JPH06501682A - 複素環化合物及びそれらの製造及び用途 - Google Patents

複素環化合物及びそれらの製造及び用途

Info

Publication number
JPH06501682A
JPH06501682A JP3513657A JP51365791A JPH06501682A JP H06501682 A JPH06501682 A JP H06501682A JP 3513657 A JP3513657 A JP 3513657A JP 51365791 A JP51365791 A JP 51365791A JP H06501682 A JPH06501682 A JP H06501682A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thiadiazol
branched
tetrahydro
straight
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3513657A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3100158B2 (ja
Inventor
ソーエルベルク　ペル
オルセン　プレベン　エイチ
ミッチ　チャールズ　エイチ
Original Assignee
ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ filed Critical ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ
Publication of JPH06501682A publication Critical patent/JPH06501682A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3100158B2 publication Critical patent/JP3100158B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環化合物及びそれらの製造及び用途して有益であり、特にアルツノ１イマー 病の治療に有益である。
西洋世界に於ける全般の改善された健康状況のために、老人に関連する病気が過 去よりも現在流行しており、将来更に流行するようである。
老人に関連する徴候の一つは認識機能の低下である。この徴候は特にアルツノ１ イマー病として知られる病態生理学上の病気で顕著である。この病気は基底神経 ｍ＜これは無泡質の一部である）中のムスカリン様コリン作動性ニューロンの９ ０％までの退化と組み合わさね、またおそらくそれにより引き起こされる。これ らのニューロンは前頭前部の皮質及び海鳥に突き出ており、かつ前脳並びに海馬 の認識機能、即ち、学習、連想、強化、及び認識に対し全般の刺激作用を有する 。
アルツハイマー病の特徴は、コリン作動性のニューロンが退化するが、その後、 前脳及び海馬中のシナプス後部のムスカリン様受容体が依然として存在すること である。それ故、ムスカリン様コリン作動性アゴニストがアルツノ１イマー病の 治療及び老人の認識機能の改善に有益である。
アレコリン（メチル１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３− カルボキシレート）はこのようなコリン作動性アゴニストであることが公知であ る。
しかしながら、アレコリンは非常に短い生物半減期及び中枢ムスカリン様作用と 末梢ムスカリン様作用との間の小さな分離を育する。更に、アレコリンはむしろ 毒性の化合物である。
基、または炭化水素置換基で置換されたチアジアゾールの類を開示しており、こ れらはムスカリン様アゴニストであり、それ故、神経病及び精神病並びに痛みの ひとい症状の治療に有益である。
本発明の目的は、新規なムスカリン様コリン作動性化合物を提供することである 。
本発明の新規な化合物は、式■を有する複素環化合物、または医薬上杵される酸 とのその塩である。
（式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり、ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ”　Ｃ０−１Ｒ２ ＣＯＲ３、−ＣＯ−１Ｒ’Ｃ○２−１Ｒ’　Ｃｏ、Ｒ’　、−Ｃｏ、−１−ＣＯ ＮＨ−１Ｒ２ＣＯＮＨ−１Ｒ’　Ｃ０ＮＨＲ３またはＲ”　ＮＨＣＯＮＨ２（式 中、Ｒ２及びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、−ＣＦ、　、−０Ｈ１−ＣＮ、 −ＣＨ○、−ＮＯｔ　、−ＣＯ２Ｒ２、−３ＯＲ’　、−ｓｏｗ　Ｒ’、−ＣＨ ＝ＮＯＲ”　、−ＮＲ’　Ｒ３、必要によりハロゲン、　ＣＮ、Ｃｌ−４アルキ ルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル 、フェノキシ、ベンゾイルまたはベンジルオキシカルボニル基、又は１〜３個の Ｎ、０またはＳ原子またはこれらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素環 基（これは飽和、部分飽和または芳香族である）である）で置換された直鎖また は分枝Ｃ１−１５アルキル、直鎖または分枝ＣＺ−＋Ｓアルケニルまたは直鎮ま たは分枝Ｃｔ−＋Ｓアルキニルであり、Ｒ１はＨ２直鎖または分枝Ｃ１−、アル キル、直鎖または分岐Ｃ２−５アルケニル、または直鎖または分岐Ｃ２−，アル キニルである）このような塩の例は、無機及び有機の酸付加塩、例えば、塩酸塩 、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエ ン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、または同様の医薬上杵される無機もし くは有機の酸付加塩を含む。
また、本発明の化合物は有益な鎮痛剤であり、それ故、痛みのひどい症状の治療 に有益である。
更に、本発明の化合物は緑内障の治療に有益である。
また、本発明は、式ＩＩ （式中、Ｚ及びＲは上記の意味を有する）を育する化合物をアルキルハライドで アルキル化し、こうして生成された化合物をヒドリドイオンで還元して式Ｉ （式中、Ｚ、Ｒ及びＲＩは上記の意味を有する）を有する化合物を生成すること を特徴とする上記の化合物の調製法に関する。
本発明の化合物の薬理学的性質は、３Ｈ−オキソトレモリン−ＭＣＩ−ＯＸＯ） の特異的結合を抑制するそれらの能力を測定することにより実証し得る。バーズ ダル（Ｂｉｒｄｓｄａｌｌ）Ｎ、Ｊ、Ｍ、　、フルメ（Ｈｕｌｍｅ）Ｅ、　Ｃ， 及びバーゲン（Ｂｕｒｇｅｎ）Ａ、　Ｓ、　Ｖ、　（１９８０）A ゴｈｅ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒ　ｏｆ　Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓ　ｉｎ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　Ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔ■■@Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ″Ｐｒｏｃ、　Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ、　ＬｏｎｄｏｎＣ３ｅｒ４ｅｓ　 Ｂ）２０７．１を参照のこと。
’Ｈ−ＯＸＯはＣＮＳ中のムスカリン様受容体（好ましくは、受容体のアゴニス ト領域）を標識する。三つの異なる部位が３８−０ｘｏにより標識される。これ らの部位は、夫々１．８．２０及び３０００ｎＡＩのアフィニティーを育する。
この実験条件を使用して、高アフィニティ一部位及び中間アフィニティ一部位の みが測定される。
”Ｈ−Ｏｘｏ結合に関する化合物の抑制効果は、ムスカリン様アセチルコリン受 容体に対するアフィニティーを反映する。
特にことわらない限り、全ての調製が０〜４℃で行われる。雄のウィスター・ラ ット（１５０−２５０ｇ）からの新しい皮質（０，１−１ｇ）をウルトラータラ ックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ−ｒｒａｘ）ホモジナイザーで２０ミリモルのへベス （Ｈｅｐｅｓ）　ｌ０ｍ１ＳｐＨ７，４中で５〜１０秒間均質にする。ホモジナ イザーを緩衝液１０ｍ１ですすぎ、合わせた懸濁液を４０、０ＯＯＸ　ｇで１５ 分間遠心分離する。ベレットを緩衝液で３回洗浄する。夫々の工程で、ベレット を緩衝液２　ｘｌＯｍｌ中で前記のように均質にし、４０．０００ｘ　ｇで１０ 分間遠心分離する。
最終のベレットを２０ミリモルのへべ入１）Ｈ７，４（最初の組織１ｇ当たり１ ００　ｍｌ）中で均質にし、結合アッセイに使用する。０．５ｍｌのアリコート を添加し、試験溶液２５１ｚｌ及び″Ｈ−オキソト１ノモリン（１，Ｏｎ屹最終 澄度）５μｌと混合し、部′Ｃで３０分間インキュベー１・する。非特異的結合 を、試験物質としてアレコリン（ｌμｇ／ｍｌ、最終濃度）を使用して三重に測 定する。インキュベーション後、試料を水冷緩衝液５ｍｌに添加し、吸引条件下 でワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターに直接に注ぎ、 直ちに水冷緩衝液５ｍｌで２回洗浄する。フィルター上の放射能の量を通常の液 体ランチ１ノーシヲンカウンテイングにより測定する。特異的結合は合計の結合 −非特異的結合である。
試験物質を水（必要により、スチーム浴で５分未満加熱してもよい）　１０ｍ１ に２．２ｍｇ／　ｍｌの濃度で溶解する。特異的結合の５〜７５％の抑制が＋Ｃ Ｓ。の計算の前に得られる必要がある。
試験値はＩＣ５ａ　（’Ｉ（−Ｏｘｏの特異的結合を５０％抑制する試験物質の 濃度（ｎｇ／ｍ１））として示される。
ＩＣ５，＝　（適用された試験物質の濃度）ｘ　−ｎｇ／ｍ１ Ｃ０ Ｃ工 （式中、ｃｏは対照アッセイに於ける特異的結合であり、かつＣ３は試験アッセ イに於ける特異的結合である） （その計算は標準の物質作用速度論を仮定する）本発明の幾つかの化合物を試験 することにより得られた結果が下記の表１に見られる。
