FI111640B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111640B
FI111640B FI930745A FI930745A FI111640B FI 111640 B FI111640 B FI 111640B FI 930745 A FI930745 A FI 930745A FI 930745 A FI930745 A FI 930745A FI 111640 B FI111640 B FI 111640B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetrahydro
thiadiazol
methylpyridine
pyridine
methyl
Prior art date
Application number
FI930745A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930745A0 (fi
FI930745A (fi
Inventor
Per Sauerberg
Preben H Olesen
Charles H Mitch
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI930745A0 publication Critical patent/FI930745A0/fi
Publication of FI930745A publication Critical patent/FI930745A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111640B publication Critical patent/FI111640B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

111640
Menetelmä uusien terpaeuttisesti käyttökelpoisten tetra-hydropyridi in i j ohdannai s ten valmi s tami seksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden etu-aivojen ja aivoturson kognitiivisen toiminnan stimuloi jina, ja erityisesti Alzheimerin taudin hoidossa.
Johtuen yleisestä terveystilanteen parantumisesta 10 länsimaissa vanhuuteen liittyvät sairaudet ovat nykyisin paljon yleisempiä kuin ennen, ja todennäköisesti ne vielä yleistyvät tulevaisuudessa.
Yksi vanhuuteen liittyvistä oireista on kognitiivisten toimintojen väheneminen. Tämä oire on erityisen 15 selvä patofysiologisessa sairaudessa, joka tunnetaan Alzheimerin tautina. Tähän sairauteen liittyy, ja mitä todennäköisimmin sen myös aiheuttaa, jopa 90-% muskariiniko-linergisten neuronien rappeutuminen tyvitumakkeessa (nucleus basalis), joka on osa substantia innominataa. 20 Nämä neuronit heijastuvat aivojen ohimolohkon etuosan kuoreen ja aivotursoon, ja niillä on yleisstimuloiva vaikutus etuaivojen samoin kuin aivoturson kognitiivisiin toimintoihin, ts. oppimiseen, assosioimiseen, lujittumiseen (consolidation) ja tunnistamiseen.
: 25 Alzheimerin taudin eräs ominaispiirre on, että vaikka kolinergiset neuronit rappeutuvat, niin postsynap-tiset muskariinireseptorit etuaivoissa ja aivotursossa ovat yhä olemassa. Sen vuoksi muskariiniset kolinergiset agonistit ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa 30 ja vanhempien henkilöiden kognitiivisten toimintojen pa-, " rantamisessa.
On hyvin tunnettua, että arekoliini (metyyli-l-met-yyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksylaatti) on tällainen kolinerginen agonisti.
35 Arekoliinilla on kuitenkin hyvin lyhyt biologinen puoliintumisaika ja pieni erotus sentraalisten ja perifee- 2 111640 risten muskariinivaikutusten välillä. Lisäksi arekoliini on melko myrkyllinen yhdiste.
EP-patenttijulkaisussa A0-307 142 kuvataan luokka tiadiatsoleja, jotka on substituoitu yhteen rengashii-5 liatomeista ei-aromaattisella atsasyklisellä tai atsabi- syklisellä rengasjärjestelmällä, ja substituoitu toiseen rengashiiliatomiin alhaisen lipoiiilisyyden omaavalla substituentilla, tai hiilivetysubstituentilla, jotka tia-diatsolit ovat muskariiniagonisteja ja sen vuoksi käyttö-10 kelpoisia neurologisten ja mentaalisten sairauksien ja vaikeiden tuskallisten tilojen hoitoon.
Lisäksi EP-patenttijulkaisussa AO-384 288 kuvataan muskariiniset kolinergiset piperidiiniyhdisteet, jotka on substituoitu syklisellä amiinilla, jossa on substituentti 15 α-asemassa, jolloin mainittu substituentti ei ole edelleen substituoitu. EP-patenttijulkaisussa AO-296 721 kuvataan samanlaiset muskariiniset kolinergiset piperidiiniyhdisteet, jotka poikkeavat keksinnön mukaisista yhdisteistä siten, että syklinen amiini on triatsoli, tetratsoli, py-20 ratsoli, tiatsoli tai oksatsoli.
EP-patenttijulkaisut AO-349 956 ja AO-384 295 liittyvät muskariinisiin kolinergisiin piperidiiniyhdistei-siin, jotka on substituoitu syklisellä amiinilla, jossa on substituentti B-asemassa.
• · 25 Keksinnön kohteena on aikaansaada uusia muskariini- sia kolinergisiä yhdisteitä.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tetrahydropyridiinijohdannaisten ja niiden farma-30 seuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien •y suolojen valmistamiseksi,
N
^ y 35 yy/'* (i) 11
R
3 111640 jossa kaavassa Z1 on happi tai rikki; Z2 on happi tai rikki; R on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-15-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, -CF3:lla, -OH:11a, -CN:llä tai fenyyli-, fenoksi-, bentsoyyli- tai bentsyylioksikar-5 bonyyliryhmällä, jossa aromaattinen ryhmä voi olla substituoitu halogeenilla tai -CN:llä; tai 5- tai 6-jäseni-sellä heterosyklisellä ryhmällä, joka sisältää 1-3 N-, O- ja/tai S-atomia ja on tyydyttynyt, osittain tyydyttynyt tai aromaattinen; ja R1 on CH3, sillä edellytyksellä, että 10 kun Z2 on S ja Z1 on O, niin R ei ole bentsyyli.
Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat mm. epäorgaaniset ja orgaaniset happoadditiosuolat kuten hydroklo-ridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fuma-raatti, maleaatti, sitraatti, laktaatti, tartraatti, oksa-15 laatti tai vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä epäorgaaninen tai orgaaninen happoadditiosuola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia analgeettisina aineina ja sen vuoksi käyttökelpoisia vaikeiden kivuliaiden tilojen hoidossa.
20 Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttö kelpoisia glaukooman hoidossa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on ·< Z-R m : 25 γν cr
30 N
, '·· jossa Z1, Z2 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi- daan metyylihalogenidilla ja muodostunut yhdiste pelkiste-, tään hydridi-ioneilla.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset omi-35 naisuudet voidaan kuvata määrittämällä niiden kyky estää 3H-oksotremoriini-M:n (3H-Oxo) spesifinen sitoutuminen.
4 111640
Birdsdall N.J.M., Hulme E.C. ja Burgen A.S.V. (1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. London (sarja B) 207,1.
3H-0xo leimaa muskariinireseptoria keskushermostos-5 sa (suosien reseptorien agonistialueita). 3H-Oxo leimaa kolmea eri kohtaa. Näillä kohdilla on affiniteetti 1,8, 20 ja 3 000 nM, vastaavasti. Näitä koeolosuhteita käyttämällä määritetään vain suuren ja keskinkertaisen affiniteetin kohdat.
10 Yhdisteiden estovaikutus 3H-Oxon sitoutumiseen hei jastaa affiniteettia muskariinisille asetyylikoliiniresep-toreille.
Kaikki preparoinnit suoritetaan 0-4 °C:ssa ellei toisin ilmoiteta. Tuoretta aivokuorta (0,1 - 1 g) koiras-15 puolisista Wistar-rotista (150 - 250 g) homogenisoidaan 5 - 10 sekunnin ajan Ultra-Turrax-homogenisaattorissa 10 ml:ssa 23 mM Hepes-puskuria, pH 7,4. Homogenisaattori huuhdellaan 10 ml:11a puskuria, ja yhdistettyä suspensiota sentrifugoidaan 15 min ajan nopeudella 40 000 x g. Pellet-20 ti pestään kolmesti puskurilla. Kussakin vaiheessa pelletti homogenisoidaan kuten edellä 2 x 10 ml:ssa puskuria ja sentrifugoidaan 10 min ajan nopeudella 40 000 x g.
Lopullinen pelletti homogenisoidaan 20 mM Hepes-puskuriin, pH 7,4 (100 ml/g alkuperäistä kudosta) ja käy- :** 25 tetään sitoutumismääritykseen. 0,5 ml:n eriin lisätään 25 μΐ testiliuosta ja 25 μΐ 3H-oksotremoriinia (1,0 nM, lopullinen konsentraatio), sekoitetaan ja inkuboidaan 30 min ajan 25 °C:ssa. Epäspesifinen sitoutuminen määritetään kolminkertaisin rinnakkaiskokein käyttämällä testiai-30 neena arekoliinia (1 pg/ml, lopullinen konsentraatio). Inkuboinnin jälkeen näytteisiin lisätään 5 ml jääkylmää puskuria ja kaadetaan suoraan Whatman GF/C -lasikuitusuo-dattimille imupullolla ja pestään välittömästi kahdesti 5 ml:11a jääkylmää puskuria. Radioaktiivisuuden määrä suo-35 dattimissa· määritetään tavanomaisella nestetuikelaskuril- 5 111640 la. Spesifinen sitoutuminen on kokonaissitoutuminen, josta on vähennetty epäspesifinen sitoutuminen.
(
Testiyhdisteet liuotetaan 10 ml:aan vettä (mikäli välttämätöntä, kuumennetaan höyryhauteella alle 5 min) i 5 konsentraatioon 2,2 mg/ml. Ennen ICso-arvon laskemista on saatava 25 - 75-% spesifisen sitoutumisen esto.
Testiarvo esitetään ICso-arvona (testiaineen kon-sentraatio [ng/ml], joka estää 3H-Oxon spesifisen sitoutumisen 50 %:11a).
10 IC50 = (käytetty testiaineen konsentraatio) x - ng/ml c o 15 (--1)
C
x jossa Co on spesifinen sitoutuminen kontrollimäärityksissä ja Cx on. spesifinen sitoutuminen testimäärityksessä. (Las-20 kelmat edellyttävät normaalia massavaikutuskinetiikkaa).
Taulukosta 1 ilmenevät testitulokset, jotka saatiin testaamalla joitain keksinnön mukaisista yhdisteistä.
