CN1138761C - 4－氨基烷氧基－1,3－二氢苯并咪唑－2－酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体（d2）激动剂的用途 - Google Patents

4－氨基烷氧基－1,3－二氢苯并咪唑－2－酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体（d2）激动剂的用途 Download PDF

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Abstract

公开式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤原子、C1-C6醇盐和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，这些化合物或其药学上可接受的盐为多巴胺自身受体激动剂，并因此可以用于治疗精神分裂症、帕金森病、图雷特综合征、酒瘾和药瘾。

Description

4-氨基烷氧基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮衍生物、它们的制备方法以及它 们作为多巴胺自身受体(D2)激动剂的用途
本发明的领域
本发明涉及一系列4-氨基烷氧基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮类化合物，这些化合物具有多巴胺能性质，并因此可以用于治疗帕金森病、图雷特综合征、精神分裂症以及酒瘾和药瘾。
本发明的背景
本发明的化合物为具有不同程度的内源活性的多巴胺激动剂，并且它们基本不具有锥体束外副作用。某些化合物为选择性自身受体激动剂，因此为部分激动剂(即对突触后D2多巴胺受体而言仅仅激活自身受体)。人们已经成功地用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神活动的活性(Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1977；Tamminga等，Science，200，567-568；和Tamminga等，Psychiatry，398-402，1986)。
作为选择性自身受体激动剂，本发明的化合物可以提供对脑多巴胺系统的功能调节作用，而对突触后多巴胺受体无过量的阻滞作用，据观察该阻滞作用与精神分裂症治疗的临床有效的药物剂常显示的严重的副作用有关。多巴胺自身受体的激活导致神经元发炎(firing)减少以及多巴胺合成和释放的抑制，并因此提供控制多巴胺能神经系统活动过强的方法。
我们发现本发明的化合物也具有高的内源活性，因此它们可以作为天然的神经递质，即作为完全激动剂。因此，可以将它们用作多巴胺替代物用于治疗多巴胺浓度异常的疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征。此类药物为突触后多巴胺D2受体的部分激动剂，因此可以用于治疗酒瘾和药瘾。
比利时专利850,166，Ciba-Geigy公开由下式代表的化合物，它们具有α和β-肾上腺素能神经活性，并可以用作心血管药物和抗高血压药物。
本发明的概述
本发明的化合物为4-氨基烷氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮类化合物，该类化合物及其药学上可接受的盐可以由下式I说明：其中：R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤原子、C1-C6醇盐和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
本发明化合物与药学上可接受的酸可以形成酸加成盐，这些盐包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐。
本发明的化合物为多巴胺自身受体激动剂，也就是说它们可以用于调节神经递质多巴胺的合成和释放。因此它们可以用于治疗多巴胺能神经系统疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征。此类药物为突触后多巴胺D2受体的部分激动剂，因此可以用于治疗酒瘾和药瘾。
本发明的详述
一般可以根据流程I-IV描述的总的反应顺序制备式I化合物。当R1和R2之一或两者均为氢时，则需要用适当的保护基团如三氟乙酰基或叔丁氧基羰基对碱性氮进行保护。流程I所示为其中R3为H的本发明化合物的制备方法。
               流程I流程II所示为其中R3不为H的本发明化合物的合成途径。
               流程II
Figure C9880411900101
流程III所示为其中R1和R2均不；为H的本发明化合物的合成途径。
                          流程III流程IV所示为制备其中Y为Cl的中间体的方法。
                          流程IV
下列具体实施例说明中间体和本发明化合物制备的合成方法，但是不应理解为限制本发明的范围。有机合成领域的技术人员可以理解制备本发明化合物的其它途径。反应物和中间体可以由商业获得，或者可以根据标准文献方法制备。
                         中间体1a
               2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺
方法1.
于0-5℃，用30分钟向2-氨基-3-硝基苯酚(5.0g，32.4mmol)、三苯膦(12.8g，48.7mmol)和2-氯代乙醇(3.9g，48.7mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(8.5g，48.7mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。使该混合物温热至23℃，搅拌18小时。真空去除溶剂得到深棕色油状物。经层析纯化(1.3kg硅胶，30％己烷-乙酸乙酯)，得到3.1g(44.2％)橙色固体，mp 71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
元素分析C8H9ClN2O3：
计算值：C，44.36；H，4.19；N，12.93
实测值：C，44.45；H，4.02；N，12.97
方法2.