表１ ｉｎ　ｖｉｔｒｏのＯＸＯ結合の抑制 ２０　３、９ ２１　２．１ ２２　２．０ ２３　２．０ ２４　７、９ ３２　０、６２ 本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒に、所望に よりその医薬上杵される酸付加塩の形態で、医薬組成物及びその単位投薬の形態 にすることができ、このような形態では、錠剤もしくは充填カプセルの如き固体 として、または溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤の如き液体として、 またはこれらで充填されたカプセルとして使用でき（全て経口用）、直腸投与の ための座剤の形態で、または皮下用を含む非経口用の無菌の注射溶液の形態で使 用できる。このような医薬組成物及びその単位投薬形態は、通常の割合で通常の 成分を含んでもよく、付加的な活性な化合物または成分を含んでもよく、また含 んでいなくてもよく、そしてこのような単位投薬形態は、使用されることか意図 される毎日の投薬範囲に相応した好適な有効なムスカリン様コリン作動性作用量 の活性成分を含んでもよい。従って、錠剤当たり活性成分ｌＯ■、または更に広 く、１−１００■を含む錠剤か好適な代表的な単位投薬形態である。
こうして、本発明の化合物は、例えば、ガレン薬学の通常の方法に従って、ヒト を含む哺乳類への経口投与及び非経口投与用の医薬製剤の製剤化に使用し得る。
通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口または腸内の適用に適し たこのような医薬上杵される有機または無機の担体物質である。
このような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポ リヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリ ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポ リビニルピロリドンである。
医薬製剤は滅菌でき、所望により助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤及 び／または着色物質等と混合でき、これらは活性化合物と有害に反応しない。
非経口の適用に関して、注射溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化 ヒマシ油に溶解された活性物質を含む水溶液が特に好適である。
アンプルが便利な単位投薬形態である。
タルク及び／または炭水化物担体または結合剤等を有する錠剤、糖剤、またはカ プセル（担体はラクトース及び／またはトウモロコシ澱粉及び／またはジャガイ モ澱粉であることが好ましい）が、経口の適用に特に適する。シロップ、エリキ シル剤等は、甘味料入りのビヒクルが使用し得る場合に使用し得る。
一般に、本発明の化合物は、医薬上杵される担体中に投与単位当たり１−１００ ■を含む単位投薬形態で調剤される。
本発明の化合物の投薬量は、薬剤として患者、例えば、ヒトに投与される場合、 １〜１００ｍｇ／日、好ましくは１０〜７０＠／日である。
通常の錠剤形成技術により調製し得る典型的な錠剤は、下記の成分を含む。
活性化合物　５．０■ ラクトサム（Ｌａｃｔｏｓｕ＋＋＋）　６７、８ｍｇ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、アビセ ル（Ａｖｉｃｅｌ　、商標）　３１．４ｍｇアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ　ｉ ｔｅ、商標）　１．０ｍｇマグネシイ・ステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅ ａｒａｓ）　０．２５ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。
高いムスカリン様コリン作動性受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物 は、前脳及び海馬の認識機能を刺激するのに有効な量で投与される場合に、哺乳 類の脳の認識機能の低下に関連する徴候の治療に非常に有益である。本発明の化 合物の重要な刺激活性は病態生理学の病気、アルツハイマー病に対する活性だけ てなく、脳機能の通常の退化に対する活性の両方を含む。本発明の化合物は、そ れ故、前脳及び海鳥の認識機能の刺激を要する患者、例えば、ヒトを含む動物生 存体に投与でき、そして所望により医薬上許される酸付加塩（例えば、臭化水素 酸塩、塩酸塩、硫酸塩であり、いずれの場合にも、通常の方法、例えば、酸と一 緒に溶液中で遊離塩基の蒸発、乾固により調製される）の形態で、医薬上許され る担体または希釈剤と通常平行して、同時に、または−緒に、特に好ましくは、 有効な前脳及び海馬を刺激する量で、いずれにしても、それらのムスカリン様コ リン作動性受容体アゴニスト活性により哺乳類の認識機能を改善するのに有効な 量で、その医薬組成物の形態で投与し得る（経口、直腸、または非経口（皮下を 含む）の経路のいずれによるかを問わない）。好適な投薬範囲は、通常、投与の 正確な方式、投与される形態、投与が向けられる徴候、関与する患者及び関与す る患者の体重、並びに担当の医師または獣医の好み及び経験に応じて、毎日１〜 １００ｍｇ、１日１０〜ｌ１００Ｉｎ、特（こ１日３０〜７０ｍｇである。
本発明を、以下の実施例を参照して更に詳しく説明する。
実施例１ ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンＮ、　Ｎ −ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の一塩化硫黄（２，４１１１１，３０ミリ モル）の溶液に、α−アミノ−α（３−ピリジル）アセトニトリル（Ａｒｃｈｉ ｖｅ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒ−ｍａｚｉｅ　２８９（４Ｘ１９５６）Ｘｌ、７０ｇ、 　１０ミリモル）を徐々に添加した。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した 。水（２０ｍｌ）を添加し、水相をエーテルで抽出し、エーテル相を捨てた。５ ０％の水酸化カリウム溶液を水相に添加してｐＨ＞９とした。水相をエーテルで 数回抽出し、エーテル相を乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ ー（Ｓｉ島、溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレン（１：１））により精製した。
標題化合物を４５％（８８０■）の収率で回収した。Ｍ“：１９７゜実施例２ Ａ、３−　（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−ピリジン 硫化水素ナトリウム−水和物（０，２５ｇ、　３．３ミリモル）をＤＭＦ（２０ ｍｌ）中の３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジ ン（０，５９ｇ、　３．０ミリモル）の溶液に室温で添加し、その反応混合物を １時間攪拌した。炭酸カリウム（１，２４ｇ、　９ミリモル）及び６−ブロモカ プロニトリル（０，８０ｇ、　４．５ミリモル）を添加し、その反応混合物を更 に２４時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、エーテルで抽出した。合わせた エーテル相を乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た。
８．３−　（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−メチルピリジニウムヨーシトヨウ化メチル（１ｍＬ１５ミリモ ル）をアセトン中の３−　（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−ピリジン（３ミリモル）の溶液に添加し、その反応 混合物を室温で２０時間攪拌し、蒸発させた。
Ｃ，３−（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート ホウ水素化ナトリウム（２９０■、７．５　ミリモル）をエタノール（９９，９ ％、２０ｍ１）中の３−　（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウムヨーシト（３ミリモル）の 溶液に添加し、その反応混合物を一１０℃で１時間攪拌した。蒸発後、残渣を水 に溶解し、酢酸エチルで抽出した。乾燥した有機相を蒸発させ、残渣をカラムク ロマトグラフィー（ＳｉＯ□、溶離前：酢酸エチル／メタノール（４：ｌ））に より精製した。原題化合物４１０ｍｇをアセトンからシュウ酸塩として結晶化し て得た。融点１３９〜１４０℃。
化合物１０ 適当なアルキルハロゲニドて出発して、正確に同様の方法で下記の化合物をつく った。
３−　（３−（３−クロロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート。
融点１３６〜１３８°Ｃ０化合物２゜ ３−　（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレート。
融点１１７．５〜１１８℃。化合’ａ１３゜３−　（３−（３−フェニルプロピ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）〜ｌ、２．　５．　６−テ トラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレート。
融点１１０〜＋１０．５°Ｃ０化合物４゜３−　（３−（２−フェノキシエチル チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルビリジンオキサレート融点１２５．５〜１２６°Ｃ０化合物５ ゜３−　（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレート。