Taulukko 1 25 OXO-sitoutumisen esto in vitro Yhdiste nro [ng/ml] 1 0,39 30 2 0,47 , ·;· 3 1,2 4 0, 43 5 0,54 6 0,33 35 7 1,1 8 0,44 6 111640 10 1,0 11 3,2 12 7,2 13 14 5 14 18 15 8,2 16 5,9 17 4,9 18 6,4 10 19 1,8 20 3,9 21 2,1 22 2,0 23 2,0 15 24 7,9 26 10 27 5 28 1,6 29 3,0 20 30 5,4 31 4,3 32 0,62 33 13 34 1,6 25 35 5,2 36 6,4 37 4,5 38 20 39 9,2 30 40 2,1 41 12 43 285 44 19 45 10 35 47 26 7 111640
Keksinnön mukaiset yhdisteet, yhdessä tavanomaisen apuaineen, täyteaineen tai laimennusaineen kanssa, ja ha-luttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoaddi-tiosuolan muodossa, voidaan saattaa farmaseuttisten koos- i 5 tumusten ja näiden annosyksiköiden muotoon, ja voidaan käyttää tällaisessa muodossa kiinteinä, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai kapseleina, jotka on täytetty näillä, jotka kaikki ovat oraaliseen 10 käyttöön, peräpuikkojen muodossa rektaaliseen antoon; tai steriilien injisoitavien liuosten muodossa parenteraali-seen (mukaan lukien ihonalaiseen) käyttöön. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden annosyksikkömuodot voivat sisältää tavanomaisia valmistusaineita tavanomaisissa 15 osuuksissa, muiden aktiivisten yhdisteiden tai tärkeimpien ainesosien kanssa tai ilman näitä, ja tällaiset annosyksikkömuodot voivat sisältää minkä hyvänsä sopivan tehokkaan muskariinisen kolinergisen agonistisen määrän aktiivista valmistusainetta käytettävän aiotun päivittäisannos-20 alueen mukaisesti. Tabletit, jotka sisältävät 10 mg aktiivista valmistusainetta, tai yleisemmin, 1 - 100 mg tablettia kohden, ovat sen mukaisesti sopivia edustavia annosyk-sikkömuotoja.
Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 25 farmaseuttisten valmisteiden formulointiin, esimerkiksi oraaliseen ja parenteraaliseen antoon nisäkkäille mukaan lukien ihmiset, galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset parente-30 raaliseen ja enteeriseen antoon sopivat farmaseuttisesti , ··· hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset väliaineet, jot ka eivät reagoi haitallisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Esimerkkejä tällaisista väliaineista ovat vesi, 35 suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhyd- roksietoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloo- 8 111640 si, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappo-monoglyseridit ja -diglyseridit, pentaerytritolirasvahap-poesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrro-lidoni.
5 Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa, haluttaessa, apuaineiden, emulgoimisaineiden, osmoottiseen paineeseen vaikuttavan suolan, puskureiden ja/tai väriaineiden ja vastaavien kanssa, jotka eivät reagoi aktiivisten yhdisteiden kanssa haitallisesti.
10 Parenteraaliseen antoon erityisen sopivia ovat in- jisoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesipohjaiset liuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettu polyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
Ampullit ovat sopivia annosyksikkömuotoja.
15 Oraaliseen antoon erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki- ja/tai hiilihyd-raattiväliainetta tai -sideainetta tai vastaavia, jolloin väliaine on edullisesti laktoosia ja/tai maissitärkkelystä ja/tai perumatärkkelystä. Tapauksissa, joissa voidaan 20 käyttää makeutettua väliainetta, voidaan käyttää siirappia, eliksiiriä tai vastaavia.
Yleensä keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan ja jaellaan yksikkömuodossa, jotka sisältävät 1 - 100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa/annosyksik-25 kö.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden annos on 1 -100 mg/päivä, edullisesti 10 - 70 mg/päivä annettaessa potilaille, esimerkiksi ihmisille lääkkeeksi.
Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa ta-30 vanomaisilla tabletointitekniikoilla, sisältää:
Aktiivinen yhdiste 5,0 mg
Laktoosi 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel® 31,4 mg 35 Amberlite® 1,0 mg
Magnesiumstearaatti 0,25 mg Ph.Eur.
9 111640
Suuresta muskariinisesta kolinergisen reseptorin agonistiaktiivisuudesta keksinnön mukaiset yhdisteet ovat < erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa oireita, jotka liittyvät nisäkkäiden aivojen kognitiivisten toimintojen heik- t 5 kenemiseen, annettuna määrässä, joka on tehokas etuaivojen ja aivoturson kognitiivisten toimintojen stimulointiin. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeään stimuloivaan aktiivisuuteen luetaan mukaan sekä aktiivisuus patofysiolo-gista sairautta, Alzheimerin tautia vastaan, että aivotoi-10 minnan normaalia rappeutumista vastaan. Niinpä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle, esimerkiksi elävälle eläinkeholle, mukaan lukien ihmiselle, joka tarvitsee etuaivojen ja aivoturson kognitiivisten toimintojen stimulointia, ja haluttaessa niiden farmaseuttisesti hy-15 väksyttävän happoadditiosuolan muodossa (kuten hydrobromi-din, hydrokloridin tai sulfaatin, jotka valmistetaan aina tavallisella tai tavanomaisella tavalla, esimerkiksi haihduttamalla kuiviin vapaata emästä liuoksessa hapon kanssa) , tavallisesti samanaikaisesti, simultaanisesti, tai 20 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen tai lai-mennusaineen kanssa, erityisesti ja edullisesti sen farmaseuttisen koostumuksen muodossa, olipa se sitten oraalista, rektaalista tai parenteraalista (mukaan lukien ihonalaista) reittiä, tekokkaana etuaivoja ja aivotursoa ” 25 stimuloivana määränä, ja aina määränä, joka on tehokas nisäkkäiden kognitiivisen toiminnan parantamiseen johtuen niiden muskariinisesta kolinergisestä reseptoriagonistiak-tiivisuudesta. Sopivia annosalueita ovat 1 - 100 mg päivässä, 100 - 100 mg päivässä, ja erityisesti 30 - 70 mg 30 päivässä riippuen, kuten tavallista, täsmällisestä antota-, ... vasta, antomuodosta, indikaatiosta, jota vastaan anto on suunnattu, kyseessä olevasta kohteesta ja kyseessä olevan ( kohteen kehonpainosta, ja hoitavan lääkärin tai eläinlää kärin mieltymyksestä ja kokemuksesta.
35 Keksintöä kuvataan nyt edelleen yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla: 10 111640
Esimerkki 1 3-(3-kloori-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini
Liuokseen, jossa oli rikkimonokloridia (2,4 ml, 30 mmol) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml), lisättiin hi-5 taasti a-amino-α-(3-pyridyyli)asetonitriiliä (Archive der Pharmazie 289 (4) (1956)) (1,70 g, 10 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Lisättiin vettä (20 ml), ja vesifaasi uutettiin eetterillä ja eette-rifaasi heitettiin pois. Vesifaasi säädettiin 50-% kalium-10 hydroksidiliuoksella emäksiseksi pH-arvoon > 9. Vesifaasi uutettiin useita kertoja eetterillä, ja eetterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä (S1O2, eluentti: etyyliasetaatti/metyleenik-loridi (1:1)), jolloin otsikkoyhdiste saatii 45-% saannol-15 la (880 mg). M+: 197.
Esimerkki 2 A. 3-(3-(5-syaanipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini
Lisättiin natriumvetysulfidimonohydraattia (0,25 g, 20 3,3 mmol) liuoseen, jossa oli 3-(3-kloori-l,2,5-tiadiat- sol-4-yyli)pyridiiniä (0,59 g, 3,0 mmol) DMF:ssä (20 ml) huoneenlämpötilassa, ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Lisättiin kaliumkarbonaattia (1,24 g, 9 mmol) ja 6-bromikapronitriiliä (0,80 g, 4,5 mmol), ja reaktioseosta ’*' 25 sekoitettiin vielä 24 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
B. 3-(3-(5-syaanipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi 30 Metyylijodidia (1 ml, 15 mmol) lisättiin liuokseen, .. jossa oli 3-(3-(5-syaanipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4- yyli)pyridiiniä (3 mmol) asetonissa, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja haihdutettiin.
11 111640 C. 3-(3-(5-syaanipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli) -1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti
Natriumborohydridiä (290 mg, 7,5 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(3-(5-syaanipentyylitio)-1,2,5-tia-5 diatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidia (3 mmol) etanolissa (99,9-%, 20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivatut orgaaniset faasit haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin 10 pylväskromatografiällä (S1O2, eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli (4:1)). Otsikkoyhdiste kiteytettiin oksa-laattisuolana asetonista, jolloin saatiin 410 mg. Sp. 139 - 140 °C. Yhdiste 1.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samal-15 la tavalla lähtien sopivasta alkyylihalogenidista: 3-(3-(3-klooripropyylitio)-1, 2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 136 -138 °C. Yhdiste 2.
3-(3-(3-syaanipropyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-20 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
Sp. 117,5 - 118 °C. Yhdiste 3.
3-(3-(3-fenyylipropyylitio)-1,2, 5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 110 - 110,5 °C. Yhdiste 4.
25 3-(3-(2-fenoksietyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5, 6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
Sp. 125,5 - 126 °C. Yhdiste 5.
3-(3-(4-syaanibutyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 127 - 30 127,5 °C. Yhdiste 6.
3-(3-(8-hydroksioktyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5, β-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
Sp. 112,5 - 113,5 °C. Yhdiste 7.
12 irc40 3- (3-(4-klooributyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli) - 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 136 -137 °C. Yhdiste 8.
3-(3-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyylitio)-1,2,5-tiadiat-5 sol-4-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaat-ti. Sp. 117,5 - 118 °C. Yhdiste 9.
3- (3-(2-(1,3-dioksolan-2-yyli)etyylitio)-1,2,5-tiadiatsol- 4- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
Sp. 117 - 118 °C. Yhdiste 10.
10 3-(3-(4-syaanibentsyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 138 -140 °C. Yhdiste 11.
3-(3-(2-fenyylietyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 155 - 15 156 °C. Yhdiste 12.
3-(3-(4-bromibentsyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli) - 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 139 -140 °C. Yhdiste 13.
3-(3-(4-metyylibentsyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli) -20 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 162 - 165 °C. Yhdiste 14.
3- (3-(4-pyridyylimetyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-.1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti . Sp. 140 -142 °C. Yhdiste 15.
·* 25 3-(3-bentsoyylietyylitio-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1,2,5,6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 99 - 100 °C.
Yhdiste 16.
3-(3-(4-okso-4-(4-fluorifenyyli)butyylitio)-1,2,5-tiadiat-sol-4-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaat-30 ti. Sp. 131 - 132 °C. Yhdiste 17.
3- (3-bentsyylioksikarbonyylimetyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 179 - 180 °C. Yhdiste 18.
13 111640 3-(3-bentsyylitio-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1,2,5,6-tetra-hydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 195 - 197 °C. Yhdiste 19.
3-(3-(4,4,4-trifluoributyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-5 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti. Sp. 163 - 165 °C.
3-(3-(5,5,5-trifluoripentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
Sp. 134 - 136 °C. Yhdiste 21.
10 3-(3-(6,6,6-trifluoriheksyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
Sp. 128 - 129 °C. Yhdiste 22.
3-(3-etoksikarbonyylipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti.
15 Sp. 78 - 81 °C. Yhdiste 23.
Esimerkki 3 A. 3- (3- (6,6,6-trifluoriheksyylioksi-l,2,5-tiadiat-sol-4-yyli)pyridiini
Seokseen, jossa oli natriumhydridiä (12,8 mmol) ja 20 6,6,6-trifluori-l-heksanolia (3,0 g, 19,2 mmol) tetrahyd- rofuraanissa (40 ml), lisättiin 3-(3-kloori-l,2,5-tia-diatsol-4-yyli)pyridiiniä (1,3 g, 6,4 mmol). Seosta ref-luksoitiin 36 tuntia ja haihdutettiin. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen, sitten uutettiin dietyy-’·· 25 lieetterillä. Kuivatut orgaaniset faasit haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti/heksaanit) , jolloin saatiin .630 mg (31 %) otsikkoyhdistettä.
B. 3- (3- (6,6,6-trifluoriheksyylioksi-1,2,5-tiadiat-30 sol-4-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi
Liuosta, jossa oli metyylijodidia (852 mg, 6,0 mmol) ja 3-(3-(6,6,6-trifluoriheksyylioksi-1,2,5-tia-diatsol-4-yyli)pyridiiniä (630 mg, 2,0 mmol) asetonissa (25 ml), refluksoitiin 7 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin, 35 ja jäännöstä käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
14 111640 C. 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(6,6,6-tri- fluoriheksyylioksi-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksa-laatti
Natriumborohydridiä (380 mg, 10 mmol) lisättiin 5 liuokseen, jossa oli 3-(3-(6,6,6-trifluoriheksyylioksi- 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidia (2,0 mmol) etanolissa (15 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin dietyylieetteril-10 lä. Kuivatut orgaaniset faasit haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, eluent-ti: 25 % etyyliasetaattia heksaaneissa). Otsikkoyhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 180 mg (21 %), sp. 138 - 140 °C. Teoreettinen % C = 45,17, 15 % H = 5,21, % N = 9,88. Saatu % C = 45,13, % H = 5,18, % N = 9,62. Yhdiste 24.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla sopivia alkoksijohdannaisia käyttäen: 1.2.5, 6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-(2-tienyyli)-1-prop-20 oksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 130 - 133 °C, M+: 321. Yhdiste 25.
1.2.5, 6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-(4-metoksifenyyli)-1-propoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 166 - 167 °C, M+: 345. Yhdiste 26.
25 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(4-metoksifenyyli)-1- etoksi)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 166 - 167 °C, M+: 331. Yhdiste 27.
1,2,5,6-tetrahydro-l~metyyli-3-(3-(2-(2-tienyyli)-1-etok-si)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 145 - 30 146 °C, M+: 306. Yhdiste 28.
;· 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(3-tienyyli)-1-etok- si)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 138 -140 °C, M+: 306. Yhdiste 29.
15 111640 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-hydroksi-l-propoksi) - 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 105 -107 °C, M+: 256. Yhdiste 30.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-fenyyli-l-etoksi)- 5 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 146 - 147 °C, M+: 301. Yhdiste 31.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-tienyylimetoksi)- 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 161 -162 °C, M+: 294. Yhdiste 32.
10 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-hydroksi-l-heksyy- lioksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp.
147 - 148 °C, M+: 297. Yhdiste 33.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-tienyylimetoksi)- 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 175 - 15 176 °C, M+: 293. Yhdiste 34.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-fenyyli-l-propoksi)- 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 136 -138 °C, M+: 315. Yhdiste 35.
1,2,5, 6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-(1-(2-pyrrolidoni)) -20 1-propoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 160 - 161 °C, M+: 322. Yhdiste 36.
1,2,5/6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(6-asetamido-l-heksyy-lioksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 114 - 116 °C, M+: 338. Yhdiste 37.
• * · 25 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-asetamido-l-etoksi)- 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 145 - 148 °C, M+: 283. Yhdiste 38.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(1-(2-pyrrolidino-ni))-1-etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaat- 30 ti, sp. 170 - 171 °C, M+: 309. Yhdiste 39.
, 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3- (3- (2-propionamido-l-etok- si)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 148 -143 °C, M+: 296. Yhdiste 40.
16 111640 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(3-(2-oksatsolido-ni))-l-etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaat-ti, sp. 157 - 159 °C, M+: 310. Yhdiste 41.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-bentsyylitio-l-etok- 5 si)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 133 -134 °C, M+: 347. Yhdiste 42.
1.2.5.6- tetrahydro~l-metyyli-3-(3-(3-(1-pyrrolidyyli)-1-propoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp. 141 - 142 °C, M+: 308. Yhdiste 43.
10 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-karbamoyyli-l-etok- si)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, sp.
200 °C (hajoaa), M+: 265. Yhdiste 44.
