JP2001511803A - ４−アミノアルコキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用 - Google Patents

４−アミノアルコキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用

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ミューショー，リチャード・エリック
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)： ［式中、Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖および有枝鎖アルキル基、シクロヘキシルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-２-イル；ｍは、１〜５；ｎは、１または２；Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］で示されるか、またはその医薬上許容される塩であるドパミンＤ2受容体における効力を有する新規な一連の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ４-アミノアルコキシ-１,３-ジヒドロベンゾイミダゾール-２-チオン誘導体、 それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体(Ｄ2)作動薬としての使用 発明の分野 本発明は、下記の式Ｉ： で示される、ドパミンＤ2受容体における効力を有する新規な一連の化合物に関 する。 発明の背景 ドパミン自己受容体作動薬を用いて抗精神病活性を誘発する試みが成功してい る(ドルシニ(Dorsini)ら、アドバンシズ・イン・バイオケミカル・サイコファー マコロジー(Adv．Biochem．Psychopharmacol.),16,645-648,1977;タミンガ(Tam- minga)ら、サイエンス(Science),200,567-568,1975；およびタミンガ(Tamminga) ら、サイキアトリー(Psychiatry),398-402,1986)。最近、ドパミンＤ2受容体に おける固有活性を測定する方法が報告された(ラーチ(Lahti)ら、モレキュラー・ ファーマコロジー(Mol．Pharm.),42,432-438,1993)。固有活性は、この受容体の 「低親和性作動薬」(低Ａｇ)状態と、この受容体の「高親和性作動薬」(高Ａｇ) 状態の比率、すなわち低Ａｇ/高Ａｇを用いて予想される。これらの比率は、与 えられた化合物の作動薬活性、部分作動薬活性および拮抗薬活性と相関しており 、かかる活性は抗精神病効果を誘発する化合物の能力を特徴付ける。 本発明によれば、本質的に錐体外路の副作用(ＥＰＳ)を有しない有用な抗精神 病薬である一群の化合物が提供される。本発明の化合物は、様々な固有活性度を 有するドパミン作動薬であり、そのうちの幾つかは、選択的な自己受容体作動薬 であり、それゆえ、部分作動薬である(すなわち、シナプス後ドパミンＤ2受容体 に対して自己受容体のみを活性化する)。したがって、それらは、精神分裂病の 治療に臨床上有効であることが見い出されている薬剤により示されることが多い 重篤な副作用の原因であると認められているシナプス後ドパミン受容体を過剰に 遮断することなく、脳のドパミン系の機能調節を与える。ドパミン自己受容体の 活性化は、ドパミン合成および放出の阻害だけでなく、ニューロン興奮の減少を もたらし、それゆえ、ドパミン系の機能亢進を制御する手段を与える。本発明の 化合物は、高い固有活性を有することも見い出されており、それゆえ、それらは 、天然の神経伝達物質として、すなわち完全作動薬として機能することができる 。したがって、それらは、ドパミン濃度が異常な疾患の治療に有用であり、おそ らく、パーキンソン病の治療におけるドパミン代用薬として用いることができる であろう。 文献調査によれば、一連のベンゾイミダゾール-２-オンは、独国特許第2,700, 193号に記載のように調製されている。特に、CGP-12177(チバ・ガイギー(Ciba G eigy)、下記に示す)は、β-アドレナリン受容体拮抗薬であることが見い出され ている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol．Chem.),25 8,3496-3502,1983]。 発明の簡単な説明 本発明の化合物は、式Ｉ： ［式中、Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖および有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル 、フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、 ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択さ れる１または２個の基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される４-アミノエトキシ-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン およびその医薬上許容される塩である。 医薬上許容される酸付加塩は、遊離塩基の有用性を有する。かかる塩は、当該 分野で公知の方法により調製され、無機酸または有機酸のいずれを用いても形成 される。酸としては、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ 酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン 酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン 酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ス テアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、 グルタミン酸、ベンゼン-スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシ ルスルファミン酸、リン酸および硝酸などが挙げられるが、これらに限定されな い。 発明の詳細な説明 式Ｉで示される化合物は、一般的には、下記のスキームＩ〜IIIに示す全経路 で調製される。スキームＩは、Ｒ1またはＲ2の一方が水素である本発明化合物の 合成を示す。 スキームＩ スキームIIは、Ｒ1およびＲ2のいずれもが水素ではない本発明化合物の合成を 概説する。 スキームII スキームIIIは、塩素化された本発明化合物の合成に用いられる塩素化中間体 を得る経路を示す。 スキームIII 中間体および本発明生成物に対する下記の合成手順は、単なる例示を目的とし て含められるものであって、この開示を限定するものとして解釈すべきではない 。有機合成分野の当業者は、中間体および本発明化合物を調製する他の調製方法 を承知しているかもしれない。ここで用いられる試薬および中間体は、市販品を 利用可能であるか、あるいは標準的な文献記載の手順に従って調製することがで きる。 中間体１ａ(ｎ＝１) ２-(２-クロロエトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン 方法１ テトラヒドロフラン(１２０ｍＬ)中における２-アミノ-３-ニトロフェノール( ５.０ｇ、３２.４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１２.８ｇ、４８.７ミリ モル)および２-クロロエタノール(３.９ｇ、４８.７ミリモル)の溶液に、０〜５ ℃で、テトラヒドロフラン(７５ｍＬ)中におけるジエチルアゾジカルボキシレー ト(８.５ｇ、４８.７ミリモル)の溶液を３０分間かけて加えた。この混合物を２ ３℃に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油状物を 得た。クロマトグラフィー(シリカゲル１.３ｋｇ、３０％ヘキサン-酢酸エチル) で精製して、橙色の固形物３.１ｇ(４４.２％)を得た。融点７１〜７３℃；ＭＳ (＋)ＰＢＥＩ ｍ/ｅ ２１６/２１８(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ8Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，４４.３６；Ｈ，４.１９；Ｎ，１２.９３ 実測値：Ｃ，４４.４５；Ｈ，４.０２；Ｎ，１２.９７ 方法２ ２-アミノ-３-ニトロフェノール(３２.０ｇ、０.２０８モル)、１,２-ジクロ ロエタン(２６０.０ｇ、２.６５モル)、炭酸カリウム(３５.０ｇ、０.２５２モ ル)および２-ブタノン(７５０ｍＬ)を含有するスラリーを２４時間還流した。こ の混合物を冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油 状の残渣とし、これを酢酸エチル(５００ｍＬ)に溶解した。有機層を１Ｎ水酸化 ナトリウム(２５０ｍＬ)、水(５００ｍＬ)および食塩水（２×５００ｍＬ)で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した溶液を濃縮し、残渣をヘキ サンと共に摩砕して、３７.