融点１２７〜＋２７．５°Ｃ０化合物６゜ ３−　（３−（８−ヒドロギシオクチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレー ト。
融弦１１２．５〜１１３．５°Ｃ０化合物７゜３−　（３−（４−タロロブチル チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６〜テトラヒ ドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点１３６〜１３７°Ｃｏ化合物８゜ ３−　（３−（４，４〜ビス−（４−フルオロフェニル）−ブチルチオ）−１゜ ２．５−チアジアゾール−４−イル’）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ −メチルピリジンオキサレート。融点１１７．５〜１１８°Ｃ０化合物９゜：３ −　（３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチルチオ）−工。
２．５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ チルピ融点１３６〜１３８°Ｃ０化７〜１１８°Ｃ０化合物１０゜３−　（３− （４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル’）　− １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点１３８ 〜１４０°Ｃ０化合物１１゜ ３−　（３−（２−フェニルエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレート。
融点１５５〜１５６℃。化合物１２゜ ３−　（３−（４−ブロモベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレート。
融点１３９〜１４０°Ｃ０化合物１３゜ ３−　（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル’）　−Ｌ　２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレ ート。融点１６２〜１６５°Ｃ０化合物１４゜ ３−　（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）　−１，２，５，６−チトラヒドローＩ−メチルピリジンオキサレート。
融点１４０〜１４２°Ｃ０化合物１５゜ ３−（３−ベンゾイルエチル千オー１．　２．　５−チアジアゾール−４−イル ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート融点９９ 〜１００°Ｃ０化合物１６゜ ３−　（３−（４−才キソー４−（４−フルオロフェニル）−ブチルチオ）−１ ゜２．５−チアジアゾール−４−イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ −メチルビリジンオキサレート。融点１３１−１３２℃。化合物１７゜３−（３ −ベンジルオキシカルボニルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融 点１７９〜１８０℃。化合物１８゜３−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１，２゜５．６−テトラヒドロ−１−メチルビリジン オキサレート融点１９５〜１９７℃。化合物１９゜ ３−　（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル’）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビリジン オキサレート。融点１６３〜１６５℃。化合物２０゜３−　（３−（５，５，５ −）リフルオロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）　− １，２，５，６−テトラヒドロ−ｌ−メチルピリジンオキサレート。融点１３４ 〜１３６°Ｃ０化合物２１゜３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチ オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）　−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルビリジンオキサレート。融点１２８〜１２９　”Ｃ０化合物二 ３−（３−エトキシカルボニルペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１，２，５−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレート融点 。７８〜８１″Ｃ０化合物部。
実施例３ Ａ、３−　（３−（６，６，６−）リフルオロへキシルオキシ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−ピリジン テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１２，８ミリモル）及 び６゜６、　６−）リフルオロ−１−ヘキサノール（３，０ｇ　、　１９．２ミ リモル）の混合物に、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−ピリジン（１，３ｇ。
６．４ミリモル）を添加した。その混合物を３６時間還流させ、蒸発させた。蒸 発後に、残渣を水に溶解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。乾燥した有機 相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エ チル／ヘキサン）により精製して標題化合物００■（３１％）を得た。
８、　３−　（３−（６，６，６−）リフルオロへキシルオキシ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウムヨーシトアセトン（２５ ｍｌ）中のヨウ化メチル（８５２ｍｇ、６，０ミリモル）及び３−　（３−（６ ，６，６−ドリフルオロヘキシルオキシー１．　２．　５−チアジアゾール−４ −イル）−ピリジン（６３０■、２．０ミリモル）の溶液を７時間還流させた。
その溶液を蒸発させ、残渣を次の工程で直接使用した。
Ｃ，１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（６，６，６−ド リフルオロヘキシルオキシー１．　２．　５−チアジアゾール−４−イル）ピリ ジンオキサレート ホウ水素化ナトリウム（３８０■、ｌＯミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）中 の３−（３−（６，６，６−ドリフルオロヘキシルオキシー１．　２．　５−チ アジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウムヨーシト（２，０ミリモル ）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。蒸発後、残渣を水に 溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。乾燥した有機相を蒸発させ、残渣をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン中６％の酢酸エチル）に より精製した。
標題化合物をアセトンでシュウ酸塩として結晶化して１８０ｍｇ（２１％）を得 た。融点１３８〜１４０°Ｃ０理論値％Ｃ＝４５．１７、％Ｈ＝５．２１　、％ Ｎ＝９．８８゜実測値％Ｃ＝４５．１色％Ｈ＝５．１８　、％Ｎ＝９．６２゜化 合物２４゜適当なアルコキシ誘導体を使用して、正確に同様の方法で下記の化合 物をつくった。
１、　２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−（２−チ ェニル）−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリ ジンオキサレート、融点１３０〜ｌＯ℃、Ｍ”　：３２１゜化合物部。
１、　２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−（４−メ トキシフェニル）−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−ピリジンオキサレート、融点１６６〜１６′７℃、Ｍ”　：３４５゜化合物 ２６゜１、　２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（ ４−メトキシフェニル）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−ピリジンオキサレート、融点１６６〜１６７℃、Ｍ”　：３３１．化合 物部。
１、　２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（２−チ ェニル）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジ ンオキサレート、融点１４５〜１４６℃、Ｍ”　：３０６ｏ化合物２８゜１、　 ２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（３−チェニノ リー１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキ サレート、融点１３８〜１４０℃、Ｍ”　：３０６６化合物２９゜１、　２．　 ５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロ ポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル〉−ピリジンオキサレート、 融点１０５〜１０７℃、Ｍ”　：２５ら化合物３０゜１、　２．　５．　６−テ トラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−フェニル−１−エトキシ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点１４６〜１４ ７℃、Ｍ“・３０１０化合物３１゜１、　２．　５．　６−テトラヒドロ−１− メチル−３−（３−（２−チェニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−ピリジンオキサレート、融点１６１〜１６２°Ｃ，Ｍ”　：２９４ ゜化合物３２゜１、　２．　５．　６−チトラヒドロー！−メチル−３−（３− （３−ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−ピリジンオキサレート、融点１４７〜１４８°ＣＳＭ”　：２９７゜化 合物３３゜１、　２．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３ −チェニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオ キサレート、融点１７５〜１７６°Ｃ，Ｍ”　：２９３゜化合物３４゜１、　２ ．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−フェニル−１−プ ロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート 、融点１３６〜１３８°Ｃ，Ｍ”　：３１５゜化合物３５゜１、　２．　５．　 ６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−（１−（２−ピロリドン）） −１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキ サレート、融点１６０〜１６１℃、Ｍ”　：３２２ｏ化合物３６゜１、　２．　 ５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（６−アセトアミド−１−へ キシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレ ート、融点１１４〜１１６°ＣＳＭ”　：３３８゜化合物３７゜１、　２．　５ ．　６−テトラヒドロ−ｌ−メチル−３−（３−（２−アセトアミド−１−エト キシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサ１／−ト、 融点１４５〜１４８°Ｃ，Ｍ”　：２８３゜化合物３８゜１、　２．　５．　６ −テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（１−（２−ピロリジノン）） −１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサ レート、融点１７０−１７ビＣ，Ｍ”　＋３０９゜化合物３９゜１、　２．　５ ．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−プロピオンアミド−１− エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート 、融点１４８〜＋４３°Ｃ，Ｍ”　：２９６゜化合物４０゜１、　２．　５．　 ６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（３−（２−オキサシリドン ））−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ビリジンオ キサレート、融点１５７〜１５９°ＣＳＭ”　：３１０゜化合物４１゜１、　２ ．　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−ベンジルチオ−１ −エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレー ト、融点１３３〜１３４℃、Ｍ“＝３４７゜化合物４２４１．２，５．６−テト ラヒドロ−ｌ−メチル−３−（３−（３−（１−ピロリジル）−１−プロポキシ ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点１ ４１〜１４２℃、Ｍ”　：３０８゜化合物４３゜１、　２．　５．　６−テトラ ヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−カルｌくモイル−１−エトキシ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点２００°Ｃ （分解）　、Ｍ”　：２６５゜化合物４４゜１、　２．　５．　６−テトラヒド ロ−ｌ−メチル−３−（３−（２−（１−エチルスルホキシド）−１−エトキシ ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート 出発アルコールとしてエチル−１−ヒドロキシエチルスルフィドを使用して１゜ ２、　５．　６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（１−エチルス ルホキシド）−１−エトキシ”）　−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −ピリジンオキサレートを同様の方法で調製した。中間体３−　（−４−（２− （１−エチルスルホキシド）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール− ３−イル）−ピリジンを、反応溶媒として水を使用して１．１当量のＮａ１Ｏｎ 及び１当量のＭｅＳＯｘＨて酸化した。３．５時間の反応時間後に、その溶液を 酎のＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ ４で乾燥し、減圧で蒸発させた。次いて得られたスルホキシドを上記と同様の方 法で標題化合物に変換した。融点１７１〜１７２°Ｃ，Ｍ”　：３０２．、化合 物４５゜１、　２．　５．　６−チトラヒドロー３−　（３−（２−ヘキサノン ））−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン１、　５ −ヘキサンジオールを使用して１．　２．　５．　６−チトラヒドロー３−（３ −（２−ヘキサノール））−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ｌ−メ チルビリジンを同様の方法でＩＩＷＩｔ、た。この化合物から上記のケトンへの 酸化を下記の条件下で行った。ＣＨ２Ｃｌ、２５ｍ１中の塩化オキサリル（４２ ０μｍ、４．８ミリモル）の−７０゛Ｃの溶液に、反応温度を一４５℃未満に保 つような速度でＤＭＳＯ（７５０μｌ、１０．６ミリモル）を添加した。その添 加の２分後に、ＣＨｚＣ１ｔ２０ｍｌ中の１．　２．　５゜６−チトラヒドロー ３−　（４−（２−ヘキサノール））−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−メチルビリジン（１，３ｇ　、　４．４ミリモル）を、温度を一４５° Ｃ未満に保って徐々に添加した。１５分後に、εｔ２Ｎ（３ｍｌ　２１．８ミリ モル）を添加し、その反応を室温まで温めた。食塩水（５０！ｌ１ｌ）を添加し 、その混合物をＣ）ｌ＊ｃ１２５ｆ）ｍｌて３回抽出した。合わせた抽出物をＮ ａ２５Ｏａで乾燥させ、減圧で蒸発させた。得られた油をシリカゲル（溶離剤と して、９０％のＣＭＣＩ、、２％のＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにかけて、 油８１０■を得、これをＭｅＯＨに溶解し、シュウ酸（２５０■、２．８ミリモ ル）で処理した。得られたシュウ酸塩をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｅで再結晶して、８ ６０ｍｇを得た。融点１４３〜１４４℃。Ｍ”　：２９５゜化合物４６゜実施例 ４ Ａ、α−オキシミノ−３−ピリジルアセトニトリル３−ピリジルアセトニトリル （４７，２ｇ、　４００ミリモル）をメタノール（１００ｆｆｌｌ）中の水酸化 ナトリウム（１６ｇ、４００ミリモル）の溶液に溶解した。濃硫酸（１２，８ｍ ｌ）及び水（２６ｍｌ）の溶液を水（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中 の亜硝酸ナトリウム（３３，２ｇ、４８０ミリモノりの溶液に滴下することによ り生じた亜硝酸メチルをＯｏＣで３−ピリジルアセトニトリル溶液に吹き込んだ 。その反応混合物をＯｏＣで１時間攪拌し、沈殿を濾過により回収した。沈殿を 少量のメタノールで洗浄して所望の生成物を７０％（４１，１ｇ）の収率で得た 。Ｍ″）：１４７゜Ｂ、α−オキシミノ−３−ピリジルアセトアミドオキシムエ タノール（９９，９％、５００　ｍｌ）中のα−オキシミノ−３−ピリジルアセ トニトリル（４１，０ｇ、　２７９ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ １，５ｇ、　３１０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（５０，８ｇ、６２０ミリモ ル）の混合物を４時間還流させた。冷却後、沈殿を濾過により回収し、乾燥させ た。沈殿は所望の生成物と酢酸ナトリウムを含んでいた（８５ｇ、　１６８％） 。Ｍ”　＋１８０゜Ｃ，３−（３−アミノ−１，２，５−才キサジアゾール−４ −イル）ピリジン粗α−オキシミノー３−ピリジルアセトアミドオキシム（５ｇ ）及び五塩化リン（５ｇ）を乾燥エーテル（２５０ｍｌ）中で６時間還流させた 。水及び炭酸カリウムを添加してアルカリ性のｐＨにし、相を分離した。水相を エーテルで抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させた。エーテル相を蒸発させて ８５０ｍｇの収量で標題化合物を得た。Ｍ”　：１６２゜ Ｄ、３−（３−クロロ−１，２，５−才キサジアゾール−４−イル）ピリジン氷 酢酸（１６ａｌｌ）及び濃塩酸（５，２ｍ１）中の３−（３−アミノ−１，２， ５−オキサジアゾール−４−イル）ピリジン（１，０ｇ　、　６．２ミリモル） の溶液に、ＣｕＣ１ｔ（９３８■、７ミリモル）及び銅コイル（１００■）を０ ℃で添加した。１０分後に、水（３ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４８３ｍｇ、 ７ミリモル）の溶液を５°Ｃで滴下して添加した。反応混合物を０°Ｃで更に３ ０分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加してアルカリ性のｐＨ にし、その混合物をエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ、蒸発させて標 題化合物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎｓ　、溶離剤：酢 酸エチル）により分離してクロロ化合物（上部のスポット）を２３０■の収量で 得た。
Ｅ、３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−オ牛サジアゾールー４−イ ル）ピリジン 硫化水素ナトリウム−水和物（０，７４ｇ、　１０．５ミリモル）をＤＭＦ（３ ０ｍｌ）中の３−（３−クロロ−１，２，５−才キサジアゾール−４−イル）ピ リジン（１，２７ｇ、　７．０ミリモル）の溶液に室温で添加し、その反応混合 物を１時間攪拌した。炭酸カリウム　（２，０ｇ　、　１４．５ミリモル）及び ｌ−ブロモ−３−フェニル−プロパン（２，４ｇ。
１２ミリモル）を添加し、その反応混合物を更に２４時間攪拌した。水（５０ｍ ｌ）を添加し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を乾燥させ、蒸発させ た。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉｏｔ　、溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレ ン（１：１））により精製して標題化合物を得た。
Ｆ、３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−才キサジアゾール−４−イ ル）−１−メチル−ピリジニウムヨーシトヨウ化メチル（１ａ＋ｌ、■５ミリモ ル）をアセトン中の３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−オキサジア ゾール−４−イル）ピリジン（７ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を 室温で２０時間攪拌し、蒸発させた。
０．３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イ ル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキサレートホウ 水素化ナトリウム（６５０■、１７ミリモル）をエタノール（９９，９％、２０ ｍ１）中の３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−オキサジアゾール− ４−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨーシト（７ミリモル）の溶液に添加し 、その反応混合物を一１Ｏ°Ｃで１時間攪拌した。蒸発後、残渣を水に溶解し、 酢酸エチルで抽出した。乾燥した有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラ フィー（Ｓｉｆｔ、溶離剤・酢酸エチル／メタノール（４：１））により精製し た。標題化合物をアセトンでシュウ酸塩として結晶化し、再結晶して１７０■を 得た。融点１０６〜１０８°Ｃ０化合物４７゜ 適当なアルキルハロゲニドを使用して下記の化合物を正確に同様の方法でつくっ た。
３−（３−フェノキシエチルチオ−１，２，５−才キサジアゾール−４−イル） −１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１２ ２〜１２４℃。化合物４８゜ 国際調査報告 ｍｓ＋ｗｔ＋ｗｎｌＡｅｍ−耐−ｍ＆　ＰＣＣゴミ９１１００２３４−一暖一− ＾−−−−勉ＰＣＴ／ＤＫ　９１１００２３４国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ 　９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ 、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、Ａ Ｔ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　ＤＫ。
ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、 ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、ＳＯ ＦＩ （７２）発明者　ミッチ　チャールズ　エイチアメリカ合衆国　インディアナ州 　４７２０３コロンブス　グローブ　パークウェイ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物、または医薬上許される酸とのその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり；ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ３、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ３、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基、又は１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子また はこれらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部分飽 和または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキ ル、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アル キニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ ２−５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−５アルキニルである）２．下記 の化合物： ３−（３−（４−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（３− クロロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５ ，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（３−シアノプロピルチ オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒド ロ−１−メチルピリジン、３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル ピリジン、３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３− （３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（８−ヒドロ キシオクチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５， ６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（４−クロロブチルチオ） −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ− １−メチルビリジン、３−（３−（４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）− ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テ トラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ ルピリジン、 ３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（２− フェニルエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１．２，５ ，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（４−ブロモベンジルチ オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒド ロ−１−メチルピリジン、３−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピ リジン、３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１，２，５．６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３ −ベンゾイルエチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２， ５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（４−オキソ−４−（ ４−フルオロフェニル）−ブチルチオ）−１２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（３−ベンジルオキシカルボニルメチルチオ−１，２，５，６−チアジアゾ ール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３− （３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２５，６ −テトラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（４，４，４−トリフルオロ ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テ トラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（５，５，５−トリフルオロペン チルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−エトキシカルボニルペンチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ −メチルピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（ ６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３ −（２−チェニル）−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３ −（４−メトキシフェニル）−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−ピリジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（４−メトキシ フェニル）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリ ジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（２−チェニル ）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１ ，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（３−チェニル） −１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１， ２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−ヒドロキシ−１−プ ロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２，５ ，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−フェニル−１−エトキシ） −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−チェニルメトキシ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ チル−３−（３−（３−ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ ル−３−（３−（３−チェニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（ ３−フェニル−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−（１ −（２−ピロリドン））−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）ピリジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（６−アセトアミド− １−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−アセトアミド− １−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２ ，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（１−（２−ピロリジ ノン））−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン 、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−プロピオンアミ ド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１ ，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（３−（２−オキ サゾリドン））−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル−ピ リジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−ベンジルチオ− １−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２ ，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３−（１−ピロリジル）− １−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−カルバモイル− １−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、１，２ ，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２−（１−エチルスルホキ シド）−１−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン、 １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−（２−ヘキサノン））−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン、３−（３−フェニルプロ ピルチオ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−メチルピリジン、３−（３−フェノキシエチルチオ−１，２，５ −オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル ピリジン、または医薬上許される酸とのこれらの塩から選ばれる請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 ３．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｚ及びＲは上記の意味を有 する）を有する化合物をアルキルハライドでアルキル化し、こうして生成された 化合物をヒドリドイオンで還元して式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記の意味 を有する）を有する化合物を生成することを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の化合物の製造法。 ４．医薬上許される担体または希釈剤と一緒に式Ｉの化合物、または医薬上許さ れる酸とのその塩を含むことを特徴とする医薬組成物。 （式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり；ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ３、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ−、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ３、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基又は、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子また はこれらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部分飽 和または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキ ル、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アル キニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ ２−５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−５アルキニルである）５．医薬 上許される担体または希釈剤と一緒に所定量の式Ｉの化合物、またはその塩を含 むことを特徴とする、ヒトを含む哺乳類の前脳及び海馬の認識機能を刺激し、ア ルツハイマー病、緑内障を治療し、または鎮静作用を与えるのに使用するのに適 した医薬組成物。 （式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり；ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ２、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ−、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ３、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基又は、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子また はこれらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素塩基（これは飽和、部分飽 和または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキ ル、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アル キニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ ２−５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−５アルキニルである）６．経口 投薬単位、または非経口投薬単位の形態の請求の範囲第４項または第５項に記載 の医薬組成物。 ７．前記の投薬単位が約１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物または医薬上許される酸 とのその塩を含む請求の範囲第４項、第５項または第６項に記載の医薬組成物。 ８．前脳及び海馬の認識機能の刺激を要する患者に医薬上許される担体または希 釈剤と一緒に有効量の式Ｉの化合物、またはその塩を与えることを特徴とする、 前脳及び海馬の認識機能を刺激する方法。 （式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり；ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ３、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、ＣＦ３、−〇Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ３、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基又は１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子または これらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部分的和 または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキル 、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アルキ ニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ２ −５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−５アルキニルである）９．アルツ ハイマー病の治療を要する患者に医薬上許される担体または希釈剤と一緒に有効 量の式Ｉの化合物、または医薬上許される酸とのその塩を与えることを特徴とす る、このような治療を要する患者のアルツハイマー病の治療方法。 （式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり：ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ３、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ−、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ３、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基又は１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子または これらの組み合わせを含む５負もしくは６員の複素環基（これは飽和、部分飽和 または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキル 、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アルキ ニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ２ −５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−５アルキニルである）１０．緑内 障の治療を要する患者に医薬上許される担体または希釈剤と一緒に有効量の式Ｉ の化合物、またはその塩を与えることを特徴とする緑内障の治療方法。 （式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり；ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ３、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ２、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ，は独立に１〜３個のハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ−、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ２、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基または１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子また はこれらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部分飽 和または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキ ル、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アル キニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ ２−５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−６アルキニルである）１１．鎮 静作用を与える治療を要する患者に医薬上許される担体または希釈剤と一緒に有 効量の式Ｉの化合物、または医薬上許される酸とのその塩を与えることを特徴と する鎮静作用を与える方法。 （式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり；ＲはＲ２、Ｒ２ＺＲ２、Ｒ２ＣＯ−、Ｒ２Ｃ ＯＲ２、−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ２−、Ｒ２ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ− 、Ｒ２ＣＯＮＨ−、Ｒ２ＣＯＮＨＲ３またはＲ２ＮＨＣＯＮＨ２（式中、Ｒ２及 びＲ３は独立に１〜３個のハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ−、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２、−ＮＲ ２Ｒ３、必要によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ キシで置換されていてもよい１個または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイ ルまたはベンジルオキシカルボニル基または１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子また はこれらの組み合わせを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部分飽 和または芳香族である）である）で置換された直鎖または分枝Ｃ１−１５アルキ ル、直鎖または分枝Ｃ２−１５アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ２−１５アル キニルであり；Ｒ１はＨ、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、直鎖または分枝Ｃ ２−５アルケニル、または直鎖または分枝Ｃ２−５アルキニルである）１２．前 記の化合物を医薬上許される担体または希釈剤と一緒に医薬組成物の形態で投与 する請求の範囲第８項、第９項、第１０項または第１１項に記載の方法。 １３．前記の化合物を医薬上許される担体または希釈剤と一緒に経口医薬投薬形 態で投与する請求の範囲第８項、第９項、第１０項または第１１項に記載の方法 。 １４．前記の化合物を医薬上許される担体または希釈剤と一緒に非経口医薬投薬 形態で投与する請求の範囲第８項、第９項、第１０項または第１１項に記載の方 法。
JP03513657A 1990-08-21 1991-08-20 複素環化合物及びそれらの製造及び用途 Expired - Fee Related JP3100158B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1983/90 1990-08-21
DK198390A DK198390D0 (da) 1990-08-21 1990-08-21 Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PCT/DK1991/000234 WO1992003430A1 (en) 1990-08-21 1991-08-20 Heterocyclic compounds and their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06501682A true JPH06501682A (ja) 1994-02-24
JP3100158B2 JP3100158B2 (ja) 2000-10-16

Family

ID=8109264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP03513657A Expired - Fee Related JP3100158B2 (ja) 1990-08-21 1991-08-20 複素環化合物及びそれらの製造及び用途

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5328924A (ja)
EP (1) EP0544756B1 (ja)
JP (1) JP3100158B2 (ja)
AT (1) ATE159940T1 (ja)
AU (1) AU660937B2 (ja)
CA (1) CA2089767C (ja)
DE (1) DE69128145T2 (ja)
DK (1) DK198390D0 (ja)
ES (1) ES2110997T3 (ja)
FI (1) FI111640B (ja)
IE (1) IE912958A1 (ja)
IL (1) IL99145A (ja)
NO (1) NO302414B1 (ja)
NZ (1) NZ239451A (ja)
PT (1) PT98734B (ja)
WO (1) WO1992003430A1 (ja)
ZA (1) ZA916579B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520382A (ja) * 2001-01-29 2004-07-08 ザ・ユニバーシティ・オブ・トレド ムスカリン受容体アゴニスト

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
DK0734259T3 (da) * 1993-08-19 2002-09-30 Novo Nordisk As Antipsykotisk fremgangsmåde
IL112024A (en) * 1993-12-21 1999-07-14 Novo Nordisk As Pharmaceutical compositions comprising tetrahydropyridine derivatives substituted with oxadiazole or thiadiazole for treating gastrointestinal motility disorders
US5545638A (en) * 1993-12-21 1996-08-13 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5565475A (en) * 1994-11-08 1996-10-15 Muhlhauser; Mark A. Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives
JP2000509044A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
DE69714247T2 (de) * 1996-04-23 2003-01-23 Lilly Co Eli Heterozyklische verbindungen
AU3203297A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
CA2252563A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6043258A (en) * 1996-08-01 2000-03-28 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline
US6117890A (en) * 1996-08-01 2000-09-12 Eli Lilly And Company Method for treating bipolar disorder
US6090829A (en) * 1996-08-01 2000-07-18 Eli Lilly And Company Method for treating excessive aggression
US6034108A (en) * 1997-07-28 2000-03-07 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US6490844B1 (en) 2001-06-21 2002-12-10 Emerging Technologies Trust Film wrap packaging apparatus and method
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2011085406A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Mithridion, Inc. Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
WO2021097427A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Karuna Therapeutics, Inc. Xanomeline derivatives and methods for treating neurological disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
DE3905775A1 (de) 1989-02-24 1990-08-30 Kat Tec Ges Fuer Katalysatorte Verfahren und vorrichtung zur reduzierung von schadstoffen eines verbrennungsverfahrens mit oxidations-wabenkatalysatoren und katalysatoren mit entschwefelungseigenschaften und abgasrueckfuehrung
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520382A (ja) * 2001-01-29 2004-07-08 ザ・ユニバーシティ・オブ・トレド ムスカリン受容体アゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239451A (en) 1994-09-27
FI111640B (fi) 2003-08-29
EP0544756B1 (en) 1997-11-05
CA2089767C (en) 2005-05-03
ATE159940T1 (de) 1997-11-15
PT98734A (pt) 1992-08-31
DE69128145T2 (de) 1998-05-20
IE912958A1 (en) 1992-02-26
JP3100158B2 (ja) 2000-10-16
PT98734B (pt) 1999-01-29
FI930745A0 (fi) 1993-02-19
CA2089767A1 (en) 1992-02-22
AU8416991A (en) 1992-03-17
IL99145A0 (en) 1992-07-15
WO1992003430A1 (en) 1992-03-05
DE69128145D1 (de) 1997-12-11
IL99145A (en) 1996-10-31
DK198390D0 (da) 1990-08-21
ES2110997T3 (es) 1998-03-01
NO930599L (no) 1993-04-19
AU660937B2 (en) 1995-07-13
ZA916579B (en) 1992-05-27
FI930745A (fi) 1993-03-30
NO302414B1 (no) 1998-03-02
EP0544756A1 (en) 1993-06-09
US5534528A (en) 1996-07-09
US5328924A (en) 1994-07-12
NO930599D0 (no) 1993-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06501682A (ja) 複素環化合物及びそれらの製造及び用途
US5919805A (en) Hetrocyclic compounds and their preparation and use
JP3100160B2 (ja) 複素環式化合物、その調製方法およびその用途
JP2921578B2 (ja) ピペリジン化合物およびその製造方法およびその用途
JP3100159B2 (ja) 複素環式化合物及びそれらの調製及び用途
JP3517234B2 (ja) 複素環式化合物およびそれらの製法並びに使用
JPH01268687A (ja) アザ環状置換基結合の５員環系
CZ290639B6 (cs) Azabicyklické sloučeniny a farmaceutický prostředek je obsahující
JPH11512443A (ja) 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
JPH11508540A (ja) 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
US5834458A (en) Heterocyclic compounds and their use
JP2000506871A (ja) 複素環式化合物並びにその調製及び用途
EP0891363A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
USRE35822E (en) Heterocyclic compounds
EP0776896A1 (en) Heterocyclic compounds and their use
JP2000344765A (ja) アザシクロ化合物又はアザビシクロ化合物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees