JP2004520382A - ムスカリン受容体アゴニスト - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）（式中、Ｘは（ＣＨ2）12または（ＣＨ2ＣＨ2）4Ｏ3から独立に選択される連結であり、
そしてＲ3はＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＨ3または式（ＩＩ）から独立に選択される）の化合物、並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物。該化合物は、通常、ムスカリン受容体に高親和性を有し、そしてコリン作動性活性を刺激することが望ましい神経および他の障害の治療に有用なアゴニスト活性を示す。

Description

【関連出願】
【０００１】
本発明は、米国第０９／２３６，０３０号、１９９９年１月２２日出願、現米国特許第６，０９６，７６７号、２０００年８月１日発行の分割出願である、米国第０９／６２９，０２９号、２０００年７月３１日出願の一部継続出願である。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、アゴニスト活性を持つムスカリン受容体リガンドに関する。より具体的には、本発明は、通常、ムスカリン受容体に高親和性を有し、そしてコリン作動性活性を刺激することが望ましい神経および他の障害の治療に有用なアゴニスト活性を示す、テトラヒドロピリジル部分に基づく化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
コリン作動性神経系およびその中の受容体の理解は、近年進歩してきている。コリン作動性受容体は、細胞膜に埋め込まれたタンパク質であり、化学物質アセチルコリンに反応する。コリン作動性受容体は、ニコチン受容体ファミリーおよびムスカリン受容体ファミリーに細分され、そしてムスカリン受容体は、５つのサブタイプのファミリーに相当する。

ムスカリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系において、神経伝達物質アセチルコリンに対する、多様な生理学的反応を仲介する。Ｍ1ムスカリン受容体は、脳において学習および記憶機能に役割を果たし、そして胃において胃酸分泌を調節する。Ｍ2受容体は、中枢神経系においてアセチルコリン放出を調節し、そして心筋収縮を制御する。アセチルコリンは、多様な組織において平滑筋収縮を刺激し、そして外分泌腺からの分泌を促進する。これらの効果はＭ3受容体によって仲介される。薬理学的に、それほどよく性質決定されていないが、Ｍ4受容体は、疼痛知覚に役割を果たすようであり、そしてＭ5受容体は、脳においてドーパミン作動性活性を調節する可能性がある。
【０００４】
これらの受容体部位で、アセチルコリンの作用を模倣することが可能な化合物は、これらのコリン作動性経路における不均衡を伴う病理学的異常を治療する際に有用であろうと示唆されてきている。ムスカリン受容体サブタイプに関する知識が豊富であるにもかかわらず、ムスカリン受容体サブタイプを性質決定するのに、比較的少数の選択的リガンドしか入手可能でない。その結果、リガンドがムスカリン受容体サブタイプに無差別に結合する傾向があり、このために、ムスカリン受容体サブタイプ選択的である薬剤の開発が困難となってきている。
【０００５】
前述のことを考慮すると、こうした化合物を提供することが望ましいであろうし、上述の異常の治療中、副作用を最小限にするには、特にそうであろう。ムスカリン受容体親和性および活性を有する化合物を提供するのが、本発明の目的である。改善されたムスカリン受容体選択性プロフィールを有する化合物を提供するのが、本発明の別の目的である。活性成分として本発明の化合物を含んでなる、薬剤組成物を提供するのが、本発明の別の目的である。
【発明の開示】
【発明の要旨】
【０００６】
本発明の第一の側面にしたがって、式Ｉ：
【化１】
Figure 2004520382
【０００７】
（式中、Ｒは（ＣＨ2）12または（ＣＨ2ＣＨ2）4Ｏ3、すなわちＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−から独立に選択される連結である）の化合物；並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物を提供する。
【０００８】
本発明の別の側面にしたがって、式ＩＩＩ：
【０００９】
【化２】
Figure 2004520382
【００１０】
（式中、ＸおよびＲは
【００１１】
【化３】
Figure 2004520382
【００１２】
である）
の化合物、並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物を提供する。
本発明の別の側面にしたがって、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物を提供する。
【００１３】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の１つの側面は、ムスカリン受容体に結合し、そして該受容体を活性化する、１，２，５，６−テトラヒドロピリジンのビス−アルキルオキシ−１，２，５−チアジアゾール誘導体に関する。該化合物は、アルキルオキシ連結で、同一分子中に、２つの機能するムスカリンアゴニストを取り込む。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
Figure 2004520382
【００１５】
（式中、Ｒは（ＣＨ2）12または（ＣＨ2ＣＨ2）4Ｏ3から独立に選択される連結である）の化合物、並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物に関する。
本発明の別の側面にしたがって、式ＩＩＩ：
【００１６】
【化５】
Figure 2004520382
【００１７】
（式中、ＸおよびＲは
【００１８】
【化６】
Figure 2004520382
【００１９】
である）
の化合物、並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物を提供する。
式（Ｉ）の化合物、２，２’−ビス−｛［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］エチルオキシ｝−ジエチルエーテルおよび１，１２−ビス−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−ドデカンは、親化合物キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）に比較した際、ムスカリン受容体に対する非常に高い親和性を示す。さらに、該化合物は、Ａ９ Ｌ細胞において発現される多数のＭ2受容体と相互作用するようである。式（Ｉ）の化合物は、アデニリルシクラーゼ活性の阻害とカップリングするムスカリン受容体で、アゴニストとして作用する可能性があると考えられる。
【００２０】
表１
【００２１】
【表１】
Figure 2004520382
【００２２】
従来、アルコキシ鎖の長さが増加するにつれて、アゴニスト活性が減少すると考えられていた。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， Ｖｏｌ．３６， Ｎｏ．７， ８４３−８４４ページに報告されるように、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンの１，２，４−オキサジアゾール環上の３−アルキル鎖の長さが増加すると、ホスホイノシチド代謝アッセイにおける活性が劇的に減少した。再び、これらのデータは、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンおよびキヌクリジンの１，２，４−オキサジアゾール誘導体における同様の観察と一致し、この場合は、３−アルキル置換基の長さが増加すると、親和性がより高いが、アゴニスト活性がより低い化合物が生じた。表１および２に示すように、驚くべきことに、増加したアルコキシ鎖を持つ式Ｉの化合物は、キサノメリンに匹敵するＭ1アゴニスト有効性を示し、これはＭ1受容体に対して、なおより高い効力およびより高い親和性を持つことが見出された。
【００２３】
Ａ９ Ｌ細胞で発現させたＭ1ムスカリン受容体での、ビス−チアジアゾール誘導体（式（ＩＩＩ））の受容体結合特性およびアゴニスト活性を、以下の表２に提供する。ＰＩ代謝は、カルバコール反応（１００％）に比較して表した、１００μＭでの基底レベルを超えた刺激割合に相当する。いくつかの化合物に関して、完全な用量−反応曲線を得た。データは、各化合物に関する２から５アッセイの平均（±ｓ．ｅ．ｍ．）に相当する。
【００２４】
【化７】
Figure 2004520382
【００２５】
（式中、Ｒは（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）5、（ＣＨ2）6、（ＣＨ2）7、（ＣＨ2）8、（ＣＨ2）9、（ＣＨ2）10、（ＣＨ2）12および（ＣＨ2ＣＨ2）4Ｏ3から独立に選択される連結である。）
表２
【００２６】
【表２】
Figure 2004520382
【００２７】
式ＩＩＩの化合物は、実施例１に記載する式Ｉの二価キサノメリン誘導体に基づく。式Ｉの化合物は、高い親和性および受容体活性を示したが、経口生物学的利用能が劣っており、そしてＣＮＳ浸透が低いことから有用性が限定されており、これはサイズが大きく、そしてどちらも生理学的ｐＨで正に荷電している、２つの三級アミンが存在するためと考えられる。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物は、以下に示すように、アルキルまたはアルキルオキシ連結基の端に、エステル同配体として、水素結合要素を取り込む（すなわちアルコール、エステル、１，２，５−チアジアゾール）。該化合物は、第二のテトラヒドロピリジン部分を欠く。式ＩＩＩの化合物の例を表３に示す。式ＩＩＩの化合物は、Ａ９ Ｌ細胞において、Ｍ1ムスカリン受容体に結合し、そしてホスホイノシチド代謝を活性化する。式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物と比較した際、増加した生物学的利用能および改善されたＣＮＳ浸透を示す。
【００２９】
【化８】
Figure 2004520382
【００３０】
Ｒ＝Ｈ、アセチル、エチル、４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル
表３
ムスカリンアゴニスト
【００３１】
【表３】
Figure 2004520382
【００３２】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、実質的に純粋な形で単離する。
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の結合プロフィールは、これらが、ムスカリン受容体リガンドの使用が示される、多様な異常の治療に有用な薬剤として、有用性を持つことを示す。より具体的には、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ムスカリン受容体での作用を介して、アセチルコリン機能を模倣することが見出されてきており、そしてしたがって、疼痛、アルツハイマー病およびコリン作動性欠陥を伴う他の障害の治療に、潜在的に有用である。さらに、アルキル鎖にヘテロ原子を含むと、化合物の水可溶性が改善されることが見出されてきている。さらに、直鎖誘導体に比較して、アゴニスト活性が増進する。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物も提供する。薬剤組成物は、貼剤、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、座薬、再構成可能粉末、あるいは経口または無菌非経口溶液または懸濁物などの液体調製の形であることが可能である。薬剤組成物は、希釈剤およびキャリアーなどの、通常の薬剤添加物を除いて、そして通常の投薬レベルで毒性とみなされる物質はまったく含まずに、薬学的に許容しうる純度レベルの式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物を含む。薬学的に許容しうる純度レベルは、一般的に、通常の薬剤添加物は除いて、少なくとも９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９７％、そしてさらにより好ましくは９９％であろう。
【００３４】
Ｓａｕｅｒｂｅｇら， Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２， Ｖｏｌ．３５， ２２７４ページは、１，２，５−チアジアゾリル−テトラヒドロピリジン部分に基づくＭ1受容体の強力なリガンドの合成およびＳＡＲを報告した。本発明にしたがって、単一構造中で、２つの１，２，５−チアジアゾリル−テトラヒドロピリジン部分を、多様な長さおよび剛性のスペーサーによって束縛すると、生じるビスリガンドの結合親和性が増進することを見出した。アルキル鎖の長さを変化させ、そしてまた、炭素のいくつかを、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置き換えることによって、構造・活性関係を確立する。同一分子中の２つの部分は、２つの近接受容体のポケット中、または同一受容体分子の２つのポケット中、いずれかで結合する可能性がある。
【００３５】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載するように調製可能である。
以下は、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物を調製する好ましいプロセスの詳細な例である。以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図しないと理解されるであろう。
【実施例１】
【００３６】
わずかな修正を別として、Ｓａｕｅｒｂｅｒｇら， Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２， Ｖｏｌ．３５， ２２７４ページに提供されるような、公表された方法にしたがって、３−ピリジンカルボキシアルデヒドから３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル−ピリジン）（化合物１）を合成した。灌流ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下で、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンをジオール（化合物２、ｎ＝６、７、８、９、１０または１２）と反応させて、７５〜９０％収率で、ビス［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］アルキル−ジエーテル類（化合物３、ｎ＝６、７、８、９、１９または１２）を得た。アセトンまたはクロロホルム中、これらのジエーテル類を過剰のヨウ化メチルで処理して、９６〜１００％収率で、ビス−四級ヨウ化アンモニウム類（化合物４、ｎ＝６、７、８、９、１０または１２）を生じた。その後、メタノールおよびクロロホルムの混合物中、該四級塩類を５当量のホウ化水素ナトリウムで処理して、５０〜６０％収率で、化合物５、ｎ＝６、７、８、９、１０または１２を得た。その後、０℃で、化合物５のメタノール溶液に乾燥塩化水素ガスを通気して、９５〜１００％収率で、化合物６、ｎ＝６、７、８、９、１０または１２を得た。
【００３７】
【化９】
Figure 2004520382
【００３８】
（式中、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１２。）
本明細書に提供する詳細な説明を考慮すると、当業者は、上述のビスリガンド方法論は、限定されるわけではないが、テトラヒドロピリミジン−オキサジアゾール類、テトラヒドロピリミジン−チアジアゾール類、キヌクリジン−チアジアゾール類等の、他の既知の、そして潜在的なムスカリンリガンドを含むことが可能であると認識するであろう。
【００３９】
【化１０】
Figure 2004520382
【実施例２】
【００４０】
モノ−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル誘導体類の調製。
Ｓａｕｅｒｂｅｒｇら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２， Ｖｏｌ．３５， ２２７４ページに提供されるような公表された方法にしたがって、３−ピリジンカルボキシアルデヒドから３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン（化合物１）を合成した。ＴＨＦ中での、ＮａＨおよびＢｒＣＨ2ＣＨ3とテトラ（エチレングリコール）の反応から、テトラ（エチレングリコール）モノエチルエーテルを調製した。３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾールをＮａＯＣＨ3と反応させることによって、３−クロロ−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを合成した。
【００４１】
灌流ＴＨＦ中、ＮａＨの存在下で、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンを化合物２（１，１２−ドデカンジオール、テトラ（エチレングリコール）、またはテトラ（エチレングリコール）モノエチルエーテル）と合わせて、４０〜６０％収率で、モノ−［３−（ピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル類（化合物３）を生じた。
【００４２】
（ＣＤＤ−０３０４−Ａに関しては、四級化前に、生じたテトラ（エチレングリコール）モノ−［３−（ピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテルを、さらに３−クロロ−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾールと反応させて、Ｒ1が４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルに変化した、化合物３を生じた）。
【００４３】
アセトン中、該エーテル類を過剰のＣＨ3Ｉで処理して、８５〜９０％収率で、四級ヨウ化アンモニウム類（化合物４）を得た。
その後、ＣＨ3ＯＨ中、該四級塩類を４当量のＮａＢＨ4で処理して、３０〜５０％収率で未結合（ｆｒｅｅ）塩基類（化合物５）を得た。
【００４４】
（ＣＤＤ−０２９９−ＡおよびＣＤＤ−０３０３−Ａに関しては、ヒドロクロリド類に変換する前に、触媒性無水ＺｎＣｌ2の存在下で、該未結合塩基類を過剰の無水酢酸と反応させることによって、対応するアセチルエステル類（化合物６）に変換した）。
【００４５】
その後、アセトン／エーテルから結晶化した後、化合物５または６の塩化メチレン溶液にエーテルＨＣｌを添加し、そして６０〜８０％収率で、最終化合物７を得た。
ＣＤＤ−０２９７−Ａ、式ＩＩＩａ：１２−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−ドデカノール・ヒドロクロリド、白色粉末、ｍ．ｐ．９７〜９８℃；
ＣＤＤ−０２９９−Ａ、式ＩＩＩｂ：１２−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−ドデシルアセテート・ヒドロクロリド、吸湿性淡黄色粉末、ｍ．ｐ．８５〜８６℃；
ＣＤＤ−０３００−Ａ、式ＩＩＩｃ：テトラ（エチレングリコール）モノ［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリド、黄色油；
ＣＤＤ−０３０１−Ａ、式ＩＩＩｄ：テトラ（エチレングリコール）エチル［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリド、淡白色粉末、ｍ．ｐ．６４．５〜６６℃；
ＣＤＤ−０３０３−Ａ、式ＩＩＩｅ：テトラ（エチレングリコール）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテルアセテート・ヒドロクロリド、吸湿性白黄色粉末、ｍ．ｐ．５５〜５５．５℃；
ＣＤＤ−０３０４−Ａ、式ＩＩＩｆ：テトラ（エチレングリコール）（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリド、吸湿性白黄色粉末、ｍ．ｐ．３５〜３７℃。
【００４６】
本明細書に記載する特許、文書および刊行物は、本明細書に援用される。
本発明の現在の好ましい態様を記載したが、付随する請求項の範囲内で、別のやり方で具体化可能であることを理解すべきである。

Claims (21)

  1. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004520382
    （式中、Ｘは（ＣＨ2）12またはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−から独立に選択される連結であり、そしてＲ3はＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＨ3または
    Figure 2004520382
    から独立に選択される）
    の化合物、並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物。
  2. １２−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−ドデカノール・ヒドロクロリドである、請求項１の化合物。
  3. １２−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−ドデシルアセテート・ヒドロクロリドである、請求項１の化合物。
  4. テトラ（エチレングリコール）モノ［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリドである、請求項１の化合物。
  5. テトラ（エチレングリコール）エチル［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリドである、請求項１の化合物。
  6. テトラ（エチレングリコール）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテルアセテート・ヒドロクロリドである、請求項１の化合物。
  7. テトラ（エチレングリコール）（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリドである、請求項１の化合物。
  8. 療法的有効量の請求項１記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  9. 療法的有効量の請求項２記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  10. 療法的有効量の請求項３記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  11. 療法的有効量の請求項４記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  12. 療法的有効量の請求項５記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  13. 療法的有効量の請求項６記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  14. 療法的有効量の請求項７記載の化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含んでなる、薬剤組成物。
  15. コリン作動性活性を刺激することが望ましい神経および他の障害の治療に有用なアゴニスト活性を示す、ムスカリン受容体リガンドであって、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004520382
    （式中、Ｘは（ＣＨ2）12または（ＣＨ2ＣＨ2）4Ｏ3から独立に選択される連結であり；そしてＲ3はＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＨ3または
    Figure 2004520382
    から独立に選択される）
    の化合物、並びにその酸付加塩、溶媒和物および水和物を含んでなる、前記ムスカリン受容体リガンド。
  16. １２−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−ドデカノール・ヒドロクロリドである、請求項１５の化合物。
  17. １２−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−ドデシルアセテート・ヒドロクロリドである、請求項１５の化合物。
  18. テトラ（エチレングリコール）モノ［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリドである、請求項１５の化合物。
  19. テトラ（エチレングリコール）エチル［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリドである、請求項１５の化合物。
  20. テトラ（エチレングリコール）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテルアセテート・ヒドロクロリドである、請求項１５の化合物。
  21. テトラ（エチレングリコール）（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテル・ヒドロクロリドである、請求項１５の化合物。
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