８ｇ(８４.６％)の生成物を橙色の固形物として得た 。融点７１〜７３℃；ＭＳ(＋)ＰＢＥＩ ｍ/ｅ ２１６/２１８(Ｍ+)。 中間体１ｂ(ｎ＝２) ２-(３-ブロモ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン 上記の方法２の手順に従い、１,２-ジクロロエタンに代えて１,３-ジブロモプ ロパンを用いて、表題化合物を黄色の固形物(７８.７％)として得る。融点８８ 〜８９℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７４/２７６(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ9Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，３９.２９；Ｈ，４.０３；Ｎ，１０.１８ 実測値：Ｃ，３９.７１；Ｈ，３.９１；Ｎ，１０.２７ 中間体２ａ ２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン ２-(２-クロロエトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(３.０ｇ、１３.８ミリモ ル)およびベンジルアミン(９.０ｇ、８４.０ミリモル)の混合物を１００〜１１ ０℃で６時間加熱した。過剰のベンジルアミンを真空蒸留(７０〜７５℃/０.１ ｍｍ)で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム(３００ｍＬ)に注ぎ込み、酢酸 エチル(２×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×３００ｍＬ)およ び食塩水(３００ｍＬ)で洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗製の赤色油状物５.１ｇを得た 。クロマトグラフィー(シリカゲル５００ｇ)酢酸エチル：２Ｍ ＮＨ3(メタノー ル中)、２０：１)で精製して、赤色の半固形物３.５４ｇ(８９.３％)を得た。融 点３３〜６０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６２.７１；Ｈ，５.９６；Ｎ，１４.６２ 実測値：Ｃ，６２.６４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１４.２３ この一般的な手順を用い、２-(２-クロロエトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミ ンまたは２-(３-ブロモ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンまたは４-クロ ロ-２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンおよびベンジルアミン 、４-メチル-ベンジルアミン、１-ナフタレン-メチルアミン、４-tert-ブチル- ベンジルアミン、チオフェン-２-メチル-アミン、４-クロロ-ベンジルアミン、 チオフェン-３-メチル-アミンまたは１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを 利用して、 ２ｂ ２-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-6-ニトロ-フェニルア ミンを黄色の固形物(８９％)として得た。融点５５〜５７℃；ＥＩ ｍ/ｅ ３０ １(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６２.７１；Ｈ，５.９６；Ｎ，１４.６２ 実測値：Ｃ，６２.６４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１４.２３ ２ｃ ２-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンを粘稠 な橙色の油状物(８５.５％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３０１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６３.７７；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.９４ 実測値：Ｃ，６３.６６；Ｈ，６.２８；Ｎ，１３.８９ ２ｄ ２-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-６-ニトロ- フェニルアミンを黄色の固形物(７６.３％)として得た。融点６６〜６７℃；Ｍ Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ３３７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６７.６４；Ｈ，５.６８；Ｎ，１２.４５ 実測値：Ｃ，６７.２０；Ｈ，５.６６；Ｎ，１２.２６ ２ｅ ２-[２-(４-tert-ブチルベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニ ルアミンを橙色の粘稠な油状物(８３.３％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４ ３(Ｍ+)。これは、１/４水和物として分析された。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.３９；Ｎ，１２.０７ 実測値：Ｃ，６５.８９；Ｈ，７.２０；Ｎ，１１.９４ ２ｆ ２-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルア ミンを橙色の固形物(８７.８％)として得た。融点６１〜６２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ ｅ ３２２/３２４(Ｍ+)。これは、１/４水和物として分析された。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.２２；Ｈ，５.１０；Ｎ，１２.８８ 実測値：Ｃ，５５.２７；Ｈ，４.９６；Ｎ，１２.８８ ２ｇ ２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-４-クロロ-６-ニトロ-フェニルアミ ンを橙〜褐色の固形物(５４.０％)として得た。融点８７〜８８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２１/３２３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，５５.９９；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.０６ 実測値：Ｃ，５５.８５；Ｈ，４.９０；Ｎ，１３.１３ ２ｈ ４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]- エトキシ}-フェニルアミンを黄色の固形物(４４.０％)として得た。融点７４〜 ７５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２７/３２９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，４.３３；Ｎ，１２.７５ 実測値：Ｃ，４７.５４；Ｈ，４.１１；Ｎ，１３.０６ ２ｉ ４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]- エトキシ}-フェニルアミンを黄色の固形物(３３.３％)として得た。融点７７〜 ７８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２７/３２９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，４.３３；Ｎ，１２.７５ 実測値：Ｃ，４７.５４；Ｈ，４.１８；Ｎ，１２.８０ ２ｊ ２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-６- ニトロ-フェニルアミンを黄色の固形物(８７.１％)として得た。融点９５〜９７ ℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６５.１６；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.４１ 実測値：Ｃ，６４.８７；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.４０ 中間体３ａ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]- Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド 無水塩化メチレン(１０ｍＬ)中における２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６ -ニトロ-フェニルアミン(２ａ、０.５ｇ、１.７４ミリモル)およびトリエチルア ミン(０.３２ｍＬ、３.４８ミリモル)の溶液に、２３℃で、無水トリフルオロ 酢酸（０.３２ｍＬ、２.２６ミリモル)を加えた。２時間後、この反応物をエー テルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×８０ｍＬ)で洗浄し、有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒をエバポレートして、黄色の固 形物０.５５ｇ(８１.７％)を得た。融点１３４〜１３５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３ ８３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，５３.２７；Ｈ，４.２１；Ｎ，１０.９６ 実測値：Ｃ，５３.０９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１０.９３ この一般的な手順により、２-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６ -ニトロ-フェニルアミン、２-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェ ニルアミン、２-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-６-ニト ロ-フェニルアミン、２-[２-(４-tert-ブチルベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニ トロ-フェニル-アミン、２-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニ トロ-フェニルアミン、２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-４-クロロ-６-ニトロ -フェニルアミン、４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)- アミノ]-エトキシ}-フェニルアミン、４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェ ン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-フェニルアミンを利用して、 ３ｂ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ ルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)アセトアミドを黄色の固形物(７９％)として得 た。融点１７２〜１７３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，５４.４１；Ｈ，４.５７；Ｎ，１０.５８ 実測値：Ｃ，５４.３４；Ｈ，４.３３；Ｎ，１０.５３ ３ｃ Ｎ-[３-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-Ｎ-ベンジル-２ ,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(６７.８％)として得た。融 点９２〜９３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，５４.４１；Ｈ，４.５７；Ｎ，１０.５８ 実測値：Ｃ，５４.３０；Ｈ，４.５０；Ｎ，１０.５０ ３ｄ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ ルオロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミドを黄〜橙色の固形物(７５. ３％)として得た。融点１３３〜１３５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，５８.２０；Ｈ，４.１９；Ｎ，９.７０ 実測値：Ｃ，５８.２８；Ｈ，４.０７；Ｎ，９.４８ ３ｅ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-tert-ブチ ル-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(８２.０％) として得た。融点８０〜８２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，５７.４０；Ｈ，５.５１；Ｎ，９.５６ 実測値：Ｃ，５７.０９；Ｈ，５.３１；Ｎ，９.４０３ｆ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-クロロ-ベ ンジル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(８４.０％)とし て得た。融点１３８〜１３９℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４１８/４２０(Ｍ＋Ｈ)+ 。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，４８.８８；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.０６ 実測値：Ｃ，４８.６６；Ｈ，３.４７；Ｎ，９.８２ ３ｇ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-ベ ンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(６７.９％)として 得た。融点１０６〜１０８℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４１８/４２０(Ｍ＋Ｈ)+ 。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，４８.８８；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.０６ 実測値：Ｃ，４８.９６；Ｈ，３.５０；Ｎ，１０.０３３ｈ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２, ２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドを黄色の固形物( ５９.６％)として得た。融点９７〜９８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４２３/４２５(Ｍ+ )。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４２.５１；Ｈ，３.０９；Ｎ，９.９２ 実測値：Ｃ，４２.３７；Ｈ，２.９７；Ｎ，９.８４ ３ｉ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２, ２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミドを黄色の固形物( ８０.０％)として得た。融点１４９〜１５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４２３/４２ ５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４２.５１；Ｈ，３.０９；Ｎ，９.９２ 実測値：Ｃ，４２.０２；Ｈ，２.９５；Ｎ，９.７８ 中間体４ａ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]- ２,２,２-トリフルロロ-アセトアミド エタノール(２００ｍＬ)中におけるＮ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ )-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(３ａ、２.４ｇ、 ６.２６ミリモル)および１０％パラジウム/炭素(０.４０ｇ)の混合物に、５０〜 ５５℃で、エタノール(２５ｍＬ)中におけるヒドラジン水和物(２.０ｇ)の溶液 を加えた。この反応物を２３℃で１８時間攪拌した後、触媒をソルカ・フロック (Solka Floc)で濾過し、溶媒を真空下で除去して、コハク色の油状物１.９６ｇ( ８８.９％)を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、白色の固形物を得た 。融点１１８〜１１９℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５６.５８；Ｈ，４.７２；Ｎ，１２.３８ 実測値：Ｃ，５７.４９；Ｈ，５.１０；Ｎ，１１.８６ この一般的な手順を用い、Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル ]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)アセトアミド、Ｎ-[３-(２- アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ -アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２- トリフルオロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ -３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-２,２,２-ト リフルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル] -Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(２- アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリ フルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ) -エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミド およびＮ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２ -トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミドを利用して、 ４ｂ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-( ４-メチル-ベンジル)-アセトアミドを白色の固形物(８５.０％)として得た。融 点９４〜９６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，５.４９；Ｎ，１１.４４ 実測値：Ｃ，５８.９１；Ｈ，５.３２；Ｎ，１１.４５ ４ｃ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[３-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-プロピル]-２,２, ２-トリフルオロ-アセトアミドを白色の固形物(８６.５％)として得た。融点５ ６〜５８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，５.４９；Ｎ，１１.４４ 実測値：Ｃ，５９.００；Ｈ，５.４２；Ｎ，１１.４８ ４ｄ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ -Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミドを粘稠な黄色の油状物(６３.０％) として得た。ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６２.５３；Ｈ，５.００；Ｎ，１０.４２ 実測値：Ｃ，６２.４５；Ｈ，４.９８；Ｎ，１０.２０ ４ｅ Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)- エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物(７２.７％ )として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０９(Ｍ+)。 ４ｆ Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチ ル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを褐色の油状物(８０.９％)として得 た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８７/３８９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５２.６５；Ｈ，４.４２；Ｎ，１０.８４ 実測値：Ｃ，５２.４７；Ｈ，４.５１；Ｎ，１０.６０ ４ｇ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル] -２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物(７６.２％)として 得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８７/３８９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５２.６５；Ｈ，４.４２；Ｎ，１０.８４ 実測値：Ｃ，５２.４７；Ｈ，４.３９；Ｎ，１０.９０ ４ｈ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-ト リフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物( ７１.４％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９３/３９５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４５.７５；Ｈ，３.８４；Ｎ，１０.６７ 実測値：Ｃ，４５.５８；Ｈ，３.９３；Ｎ，１０.６４ ４ｉ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-ト リフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物( ７５.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９３/３９５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４５.７５；Ｈ，３.８４；Ｎ，１０.６７ 実測値：Ｃ，４５.３９；Ｈ，３.８４；Ｎ，１０.５６ 中間体５ａ Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中におけるＮ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジ アミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(０.５７ｇ 、１.６１ミリモル)および１,１'-チオカルボニルジイミダゾール(０.４９ｇ、 ３.０５ミリモル)の混合物を２３℃で２時間攪拌した。この反応物を水に注ぎ込 み、酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(シリカゲル １６０ｇ、酢酸エチル)で精製して、黄色を帯びた固形物０.５４ｇ(８５.２％) を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、白色の固形物を得た。融点１ ５８〜１６０℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３９５(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.５２；Ｈ，３.７４；Ｎ，１０.５６ 実測値：Ｃ，５４.６８；Ｈ，４.０８；Ｎ，１０.６３ この一般的な手順を用い、Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２, ２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)-アセトアミド、Ｎ-ベンジル-Ｎ- [３-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-プロピル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトア ミド、Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミド、Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)- Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセト アミド、Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチ ル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド、Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミ ノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド、Ｎ- [２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドおよびＮ-[２-(２,３-ジアミノ-５- クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメ チル-アセトアミドを利用して、 ５ｂ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)-Ｎ-[２-(２-チオキ ソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセト アミドをオフホワイト色の固形物(９０.９％)として得た。融点１９５〜１９６ ℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５５.４７；Ｈ，４.４３；Ｎ，１０.２６ 実測値：Ｃ，５５.４０；Ｈ，４.２４；Ｎ，１０.０５ ５ｃ Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(２-チオキソ-２,３-ジヒ ドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-プロピル]-アセトアミドを黄色 の発泡体(９９.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０９(Ｍ+)。これは、３/ ４水和物として分析された。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５３.９６；Ｈ，４.６５；Ｎ，１０.４０ 実測値：Ｃ，５４.０５；Ｈ，４.４９：Ｎ，１０.０９ ５ｄ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-Ｎ-[２-(２-チ オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-ア セトアミドを白色の固形物(９５.０％)として得た。融点１０２〜１０３℃；Ｍ Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ４４５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.７３；Ｈ，４.１４；Ｎ，９.３４ 実測値：Ｃ，５８.８４；Ｈ，４.０２；Ｎ，９.１７ ５ｅ Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-チ オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-ア セトアミドを白色の固形物(８６.４％)として得た。融点１９９〜２００℃；Ｍ Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ４５１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５８.５２；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.３１ 実測値：Ｃ，５８.４６；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.２５ ５ｆ Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-チオキ ソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセト アミドを白色の固形物(７２.０％)として得た。融点１９４〜１９６℃；ＭＳ Ｅ Ｉ ｍ/ｅ ４２９/４３１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓとして)： 訃算値：Ｃ，５０.３０；Ｈ，３.５２；Ｎ，９.７８ 実測値：Ｃ，５０.５０；Ｈ，３.５４；Ｎ，９.５１ ５ｇ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(６-クロロ-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベ ンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミ ドを白色の固形物(９３.８％)として得た。融点２０１〜２０２℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.３０；Ｈ，３.５２；Ｎ，９.７８ 実測値：Ｃ，５０.００；Ｈ，３.４０；Ｎ，９.６７ ５ｈ Ｎ-[２-(６-クロロ-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾ ール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イル メチル-アセトアミドを白色の固形物(６８.２％)として得た。融点１８３〜１８ ４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３５/４３７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓ2として)： 計算値：Ｃ，４４.０９；Ｈ，３.０１；Ｎ，９.６４ 実測値：Ｃ，４３.７６；Ｈ，２.７８；Ｎ，９.５３ ５ｉ Ｎ-[２-(６-クロロ-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾ ール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イル メチル-アセトアミドを白色の固形物(６４.９％)として得た。融点１７９〜１８ ０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３５/４３７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４４.０９；Ｈ，３.０１；Ｎ，９.６４ 実測値：Ｃ，４４.１１；Ｈ，２.８０；Ｎ，９.４７ 中間体６ ３-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]- ベンゼン-１,２-ジアミン 中間体４で用いた一般的な手順により、２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキ ノリン-２)-イル)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルアミン(２ｊ)を用いて、３-[ ２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２)-イル)-エトキシ]-ベンゼン-１,２- ジアミンを固形物(９５％)として得た。融点７６〜７７℃。この物質は、二塩酸 塩・０.４水和物として特徴付けられた。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０.４Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，６.６０；Ｎ，１１.５６ 実測値：Ｃ，５６.１５；Ｈ，６.６８；Ｎ，１１.２５ 中間体７ ４-クロロ-２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン ２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(１ａ、３０.０ｇ、０. １４モル)、Ｎ-クロロスクシンアミドおよびアセトニトリル(１.３Ｌ)の溶液を ４時間還流した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ) で希釈した。有機層を水(２×２５０ｍＬ)および食塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、橙色の 固形物残渣を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、３３.５ｇ(９５.３ ％)を橙色の固形物として得た。融点１０９〜１１０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２５ ０/２５２/２５４(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ8Ｈ8Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，３８.２７；Ｈ，３.２１；Ｎ，１１.１６ 実測値：Ｃ，３８.１５；Ｈ，３.１０；Ｎ，１０.９６ 実施例１ ４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン メタノール-水(３０ｍＬ：２ｍＬ)中における炭酸カリウム(０.９０ｇ、６.５ ０ミリモル)およびＮ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-チオキソ- ２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミ ド(０.３６７ｇ、０.９２８ミリモル)の懸濁液を２時間加熱還流した後、溶媒を エバポレートし、残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、水(８０ｍＬ)で抽出 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去 して、粗製の塩基を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル７０ｇ、酢酸エチル ：２Ｎ ＮＨ3(メタノール中)、２０：１)で精製して、白色の固形物０.２７ｇ( ９７.２％)を得た。メタノールから結晶化させて、白色の針状結晶を得た。融点 １４７〜１４９℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＦＡＢ ３００(Ｍ＋Ｈ+)メタノール含有。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ17Ｎ3ＯＳ・０.７５ＣＨ4Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.２０；Ｈ，６.２３；Ｎ，１２.９９ 実測値：Ｃ，６２.１０；Ｈ，６.０７；Ｎ，１３.２６ メタノール(４０ｍＬ)中における４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１,３-ジ ヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン(０.１９５ｇ、０.６５ミリモル)の溶液 に、エーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素を加えて、表題化合物の塩酸塩・一 水和物０.１５５ｇ(６７.４％)を白色の固形物として得た。融点２５３〜２５５ ℃；ＭＳ ｍ/ｅ(＋)ＦＡＢ ３００(Ｍ＋Ｈ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ17Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５４.３１；Ｈ，５.７０；Ｎ，１１.８７ 実測値：Ｃ，５４.６２；Ｈ，５.４８；Ｎ，１２.００ 実施例２ ４-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチ ル-ベンジル)-Ｎ-[２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール- ４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｂ)を利用して、 ４-[２-(メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾ ール-２-チオンを白色固形物の１/４水和物(９７.２％)として得た。融点１５４ 〜１５６℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３１３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3ＯＳ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６４.２３；Ｈ，６.１８；Ｎ，１３.２２ 実測値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，５.９３；Ｎ，１３.０７ エーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素を加えて、４-[２-(４-メチル-ベンジ ルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン塩酸塩・ 水和物を白色の固形物(７１.１％)として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ ｍ/ｅ(＋ )ＦＡＢ ３１４(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.５０；Ｈ，６.０３；Ｎ，１１.４２ 実測値：Ｃ，５５.８１；Ｈ，５.７９；Ｎ，１１.３３ 実施例３ ４-(２-ベンジルアミノ-プロポキシ)-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-[３-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ )-プロピル]-アセトアミド(５ｃ)を利用して、 ４-(２-ベンジルアミノ-プロポキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２ -チオンを白色の固形物(６４.４％)として得た。融点２０３〜２０４℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３１３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3ＯＳ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６４.２３；Ｈ，６.１８；Ｎ，１３.２２ 実測値：Ｃ，６４.１０；Ｈ，５.０８；Ｎ，１２.８４ エーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素を加えて、４-(２-ベンジルアミノ-プ ロポキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオンの塩酸塩・１/４水和 物を白色の固形物(９２.５％)として得た。融点２４３〜２４４℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３１３(Ｍ)+。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.６２；Ｈ，５.８３；Ｎ，１１.８６ 実測値：Ｃ，５７.５８；Ｈ，５.７１；Ｎ，１１.７２ 実施例４ ４-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-ナフタレ ン-１-イルメチル-Ｎ-[２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾ ール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｄ)を利用して、 ４-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ-ベ ンゾイミダゾール-２-チオン・０.５酢酸エチルを白色の固形物(６６.６％)とし て得た。融点１９１〜１９３℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３４９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｎ3ＯＳ・０.５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６７.１５；Ｈ，５.８９：Ｎ，１０.６８ 実測値：Ｃ，６６.９７；Ｈ，５.７５；Ｎ，１０.７６ エーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素を上記の生成物に加えて、表題化合物 の３/４水和物・塩酸塩を白色の固形物(９０.０％)として得た。融点２４０〜２ ４２℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３４９(Ｍ)+。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・０.７５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.１４；Ｈ，５.４３；Ｎ，１０.５２ 実測値：Ｃ，６０.４２：Ｈ，５.４８；Ｎ，１０.０９ 実施例５ ４-[２-(４-tert-ブチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-２,２ ,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾ ール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｅ)を利用して、 ４-[２-(４-tert-ブチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾ イミダゾール-２-チオンを白色の固形物(７９.３％)として得た。融点１２５〜 １２７℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３５５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3ＯＳとして)： 計算値：Ｃ，６７.５７；Ｈ，７.０９；Ｎ，１１.８２ 実測値：Ｃ，６７.０２；Ｈ，７.００；Ｎ，１１.６７ 上記の遊離塩基をエーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素で処理して、表題化 合物の塩酸塩の１/４水和物を白色の固形物(９０.０％)として得た。融点＞２５ ０℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３５５(Ｍ)+。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.５９；Ｈ，６.７４；Ｎ，１０.６０ 実測値：Ｃ，６０.５０；Ｈ，５.６８；Ｎ，１０.４４ 実施例６ ４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,２- トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール- ４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｆ)を利用して、 ４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミ ダゾール-２-チオンを白色の固形物(８５.９％)として得た。融点１６０〜１６ ２℃；ＭＳ ｍ/ｅ(＋)ＦＡＢ ３３４/３３６(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3ＯＳとして)： 計算値：Ｃ，５７.５７；Ｈ，４.８３；Ｎ，１２.５９ 実測値：Ｃ，５７.１７；Ｈ，４.６４；Ｎ，１２.３５ エーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素で処理して、表題化合物の塩酸塩を白 色の固形物(９０.０％)として得た。融点２０４〜２０５℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３３３/３３５(Ｍ)+。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５１.９０；Ｈ，４.６３；Ｎ，１１.３５ 実測値：Ｃ，５１.８６；Ｈ，４.４６；Ｎ，１１.２２ 実施例７ ４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-クロロ-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(６-クロロ-２- チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]- ２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(５ｇ)を利用して、 ４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダ ゾール-２-チオンを白色の固形物(８８.２％)として得た。融点２３４〜２３７ ℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３３３/３３５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3ＯＳ・０.４Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.３５；Ｈ，４.９７；Ｎ，１２.３２ 実測値：Ｃ，５６.４３；Ｈ，４.７６；Ｎ，１２.２６ 上記の調製された化合物をエーテル中における過剰の１Ｎ塩化水素と反応させ て、４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミ ダゾール-２-チオン塩酸塩を白色の固形物(９５.０％)として得た。融点＞２５ ０℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３３３/３３５(Ｍ)+。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3ＯＳ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５１.９０；Ｈ，４.６３；Ｎ，１１.３５ 実測値：Ｃ，５１.７９；Ｈ，４.６２；Ｎ，１１.２０ 実施例８ ６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、Ｎ-[２-(６-クロロ-２-チオキソ-２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリ フルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミド(５ｈ)を利用して、 ６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３- ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン・１/２水和物を白色の固形物(９２. ０％)として得た。融点１８３〜１８４℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３３９/３４１(Ｍ+ )。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3ＯＳ3・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４８.２０；Ｈ，４.３３；Ｎ，１２.０４ 実測値：Ｃ，４８.３０；Ｈ，３.９９；Ｎ，１１.９１ 表題化合物の塩酸塩は、白色の固形物(９０.０％)として調製した。融点＞２ ５０℃；ＭＳ ｍ/ｅ(＋)ＦＡＢ ３４０(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3ＯＳ3・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４４.６８；Ｈ，４.０２；Ｎ，１１.１７ 実測値：Ｃ，４４.２８；Ｈ，３.８７；Ｎ，１０.８３ 実施例９ ６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順により、Ｎ-[２-(６-クロロ-２-チオキソ-２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリ フルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミド(５ｉ)を利用して、 ６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３- ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオンを白色の固形物(７７.０％)として得た 。融点１９７〜１９８℃；ＭＳ ｍ/ｅ(＋)ＦＡＢ ３４０/３４２(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3ＯＳ3として)： 計算値：Ｃ，４９.４８；Ｈ，４.１５；Ｎ，１２.３６ 実測値：Ｃ，４９.２７；Ｈ，４.１４；Ｎ，１２.３０ 表題化合物の塩酸塩は、白色の固形物(９０.０％)として調製した。融点＞２ ５０℃；ＭＳ ｍ/ｅ(＋)ＦＡＢ ３４０(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3ＯＳ3・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４４.６８；Ｈ，４.０２；Ｎ，１１.１７ 実測値：Ｃ，４４.２８；Ｈ，３.８７；Ｎ，１０.８３ 実施例１０ ４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオン 実施例１で用いた一般的な手順に従い、２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキ ノリン-２-イル)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルアミン(２ｊ)を利用して、表題 化合物を黄色の固形物(６０.０％)として得た。融点２４９〜２５０℃；ＭＳ ｍ /ｅ ＥＩ ３２５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3ＯＳとして)： 計算値：Ｃ，６６.４３；Ｈ，５.８８；Ｎ，１２.９１ 実測値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，５.９２；Ｎ，１２.８５ 表題化合物の塩酸塩は、明るい黄色の固形物(９０.０％)として調製した。融 点２１３〜２１４℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ３２５(Ｍ)+。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3ＯＳ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５９.７４；Ｈ，５.５７；Ｎ，１１.６１ 実測値：Ｃ，５９.１２；Ｈ，５.５２；Ｎ，１１.５０ 薬理学 本発明の化合物は、ドパミン自己受容体作動薬である。すなわち、それらは、 神経系伝達物質ドパミンの合成および放出を調節するのに役立つ。かくして、そ れらは、ドパミン系の障害、例えば、精神分裂病、パーキンソン病およびトゥー レット症候群などの治療に有用である。かかる薬剤は、シナプス後ドパミンＤ2 受容体における部分作動薬であり、それゆえ、アルコール嗜癖および薬物嗜癖の 治療に有用である。 ドパミン自己受容体に対する親和性は、ジーメン(Seemen)およびシャウス(Sch aus)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology),203,105-109,1991の標準的な実験的試験法の変法で確立した 。この方法では、均質化したラットの線条体脳組織を3Ｈ-クインピロール(Quin. )および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、 洗浄し、ベータプレート(Betaplate)シンチレーションカウンターで計数する。 ドパミンＤ2受容体に対する高親和性は、フィールズ(Fields)ら、ブレイン・ リサーチ(Brain Res.),136,578(1977)およびヤマムラら編、ニューロトランスミ ッター・レセプター・バインデイング(Neurotransmitter Receptor Binding)， レイバン・プレス(Raven Press)，N.Y.(1978)の標準的な実験的試験法で確立し た。この方法では、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(Spiper.) および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ハイ ドロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル(ナショナル・ダイア グノスティクス(National Diagnostics))と共に振盪し、パッカード(Packard)46 O0CDシンチレーションカウンターで計数する。 本発明の代表的な化合物を用いた試験の結果を下記の表に示す。 したがって、本発明の化合物は、神経系伝達物質ドパミンの合成を行い、かく して、精神分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、コ カイン嗜癖、および類似した薬物に対する嗜癖などのドパミン障害の治療に有用 である。 本発明の化合物を含有する医薬組成物に適用可能な固形担体としては、香味剤 、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質またはカプセル化材料を 挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、や はり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必 要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧 縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、99％までの有効成分を含有する 。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ ジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医 薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤 、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他 の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状 担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の 無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい 。 上記医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが好 ましい。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投与 量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイアル 、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋)とすることができる。単位剤 形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるいは 、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。 特定の精神病の治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなけれ ばならない。関係する変数としては、特定の精神病ならびに患者の体格、年齢お よび応答パターンなどが挙げられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミューショー，リチャード・エリック アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ボックスウッド・ドライブ 21番 (72)発明者 シャー，ウレッシュ・シャンティラル アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、キングレット・ドライブ・ ノース３番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖および有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル 、フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、 ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択さ れる１または２個の基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1またはＲ2が、ベンジル、置換ベンジル、チエニルメチル、フラニルメ チル、フェニルブチル、シクロヘキシルメチルまたは４-フルオロブチロフェノ ンである請求項１記載の化合物。 ３．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール- ２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．４-[２-(４-メチル-ベンジル)-アミノ-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾ イミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され る塩。 ５．４-(２-ベンジルアミノ-プロポキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾー ル-２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６．４-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒド ロ-ベンゾイミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬 上許容される塩。 ７．４-[２-(４-tert-ブチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベ ンゾイミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 ８．４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾ イミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され る塩。 ９．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-ベンゾイ ミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される 塩。 １０．６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物ま たはその医薬上許容される塩。 １１．６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物ま たはその医薬上許容される塩。 １２．４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-１, ３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-チオンである請求項１記載の化合物または その医薬上許容される塩。 １３．である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．ドパミンＤ2作動薬を用いた治療に応答する哺乳動物の疾患を治療する 方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の式：［式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖および有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル 、フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、 ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択さ れる１または２個の基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 １５．治療される疾患が精神分裂病である請求項４記載の方法。 １６．治療される疾患がトゥーレット症候群である請求項４記載の方法。 １７．治療される疾患がパーキンソン病である請求項４記載の方法。 １８．治療される疾患が薬物嗜癖またはアルコール嗜癖である請求項４記載の 方法。 １９．医薬上許容される担体と、治療有効量の式：［式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数10までの直鎖および有枝鎖アルキル基、シクロヘキシル メチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、 フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハ ロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択され る１または２個の基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。
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