将含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g，0.208mol)、1，2-二氯乙烷(260.0g，2.65mol)、碳酸钾(35.0g，0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤浆回流24小时。冷却该混合物，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩滤液得到油状残留物，将其溶于乙酸乙酯(500ml)中。用1N氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。浓缩滤液，用己烷研磨残留物得到37.8g(84.6％)为橙色固体的产物，mp 71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
                          中间体1b
                 2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺
根据上述方法2的方法，用1，3-二溴代丙烷，得到为黄色固体的目标化合物(78.7％)mp 88-89℃；MS EIm/e274/276(M+)。
元素分析C9H11BrN2O3：
计算值：C，39.29；H，4.03；N，10.18
实测值：C，39.71；H，3.91；N，10.27
                        中间体2a
               2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺
于100-110℃，将2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(1a，3.0g，13.8mmol)和苄胺(9.0g，84.0mmol)纯品的混合物加热6小时。真空蒸馏(70-75℃/0.1mm)去除过量的苄胺。将残留物倾至1N氢氧化钠(300ml)中，用乙酸乙酯(2×，300ml)萃取。用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤合并的有机层。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过量，真空去除溶剂，得到5.1g粗品红色油状物。经层析纯化(500g硅胶，乙酸乙酯∶2M氨甲醇液，20∶1)，得到红色半固体3.54g(89.3％)，mp 33-60℃；MS EIm/e 287(M+)。
元素分析C15H17N3O3：
计算值：C，62.71；H，5.96；N，14.62
实测值：C，62.64；H，6.04；N，14.23
在该反应中可以用1DMSO作为溶剂。
根据该通用方法，用2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基苯胺或2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基苯胺或4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基苯胺和4-甲基-苄胺、1-萘-甲胺、4-叔丁基苄胺、噻吩-2-甲胺、4-氯代-苄胺、噻吩-3-甲胺、1，2，3，4-四氢异喹啉或3-苯基-1-丙胺，分别得到下列中间体2b-2l：
2b2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为黄色固体(89％)，mp 55-57℃；EI m/e 301(M+)。
元素分析C16H19N3O3：
计算值：C，62.71；H，5.96；N，14.62
实测值：C，62.64；H，6.04；N，14.23
2c 2-(苄氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺，为粘的橙色油状物(85.5％)；MS EI m/e 301(M+)。
元素分析C16H19N3O3：
计算值：C，63.77；H，6.36；N，13.94
实测值：C，63.66；H，6.28；N，13.89
2d 2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺，为黄色固体(76.3％)，mp 66-67℃；MS EI m/e 337(M+)。
元素分析C19H19N3O3：
计算值：C，67.64；H，5.68；N，12.45
实测值：C，67.20；H，5.66；N，12.26
2e 2-[2-(4-叔丁基苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为粘的橙色油状物(83.3％)；MS EI m/e 343(M+)。
元素分析C19H25N3O3·0.25H2O：
计算值：C，65.59；H，7.39；N，12.07
实测值：C，65.89；H，7.20；N，11.94
2f 2-硝基-6-{2-[(噻吩-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，为红色半固体(88.5％)；MS EI m/e 389(M+)。
元素分析C13H15N3O3S：
计算值：C，53.23；H，5.15；N，14.32
实测值：C，52.86；H，4.93；N，14.15
2g 2-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为橙色固体(87.8％)，mp 61-62℃；MS EI m/e 322/324(M+)。
元素分析C15H16N3O3·0.25H2O：
计算值：C，55.22；H，5.10；N，12.88
实测值：C，55.27；H，4.96；N，12.88
2h 2-(2-苄氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺，为橙棕色固体(54.0％)，mp 87-88℃；MS EI m/e 321/323(M+)。
元素分析C15H16ClN3O3：
计算值：C，55.99；H，5.01；N，13.06
实测值：C，55.85；H，4.90；N，13.13
2i 4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，为黄色固体(44.0％)，mp 74-75℃；MS EI m/e 327/329(M+)。
元素分析C13H14ClN3O2S：
计算值：C，47.67；H，4.33；N，12.75
实测值：C，47.54；H，4.11；N，13.06
2j 4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，为黄色固体(33.3％)，mp 77-78℃；MS EI m/e 327/329(M+)。
元素分析C13H14ClN3O2S：
计算值：C，47.67；H，4.33；N，12.75
实测值：C，47.54；H，4.18；N，12.80
2k 2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为黄色固体(87.1％)，mp 95-97℃；MS EI m/e 313(M+)。
元素分析C17H19N3O2：
计算值：C，65.16；H，6.11；N，13.41
实测值：C，64.87；H，6.11；N，13.40
2l 2-硝基-6-[2-(苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯胺，为粘的橙色油状物(83.9％)；MS EI m/e 315(M+)。
元素分析C17H21N3O3·0.25H2O：
计算值：C，63.83；H，6.77；N，13.14
实测值：C，63.90；H，6.56；N，13.07
                      中间体3a
N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺
于23℃，向2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺2(2a，0.5g，1.74mmol)和三乙胺(0.32ml，3.48mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(0.32ml，2.26mmol)。2小时后，用乙醚稀释该反应物，用饱和的碳酸氢钠(3×80ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥有机层。过滤并蒸发溶剂，得到0.55g(81.7％)黄色固体，mp 134-135℃；MS EI m/e 383(M+)。
元素分析C17H16F3N3O4：
计算值：C，53.27；H，4.21；N，10.96
实测值：C，53.09；H，4.35；N，10.93
根据该通用方法，用2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基苯胺、2-(3-苄氨基-丙氧基)-6-硝基苯胺、2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺、2-[2-(4-叔丁基苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺、2-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-(2-苄氨基-乙氧基)-4-氯代-6-肖基-苯胺、4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺、4-氯代-2-肖基-6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺和2-硝基-6-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯胺，分别得到：
3b N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)乙酰胺，为黄色固体(79％)，mp 172-173℃；MS EI m/e 397(M+)。
元素分析C18H18F3N3O4：
计算值：C，54.41；H，4.57；N，10.58
实测值：C，54.34；H，4.33；N，10.53
3c N-[3-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-丙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺，为黄色固体(67.8％)，mp 92-93℃；MS EI m/e 397(M+)。
元素分析C18H18F3N3O4：
计算值：C，54.41；H，4.57；N，10.58
实测值：C，54.30；H，4.50；N，10.50
3d N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺，为黄橙色固体(75.3％)，mp 133-135℃；MS EI m/e 433(M+)。
元素分析C21H18F3N3O4：
计算值：C，58.20；H，4.19；N，9.70
实测值：C，58.28；H，4.07；N，9.48
3e N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为黄色固体(82.0％)，mp 80-82℃；MS EI m/e 439(M+)。
元素分析C21H24F3N3O4：
计算值：C，57.40；H，5.51；N，9.56
实测值：C，57.09；H，5.31；N，9.40
3f N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，为黄色固体(77.4％)，mp 143-144℃；MS EI m/e 389(M+)。
元素分析C15H14F3N3O4S：
计算值：C，46.27；H，3.62；N，10.79
实测值：C，46.19；H，3.39；N，10.64
3g N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为黄色固体(84.0％)，mp 138-139℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H+)。
元素分析C17H15ClF3N3O4：
计算值：C，48.88；H，3.62；N，10.06
实测值：C，48.66；H，3.47；N，9.82
3h N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺，为黄色固体(67.9％)，mp 106-108℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H+)。
元素分析C17H15ClF3N3O4：
计算值：C，48.88；H，3.62；N，10.06
实测值：C，48.96；H，3.50；N，10.03
3i N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，为黄色固体(59.6％)，mp 97-98℃；MS EI m/e423/425(M+)。
元素分析C15H13ClF3N3O4S：
计算值：C，42.51；H，3.09；N，9.92
实测值：C，42.37；H，2.97；N，9.84
3j N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，为黄色固体(80.0％)，mp 149-150℃；MS EI m/e423/425(M+)。
元素分析C15H13ClF3N3O4S：
计算值：C，42.51；H，3.09；N，9.92
实测值：C，42.02；H，2.95；N，9.78
3k N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺，为黄色固体(72.6％)，mp 81-82℃；MS EI m/e 411(M+)。
元素分析C19H20F3N3O4：
计算值：C，55.47；H，4.90；N，10.21
实测值：C，55.57；H，4.66；N，10.23
                   中间体4a
N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
于50-55℃，向N-[2-(2-氨基-3-肖基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(3a，2.4g，6.26mmol)和10％钯炭(0.40g)的乙醇(200ml)混合物中加入水合肼(2.0g)的乙醇(25ml)溶液。于23℃将该反应物搅拌18小时，然后通过solka floc过滤出催化剂，真空去除溶剂，得到1.96g(88.9％)琥珀色油状物。使其从乙酸乙酯-己烷中结晶得到白色固体，mp 118-119℃；MS(+)FABm/e354(M+H+)。
元素分析C17H18F3N3O2：
计算值：C，56.58；H，4.72；N，12.38
实测值：C，57.49；H，5.10；N，11.86
根据上述方法，用N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)乙酰胺、N-[3-(2-氨基-3-；肖基-苯氧基)-丙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-肖基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-肖基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺和N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，分别得到：
4b N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)乙酰胺，为白色固体(85.0％)，mp 94-96℃；MS EI m/e 367(M+)。
元素分析C18H20F3N3O2：
计算值：C，58.85；H，5.49；N，11.44
实测值：C，58.91；H，5.32；N，11.45
4c N-苄基-N-[3-(2，3-二氨基-苯氧基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为白色固体(86.5％)，mp 56-58℃；MS EI m/e 367(M+)。
元素分析C18H20F3N3O2：
计算值：C，58.85；H，5.49；N，11.44
实测值：C，59.00；H，5.42；N，11.48
4d N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺，为粘的黄色油状物(63.0％)；MS(+)FAB m/e 404(M+H+)。
元素分析C21H20F3N3O2：
计算值：C，62.53；H，5.00；N，10.42
实测值：C，62.45；H，4.98；N，10.20
4e N-(4-叔丁基-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为粘的棕色油状物(72.7％)；MS EI m/e 409(M+)。
4f N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，为白色固体(41.0％)，mp 72-74℃；MS(+)FAB m/e 404(M+H+)。
元素分析C15H16F3N3O2S：
计算值：C，50.13；H，4.49；N，11.69
实测值：C，50.09；H，4.38；N，11.59
4g N-(4-氯代-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为棕色油状物(80.9％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
元素分析C17H17ClF3N3O2：
计算值：C，52.65；H，4.42；N，10.84
实测值：C，52.47；H，4.51；N，10.60
4h N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为粘棕色油状物(76.2％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
元素分析C17H17ClF3N3O2：
计算值：C，52.65；H，4.42；N，10.84
实测值：C，52.47；H，4.39；N，10.90
4i N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，为粘棕色油状物(71.4％)；MS ES m/e 393/395(M+)。
元素分析C15H15ClF3N3O2S：
计算值：C，45.75；H，3.84；N，10.67
实测值：C，45.58；H，3.93；N，10.64
4j N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，为粘棕色油状物(75.0％)；MS EI m/e 393/395(M+)。
元素分析C15H15ClF3N3O2S：
计算值：C，45.75；H，3.84；N，10.67
实测值：C，45.39；H，3.84；N，10.56
                               中间体5a
N-苄基-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙
                              基]-乙酰胺
于23℃，将N苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(0.28g，0.804mmol)和羰基二咪唑(0.326g，2.0mmol)的无水四氢呋喃(10ml)混合液搅拌2小时。将该反应物倾至水中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空去除溶剂。层析纯化(60g硅胶，乙酸乙酯∶己烷∶2M氨甲醇液(15∶5∶1))，得到0.29g(94.8％)无色油状物。使其从己烷中结晶得到白色固体，mp 121-123℃；MS EI m/e 379(M+)。
元素分析C18H16F3N3O3：
计算值：C，56.99；H，4.25；N，11.08
实测值：C，57.09；H，4.07；N，11.10
根据上述通用方法，用N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺、N-苄基-N-[3-(2，3-二氨基-苯氧基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺、N-(4-叔丁基-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基乙酰胺、N-(4-氯代-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺和N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，分别得到：
5b 2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺·0.1乙酸乙酯，为白色固体(96.6％)，mp194-196℃；MS(+)FAB m/e 394(M+H+)。
元素分析C19H18F3N3O3·0.1C4H8O2：
计算值：C，57.94；H，4.71；N，10.45
实测值：C，57.90；H，4.60；N，10.19
5c N-苄基-2，2，2-三氟-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，为白色固体(86.0％)，mp 114-116℃；MS(+)FABm/e 394(M+H+)。
元素分析C19H18F3N3O3：
计算值：C，58.01；H，4.61；N，10.68
实测值：C，57.67；H，4.37；N，10.49
5d 2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，为白色固体(90.0％)，mp 88-90℃；MS EIm/e 429(M+)。
元素分析C22H18F3N3O3：
计算值：C，61.54；H，4.23；N，9.79
实测值：C，61.34；H，4.25；N，9.52
5e N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，为白色固体(84.9％)，mp 184-185℃；MS EI m/e 435(M+)。
元素分析C22H24F3N3O3：
计算值：C，60.68；H，5.55；N，9.65
实测值：C，60.59；H，5.55；N，9.66
5f 2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，为白色固体(73.3％)，mp 49-50℃；MS ESm/e 385(M+)。
5g N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，为白色固体(56.7％)，mp 190-192℃；MS(+)FAB m/e 414/416(M+H+)。
元素分析C18H15ClF3N3O3：
计算值：C，52.25；H，3.65；N，10.16
实测值：C，52.28；H，3.55；N，10.20
5h N-苄基-N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为白色固体(60.0％)，mp 171-173℃；MS(+)APCI m/e 414.2/416.2(M+H+)。
元素分析C18H15ClF3N3O3：
计算值：C，52.25；H，3.65；N，10.16
实测值：C，52.10；H，3.56；N，9.96
5i N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，为白色固体(70.1％)，mp 153-154℃；MS EI m/e 419/421(M+)。
元素分析C16H13ClF3N3O3S：
计算值：C，45.78；H，3.12；N，10.01
实测值：C，45.85；H，3.02；N，9.73
5j N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，为白色固体(77.8％)，mp 152-153℃；MS EI m/e 419/421(M+)。
元素分析C16H13ClF3N3O3S：
计算值：C，45.78；H，3.12；N，10.01
实测值：C，45.86；H，2.93；N，9.76
                           中间体6
N-[2-(2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三
                           氟-乙酰胺
于室温下，向N-[2-[2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(4.95g，12.9mmol)的无水二氯甲烷(50ml)悬浮液中加入三氟乙酸酐(3.18g，15.1mmol)。15分钟后，用乙醚稀释该反应物，用饱和的碳酸氢钠(3×80ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤并蒸发溶剂，得到5.84g(94.4％)微黄白色固体，mp 114-115℃；MS FAB m/e480(M+H+)。
元素分析C19H15F6N3O5：
计算值：C，47.61；H，3.15；N，8.77
实测值：C，47.35；H，2.94；N，8.69
                          中间体7
N-[2-(1-甲基-2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-
              2，2，2-三氟-乙酰胺
于室温下，将碳酸钾(1.44g，10.4mmol)、N-[2-(2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.0g，2.09mmol)和甲基碘(2.96g，20.9mmol，预先通过碱性氧化铝过滤)的无水二甲基亚砜(11ml)悬浮液搅拌24小时。将该反应混合物倾至二氯甲烷(200ml)中，用水(2×80ml)萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空去除溶剂，得到黄色稠的油状物。经层析纯化(30％乙酸乙酯-己烷)得到960mg(93.3％)淡黄色固体，mp 90-92.5℃；MS m/e EI 493(M+)。
元素分析C20H17F6N3O5：
计算值：C，48.70；H，3.47；N，8.57
实测值：C，48.50；H，3.27；N，8.39
                       中间体8
          N-苄基-2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙胺
将碳酸钾(2.52g，18.2mmol)和N-[2-1-甲基-(2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(900mg，1.82mmol)的甲醇-水(50ml∶3ml)悬浮液加热至回流2小时，然后蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(80ml)萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空去除溶剂。残留物经硅胶短柱进一步纯化，得到505mg(92.1％)N-苄基-2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙胺，为红色油状物；MS FAB m/e 302(M+H+)。
                          中间体9
N-苄基-[2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将N-苄基-2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙胺(480mg，1.59mmol)和二碳酸二叔丁酯(348mg，1.59mmol)的无水四氢呋喃(6ml)溶液搅拌3小时。将该反应混合物倾至二氯甲烷(80ml)中，用水(50ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂，得到593mg(93％)橙色固体，mp 91-93℃；MS m/e EI 401(M+)。
元素分析C21H27N3O5：
计算值：C，62.83；H，6.78；N，10.47
实测值：C，62.78；H，6.53；N，10.51
                          中间体10
N-苄基-[2-(2-甲氨基-3-氨基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于50℃，向N-苄基-[2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.30mmol)和10％钯炭(120mg)的乙醇(40ml)混合液中加入水合肼(1.3g)的乙醇(10ml)溶液。将该反应物搅拌3小时，然后将催化剂通过硅藻土过滤，并去除溶剂。层析纯化(30％乙酸乙酯-己烷)得到380mg(78.9％)澄清油状物；MS EI m/e E371(M+)；IR(膜)3400，3350，1680cm-1。
                           中间体11
N-苄基-[2-(2-氧代-1，3-二氢-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁
                             酯
于室温下，将N-苄基-[2-(2-甲氨基-3-氨基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.89mmol)和羰基二咪唑(577mg，3.56mmol)的无水四氢呋喃(30ml)混合液搅拌0.5小时，然后加热至回流3小时。将该反应物倾至水中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并去除溶剂。层析纯化(50％乙酸乙酯-己烷)得到268mg(75.8％)泡沫状物；MS FAB m/e 398(M+H+)；IR(KBr)3420，3250，1690(bs)cm-1。
                     中间体12