1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3- (3- (2- (1-etyylisulf-oksido)-l-etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4- 15 yyli)pyridiinioksalaatti 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(1-etyylisulf-oksido)-l-etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti valmistettiin samalla lailla käyttäen etyyli-1-hydroksietyylisulfidia lähtöainealkoholina. Välituote 3- 20 (-4-(2-(1-etyylisulfido)-l-etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiini hapetettiin 1,1 ekvivalentilla NaICUiää ja 1 ekvivalentilla MeS03H:ta käyttäen vettä reak-tioliuottimena. 3,5 tunnin reaktioajan jälkeen liuos säädettiin 2N NaOHrlla emäksiseen pH-arvoon ja uutettiin 25 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgSO<j:llä ja haihdutettiin tyhjössä. Tulokseksi saatu sulfoksidi muutettiin sitten otsikkoyhdisteeksi samalla edellä kuvatulla tavalla. Sp. 171 - 172 °C, M+: 302. Yhdiste 45.
1.2.5.6- tetrahydro-3-(3-(5-heksanonyylioksi))- 30 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiini ·· 1,2,5,6-tetrahydro-3-(3-(5-heksanolyylioksi))- 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiini valmistettiin samalla tavalla 1,5-heksaanidiolia käyttämällä. Tämän yhdisteen hapetus nimetyksi ketoniksi suoritettiin seuraa-35 vanlaisissa olosuhteissa. Liuokseen, jossa oli oksalyyli- 17 111640 kloridia (420 μΐ, 4,8 mmol) 25 ml:ssa CH2Cl2:ta -70 °C:ssa, lisättiin DMSO:ta (750 μΐ, 10,6 mmol) sellaisella nopeudella, että reaktion lämpötila pysyi alle -45 °C:ssa. 2 minuuttia lisäyksen jälkeen lisättiin hitaasti 1,2,5,6-5 tetrahydro-3-(3-(5-heksanolyylioksi) )-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiiniä (1,3 g, 4,4 mmol) 20 ml:ssa CH2Cl2:ta pitäen lämpötilan alle -45 °C:ssa. 15 min kuluttua lisättiin EtN3:a (3 ml, 21,8 mmol), ja reaktio lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Lisättiin suolaliuosta 10 (50 ml), ja seos uutettiin kolmesti 50 ml :11a CH2Cl2:ta.
Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2SC>4:llä ja haihdutettiin tyhjössä. Tulokseksi saatu öljy kromatografoitiin silika-geelillä (90 % CHCI3, 2 % MeOH eluenttina), jolloin saatiin 810 mg Öljyä, joka liuotettiin MeOHrhon ja 15 käsiteltiin oksaalihapolla (250 mg, 2,8 mmol). Tulokseksi saatu oksalaattisuola uudelleenkiteytettiin
MeOH/EtOAc: stä, jolloin saatiin 860 mg. Sp. 143 - 144 °C, M+: 295. Yhdiste 46.
Esimerkki 4 20 A. a-oksimino-3-pyridyyliasetonitriili 3-pyridyyliasetonitriiliä (47,2 g, 400 mmol) liuotettiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (16 g, 400 mmol) metanolissa (100 ml) . Metyylinitriittiä, joka oli muodostettu lisäämällä tipoittain konsentroidun suola-25 hapon (12,8 ml) ja veden (26 ml) liuosta liuokseen, jossa oli natriumnitriittiä (33,2 g, 480 mmol) vedessä (20 ml) ja metanolissa (20 ml), lisättiin kuplittaen 3-pyridyy-liasetonitriililiuoksen läpi 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti, ja sakka kerättiin suodatta-30 maila. Sakka pestiin pienellä metanolimäärällä, jolloin saatiin haluttu tuote 70-% saannolla (41,1 g). M+: 147.
B. ct-oksimino-3-pyridyyliasetamidoksiimi
Seosta, jossa oli a-oksimino-3-pyridyyliasetonit-riiliä (41,0 g, 279 mmol), hydroksyyliamiinihydrokloridia 35 (21,5 g, 310 mmol) ja natriumasetaattia (50,8 g, 620 mmol) etanolissa (99,9-%, 500 ml), refluksoitiin 4 tuntia. Jääh- 18 111640 dyttämisen jälkeen sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin. Sakka sisälsi halutun tuotteen ja natriumasetaat-tia (85 g, 168 %); M+: 180.
C. 3-(3-amino-l,2,5-oksadiaksol-4-yyli)pyridiini 5 Raakaa a-oksimino-3-pyridyyliasetamidoksiimia (5 g) ja fosforipentakloridia (5 g) refluksoitiin kuivassa eetterissä (250 ml) 6 tunnin ajan. Säädettiin alkaliseen pH-arvoon vedellä ja kaliumkarbonaatilla, ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä, ja yhdistetyt eette-10 rifaasit kuivattiin. Eetterifaasi haihdutettiin, jolloin saatiin 850 mg otsikkoyhdistettä; M+: 162.
D. 3-(3-kloori-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli)pyridiini Liuokseen, jossa oli 3-(3-amino-l,2,5-oksadiatsol- 4-yyli)pyridiiniä (1,0 g, 6,2 mmol) jääetikassa (16 ml) ja 15 konsentroidussa suolahapossa (5,2 ml), lisättiin CuCl2:ta (938 mg, 7 mmol) ja kupari käämejä (100 mg) 0 °C:ssa.
