TW306921B - - Google Patents

Description

306921 * ' A6 ___B6__五、發明説明（/ ) 本發明傜關於六氫吡哄衍生物.其製備方法，其用途 ，及含有其之橥學組成物。此新穎化合物Μ结合5 - Η T受 體而作用於中樞神經糸統（如下述更詳細的說明），因 此可用為治療人類及其它哺乳類之醫藥。GB 2 230 78 卜 Α及 GB 2 230 780 -6掲示顯現5刊1'1/^受鹾親和性之相關六氫吡阱衍生物。本發明之新穎化合物為下通式者 R !/~h\ ' ⑴ Z-N n-a-chr1.conr2r3 蛵濟部中央標準局8工消f合作钍印¾ 及式 鹽 成 加 酸 受 接 可 上 學 藥 其 中 況 情 視 鏈 基 烷 申 /»» 之 子 原 碩烷含 痼级環 2 低雙 或之式 1 上下 偽以傜

至代 5 取 數被 缌 , 有況 含情 為視 琛 . 雜和 之飽 子未 原或 氣和 有飽 含為 中環 其雜 基 代 取 之 上 以 艇 1 除 況 情 視 且 義 LT 夕 子 原 5 R 氣 ,之 代示 取圖 5 所R Γ I 或 画 該 ο 員 成 環 個 或 個I 被 如 洌 予 给 所 下 以 如 有 含 還 意或 之値 ---.---·---------^--------裝------訂----~ -.^------------------ (請先《讀背面之注意事項再播鸾本頁) 衣纸5H受適用申苒國家樣準（CNS)甲.丨現格·（2!〇 297公贷） 306921 A6 B6 绶濟部中央橒準局8工消资合作钍印*'«- 五、發明說明（>) 一画以上之雜環成員（例如-0-, -NR2-, R2為為氳或 低级院基，-S-,或- S〇2 -)。 R偽氮或一個或二値相同或不同之低级烷基， R 1傑芳基.或芳（低级）烷基， R 2偽氳或低级烷基， R3傜氳、1至10傾磺原子之烷基、3至12値磺原子之 之環烷基、環烷基（低级）烷基、芳基或芳基（低级）烷基， 或R2及R3連同其所連接的N原子代表一跑和雜環， 其可含有另一雜原子（例如β丫了症（azetidlno)、咐略淀 基、N -六氫毗啶基、六氫吖庚因基、環庚烷亞胺基、嗎 啉基、或六氫吡畊環，其可視情況被低级烷基、芳基或 芳（低级）烷基取代。 R 4代表氫或傾或一痼以上相同或不同之收代基， 選自低级烷基、鹵素、鹵（低级）烷基（例如三氣甲基） 、硝基、腈基、氧基、羥基、（低级）烷氣基、羥（低级> 烷基、（低级）烷氣（低级烷基）、低级烷醯氣（低级烷基） 、（低级）烷羰基、（低级）烷羰基（低级）烷基、羧醯胺基 、胺基、醯胺基（例如低级烷醯胺基）、（低级）烷胺基或 二（低级）烷胺基。 - 此處所用之「低级」意味含有1至値磺原子之基. 較佳為含有1至4傾磺原子之基。烷基的例子為甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基及異戊基.，當R 3為烷基時.特佳之基為三 (請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁) —裝· .11. 線 本·紙張尺過用中囚闻家俘朵（CNS)甲4規格（210 X 297公琴 S1 〇〇 rv‘、n A6

夂紙张AJt通用申55¾家怍隹（CNS)屮.1卬咚'/、 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 經-.部中央標準局8工消费合作社印次 306921 A6 B6 五、發明説明（4 )

