JP2001511804A - ４−アミノアルコキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用 - Google Patents
４−アミノアルコキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
ドパミン自己受容体作動薬であり、したがって、精神分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖および薬物嗜癖の治療に有用である、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ2は、水素、直鎖および有枝鎖Ｃ1-Ｃ10アルキル、シクロヘキシルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、ＮＲ1Ｒ2は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-２-イル；ｍは、１〜５；ｎは、１または２；Ｒ3は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が開示されている。
Description
【発明の詳細な説明】
４-アミノアルコキシ-１,３-ジヒドロベンゾイミダゾール-２-オン誘導体、
それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体(Ｄ2)作動薬としての使用
発明の分野
本発明は、ドパミン作用特性を有し、それゆえ、パーキンソン病、トゥーレッ
ト症候群、精神分裂病、ならびにアルコール嗜癖および薬物嗜癖を治療するのに
有用性を有する、一連の４-アミノアルコキシ-１,３-ジヒドロベンゾイミダゾー
ル-２-オンに関する。
発明の背景
本発明の化合物は、様々な固有活性度を有するドパミン作動薬であり、本質的
に錐体外路の副作用を有しない。これら化合物の幾つかは、選択的な自己受容体
作動薬であり、それゆえ、部分作動薬である(すなわち、シナプス後ドパミンＤ2
受容体に対して自己受容体のみを活性化する)。ドパミン自己受容体作動薬を用
いて抗精神病活性を誘発する試みが成功している(ドルシニ(Dorsini)ら、アドバ
ンシズ・イン・バイオケミカル・サイコファーマコロジー(Adv．Biochem．Psych
opharmacol.),16,645-648,1977；タミンガ(Tamminga)ら、サイエンス(Science),
200,567-568,1975；およびタミンガ(Tamminga)ら、サイキアトリー(Psychiatry)
,398-402,1986)。
選択的な自己受容体作動薬として、本発明化合物は、精神分裂病の治療に臨床
上有効であることが見い出されている薬剤により示されることが多い重篤な副作
用の原因であると認められているシナプス後ドパミン受容体を過剰に遮断するこ
となく、脳のドパミン系の機能調節を与える。ドパミン自己受容体の活性化は、
ドパミン合成および放出の阻害だけでなく、ニューロン興奮の減少をもたらし、
それゆえ、ドパミン系の機能亢進を制御する手段を与える。
本発明の化合物は、高い固有活性を有することも見い出されており、それゆえ
、それらは、天然の神経伝達物質として、すなわち完全作動薬として機能するこ
と
ができる。したがって、それらは、ドパミン濃度が異常な疾患の治療に有用であ
り、おそらく、精神分裂病、パーキンソン病およびトゥーレット症候群などの治
療におけるドパミン代用薬として用いることができるであろう。かかる薬剤は、
シナプス後ドパミンＤ2受容体における部分作動薬であり、それゆえ、アルコー
ル嗜癖および薬物嗜癖の治療に有用である。
ベルギー国特許第850,166号では、チバ・ガイギー(Ciba-Geigy)が、α-および
β-アドレナリン作用特性を有し、心血管薬および抗高血圧薬として有用な、下
記の式で示される化合物をクレームしている。
発明の要旨
本発明の化合物は、下記の式Ｉ：
［式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；
Ｒ2は、水素、直鎖および有枝鎖Ｃ1-Ｃ10アルキル、シクロヘキシルメチルま
たは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル
またはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、
Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１また
は２個の置換基で置換されていてもよい)から選択される：あるいは、
ＮＲ1Ｒ2は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４-
テトラヒドロイソキノリン-２-イル；
ｍは、１〜５；
ｎは、１または２；
Ｒ3は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；
Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］
で示される４-アミノアルコキシ-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
およびその医薬上許容される塩である。
酸付加塩は、本発明化合物および医薬上許容される酸を用いて形成することが
できる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩および安息香酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ドパミン自己受容体作動薬である。すなわち、それらは、
神経伝達物質ドパミンの合成および放出を調節するのに役立つ。かくして、それ
らは、ドパミン系の障害、例えば、精神分裂病、パーキンソン病およびトウーレ
ット症候群などの治療に有用である。かかる薬剤は、シナプス後ドパミンＤ。受
容体における部分作動薬であり、それゆえ、アルコール嗜癖および薬物嗜癖の治
療に有用である。
発明の詳細な説明
式Ｉで示される化合物は、一般的には、スキームＩ〜IVに示す全経路で調製さ
れる。Ｒ1およびＲ2の一方または両方が水素である場合、塩基性窒素をトリフル
オロアセチル基またはｔ-ブチルオキシカルボニル基などの適当な保護基で保護
することが望ましい。スキームＩは、Ｒ3がＨである本発明化合物を調製する手
順を概説する。
スキームＩスキームIIは、Ｒ3がＨではない本発明化合物の合成経路を示す。
スキームII
スキームIIIは、Ｒ1およびＲ2のいずれもがＨではない本発明化合物の合成経
路を示す。
スキームIII
スキームIVは、ＹがＣｌである中間体を調製するのに用いられる手順を示す。
スキームIV
下記の具体的な実施例は、中間体および本発明化合物の調製に関する合成手順
を例示するものであり、この開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではな
い。有機合成分野の当業者は、本発明化合物を調製するさらに他の経路を承知し
ているかもしれない。試薬および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるい
は標準的な文献記載の手順に従って調製される。
中間体Ｉａ
２-(２-クロロエトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン
方法１
テトラヒドロフラン(１２０ｍＬ)中における２-アミノ-３-ニトロフェノール(
５.０ｇ、３２.４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１２.８ｇ、４８.７ミリ
モル)および２-クロロエタノール(３.９ｇ、４８.７ミリモル)の溶液に、０〜５
℃で、テトラヒドロフラン(７５ｍＬ)中におけるジエチルアゾジカルボキシレー
ト(８.５ｇ、４８.７ミリモル)の溶液を３０分間かけて加えた。この混合物を２
３℃に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油状物を
得た。クロマトグラフィー(シリカゲル１.３ｋｇ、３０％ヘキサン-酢酸エチル)
で精製して、橙色の固形物３.１ｇ(４４.２％)を得た。融点７１〜７３℃；ＭＳ
(＋)ＰＢＥＩ ｍ/ｅ ２１６/２１８(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ8Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，４４.３６；Ｈ，４.１９；Ｎ，１２.９３
実測値：Ｃ，４４.４５；Ｈ，４.０２；Ｎ，１２.９７
方法２
２-アミノ-３-ニトロフェノール(３２.０ｇ、０.２０８モル)、１,２-ジクロ
ロエタン(２６０.０ｇ、２.６５モル)、炭酸カリウム(３５.０ｇ、０.２５２モ
ル)および２-ブタノン(７５０ｍＬ)を含有するスラリーを２４時間還流した。こ
の混合物を冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油
状の残渣とし、これを酢酸エチル(５００ｍＬ)に溶解した。有機層を１Ｎ水酸化
ナトリウム(２５０ｍＬ)、水(５００ｍＬ)および食塩水(２×５００ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサ
ンと共に摩砕して、３７.８ｇ(８４.６％)の生成物を橙色の固形物として得た。
融点７１〜７３℃；ＭＳ(＋)ＰＢＥＩ ｍ/ｅ２１６/２１８(Ｍ+)。
中間体１ｂ
２-(３-ブロモ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン
上記の方法２の手順に従い、１,３-ジブロモプロパンを用いて、表題化合物を
黄色の固形物(７８.７％)として得た。融点８８〜８９℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２
７４/２７６(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ9Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，３９.２９；Ｈ，４.０３；Ｎ，１０.１８
実測値：Ｃ，３９.７１；Ｈ，３.９１；Ｎ，１０.２７
中間体２ａ
２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン
２-(２-クロロエトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(１ａ、３.０ｇ、１３.８
ミリモル)およびベンジルアミン(９.０ｇ、８４.０ミリモル)の混合物をそのま
ま１００〜１１０℃で６時間加熱した。過剰のベンジルアミンを真空蒸留(７０
〜７５℃/０.１ｍｍ)で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム(３００ｍＬ)に
注ぎ込み、酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×
３００ｍＬ)および食塩水(３００ｍＬ)で洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗製の赤色油状
物５.１ｇを得た。クロマトグラフィー(シリカゲル５００ｇ、酢酸エチル：２Ｍ
ＮＨ3(メタノール中)、２０：１)で精製して、赤色の半固形物３.５４ｇ(８９.
３％)を得た。融点３３〜６０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，６２.７１；Ｈ，５.９６；Ｎ，１４.６２
実測値：Ｃ，６２.６４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１４.２３
1ＤＭＳＯは、この反応の溶媒として用いることができる。
この一般的な手順を用い、２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミ
ンまたは２-(３-ブロモ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンまたは４-クロ
ロ-２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンおよび４-メチル-ベン
ジルアミン、１-ナフタレン-メチルアミン、４-tert-ブチル-ベンジルアミン、
チオフェン-２-メチル-アミン、４-クロロ-ベンジルアミン、チオフェン-３-メ
チル-アミン、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンまたは３-フェニル-１-プ
ロピルアミンを利用して、下記の中間体２ｂ〜２１を製造した。
２ｂ ２-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルア
ミンを黄色の固形物(８９％)として得た。融点５５〜５７℃；ＥＩ ｍ/ｅ ３０
１(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ9として)：
計算値：Ｃ，６２.７１；Ｈ，５.９６；Ｎ，１４.６２
実測値：Ｃ，６２.６４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１４.２３
２ｃ ２-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンを粘稠
な橙色の油状物(８５.５％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３０１(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，６３.７７；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.９４
実測値：Ｃ，６３.６６；Ｈ，６.２８；Ｎ，１３.８９
２ｄ ２-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-６-ニトロ-
フェニルアミンを黄色の固形物(７６.３％)として得た。融点６６〜６７℃；Ｍ
Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ３３７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，６７.６４；Ｈ，５.６８；Ｎ，１２.４５
実測値：Ｃ，６７.２０；Ｈ，５.６６；Ｎ，１２.２６
２ｅ ２-[２-(４-tert-ブチルベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニ
ルアミンを橙色の粘稠な油状物(８３.３％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４
３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.３９；Ｎ，１２.０７
実測値：Ｃ，６５.８９；Ｈ，７.２０；Ｎ，１１.９４
２ｆ ２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-
フェニルアミンを赤色の半固形物(８８.５％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３
８９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓとして)：
計算値：Ｃ，５３.２３；Ｈ，５.１５；Ｎ，１４.３２
実測値：Ｃ，５２.８６；Ｈ，４.９３；Ｎ，１４.１５
２ｇ ２-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルア
ミンを橙色の固形物(８７．８％)として得た。融点６１〜６２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ
/ｅ ３２２/３２４(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，５５.２２；Ｈ，５.１０；Ｎ，１２.８８
実測値：Ｃ，５５.２７；Ｈ，４.９６；Ｎ，１２.８８
２ｈ ２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-４-クロロ-６-ニトロ-フェニルアミ
ンを橙〜褐色の固形物(５４.０％)として得た。融点８７〜８８℃；ＭＳ ＥＩ
ｍ/ｅ ３２１/３２３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，５５.９９；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.０６
実測値：Ｃ，５５.８５；Ｈ，４.９０；Ｎ，１３.１３
２ｉ ４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-
エトキシ}-フェニルアミンを黄色の固形物(４４.０％)として得た。融点７４〜
７５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２７/３２９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，４.３３；Ｎ，１２.７５
実測値：Ｃ，４７.５４；Ｈ，４.１１；Ｎ，１３.０６
２ｊ ４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-
エトキシ}-フェニルアミンを黄色の固形物(３３.３％)として得た。融点７７〜
７８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２７/３２９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとして)：
訃算値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，４.３３；Ｎ，１２.７５
実測値：Ｃ，４７.５４；Ｈ，４.１８；Ｎ，１２.８０
２ｋ ２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-６-
ニトロ-フェニルアミンを黄色の固形物(８７.１％)として得た。融点９５〜９７
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，６５.１６；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.４１
実測値：Ｃ，６４.８７；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.４０
２ｌ ２-ニトロ-６-[２-(-フェニル-プロピルアミノ)-エトキシ]-フェニルア
ミンを粘稠な橙色の油状物(８３.９％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１５(Ｍ+
)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，６３.８３；Ｈ，６.７７；Ｎ，１３.１４
実測値：Ｃ，６３.９０；Ｈ，６.５６；Ｎ，１３.０７
中間体３ａ
Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-
Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド
無水塩化メチレン(１０ｍＬ)中における２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６
-ニトロ-フェニルアミン(２ａ、０.５ｇ、１.７４ミリモル)およびトリエチルア
ミン(０.３２ｍＬ、３.４８ミリモル)の溶液に、２３℃で、無水トリフルオロ
酢酸(０.３２ｍＬ、２.２６ミリモル)を加えた。２時間後、この反応物をエーテ
ルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×８０ｍＬ)で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒をエバポレートして、黄色の固形
物０.５５ｇ(８１.７％)を得た。融点１３４〜１３５℃;ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８
３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５３.２７；Ｈ，４.２１；Ｎ，１０.９６
実測値：Ｃ，５３.０９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１０.９３
この一般的な手順に従い、２-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６
-ニトロ-フェニルアミン、２-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェ
ニルアミン、２-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-６-ニト
ロ-フェニルアミン、２-[２-(４-tert-ブチルベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニ
トロ-フェニル-アミン、２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミ
ノ]-エトキシ}-フェニルアミン、２-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ
]-６-ニトロ-フェニルアミン、２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-４-クロロ-６
-ニトロ-フェニルアミン、４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イル
メチル)-アミノ]-エトキシ}-フェニルアミン、４-クロロ-２-ニトロ-６-{２-[(
チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-フェニルアミンおよび２-ニト
ロ-６-[２-(３-フェニル-プロピルアミノ)-エトキシ]-フェニルアミンを利用し
て、それぞれ、
３ｂ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)アセトアミドを黄色の固形物(７９％)として得
た。融点１７２〜１７３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５４.４１；Ｈ，４.５７；Ｎ，１０.５８
実測値：Ｃ，５４.３４；Ｈ，４.３３；Ｎ，１０.５３
３ｃ Ｎ-[３-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-２,２,２-トリ
フルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(６７.８％)として得た。融点９２〜９３
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５４.４１；Ｈ，４.５７；Ｎ，１０.５８
実測値：Ｃ，５４.３０；Ｈ，４.５０；Ｎ，１０.５０
３ｄ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミドを黄〜橙色の固形物(７５.
３％)として得た。融点１３３〜１３５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５８.２０；Ｈ，４.１９；Ｎ，９.７０
実測値：Ｃ，５８.２８；Ｈ，４.０７；Ｎ，９.４８
３ｅ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-tert-ブチ
ル-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(８２.０％)
として得た。融点８０〜８２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５７.４０；Ｈ，５.５１；Ｎ，９.５６
実測値：Ｃ，５７.０９；Ｈ，５.３１；Ｎ，９.４０
３ｆ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドを黄色の固形物(７７.４％)
として得た。融点１４３〜１４４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４６.２７；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.７９
実測値：Ｃ，４６.１９；Ｈ，３.３９；Ｎ，１０.６４
３ｇ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-クロロ-ベ
ンジル）-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(８４.０％)とし
て得た。融点１３８〜１３９℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４１８/４２０(Ｍ＋Ｈ)+
。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15Ｃ1Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，４８.８８；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.０６
実測値：Ｃ，４８.６６；Ｈ，３.４７；Ｎ，９.８２
３ｈ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-ベ
ンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(６７.９％)として
得た。融点１０６〜１０８℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４１８/４２０(Ｍ＋Ｈ)+
。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，４８.８８；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.０６
実測値：Ｃ，４８.９６；Ｈ，３.５０；Ｎ，１０.０３
３ｉ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,
２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドを黄色の固形物(
５９.６％)として得た。融点９７〜９８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４２３/４２５(Ｍ+
)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４２.５１；Ｈ，３.０９；Ｎ，９.９２
実測値：Ｃ，４２.３７；Ｈ，２.９７；Ｎ，９.８４
３ｊ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,
２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミドを黄色の固形物(
８０.０％)として得た。融点１４９〜１５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４２３/４２
５(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４２.５１；Ｈ，３.０９；Ｎ，９.９２
実測値：Ｃ，４２.０２；Ｈ，２.９５；Ｎ，９.７８
３ｋ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(３-フェニル-プロピル)-アセトアミドを黄色の固形物(７２.６％)と
して得た。融点８１〜８２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４１１(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５５.４７；Ｈ，４.９０；Ｎ，１０.２１
実測値：Ｃ，５５.５７；Ｈ，４.６６；Ｎ，１０.２３中間体４ａ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]- ２,２,２-トリフルロロ-アセトアミド
エタノール(２００ｍＬ)中におけるＮ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ
)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(３ａ、２.４ｇ、
６.２６ミリモル)および１０％パラジウム／炭素(０.４０ｇ)の混合物に、５０
〜５５℃で、エタノール(２５ｍＬ)中におけるヒドラジン水和物(２.０ｇ)の溶
液を加えた。この反応物を２３℃で１８時間攪拌した後、触媒をソルカ・フロッ
ク(Solka Floc)で濾過し、溶媒を真空下で除去して、コハク色の油状物１.９６
ｇ(８８.９％)を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、白色の固形物を得
た。融点１１８〜１１９℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，５６.５８；Ｈ，４.７２；Ｎ，１２.３８
実測値：Ｃ，５７.４９；Ｈ，５.１０；Ｎ，１１.８６
この一般的な手順に従い、Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル
]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)アセトアミド、Ｎ-[３-(２-
アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ
-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-
トリフルオロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ
-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-２,２,２-ト
リフルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]
-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミド、Ｎ-[２-
(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,
２-トリフルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェ
ノキシ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(
２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-
Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドおよびＮ-[２-(２-アミノ-５-クロ
ロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオ
フェン-３-イルメチル-アセトアミドを利用して、それぞれ、
４ｂ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ
-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)-アセトアミドを白色の固形物(８５.０％)として得た
。融点９４〜９６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，５.４９；Ｎ，１１.４４
実測値：Ｃ，５８.９１；Ｈ，５.３２；Ｎ，１１.４５
４ｃ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[３-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-プロピル]-２,２,
２-トリフルオロ-アセトアミドを白色の固形物(８６.５％)として得た。融点５
６〜５８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)：
訃算値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，５.４９；Ｎ，１１.４４
実測値：Ｃ，５９.００；Ｈ，５.４２；Ｎ，１１.４８
４ｄ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ
-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミドを粘稠な黄色の油状物(６３.０％)
として得た。ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，６２.５３；Ｈ，５.００；Ｎ，１０.４２
実測値：Ｃ，６２.４５；Ｈ，４.９８；Ｎ，１０.２０
４ｅ Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-
エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物(７２.７％
)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０９(Ｍ+)。
４ｆ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ
-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドを白色の固形物(４１.０％)として
得た。融点７２〜７４℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)：
計算値：Ｃ，５０.１３；Ｈ，４.４９；Ｎ，１１.６９
実測値：Ｃ，５０.０９；Ｈ，４.３８；Ｎ，１１.５９４ｇ Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチ
ル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを褐色の油状物(８０.９％)として得
た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８７/３８９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，５２.６５；Ｈ，４.４２；Ｎ，１０.８４
実測値：Ｃ，５２.４７；Ｈ，４.５１；Ｎ，１０.６０
４ｈ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]
-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物(７６.２％)として
得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８７/３８９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，５２.６５；Ｈ，４.４２；Ｎ，１０.８４
実測値：Ｃ，５２.４７；Ｈ，４.３９；Ｎ，１０.９０
４ｉ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-ト
リフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物(
７１.４％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９３/３９５(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)：
訃算値：Ｃ，４５.７５；Ｈ，３.８４；Ｎ，１０.６７
実測値：Ｃ，４５.５８；Ｈ，３.９３；Ｎ，１０.６４
４ｊ Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-ト
リフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミドを粘稠な褐色の油状物(
７５.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９３/３９５(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４５.７５；Ｈ，３.８４；Ｎ，１０.６７
実測値：Ｃ，４５.３９；Ｈ，３.８４；Ｎ，１０.５６
中間体５ａ
Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-
１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド
無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中におけるＮ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジ
アミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(０.２８ｇ
、０.８０４ミリモル)およびジイミダゾールカルボニル(０.３２６ｇ、２.０ミ
リモル)の混合物を２３℃で２時間攪拌した。この反応物を水に注ぎ込み、酢酸
エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(シリカゲル６０ｇ、
酢酸エチル：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ3(メタノール中)(１５：５：１))で精製して
、無色の油状物０.２９ｇ(９４.８％)を得た。ヘキサンから結晶化させて、白色
の固形物を得た。融点１２１〜１２３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３７９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，５６.９９；Ｈ，４.２５；Ｎ，１１.０８
実測値：Ｃ，５７.０９；Ｈ，４.０７；Ｎ，１１.１０
上記の一般的な手順において、Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]
-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)-アセトアミド、Ｎ-ベンジル
-Ｎ-[３-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-プロピル]-２,２,２-トリフルオロ-アセ
トアミド、Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオ
ロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-アセトアミド、Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル
)-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセ
トアミド、Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオ
ロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミド、Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-Ｎ-
[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミ
ド、Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,
２,２-トリフルオロ-アセトアミド、Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノ
キシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトア
ミドおよびＮ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-
トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミドを利用して、それぞ
れ、
５ｂ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチル-ベンジル)-Ｎ-[２-(２-オキソ-
２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミ
ド・０.１酢酸エチルを白色の固形物(９６.６％)として得た。融点１９４〜１９
６℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３９４(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3・０.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，５７.９４；Ｈ，４.７１；Ｎ，１０.４５
実測値：Ｃ，５７.９０；Ｈ，４.６０；Ｎ，１０.１９
５ｃ Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(２-オキソ-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-プロピル]-アセトアミドを白色の
固形物(８６.０％)として得た。融点１１４〜１１６℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ
３９４(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，５８.０１；Ｈ，４.６１；Ｎ，１０.６８
実測値：Ｃ，５７.６７；Ｈ，４.３７；Ｎ，１０.４９
５ｄ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-ナフタレン-１-イルメチル-Ｎ-[２-(２-オ
キソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセ
トアミドを白色の固形物(９０.０％)として得た。融点８８〜９０℃；ＭＳＥＩ
ｍ/ｅ ４２９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，６１.５４；Ｈ，４.２３；Ｎ，９.７９
実測値：Ｃ，６１.３４；Ｈ，４.２５；Ｎ，９.５２
５ｅ Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オ
キソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセ
トアミドを白色の固形物(８４.９％)として得た。融点１８４〜１８５℃；ＭＳ
ＥＩ ｍ/ｅ 435(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，６０.６８；Ｈ，５.５５；Ｎ，９.６５
実測値：Ｃ，６０.５９；Ｈ，５.５５；Ｎ，９.６６
５ｆ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベン
ゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセト
アミドを白色の固形物(７３.３％)として得た。融点４９〜５０℃；ＭＳ ＥＩ
ｍ/ｅ ３８５(Ｍ+)。
５ｇ Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オキソ-
２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミ
ドを白色の固形物(５６.７％)として得た。融点１９０〜１９２℃；ＭＳ(＋)Ｆ
ＡＢ ｍ/ｅ ４１４/４１６(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3として)：
訃算値：Ｃ，５２.２５；Ｈ，３.６５；Ｎ，１０.１６
実測値：Ｃ，５２.２８；Ｈ，３.５５；Ｎ，１０.２０
５ｈ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベン
ゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド
を白色の固形物(６０.０％)として得た。融点１７１〜１７３℃；ＭＳ(＋)ＡＰ
ＣＩ ｍ/ｅ ４１４.２/４１６.２(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，５２.２５；Ｈ，３.６５；Ｎ，１０.１６
実測値：Ｃ，５２.１０；Ｈ，３.５６；Ｎ，９.９６
５ｉ Ｎ-[２-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾー
ル-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメ
チル-アセトアミドを白色の固形物(７０.１％)として得た。融点１５３〜１５４
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４１９/４２１(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４５.７８；Ｈ，３.１２；Ｎ，１０.０１
実測値：Ｃ，４５.８５；Ｈ，３.０２；Ｎ，９.７３
５ｊ Ｎ-[２-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾー
ル-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメ
チル-アセトアミドを白色の固形物(７７.８％)として得た。融点１５２〜１５３
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４１９/４２１(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓとして)：
計算値：Ｃ，４５.７８；Ｈ，３.１２；Ｎ，１０.０１
実測値：Ｃ，４５.８６；Ｈ，２.９３；Ｎ，９.７６
中間体６
Ｎ-[２-(２-{２,２,２-トリフルオロアセトアミジル}-３-ニトロ-フェノキシ)-
エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド
無水塩化メチレン(５０ｍＬ)中におけるＮ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノ
キシ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(４.９５ｇ、
１２.９ミリモル)の懸濁液に、室温で、無水トリフルオロ酢酸(３.１８ｇ、１５
.１ミリモル)を加えた。１５分後、この反応物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(３×８０ｍＬ)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過し、溶媒をエバポレートして、黄色がかった白色の固形物５.８４
ｇ(９４.４％）を得た。融点１１４〜１１５℃；ＭＳ ＦＡＢ ｍ/ｅ ４８０（Ｍ
＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ19Ｈ15Ｆ6Ｎ3Ｏ5として)：
計算値：Ｃ，４７.６１；Ｈ，３.１５；Ｎ，８.７７
実測値：Ｃ，４７.３５；Ｈ，２.９４；Ｎ，８.６９
中間体７
Ｎ-[２-(１-メチル-２-{２,２,２-トリフルオロアセトアミジル}-３-ニトロ-
フェノキシ)-エチル]-N-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド
無水ジメチルスルホキシド(１１ｍＬ)中における炭酸カリウム(１.４４ｇ、１
０.４ミリモル)、Ｎ-[２-(２-{２,２,２-トリフルオロアセトアミジル}-３-ニト
ロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(１
.０ｇ、２.０９ミリモル)およびヨウ化メチル(２.９６ｇ、２０.９ミリモル、予
め塩基性アルミナで濾過)の懸濁液を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物
を塩化メチレン(２００ｍＬ)に注ぎ込み、水(２×８０ｍＬ)で抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、黄色の
粘稠な油状物を得た。クロマトグラフィー(３０％酢酸エチル-ヘキサン)で精製
して、明るい黄色の固形物９６０ｍｇ(９３.３％)を得た。融点９０〜９２.５
℃；ＭＳ ｍ/ｅ ＥＩ ４９３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ20Ｈ17Ｆ6Ｎ3Ｏ5として)：
計算値：Ｃ，４８.７０；Ｈ，３.４７；Ｎ，８.５７
実測値：Ｃ，４８.５０；Ｈ，３.２７；Ｎ，８.３９
中間体８
Ｎ-ベンジル-２-(２-メチルアミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチルアミン
メタノール-水(５０ｍＬ：３ｍＬ)中における炭酸カリウム(２.５２ｇ、１８.
２ミリモル)およびＮ-[２-１-メチル-(２-{２,２,２-トリフルオロアセトアミジ
ル}-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-N-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセ
トアミド(９００ｍｇ、１.８２ミリモル)の懸濁液を２時間加熱還流した後、溶
媒をエバポレートし、残渣を塩化メチレン(１００ｍＬ)に溶解し、水(８０ｍＬ)
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下
で除去した。残渣をシリカの短いパッドに通過でさせることにより、さらに精製
して、５０５ｍｇ(９２.１％)のＮ-ベンジル-２-(メチルアミノ-３-ニトロ-フェ
ノキシ)エチルアミンを赤色の油状物として得た。ＭＳ ＦＡＢ ｍ/ｅ３０２(Ｍ
＋Ｈ+)。
中間体９
Ｎ-ベンジル-[２-(２-メチルアミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-
カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)中におけるＮ-ベンジル-２-(２-メチルアミ
ノ-３-ニトローフェノキシ)-エチルアミン(４８０ｍｇ、１.５９ミリモル)およ
び二炭酸ジ-tert-ブチル(３４８ｍｇ、１.５９ミリモル)の溶液を３時間攪拌し
た。この反応混合物を塩化メチレン(８０ｍＬ)に注ぎ込み、水(５０ｍＬ)で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をエバポレート
して、橙色の固形物５９３ｍｇ(９３％)を得た。融点９１〜９３℃；ＭＳ ｍ/ｅ
ＥＩ４０１(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ5として)：
計算値：Ｃ，６２.８３；Ｈ，６.７８；Ｎ，１０.４７
実測値：Ｃ，６２.７８；Ｈ，６.５３；Ｎ，１０.５１
中間体１０
Ｎ-ベンジル-[２-(２-メチルアミノ-３-アミノ-フェノキシ)-エチル]-
カルバミン酸tert-ブチルエステル
エタノール(４０ｍＬ)中におけるＮ-ベンジル-[２-(２-メチルアミノ-３-ニト
ロ-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(５２０ｍｇ、１.３
０ミリモル)および１０％パラジウム/炭素(１２０ｍｇ)の混合物に、５０℃で、
エタノール(１０ｍＬ)中におけるヒドラジン水和物(１.３ｇ)の溶液を加えた。
この反応物を３時間攪拌した後、触媒をセライトで濾過し、溶媒を除去した。ク
ロマトグラフィー(３０％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、清澄な油状物３８
０ｍｇ(７８.９％)を得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３７１(Ｍ+)；ＩＲ(フィルム)３４
００，３３５０，１６８０ｃｍ-1。
中間体１１
Ｎ-ベンジル-[２-(２-オキソ-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-
４-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中におけるＮ-ベンジル-[２-(２-メチルア
ミノ-３-アミノ-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(３３
０ｍｇ、０.８９ミリモル)およびジイミダゾールカルボニル(５７７ｍｇ、３.５
６ミリモル)の混合物を室温で０.５時間攪拌した後、３時間加熱還流した。この
反応物を水に注ぎ込み、酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー(
５０％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、発泡体２６８ｍｇ(７５.８％)を得た
。ＭＳ ＦＡＢ ｍ/ｅ ３９８(Ｍ＋Ｈ+)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４２０，３２５０，１
６９０(ｂｓ)ｃｍ-1。
中間体１２
３-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-
ベンゼン-１,２-ジアミン
中間体４で用いた一般的な手順により、２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキ
ノリン-２)-イル)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルアミン(２ｋ)を用いて、３-[
２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２)-イル)-エトキシ]-ベンゼン-1,２−
ジアミンを固形物(９５％)として得た。融点７６〜７７℃。この物質は、二塩酸
塩・０.４水和物として特徴付けられた。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０.４Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，６.６０；Ｎ，１１.５６
実測値：Ｃ，５６.１５；Ｈ，６.６８；Ｎ，１１.２５
中間体１３
４-クロロ-２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン
２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(１ａ、３０.０ｇ、０.
１４モル)、Ｎ-クロロスクシンアミドおよびアセトニトリル(１.３Ｌ)の溶液を
４時間還流した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ)
で希釈した。有機層を水(２×２５０ｍＬ)および食塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、橙色の
固形物残渣を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、３３.５ｇ(９５.３
％)を橙色の固形物として得た。融点１０９〜１１０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２５
０/２５２/２５４(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ8Ｈ8Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3として)：
計算値：Ｃ，３８.２７；Ｈ，３.２１；Ｎ，１１.１６
実測値：Ｃ，３８.１５；Ｈ，３.１０；Ｎ，１０.９６
実施例１
４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
メタノール-水(３０ｍＬ：２ｍＬ)中における炭酸カリウム(１.１５ｇ、８.３
４ミリモル)およびＮ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オキソ-１,
３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(
０.３８ｇ、１.００ミリモル)の懸濁液を２時間加熱還流した後、溶媒をエバポ
レートし、残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、水(８０ｍＬ)で抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、
表題化合物を白色の固形物として得た。融点１３２〜１３５℃。さらに精製する
ことなく、この物質は、酢酸エチルーメタノール(１：１)に溶解し、エーテル中
における過剰量の１Ｎ ＨＣｌで処理して、塩酸塩０.３０ｇ(７５.０％)を明る
い黄褐色の固形物として得た。融点２３０〜２３３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８３
(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，６０.０９；Ｈ，５.６７；Ｎ，１３.１４
実測値：Ｃ，５９.８４；Ｈ，５.５９；Ｎ，１２.９２
実施例２
４-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(４-メチ
ル-ベンジル)-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４
-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド・０.１酢酸エチル(５ｂ)を利用して、表題
化合物を白色の固形物(６４.５％)として得た。融点１６２〜１６３℃；ＭＳ(＋
)ＦＡＢ ｍ/ｅ ２９８(Ｍ＋Ｈ+)。遊離塩基をエタノール性ＨＣｌで処理して、
白色の固形物(９０.０％)を得た。融点２４４〜２４６℃;ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ
２９８(Ｍ+Ｈ+）。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ2・１.０ＨＣｌ・１.７Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，６.４６；Ｎ，１１.５６
実測値：Ｃ，５５.９４；Ｈ，６.０５；Ｎ，１１.４２
実施例３
４(７)-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１-(３)-メチル-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
無水塩化メチレン(７ｍＬ)中におけるＮ-ベンジル-[２-(２-オキソ-１,３-ジ
ヒドロ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル
エステルの溶液に、トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)を加えた。１５分後に、この反応
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５０ｍＬ)に注ぎ込み、塩化メチレン(２×
１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、白色の固形物１
７０ｍｇ(８７％)を得た。融点１３７〜１３８℃；ＭＳ ＦＡＢ ２９８(Ｍ＋Ｈ+
)。フマル酸塩は、温かいイソプロパノール(１５ｍＬ)中における遊離塩基(１６
５ｍｇ)の溶液を温かいイソプロパノール(２０ｍＬ)中における過剰のフマル酸
に加えることにより調製した。添加が終了すると、結晶が形成し始めるので、こ
の混合物を室温に冷却し、結晶を濾過して、２０３ｇのフマル酸塩を得た。融点
２０１.５〜２０２.５℃；ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｅ ２９８(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)：
計算値：Ｃ，６１.０１；Ｈ，５.６１；Ｎ，１０.１６
実測値：Ｃ，６０.７３；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.９５
実施例４
４-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-
Ｎ-[３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-
プロピル]-アセトアミド(５ｃ)を用いて、表題化合物を明るい黄色の固形発泡体
(９０.４％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２９７(Ｍ+)。遊離塩基をエーテル性
ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色の固形物(６３.９％)として得た。融点２４３
〜２４４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２９７(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，６１.１７；Ｈ，６.０４；Ｎ，１２.５９
実測値：Ｃ，６０.９２；Ｈ，５.９５；Ｎ，１２.４１
実施例５
４-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-ナフタレ
ン-１-イルメチル-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾー
ル-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｄ)を用いて、表題化合物を白色の
固形物(６７.４％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ３３３(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，７２.０５；Ｈ，５.７４；Ｎ，１２.６０
実測値：Ｃ，７１.７２；Ｈ，５.７６；Ｎ，１２.２２
遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩の1/4水和物を白色の固形物(
６３.９％)として得た。融点２２３〜２２５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３３(Ｍ)+
。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・1/4水和物として)：
計算値：Ｃ，６４.１７；Ｈ，５.５２；Ｎ，１１.２３
実測値：Ｃ，６４.３３；Ｈ，５.４２；Ｎ，１１.２８
実施例６
４-[２-(４-tert-ブチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-(４-tert-ブチル-ベンジル)-２,２
,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾー
ル-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｅ)を用いて、表題化合物を白色の
固形物(８４.５％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，７０.７７；Ｈ，７.４２；Ｎ，１２.３８
実測値：Ｃ，７０.５９；Ｈ，７.４４；Ｎ，１２.２８
表題化合物をエーテル性ＨＣｌで処理して、1/2水和物の塩酸塩を白色の固形
物として得た。融点２２４〜２２６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・1/2水和物として)：
計算値：Ｃ，６２.４１；Ｈ，７.０７；Ｎ，１０.９２
実測値：Ｃ，６２.６４；Ｈ，６.９３；Ｎ，１０.８８
実施例７
４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-
１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-
オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-Ｎ-
チオフェン-２-イルメチル-アセトアミド(５ｆ)を用いて、表題化合物を白色の
固形物(７６.８％）として得る。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓとして):
計算値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，５.４１；Ｎ，１４.０８
実測値：Ｃ，５６.４２；Ｈ，５.０４；Ｎ，１４．２１
遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで塩酸塩に変換して、白色の固形物を得た。融点
２４０〜２４１℃；ＭＳ ＥＩｍ／ｅ ２８９（Ｍ＋）。
元素分析の結果(Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，５１.６１；Ｈ，４.９５；Ｎ，１２.９０
実測値：Ｃ，５１.２２；Ｈ，４.８２；Ｎ，１２.７０
実施例８
４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,２-
トリフルオロ-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４
-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｇ)を用いて、表題化合物を白色の固形
物(７７.６％)として得る。融点１６３〜１６４℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３１
８/３２０(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，６０.４８；Ｈ，５.０８；Ｎ，１３.２２
実測値：Ｃ，６０.１７；Ｈ，４.８３；Ｎ，１３.２０
遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色の固形物として得る。
融点＞２５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１７/３１９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，５４.２５；Ｈ，４.８４；Ｎ，１１.８６
実測値：Ｃ，５４.１８；Ｈ，４.７６；Ｎ，１１.８７
実施例９
４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-
ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-(４-クロロ-ベンジル)-２,２,２-
トリフルオロ-Ｎ-[２-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミ
ダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(５ｈ)を用いて、表題化合物を
白色の固形物(７７.６％)として得た。融点１９２〜１９３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ
３１７/３１９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，６０.４８；Ｈ，５.０８；Ｎ，１３.２２
実測値：Ｃ，６０.２４；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.０９
遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色の固形物として得た。
融点＞２５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１７/３１９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2・１ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，５４.２５；Ｈ，４.８４；Ｎ，１１.８６
実測値：Ｃ，５４.２３；Ｈ，４.８５；Ｎ，１１.６９
実施例１０
６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-
１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-[２-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-
ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-チオフェン-２-イルメチル-アセトアミド(５ｉ)を用いて、表題化合
物を白色の固形物(８９.０％)として得た。融点１７９〜１８０℃；ＭＳ ＥＩ
ｍ/ｅ ３２３/３２５(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとして)：
計算値：Ｃ，５１.９３；Ｈ，４.３６；Ｎ，１２.９８
実測値：Ｃ，５１.８０；Ｈ，４.２３；Ｎ，１２.９６
表題化合物をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色の固形物(９０.０％
)として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２３/３２５(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，４６.６８；Ｈ，４.２０；Ｎ，１１.６６
実測値：Ｃ，４６.５２；Ｈ，４.００；Ｎ，１１.５７
実施例１１
６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-
１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-[２-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-
ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-チオフェン-３-イルメチル-アセトアミド(５ｊ)を用いて、表題化合
物を白色の固形物(８９.０％)として得る。融点１８２〜１８３℃；ＭＳ(＋)Ｆ
ＡＢ ｍ/ｅ ３２４/３２６(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとして)：
計算値：Ｃ，５１.９３；Ｈ，４.３６；Ｎ，１２.９８
実測値：Ｃ，５１.９６；Ｈ，４.３０；Ｎ，１２.９５
表題化合物をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色の固形物(９０.０％
)として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２３/３２５(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，４６.６８；Ｈ，４.２０；Ｎ，１１.６６
実測値：Ｃ，４６.２９；Ｈ，４.０９；Ｎ，１１.５１
実施例１２
４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-
１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
実施例１で用いた一般的な手順に従い、２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキ
ノリン-２-イル)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルアミン(２ｋ)を用いて、表題化
合物を白色の固形物(６３.０％）として得た。融点１７３〜１７４℃；ＭＳ Ｅ
Ｉ ｍ/ｅ ３０９(Ｍ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2として)：
計算値：Ｃ，６９.８８；Ｈ，６.１９；Ｎ，１３.５８
実測値：Ｃ，６９.４８；Ｈ，６.０１；Ｎ，１３.５５
遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩の1/4水和物を白色の固形物(
９０.０％)として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２３/３２５(Ｍ+)
。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，６１.７１；Ｈ，５.９０；Ｎ，１１.９９
実測値：Ｃ，６１.９０；Ｈ，５.８８；Ｎ，１１.９７
実施例１３
４-[２-(３-フェニル-プロピルアミン)-エトキシ]-
１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
中間体４および５ならびに実施例１で用いた一般的な手順に従い、Ｎ-[２-(２
-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(３-フェ
ニル-プロピル)-アセトアミド(３ｋ)を用いて、表題化合物を白色の固形物とし
て得た。ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３１２(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，６７.４８；Ｈ，６.９２；Ｎ，１３.１２
実測値：Ｃ，６７.８１；Ｈ，６.７６；Ｎ，１３.５１
遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色の固形物(９０.９％)
として得た。融点２４３〜２４５℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３１２(Ｍ＋Ｈ+)。
元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして)：
計算値：Ｃ，６２.１５；Ｈ，６.３８；Ｎ，１２.０８
実測値：Ｃ，６２.０６；Ｈ，６.２１；Ｎ，１１.９７
薬理学
最近、ドパミンＤ2受容体における固有活性を測定する方法が報告された[ラー
チ(Lahti)ら、モレキュラー・ファーマコロジー(Mol．Pharm.),42,432-438，
1993]。固有活性は、この受容体の「低親和性作動薬」(低Ａｇ)状態と、この受
容体の「高親和性作動薬」(高Ａｇ)状態の比率、すなわち低Ａｇ/高Ａｇを用い
て予想される。これらの比率は、与えられた化合物の作動薬活性、部分作動薬活
性および拮抗薬活性と相関しており、かかる活性は抗精神病効果を誘起する化合
物の能力を特徴付ける。
ドパミン自己受容体に対する親和性は、ジーメン(Seemen)およびシャウス(Sch
aus)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal
of Pharmacology),203,105-109,1991の標準的な実験的試験法の変法で確立した
。この方法では、均質化したラットの線条体脳組織を3Ｈ-クインピロール(Quin.
)および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベ
ータプレート(Betaplate)シンチレーションカウンターで計数する。
ドパミンＤ2受容体に対する高親和性は、フィールズ(Fields)ら、ブレイン・
リサーチ(Brain Res.),136,578(1977)およびヤマムラら編、ニューロトランスミ
ッター・レセプター・バインディング(Neurotransmitter Receptor Binding)，
レイバン・プレス(Raven Press)，N.Y.(1978)の標準的な実験的試験法で確立し
た。この方法では、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(Spiper.)
および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ハイ
ドロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル(ナショナル・ダイア
グノスティクス(National Diagnostics))と共に振盪し、パッカード(Packard)46
0CDシンチレーションカウンターで計数する。
本発明の代表的な化合物を用いた試験の結果を下記の表に示す。 医薬組成物
本発明の化合物は、それを必要とする患者に、そのままで、または医薬用担体
と共に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであってもよい
。
適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質またはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体
は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合さ
れている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合
で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキスト
リン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交
換樹脂が挙げられる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他
の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状
担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導
体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル
コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ
びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ
る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ
ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の
無菌液状組成物に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内投与してもよい。鼻腔内または
気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合は、本発明の化合物は、水
溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾルの形態で
利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を含有する経
皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担体は、活性
化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血流中への全
身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリーム剤および
軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの形態を取り
うる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油中水型のい
ずれの半固体懸濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンまたは親水ワ
セリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々な閉鎖用具
、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、
有
効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放出させてもよ
い。他の閉鎖用具は文献に公知である。
ドパミン平衡異常に罹患している特定の患者の治療に用いるべき用量は、担当
の医師が主観的に決定しなければならない。関係する変数としては、機能障害の
重篤度、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。
治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少ない低用量から開始さ
れる。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、用量を増大させる。
経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、治療を受ける個々の
患者に係る経験および標準的な医療原理に基いて、投与する医師により、決定さ
れる。
好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)で
ある。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位用量に
細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイアル、ア
ンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋)とすることができる。単位剤形は
、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるいは、か
かる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
409/12 409/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ネルソン，ジェイムズ・アルバート
アメリカ合衆国18977ペンシルベニア州ワ
シントン・クロッシング、デシジョン・ウ
ェイ・ウエスト７番
(72)発明者 シャー，ウレッシュ・シャンティラル
アメリカ合衆国08512ニュージャージー州
クランベリー、キングレット・ドライブ・
ノース３番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素、直鎖および有枝鎖Ｃ1−Ｃ10アルキル、シクロヘキシルメチルま たは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル またはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、 Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１また は２個の置換基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ1Ｒ2は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｒ3は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール- ２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．４-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾ イミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される 塩。 ４．４(７)-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１-(３)-メチル-１,３-ジヒドロ- ベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 ５．４-(３-ベンジルアミノ-プロボキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾー ル-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６．４-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒド ロ-ベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。 ７．４-[２-(４-tert-ブチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベ ンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ８．４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒド ロ-ベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。 ９．４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-ベンゾ イミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される 塩。 １０．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-ベンゾ イミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される 塩。 １１．６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。 １２．６-クロロ-４-{２-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。 １３．４-[２-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-１, ３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化合物またはそ の医薬上許容される塩。 １４．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾー ル-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １５．ドパミンＤ2作動薬の投与による治療に応答する哺乳動物の疾患を治療 する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の式： ［式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素、直鎖および有枝鎖Ｃ1-Ｃ10アルキル、シクロヘキシルメチルま たは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル またはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、 Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１また は２個の置換基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ1Ｒ2は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｒ3は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 １６．治療される疾患が精神分裂病である請求項１５記載の方法。 １７．治療される疾患がパーキンソン病である請求項１５記載の方法。 １８．治療される疾患がトゥーレット症候群である請求項１５記載の方法。 １９．治療される疾患がアルコール嗜癖または薬物嗜癖である請求項１５記載 の方法。 ２０．医薬上許容される担体と、治療有効量の式：［式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2は、水素、直鎖および有枝鎖Ｃ1-Ｃ10アルキル、シクロヘキシルメチルま たは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル またはピリジニルであり、各々は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、 Ｃ1-Ｃ6アルコキシドおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１また は２個の置換基で置換されていてもよい)から選択される；あるいは、 ＮＲ1Ｒ2は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； ｍは、１〜５； ｎは、１または２； Ｒ3は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、およびＣ1-Ｃ6アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。
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