TW383303B - 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one having dopamine receptor cooperativity - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消费合作社印災 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係關於一系列4 -胺烷氧基-1，3 -二氫苯並咪唑-2-_，其具多巴胺激導性質且可用於治療帕金森氏症， 陶氏症候群（Tourette’s syndrome),精神分裂症及酒 精及毒瘸。 發明背景 本發明化合物為具有不同程度固有活性（intrinsic a c t i v i t y )之多巴胺興奮劑且基本上不含錐體外副作用 。一些此等化合物為選擇性自體受體興奮劑，且故而為 部份興奮劑（亦即僅對自體受體而非突觸後D 2多巴胺 受體有活性）。以多巴胺自體受體興奮劑來引起抗精神 病活性之努力業已成功（Do「sini等，Adv. Biochem. Psychopharmacol·, 16, 645-648， 1977; Taraminga等 ，，Science, 200, 567-568;及 Tamminga等，Psychiatry ,398-402, 1986)。 作為選擇性自體受體興奮劑，本發明化合物提供腦多 巴胺系统之功能性調制作用，而不過份阻斷突觸後多巴 胺受體，其經観察係為其他臨床上有效治療精神分裂症 化學劑經常展現之嚴重副作用。多巴胺自體受體之啟動 導致降低神經之引發（n e u r ο n a 1 f i r i n g )且抑制多G胺 合成及釋出且故而提供一種控制多巴胺激導性系統之過 活性。 1 本發明化合物亦已發現具有高固有活性且投而其可作 為天然之神經遞質，亦即全興奮劑。故此，其可用於治 ,.；. (請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨O X 297公f ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印災 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係關於一系列4 -胺烷氧基-1，3 -二氫苯並咪唑-2-_，其具多巴胺激導性質且可用於治療帕金森氏症， 陶氏症候群（Tourette’s syndrome),精神分裂症及酒 精及毒瘸。 發明背景 本發明化合物為具有不同程度固有活性（intrinsic a c t i v i t y )之多巴胺興奮劑且基本上不含錐體外副作用 。一些此等化合物為選擇性自體受體興奮劑，且故而為 部份興奮劑（亦即僅對自體受體而非突觸後D 2多巴胺 受體有活性）。以多巴胺自體受體興奮劑來引起抗精神 病活性之努力業已成功（Do「sini等，Adv. Biochem. Psychopharmacol·, 16, 645-648， 1977; Taraminga等 ，，Science, 200, 567-568;及 Tamminga等，Psychiatry ,398-402, 1986)。 作為選擇性自體受體興奮劑，本發明化合物提供腦多 巴胺系统之功能性調制作用，而不過份阻斷突觸後多巴 胺受體，其經観察係為其他臨床上有效治療精神分裂症 化學劑經常展現之嚴重副作用。多巴胺自體受體之啟動 導致降低神經之引發（n e u r ο n a 1 f i r i n g )且抑制多G胺 合成及釋出且故而提供一種控制多巴胺激導性系統之過 活性。 1 本發明化合物亦已發現具有高固有活性且投而其可作 為天然之神經遞質，亦即全興奮劑。故此，其可用於治 ,.；. (請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨O X 297公f ) 五、發明説明（2 A7 B7 年月日 療具有不正常濃度之多巴胺之疾病來作為多巴胺替代品 ,例如精神分裂症，帕金森氏症及陶氏症候群。此等化 學劑為突觸後多巴胺d2受體之部份興奮劑且故而可用 於治療酒精癮及毒》。 於比利時專利8 5 0 , 1 6 6號，C i b a - G e i g y揭示以如下结 構式代表之化合物，其具有α及/?-腎上腺素激導性質且 可用於作為腦血管及抗高血壓藥劑·’

A HN 丫 Ο >-NH OH ΟCGP-12177 NHt-Bu 發明總論 本發明化合物為4-胺烷氧基-1,3-二氬-苯並咪唑-2-酮類，其以如下式I表示。 Η

Ο inN、R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 束 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中： R 1為氫或C 6烷基； R 2係選自氫，直Μ及分支C 烷基，' 環己基甲基或 -(C Η 2 ) m A「其中A「為苯基，萊基，喀嗯基，呋喃 基或吡啶基，各視需要K 一或兩個取代基各選自-4 - . 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ 297公t ) 五、發明説明（2 A7 B7 年月日 療具有不正常濃度之多巴胺之疾病來作為多巴胺替代品 ,例如精神分裂症，帕金森氏症及陶氏症候群。此等化 學劑為突觸後多巴胺d2受體之部份興奮劑且故而可用 於治療酒精癮及毒》。 於比利時專利8 5 0 , 1 6 6號，C i b a - G e i g y揭示以如下结 構式代表之化合物，其具有α及/?-腎上腺素激導性質且 可用於作為腦血管及抗高血壓藥劑·’

A HN 丫 Ο >-NH OH ΟCGP-12177 NHt-Bu 發明總論 本發明化合物為4-胺烷氧基-1,3-二氬-苯並咪唑-2-酮類，其以如下式I表示。 Η

Ο inN、R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 束 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中： R 1為氫或C 6烷基； R 2係選自氫，直Μ及分支C 烷基，' 環己基甲基或 -(C Η 2 ) m A「其中A「為苯基，萊基，喀嗯基，呋喃 基或吡啶基，各視需要K 一或兩個取代基各選自-4 - . 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ 297公t )

A7 P ；> {L B7 年刀二·, ____ __ _________. _____ _ _ _ 五、發明説明（3 ) — d‘

Cl-(3烷基，鹵素，C l -S烷氧化物及三氟甲基所 取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或NR1 R2為1,2,3,4 -四氫眩啉-1-基或1,2,3,4 -四氫 異睹啉-2-基； m 為 1 - 5 ; η 為1或2 ; R 3為氫或C 垸基； Y 為S素，C 1 一6烧基及c 1—6烧氧基； 及其翳藥可接受鹽類。 酸加成鹽可由一種本發明化合物及一種翳藥可接受酸 所組成，該鹽包括但不限於氫氯化物，氫溴化物，氫碘 化物，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽， 琥珀酸鹽，擰檬酸鹽，蘋果酸鹽，乳酸鹽及笨甲酸鹽。 本發明化合物為多巴胺自體受體興奮劑，亦即其用Μ 調劑神經遞質多巴胺之合成及釋放。其故而可用於治療 多巴胺激導性系統之異常，例如精神分裂症，帕金森氏 症及陶氏症候群。此等化學劑在突觸後度巴明〇2受體 為部份興奮劑且投而可用於治療酒精及毒癮。 經漪部中央標率局貞工消f合作社印裝 物個 合兩 述化或 詳 I i 明式當 發。 時 I 氫 画為 由 2 . 及

餚 製 來 序 犋 整 完 之 示 所 IV 如 基 護 保 當 適 佳 較 其 列 圖 I 第 ο 氮 } 本 Η 基為 護 3 保： 來 基R2 羰中 氧其 醯 { 丁物 三 合 第化 或明 基發 醯本 乙備 氟製 三示 及 驟 步 之 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)六4規格（2丨0>< 297公釐）

A7 P ；> {L B7 年刀二·, ____ __ _________. _____ _ _ _ 五、發明説明（3 ) — d‘

Cl-(3烷基，鹵素，C l -S烷氧化物及三氟甲基所 取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或NR1 R2為1,2,3,4 -四氫眩啉-1-基或1,2,3,4 -四氫 異睹啉-2-基； m 為 1 - 5 ; η 為1或2 ; R 3為氫或C 垸基； Y 為S素，C 1 一6烧基及c 1—6烧氧基； 及其翳藥可接受鹽類。 酸加成鹽可由一種本發明化合物及一種翳藥可接受酸 所組成，該鹽包括但不限於氫氯化物，氫溴化物，氫碘 化物，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽， 琥珀酸鹽，擰檬酸鹽，蘋果酸鹽，乳酸鹽及笨甲酸鹽。 本發明化合物為多巴胺自體受體興奮劑，亦即其用Μ 調劑神經遞質多巴胺之合成及釋放。其故而可用於治療 多巴胺激導性系統之異常，例如精神分裂症，帕金森氏 症及陶氏症候群。此等化學劑在突觸後度巴明〇2受體 為部份興奮劑且投而可用於治療酒精及毒癮。 經漪部中央標率局貞工消f合作社印裝 物個 合兩 述化或 詳 I i 明式當 發。 時 I 氫 画為 由 2 . 及

餚 製 來 序 犋 整 完 之 示 所 IV 如 基 護 保 當 適 佳 較 其 列 圖 I 第 ο 氮 } 本 Η 基為 護 3 保： 來 基R2 羰中 氧其 醯 { 丁物 三 合 第化 或明 基發 醯本 乙備 氟製 三示 及 驟 步 之 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)六4規格（2丨0>< 297公釐） ^ 29五、發明説明（33 ；A7 > .-).1 B7 ] ^1 — ',J{ 經濟部中央標準局員工消费合作社印5< C is Η i9 N 3 0 2 · HC1. 0.25H2 0 之元素分析： 計算值：C , 61 . 71 ; Η ,5.90; N，11·99 實測值：C,61.90; Η,5.88; N,11.97 實施例1 3 4-[2-(3-笨-丙胺基）-乙氧基）-1,3-二氫-苯並咪嗖-2-嗣 依中間體4及5及賁施例1所用一般步驟，使用N - [ 2 -(2-胺基-3-硝-苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟- N- (3-苯-丙 基）-乙醯胺（3k)生成標題化合物圼白色固體；MS ( + )FAB m/e 312 (M + H +、。 C is Η 2i N a 0 2 · 0.5Η2 〇 之兀素分析： 計算值：C,67.48; Η ,6.92; Μ,13.12 實測值：C , 6 7 , 8 1 ; Η , 6 . 7 6 ; Ν , 1 3 . 5 1 該自由鹼Μ醚狀HC1處理生成氫氛酸鹽圼白色固體 (90.9%), rap 243-245 °C; MS ( + )FAB m/e 312(Μ + Η+)。 C18H21N3 〇2 · HC1之兀素分析： 計算值：C,62. 15; Η,6.38; Ν, 12.08 實測值：C , 6 2 . Ο 6 ; Η , 6 , 2 1 ; Ν , 1 1 · 9 7 藥理學 近來已報導多巴胺D2受器上實質活性之方法（Lahti 等人，Mol. Pharm, 42, 432-438, 1993)。實質活性可 使用受器之”低親和度促進劑”（L 〇 w A g )狀態及受器上”高 親和度促進劑”（Η丨g h A d狀態之比例，即I： 〇 w A g / H U h A g 而預測。此比例與化合物之促進力，部份促進力，及培 抗力活性相關，此活性顯示化合物可引起抗精神病活J4 -35- ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（(：〜5)/\4規格（210'/ 297公逄） 五、發明説明（4 A7 B7 第I圃

CDI THF o^CFa O^M%1仿。 1. K2C〇3 Me0H/H20 2, Ηα Η

〇 HC1 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印來 第I圖顯示本發明化合物（當R 3非為Η時）之一種 合成路徑。 -6 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A?' BI_______' ^ '五、發明説明（34) 之能力。 多巴胺自體受器親和力係由修改Seemen及Schaus, European Journal of Pharmacology 203, 105-109, 1991之標準實驗方法而測定，其中將均質大鼠紋狀體腦 組織3 Η - q u i η p丨「ο 1 e ( Q u i η .)及不同濃度試驗化合物來 培育，過滹，清洗，並Μ/3平板閃爍計數器計算。 多巴胺D - 2受器之高親和力係由修改F i e 1 d s等人， Brain Res., 136， 578(1997)及 Yamamura等人，eds, Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N . Y . (1 9 7 δ )之標準實驗方法而測定，其中將均質邊緣體 腦組織3 Η -螺環哌啶酮（S p i f> e r .)及不同濃度試驗化合 物來培育，過滹，清洗，MHydrofluor閃爍液 (National Diagnostics)並 K Packard 460 CD閃爍計數 器計算。 下表所示為本發明代表化合物之試驗结果。 ----------------訂------嚷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（ A7 B7

R^X DMSO K2C03 O^V^'R1 ^K^NR3COCF3 k2C〇3CXn〇2 1

H McOH/H2Q

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R1 ----------¾------IT------^ '請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公t ) ! 88. 6. 2 9 S8^303 ΚΊ Β7 Μ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 —^— 五、發明説明（ 37 ) 1 1 形 式 的 組 成 物 〇 1 無 菌 溶 液 或 懸 浮 液 的 液 體 醫 藥 組 成 物 可 用 於 例 如 肌 肉 1 » 腹 膜 内 或 皮 下 注 射 來 使 用 〇 姐 菌 溶 液 可 經 靜 脈 投 藥 0 V 請 1 先 1 亦 可 K 液 體 或 固 ηβ 體 組 成 物 形 式 m <·.丄 P 投 藥 0 閱 讀 1 | 本 發 明 化 合 物 亦 可 以 傳 統 栓 劑 形 式 經 直 腸 施 用 0 經 背 I& 1 I 之 1 内 或 經 氣 管 吸 人 或 吹 入 投 藥 時 t 本 發 明 化 合 物 亦 可 配 方 意 1 ί 事 1 成水溶液或部份水溶液 i 而 後 其 可 >λ 氣 霧 劑 形 式 來 使 用 項 1 J 0 本 發 明 化 合 物 亦 可 透 過 使 用 包 含 活 性 化 合 物 及 載 劑 之 填 % 1 h 1 皮 貼 布 經 皮 Jf 來 施 用 0 該 載 劑 對 活 性 化 合 物 壬 惰 性 9 頁 1 I 對 皮 慮 Μ 毒 且 容 K 經 皮 慮 輸 送 藥 劑 經 系 統 性 吸 收 至 血 流 1 1 内 0 載 劑 可 呈 任 何 形 式 如 乳 齊 劑 及 軟 賫 劑 糊 劑 膠 漿 1 劑 及 封 阻 裝 置 0 乳 膏 劑 及 軟 膏 劑 可 為 水 包 油 或 油 包 水 形 1 訂 式 的 黏 稠 液 體 或 半 固 態 乳 液 0 糊 劑 包 含 吸 收 性 粉 末 分 散 1 於 含 有 活 性 成 份 之 石 油 或 親 水 性 石 油 亦 可 適 用 〇 多 種 封 1 1 m 裝 置 亦 可 用 於 將 活 性 成 份 釋 入 血 流 中 如 於 含 有 活 性 1 I 成 份 及 或 Μ t\w 載 劑 或 有 活 性 成 份 基 質 的 貯 器 内 蓋 覆 半 1 1 滲 透 膜 者 0 其 他 封 阻 装 置 為 文 獻 中 已 知 〇 ，泉 1 用 治 療 患 有 多巴胺不 平 衡 之 特 殊 患 者 之 劑 量 必 需 由 1 I 參 與 治 療 之醫4主觀 地 決 定 0 此 等 涉 及 變 數 包 括 m 能 障 礙 1 1 之 嚴 重 性 t 患 者 之 am 體 型 年 龄 及 反 應 型 式 0 1 1 治 療 通 常 係 以 低 於 化 合 物 最 適 劑 量 的 較 少 劑 量 開 始 〇 1 I 而 後 增 加 劑 量 直 到 達 到 E! 取 佳 效 果 t □ 服 < i ' 非 經 腸 鼻 或 1 1 氣 管 内 施 用 的 精 確 劑 量 係 由 施 藥 的 醫 師 基 於 個 別 欲 治 療‘ 1 I 主 體 而 決 疋 0 1 1 I -39- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公f ) 五、發明説明（6 A7 B7 第BI圖顯示本發明化合物（其中R 1及R 2均不為Η 之合成路徑。 第Μ圖

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員H;消費合作、杜印製 第IV圖顯示用Μ製備一種中間體（其中Y為Cl)之步 驟 第IV圖0^' -NH2 ncs,、02 叫N ζλ η 如下特殊實施例顯示用Κ製備中間體及本發明化合物 之合成步驟且不應建構來限制本掲示之領域。熟悉有機 合成技術之人士應了解仍有其他路徑本製備本發明化合 物。反應物及中間體或為市售可得者或可依標準文獻步 驟來製備。 中間體1 a 2 -（2-氯乙氧基）-6-硝笨胺 -8 ~

C

nh2 N〇2 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 訂 經满部中夾標準局員工消费合作社印製 A7B7五、發明説明（7 ) 方法1 於2-胺基-3-硝酚（5.0g, 32.4mmo丨e)，三笨基膦（12.8g ，4 8. 7 mmole)及 2-氯乙醇（3. 9g, 4 8. 7 mm ole)於四氫呋喃 (12〇1^)之溶液於0-51下以30分鐘加人重氮二羧酸二乙 酯（8.5g, 48.7niniole)於四氫呋喃（75mL)之溶液。混合 物Μ 2 3 1C加溫且授拌1 8小時。溶劑於真空下移除再生成 棕黒油。Μ層析（1 . 3 k g矽膠，3 0 %己烷-乙酸乙酯）純化 ，生成 3 . 1 g ( 4 4 . 2 ίΚ)之橘色固體；m p 7 1 - 7 3 t： ; M S ( + ) P B E I m/e 216/218 (M + ) C8 H9 C1N2 之元素分析： 計算值：C,44. 36; Η ,4.19; N, 12.93 實測值：C,44.45; Η,4.02; N, 12.97 方法2 一含有 2 -胺基-3 -硝基酚（3 2 . 0 g , 0 . 2 0 8 m ο 1 ) , 1 , 2 -二 氯乙烷（260.0g, 2.65m〇l),碳酸鉀（35.0g, 0.252mo) R 2 - 丁烷酮（7 5 0 ra L )之漿液回流2 4小時。'混合物經冷卻 、過滤且固體Μ乙酸乙酯清洗。濾液經濃縮成油狀殘物 ，其溶於乙酸乙酯（5 0 0 m L )。有機層Μ 1 Ν氫氧化納（2 5 0 m L ),水（5 0 0 m L )及鹽水（2 X 5 0 0 m L )清洗且以無水硫酸鎂 乾燥。濃締過滹溶液且Μ己烷研製殘物生成3 7 . 8 g (8 4 · 6 !〇 產物，呈橘色固體，m p 7 1 - 7 ,VC ; M S ( + ) P B E I m / e 2 1 6 / 2 1 8 ( M ")。 中間體1 b _ 2 - ( 3 -溴丙氧基）-6 _硝苯胺 ,V -9- * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'va 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（8 ) 依方法2步驟且使用1 , 3 -二溴丙烷，得標題化合物呈黃 色固體。（78.7%)mp 88-89”； MS El m/e 274/276(M+) 0 C9 HuB「N2〇3之元素分析： 計算值：C,39.28; Η,4.03; N, 10. 18 實測值：C,39.71; Η, 3.91; N, 10.27 中間體2 a 2 -(2-苄胺乙氧基）-6-硝苯胺 2-(2 -氯-乙氧）-6-硝基-笨胺（la, 3.0g, 13.8mmol) 及苄基胺（9.0g, 84,0mmol)之混合物於100-110°C下淨 加熱6小時。過量苄基胺K蒸餾於真空（7 0 - 7 5 10 / 0 . 1 m m ) 移除。殘物被傾入1 N氫氧化納（3 0 0 m L )且以乙酸乙酯（2 X ,300mL)萃取。结合有機層，Μ水（2X, 300mL)及鹽水 (3 0 0 m L )洗。乙酸乙酯層Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾且於 真空下移除溶劑，生成5 . 1 g之粗製紅色油。Κ層析 (5 0 0 g矽膠，乙酸乙酯：2 Μ N Η 3於甲醇，2 0 : 1 )純化， 生成3.5“（89.3!1：)之紅色半固體，111?33-60°(：;卜丨5£1 ni/e 2 8 7 ( Μ + 卜 〇3之兀素分析： 計算值：C,62.71; H, 5.96; N, 14. 62 實測值：C,62.64; H,6.04; N, 14.23 1 DMS0可用於此反應作為溶劑 採用此一般步驟且使用2 -(2 -氯乙氧基）-6 -硝苯胺或 2-Π-溴丙氧基）-6-硝苯胺或4 -氯- 2- (2-氯乙氧基）-6- -10- ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中夾標準局Μ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 硝苯胺及4-甲基-苄胺，1-萘-甲胺，4-第三丁基-苄胺， 啤吩-2-甲基胺，4-氛苄胺，吩-3-甲胺，1,2,3, 4-四 氫異Hi啉或3 -苯基-卜丙胺，產生如下中間體2b-21,分 別為： 2b 2-[2-(4 -甲苄胺基）-乙氧基]-6 -硝苯胺，圼黃色固 體（89%), mp 55-57 °C; El m/e 301(『）。 C 16 Η 13 N 3 0 3之元素分析： 計算值：C,62. 71; Η,5.96; Ν, 14. 62 實測值：C,62.64; H,6.04; Ν,14.23 2c 2 - ( 3 -苄胺丙氧基）-6 -硝苯胺，圼橘色稠油（8 5 . 5 % ) ；MS EI m/e 301 (Μ * ) 〇 C 16 Η 13 N 3 0 3之兀素分析： 計算值：C,63.77; Η,6.36; N, 13.94 實測值：C, 63.66; Η ,6.28; N, 13.89 2d 2-(2-[(萘-卜基甲基）-胺基]-乙氧基6 -硝笨胺， 圼黃色固體（76.3¾)， rap 66-67 °C; MS El m/e 337(M+)

O C 19 H 13 N 3 0 3之元素分析： 計算值：C,67.64; Η,5.68; N, 12.45 實測值：C,67.20; Η,5.66; N, 12.26 2e 2-[2-(4 -第三丁苄胺基）-乙氧基]-6 -硝苯胺，呈橘 色稠油（8 3 · 3 % ) ; M S E I m / e 3 4 3 ( H + )。 C is Η 25 N 3 0 a 0 . 2 5 Η 2 0 之兀素分析： 計算值：C,65.59; Η,7.39; 12.07 實測值：C,65. 89; Η, 7.20; N, 11. 94 . τΐ 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（<：〜5)/\4規格（2丨0'乂 297公釐） ----------------,1Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印努 A7 B7 五、發明説明（10 ) 2f 2-硝基-6-{2-[(Pf吩-2-基甲基）_胺基]-乙氧基}-苯胺，里紅色半固體物質（88.5%); MS El m/e 389(M+) Ο

Cl3HisN3 〇3 S之兀素分析： 計算值：C,53.23; Η,5,15; N, 14. 32 簧測值：C，52.86; Η,4.93; Ν, 14. 15 2g 2-[2-(4 -氯苄胺基）-乙氧基]-6 -硝苯胺，圼搞色固 體（87.8V), mp 61-62T：; MS El m/e 322/324(M+)。 C 15 Η 16 N 3 0 3 0.25 H 2 〇 ： 計算值：C,55.22; H, 5.10; N, 12. 88 實測值：C , 5 5 . 2 7 ; H , 4 . 96 ; N, 12.88 2h 2 -(2 -苄胺乙氧基）-4 -氯-6 -硝苯胺，圼棕橘色固體 (54.0¾). nip 87-88 1'； MS El m/e 321/323(M+)° CisHisCiNs 〇3之兀素分析： 計算值：C,55.99; Η,5.01; N, 13.06 實測值：C, 55.85; Η,4.90; N, 13. 13 2 i 4-氣-2-硝基- 吩_2-基甲基）_胺基]-乙氧 苯胺，圼黃色固體（44.0¾)， mp 74-75 °C; MS El m/e 327/329(M+ 卜 C u H C 1 N 3 0 2 S之元素分析： 計算值：C,47.67; Η,4.33; N，12. 75 簧測值：C,47.54; Η,4.11; Ν, 13.06 ' 2 j 4 -氛_2 -硝基_6-{2-[(ΡΪ吩-3-基甲基）-胺基]_乙氧 苯胺，圼黃色固體（3 3 . 3 ：)； )， m ρ 7 7 - 7 8 ; M S E I m / e ’ k· -12- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----- m n I— n -^-— I 丁 、-» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（11 ) 3 2 7 / 32 9 (M + 卜 C13H14CIN3 〇2 S之兀素分析： 計算值：C,47.67; H,4.33; N，12.75 實測值：C,47.5 4; H,4. 18; N, 12.80 2k 2-[2-(3,4 -二氫-1H -異 P'i 咐-2-基）_乙氧基]_6 -硝 苯胺，呈黃色固體（87.1%), πιρ 95.97f; MS El m/e 3 1 3 ( Μ + ) ◦ C17H19N3 〇2之兀素分析： 計算值：C.65.16; Η,6,11; N,13.41 實測值：C , 6 4 . 7 8 ; Η , 6 . 1 1 ; N , 1 3 _ 4 0 21 2 -硝基- 6- [2-(苯丙胺基）-乙氧基]-苯胺，圼橘色 稠油（83.9%); MS El ra/e 315CM+)。 C17H21N3 Ob · 0.25H2 0 之兀素分析： 計算值：C,63.83; Η,6.77; Ν ,13.14 實測值：C,63.90; Η,6.56; Ν, 13.07 中間體3a 卜[2-(2-胺基-3-硝笨氧基）-乙基]-1苄基-2,2,2-三氟 乙醯胺 於2-(: 2-苄胺-乙氧）-6-硝基-笨胺（2a, 0.5g, 1.74 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol)及三乙胺（〇.32mL, 3.48mmol)於無水二氯甲烷（10 inL)之溶液於23°C下加入三氟乙酸酐（0.32mL, 2.26mniol) 。於2小時後，反應K醚稀釋且K飽和碳酸氫納（3 X δ 0 m L )清洗且有機層Μ無水硫酸鎂乾燥。過濾且揮發溶劑> 生成 0.55s (81.7¾ )之黃色固體，mp 134-135C; MS ΕΙ ’ K. -13- ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0'Χ 297公f ) 經消部中夾標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) u/e 3 8 3 (Μ + 卜 C 17 Η 16 F 3 Ν 3 Ο 4之兀素分析： 計算值：C,53.27; Η,4.21; Ν, 10.96 實測值：C,53. 09; Η,4.35; 10. 93 依此一般步驟旦使用2 -[2 -(4 -甲基-苄胺基）-乙氧基] -6 -硝苯胺，2-(3 -苄胺丙氧基）-6 -硝苯胺，2-{2_[(萦-1-基甲基）-胺基]-乙氧基）-6-硝苯胺，2-[2-U-第三丁 苄胺基）-乙氧基]-6 -硝苯胺，2 -硝基-6-{2-[(瞎吩-2-基甲基）-胺基]-乙氧}-苯胺，2-[2-(4_氯苄胺基）-乙氧 基]-6 -硝苯胺，2 -(2 -苄胺乙氧基）-4 -氯-6 -硝苯胺，4-氯-2-硝基-6-{2-[(瞎吩-2-基甲基）-胺基]-乙氧}-苯胺 ,4 -氛-2-硝基-6-{2-[(喀吩-3-基甲基）-胺基]-乙氧} 笨胺及2 -硝基- 6- [2 -(3 -苯丙胺基）-乙氧基]-笨胺，分 別生成： 3b 1[2-(2-胺基-3-硝笨氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-付_ (4 -甲苄基）乙醯胺，呈黃色固體（7 9 :¾ ) , m p 1 7 2 - 1 7 3 °C ; MS El m/e 3 9 7 (M + 卜

CisHisF3 Ns 〇4之兀素分析： 計算值·· C, 5 4.41; Η ,4.57; Ν, 10.58 實測值：C,54. 34; Η,4.3 3; Ν, 10.53 3c Ν-[3-(2 -胺基-3-硝笨氧基）-丙基]-Ν-苄基- 2,2,2-三氟乙醯胺，圼黃色固體（67.8%), mp 9 2 . 9 3 °C ; M S Ε I m/e 3 9 7 (Μ + )- -14- . 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) /\4>見格（210X 297公t ) — — — — —— — — ——— I n ϋ ID ID n T 4 、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ B7 五、發明説明（13 )

CisHisF3 N3 〇4之兀素分析： 計算值：C,54.41;H,4.57; N.10.58 實測值：C,54.30; Η,4.50; N, 10.50 3d 1^-[2-(2-胺基-3-硝苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-付-萘-卜基甲基乙醯胺，圼黃橘色固體（75.3¾). mp 133-135〇C ； MS El m/e 43 3 (M + ) °

CiiHisFa N3 〇4之元素分析： 計算值：C,58.20; Η,4.19; N,9.70 實測值：C,58.28; Η,4.07; N,9.48 3e N-[2-(2-胺基-3-硝苯氧基）-乙基]-N-(4-第三丁苄 基）-2,2,2-三氟乙醯胺，呈黃色固體（82.0!«)，11^80-82 °C； MS El m/e 439(M + ) 〇 C2lH24F3 N3 〇4之元素分析： 計算值：C,57.40; Η,5.51; N，9.56 實測值：C, 57. 09; Η,5.31; N, 9. 40 3f N-[2-(2 -胺基-3-硝笨氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-H-[¢吩-2-基甲基乙醯胺圼黃色固體（77.4¾),πlpl43-l44。C; MS El m/e 3 8 9 ( M + )。 C H i_4 F 3 N 3 0 4 S 之元素分析： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

計算值：C,46.27; Η,3.62; N, 10.79 實測值：C,46. 19; Η，3.39; N, 10. 64 3g N- [2-(2 -胺基-3-硝笨氧基）-乙基]-N- (4 -氯节基）-2,2,2-三氟乙釀胺，圼黃色固體（84. 0!〇, πιρ· 138-139 °C a ；MS (十）FAB ra/e 418/420(M+H+ 卜 ’ k. -15- * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公楚） 經满部中央標冬局員工消费合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（14)

CitHisCIFs Na 〇4之兀素分析： 計算值：C,48.88; H,3.62; H, 10.06 實測值：C, 48.66; H,3.47; N,9.82 3h N-[2-(2-胺基-5-氯-3-硝苯氧基）-乙基]-N-苄基-2,2 ,2 -三氟乙醯胺，呈黃色固體（67.9¾). mp 106-108 ；MS ( + ) F A B m/e 41 8/420 (M + H + ) 〇 CivHisCiFa Ns 〇4之兀素分析： 計算值：C,48.88; Η,3.62; N, 10.06 實測值：C，48.96; Η, 3.50; N, 10.03 3 i «-[2-(2-胺基-5-氯-3-硝苯氧基）-乙基]-2,2,2-三 氟-N -喀吩-2 -基甲基乙醯胺，呈黃色固體（5 9 . 6 % ) , m p 97-9810; MS El m/e 423/425(M + 卜 C1.5H13CIF3 Ma S 之兀素分析： 計算值：C,42.51; Η,3.09; N,9.92 實測值：C,42.37; Η,2.97; N,9. 84 3 j ^1-[2-(2-胺基-5-氯-3-硝苯氧基）-乙基]-2,2,2-三 氟- N- H塞吩-3-基甲基乙醯胺，呈黃色固體（80.(U), mp 1 4 9 - 1 5 0 °C ； MS El m/e 423/425(M+ ) C IB H 13 C 1 F 3 N 3 0 4 S 之兀素分析： 計算值：C,42.51; Η,3.09; N,9.92 實測值：C, 42.02; Η,2.95; N,9.78 3k 1[2-(2-胺基-3-硝苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟~択-(3 -笨丙基）-乙醯胺，呈黃色固體（7 2 . 6 % ) , ra p 8 1 - 8 2 t：. ；MS El m/e 411 (M + 卜 -16- ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公楚） ---------A------,1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 )

CigH2〇F3 M3 〇4之兀素分析： 計算值：C,55.47; H,4.90; N, 10.21 簧測值：C,55.57; H,4.66; N, 10.23 中間體4a ^-苄基-1^-[2-(2,3-二胺苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-乙 醯胺 N-[2-(2-胺基-3-硝基-苯氧基）-乙基]-N-苄基- 2,2,2 -三氟乙醯胺（3a, 2.4g, 6.26mmol)及 10¾ 鈀於碳（0.40g) 於乙醇（200mL)之混合物於50-551C加人阱水合物（2.0g) 於乙醇（2 5 π L )之溶液。反應溶以於2 3 C下攪拌1 8小時， 而後透過s ο 1 k a f 1 〇 c濾除催化劑且溶劑於真空下移除生 成1.96g(88.9%)之琥珀色油。自乙酸乙酯-己烷结晶生 成白色固體，mP 118-119°C; MS ( + )FAB m/e 354(M + H +卜

Cl?Hl8F3 〇2之兀素分析： 計算值：C,56.58; Η,4.72; N, 12.38 實測值：C,57.49; Η,5.10; N, 11.86 依上示步驟且採用N-[2-( 2 -胺基-3-硝苯氧基）-乙基] -2,2,2 -三氯- H-(4-甲苄基）乙醯胺，N- [3-(2 -胺基-3-硝苯氧基）-丙基]-1苄基-2,2,2-三氟-乙醯胺，^1-[2-(2-胺基-3-5肖苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-1_-1-基甲 基-乙醯胺，N - [ 2 -（ 2 -胺基-3 -硝苯氧基）-乙基]-N - ( 4 -第三丁苄基）-2,2,2-三氟-乙醯胺，1[2-(2-胺基-3-硝> 苯氧基）-乙基]-2,2,2 -三氟-N-哮吩-2-基甲基-乙醯胺， ’ k· -17- * 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4現格（210 X 297公廑） -n n In . ........ . . n r-^ - n n m m n T l、\呑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（16 ) A7 B7

N-[2-(2 -胺基-3 -硝苯氧基）-乙基]-N-(4 -氯苄基）-2,2, 2- 二氟_乙醯胺，N-[2_(2_胺基-5-氯-3-硝苯氧基）_乙 基]-1苄基-2,2,2-三氟-乙_胺，^-[2-(2-胺基-5-氯- 3- 硝苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-N-卩畜吩-2-基甲基-乙 醯胺，及N-[2-(2 -胺基-5 -氯-3 -硝苯氧基）-乙基]-2,2, 2 -三氟-N-fft吩-3 -基甲基-乙醯胺，分別生成： 4b N-[2-(2 , 3-二胺笨氧基）-乙基]-2 , 2 , 2-三氟-N-(4 -甲苄基）-乙醯胺，圼白色固體（85.0%), rap 94-96 °C MS Ε I in / e 3 6 7 (M + ) Ο C is Η 20 F a N 3 0 2之 元 素 分 析 計 算 值 ：C , 58 . 8 5; Η , 5 . 49 N , 11. 44 實 測 值 :C，58 · 9 1; Η , 5 . 32 N , 11. 45 Ν- 苄 基-N- [3 -(2 , 3- 胺 苯 氧 基） 一丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^. 經濟部中次標準局貝工消费合作社印製 氟-乙醯胺，呈白色固體（86.5¾). rap 56-58 °C; MS EI m/ e 367 (Μ + ) 〇 C is H 2〇 F 3 N 3 0 2之元素分析： 計算值：C,58.85; Η,5.49; N, 11.44 實測值：C , 5 9 . 0 0 ; Η , 5 · 4 2 ; N，U . 4 8 4 d ^-[2-(2，3-二胺苯氧基）-乙基]-2，2，2-二氟-^1-辛-卜基甲基-乙醯胺，圼黃色裯油（63.(Π); MS ( + )FAB in / e 4 0 4 ( M + H )° C 21 H 2〇 F 3 N 3 0 2之元素分析： 計算值：C,62. 53; Η, 5.00; N, 10.42 莨測值：C , 6 2.45 ; Η , 4 . 9 8 ; N , 1 0 · 2 0 -18- ' 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公t ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 4e N-(4-第三丁苄基）-N-[2-(2,3-二胺苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺，呈棕色稠油（72.7!〇;讨5£1111/6 4 0 9 (M + 卜 4f 1^-[2-(2,3-二胺苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-^哮 吩-2 -基甲基-乙醯胺，呈白色固體（41.0¾). mp 72-74T： ；MS ( + ) FAB m/e 40 4 (M + H + 卜 C is H F 3 N 3 0 2 S之元素分析： 計算值：C , 5 0 . 1 3 ; Η , 4 . 4 9 ; N , 1 1 · 6 9 實測值：C,50.09; Η,4.38; N,11.59 4g N-(4-氯苯基）-N-[2-(2,3-二胺苯氧基）-乙基]-2, 2,2 -三氟乙藤胺，呈棕色油（80.9%); MS El m/e 387/ 3 8 9(M+ )。 C17H17CIF3 Ns 〇2之兀素分析： 計算值：C,52.65; Η,4.42; H, 10. 84 實測值：C,52.47; Η,4.51; 10.60 4 h N -节基- N- [2-(2,3 -二胺-5-氯苯氧基）-乙基]_2,2 ,2 -三氟乙醜胺，呈棕色稠油（76.2%); MS El m/e 387/ 3 8 9 (Μ + )。

Ci?Hi7ClFa N3 〇2之兀素分析： 計算值：C,52.65; Η,4.42; N, 10. 84 實測值：C,52.47; Η,4.39; Ν, 10.90 4 i N-[2-(2,3-二胺-5-氯苯氧基）-乙基]-2,2,2-二氟-N -瞎吩-2 -基甲基-乙醯胺.圼棕色稠油（7 1 . 4 % ) ; M S E I m/e 3 9 3 / 3 9 5 ( Μ + 卜 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2)0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 今-- 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) C 15 H C 1 F1 3 N 3 0 2 S 之元素分析： 計算值：C,45.75; H,3.84; N，10.67 實測值：C,45.58; Η ,3.93; N, 10.64 43^1-[2-(2,3-二胺基-5-氯苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟 -N-瞎吩-3-基甲基-乙醯胺，圼棕色稠油（75.(U); MS El ra/e 3 9 3 / 3 9 5 (Μ + ) °

CuHiSClF3 N3 02 S之元素分析： 計算值：C,45. 75; Η，3.84; N, 10.67 簧測值：C,45.39; Η，3.84; N,10.56 中間體5 a 料-苄基-2,2,2-三氟-1[2-(2-氧-2,3-二氫-1卜苯並咪 唑-4 -基氧基）-乙基]-乙藤胺 付-苄基-^1-[2-(2,3-二胺-苯氧基）~乙基]-2,2,2-三氟 _ 乙醯胺（0 . 2 8 g , 0 . 8 0 4 m m ο 1 )及二咪唑羰基（0 . 3 2 6 g , 2 . 0 m nt ο 1 )於無水四氫呋喃（1 0 m L )之混合物於2 3 t!下授拌 2小時。反應物被傾人水中且以乙酸乙酯萃取（2xl50mL) 。有機層Μ無水硫酸鎂乾燥，過滹且於真空下移除溶劑 。Μ層析I60g5夕膠，乙酸乙酯：己烷=2Μ HH 3於甲醇 (15:5:1)純化，生成0.29g(94.8%)之無水油。自己烷結 晶生成白色固體，m P 1 2 1 - 1 2 3 ； M S E I m / e 3 7 9 ( Μ + )。

CigHifjFs Os之兀素分析： 計算值：C,56. 99; Η ,4.25; N, 11.08 實測值：C，5 7 · 0 9 ; Η , 4 . 0 7 ; Ν , 1 1 . 1 0 使用Ν - [ 2 - ( 2 , 3 -二胺-笨氧基）-乙基]-2，2 , 2 -三氟-Ν - —2 0 - * 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印說 A7 B7五、發明説明（19) (4 -甲苄基）-乙醯胺，N -苄基- N- [3-(2,3 -二胺-苯氧基） -丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺，（<-[2-(2,3-二胺-苯氧基） -乙基]-2,2,2-三氟-卜萦-1-基甲基-乙醯胺，1(4-第 三丁苄基-(1-[2-(2,3-二胺-苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟 -乙_胺，1[2-(2,3-二胺-苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟 -N-Hf吩-2-基甲基-乙醢胺，H-(4 -氯苄基）-N-[2-(2,3- 二胺-丙氧基）-乙基]-2,2,2 -三氣-乙醯胺，N -苄基-H-[ 2 -(2 ,3-二胺-5-氯苯氧基）-乙基]-2,2, 2-三氟-乙醯胺， N-[2-(2,3-二胺-5-氯-苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-H-B零吩-2-基甲基-乙醯胺及N-[2-(2,3-二胺-5-氯苯氧）-乙基]-2,2,2-三氟-N-晴吩-3-基甲基-乙醯胺於上示一 般步驟，分別生成： 5b 2,2，2-二氟-択_(4-甲节基）-^_[2-(2_氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-4 -基氧基）-乙基]-乙醢胺· 0.1乙酸乙酯， 圼白色固體（96.6¾). mp 194-196 °C; MS ( + )FAB in/e 3 9 4 (M + H + )。 C 19 H is F a N 3 0 3 · 0.1C4 He 02 之元素分析： 計算值：C,57.94; Η,4.71; N, 10.45 賁測值：C,57. 90; Η,4.60; N, 10. 19 5 c N -节基 _2,2,2 -三氟- Ν_[3-(2 -氧 _2,3 -二氫-1H -苯 並眯唑-4 -基氧基 > -丙基]-乙醯胺，呈白色固體（8 6 . 0 ) ,mp 114- 116t; MS ( + )FAB m/e 394(M;H+)。 C 19 H is F 3 N 3 0 3之兀素分析： 計算值：C,58.01; Η,4.61; N, 10.68 實測值：C,57.67; Η,4.37; N, 10. 49 . -2 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坭格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7五、發明説明（20 ) 5d 2,2,2-三氟1-萘-1-基甲基-卜[2-(2-氧-2,3-二氫 -1H -苯並咪唑-4-基氧基）-乙基]-乙醯胺，呈白色固體 (90.0¾). mp 88-90T：; MS El m/e 429(M+)。 C22H.ISF3 N3 〇3之兀素分析： 計算值：C,61.54; Η,4.23; N,9.79 實測值：C,61.34; H,4.25; Ν,9.52 5e 1(4-第三丁苄基）-2,2,2-三氟-{<[2-(2-氧-2,3-二 氫-1H -苯並眯唑-4-基氧基）-乙基]-乙醯胺，圼白色固 體（84.9¾). mp 184-1851 MS El ni/e 435(M+)。 C22H24F3 N3 〇3之兀素分析： 計算值：C,60.68; Η,5.55; N,9.65 實測值：C,60. 59; Η, 5.55; Η ,9.66 5 f 2,2，2-三氟-^-[2_(2_氧_2,3-二氣-11'1-苯並_睡 -4 -基氧基 > -乙基]-Ν - II?吩-2 -基甲基-乙醯胺，呈白色 固體（73.3¾)，nip 49-50 °C; MS ΕΙ ιπ/e 385(H+)。 5 g 1(4-氛节基）-2,2,2-三氟-['1-[2-(2-氧-2，3-二氫-1H -苯並眯唑-4-基氧基）-乙基]-乙醯胺，呈白色固體 (56.7¾). mp 190-192 °C ； MS (>)FAB m/e 414/416(M + H + )〕 5 g ^(4-氛节基）-2,2，2-三氟-〖丨-[2-(2-氧-2,3-二氫-1H-笨並咪唑-4-基氧基）-乙基]-乙醯胺，圼白色固體 (56.7¾). rap 190-1 9 2 °C； MS (>)FAB 0/e 414/416 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公t ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印" A7 B7 ' 五、發明説明（w ) C 18 H G c 1 F 3 N 3 0 3之元素分析： 計算值：C，52.25; Η,3.65; Ν，10.16 實測值：C，5 2 . 2 8 ; Η , 3 . 5 5 ; Ν , 1 0 . 2 0 5 h 苄基- N- [2-(6-氣-2-氣- 2,3-二氫-1H-苯並眯唑-4-基氣基）-乙基]-2,2, 2-三氟-乙醯胺，呈白色固體 (60.0%) , rap 171-173°C; MS ( + ) AP C I m / e 414.2/416.2 (M + H + ) 〇 C is H is C 1 F a N3 03之元素分析： 計算值：C , 5 2 · 2 5 ; Η , 3 . 6 5 ; Ν，1 0 . 1 6 實測值：C，5 2 . 1 0 ; Η，3 . 5 6 ; Ν，9 . 9 6 5 i Ν-[2-(6-氯-2-氧- 2,3-二氫-1Η-苯並眯唑-4-基氣 基）-乙基1-2,2,2 -三氟- N-喀吩-2-基甲基-乙醯胺，呈 白色固體（70.150, mp 153-154 °C; MS El ra/e 419/ 4 2 1 ( Μ + ) 0 c 16 H 13 C 1 F 3 N 3 0 3 S 之元素分析： 計算值：C，45.78; H,3. 12; Ν, 10.01 實測值：C , 4 5 . 8 5 ; Η , 3 . 0 2 ; Ν , 9 · 7 3 5 j Ν-[2-(6 -氯-2-氧- 2,3 -二氫-1Η-苯並眯唑-4-基氧 基）-乙基1-2,2,2-三氟-卜_吩-3-基甲基-乙醯胺，呈 白色固體（77.8%), mp 152-153 °C; MS El m/e 419/ 4 2 1 ( Μ + ) 〇 C出Η 13 C 1 F 3 Ν 3 0 3 S之元素分析： 計算值：C , 4 5 . 7 8 ; Η，3 · 1 2 ; Ν , 1 0 . 0 1 實測值：C，4 5 . 8 fi ; Η , 2 . 9 3 ; Ν , 9 . 7 6 中間體6 ’ N-[2-(2-{2,2,2 -三氟乙醯胺基}-3 -硝基-苯氧基）-乙基]-N- _g 3 -_-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4 經满部中央標準局員工消费合作社印狀 A"7 B7 五、發明説明（4 ) 苄基-2 , 2 , 2-三氟-乙醯胺 於N-[2-(2-胺-3-硝-苯氣基）-乙基]-N-苄基- 2,2,2-三氟-乙醯胺（4.95g， 12.9nimol)於無水二氣甲烷（50mL) 之懸浮液於室溫下加入三氟乙酸酐（3.18g, 15.1mmol) 。於15分鐘後，反應物以醚稀釋且以/飽和磺酸氫納清 洗（3X80IHL)且有機層以無水硫酸鎂乾燥。經過濾且揮 發溶劑，生成5.84g(94.U)之黃色固體，mp 114-115 °C ;MS FAB m/e 480 (M+H+ )〇 C 19 H 15 F 6 H 3 0 s之元素分析： 計算值：C，47.61; H,3.15; Ν,8·77 實測值：C , 4 7 . 3 5 ; Η , 2 · 9 4 ; N , 8 · 6 9 中間體7 N-[2-(l -甲基- 2- {2,2,2 -三氟乙醯胺基}-3 -硝-苯氧基）-乙基]-N-苄基- 2,2,2-三氟-乙醯胺 碩酸鉀（1.44g, 10.4mniol)，N-[2-(2-{2,2,2 -三氟乙 醯胺基}-3-硝基-苯氣）-乙基]-N-苄基-2, 2,2-三氟-乙 醋胺（l.Og, 2·09πιπιο1)及甲基 _(2.96g, 20.9nimol， 預先以鹼式氧化鋁通濾）於無水二甲基亞砩（llmL)之懸 浮液容以於室溫下攪拌24小時。反應混合物被傾入二氛 甲烷（200mL)且以水（2x 80mL)萃取。有機層以無水硫酸 鎂乾燥，過濾且於真空下移除生成黃色稠油。以層析 (3IU乙酸乙酯-己烷）純化，生成960mg(93.3%)之淺黃 固體，mp 90-92.5-C; MS ra/e El 493(M + )。 -24- ‘（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 丁J 、\-0 A.,' 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 A7 B7五、發明説明（23 ) C2〇Hi?Fs N3 〇5之兀素分析： 計算值：C,48.70; H,3.47; N,8. 57 實測值：C,48.50; Η，3·27; N,8.39 中間體8 Ν -苄基-2-(2 -甲胺-3-硝-笨氧基）-乙胺 碳酸鉀（2.52g, 18.2mmol)及 N-[2-l -甲基（2-(2,2,2- 三氟乙釀胺}-3-硝基-苯氧）-乙基]-N-苄基-2,2,2-三氟 -乙醯胺（900mg, 1.82mmol)於甲醇-水（50mL:3mL)之懸 浮液經加熱回流2小時而後揮發溶劑且殘物溶劑於二氛 甲烷（100m L.)及Μ水（80mL)萃取。有機層Μ無水硫酸鎂 乾燥，過濾且溶劑於真空下移除。殘物藉由通過一矽土 短墼進一步純化，生成505ing(92.1：U之Ν -苄基-2-(甲胺 基-3 -硝基-笨氧基）乙胺呈紅色油；MS FAB ra/e 302(M + Η + ) ‘:‘ 中間體9 苄基-[2-(2 -甲胺基-3-硝-笨氧基）-乙基]-胺甲酸第 三丁基酯 N-苄基- 2- (2-甲胺基-3-硝基-苯氧）-乙胺（480mg, 1.59mmol)及二碳酸二第三丁酯（348m, 1.59mmol)於無 水四氫呋喃（6 π L )之溶液容以攪拌3小時。反應混合物 掖傾人二氯甲烷（8 0 m L )且Μ水（5 0 in L )洗。有機層以無水 硫酸鎂乾燥，過滤，且溶劑經揮發，生成5 9 3 m g ( 93 % )橘 色固體，9卜931：; MS ra/e El 401(M+)。 ---------A------訂------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印取 A7 B7五、發明説明（24 ) C21H27N3 〇5之兀素分析： 計算值：C,62.83; H,6.78; N, 10.47 實測值：C,62.78; H,6.53; N,10.51 中間體1 0 N-苄基-[2 -（2-甲胺基-3-胺-笨氧基）-乙基]-胺甲酸第 三丁基酯 N -苄基-[2-(2-甲胺基-3-硝基-苯氧基）-乙基]-胺甲 酸第三丁酯（520mg, 1.30mrool)及10¾鈀於碳（120ms)於 乙醇（40mL)之混合物於50 °C加入胼水合物（1.3 g)於乙醇 (1 0 in L )溶液。反應物容Μ攪拌3小時而後催化劑W c e 1 i t e 濟除且移除溶劑。M層析（3 0 %乙酸乙酯-己烷）純化， 生成 380nig(78.9V)之清油，MS El m/e 371(M + ); IR (film) 3400， 3350,1680cm-1 0 中間體Η Ν-节基- [2-(2 -氧-1,3-二氫-笨並蹄哇_4~基氧）-乙基_ 胺甲酸第三丁基酯 Ν -苄基-[2-(2 -甲胺-3-胺-苯氧基）-乙基]-胺甲酸第 三丁酯0·39βιπιο1)及二眯哇羰基（577mg, 3.56 m m ο I)於無水四氫呋喃（3 0 πι L )之混合物於室溫下授拌0 · 5 小時且而後加熱回流3小時。反應物被傾入水中且Μ (2 X 1 5 0 m L )萃取乙酸乙酯。有機層Κ無水硫酸鎂乾燥， 過濾且移除溶劑。K層析（5 0 ；!：乙酸乙酯-己烷）纯化，生.. 成 268mg(75.8n 之泡沫，MS FAB m/e 398 (M + H+); I,R UBr) 3420，.3 250, 1690( bsilcin-1。 ’一. -26- ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '4 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨0X2W公釐） 經满部中央標準局員工消费合作社印^ A7 B7五、發明説明（25 ) 中間體1 2 3-[2-(3,4 -二氫-1H -異 Pf 啉-2-基）-乙氧]-苯-1,2 -二胺 於中間體4所用一般步驟使用2 - [2 - (3 , 4-二氫-1 Η -異 Uf啉-2-基）-乙氧]-6-硝-笨胺（2k)生成3-[2-(3,4 -二氫 -1H -異Hi啉-2-基）-乙氧]-苯-1,2 -二胺，呈一固體（95¾) ，mp 76-77 10。此材料係K二氫氯酸0·4Η2 0鹽來定特 性；MS EI m/e 28 3 (Μ + ) ^ C17H21N3 0· 2HC1· 0.4H2 0 之兀素分析： 計算值·· C,56.17; H,6.60; N, 11.56 實測值：C.56.15; H,6.68; H，11.25 中間體1 3 4-氯- 2- (2-氯-乙氧）-6 -硝-笨胺 2 - (2-氯-乙氧）-6 -硝基-苯胺（la, 30.0g, 0.14raniol) ,N -氯琥珀醯胺及乙腈（1 . 3 L )之溶液回流4小時。混合 物於真空下濃縮且殘物以乙酸乙酯（500mL)稀釋。有機 層Μ水（2X 250mL)及鹽水（250mL)清洗，Μ無水硫酸鎂 乾燥，過濾且於真空下移除溶劑，生成橘色固體殘物。 自乙酸乙酯-己烷结晶，生成33.5g(95.3%)圼橘色固體， mp 109-110¾ ； MS El m/e 250/252/254 (Η + )。 C 8 Η 8 C 1 2 N 2 0 3之元素分析： 計算值：C, 38.27; Η, 3.21; Η ,11.16 實測值：C, 38. 15; Η, 3.10; Ν, 10.96 ' 實施例1 ι 4-(2-苄胺基-乙氧）-1,3-二氫-笨並咪唑-2 -酮 ,k' -27- > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 /· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經滴部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 碳酸鉀（1.158,8.34!!1111〇1)及1苄基-2,2,2-三氣-1^-[2-(2-氧-1,3-二氫-1H-苯並眯唑-4-基氧基）-乙基]-乙 醢胺（0.38g, l.OOmmol)於甲醇-水（30mL:2mL)之懸浮液 加熱回流2小時，而後溶劑被揮發且殘物溶於乙酸乙酯 (lOOmL)且W水（80mL)萃取。有機層K無水硫酸鎂乾燥， 過濾且於真空下移除溶劑生成標題化合物呈白色固體， HP 132-135C。未經進一步純化，材料溶於乙酸乙酯-甲醇（1:1)且K過量HC1於醚處理，K生成0.30g (75.0¾)之氫氯酸鹽呈淺裼色固體，niP 230-23310; MS EI m/e 2 8 3 (Μ + )。 C 16 Η 17 N B 0 2 .HC1之兀素分析： 計算值：C,60.09; Η,5.67; N, 13.14 實測值：C,59.84; Η,5.59; Ν, 12.92 實施例2 4 -[2-(4 -甲基-苄胺基）-乙氧基]-1,3 -二氫-笨並咪唑- 2-嗣 依實1¾例1所用一般步驟且使用2,2,2 -三氟-N-( 4 -甲 基-苄基）-N-[2-(2-氧- 2,3-二氫-1H-苯並眯唑-4-基氧 基）-乙基]-乙醯胺· 0.1乙酸乙酷（5b)生成標題化合物 圼白色固體（6 4 . 5 % ) , m p 1 6 2 - 1 6 3 f ; M S ( + ) F A B to / e 2 9 8 (M + H+)。自由鹼M醚狀HC1處理生成白色固體 (9 0.0太），rap 244-246 10; MS ( + )FAB m/S 293CM + H+)。 C i7 H i3 H 3 0 2 ·1.〇Η(：1·1.7Η2 ◦之元素分析： ， 計算值：C,5 6 . 1 7 ; Η ,6·4 6 ; N , 11 . 5 6 •a' 實測值：C,55.94; Η,6.05; N, 11.42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨O'x297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 今' 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（27 ) 實施例3 4⑺- (2-苄胺基-乙氧）-1-(3)-甲基-1,3 -二氫-苯並畔唑- 2-m N-苄基-[2-(2-氧-1,3-二氬-苯並咪唑-4-基氧）-乙基] -胺甲酸第三丁酯於無水二氯甲烷（7mL)之溶疲加入三氟 乙酸（3 m L )。經1 5分鐘，將反應物傾入碳酸氫納飽和水 溶液n50mL)且K二氯甲烷（2Xl50mL)萃取。有機層經 乾燥，且移除溶劑，生成170mg(87%)白色固體：mp 137 -1381C; MS FAB 298 (M + H+)。富馬酸鹽藉加人自由鹼 (1 6 5 in s )於溫異丙醇（1 5 m L )溶液至過量富馬酸於溫異丙 酉？（ 2 0 m L )來製備◦於加入完成時，结晶開始形成且混合 物容Μ冷卻至室溫且過滹結晶生成2 0 3 m s之富馬酸鹽， mp 201.5-202.5t：; MS ESI πι/e 298(M + H+)。 C17H19N3 〇2 · C4 H4 〇4 之兀素分析： 計算值：C，61.01; H.5.61; Η,ΙΟ.16 實測值：C,60. 73 ; Η,5.36; N，9.95 實施例4 4-(3-苄胺基-丙氧基)_ 1,3-二氫-笨並畔唑-2-_ 採實腌例1 一般步驟且使用N -苄基-2，2 , 2 -三氟-N -[ 3-(2 -氧- 2,3 -二氫-1H-苯並咪唑-4-基氧）-丙基]-乙醯 胺（5 c )生成標題化合物圼淺黃色固體泡沫（9 0 . 4 % ) ; M S Ε I m / e 2 9 7 ( Μ + )。該自由鹼Μ醚狀H C Γ處理生成氫氯 酸鹽呈白色固體（63.9%), mp 243-244 ¾ ; MS El m/e, 2 9 7 ( Μ + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙伕尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標導局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（28 ) C 17 H is N 3 0 2 *HC1之兀素分析： 計算值：C,61.17; H,6.04; N, 12.59 實測值：C,60.92; H,5.95; N, 12.41 實施例5 4-{2-[(萘-1-基甲基）_胺基]-乙氧基）-1,3-二氫-苯並 眯唑-2-嗣 依實腌例1所用一般步驟且使用2,2,2-三氟-N-萘-：l-基甲基-N-[2-(2-氧-2,3-二氫-lH-苯並咪唑-4-基氧基）-乙基]-乙醯胺（5d)生成標題化合物圼白色固體（67.4¾); MS EI m/e 3 3 3 (Μ + 卜 C2〇Hi9N3 〇2之兀素分析： 計算值：C,72.05; Η,5.74; N, 12.60 實測值：C , 7 1 · 7 2 ; Η , 5 . 7 6 ; Ν , 1 2 · 2 2 該自由鹼以醚狀H C 1處理生成H C 1之1 / 4水合物，圼 白色固體（63.9Γ), dip 223-225Ό; MS El m/e 333(Μ+) ο C 17 Η 19 Ν 3 0 2 · Η C 1 · 1 / 4水合物之元素分析： 計算值：C，64.17; Η,5.52; Ν,11.23 實測值：C, 64.33; Η,5.42; Ν, 11.28 賁施例6 4-{2-[4-第三丁基-苄胺基）-乙氧基）-1,3-二氫-苯並咪 唑_2_嗣 依賁施例1之一般步驟日.使用Ν - ( 4 -第三丁基-苄基）-2,2,2-三氟1-[2-(2-氧-2,3-二氫-1^1-苯並眯唑-4-基 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0>< 297公埯） 經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 氧基）-乙基]-乙藤胺（5e)生成標題化合物圼白色固體 (84·5¾) ; MS EI m/e 3 3 9 (M + )。 C20H25N3 〇2之兀素分析： 計算值：C,70.77 ; H,7.42; N, 12. 38 實測值：C,70.59; H,7.44; N, 12.28 該標題化合物Μ醚狀H C 1處理生成半水合之H C 1鹽， 呈白色固體，mp 224-226 °C; MS El m/e 339 (Μ+)。 C 2〇 Η 25 N a 0 2 · H C 1 ·半水合物之元素分析： 計算值：C,62.41; Η,7.07; N, 10.92 實測值：C,62.64; Η,6.93; Ν, 10. 88 實施例7 4-{2-[(哮吩-2-基甲基）-胺基]-乙氧基）-1,3 -二氫-笨 並畴哇-2 -嗣 依實施例1之一般步驟且使用2, 2,2 -三氟-N-[2 -(2-氧-2,3-二氫-讪-苯並咪唑-4-基氧基）-乙基]-卜喀吩-2-基甲基-乙醢胺（5f),獲得標題化合物圼白色固體 (76.8¾) ； MS El ιπ/e 289(M + ) 〇 Ci4Hd3 O2 S之兀素分析： 計算值：C,56.36; Η, 5.41; N, 14. 08 實測值：C,56.42; Η,5.04; Ν, 14.21 將自由鹼以醚轉化成H C 1鹽圼白色固體，m ρ 2 4 0 - 2 4 1 °C ；MS El in / e 2 8 9 ( M " ) 〇 ' C μ Η π N a 0 2 S · H C 1之元素分析： · 計算值：C,51.61; Η,4.95; N, 12.90 '< 實測值：C，5 1 · 2 2 ;丨I , 4 · 8 2 ; N , 1 2 . 7 0 ‘ -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ297公;t ) ---------/------,1T------" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 實施例8 4-[2-(4 -氯-苄胺）-乙氧〕 1,3 -二氫-苯並咪唑-2 -嗣 依實施例1所用一般步驟且使用N-(4 -氯-苄基）-2,2, 2-三氟- N- [2-(2 -氧- 2,3 -二氫-1H-苯並眯唑-4-基氧基）-乙基]-乙醢胺（5 g ),獲得標題化合物呈白色固體（77. 6 % ) ,mp 16 3 -164。。； MS ( + ) FAB m / e 3 1 8 / 3 2 0 (M + H + )-C 16 H 16 C 1 H 3 0 2之兀素分析·’ 計算值：C，60.48; Η,5·08; N,13.22 實測值：C,60. 17; Η,4,83; N, 13.20 該自由鹼M醚狀HC1處理生成氫氯化物圼白色固體， mp > 2 50 t： ； MS El π/e 317/319 (H+)-C16H16CIN3 O2 *HC1 之兀素分析： 計算值：C,54.25; Η,4.84; N,11.86 實測值：C,54. 18; Η,4.76; N, 11.87 實施例9 4-(2-苄胺基-乙氧基）-6-氯-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮 依實施例1所用一般步驟且使用N-( 4 -氯-苄基）-2,2, 2-三氟- N- [2-(6-氯-2-氧- 2,3 -二氫-1H-苯並咪唑-4-基 氧基）-乙基]-乙醯胺（5h)生成標題化合物圼白色固體 (77.6%), rap 192-193T：; MS El m/e 317/319(K + )。C Η if」C 1 Ν 3 0 2之兀素分析： 計算值：C,60‘48; I丨，5.08; Ν, 13.22 ' 實測值：C , 6 0 · 2 4 ; Η , 5 · 0 1 ; Ν , 1 3 . 0 9 該自由鹼Μ醚狀H C 1處理生成氫氯酸鹽類圼白色固體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 ‘ 五、發明説明（31 ) ,nip >250。。； MS El m/e 317/319 (Μ + ) ° C is H i6 C 1 N a 0 2 -HC1 之元素分析： 計算值：C,54.25; Η ,4.84; N,11.86 實測值：C,54.23; Η,4.85; N, 11.69 實施例1 0 6-氯-4-{2-[瞎吩-2-基甲基）-胺基]-乙氧基）-1,3-二氫 -苯並眯唑-2-酮 依實施例1之一般步驟且使用N-[2-(6 -氯-2 -氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-4-基氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-卜瞎 吩-2-基甲基-乙醯胺（5i)生成標題化合物圼白色固體 (89.0%), nip 179-180 〇C; MS El m/e 323/325(『）。 CwHmCINs 〇2 S之元素分析： 計算值：C,51.93; H,4.36; N, 12.98 實測值·· C，5 1 . 8 0 ; Η , 4 , 2 3 ; N，1 2 . 9 6 該標題化合物以醚狀H C 1處理生成氬氯化物圼白色固 體（9 0 . 0 )，is Ρ > 2 5 0 1C ; M S Ε I m / e 3 2 3 / 3 2 5 ( Μ + )。 Ci4Hi4ClN3 〇2 S· HC1 之元素分析： 計算值：C,46.68; Η,4.20; N,11.66 實測值：C，46.52; Η,4.00; N,11.57 實胞例1 1 6-氯- 4- i2-[(哮吩-3-基甲基）-胺基]-乙氧基）-1,3-二氫 -苯並咪唑-2 -酮 ' 依實拖例1所用一般步驟且使用N-[2-(6 -氯-2 -氧-2, 3-二氣-11^-苯並咪唑-4-基氧基）-乙基]-2,2,2-三氟-卜 (锖先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 32) 1 1 Ilf 吩 -3 -基甲基- 乙醯 胺（5j ), 獲 得標題化合 物 圼 白 色固 1 1 體 (89 . 0% )； tn p 182- 1 83 t ； MS (+ ) F A B m / e 324/326 1 (M + Η + ) D 請 1 1 先 1 C 14 Η 14 C 1 N 3 0 2 S之元素分析： 閱 讀 1 J 計 算 值 ： C , 51 .93 ； Η , 4 .36 ； Ν ,12.98 背 1¾ I I 之 1 實 測 值 ： C , 5 1 .96 ； Η , 4 .30 ； Η ,12.95 1 1 事 1 該 標題化合物Μ醚狀H C 1 處 理 生成氫氯酸 鹽 呈 白 色固 項 再 1 體 (90 . 0¾ )， in p > 2 5 0 ^0 ; MS E I m/e 323/325(M- ) 0 填 寫 1 | 本 Cl4 Η 14 C 1 Ν 3 0 2 S HC 1之元素分析： 頁 1 I 計 算 值 C , 46 .68 ； Η , 4 .20 ； Ν ,11.66 1 1 實 測 值 = C , 46 .29 ； Η , 4 .09 ； Η ,11.51 1 1 實 施 例 12 1 訂 4- [2 ~ (2 , 3- 二氫 -1 H- 異Β宝 啉 -2基 )-乙氧基）- 1 , 3- 二 氫- 1 苯並 咪 -2 -酮 1 1 依 實 施 例 1所 用一 般步 驟 且 使 用 2-[2_(3, 4- 二 氫 -1Η- 1 1 異 ΡΙ 啉·2-基 )-乙氧基 ]-6 - 硝 -苯胺（2 k )生成標題化合物 1 1 h· I 呈 白 色 固 體 (63 . 0¾ ), m p 173- 174V ； MS El 茁 / e 309 (M )c 1 I C IS Η 19 Ν Ξ 0 2 之元 素分 析 1 1 計 算 值 C , 69 .88 ； Η , 6 .1 9 ； K ,13.58 1 | 實 測 值 C , 69 .48 ； Η , 6 .0 1 ； N ,13.55 1 I 該 白 由 鹼 以醚 狀H C 1處 理 生 成 氫氯酸齓之 1/4 水 合物 1 » Μ 白 色 固 體（9 0 . 0 ：!；) , m P > 2 5 0 t： ； MS El m / e 323/325 * 1 I (Μ + )^ 1 1 -34- 1 1 1 , 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公楚） ^ 29五、發明説明（33 ；A7 > .-).1 B7 ] ^1 — ',J{ 經濟部中央標準局員工消费合作社印5< C is Η i9 N 3 0 2 · HC1. 0.25H2 0 之元素分析： 計算值：C , 61 . 71 ; Η ,5.90; N，11·99 實測值：C,61.90; Η,5.88; N,11.97 實施例1 3 4-[2-(3-笨-丙胺基）-乙氧基）-1,3-二氫-苯並咪嗖-2-嗣 依中間體4及5及賁施例1所用一般步驟，使用N - [ 2 -(2-胺基-3-硝-苯氧基）-乙基]-2,2,2-三氟- N- (3-苯-丙 基）-乙醯胺（3k)生成標題化合物圼白色固體；MS ( + )FAB m/e 312 (M + H +、。 C is Η 2i N a 0 2 · 0.5Η2 〇 之兀素分析： 計算值：C,67.48; Η ,6.92; Μ,13.12 實測值：C , 6 7 , 8 1 ; Η , 6 . 7 6 ; Ν , 1 3 . 5 1 該自由鹼Μ醚狀HC1處理生成氫氛酸鹽圼白色固體 (90.9%), rap 243-245 °C; MS ( + )FAB m/e 312(Μ + Η+)。 C18H21N3 〇2 · HC1之兀素分析： 計算值：C,62. 15; Η,6.38; Ν, 12.08 實測值：C , 6 2 . Ο 6 ; Η , 6 , 2 1 ; Ν , 1 1 · 9 7 藥理學 近來已報導多巴胺D2受器上實質活性之方法（Lahti 等人，Mol. Pharm, 42, 432-438, 1993)。實質活性可 使用受器之”低親和度促進劑”（L 〇 w A g )狀態及受器上”高 親和度促進劑”（Η丨g h A d狀態之比例，即I： 〇 w A g / H U h A g 而預測。此比例與化合物之促進力，部份促進力，及培 抗力活性相關，此活性顯示化合物可引起抗精神病活J4 -35- ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（(：〜5)/\4規格（210'/ 297公逄） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A?' BI_______' ^ '五、發明説明（34) 之能力。 多巴胺自體受器親和力係由修改Seemen及Schaus, European Journal of Pharmacology 203, 105-109, 1991之標準實驗方法而測定，其中將均質大鼠紋狀體腦 組織3 Η - q u i η p丨「ο 1 e ( Q u i η .)及不同濃度試驗化合物來 培育，過滹，清洗，並Μ/3平板閃爍計數器計算。 多巴胺D - 2受器之高親和力係由修改F i e 1 d s等人， Brain Res., 136， 578(1997)及 Yamamura等人，eds, Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N . Y . (1 9 7 δ )之標準實驗方法而測定，其中將均質邊緣體 腦組織3 Η -螺環哌啶酮（S p i f> e r .)及不同濃度試驗化合 物來培育，過滹，清洗，MHydrofluor閃爍液 (National Diagnostics)並 K Packard 460 CD閃爍計數 器計算。 下表所示為本發明代表化合物之試驗结果。 ----------------訂------嚷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消资合作社印裝 實施例 IC so (η Μ) ICso (nM) 比率 D 2 Quin. D 2 S p i p e r 1 0.51 60.6 118 2 0.29 28.5 98 3 2.92 1346 461 4 125.8 5 979 47.5 5 0 . 60 38.7 64.5 6 0.81 47 . 8 59 7 0.51 254 . 6 499.2 8 0.30 99.5 331.7 9 0 . 48 34.6 70.6 10 0.47 58 . 0 123.4 11 0.31 67.6 216.1 12 12.0 6 5 7.5 55 13 0.30 30.0 100.0 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 气 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明 ( 36 ) 1 i I 本 發 明 化 合 物 可 淨 配 方 或 與 醫 m 載 劑 來 配 方 而 對 所 需 1 1 I 患 者 投 藥 施 用 0 醫 藥 載 劑 可 為 固 體 或 液 體 0 I 請 1 | 固 體 載 體 可 包 含 __. 或 多 種 物 質 f 其 可 作 為 矯 味 劑 * 潤 閱 1 I 滑 劑 > 增 溶 劑 > 懸 浮 劑 » 填 充 劑 > 滑 動 劑 > 壓 縮 助 劑 t 讀 背 1 1 面 I 黏 结 劑 或 錠 -崩散劑或包膠囊劑材料 3圼散劑時 ，載劑為 之 注 1 I 意 1 ! 细 分 固 體 » 其 係 與 细 分 的 活 性 成 份 相 混 合 0 圼 錠 劑 時 9 事 項 1 I 活 性 成 份 係 與 具 有 需 壓 縮 性 質 的 載 劑 Μ 適 當 比 例 混 合 且 再 填 1 1 寫 A 1 壓 縮 成 所 欲 形 成 及 大 小 0 散 劑 及 錠 劑 較 佳 包 含 最 多 99¾ 本 頁 的 活 性 成 份 〇 適 當 的 固 體 載 劑 包 括 例 如 磷 酸 鈣 t 硬 脂 1 I 酸 鎂 滑 石 蔗 糖 乳 糖 糊 精 澱 粉 凝 膠 纖 維 素 1 1 > 甲 基 纖 維 素 羧 甲 基 纖 維 素 納 聚 乙 烯 吡 咯 啶 低 熔 1 1 點 蠟 及 離 子 交 換 樹 脂 0 訂 I 液 體 載 體 係 用 於 製 餚 溶 液 劑 m 浮 液 劑 乳 疲 劑 糖 1 ! 漿 劑 酏 劑 0 本 發 明 之 活 性 成 份 可 溶 於 或 m 浮 於 醫 藥 可 1 1 接 受 液 體 載 劑 如 水 有 機 溶 劑 兩 者 混 合 物 或 醫 藥 可 接 1 1 受 油 或 脂 0 液 體 載 劑 可 包 含 其 它 適 當 的 醫 藥 添 加 劑 如 增 1 溶 劑 乳 化 劑 緩 衝 劑 保 存 劑 增 甜 劑 矯味 劑 懸 1 I 浮 劑 增 稠 劑 色 料 黏 度 調 節 劑 安 定 劑 或 滲 透 壓 調 1 節 劑 〇 Μ □ 服 及 非 經 腸 施 用 之 液 體 載 劑 的 適 當 實 例 包 括 1 1 水 ( 部 份 包 含 如 上 添 加 劑 如 纖 維 素 衍 生 物 較 佳 為 羧 1 I 甲 基 纖 維 素 納 溶 液 ) 醇 類 ( 包 括 一 元 醇, 及 多 元 醇 如 乙 1 I 二 醇 ) 及 其 衍 生 物 及 油 ( 如 分 餾 椰 子 油 及 花 生 油 ) 0 1 就 非 經 腸 施 用 時 載 劑 可 為 油 狀 酯 如 油 酸 乙 酯 及 肉 蔻 1 1 異 丙 酯 0 Μ m 液 體 載 劑 可 用 於 非 經 腸 施 用 時 甲. Μ 菌 蔽 贐 I 1 -38- 1 1 1 本紙張尺度適用中國囤家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ! 88. 6. 2 9 S8^303 ΚΊ Β7 Μ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 —^— 五、發明説明（ 37 ) 1 1 形 式 的 組 成 物 〇 1 無 菌 溶 液 或 懸 浮 液 的 液 體 醫 藥 組 成 物 可 用 於 例 如 肌 肉 1 » 腹 膜 内 或 皮 下 注 射 來 使 用 〇 姐 菌 溶 液 可 經 靜 脈 投 藥 0 V 請 1 先 1 亦 可 K 液 體 或 固 ηβ 體 組 成 物 形 式 m <·.丄 P 投 藥 0 閱 讀 1 | 本 發 明 化 合 物 亦 可 以 傳 統 栓 劑 形 式 經 直 腸 施 用 0 經 背 I& 1 I 之 1 内 或 經 氣 管 吸 人 或 吹 入 投 藥 時 t 本 發 明 化 合 物 亦 可 配 方 意 1 ί 事 1 成水溶液或部份水溶液 i 而 後 其 可 >λ 氣 霧 劑 形 式 來 使 用 項 1 J 0 本 發 明 化 合 物 亦 可 透 過 使 用 包 含 活 性 化 合 物 及 載 劑 之 填 % 1 h 1 皮 貼 布 經 皮 Jf 來 施 用 0 該 載 劑 對 活 性 化 合 物 壬 惰 性 9 頁 1 I 對 皮 慮 Μ 毒 且 容 K 經 皮 慮 輸 送 藥 劑 經 系 統 性 吸 收 至 血 流 1 1 内 0 載 劑 可 呈 任 何 形 式 如 乳 齊 劑 及 軟 賫 劑 糊 劑 膠 漿 1 劑 及 封 阻 裝 置 0 乳 膏 劑 及 軟 膏 劑 可 為 水 包 油 或 油 包 水 形 1 訂 式 的 黏 稠 液 體 或 半 固 態 乳 液 0 糊 劑 包 含 吸 收 性 粉 末 分 散 1 於 含 有 活 性 成 份 之 石 油 或 親 水 性 石 油 亦 可 適 用 〇 多 種 封 1 1 m 裝 置 亦 可 用 於 將 活 性 成 份 釋 入 血 流 中 如 於 含 有 活 性 1 I 成 份 及 或 Μ t\w 載 劑 或 有 活 性 成 份 基 質 的 貯 器 内 蓋 覆 半 1 1 滲 透 膜 者 0 其 他 封 阻 装 置 為 文 獻 中 已 知 〇 ，泉 1 用 治 療 患 有 多巴胺不 平 衡 之 特 殊 患 者 之 劑 量 必 需 由 1 I 參 與 治 療 之醫4主觀 地 決 定 0 此 等 涉 及 變 數 包 括 m 能 障 礙 1 1 之 嚴 重 性 t 患 者 之 am 體 型 年 龄 及 反 應 型 式 0 1 1 治 療 通 常 係 以 低 於 化 合 物 最 適 劑 量 的 較 少 劑 量 開 始 〇 1 I 而 後 增 加 劑 量 直 到 達 到 E! 取 佳 效 果 t □ 服 < i ' 非 經 腸 鼻 或 1 1 氣 管 内 施 用 的 精 確 劑 量 係 由 施 藥 的 醫 師 基 於 個 別 欲 治 療‘ 1 I 主 體 而 決 疋 0 1 1 I -39- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公f ) Α7 Β7 五、發明説明（38 ) 較佳地，豁藥組成物係成單位劑量形式，如錠劑或膠 囊。於此形式下，組成物係K包含適當份量的活性成份 來分至單元劑中；單位劑量形式可為包裝組成物，如分 包粉末，小管，安瓿，預充填針同或含液藥包。單位劑 量形式可為例如膠囊或錠劑本身，或其可為任何數目圼 包装劑型的任一此等組成物。 ----------------,1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員工消费合作社印製 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ 2<?7公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :'·丨 丨 -----_8.&*29 讀正六、申請專利範圍 第8 7 1 0 1 4 9 5號「具多巴胺受體協同作用之4-胺基烷氧基 -1 , 3 -二氫苯並眯唑-2 -酮類」專利案 (8 8年6月 修正） 杰申請專利範圍： 1 . 一種如下列通式（I )所示之化合物 38330ο ρ -a A诏一 C8^ D8

   其中： R1為氫或Ci - 6烷基； R2係選自氫，直鏈及分支Ci 。烷基，環己基甲基 或- (CH2 )m Ar其中Ar為苯基，綦基，噻嗯基， 呋喃基或毗啶基，其可被一或兩個取代基各選自 Ci - β烷基，鹵素，Ci - β烷氧化物及三氟甲 基所取代； 或NR1 R2為1,2,3,4-四氫喹啉-1-基或1,2,3,4-四 氫異喹_ -2-基； η 為 1 _ 5 ; η 為1或2 ; R3為氫或Ci - 6烷基； ^------'1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :'·丨 丨 -----_8.&*29 讀正六、申請專利範圍 第8 7 1 0 1 4 9 5號「具多巴胺受體協同作用之4-胺基烷氧基 -1 , 3 -二氫苯並眯唑-2 -酮類」專利案 (8 8年6月 修正） 杰申請專利範圍： 1 . 一種如下列通式（I )所示之化合物 38330ο ρ -a A诏一 C8^ D8

   其中： R1為氫或Ci - 6烷基； R2係選自氫，直鏈及分支Ci 。烷基，環己基甲基 或- (CH2 )m Ar其中Ar為苯基，綦基，噻嗯基， 呋喃基或毗啶基，其可被一或兩個取代基各選自 Ci - β烷基，鹵素，Ci - β烷氧化物及三氟甲 基所取代； 或NR1 R2為1,2,3,4-四氫喹啉-1-基或1,2,3,4-四 氫異喹_ -2-基； η 為 1 _ 5 ; η 為1或2 ; R3為氫或Ci - 6烷基； ^------'1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8383303 · D8六、申請專利範圍 v 為鹵素，或c i e烷基； 或其醫藥可接受鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-(2-苄胺基-乙氣基）-1,3 -二氫-苯並眯脞-2 -酮或其醫藥可接受鹽 類。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-[2-(4-甲基 -午胺綦）-乙氣基]-1,3-二氫-苯並眯唑-2-酮或其醫藥 可、接受鹽類。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4⑺- (2-苄胺基 -乙氣基）-：! -(3)-甲基-1,3 -二氫-苯並眯唑-2 -酮或其醫 藥可接受鹽類。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-(3 -苄胺基-丙氧基）-1,3 -二氫-苯並眯唑-2 -酮或其翳藥可接受鹽 類。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〖2-[(綦-1-基甲基）-胺基]-乙氣基）-3 -二氫-苯並眯唑2 -酮或 其翳藥可接受鹽類。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-[2-(4-第三. 丁基-苄胺基）-乙氧基]-1,3 -二氫-苯並眯唑-2-酮或其 翳藥可接受鹽類。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-{2-[(嗤盼 -2-基甲基）-胺基]-乙氧基）-1,3-二氫-苯並眯脞-2-酮 或其翳藥可接受鹽類。 —2一 ---------t.------,玎------.4i (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A838〇303 ?s D8六、申請專利範圍 為 其 物 合 化 之 項 1—_ 第 圍 範 利 專 請 申 如 ¥- 氣 基 氧 乙 一 基 胺 可 藥 0 其 或 一 2 唑 眯 並 苯 I 氫二 為 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 0 利 類專 鹽請 受申 接如' 基 胺 ί卡 基 氧 乙 氮 可 藥 醫 其 或 酮- 2- 唑 咪 並 苯 I 氫二 第 圍 範 〇 利 類專 鹽請-2 受申吩 接如噻 氮 I 6 為 其 物 合 化 之 項 基 氧 0 乙類 ]-鹽 基受 胺接 )-可 基藥 甲醱 基其 2 或 -酮 唑 眯 並 苯 氳二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 第 圍 範 利 專 3 請 -申盼 如噻 基 甲 基 氛- 8 為 其 物 合 化 之 項 基 氧 乙 - I-_ 基 胺 唑 眯 並 苯 I 氫二 類 鹽 受 接 可 藥 翳 其 或 酮 為 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 申 如 二 、-ιτ 氫 基 氣 乙- 基- 2 1 m 喹 異 唑 眯 並 苯- 氫二 類 鹽 受 接 可 藥 醫 其 或 酮 為 其 物 合 化 之 項 ΤΧ 第 圍 範 利 專 請 申 如 唑 咪 並 苯 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹽 包 受 傜 接 其 可 ， 0 物 醫 成 其 組 或 藥 酮 醫 2 之 - 用 作 同 協 體 氫 受 二 胺 3 巴 1 多 )-有 * 具 氣 。種 乙.類一 受 接 可 藥 0 其 或 物 合 化 之 項 1—_ 第- 圍 範 利. 專 請 Ψ 據 。 根類 含鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）