其中R4如上述定義，R5具有R4之定義，X偽-S-, -NR2 其中R2偽氫或低级烷基或-C0-。此處所用之 ”芳基”意味6至12個硪原子之芳基（例如苯基或茶基）， 其視情況可被一値或一痼以上常用於藥物化學之取代基 取代。取代基如低级烷基、低级烷氣基、低级烷硫基、 鹵素、三氣甲基、硝基、硪烷氣基、羰醯胺基、m基、 胺基、（低级）烷胺基及二（低级）烷胺基。 芳（低级）烷基之例子包括，例如，苄基，其中苯基 可如上述取代。 較佳化合物之例子為： (A) 其中A係伸乙基者， (B) 其中R2僳氫且R3傺（“-β )第三烷基環烷基者 K丨其中Ο 2 R 3代表H-六氳吡啶基或六氯吖庚因基環者， (D丨其中Z為式（a),尤其是及R、部為氫或其—傑氮 而另一傜羥甲基者； (E )其中R傺氫者. ---'---J---------A--------裝------#----|'^---- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 衣纸張尺及適用中國國家样準（CNS)甲4現格（2丨Ο X 297公# A6 經淥部中央標箏局8工消费合作社印$ί

____B6_ 五、發明説明（i* ) (P)其中R1保苯基者。 本發明之化合物可由此藝已知方法由己知起始物質或習知方法所製備之起始物質開始而製得。方法一之者包括使用可 提供式（III)基之烷化劑，使式（II)六氳吡畊化合物烷化 R

Z-N

NH (II) (其中Z及R如上定義） ' -A - C H R 1 · C 0 N R ,2 R 3 (III) (其中A , R 1 ，R 2及R 3如前述所给意菝） 烷化劑可為式（I V )化合物 X - A - C H R ^ C Ο N R 2 r 3 (IV) 其中Α,βΐ ,1?2及[^3如前定義，χ傜脱離基（如鹵素或 垸基-或芳基-δ,Η氣基）。加外，烷化劑亦可為式（V )未 筢和化合物 Ρ G Η 2 = C R 1 C Ο N R 2 R 3 ( V ) (其中R1 ,R2及R3如前定義）且藉由麥可（Michael) 反應使式（V )化合物與式（I I )六氳吡阱反應。 起始之式II六氫吡阱可由EP-A-138280及EP-A-372657 所掲示方法裂得。 在另一製備本發明之化合物之方法中》>式（VI)胺披式 (V I I )酸醯化 NHR 2 R 3 (VI) Λ Ζ-Ν

N-A-CHR1COOH (v I r) ----1.---.---------^--------^------ΤΓ-----ϊ?ί.--------------- (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 本纸張尺及澹明（CNS)甲1規格㈠丨0 x 2耵 81J0.20.000 306921 A6 B6_ 五、發明説明（) (其中Z,A,R及R1如前定義）或被其醛化衍生物醯化。醯 化衍生物的例子包括酸鹵化物（例如酸氣化物 >,昼氮化 合物、酐、眯唑化物（例如得自羰二味唑 >、活化酯或0 -醛P、其係得自磺二.酸亞胺（如二烷基磺二醯亞胺，持 別是二環己基磺二醯亞胺）。較佳係用酸來S化胺並於 禺合劑（如1,1'-羰二眯唑、異丁基氛甲酸酯或二苯膝基 氛化物）存在下。 式（V I I)酸可由此藝己知方法裂得，例如從式（I I)六 氬吡阱衍生物。例如藉由麥可'反應使式（I I)六氮吡阱衍 Λ 生物與下式酸反應 - CH 2 = CHR 1 C00H 另一裂備本發明之化合物的方法，包括使式U I I Γ)化 合物與式（I X )酸胺之陰離子反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

绠濟部中央橒準局MT工消f合作社印¾ 其中Ζ,Α及R如前定義，X偽脱離基如鹵素（例如氣） R 1 C H a C 0 H R 2 R 3 (IX) 其中R1 ,R2及R3如前定義且其中較掛R2不是氳。此陰 離子可由該醒胺與強鹼（如丁基鋰、氫化鉀或二異丙醯胺鋰 反應而得。 進行上述反應而可得到自由鹼或酸加成鹽形式之本發 明化合物。 太紙張又斤通用中因國冢揉羋（CNS) π ,1規硌（2〗0 X 297 兑） 五、發明説明（7 ) A6 B6 成 加 。 酸鹺 種由 一 自 為到 物得 合而 化液 明溶 發邇 本成 之加 到酸 得該 若 化 相 鹼法 由方 經此 可若 則 ， -地 鹽反 為物 當酸 適用 於序 解程 溶知 鹼習 由的 自鹽 此成 將加 由酸 0備 可製 則物 . 合 鹼化 由鹼 自依 並 劑 溶 機 J-有 之之 加 酸 之 受 接 可. 上 學0 是 其 尤 鹽 成 加 酸 得 製 以 液 溶 該。 理鹽 處成 酸 ' 鹽酸 ' 二 酸烯 硫丁 如順 酸 、 機酸 有二 及烯 機丁 無反 由 、 此二酸 那石 為酒 子 、 例酸 的磔 0 、 成酸 加溴 酸氫 琥 及 酸 草 酸 磺 苯 甲 對' ' 磺 甲 ' 酸 甲 ' 酸 醋、 酸 。 様酸 檸珀 ，體 子立 原有 碩所 稱。 對在 不存 之式 上形 以構 痼異 I 體 或立 値之 一 同 有不 含以 物可 合物 化合 明化 發這 本此 因 消成 為合 如稱 例對 可不 物或 合體 化旋 此消 。離 内分 圍由 範缕 明可 發 。 本式 於形 含性 包活 皆學 式光 形或 構體 異旋 合 結 由0 可 其 是 其 尤 3 性 活 理 。藥 式有 形具 性物 活合 學化 光明 到發 得本 而 統 糸非 經到 神體 樞受 中 A 1 於 T 3J Η 』 用 5 1 作合α ΐ 給(^ 體地體 受擇受 型選它 < 傜其 1 T 物到 -H合合 ί化结 該其 -過 言勝 體而度 受般程 ΗΤ一大 5 。常 是 別 持 該 ο 度 程 的 (諳先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 訂 J- 类 線— 具 物 性 活 抗 拮 蛵濟部中央標準4¾工消f合作钍印s 慮琿 焦循 的醒 類覺 人\ 是眠 其睡 尤整 類調 乳及 哺壓 如血 ,低 合症 、 化病鬱 療 台 Yi 於 用 可 物 合 化 該 抑或 抗/ 於及 用為 可行 亦食 其進 之 症-^ 病00 力W 託 Ls Η 認及 療er 台d ./ Π 及xa 劑1 e 0 A 的Bs 能由 功！格 性 Γ a C a 9 衣纸张尺及通用中菡因家標谋·（CNM取！ 丨0 X W 7 ) 81.10.20.000 SQ6921 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 1988 ,40 , 8 8 8 - 89 1 , 之方法测試在老鼠之海馬 膀 均 質物 中 1 1 之 本 發 明 化 合 物 對 5 - HT 1 A 受醱結合活性。 1 !例8 化合 物 1 1 I 為 本 發 明 化 合 物 之 代 表 性 化 合 物 » 在 此 試 驗 程 序 中 具 1 請 1 I 0 . 6 η Μ之 1C so 〇 先 閲 1 1 試 驗 該 化 合 物 對 5- HT 受體拮好 ί活性， 該試驗包含5- 背 1 面 | 羧 醯 胺 基 鱗 色 胺 在 无 Mr 鼠 迴 腸 活 體 外 之 拮 抗 (基於 F 0 2 a r d 之 注 咅 1 1 等 人 1 Br .J .P h a Γ IQ a c * 9 1985 ,86 , 601Ρ 之 程 序 )〇 實例8化 事 項 1 I 再 1 合 物 在 此 試 驗 程 序 中 具 9 . 4之p A 2 〇 填 本 發 明 亦 提 供 — 種 藥 學 組 成 物 1 包 括 式 (I)化合物或 寫 本 頁 装 1 其 藥 學 上 可 接 受 之 酸 加 成 鹽 聯 合 藥 學 上 可 接 受 載 劑 〇 任 1 1 何 此 技 薛 己 知 之 適 合 載 劑 皆 可 用 於 製 傭 此 藥 學 組 成 物 〇 1 I 該 組 成 物 中 * 載 劑 通 常 為 固 體 或 液 體 1 或 画 踺 ns 或 液 腰 之 1 1 訂 混 合 物 〇 1 固 體 形 式 之 組 成 物 包 括 粉 末 Λ 顆 JU.. 粒 \ 錠 劑 « 膠 囊 (例如 1 I 硬 及 軟 之 明 膠 膠 囊 )、 栓劑及陰道劑。 固醱載劑可為例如 1 1 一 値 或 — 値 以 上 之 物 質 * 其 亦 可 當 作 矯 味 劑 m 滑 劑 1 ,1. 肋 溶 劑 、 懸 浮 劑 缜 充 劑 助 流 劑 壓 縮 肋 劑 、 黏 合 丨· 劑 或 錠 UU 朋 解 劑 其 亦 可 為 一 種 包 膠 物 質 〇 在 粉 末 中 1 1 I 載 劑 係 為 微 細 分 割 之 固 體 > 其 與 徹 細 分 割 活 性 成 分 混 1 1 合 〇 在 錠 劑 中 ， 活 性 成 分 偽 以 適 當 比 例 與 具 有 必 要 壓 縮 1 1 性 質 的 載 劑 混 合 且 被 壓 縮 成 所 欲 形 狀 及 大 小 〇 粉 末 及 錠 1 1 劑 較 佳 含 有 高 至 99% » 例 如 0 02 至 99% t 較 佳 1 至 80 , 1 1 的 活 性 成 分 〇 適 合 之 画 am m 載 劑 包 括 如 礎 酸 鈣 硬 脂 酸 m 1 1 滑 石 Λ 糖 \ 乳 糖 糊 揞 澱 粉 J 明 膠 m 維 素 甲 基 1 I -10- * 1 1 1 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 2们公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 • ) 1 | 缕 維 素 Λ 羧 甲 基 納 繼 維 素 納 聚 乙 烯 顋 咯 啶 \ 低 熔 點 蟠 及 1 1 離 子 交 換 樹 脂 〇 1 I 厂 組 成 物 J 音 欲 包 括 含 包 駿 物 質 用 作 載 龌 之 活 性 成 分 1 請 1 | 配 方 以 得 到 膠 囊 其中 活 性 成 分 (有或無其它載劑） Vj+f 攸 載 劑 先 閱 1 包 覆 而 結 合 〇 同 樣 地 » 可 包 含 Μ 囊 劑 Ο 背 1 1 液 狀 組 成 物 例 如 包 含 溶 液 懸 浮 液 \ 乳 液 糖 漿 之 注 1 | 意 1 劑 壓 縮 組 成 物 〇 活 性 成 分 » 例 如 * 可 溶 於 或 懸 浮 於 藥 事 項 1 1 再 1 學 上 可 接 受 之 載 劑 (如水、 有機溶劑、 兩者之混合物或藥 學 β] 本 装 可 接 受 之 油 或 脂 )中〇 液體載劑可含有其它適當之藥學 頁 1 添 加 劑 如 助 溶 劑 乳 化 劑 緩 衝 劑 存 劑 甜 味 劑 1 1 矯 味 劑 懸 浮 劑 增 稠 麵 Λ 著 色 劑 、 黏 度 諏 整 劑 安 定 1 I 劑 或 m 透 調 整 劑 m 合 □ 服 及 腸 胃 外 給 藥 之 液 體 載 劑 的 1 訂 適 合 例 子 包 括 水 (待別是含有如上述之添加劑、 例如繼維 1 素 衍 生 物 1 較 佳 為 羧 甲 基 纖 維 素 m 水 溶 液 ), 醇（例 如 甘 1 | 油 及 乙 二 醇 )、 及其衍生物、 及油 例 如 分 皤 之 椰 子 油 及 1 I 花 生 油 )C 就賜爾外給藥而言， 載劑亦可為油狀酯如油酸 1 乙 酯 及 肉 豆 蔻 酸 異 丙 酯 〇 無 菌 之 液 體 載 劑 可 用 於 供腸胃 1 外 給 藥 之 無 菌 液 體 形 式 組 成 物 中 〇 1 1 為 無 m 溶 液 或 懸 浮 液 之 液 體 藥 學 組 成 物 可 使 用 於 肌 肉 1 1 腹 膜 内 或 皮 下 注 射 〇 無 菌 溶 液 亦 可 由 靜 脈 内 注 射 〇 當 1 此 化 合 物 者 為 口 服 有 效 時 I 其 可 & ικΧ. 由 液 體 或 固 am 體 組 成 物 1 形 式 P 服 給 藥 〇 1 較 佳 之 藥 學 組 成 物 為 單 位 劑 型 1 例 如 錠 劑 或 膠 囊 〇 1 1 1 1 * 1 1 1 1 1 本紙張尺禾適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 绶濟部中夬橒毕工消"合作社印" A 6 _B6_ 五、發明説明（β) 在該型中，Μ成物被細分為含有適當量活性成分之單位 劑量；此單位劑量形式可為包装之Μ成物，例如包裝之 粉末、小瓶、針藥管、先填充之注射器或装有液體之小 _袋。此單位剷童形式可為膠囊或錠劑本身或為適當數目 之該包裝形式任何如此之組成物。活性成分在組成物中 之箪位劑量依待定需要及活性成分之活性而變化或調整 ，從0.5毫克或少於750毫克或更多。 以下實例用於説明本發明。 審例 1 ’ - 6S 甚-? . 2 -二 ' Μ - 1 . 4 -荣竑二 Pf 3 ____ 將1,2 -二溴乙烷（12.0克，0.064莫耳），5炭酸鉀（17.6 克，0 . 1 2 7莫耳：）及四正丁基溴化銨（1 . 3 ?克，0 . 0 0 4 3莫 耳）加入一攪拌之3 -硝基兒茶酚（δ . 5 9克，0 · 0 4 3莫耳）/ 甲苯（2 L 0毫升）溶液中。加熱回流此溶液以共沸除去水 歴時2 3小時，冷卻至室溫，用2 Ν氳氣化納溶液（1 5 0毫升） 洗，乾燥（N a 2 S 0 4 )及於真空中蒸發而得到橙色油。用 管柱層析術（δ夕石；乙)纯化而得到産物（2 . 5 5克），熔 點：5 5 - 5 9 C。 容例 Ί " 2 . 3-二氣-4-兹祐二p琴.因 _________ 将甲酸较（3.40克，0.054莫耳.丨及10%木炭上之把U. 44 克）加入一 Μ拌之霄例1産物（2 . 4 5克，0 . 0 1 3 5莫耳）/ 甲薛U 5毫升）溶液中。在明顯冒泡停止後，將混合物過 -1 2 - 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂----1 _線-- 衣紙張尺斤逯用中0¾家桴準（CNS)子4現恪（210 κ 297公烽） A6 _·_B6_ 五、發明説明（u ) 人请先閱ΪΤ背面之注意事項再填&.. 濾，於真空中蒸發並以乙腈搗碎。殘渣用層析術（矽石， 乙醚）純化而得到産物（1 . 5 1克）。 啻例 3 1 *· (2 ,3 -二 氫-1 , 4 -笨 並 二啤因- -5- 基 )六氮赴 畊 將 實 例2 産物（1 • 50 克， 0 .010 莫耳） 與雙（2 -氛 乙基 ) 胺 鹽 酸 鹽（1 • 77 克， 0 . C 莫耳）於 氣苯（20毫升 )之 溶液 加 熱 回 流 2 4小 時，冷 卻至 室 溫， 且於 真空中蒸發。 將 白色 固 體 溶 於 氳氧 化銷水 溶液 (100 毫升 )並 用 醋酸乙 酯（ 3X50 毫 升 )萃取。 用MgS〇4乾燥萃取杉 ?!並 於 真空中 蒸發而得 到 産 物 (2.0 0克） 實 例 V "(: 2-氣乙基）-. 4- C ! 5- (2, 3-二 氫 ~ 1 ，4 -苯並 二皞因 基 ] _»— 氫呦 羞 將 實 例3 之産物 (0.1 莫 耳 ),2 -溴 氣 乙烷（0 • 1莫耳） 及 二 異 丙 基乙 胺（0 . 1 莫耳 )於二甲基甲 醯 胺（250 毫升）之 溶 液 m 拌 2 4小 時，然 後倒 入 水 (500 毫升中）。用 氫氯化鈉 使 此 溶 液鹼 化，用 醋酸 乙 酯 (3 X 2 5 0毫 升）萃 1 , 用水 洗 (2 X 5 0 0毫升）萃取 物， 乾 操 (M g S 0 4 )， 及於真空 中蒸 發 Ο 用 層 析術 (矽石， 醋酸乙酯）純 化殘渣而得到産 物。 菁 例 5 Z、 4 . Γι . fi . 7 -六 Μ - 1 f 4 -Γ 1 - 「4- ：(.2 :.3 -二領：-1 4 -笨 並 二 啤 因-5 甘, \ _x_ • m )八 氫毗 畊 基 ]]-2 "'苯 丁 醯基} 經濟部t央ίέ準局®:工消费合作钍印¾ -1 ；)- I immmini— 3.06921 A6 經濟部中央標準局费工消費合作社印*'*我 B6_ 五、發明説明（) ' -1 Η -吖南因 保持溫度於8t以下及於氬氣下，將丁基鋰（1.5Μ於己 烷中；5毫升）逐滴加入攪伴之2,3,4,5.6,7 -六氫-卜苯 乙醒基-1H -吖庚因（1.48克，6.8毫莫耳）與二異丙胺（2.0 毫升，14毫莫耳）於乾甲苯（16¾升）之溶液歷時5分鐘。 於搜拌混合物1小時，且將實例4之産物（6.8毫莫 耳）於乾燥甲苯（4毫升）之溶液逐滴加入。於0 至2 0 1C 攪伴此混合物1 8小時，且將水（5 0毫升）加入。層被分離 開。用酯酸乙酯（2 X 50毫升）萃取水相。此合併之有機相 在真空中濃縮。用層析術（矽石，醋酸乙酯）純化粗産物 而得到呈自由齡之標題化合物。 奮例 1 - ( 2 -挥某），-4 - ί 5 ( 2 · 3 ~ 二氣-1 . 4· ~ 笼冰二 因—一— 甚1六領：卅哄 , 將實洌3之産物（6 . 6 1克，0 . 0 3契耳）、2 -漠乙醇（3 . 7 5 克，0.03莫耳）及三乙胺（3.53克，0.035莫耳）於二甲基 甲醯胺（2 0毫升）之溶液It拌1 8小時，邊後倒入水（3 0 0毫 升）中。用氮氧化納使混合物鹼化，用二氮甲烷（3X100 I» 毫升）萃取，用水（ 2X 500€升）洗萃取物，乾燥（MgS〇4> .及於真空中蒸發而得到油。用醚性氯化氫來酸化在醋 酸乙酯中之油溶液。過濾出沈澱物，以乙腈搗碎而得到 産物之鹽酸鹽（4 . 0 3克）為白色固體。 審例 7 • -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 夂呔任哼，π七»西孓汴隹（CNS)妒、/ .川- Α6 Β6 五、發明説明（，3 ) 1 - ( -菠 7.某）-4 - Γ 5 ( . 3 -二 i - 1 . 4 -采祐二 因-— . 1六g卅阱 將氯化硫醯基（6.25克，0.55莫耳）逐滴加入實例6産物 (4,03克，0.012莫耳）於氮仿（100毫升）之溶液中，½拌 60小時，於宾空中蒸發，而殘渣溶於水（20 0€升）中。 用氫氣化納使此溶液龄化，用二氣甲烷（3X100毫升）萃 取，然後用M g S 0 4乾燥萃取物，並於真空中蒸發而得到 産物（2 · 7 0克）為褐色油。 t 審例 8 . 2f3>4j5J6i7*7iv fe_ -1 - ( 4~Il~f4~' (2- 2 -二氣-1 . 4 _ 笨 甚 哄 卅 氤 六 甚 5 一 因.1 哼一 V二 某0 丁 ¾ Ί (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 因0 >1 下 氣1鉀 氬(2化 於因氮 庚入 克 升€ ---------^1 將 克 -D 耳 於莫 ) 2 耳04 莫 ο Γ Η f Λ- ( Η-滴胺 -1逐醯 基液甲 醯溶基 乙之甲 苯I 水 無 於 氳 六 升 毫 入於 加後 滴然 7逐-升 例液入毫 筲溶加00 將之滴(2 之 後 然 時(1 、 F d Μ D 2於 合耳 混 Μ 此毫 伴96 S00 ο ο 中 · 液克 孚 7 懸(2 之物 —産 混發 此蒸 拌中 醍空 0真 中 酯 乙 酸 醋 用 1ί /(V ΙΑ 水ο 將人 ，收升 時吸毫 小被ο 18澄 物殘 合 ,

X 取 萃 逐 ..― \/ 升升 毫毫 訂---ί--線1 經濟部中央標準41Κ工消f合作社印*|代 乾燥萃取物，及於真空中蒸發而得到油。用層析術（氧 化鋁，二異丙κ )純化該油。用醚化氮化氳使白色非晶 形固體沈澱而分離出産物之鹽酸鹽（0.39克），熔點·- 1 0 2 - 1 0 8 °C Γ 試驗值：C , 6 3 . 7 ; Η , 7 . 8 ; Η，7 . 7 ; C 2s Η Ν 3 Ο 3 · Η C 1 · 1 1 / 2 Η 2 Ο , 理論值 C，6 3 . 8 ; Η , 7 · 8 ; Ν . 8 . Ο % ) c. ^ - 1 5 - 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裳 ^06921 at B7 五、發明説明（） 實例9 2,3,4,5,6.7-六氫-卜[4-[卜[4-[5(2,3-二氫-2卜羥基甲基 -[1,4]-苯並二嗶因）六氳呲畊基]_2_苯基]丁睡基_1H_吖庚因 (3)5[2-[2,3-二氳[5-[卜[4-[2,3,4,5,6,7-六氫-1丨卜11丫庚因 基）-4-氣基-3-苯基]丁基]六氫毗畊基]Hu]-苯並二鸣因 基）苯甲酸甲酯 在氬氣下，將[5-(卜六氳毗畊基）-2,3-二氫-1,4-笨並二哮 因-2-基）甲基]苯甲酸酯鹽酸邇（1.514克，0.0039某耳），碘 化押（0.65克，0.0039某耳）及μ,Ν -二-異丙基乙基肢（ι·34毫升 ，0.00 7 7契耳）在Ν,Ν-二甲基甲醱按（2〇毫升）之混合物加入1( 4-氛-2-苯基丁酵基）-2,3,4,5, 6,7 -六氫βγ庚因Π.08克， 0.0039荑耳）〇80C, 3小時後，此混合物冷卻並分配在乙酸 乙酯及水間。之後，有機層以水清洗，乾燥（MgS〇4 )並蒸發。 如此所得之殘留物接受氣化鋁柱層析（EtOAc /己烷，1:3)得白 色泡沫産物（0. 46克）。 , (1>)2,3,4,5,6,7-六氫-1-[4-[卜[4-[5-(2,3二氫-21?-羥甲基 -[1,4]-苯並二啤因基]六氳毗畊基]2-苯基]丁醯基-1H-吖庚因 製備自上述實驗之産物（0.46克，0.00037契耳）置於乙醇 (20毫升）並以1M*氣化納溶液（1.35毫升，0.001 35莫耳）處 理。二小時後，蒸發此混合物並將殘留物分啤在乙酸乙酯及 水間。水層以乙酸乙酯再萃取，及合併之有機層，再以1M氫 氣化鈉溶液及鹽水清洗，乾燥（MgSCU )並蒸發，以得粗産物 。如此所得之殘留物接受製備層之薄層層析（Al2 〇3 , EtOAc 作為溶洗液）以得産物之自由絵（0.27克）。産物之二氛甲烷溶 液以醚化氛化氫稀釋而得單鹽酸鹽，白色粉末之四分之三水 合鹽，ra . p . 1 3 7 - 1 3 9 C。 -1 5 a - 本紙張度適用中國國家棣準（CNS > A4規格（21〇 x 297公嫠） --------乂 .衣------1T------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 2-N

   n-a-chr、conr2r3 經濟部中央橾準局βζ工消費合作社印製 7-Ί 第8 1 1 09648號「六氫毗畊衍生物」專利案（86年3月修正） a申請專利範_ 1. 一種下式化合物或其藥學上可接受酸加成囑 (Π 式（I)中 A僳1或2傾磺原子之伸烷基鏈， Z偽二氳苯二啤因基，視情況被羥（Ci - + )烷基取代， R1偽苯基， R2偽氰或Ci - *烷基， R3偽氳，“ -β烷基，C3 環烷基 或R2及R3連同其所連接之N原子代表一C3 -ιβ飽和 雜環。 2. 如申謫專利範園第1項之化合物，其中Α偽伸乙基。 3. 如申請專利範_第1或2項之化合物.其中你氳且 R3像（C* - β )三级烷基或（C3 - 琛烷基或其中-NR3 R3像六氫毗啶基或六氳D 丫庚因基琢。 -1- 本紙張尺度適用中鬮國家橾率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   S06921 μ C8 D8 經濟部中央梂率局負工消费合作社印裝 申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Z傷以羥甲 基取代之二氲苯並二嗶因基。 5. 如申諝專利範園第1項之化合物，其係2,3,4,5,6,7- 六氫-1- { 4-[1-[4-(2,3-二氫-1,4-苯並二啤因-5-基） 六氳毗畊基]]-2-苯丁醒基} -1H-吖庚因或其藥學上可 接受酸加成鹽。 ΙΊ 6 .如申諝專利範調第1項之化合物 抗薄I 〇 其偽用作5-Η& If 7. 如申請專利範第6項之化合物，其偽用作抗Λ，/劑 *·4· 1 、降血壓麵，讕整睡眠/覺醒循環，進食行為或性功 能之藥劑或治療焦盧或認識力病症之藥劑。 8. —種製備如申諝專利範第1項之化合物的方法，包 括： (a )用烷化爾提供式（I 11)基以烷化式（I I)六氫毗畊化 合物， Z-N NH (ί [) 其中Ζ俱如申讅專利範圏第1項中定義， -A-CHR1 · CONR2 R3 (III) 其中Α,ΙΪ1 ,R2及R3偽如申讅專利範騙第1項中定蕓 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 306921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，該烷化爾僳遘自式（IV)化合物 X-A-CHR1 CONR2 R3 其中A.R1 及R3如申請專利範《第1項中定義及 X為鹵素，及式（V)化合物 CH2 =CRx COHR2 R3 其中R1 ,R2及R3如申讁專利範園第1項中定義；或 (b)使式（ViII>化合物與式（IX)醒胺之陰離子反應， (V [⑴ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Z-N N-A-K 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中Z,及A偽如申請專利範函第1項中定義且X偽脱 離基. R1 CH2 C0HRa R3 (IX) 其中R1 .R2及R3像如申諝專利範鼸第1項中定義， 或 (c)將如申請專利範圍第1項中之鹼轉化成藥學上可 接受鹽，或將蓁學X%#受鹽轉化成自由態餘。 9. 一種可用作5-H 抗劑之藥學組成物，其含有如 申讅專利範4之化合物及麵學上可接受載劑。 1 0 .如申請專利範第9項之藥學組成物，其中化合物像 由如申請專利範匾第 項之方法所製得。 -3- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐）