化メチル（４．４ｇ）およびＮＭＰ（１５ｍｌ）の混合物を撹拌し、これに水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液、０．４ｇ）を滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹拌して、蒸留して得た残渣をジエチルエ−テルと水の間で分配した。有機相を生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留することによって、４−メトキシ −４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピランを定量的に得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。実施例８実施例７に記載される方法と同様の方法を用いて、６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを（２Ｓ，４Ｒ）−４− メトキシ−２−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１ −メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを収率１５％で得た。融点１１９−１２１℃；ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ），１．７（ｑ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｑ，１Ｈ）出発物質として用いた（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピランは、出発物質の合成に関する実施例７に記載される方法と同様の方法を用いて合成した。ただし、テトラヒドロピラン−４−オンの代わりに（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン− ４−オン（欧州特許出願第０３８５６６２号の実施例２０）を用いた。実施例９実施例４に記載される方法と同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１ −メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを収率２０％で得た。融点１４１−１４３℃；ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ），１．６−２．２（ｍ，４Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ）実施例１０実施例７に記載される方法と同様の方法を用いて、６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランと反応させることによって、２つの生成物の混合物を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィ−によって、ヘキサンと酢酸エチルの混合物の極性を上げながら溶出して以下の２つの化合物を得た。４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（収率１６％）ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ）４−［３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（収率１３％）ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ，４Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｑ，１Ｈ）出発物質として用いた４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランは、出発物質の合成に関する実施例７の部分に記載した方法と同様の方法によって合成した。ただし、１−ブロモ−２，３，５−テトラフルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼンを用いた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年５月１０日【補正内容】（差替用紙３頁〜１７頁の和訳文）（翻訳文２頁２４行〜１７頁５行に対応）４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４２０５１１号の実施例２）はガム状物として得られ、（２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［３− （１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）−５− フルオロフェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４２０５１１号の実施例５）は油状物として得られる。本発明によれば、式Ｉ：で表される２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル誘導体およびその薬剤学的に許容される塩が提供される。式Ｉにおいて、Ｑは１位の窒素原子上にＣ_1-4アルキルを有する２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒは１または２のハロゲンを有していてもよい１，３−フェニレンであり、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに１または２のＣ_1-4アルキルを有していてもよい５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシである。ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは含まれない。本明細書において、「アルキル」には、直鎖および分枝アルキルがともに含まれる。しかしながら、「プロピル」のように特定のアルキルが指定されている場合は直鎖のもののみを意味し、「イソプロピル」のように分枝アルキルが指定されている場合は分枝のもののみを意味する。以上は、他の包括的な用語についても同様に適用する。さらに、上記定義の式Ｉの化合物の中には、不斉炭素が存在するために光学活性体またはラセミ体として存在しうるものがあるが、本発明の定義には５−リポキシゲナ−ゼ抑制作用を有するすべての光学活性体やラセミ体が含まれるものと理解すべきである。光学活性体は、本分野で周知の有機化学の標準的方法によって合成することができる。例えば、光学活性な出発物質から合成したり、ラセミ体の分割により合成したりすることができる。上記の包括的な用語の適当な例は以下に示すとおりである。Ｑに存在するＣ_1-4アルキルとして適当なものとして、メチル、エチル、プロピルを例示することができる。Ａｒに存在するハロゲンとして適当なものとして、フッ素を例示することができる。Ｒ¹がＣ_1-4アルキルであるときの適当なものとして、メチル、エチル、プロピルを例示することができる。Ｒ¹がＣ_3-4アルケニルであるときの適当なものとして、アリルを例示することができる。Ｒ¹がＣ_3-4アルキニルであるときの適当なものとして、２−プロピニルを例示することができる。Ｒ²およびＲ³が一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成するとき、同一または異なっていてもよいＡ²およびＡ³がとりうる適当なＣ_1-3アルキレンとして、メチレン、エチレン、トリメチレンを例示することができる。この５または６員環に存在しうるＣ_1-4アルキルの適当なものとして、メチルおよびエチルを例示することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩として適当なものとして、本発明の化合物の酸付加塩であって十分な塩基性を示すものなどを例示することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸といった無機酸または有機酸などの酸付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩であって十分な酸性を示すものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩）、アンモニウム塩や生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミンと形成する塩）を例示することができる。本発明の化合物として、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩であって、Ｑ，Ｘ¹、Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³が本発明の特定の化合物について本節の前後に記載される基であるものを例示することができる。ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは含まれない。（ａ）Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、（ｂ）Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、（ｃ）Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、（ｄ）Ａｒが２，５−ジフルオロ−１，３−フェニレンであり、（ｅ）Ｒ¹がメチルであり、または、（ｆ）Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²はメチレンまたはエチレンであり、Ａ³はエチレンであり、Ｘ²はオキシである。本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、式Ｉの２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。ただし、４−［５−フルオロ−３−（１ −メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは含まれない。別の本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５ −ジフルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成し、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、式Ｉの２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。ただし、４−［５−フルオロ−３−（１ −メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは含まれない。別の本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。別の本発明の好ましい化合物として、Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５−ジフルオロ−１，３ −フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の好ましい具体的化合物は、以下の式Ｉの化合物である。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ− ２−メチルテトラヒドロピラン本発明の特に好ましい具体的化合物は、以下の式Ｉの化合物である。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン本発明の特に好ましい具体的化合物は、以下の式Ｉの化合物である。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン本発明のさらに他の側面において、我々は本発明のある種の化合物が結晶であることを発見した。後述する実施例１−９に開示されるような化合物がこの事実を実証している。結晶状態で得られるならば、大量製造するときに精製、分析、取扱いが容易であるため、これらの化合物はとくに価値がある。例えば、非結晶の油状物から残留溶媒を除去するのが問題になることが知られているが、結晶含有医薬組成物は、通常の方法にしたがって調製することができる。例えば、錠剤やカプセル剤のように経口投与に適した形態にしたり、微粉砕粉末や微小結晶として吸入に適した形態にすることができる。しかし、油状物として得られるならば、このように形態を選択することはできなくなる。式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体およびその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］ −４−メトキシテトラヒドロピランは除く）を包含する本発明の化合物は、構造的が類似する化合物の合成に適した既知の方法によって製造することができる。この製造方法は、本発明のさらに別の特徴として提供されるものであり、以下に記載する代表例によって説明する。他に断りのない限り、Ｑ，Ｘ¹、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである。（ａ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｈの化合物を、式ＩＩ：（上式において、Ｚは置換可能な基である）の化合物とカップリングさせる。この工程は、適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。置換可能な基Ｚの適当な例として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシやトルエン−４−スルホニルオキシなどのハロゲンまたはスルホニルオキシを例示することができる。カップリング反応の適当な塩基として、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムエトキシドやカリウムブトキシドなどのＣ_1-4アルコキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水酸化物、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどの水素化物を例示することができる。また、ｎ−ブチルリチウムといったＣ_1-4アルキルリチウムなどの有機金属塩基も例示することができる。カップリング反応は適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが簡便である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフランを例示することができる。カップリング反応は、例えば１０−１５０℃ で行うことができ、１００℃またはその近傍で行うと簡便である。反応は、適当な触媒の存在下で行うのが簡便である。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化第一銅、臭化第一銅といったパラジウム（０）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いることができる。出発物質である式Ｑ−Ｘ¹−Ｈの化合物と式ＩＩの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質の調製は、後述する非制限的な実施例に記載されている。あるいは、必要とされる出発物質は、有機化学の通常技術の範囲内にある方法に類する方法によって得ることができる。欧州特許出願第０４２０５１１号には、適当な出発物質の製造に大いに関係する記載がある。（ｂ）式：Ｑ−Ｚ（ここにおいて、Ｚは上記定義の置換可能な基である）と、式ＩＩＩ：の化合物とをカップリングさせる。この工程は、上記定義の適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。カップリング反応は、上記定義の適当な不活性溶媒中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば１０−１５０℃で行い、１００℃またはその近傍で行うと簡便である。反応は、上記定義の適当な触媒の存在下で行うのが簡便である。出発物質である式Ｑ−Ｚの化合物と式ＩＩＩの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質の調製は、後述する非制限的な実施例に記載されている。あるいは、必要とされる出発物質は、有機化学の通常技術の範囲内にある方法に類する方法によって得ることができる。欧州特許出願第０４２０５１１号には、適当な出発物質の製造に大いに関係する記載がある。（ｃ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚが上記定義の置換可能な基であるか、Ｘ¹がチオであるときはＺは式Ｑ−Ｘ¹−でありうる）の化合物と、式ＩＶ：（上式において、Ｍはリチウムのようなアルカリ金属またはカルシウムのようなアルカリ土類金属であるか、Ｍは通常のグリニヤ試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の有機金属試薬をカップリングさせる。カップリング反応は、上記定義の適当な不活性溶媒中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば−８０℃から５０℃で行い、−８０℃から周囲温度で行うと簡便である。出発物質である式Ｑ−Ｘ¹−Ｚの化合物と式ＩＶの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質の調製は、後述する非制限的な実施例に記載されている。あるいは、必要とされる出発物質は、有機化学の通常技術の範囲内にある方法に類する方法によって得ることができる。上記の欧州特許出願には、適当な出発物質の製造に大いに関係する記載がある。（ｄ）式Ｖ：の化合物と、式：Ｒ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚは上記定義の置換可能な基である）の化合物を用いてアルキル化する。この反応は上記定義の適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。このアルキル化反応は、上記定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば−２０℃から７０℃で行い、周囲温度またはその近傍で行うと簡便である。出発物質である式Ｖの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。あるいは、必要とされる出発物質は、上記の欧州特許出願に記載される方法に類する方法によって得ることができる。（ｅ）Ｑにある窒素がアルキルを有する式Ｉの化合物を製造するときは、その窒素に水素が結合している式Ｉの化合物をアルキル化する。適当なアルキル化剤として、上記定義の適当な塩基の存在下で用いる、塩化、臭化またはヨウ化Ｃ_1-4アルキルといったハロゲン化アルキルなどの、窒素原子のアルキル化技術分野で知られている試薬を例示することができる。アルキル化剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが好ましい。反応温度は、例えば１０−１５０℃で行うのが好ましく、周囲温度またはその近傍で行うと簡便である。（ｆ）Ｘ¹がスルフィニルまたはスルホニルである式Ｉの化合物を製造するときは、Ｘ¹がチオである式Ｉの化合物を酸化する。適当な酸化剤として、チオを酸化してスルフィニルおよび／またはスルホニルにする技術分野において知られている試薬を例示することができる。例えば、過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは白金存在下の気体酸素を挙げることができる。酸化は、過剰な酸化と他の官能基の損傷の危険を減ずるために、必要とされる理論量の酸化剤を用いて、できるだけ穏やかな条件下で行うのが一般的である。概して、反応は適当な溶媒または希釈剤中で行う。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルを例示することができる。反応は、例えば周囲温度またはその近傍（１５−３５℃）で行うのが一般的である。スルフィニル基を有する化合物が必要とされるときは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリウムなどのより穏やかな酸化剤も使用することができ、酢酸やエタノ−ルのような極性溶媒中で行うのが簡便である。スルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要とされるときは、対応するチオ化合物や対応するスルフィニル化合物を酸化することによって得ることができる。式Ｉの新規化合物の薬剤学的に許容される塩が必要とされるときは、通常法を用いて式Ｉの新規化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性体が必要とされるときは、光学活性な出発物質を用いて前述の工程を実施するか、あるいは、通常法によって式Ｉの化合物のラセミ体を分割することによって得ることができる。上述のように、式Ｉの化合物は酵素である５−リポキシゲナ−ゼの抑制活性を有する。抑制活性は、以下に記載する１以上の標準法を用いて説明することができる。ａ）カルシウムイオノフォアＡ２３１８７をチャレンジする前に、ヘパリン化したヒト血液とともに試験化合物をインキュベ−トし、カ−リ−（Ｆ．Ｃａｒｅｙ）とフォ−ダ−（Ｒ．Ａ．Ｆｏｒｄｅｒ），Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓＭｅｄ．，１９８６年２２巻５７頁、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８４年２８巻６６６頁、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年８４巻３４頁に記載される特定の放射線免疫検定法を用いてＬＴＢ₄量を測定することによって５−リポキシゲナ−ゼ抑制効果を間接的に検定することを含むインビトロ検定法を用いる。放射線免疫検定法には、ヤング（Ｙｏｕｎｇ）らのＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３年２６巻４号６０５−６１３頁の方法を用いて調製したタンパク質−ＬＴＢ₄複合体を使用する。酵素であるシクロオキシゲナ−ゼに対する試験化合物の効果も、上記のカ−リ−とフォ −ダ−が記載するトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）の特定の放射線免疫検定法を用いて同時に検定することができる。シクロオキシゲナ−ゼは、アラキドン酸の代替的代謝経路に関与し、プロスタグランジン、トロンボキサンや関連する代謝生成物を生成する。この試験は、血液細胞とタンパク質の存在下における５−リポキシゲナ−ゼとシクロオキシゲナ−ゼに対する試験化合物の効果を示すものである。この試験よって、５−リポキシゲナ−ゼまたはシクロオキシゲナ−ゼに対する抑制活性の選択性を評価することができる。ｂ）試験化合物をラットの一群に投与し（通常は試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をカルボキシメチルセルロ−スに添加して得られる乳濁液を経口投与する）、血液採取し、ヘパリン化し、Ａ２３１８７をチャレンジして、ＬＴＢ₄ とＴｘＢ₂の放射線免疫検定をすることを含む、上記試験ａ）に類する半ビボ検定法を用いる。この試験は、５−リポキシゲナ−ゼまたはシクロオキシゲナ−ゼに対する抑制剤としての試験化合物の生物学的利用可能性を示すものである。ｃ）オスラットの一群に試験化合物を経口投与して、オスラット背面皮下細胞内に形成した空気小袋内のチモサンによって誘導されるＬＴＢ₄放出に対する試験化合物の効果を検定することを含むインビボ検定法を用いる。ラットを麻酔して、無菌空気（２０ｍｌ）を注射することによって空気小袋を形成し、同様にして空気（１０ｍｌ）を３日後にさらに注射する。最初の空気注射後６日目に試験化合物を投与して（通常は試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロ−スに添加して得られる懸濁液を経口投与する）、チモサンを小袋内に注射する（１％生理食塩水懸濁液１ｍｌ）。３時間後にラットを殺して、空気小袋を生理食塩水を用いて洗浄し、上記の特定の放射線免疫検定を用いて洗浄液中のＬＴＢ4を検定した。この試験は、炎症状態における５−リポキシゲナ−ゼ抑制効果を示すものである。式Ｉの化合物の薬剤学的性質は予期される構造変化によって変わるものであるが、一般に式Ｉの化合物は１以上の上記試験ａ）−ｃ）にて以下の濃度または投与量で５−リポキシゲナ−ゼ抑制効果を示す。試験ａ）：ＩＣ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．０１−４０μＭＩＣ₅₀（ＴｘＢ₂）は例えば４０−２００μＭ試験ｂ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ試験ｃ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ式Ｉの化合物を最小抑制投与量または濃度で数回投与しても、試験ｂ）および／またはｃ）において明らかな毒性その他の悪影響はなかった。例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］ −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランは、試験ａ）のＬＴＢ₄に対するＩＣ₅₀が０．０７μＭであり、試験ｃ）のＬＴＢ₄に対するＥＤ₅₀が約０．２５ｍｇ／ｋｇであった。これらの化合物は、シクロオキシゲナ−ゼではなく５−リポキシゲナ−ゼの抑制特性を選択的に示す本発明の化合物の例示である。この選択的特性は、インドメタシンなどのシクロオキシゲナ−ゼ抑制剤に頻繁に伴う胃腸への副作用を緩和したり無くしたりするなどするために、優れた治療特性を与えるものと期待される。さらに別の本発明の特徴によれば、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５ −フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）を薬剤学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、経口用に例えば錠剤、カプセル剤、水溶液、油性溶液、懸濁液、乳濁液にしたり；局所用に例えばクリ−ム、軟膏、ゲル、水溶液、油性溶液、懸濁液にしたり；鼻用に例えば鼻用吸入剤、鼻用スプレ−、鼻用ドロップにしたり；膣用または直腸用に例えば座剤にしたり；吸入用に例えば乾燥粉末などの微粉砕粉末、微小結晶、液体エ−ロゾルにしたり；舌下または口腔用に例えば錠剤、カプセル剤にしたり；非経口用（動脈、静脈、筋肉内、皮膚、注入などを含む）に例えば無菌水性または油性の水溶液または懸濁液などにしたりすることができる。１以上の賦形剤と組み合わせて単一の投与形態にする際の活性成分の量（式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩）は、治療する検体や特定の投与経路によって変化させる必要があろう。例えば、ヒトへ経口投与するときは、０．５−２ｇの活性成分と、製剤全量の約５から約９８重量％の適当で簡便な量の賦形剤を含有するのが一般的である。各投与形態は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有するのが一般的である。本発明のさらに別の特徴によれば、ヒトまたは動物の体を治療する方法に使用するための、式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）またはその薬剤学的に許容される塩が提供される。本発明はさらに、１以上のロイコトリエンが単独または部分的に介在する疾患または状態を治療する方法をも含む。この方法は、この治療が必要な温血動物に効果量の上記定義の活性成分を投与することを含む。本発明は、このような活性成分を、ロイコトリエンが介在する疾患または状態に用いる新しい薬剤の製造に使用することをも示す。治療または予防のための式Ｉの化合物の投与量は、周知の薬剤原理にしたがって、動物や患者の性状、状態の重さ、年齢、性別や、投与経路によって変えるのが自然である。上記のとおり、式Ｉの化合物は、線状経路（５−リポキシゲナ− ゼ触媒）ととくに生成に５−ロイコトリエンが介在するロイコトリエンによって生じるアラキドン酸代謝効果単独または部分的に起因するアレルギ−および炎症状態、骨代謝障害の治療に有用である。上記のとおり、喘息状態、アレルギ−反応、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性ショック、乾癬，アトピ−性皮膚炎，心臓血管または脳血管障害、関節炎および炎症性関節障害、炎症性腸疾患、結膜炎、ショックまたは外傷性症状および骨代謝のさまざまな障害などの治療に有用である。治療または予防のために式Ｉの化合物を分割服用させるときは、１日あたり０．５−０．７５ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与するのが一般的であろう。一般に、非経口投与するときは投与量を少なめにするであろう。静脈投与するときは例えば０．５−３０ｍｇ／ｋｇ体重にし、吸入の場合は例えば０．５−２５ｍｇ／ｋｇ体重にするであろう。式Ｉの化合物は、ヒトを含む温血動物の治療剤として主たる価値があるが、酵素である５−リポキシゲナ−ゼ抑制が必要とされる場合にも常に有用である。したがって、式Ｉの化合物は、新しい生物学的試験を発展させたり新しい薬剤学的試薬の研究に使用する薬剤学的標準として有用である。ロイコトリエン生成への作用により、式Ｉの化合物はある種の細胞保護効果を示す。例えば、式Ｉの化合物は、インドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、サリンダック、トルメチンおよびピロキシカムなどのシクロオキシゲナ−ゼ抑制非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）が胃腸に及ぼすある種の副作用を減じたり抑制したりするのに有用である。さらに、式Ｉの５−リポキシゲナ −ゼ抑制剤とＮＳＡＩＡを並行投与することによって、治療効果発現に必要なＮＳＡＩＡ量を減らし、それによって予測される副作用を減ずることができる。本発明のさらに別の特徴によると、上記定義の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン誘導体（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）またはその薬剤学的に許容される塩を、上記例のようなシクロオキシゲナ−ゼ抑制非ステロイド抗炎症剤と共奏または混合して、薬剤学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物が提供される。式Ｉの化合物の細胞保護効果は、例えばラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導またはエタノ−ル誘導の抗潰瘍化検定をする標準的実験モデルで説明することができる。本発明の医薬組成物は、疾患治療に有用であるものとして知られている１以上の治療または予防剤をさらに含んでもよい。例えば、既知の血小板凝集抑制剤、抗脂肪欠乏血症剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン産生遮断剤または血管拡張剤を、心臓または血管障害または状態の治療用の本発明の医薬組成物に共存させると有用である。同様に、抗ヒスタミン剤、ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）、クロモリンナトリウム、ホスホジエステラーゼ抑制剤またはβ− アドレナリン産生剌激剤を、肺疾患または状態の治療用の本発明の医薬組成物に共存させると有用である。以下に非制限的な実施例を記載して本発明を説明する。これらの実施例においては、他に断りのない限り以下の条件に従う。（ｉ）蒸留は減圧下で回転式蒸溜器を用いて行った。後処理はろ過して残留固体を除去した後に行った。（ii）操作はアルゴンなどの不活性気体下にて室温（すなわち１８−２５℃）で行った。（iii）フラッシュカラムクロマトグラフィ−と中圧液体クロマトグラフィ−（ＭＰＬＣ）は、ドイツのダ−ムシュタットのＥ．メルクから入手したメルクキ− ゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（Ａｒｔ．９３８５またはメルクリクロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＢ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカにより行った。（iv）収率は説明のためにだけ記載したものであり、達成可能な最大収率を必ずしも示したものはない。（ｖ）式Ｉの最終生成物の微量分析結果は満足のゆくものであり、構造は核磁器共鳴（ＮＭＲ）と質量分析法によって確認した。他に断りのない限り、式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ₃溶液を用いてＮＭＲスペクトルデ−タを取得した。化学シフト値はデルタ値で示し、以下の略号を用いた。ｓ＝シングレットｄ＝ダブレットｔ＝トリプレットｑ＝カルテットｍ＝マルチプレット（vi）一般に中間体は十分に分析していない。薄層クロマトフラフィ−、赤外線吸収（ＩＲ）、ＮＭＲ分析によって、純度を評価した。（vii）融点は補正していない。メトラ−（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定機または湯浴装置を用いて測定した。式Ｉの最終生成物の融点は、エタノ− ル、メタノ−ル、アセトン、エ−テルまたはヘキサンなどの通常の有機溶媒を単独または混合して用いて再結晶した後に行った。（viii）以下の略号を用いた。ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン−２−オンＤＭＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（差替用紙２５頁〜２９頁の和訳文）（翻訳文２５頁〜２９頁に対応）請求の範囲１．式Ｉ：（上式において、Ｑは１位の窒素原子上にＣ_1-4アルキルを有する２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒは１または２のハロゲンを有していてもよい１，３−フェニレンであり、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに１または２のＣ_1-4アルキルを有していてもよい５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であり、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシである）で表される２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル− ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）。２．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であり、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］− ４−メトキシテトラヒドロピランは除く）。３．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５ −ジフルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であり、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］− ４−メトキシテトラヒドロピランは除く）。４．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。５．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５−ジフルオロ−１，３ −フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、から選択される請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体。７．請求項１−６のいずれかに記載される式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４ −［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）の製造方法であって、この製造方法は、（ａ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｈの化合物を、式ＩＩ：（上式において、Ｚは置換可能な基である）の化合物とカップリングさせ、（ｂ）式：Ｑ−Ｚ（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）と、式ＩＩＩ：の化合物とをカップリングさせ、（ｃ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚが置換可能な基であるか、Ｘ¹がチオであるときはＺは式：Ｑ−Ｘ¹−でありうる）の化合物と、式ＩＶ：（上式において、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であるか、Ｍは通常のグリニヤ試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の有機金属試薬をカップリングさせ、（ｄ）式Ｖ：の化合物を、式：Ｒ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）の化合物を用いてアルキル化し、（ｅ）Ｑにある窒素がアルキルを有する式Ｉの化合物を製造するときは、その窒素に水素が結合している式Ｉの化合物をアルキル化するか、あるいは、（ｆ）Ｘ¹がスルフィニルまたはスルホニルである式Ｉの化合物を製造するときは、Ｘ¹がチオである式Ｉの化合物を酸化する工程を含み、そして、式Ｉの新規化合物の薬剤学的に許容される塩を製造するときは、得られた化合物を通常法により適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体を製造するときは、光学活性な出発物質を用いて上記工程のいずれか１つを行うか、または、得られたラセミ化合物を通常法により分割することによって製造する、製造方法。８．請求項１−６のいずれかの式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）を、薬剤学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。９．ロイコトリエンが介在する疾患または状態に使用する新しい薬剤を製造することへの、請求項１−６のいずれかの式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩（ただし、４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは除く）の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ブリュノー，ピエール・アンドレ・レイモンフランス共和国エフ―95022 セルジ・セデックス，ボアット・ポスタル 127，リュ・デ・ショフール１，“ル・ガリアン”，ゼネカ―ファルマ・ソシエテ・アノニム (72)発明者エドワーズ，フィリップ・ニールイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オールダーリー・パーク，ミアサイド，ゼネカ・ファーマシューティカルズ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（上式において、Ｑは１位の窒素原子上にＣ_1-4アルキルを有する２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−６−イルであり、Ｘ¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒは１または２のハロゲンを有していてもよい１，３−フェニレンであり、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに１または２のＣ_1-4アルキルを有していてもよい５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であり、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシである）で表される２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。２．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であり、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。３．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５ −ジフルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともにＸ²のα位にメチルを有していてもよい６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であり、Ａ²およびＡ³は各々エチレンであり、Ｘ²はオキシである、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。４．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。５．Ｑが１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イルであり、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは２，５−ジフルオロ−１，３ −フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、そして、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である、請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、から選択される請求項１の式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体。７．請求項１−６のいずれかに記載される式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、この製造方法は、（ａ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｈの化合物を、式ＩＩ：（上式において、Ｚは置換可能な基である）の化合物とカップリングさせ、（ｂ）式：Ｑ−Ｚ（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）と、式ＩＩＩ：の化合物とをカップリングさせ、（ｃ）式：Ｑ−Ｘ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚが置換可能な基であるか、Ｘ¹がチオであるときはＺは式：Ｑ−Ｘ¹−でありうる）の化合物と、式ＩＶ：（上式において、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であるか、Ｍは通常のグリニヤ試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の有機金属試薬をカップリングさせ、（ｄ）式Ｖ：の化合物を、式：Ｒ¹−Ｚ（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）の化合物を用いてアルキル化し、（ｅ）Ｑにある窒素がアルキルを有する式Ｉの化合物を製造するときは、その窒素に水素が結合している式Ｉの化合物をアルキル化するか、あるいは、（ｆ）Ｘ¹がスルフィニルまたはスルホニルである式Ｉの化合物を製造するときは、Ｘ¹がチオである式Ｉの化合物を酸化する工程を含み、そして、式Ｉの新規化合物の薬剤学的に許容される塩を製造するときは、得られた化合物を通常法により適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体を製造するときは、光学活性な出発物質を用いて上記工程のいずれか１つを行うか、または、得られたラセミ化合物を通常法により分割することによって製造する、製造方法。８．請求項１−６のいずれかの式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。９．ロイコトリエンが介在する疾患または状態に使用する新しい薬剤を製造することへの、請求項１−６のいずれかの式Ｉの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩の使用。