3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺
根据中间体4的通用方法，使用2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(2k)，得到为固体的3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(95％)，mp 76-77℃。经鉴定该物质为二盐酸盐·0.4H2O；MS EI m/e 283(M+)。
元素分析C17H21N3O·2HCl·0.4H2O：
计算值：C，56.17；H，6.60；N，11.56
实测值：C，56.15；H，6.68；N，11.25
                        中间体13
            4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺
将2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(1a，30.0g，0.14mol)、N-氯代琥珀酰亚胺和乙腈(1.3L)的溶液回流4小时。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(500ml)稀释残留物。用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空去除溶剂，得到橙色固体残留物。使其从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到33.5g(95.3％)橙色固体mp 109-110℃；MS EI m/e 250/252/254(M+)。
元素分析C8H8Cl2N2O3：
计算值：C，38.27；H，3.21；N，11.16
实测值：C，38.15；H，3.10；N，10.96
                         实施例1
         4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将碳酸钾(1.15g，8.34mmol)和N-苄基-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-1，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(0.38g，1.00mmol)的甲醇-水(30ml∶2ml)悬浮液加热至回流2小时，然后蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(80ml)萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物。mp 132-135℃。不经进一步纯化，将该物质溶于乙酸乙酯-甲醇(1∶1)中，用过量的1N Hcl乙醚液处理，得到0.30g(75.0％)盐酸盐，为淡褐色固体，mp230-233℃；MS EI m/e 283(M+)。
元素分析C16H17N3O2·HCl：
计算值：C，60.09；H，5.67；N，13.14
实测值：C，59.84；H，5.59；N，12.92
                            实施例2
  4-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺·0.1乙酸乙酯(5b)，得到为白色固体的目标化合物(64.5％)，mp 162-163℃；MS(+)FAB m/e 298(M+H+)。用醚制HCl处理游离碱得到白色固体(90.0％)，mp 244-246℃；MS(+)FAB m/e 298(M+H+)。
元素分析C17H19N3O2·1.0HCl·1.7H2O：
计算值：C，56.17；H，6.46；N，11.56
实测值：C，55.94；H，6.05；N，11.42
                       实施例3
4(7)-(2-苄氨基-乙氧基)-1-(3)-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
向N-苄基-[2-(2-氧代-1，3-二氢-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的无水二氯甲烷(7ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。15分钟后，将该反应物倾至饱和的碳酸氢钠(150ml)溶液中，用二氯甲烷(2×150ml)萃取。干燥有机层，去除溶剂得到170mg(87％)白色固体：mp137-138℃；MS FAB 298(M+H+)。通过将游离碱(165mg)的温的异丙醇(15ml)溶液加至过量的富马酸的温异丙醇(20ml)的溶液中制备富马酸盐。加入完毕后，结晶开始形成，使该混合物冷却至室温，过滤结晶得到203mg富马酸盐，mp 201.5-202.5℃；MS ESI m/e 298(M+H+)。
元素分析C17H19N3O2·C4H4O4：
计算值：C，61.01；H，5.61；N，10.16
实测值：C，60.73；H，5.36；N，9.95
                           实施例4
    4-(3-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用N-苄基-2，2，2-三氟-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺(5c)，得到为淡黄色固体泡沫状物的目标化合物(90.4％)；MS EI m/e 297(M+)。用醚制的HCl处理游离碱得到为白色固体的盐酸盐(63.9％)，mp 243-244℃；MS EI m/e 297(M+)。
元素分析C17H19N3O2·HCl：
计算值：C，61.17；H，6.04；N，12.59
实测值：C，60.92；H，5.95；N，12.41
                        实施例5
4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5d)，得到为白色固体的目标化合物(67.4％)；MS EI m/e 333(M+)。
元素分析C20H19N3O2：
计算值：C，72.05；H，5.74；N，12.60
实测值：C，71.72；H，5.76；N，12.22
用醚制HCl处理游离碱得到盐酸盐的四分之一水合物(63.9％)，为白色固体，mp 223-225℃；MS EI m/e 333(M+)。
元素分析C17H19N3O2·HCl·四分之一水合物：
计算值：C，64.17；H，5.52；H，11.23
实测值：C，64.33；H，5.42；N，11.28
                        实施例6
4-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5e)，得到为白色固体的目标化合物(84.5％)；MS EI m/e 339(M+)。
元素分析C20H25N3O2：
计算值：C，70.77；H，7.42；N，12.38
实测值：C，70.59；H，7.44；N，12.28
用醚制HCl处理目标化合物得到盐酸盐的半水合物，为白色固体，mp 224-226℃；MS EI m/e 339(M+)。
元素分析C20H25N3O2·HCl·半水合物：
计算值：C，62.41；H，7.07；N，10.92
实测值：C，62.64；H，6.93；N，10.88
                     实施例7
4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-N-噻吩-2-基氧基-乙酰胺(5f)，得到为白色固体的目标化合物(76.8％)；MS EI m/e 289(M+)。
元素分析C14H15N3O2S：
计算值：C，56.36；H，5.41；N，14.08
实测值：C，56.42；H，5.04；N，14.21
用醚制HCl处理将游离碱转化为盐酸盐，得到白色固体，mp240-241℃；MS EI m/e 289(M+)。
元素分析C14H15N3O2S·HCl：
计算值：C，51.61；H，4.95；N，12.90
实测值：C，51.22；H，4.82；N，12.70
                      实施例8
  4-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5g)，得到为白色固体的目标化合物(77.6％)，mp 164-164℃；MS(+)FAB m/e318/320(M+H+)。
元素分析C16H16ClN3O2：
计算值：C，60.48；H，5.08；N，13.22
实测值：C，60.17；H，4.83；N，13.20
用醚制HCl处理游离碱得到盐酸盐，为白色固体，mp＞250℃；MS EI m/e 317/319(M+)。
元素分析C16H16ClN3O2·HCl：
计算值：C，54.25；H，4.84；N，11.86
实测值：C，54.18；H，4.76；N，11.87
                         实施例9
   4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5h)，得到为白色固体的目标化合物(77.6％)，mp 192-193℃；MS EI m/e317/319(M+)。
元素分析C16H16ClN3O2：
计算值：C，60.48；H，5.08；N，13.22
实测值：C，60.24；H，5.01；N，13.09
用醚制HCl处理游离碱得到盐酸盐，为白色固体，mp＞250℃；MS EI m/e 317/319(M+)。
元素分析C16H16ClN3O2·1HCl：
计算值：C，54.25；H，4.84；N，11.86
实测值：C，54.23；H，4.85；N，11.69
                           实施例10
6-氯-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺(5i)，得到为白色固体的目标化合物(89.0％)，mp 179-180℃；MS EI m/e323/325(M+)。
元素分析C14H14ClN3O2S：
计算值：C，51.93；H，4.36；N，12.98
实测值：C，51.80；H，4.23；N，12.96
用醚制HCl处理目标化合物得到盐酸盐(90.0％)，为白色固体，mp＞250℃；MS EI m/e 323/325(M+)。
元素分析C14H14ClN3O2S·HCl：
计算值：C，46.68；H，4.20；N，11.66
实测值：C，46.52；H，4.00；N，11.57
                      实施例11
6-氯-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺(5j)，得到为白色固体的目标化合物(89.0％)，mp 182-183℃；MS(+)FAB m/e 324/326(M+H+)。
元素分析C14H14ClN3O2S：
计算值：C，51.93；H，4.36；N，12.98
实测值：C，51.96；H，4.30；N，12.95
用醚制HCl处理目标化合物得到盐酸盐(90.0％)，为白色固体，mp＞250℃；MS EI m/e 323/325(M+)。
元素分析C14H14ClN3O2S·HCl：
计算值：C，46.68；H，4.20；N，11.66
实测值：C，46.29；H，4.09；N，11.51
                           实施例12
4-[2-(2，3-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据实施例1使用的通用方法，用2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(2k)，得到为白色固体的目标化合物(63.0％)，mp 173-174℃；MS ES m/e 309(M+)。
元素分析C18H19N3O2：
计算值：C，69.88；H，6.19；N，13.58
实测值：C，69.48；H，6.01；N，13.55
用醚制HCl处理游离碱得到盐酸盐四分之一水合物(90.0％)，为白色固体，mp＞250℃；MS EI m/e 323/325(M+)。
元素分析C18H19N3O2·HCl·0.25H2O：
计算值：C，61.71；H，5.90；N，11.99
实测值：C，61.90；H，5.88；N，11.97
                      实施例13
    4-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
根据中间体4和5以及实施例1使用的通用方法，用N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(3k)，得到为白色固体的目标化合物；MS(+)FAB m/e 312(M+H+)。
元素分析C18H21N3O2·0.5H2O：
计算值：C，67.48；H，6.92；N，13.12
实测值：C，67.81；H，6.76；N，13.51
用醚制HCl处理游离碱得到盐酸盐(90.9％)，为白色固体，mp243-245℃；MS(+)FAB m/e 312(M+H+)。
元素分析C18H21N3O2·HCl：
计算值：C，62.15；H，6.38；N，12.08
实测值：C，62.06；H，6.21；N，11.97
                           药理学
最近报道了测定多巴胺D2受体内源性活性的方法[Lahti等，Mol.Pharm.，42，432-438(1993)]。用所述受体的“低亲和力激动剂”(LowAg)状态和所述受体的“高亲和力激动剂”(HighAg)状态的比例即LowAg/HighAg预测内源性活性。这些比例与给定的化合物的激动剂、部分激动剂以及拮抗剂活性有关，这些活性决定化合物显示抗精神病作用的能力。
根据对Seemen和Schaus在European Journal of Pharmacology203：105-109，1991中标准试验方法的改进确定对多巴胺自身受体的亲和力，其中将搅匀的大鼠纹状体脑组织与3H-quinpirole(Quin.)和各种浓度的受试化合物一起孵育，过滤并洗涤，然后用Betaplate闪烁计数仪计数。
根据Fields等在Brain Res.，136，578(1977)和Yamamura等编辑的Neurotransmitter Receptor Binding(Raven出版，纽约，1978)中的标准试验方法确定对多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将搅匀的缘脑组织与3H-螺哌啶酮(Spiper.)和各种浓度的受试化合物一起孵育，过滤并洗涤，然后与Hydrofluor闪烁混合液(National Diagnostics)一起振摇，并用Packard 460 CD闪烁计数仪计数。
在下表中给出本发明的代表性化合物在这些试验中的结果。
    实施例     IC50(nM)D2 Quin.     IC50(nM)D2 Spiper.     比例
    1     0.51     60.6     118
    2     0.29     28.5     98
    3     2.92     1346     461
    4     125.8     5979     47.5
    5     0.60     38.7     64.5
    6     0.81     47.8     59
    7     0.51     254.6     499.2
    8     0.30     99.5     331.7
    9     0.48     34.6     70.6
    10     0.47     58.0     123.4
    11     0.31     67.0     216.1
    12     12.0     657.5     55
    13     0.30     30.0     100.0
                     药用组合物
可以将本发明的化合物单独或者与药用载体一起给予需要的患者。药用载体可以为固体或液体。
适用的载体包括一种或多种物质，这些物质也可以作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包囊物质。当为粉剂时，所述载体可以为精细的固体，可以为与精细的活性组分的混合物。当为片剂时，可以将所述活性组分以适当的比例与具有所需的压片性能的载体混合，并压制为所需的形状和大小。最好粉剂和片剂含有多至99％的活性组分。适当的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。可以将本发明的活性组分溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。所述液体载体可以含有其它适当的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药的适当液体载体的实例包括水(具体可含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)以及它们的衍生物和油(如分馏的椰子油和花生油)。若为胃肠外给药，所述载体也可以为油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。在胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载体。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可以经如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以以液体或固体剂型给药。
可以将本发明的化合物以常规栓剂形式给药。如经鼻内或支气管内吸入或吹入给药，那么可将本发明的化合物制成水溶性或部分水溶性溶液，然后将其以气雾剂形式使用。通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴剂，也可以将本发明的化合物透皮给药，所述载体对该活性化合物是惰性的，对皮肤无毒性，并且使上述药物通过皮肤释放经系统吸收进入血流。所述载体可以为多种形式如乳剂和膏剂、糊剂、凝胶剂和闭合装置。所述乳剂和膏剂可以为粘的液体或半固体乳液(可以为水包油型或油包水型)。由分散于石油或亲水石油中的含有所述活性组分的吸收性粉末组成的糊剂也是适合的。可以用各种闭合装置将上述活性组分释放入血流中，如覆盖含有所述活性组分(无载体或有载体)药库或含有所述活性组分的基质的半透膜。由文献可知其它的闭合装置。
用于治疗患有多巴胺失调的具体患者的剂量由主治医师决定。其涉及的变数包括失调的严重程度和该患者的体积、年龄以及反应类型。
治疗一般由低于所述化合物最佳剂量的小剂量开始。此后逐渐增加剂量至达到具体环境下的最佳效果。口服、胃肠外、鼻内或支气管内给药的准确剂量由主治医师根据对治疗的具体患者的经验和标准的医疗原则决定。
所述药用组合物最好为单位剂型，如为片剂或胶囊剂。当为此类剂型时，可以将该组合物再分为含有适当量的活性组分的单位剂量；可以将单位剂型包装为组合物，如包装的粉剂、管制瓶、安瓿、预充满的注射器或含有液体的小药囊。所述单位剂型也可以为如胶囊或药片本身，或者可以为适当数目的包装形式的组合物。

Claims (20)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤原子、C1-C6烷氧基和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
2.权利要求1的化合物为4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物为6-氯-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物为6-氯-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
5.一种化合物，该化合物为4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
6.一种化合物，该化合物为4-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
7.一种化合物，该化合物为4(7)-(2-苄氨基-乙氧基)-1-(3)-甲基--1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
8.一种化合物，该化合物为4-(3-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
9.一种化合物，该化合物为4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
10.一种化合物，该化合物为4-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-同或其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，该化合物为4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
12.一种化合物，该化合物为4-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
13.一种化合物，该化合物为4-[2-(2，3-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
14.一种化合物，该化合物为4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
15.下式的化合物或其药学上可接受的盐的应用，该应用为将该化合物用于制备用于治疗对给予多巴胺D2激动剂有应答的哺乳动物疾病的药物：其中：R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤原子、C1-C6醇盐基和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
16.权利要求15的应用，其中所制备的药物为用于治疗精神分裂症的药物。
17.权利要求15的应用，其中所制备的药物为用于治疗帕金森病的药物。
18.权利要求15的应用，其中所制备的药物为用于治疗图雷特综合征的药物。
19.权利要求15的应用，其中所制备的药物为用于治疗酒瘾和药瘾的药物。
20.药用组合物，它含有药学上可接受的载体和治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤原子、C1-C6醇盐基和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
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