10 min kuluttua lisättiin tipoittain 5 °C:ssa liuos, jossa 011 natriumnitriittiä (483 mg, 7 mmol) vedessä (3 ml). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 min 0 °C:ssa. Säädet- 20 tiin emäksiseen pH-arvoon lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (2 N), ja seos uutettiin eetterillä. Eetteri-faasit kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsik-koyhdisteiden seos. Erotettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti), jolloin saatiin kloo- 25 riyhdiste, ylempi täplä, saannolla 230 mg.
E. 3-(3-fenyylipropyylxtio-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli)pyridiini
Natriumvetysulfidimonohydraattia (0,74 g, 10.5 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(3-kloori- 30 1,2,5-oksadiatsol-4-yyli)pyridiiniä (1,27 g, 7,0 mmol) DMF:ssä (30 ml) huoneenlämpötilassa, ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Lisättiin kaliumkarbonaattia (2,0 g, 14.5 mmol) ja l-bromi-3-fenyylipropaania (2,4 g, 12 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 24 tuntia. Lisättiin 35 vettä (50 ml), ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eette- < 19 111640 rifaasit kuivattiin ja haihdutettiin. Puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (S1O2, eluentti: etyyliasetaatti/mety- leenikloridi (1:1)), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
F. 3- (3-fenyylipropyylitio-l, 2,5-oksadiatsol-4- 5 yyli) -1-metyylipyridiniumjodidi
Metyylijodidia (1 .ml, 15 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(3-fenyylipropyylitio-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli)pyridiiniä (7 mmol) asetonissa, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja haihdutettiin. 10 6. 3- (3-fenyylipropyylitio-l,2,5-oksadiatsol-4- yyli) -1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti
Natriumborohydridiä (650 mg, 17 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(3-fenyylipropyylitio-l,2,5-oksa-diatsol-4-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidia (7 mmol) 15 etanolissa (99,9-%, 20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti -10 °C:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivatut orgaaniset faasit haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä (S1O2, eluentti: etyyli- 20 asetaatti/metanoli (4:1)). Otsikkoyhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 170 mg. Sp. 106 - 108 °C. Yhdiste 47.
Seuraava yhdiste valmistettiin täsmälleen samalla tavalla sopivaa alkyylihalogenidia käyttäen: 25 3-(3-fenoksietyylitio-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli)-1,2,5,6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti, sp. 122 - 124 °C. Yhdiste 48. 1 »

Claims (6)

111640
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tetrahydropyridiinijohdannaisten ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, Z-R w p 10 (,) 11 R 15 jossa kaavassa Z1 on happi tai rikki; Z2 on happi tai rikki; R on suoraketjuinen tai haarautunut C^g-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, -CF3;lla, -OH;11a, -CNtllä tai fenyyli-, fenoksi-, bentsoyyli- tai bentsyylioksikar-bonyyliryhmällä, jossa aromaattinen ryhmä voi olla sub-20 stituoitu halogeenilla tai -CN:llä; tai 5- tai 6-jäseni-sellä heterosyklisellä ryhmällä, joka sisältää 1 - 3 N-, O- ja/tai S-atomia ja on tyydyttynyt, osittain tyydyttynyt tai aromaattinen; ja R1 on CH3, sillä edellytyksellä, että kun Z2 on S ja Z1 on 0, niin R ei ole bentsyyli, t u n -25 n e t t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on Z-R » = N jossa Z1, Z2 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan metyylihalogenidilla ja muodostunut yhdiste pelkiste-35 tään hydridi-ioneilla. 111640
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-(5-syaanipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 5 3-(3-(3-klooripropyylitio)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-(3-syaanipropyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-(4-syaanibutyylitio )-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-10 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3- ( 3-( 8-hydroksioktyylitio)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-(4-klooributyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli ) - 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 15 3-(3-(4,4,4-trifluoributyylitio)-1,2,5-1iadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-(5,5,5-trifluoripentyylitio)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-( 6,6,6-trifluoriheksyylitio)-l,2,5-tiadiatsol-4-20 yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-( 6,6,6-trifluoriheksyy-lioksi-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-( 3-( 3-hydroksi-l-heksyy-lioksi)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, ... 25 tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostama suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-(3-fenyylipropyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-30 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, .. 3-(3-(2-fenoksietyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli ) - 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-( 4-syaanibentsyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 111640 3-(3-(2-fenyylietyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-(4-bromibentsyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 5 3-(3-bentsoyylietyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli ) - 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-(4-okso-4-(4-fluorifenyyli )butyyl±tio)-l, 2,5-tiadiat-sol-4-yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-bentsyylioksikarbonyylimetyylitio-1,2,5-tiadiatsol-10 4-yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 3-(3-bentsyylitio-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-metyylipyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-fenyyli-l-etoksi)- 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 15 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-fenyyli-l-propoksi)- 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli Jpyridiini, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostama suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan 3- (3-(2-( 1,3-dioksolan-2-yyli )etyylitio)-l, 2, 5-tiadiatsol- 4- yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3- (3-(3-( 2-tienyyli) -1-pro-poksi)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 25 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(2-tienyyli)-l-etok- si)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(3-tienyyli)-1-etok-si)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-tienyylimetoksi)- 30 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(3-tienyylimetoksi)- •« ' 1.2.5- tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostama suola. 111640
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3 - ( 3-etoksikarbonyylipentyylitio)-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini, 5 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-propionamido-l-etok- si)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-bentsyylitio-l-etok-si)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiini, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa 10 muodostama suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3- (3-(3-(1-( 2-pyrrolidoni)-1-propoksi)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, 15 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(3-( 2-(l-(2-pyrrolidoni) )- 1-etoksi)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaatti, tai 1.2.5.6- tetrahydro-l-metyyli-3-(3-(2-(3-(2-oksatsolido-ni))-1-etoksi)-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)pyridiinioksalaat- 20 ti. 111640
FI930745A 1990-08-21 1993-02-19 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi FI111640B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK198390 1990-08-21
DK198390A DK198390D0 (da) 1990-08-21 1990-08-21 Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PCT/DK1991/000234 WO1992003430A1 (en) 1990-08-21 1991-08-20 Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK9100234 1991-08-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930745A0 FI930745A0 (fi) 1993-02-19
FI930745A FI930745A (fi) 1993-03-30
FI111640B true FI111640B (fi) 2003-08-29

Family

ID=8109264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930745A FI111640B (fi) 1990-08-21 1993-02-19 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5328924A (fi)
EP (1) EP0544756B1 (fi)
JP (1) JP3100158B2 (fi)
AT (1) ATE159940T1 (fi)
AU (1) AU660937B2 (fi)
CA (1) CA2089767C (fi)
DE (1) DE69128145T2 (fi)
DK (1) DK198390D0 (fi)
ES (1) ES2110997T3 (fi)
FI (1) FI111640B (fi)
IE (1) IE912958A1 (fi)
IL (1) IL99145A (fi)
NO (1) NO302414B1 (fi)
NZ (1) NZ239451A (fi)
PT (1) PT98734B (fi)
WO (1) WO1992003430A1 (fi)
ZA (1) ZA916579B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
DK0734259T3 (da) * 1993-08-19 2002-09-30 Novo Nordisk As Antipsykotisk fremgangsmåde
IL112024A (en) * 1993-12-21 1999-07-14 Novo Nordisk As Pharmaceutical compositions comprising tetrahydropyridine derivatives substituted with oxadiazole or thiadiazole for treating gastrointestinal motility disorders
US5545638A (en) * 1993-12-21 1996-08-13 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5565475A (en) * 1994-11-08 1996-10-15 Muhlhauser; Mark A. Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives
JP2000509044A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
DE69714247T2 (de) * 1996-04-23 2003-01-23 Lilly Co Eli Heterozyklische verbindungen
AU3203297A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
CA2252563A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6043258A (en) * 1996-08-01 2000-03-28 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline
US6117890A (en) * 1996-08-01 2000-09-12 Eli Lilly And Company Method for treating bipolar disorder
US6090829A (en) * 1996-08-01 2000-07-18 Eli Lilly And Company Method for treating excessive aggression
US6034108A (en) * 1997-07-28 2000-03-07 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US6376675B2 (en) * 1999-01-22 2002-04-23 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6490844B1 (en) 2001-06-21 2002-12-10 Emerging Technologies Trust Film wrap packaging apparatus and method
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2011085406A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Mithridion, Inc. Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
WO2021097427A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Karuna Therapeutics, Inc. Xanomeline derivatives and methods for treating neurological disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
DE3905775A1 (de) 1989-02-24 1990-08-30 Kat Tec Ges Fuer Katalysatorte Verfahren und vorrichtung zur reduzierung von schadstoffen eines verbrennungsverfahrens mit oxidations-wabenkatalysatoren und katalysatoren mit entschwefelungseigenschaften und abgasrueckfuehrung
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239451A (en) 1994-09-27
EP0544756B1 (en) 1997-11-05
CA2089767C (en) 2005-05-03
ATE159940T1 (de) 1997-11-15
PT98734A (pt) 1992-08-31
DE69128145T2 (de) 1998-05-20
IE912958A1 (en) 1992-02-26
JP3100158B2 (ja) 2000-10-16
PT98734B (pt) 1999-01-29
FI930745A0 (fi) 1993-02-19
CA2089767A1 (en) 1992-02-22
AU8416991A (en) 1992-03-17
IL99145A0 (en) 1992-07-15
WO1992003430A1 (en) 1992-03-05
DE69128145D1 (de) 1997-12-11
IL99145A (en) 1996-10-31
DK198390D0 (da) 1990-08-21
ES2110997T3 (es) 1998-03-01
JPH06501682A (ja) 1994-02-24
NO930599L (no) 1993-04-19
AU660937B2 (en) 1995-07-13
ZA916579B (en) 1992-05-27
FI930745A (fi) 1993-03-30
NO302414B1 (no) 1998-03-02
EP0544756A1 (en) 1993-06-09
US5534528A (en) 1996-07-09
US5328924A (en) 1994-07-12
NO930599D0 (no) 1993-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111640B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5919805A (en) Hetrocyclic compounds and their preparation and use
RU2042676C1 (ru) 3-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)-или 3-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтическая композиция, проявляющая мускариновую холинергическую рецепторную агонистическую активность
EP0544714B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
AU672190B2 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
HUT72443A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5328925A (en) Piperidine compounds and their use
USRE35822E (en) Heterocyclic compounds
WO1997034899A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5264444A (en) Piperidine compounds and use

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired