JP2000516959A - ４―アミノエトキシインドロン誘導体 - Google Patents
４―アミノエトキシインドロン誘導体Info
- Publication number
- JP2000516959A JP2000516959A JP10511803A JP51180398A JP2000516959A JP 2000516959 A JP2000516959 A JP 2000516959A JP 10511803 A JP10511803 A JP 10511803A JP 51180398 A JP51180398 A JP 51180398A JP 2000516959 A JP2000516959 A JP 2000516959A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- indol
- pharmaceutically acceptable
- ethoxy
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LYHRMERCJMBWDE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)indol-2-one Chemical class NCCOC1=CC=CC2=NC(=O)C=C12 LYHRMERCJMBWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- -1 oxyindolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JZOOPCSBOXTVMN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound NCCOC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 JZOOPCSBOXTVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- SGAXOBUAZNCOOR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound NCCOC1=CC=C(F)C2=C1CC(=O)N2 SGAXOBUAZNCOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFPMVMHWBPUCTK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCOC1=CC=C(F)C2=C1CC(=O)N2 UFPMVMHWBPUCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTTJRNUQRLBAEV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylbutylamino)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N1C(=O)CC2=C1C=CC=C2OCCNCCCCC1=CC=CC=C1 PTTJRNUQRLBAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVWQKEFTSSJDLS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N1C(=O)CC2=C1C=CC=C2OCCNCC1=CC=CC=C1 CVWQKEFTSSJDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBLREOGMGHDMJH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]-7-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(Cl)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 MBLREOGMGHDMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSMFCZGZJMRMAV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(F)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 OSMFCZGZJMRMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGVNNOUXZAJBHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(butylamino)ethoxy]-7-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCCCNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1CC(=O)N2 UGVNNOUXZAJBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWPODTZOHNIYFY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclohexylmethylamino)ethoxy]-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(F)=CC=C1OCCNCC1CCCCC1 IWPODTZOHNIYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STMJSLDMROVPBX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methylamino)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CNCCOC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 STMJSLDMROVPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOVXZPKVVVPHDX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)CC=2C=1OCCN(C)CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 IOVXZPKVVVPHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCTQZPVZSXAFAK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl(methyl)amino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)CC=2C=1OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 ZCTQZPVZSXAFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTOGEDXEDRMFKP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1CCOC1=CC=C(Cl)C2=C1CC(=O)N2 NTOGEDXEDRMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGXCVUNIJPMXHZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCOC1=CC=C(Cl)C2=C1CC(=O)N2 SGXCVUNIJPMXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJSQDZJJAFIJPV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-[(4-phenylphenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(Cl)=CC=C1OCCNCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XJSQDZJJAFIJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUNPULXJCJNRPQ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-[2-[(3-phenylphenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(F)=CC=C1OCCNCC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 SUNPULXJCJNRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLXCESBDIJXCGL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-[2-[(4-phenylphenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(F)=CC=C1OCCNCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PLXCESBDIJXCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWDGKXJBUORJIA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-[2-[2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-4-yl)ethoxyamino]oxyethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2CC(=O)NC=2C(F)=CC=C1CCONOCCC1=CC=C(F)C2=C1CC(=O)N2 CWDGKXJBUORJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- AAMLBIYNFUAPCS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1CCOC1=CC=C(F)C2=C1CC(=O)N2 AAMLBIYNFUAPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPSMZWRPAFVXDX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-[(4-chlorophenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1CC(=O)N2 JPSMZWRPAFVXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYCHDJRJSBEWKP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-[(4-fluorophenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1CC(=O)N2 LYCHDJRJSBEWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZDWJPMFRZBGFX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1CC(=O)N2 GZDWJPMFRZBGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- SCRXASNUPJPFGP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(F)C(=O)CC2=C1 SCRXASNUPJPFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 5
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- DFFWMNFZYICFPN-UHFFFAOYSA-N 3,7-dichloro-4-(2-chloroethoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1C(Cl)=CN2 DFFWMNFZYICFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKXVDNYYJBUQR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(2-chloroethoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1C=CN2 JHKXVDNYYJBUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBCAHQUVHHVHHL-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 XBCAHQUVHHVHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMFZRPKQXMNBJB-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)methyl thiohypofluorite Chemical compound FSCC1C(NC2=CC=CC=C12)=O FMFZRPKQXMNBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WKHABRRJMGVELW-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WKHABRRJMGVELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSPOVPGDBDYKH-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSPOVPGDBDYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXKXVFQHWJYOD-UHFFFAOYSA-N 1-biphenyl-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YHXKXVFQHWJYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOOMEJATSHBFL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethoxy)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OCCCl)=CC=C1Cl PHOOMEJATSHBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHFGDHALWGGMK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,7-dichloro-1h-indol-4-yl)oxy]-n-[(4-fluorophenyl)methyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1C(Cl)=CN2 GEHFGDHALWGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFZOGQDXIUBPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,7-dichloro-1h-indol-4-yl)oxy]-n-[(4-methylphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1C(Cl)=CN2 OZFZOGQDXIUBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- FBOJSSBPDLEAHF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethoxy)indol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(OCCN)=C21 FBOJSSBPDLEAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTMIJOZQDRACN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethoxy)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C(OCCN=[N+]=[N-])C2=C1NC(=O)C2 KTTMIJOZQDRACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAQJTZSSKRZGW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCOC1=CC=CC2=C1C=CN2 LLAQJTZSSKRZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERREQXAHBDIRB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C(OCCCl)C2=C1NC(=O)C2 SERREQXAHBDIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYKZYYKARWMPO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[bis[(3-methylphenyl)methyl]amino]ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(CN(CCOC=2C=3CC(=O)NC=3C=CC=2)CC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 XJYKZYYKARWMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JUIKCULGDIZNDI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 JUIKCULGDIZNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRQAUVRVICINDF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethoxy)-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(OCCCl)=CC=C1F BRQAUVRVICINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHBCPPALFSYCI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(naphthalen-2-ylmethylamino)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CNCCOC3=CC=C(C=4NC(=O)CC=43)Cl)=CC=C21 FUHBCPPALFSYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXGDKYDJUEYPF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-[2-(3-indol-1-ylpropylamino)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1CCCNCCOC1=CC=C(F)C2=C1CC(=O)N2 UHXGDKYDJUEYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSADBMOFVSQKN-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-[2-(naphthalen-2-ylmethylamino)ethoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CNCCOC3=CC=C(C=4NC(=O)CC=43)F)=CC=C21 ACSADBMOFVSQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZXJKMLHCKSQAL-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC(=C1)F)Br)O.ClCCOC1=C(C=C(C=C1Br)F)Br Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)F)Br)O.ClCCOC1=C(C=C(C=C1Br)F)Br KZXJKMLHCKSQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZFAITVUUAWCR-UHFFFAOYSA-N C1C2=CC=CC=C2N(C1=O)OCC(CN)O Chemical class C1C2=CC=CC=C2N(C1=O)OCC(CN)O BZZFAITVUUAWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOXXTJLHWJYAX-UHFFFAOYSA-N CC1(C2=C(CNC2=C(C=C1)Cl)Cl)OCCN.C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1(C2=C(CNC2=C(C=C1)Cl)Cl)OCCN.C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PTOXXTJLHWJYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CYTVYOSNIIBABK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(3,7-dichloro-1H-indol-4-yl)oxy]ethyl]naphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NCCOC=3C=CC(Cl)=C4NC=C(C=34)Cl)=CC=C21 CYTVYOSNIIBABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIMGWVIUMZMMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-4-yloxy)ethyl]-4-phenylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCCNCCCCC1=CC=CC=C1 XLIMGWVIUMZMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSSOKIALDAWRC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3,7-dichloro-1h-indol-4-yl)oxy]ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-amine Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1NCCOC1=C2C(Cl)=CNC2=C(Cl)C=C1 QKSSOKIALDAWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPXADLRRWRKTQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3,7-dichloro-1h-indol-4-yl)oxy]ethyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCNCCOC1=CC=C(Cl)C2=C1C(Cl)=CN2 DVPXADLRRWRKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZONUPBZFDODL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-chloro-1h-indol-4-yl)oxy]ethyl]-4-phenylbutan-1-amine Chemical compound C=12C(Cl)=CNC2=CC=CC=1OCCNCCCCC1=CC=CC=C1 MYZONUPBZFDODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAGVXRVLJNGJU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[2-[(3,7-dichloro-1h-indol-4-yl)oxy]ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=2NC=C(Cl)C=2C=1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 LHAGVXRVLJNGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXXTKSWYWVWIO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[2-[(7-chloro-1h-indol-4-yl)oxy]ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=2NC=CC=2C=1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 TXXXTKSWYWVWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940096717 pamine Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQMSKULOHGJOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[2-(1h-indol-4-yloxy)ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFQMSKULOHGJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSZPZVWDYFBLPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[2-[(3-chloro-1h-indol-4-yl)oxy]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=2NC=C(Cl)C=2C=1OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 BSZPZVWDYFBLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
式(Ｉ)：
［式中、Ｙは水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｒ1は水素、低級アルキルまたはアリール(低級)アルキル；Ｒ2は水素、低級アルキルまたは-(ＣＨ2)nＸpＡｒ(ここで、Ｘは酸素またはカルボニル；Ａｒはシクロアルキル、アリールまたはアリールアリール、オキシインドリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２-オキソベンゾイミダゾリルまたは２-チオキソベンゾイミダゾリル)；あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリルを形成し；ｎは整数１、２、３、４、５または６；ｐは整数０または１］で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドパミン合成および放出の阻害薬であり、精神分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、および類似した薬物に対する嗜癖の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
４−アミノエトキシインドロン誘導体
発明の背景
ドパミン自己受容体作動薬を用いて抗精神病活性を誘発する試みが成功してい
る［ドルシニ(Dorsini)ら、アドバンシズ・イン・バイオケミカル・サイコファ
ーマコロジー(Adv．Biochem．Psychopharmacol.),16,645-648(1977)；タミンガ(
Tamminga)ら、サイエンス(Science),200,567-568(1975)；およびタミンガ(Tammi
nga)ら、サイキアトリー(Psychiatry),398-402(1986)]。最近、ドパミンＤ2受容
体における固有活性を測定する方法が報告された［ラーチ(Lahti)ら、モレキュ
ラー・ファーマコロジー(Mol．Pharm.),42,432-438(1993)]。固有活性は、この
受容体の「低親和性作動薬」(低Ａｇ)状態と、この受容体の「高親和性作動薬」
(高Ａｇ)状態との割合（すなわち、低Ａｇ／高Ａｇ）を用いて、予想することが
できる。これらの割合は、与えられた化合物の作動薬活性、部分作動薬活性およ
び拮抗薬活性と相関しており、かかる活性は抗精神病活性を誘発する化合物の能
力を特徴付ける。
ハフマン(Huffman)およびウィルソン(Wilson)の米国特許第4,314,944号には、
に心血管の異常に有用な一連のインドロンが記載されている。オランダ国出願第
009247号には、心臓病を治療するためのβ-アドレナリン遮断薬として有用な一
連の２-ヒドロキシ-３-アミノプロポキシ-オキシインドールが記載され、国際出
願公開第WO 94/03425号には、心血管疾患の治療に有用な一連のヘテロ環式誘導
体が記載されている。
発明の説明
本発明によれば、有用な抗精神病薬である一群のアミノエトキシインドロン誘
導体が提供される。さらに、本発明は、これら化合物の製造方法、および、中枢
神経系の疾患を治療する際におけるそれらの使用方法を提供する。本発明のアミ
ノエトキシインドロン誘導体は、下記の式Ｉで示される。 本発明の化合物は、様々な固有活性度を有するドパミン作動薬である。選択的
な自己受容体作動薬もあれば、シナプス後Ｄ2受容体に結合するものもある。自
己受容体作動薬は、部分的な作動薬として作用する(すなわち、シナプス後Ｄ2ド
パミン受容体に対して自己受容体のみを活性化する)。したがって、それらは、
精神分裂病の治療に臨床上有効であることが見い出されている薬剤により示され
ることが多い重篤な副作用の原因であると認められているシナプス後ドパミン受
容体を過剰に遮断することなく、脳のドパミン系の機能的な変調を与える。ドパ
ミン自己受容体の活性化は、ドパミン合成および放出の阻害だけでなく、ニュー
ロン興奮の減少をもたらし、それゆえ、錐体外路の副作用（ＥＰＳ）を本質的に
伴うことなく、ドパミン系の機能充進を制御する手段を与える。
本発明の化合物は、それらの高い固有活性により、天然の神経伝達物質として
、すなわち、完全作動薬として挙動する。したがって、それらは、ドパミン濃度
が異常な疾患の治療に有用であり、パーキンソン病の治療におけるドパミン代用
物として用いることができる。
より具体的には、本発明の化合物は、式Ｉ：
［式中、
Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ；
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアル
キル；
Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは-(ＣＨ2)nＸpＡｒ(ここで、Ｘは
、酸素またはカルボニル；Ａｒは、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６〜
１２のアリール、炭素数６〜１２のハロアリールまたは炭素数１２〜１６のアリ
ールアリール、オキシインドリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２-オキ
ソベンゾイミダゾリルまたは２-チオキソベンゾイミダゾリル)；
あるいは、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ
-１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリル部分を形成し；
ｎは、整数１、２、３、４、５または６；
ｐは、整数０または１］
で示される４-アミノエトキシ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンおよびその
誘導体である。
より好ましい化合物群は、Ｙが水素、塩素、フッ素または炭素数１〜３のアル
キル；Ｒ1が水素、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数７〜８のアリールアル
キル；Ｒ2が水素、炭素数１〜３のアルキルまたは-(ＣＨ2)nＸpＡｒ-(ここで、
Ｘはカルボニル、Ａｒは炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６〜１２のアリ
ール、炭素数６〜１２のハロアリール、ビフェニル、オキシインドリルまたはイ
ンドリル)；あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインド
リル部分を形成し；ｎは整数１、２、３または４；ｐは０または１である化合物
またはその医薬上許容される塩である。
この式Ｉで示される化合物は、その遊離塩基の有用性を有する医薬上許容され
る酸付加塩の形態で用いてもよい。当該分野で公知の方法により調製される、か
かる塩は、無機酸または有機酸の両方を用いて形成される。例えば、フマル酸、
マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリ
チル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸
、
桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸
が挙げられる。
式Ｉで示される化合物は、一般的に、スキームＩ〜IVに示す全経路により、下
記のように調製される。
スキームＩ
スキームII スキームIII
スキームIV スキームＶ 本発明の化合物およびそれらの製造に関する下記の実施例は、本発明の真の範
囲に対する限定よりむしろ例示を目的として与えられる。
中間体１ Ｎ-ベンジル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-カルバミン酸・tert-ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中におけるＮ-ベンジルアミノエタノー
ル（４.８ｇ、３１.９ミリモル）およびジ-tert-ブチルジカーボネート（７.５
ｇ、３４.４ミリモル）の溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、
生成物をフラシュクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン、１：１）で精製
して、粘稠な油状物８.０ｇ(９９％)を得た。
ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２５１(Ｍ+)；ＩＲ(フィルム)１６７５，１６９０ｃm-1；1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１.４７(９Ｈ，ｓ)，２.４４(ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ)，３.
３９(２Ｈ，ｂｓ)，３.７０(２Ｈ，ｂｓ)，４.４８(２Ｈ，ｂｓ)，７.２２-７.
３５(５Ｈ，ｍ)。
元素分析の結果（Ｃ21Ｈ27ＮＯ4として）
計算値：Ｃ，６６.９１；Ｈ，８.４２；Ｎ，５.５７
実測値：Ｃ，６６.６４；Ｈ，８.５９；Ｎ，５.６０
この一般的な手順により、Ｎ-メチルアミノエタノールを用いて、下記の化合
物を得た。
(１ｂ)Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-カルバミン酸・tert-ブチルエ
ステルを清澄な油状物(８３.７％)として得た。ＭＳ ｍ/ｅ １７５(Ｍ+)；1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１.３７(９Ｈ，ｓ)，２.４９(３Ｈ，ｂｓ)，３.１８(２Ｈ
，ほぼｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)，３.４４(２Ｈ，ほぼｑ，Ｊ＝１１.６，５.７Ｈｚ)
，４.６４(１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ)。
元素分析の結果（Ｃ8Ｈ17ＮＯ3として）
計算値：Ｃ，５４.８４；Ｈ，９.７８；Ｎ，７.９９
実測値：Ｃ，５４.３５；Ｈ，１０.００；Ｎ，７.８４
中間体２ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]- カルバミン酸・tert-ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中におけるＮ-ベンジル-Ｎ-(２-ヒド
ロキシ-エチル)-カルバミン酸・tert-ブチルエステル(１２.７ｇ、５０.５ミリ
モル)、４-ヒドロキシインドール（４.５ｇ、３３.６ミリモル）およびトリフェ
ニルホスフィン（１４.１ｇ、５３．８ミリモル）の溶液に、室温のテトラヒド
ロフラン（１５ｍＬ）中におけるアジドカルボン酸ジエチル（９.３８ｇ、５３.
８ミリモル）に溶液を徐々に加えた。この反応物を１６時間攪拌した後、溶媒を
除去し、粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンで希釈した。３０分間
放
置した後、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をフラシュクロマトグラフ
ィーで精製して、黄色の油状物８.６ｇ(６９.７％)を得た。
元素分析の結果（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3として）
計算値：Ｃ，７２.１１；Ｈ，７.１５；Ｎ，７.６４
実測値：Ｃ，７１.３９；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.２１
この一般的な手順により、Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)カルバミン
酸・tert-ブチルエステルまたは２-クロロエタノールを用いて、各々、下記の化
合物を得た。
(２ｂ)Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-カルバ
ミン酸・tert-ブチルエステルを黄色の油状物（７７.２％）として得た。ＭＳＥ
Ｉ ｍ/ｅ ２９０(Ｍ+)。
(２ｃ)２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-クロロエタン（５７％）を得た
。融点６２〜６３℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.８８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈ
ｚ)，４.３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，６.５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ)
，６.６８(１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，７.０２-７.１２(３Ｈ，ｍ)，８.１
４(１Ｈ，ｓ)。
中間体３ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]- カルバミン酸・tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中におけるＮ-ベンジル-Ｎ-[２-(１Ｈ-イ
ンドール-４-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸・tert-ブチルエステル（６.３
ｇ、１７.２ミリモル）の溶液に、Ｎ-クロロスクシンイミド（２.３ｇ、１７.２
ミリモル）を１時間にわたり２回に分けて加えた。この反応物を１８時間攪拌し
、溶媒を真空下で除去した。この混合物をジエチルエーテルに溶解し、不溶の固
形物を濾過した。溶媒を再び除去し、生成物をクロマトグラフィー（３０％酢酸
エチル-ヘキサン）で精製して、白色の固形物５.６５ｇ(８１.９％)を得た。融
点１１４〜１１６℃。
元素分析の結果（Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして）
計算値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，６.２８；Ｎ，６.９９
実測値：Ｃ，６５.６１；Ｈ，６.２１；Ｎ，６.８９
この一般的な手順により、Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキ
シ)-エチル]-カルバミン酸・tert-ブチルエステルまたは７-クロロ-４-(２-クロ
ロエトキシ)-１Ｈ-インドール（中間体５、下記）を用いて、各々、下記の化合
物を得た。
(３ｂ)Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチ
ル]-カルバミン酸・tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。収率７４.
９％；融点１５３〜１５４℃；ＭＳ ＦＡＢ ｍ/ｚ ３２５（Ｍ+＋Ｈ+)。
元素分析の結果（Ｃ16Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして）
計算値：Ｃ，５９.１７；Ｈ，６.５２；Ｎ，８.６２
実測値：Ｃ，５９.０８；Ｈ，６.３３；Ｎ，８.４９
(３ｃ)３,７-ジクロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドールを黄白色の
固形物として得た。収率７８.４％；融点１０６〜１０７.５℃；ＩＲ(ＫＢｒ)３
４００ｃｍ-1(ｓ，ＮＨ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.
２Ｈｚ)，４.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，６.４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈ
ｚ)，７.０８-７.１３(２Ｈ，ｍ)，８.２６(１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ)。
元素分析の結果（Ｃ10Ｈ8ＮＯＣｌ3として）
計算値：Ｃ，４５.４０；Ｈ，３.０５；Ｎ，５.２９
実測値：Ｃ，４５.２１；Ｈ，２.７７；Ｎ，５.１８
実施例１ ４-(２-ベンジルアミノエトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
８５％リン酸（１０mL）を含有するメトキシエタノール（２５ｍＬ）中におけ
るＮ-ベンジル-Ｎ-[２-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-
カルバミン酸・tert-ブチルエステル（５.４ｇ、１３.５ミリモル）の混合物を
１００℃に１時間加熱した。この反応物を冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウムで
塩基性にし、塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、クロマトグラフィー（５％メタノール-塩
化メチレン）に付して、灰白色の固形物３.２８ｇ(８６.１％)を得た。融点１４
５〜１４６℃。フマル酸塩をイソプロパノール中で調製した。融点２２０〜２２
１℃。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６３.３１；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.０３
実測値：Ｃ，６３.０４；Ｈ，５.３６；Ｎ，７.０２
実施例２ ４-(２-メチルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を中間体(３ｂ)から灰白色の
固形物（６５.６％）として調製した。融点１５３〜１５６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ
２０６(Ｍ+)。フマル酸塩をイソプロパノール中で調製した。融点２１２〜２１
４℃。
元素分析の結果（Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｃ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５５.９０；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.６９
実測値：Ｃ，５５.５９；Ｈ，５.５８；Ｎ，８.５０
実施例３ ４-(２-アミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
１０％パラジウム／炭素（４００ｍｇ）を含有する無水エタノール（５０ｍＬ
）中における４-(２-ベンジルアミノエトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-
オン（１.９３ｇ、６.８４ミリモル）の混合物を、パール(Parr)水素化装置中、
室温で４日間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で
除去して、明るい黄褐色の固形物（１.１５ｇ、８７.５％）を得た。融点１４６
〜１４８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ １９２(Ｍ+)；ＨＲＭＳ(Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)
：計算値１９２.０８９８７８、実測値１９２.０８４５３６５。
元素分析の結果（Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ2として）
計算値：Ｃ，６２.４９；Ｈ，６.２９；Ｎ，１４.５７
実測値：Ｃ，６２.２３；Ｈ，６.２３；Ｎ，１４.１６
中間体４ １-(２-クロロエトキシ)-４-クロロ-３-ニトロベンゼン
５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４-クロロ-３-ニトロ-フェノール(１０
ｇ、０.０５８モル)、炭酸カリウム(２０ｇ、０.１４モル)、ブロモクロロエタ
ン（３４.５ｇ、０.２４モル）および２-ブタノン（２００ｍＬ）を加えた。こ
の混合物を機械的に攪拌し、窒素下で２０時間加熱還流した後、室温に冷却し、
固形物を濾過した。溶媒を真空下でエバポレートし、油状物をジエチルエーテル
（３００ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を１：１
の塩化メチレン-ヘキサンに溶解し、短いパッドのシリカで濾過した。濃縮し放
置して、明るい黄色の結晶性固形物１２.９ｇ(９４.８％)を得た。融点４６〜４
８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２３５，２３７，２３９(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ３.９５(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ)，４.３６(ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５.２Ｈｚ)，７.３２(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.２，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，７.６６(
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ)，７.６９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.２Ｈｚ)。
元素分析の結果（Ｃ8Ｈ7Ｃｌ2ＮＯ3として）
計算値：Ｃ，４０.７１；Ｈ，２.９９；Ｎ，５.９３
実測値：Ｃ，４０.８９；Ｈ，２.７０；Ｎ，５.８３
中間体５ ７-クロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドール
−５０〜−４０℃の冷却浴中で攪拌したＴＨＦ（２３０ｍＬ）中における１-(
２-クロロエトキシ)-４-クロロ-３-ニトロベンゼン（１０.００ｇ、０.０４２モ
ル）の溶液に、臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１３２ｍＬ、１.０Ｍ、
０.１３２モル）を２分間にわたり加えた。冷却浴中で２〜２.５時間攪拌した後
、この冷却溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、それを冷却浴から取り
出した。１Ｍ ＨＣｌを加えて、沈殿した固形物を溶解させ、この混合物を０.５
時間攪拌した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で１回抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をエバポ
レートして、暗色の油状物１５.４３ｇを得た。クロマトグラフィー（ヘキサン-
塩化
メチレン、２：１）で精製して、固形物を得た。これをヘキサンと共に摩砕し、
濾過して、生成物を黄色味を帯びた白色の固形物３.５１ｇ(３６％)として得た
。融点７３〜７５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ／ｅ ２２９，２３１，２３３(Ｍ+)；1Ｈ Ｎ
ＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ３.９９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ)，４.
３４(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈｚ)，６.５１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ)，６.５３
(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.０４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ)，７.２９(ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ)，１１.４３(ｓ，１Ｈ)。
元素分析の結果（Ｃ10Ｈ9Ｃｌ2ＮＯとして）
計算値：Ｃ，５２.２０；Ｈ，３.９４；Ｎ，６.０９
実測値：Ｃ，５２.０９；Ｈ，３.９２；Ｎ，５.９６
中間体６ ３,７-ジクロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドール
アセトニトリル（１００ｍＬ）中における７-クロロ-４-(２-クロロエトキシ)
-１Ｈ-インドール（４.６１ｇ、２０.０ミリモル）の溶液に、室温のＮ-クロロ
スクシンイミド（２.９４ｇ、２.２０ミリモル）を加えた。この反応物を１.５
時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、塩化メチレン（２００ｍＬ）で
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で
除去して、暗色の固形物を得た。この物質をクロマトグラフィー（塩化メチレン
-ヘキサン、１：２）に付して、４.１５ｇ(７８.４％)を白色の固形物として得
た。融点１０６〜１０７.５℃；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｃｍ-1；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ
２６３，２６５，２６７，２６９(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.９１(２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，４.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，６.４７(１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.０８-７.１３(２Ｈ，ｍ)，８.２６(１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ)
。
元素分析の結果（Ｃ10Ｈ8ＮＯＣｌ3として）
計算値：Ｃ，４５.４０；Ｈ，３.０５；Ｎ，５.３０
実測値：Ｃ，４４.６４；Ｈ，２.７４；Ｎ，５.１６
中間体７ [ ２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)−エチル]-(４-フェニル-ブチル)-アミン
無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中における２-(１Ｈ-インドール-４-
イルオキシ)-クロロエタン（１.８０ｇ、９.２０ミリモル）および４-フェニル-
１-アミノブタン（４.１２ｇ、２７.６ミリモル）の溶液を８０℃に６時問加熱
した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、塩化メチレン（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、溶媒を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール-ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製して、黄褐色の油状物１.８９ｇ(６５.９％)を得た。ＭＳ ｍ/ｅ ３
０８(Ｍ+)。シュウ酸塩をテトラヒドロフラン中で調製した。融点２０２〜２０
４℃。
元素分析の結果（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６４.８５；Ｈ，６.６８；Ｎ，６.８７
実測値：Ｃ，６４.６６；Ｈ，6.６１；Ｎ，６.７０
この一般的な手順により、７-クロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドー
ルおよび３,７-ジクロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドールを用い、各
々をベンジルアミンと反応させて、下記の化合物を得た。
(７ｂ)ベンジル-[２-(７-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-
アミン（６８％）を得た。フマル酸塩をイソプロパノール中で無色の結晶として
調製した。融点１６８〜１７０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３００/３０２(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｃ3Ｈ8Ｏとし
て）
計算値：Ｃ，６３.４５；Ｈ，５.６６；Ｎ，７.４９
実測値：Ｃ，６３.１２；Ｈ，５.６１；Ｎ，７.３１
（７ｃ）ベンジル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エ
チル]-アミン（６７.８％）を得た。融点１２９〜１３０℃；ＭＳ ｍ/ｅ ３３４
，３３６，３３８(Ｍ+)。
この一般的な手順により、３,７-ジクロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-イ
ンドールを用い、４-フルオロベンジル、４-クロロベンジルアミン、４-メチル
ベンジルアミン、Ｎ-メチルベンジルアミン、ｎ-ブチルアミン、１,２,３,４-テ
トラヒドロイソキノリン、イソインドリン、ビフェニル-４-メチルアミン、およ
び２-ナフチルメチルアミンと反応させて、下記の化合物を得た。
(７ｄ)４-フルオロ-ベンジル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-4-イル
オキシ)-エチル]-アミン(６４.５％)；融点１０２.５〜１０３.５℃；ＭＳ ＥＩ
ｍ/ｅ ３５２(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ15ＦＣｌ2Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，５７.８１；Ｈ，４.２８；Ｎ，７.９３
実測値：Ｃ，５７.６８；Ｈ，４.１６；Ｎ，７.８６
(７ｅ)４-クロロ-ベンジル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオ
キシ)-エチル]-アミン(５９.９％)；融点１１５〜１１６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ
３６８(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，５４.５７；Ｈ，４.１７；Ｎ，７.４９
実測値：Ｃ，５４.４３；Ｈ，３.８２；Ｎ，７.３２
(７ｆ)4-メチル-ベンジル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオ
キシ)-エチル]-アミン(８８％)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４８(Ｍ+)。
(７ｇ)Ｎ-メチル-Ｎ-４-メチル-ベンジル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インド
ール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン(７３％)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４８/３５
０/３５２(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６１.９０；Ｈ，５.１９；Ｎ，８.０２
実測値：Ｃ，６１.４６；Ｈ，５.０７；Ｎ，７.８８
(７ｈ)ブチル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル
]-アミン(６９.９％)；融点１０９〜１１１.５℃；ＭＳ ｍ/ｅ ３００/３０２/
３０４(Ｍ+)。
(７ｉ)テトラヒドロイソキノリニル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-
４-イルオキシ)-エチル]-アミン(５６％)；ＭＳ ｍ/ｅ ３５９/３６１/３６３(
Ｍ+)。
(７ｊ)テトラヒドロイソインドリル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-
４-イルオキシ)-エチル]-アミン(６０％)；ＭＳ ｍ/ｅ ３４５/３４７/３４９(
Ｍ+)。
(７ｋ)ビフェニル-４-メチル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イル
オキシ)-エチル]-アミン(３６％)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４１１/４１３/４１５(Ｍ+
)。
(７ｌ)２-ナフチル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-
エチル]-アミン(４９％)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８４/３８６/３８８(Ｍ+)。
実施例４ ７-クロロ-４-[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)]- エトキシ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を結晶性の固形物(８２％)と
して得た。融点１４８〜１４９.５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３４/３３６。フマル
酸塩をイソプロパノール中で調製した。融点２２５〜２２６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/
ｅ ３３４(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ6ＣｌＦ・０.２５Ｃ3Ｈ8Ｏ・０.５Ｈ2Ｏとし
て）
計算値：Ｃ，５５.０１；Ｈ，４.８８；Ｎ，５.９０
実測値：Ｃ，５４.９０；Ｈ，４.６４；Ｎ，５.８３
実施例５ ７-クロロ-４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)]- エトキシ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を結晶性の固形物（８４.４
％）として得た。融点１５８〜１５９.５℃。フマル酸塩をエタノール中で調製
した。融点２１７〜２１８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３５０(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５３.９７；Ｈ，４.３１；Ｎ，５.９９
実測値：Ｃ，５３.７８；Ｈ，４.１２；Ｎ，５.９９
実施例６ ７-クロロ-４-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)]- エトキシ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率７６％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点２０５〜２０６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ
３３０(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５９.１３；Ｈ，５.１９；Ｎ，６.２７
実測値：Ｃ，５８.８６；Ｈ，５.１３；Ｎ，６.５８
実施例７ ４-[２-(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-アミノ)]-エトキシ]-７- クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率８２％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点１５３〜１７３℃。
元素分析の結果（Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６０.３８；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.０４
実測値：Ｃ，６０.７８；Ｈ，５.２０；Ｎ，７.０３
実施例８ ４-(２-ブチルアミノ-エトキシ)-７- クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率３５％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点２１８〜２１９℃。
元素分析の結果（Ｃ14Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５６.３９；Ｈ，６.２１；Ｎ，８.２２
実測値：Ｃ，５６.１１；Ｈ，６.２２；Ｎ，７.９３実施例９ ７-クロロ-４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)- エトキシ]-１,３-ジヒドロ-インド-ル-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率３８％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点２１４〜２１６.５℃。
元素分析の結果（Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして
）
計算値：Ｃ，６２.２２；Ｈ，５.３５；Ｎ，６.９１
実測値：Ｃ，６２.２７；Ｈ，５.１６；Ｎ，６.７６
実施例１０ ７-クロロ-４-[２-(１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)- エトキシ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率８４％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点２２０〜２２４℃。
元素分析の結果（Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５９.４０；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.３０
実測値：Ｃ，５９.９７；Ｈ，４.７７；Ｎ，６.５１
実施例１１ ４-{２-[(ビフェニル-４-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-7- クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率５２％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点２２１〜２２２℃。
元素分析の結果（Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６６.５９；Ｈ，５.１４；Ｎ，６.２１
実測値：Ｃ，６６.３５；Ｈ，５.０５；Ｎ，６.２３
実施例１２ ７-クロロ-４-{２-[(ナフタレン-２-イルメチル)-アミノ]- エトキシ}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を収率２２％で製造した。フ
マル酸塩をエタノール中で調製した。融点１６５〜１７６℃。
元素分析の結果（Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2・０.７Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６３.７９；Ｈ，４.９０；Ｎ，６.２５
実測値：Ｃ，６３.５６；Ｈ，４.７１；Ｎ，５.９７
中間体８ [ ２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-(４-フェニル- ブチル)-トリフルオロアセチルアミド
室温の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中における[２-(１Ｈ-インドール-４-イ
ルオキシ)-エチル]-(４-フェニル-ブチル)-アミン（２.３８ｇ、７.７２ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（１.５６ｇ、１５.４ミリモル）の溶液に、無水ト
リフルオロ酢酸（２.４２ｇ、１１.６ミリモル）を１０分間にわたり徐々に加え
た。この反応物を１時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム-水の１：１溶液（５
０ｍＬ）に注ぎ込み、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をエバポレートさせた。フラッシ
ュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル-ヘキサン）で精製して、オフホワイ
ト色の固形物１.６１ｇ(５１.６％)を得た。融点７０〜７２℃;ＭＳ ｍ/ｅ ４０
４(Ｍ＋)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３６０，２９５０，１７２５ｃｍ-1。
この手順により、Ｎ-ベンジル-[２-(７-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキ
シ)-エチル]-アミンを用いて、下記の化合物を得た。
(８ｂ)Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(７-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エ
チル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを明るい黄色の結晶（４７％）とし
て得た。融点１１４〜１１６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９６(Ｍ+)；ＩＲ(ＫＢｒ)
１６８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ３.７９および３.８
６(２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，回転異性体)，４.２８および
４.３１(２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，回転異性体)，４.８９お
よび４.９３(２ｓ，２Ｈ，回転異性体)，６.３８および６.４０(２ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８.３Ｈｚ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，回転異性体)，６.６４-６.６８(ｍ，１Ｈ)，７.
０５および７.０８(２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，回転異性体)
，７.１９-７.４４(ｍ，６Ｈ)，８.４２(ｓ，１Ｈ)。
元素分析の結果（C19Ｈ16Ｎ2Ｏ2ＣｌＦ3として）
計算値：Ｃ，５７.５１；Ｈ，４.０６；Ｎ，７.０６
実測値：Ｃ，５７.１１；Ｈ，３.８８；Ｎ，７.０１
中間体９ [ ２-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-(４-フェニル- ブチル)-トリフルオロアセチルアミド
５℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における[２-(１Ｈ-インド-ル-
４-イルオキシ)-エチル]-(４-フェニル-ブチル)-トリフルオロ-アセチルアミド(
１.５５ｇ、３.８３ミリモル)の溶液に、Ｎ-クロロスクシンイミド（５１２ｍｇ
、３.８３ミリモル）を３０分間にわたり２回に分けて加えた。さらに４５分間
攪拌した後、この反応物を室温に加温し、さらに３時間攪拌した。この反応混合
物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をエバポレートした。フラッ
シュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル-ヘキサン）を用いて精製して、灰
白色の固形物１.２ｇ(７１.４％）を得た。融点１１３〜１１４℃；ＭＳ ｍ/ｅ
４３８(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ2ＣｌＦ3として）
計算値：Ｃ，６０.２１；Ｈ，５.０５；Ｎ，６.３８
実測値：Ｃ，６０.５１；Ｈ，４.９４；Ｎ，６.３１
この一般的な手順により、Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(７-クロロ-１Ｈ-インドール-
４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを用いて、下記
の化合物を得た。
(９ｂ)Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ
)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを白色の固形物として得た。収
率８２％；融点１５６〜１５８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３０，４３２，４３４(
Ｍ+)；ＩＲ(ＫＢｒ)１６８０cm-1；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)
δ３.７６および３.８１(２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，回転異
性体)，４.１４および４.１５(２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，回
転異性体)，４.９５および４.９６(２ｓ，２Ｈ，回転異性体)，６.４１および６
.４３(２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，回転異性体)，７.０９５お
よび７.０９７(２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，回転異性体)，７.
１６(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈｚ)，７.２２-７.４１(ｍ，５Ｈ)，８.２７-８.３５
(ｍ，１Ｈ)。
元素分析の結果（Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ2として）
計算値：Ｃ，５２.９２；Ｈ，３.５１；Ｎ，６.５０
実測値：Ｃ，５２.５４；Ｈ，３.２６；Ｎ，６.２９
中間体１０ [ ２-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-(４-フェニル- ブチル)-アミン
メタノール-水（５０ｍＬ：３ｍＬ）の溶液中における[２-(３-クロロ-１Ｈ-
インドール-４-イルオキシ)-エチル]-(４-フェニル-ブチル)-トリフルオロ-アセ
チルアミド（１.１５ｇ、２.６２ミリモル）および炭酸カリウム（２.５３ｇ、
ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を
塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を塩
化メチレン（１００ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、溶液をエバポレートした。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（５％メタノール-塩化メチレン）で精製して、黄褐色の油状物８４
７ｍｇ(９４.３％)を得た。ＭＳ ｍ/ｅ ３４２(Ｍ+)，３４４(Ｍ+)。フマル酸塩
をイソプロパノール中で調製した。融点１９５〜１９６℃。
元素分析の結果（Ｃ20Ｈ23Ｎ2ＯＣｌ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，６.２９；Ｎ，６.９９
実測値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，６.３８；Ｎ，６.８１
この一般的な手順により、Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インド
ール-４-イルオキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを用いて、
下記の化合物を得た。
(１０ｂ)ベンジル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エ
チル]-アミン(９２％)。フマル酸塩を白色の粉末として調製した。融点２０１〜
２０２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３４，３３６，３３８(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５８.０３；Ｈ，４.６１；Ｎ，７.１２
実測値：Ｃ，５７.８８；Ｈ，４.４５；Ｎ，６.９６
実施例１３ ４-[２-(４-フェニル-ブチルアミノ)-エトキシ]- １,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を結晶性の固形物(９０.６％
)として製造した。融点８１〜８３℃。フマル酸塩をイソプロパノールから調製
した。融点１９１〜１９３℃；ＭＳ ｍ/ｅ ３２４(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６５.１７；Ｈ，６.４３；Ｎ，６.３３
実測値：Ｃ，６４.９７；Ｈ，６.３９；Ｎ，６.２５
実施例１４ ４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-７-クロロ-１,３-ジヒドロ- インドール-２-オン
実施例１に記載したのと同様にして、表題化合物を結晶性の固形物として収率
７１％で製造した。融点１６１〜１６３℃。１/２フマル酸塩をエタノール中で
調製した。融点１９９〜２００℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１６，３１８(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ2Ｃｌ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６０.８８；Ｈ，５.１１；Ｎ，７.４７
実測値：Ｃ，６０.７４；Ｈ，４.９５；Ｎ，７.３７
中間体１１
２, ６-ジブロモ-４-フルオロフェノール
室温の酢酸（２００ｍＬ）中における４-フルオロフェノール（２５ｇ、０.２
２モル）の溶液に、機械的に攪拌しながら、臭素（７８ｇ、０.４９ミリモル）
を徐々に滴下した。１時間後、この反応混合物を氷水（１.５Ｌ）に注ぎ込んだ
後、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。固形物の沈殿を濾過し
、乾燥させて、白色の固形物５１.８ｇ(８６.０％)を得た。融点５４〜５５℃；1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ５.６９(１Ｈ，ｓ，ＯＨ)，７.２５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
.５Ｈｚ)，ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２６８/２７０/２７２(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ6Ｈ3Ｂｒ2ＦＯとして）
計算値：Ｃ，２６.７０；Ｈ，１.１２
実測値：Ｃ，２６.６４；Ｈ，１.０７
中間体１２ １-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロベンゼン
２,６-ジブロモ-４-フルオロ-フェノール(５５ｇ、０.２０モル)、炭酸カリウ
ム(６０ｇ、０.４３モル)、１-ブロモ-２-クロロエタン（３２.５ｇ、０.２３モ
ル）および２-ブタノン（５００ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流し、周囲温度
に冷却した。固形物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、油状物を得た。この油
状物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、活性炭で処理し、ソルカ・フロック(Solka floc)で濾過して
、油状物６５.９ｇ(９７.２％)を得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３０/３３２/３３
４/３３６(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.８９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ)
，４.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ)，７.２８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)。
中間体１３ １-(２-クロロエトキシ)-６-ジブロモ-４-フルオロ-３-ニトロベンゼン
水浴を用いて室温に維持した濃硫酸（１６５ｍＬ）中における１-(２-クロロ
エトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロベンゼン（６５.８ｇ、０.２０モル）の
溶液に、硫酸中における硝酸の溶液（Ｈ2ＳＯ4１６５ｍＬ中におけるＨＮＯ3１
０ｍＬ）を徐々に加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した後、氷（１.５Ｌ
）に注ぎ込み、塩化メチレン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、白色の結晶性固形物７３.３ｇ(９７
.１％）を得た。融点５６〜５７℃；ＭＳ Ｅｌ ｍ/ｅ ３７５/３７７/３７９/３
８１；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ)，４.２９(
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ)，７.５４(８.１Ｈｚ)。
元素分析の結果（Ｃ8Ｈ5Ｂｒ2ＣｌＦＮＯ3として）
計算値：Ｃ，２５.４６；Ｈ，１.３４；Ｎ，３.７１
実測値：Ｃ，２５.４６；Ｈ，１.２０；Ｎ，３.５１
中間体１４ １-(２-クロロエトキシ)-４-フルオロ-３-アミノベンゼン
１０％パラジウム／炭素７.３ｇを含有するエタノール（１.１Ｌ）中における
１-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロ-３-ニトロベンゼン（７
３.２ｇ、０.１９モル）の溶液を４０psiで５日間水素化した。触媒を濾過し、
溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、油状物を得た。これは
固化して、暗色の固形物３２.５ｇ(９０.０％)を与える。融点４２〜４３℃；Ｍ
Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ １８９/１９１(Ｍ+)：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.４０-３.６０
(２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2)，３.７７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ)，４.１４(２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ)，６.１９-６.２３(１Ｈ，ｍ)，６.３６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ
)，６.８８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ)。
元素分析の結果（Ｃ8Ｈ9ＣｌＦＮＯとして）
計算値：Ｃ，５０.６８；Ｈ，４.７８；Ｎ，７.３９
実測値：Ｃ，５０.４６；Ｈ，４.６６；Ｎ，7.４６
中間体１５ ４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ- インドール-２-オン
−７８℃の無水塩化メチレン（２００ｍL）中における(メチルチオ)酢酸エチ
ル（７.２ｇ、５３.４モル）の溶液に、塩化スルホニル（８.１ｇ、５９.７ミリ
モル）を加え、２０分間攪拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）中における１-(
２-クロロエトキシ)-４-フルオロ-３-アミノベンゼン（１０.０ｇ、５２.８ミリ
モル）およびプロトンスポンジ（１３.９g）の溶液を滴下し、２時間攪拌した後
、トリエチルアミン（６.５ｇ、６４.５ミリモル）を加えた。温度を−７８℃で
維持し、この反応混合物を１時間攪拌した。室温に加温した後、この混合物を食
塩水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を除去して、油状物を得る。この油状物に酢酸（７５ｍＬ）を加え、この混合
物を１８時間放置した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル（
４００ｍＬ）と２.５Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、固形物を得た
。この固形物を少量のジエチルエーテル（３０ｍＬ）と共に摩砕して、黄色の固
形物８.８ｇ(６０.５％)を得た。融点１４０〜１４１℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ２７
５/２７７(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ２.１４(３Ｈ，ｓ)，３.７９-３.８
７(２Ｈ，ｍ)，４.２５-４.３３(２Ｈ，ｍ)，４.３５(１Ｈ，ｓ)，６.５１(１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝９.１，３.３Ｈｚ)，６.９９(１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ)，８.
０９(１Ｈ，ｓ)。
元素分析の結果（Ｃ11Ｈ11ＣｌＦＮＯ2Ｓとして）
計算値：Ｃ，４７.９２；Ｈ，４.０２；Ｎ，５.０８
実測値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，３.８５；Ｎ，４.８５
中間体１６ ４-(２-ベンジル-(アミノエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメチル-１,３- ジヒドロ-インドール-２-オン
表題化合物は、中間体６を調製するのに用いた手順に従って、ジメチルスルホ
キシド（８ｍＬ）中における４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメチ
ル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（１.５ｇ、５.４４ミリモル）およびベ
ンジルアミン（２.３３ｇ、２１.８ミリモル）から調製して、黄色の油状物１.
１４ｇ(６１％)を得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４６(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
δ１.９６(３Ｈ，ｓ)，２.９６-３.１３(２Ｈ，ｍ)，３.８９(２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝
１３Ｈｚ)，４.１０-４.２１(２Ｈ，ｍ)，４.２８(１Ｈ，ｓ)，６.４６(１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ)，６.９５(１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝９Ｈｚ)，７.２１-７.４
０(５Ｈ，ｍ)。
この一般的な手順を用いて、ベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミン、
ビフェニル-３-メチルアミンおよび３-(１Ｈ-インドール-３−イル)プロピルア
ミンに置き換えて、下記の化合物を得た。
(１６ｂ)４-(２-シクロヘキシルメチル-(アミノエトキシ)-７-フルオロ-３-チ
オメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(収率４８％)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ
３５２(Ｍ+)。
(１６ｃ)４-[(２-(ビフェニル-３-メチルアミノ)-エトキシ]-７-フルオロ-３-
チオメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(６１％)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ４
２２(Ｍ+)。
(１６ｄ)４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-７
-フルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(６４％)。
実施例１５ ４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-７-フルオロ-１，３- ジヒドロ-インドール-２-オン
エタノール（５０ｍＬ）中における４-(２-ベンジル-(アミノエトキシ)-７-フ
ルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（１.０５ｇ、３.０
４ミリモル）の溶液に、茶さじ２杯のラネーニッケルを室温で加えた。２時間後
、触媒を濾過し、溶媒を除去し、固形物を塩化メチレン中におけるメタノールの
溶液の最少量に溶解し、シリカゲルカラム（塩化メチレン中における５％メタノ
ール）で濾過して、淡い黄色の固形物５９０ｍｇ(６５％)を得た。融点１６２〜
１６３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３００(Ｍ+)；Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ２.８０(
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ)，３.４２(２Ｈ，ｓ)，３.７４(２Ｈ，ｓ)，４.０３(２
Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ),６.５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９，３Ｈｚ)，７.０１(１Ｈ，ほぼｔ
，Ｊ＝９Ｈｚ)，７.１８-７.３４(５Ｈ，ｍ)，１０.８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ)。フマル酸塩をエタノール中で調製して、黄色の固形物を得た。融点２
０２〜２０３℃。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ2・０.５Ｃ2Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６２.８９；Ｈ，５.４２；Ｎ，７.７２
実測値：Ｃ，６３.００；Ｈ，５.３４；Ｎ，７.８０実施例１６ ４-[２-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-エトキシ]-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-2-オン
実施例１５に記載したのと同様にして、表題化合物を明るい褐色の結晶（２８
％）として製造した。融点２１５〜２１６℃。
元素分析の結果（Ｃ17Ｈ23ＦＮ2Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６２.８１；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.９２
実測値：Ｃ，６２.１８；Ｈ，５.８１；Ｎ，５.１９
実施例１７ ４-{2-[(ビフェニル-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-7- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１５に記載したのと同様にして、表題化合物を収率２９％で製造した。
フマル酸塩をエタノール中で調製した。融点２００〜２０１℃。
元素分析の結果（Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，５.１２；Ｎ，５.６９
実測値：Ｃ，６５.４３；Ｈ，５.１９；Ｎ，５.７２
実施例１８ ４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
実施例１５に記載したのと同様にして、表題化合物を収率１９％で製造した。
フマル酸塩をエタノール中で調製した。融点１８９〜１９０℃。
元素分析の結果（Ｃ21Ｈ22ＦＮ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６２.１１；Ｈ，５.４２；Ｎ，８.６９
実測値：Ｃ，６２.１６；Ｈ，５.４５；Ｎ，８.５９
中間体１７ ４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
ギ酸（７５ｍＬ）中における４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメ
チル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（５.０ｇ、１８.１ミリモル）の溶液
に、ラネーニッケル（１０ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。この反応混合物
をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、触媒をセライトで濾過した。水を
加えると、沈殿が形成した。この固形物を濾過し、風乾して、生成物１.３ｇを
得た。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去
して、さらに生成物１.５ｇを得た。全収量２.８ｇ(６７.４％)；融点１９２〜
１９３℃；ＭＳ ＥＩ m/e ２２９/２３１(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.５
３(２Ｈ，ｓ)，３.８０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ)，４.２５(２Ｈ，Ｊ＝５.７
Ｈｚ)，６.４６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，９.２Ｈｚ)，６.９３(１Ｈ，ほぼｔ，
Ｊ＝９.２Ｈｚ)，７.７０(１Ｈ，ｂｒ)。
実施例１９ ４-[２-(１３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エトキシ]-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
中間体１６について記載したのと同様にして、４-(２-クロロエトキシ)-７-フ
ルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンをイソインドリンと反応させて、表
題化合物を粘稠な油状物として収率７５％で得た。フマル酸塩をエタノール中で
調製した。融点２１０〜２１２℃。
元素分析の結果（Ｃ18Ｈ17ＦＮ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｃ4Ｈ8Ｏとして）
計算値：Ｃ，６１.８８；Ｈ，５.１９；Ｎ，６.２７
実測値：Ｃ，６１.３３；Ｈ，４.９８；Ｎ，６.２２
実施例２０ ４-{２-[(ビフェニル-４-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
中間体１６について記載したのと同様にして、４-(２-クロロエトキシ)-７-フ
ルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンをビフェニル-２-メチルアミンと反
応させて、表題化合物を収率４２％で得た。フマル酸塩をエタノール中で調製し
た。融点１９３〜１９８℃。
元素分析の結果（Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，５.１２；Ｎ，５.６９
実測値：Ｃ，６５.６８；Ｈ，５.０３；Ｎ，５.６４
実施例２１ ７-フルオロ-４-{２-[(ナフタレン-２-イルメチル)-アミノ]- エトキシ}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
中間体１６について記載したのと同様にして、４-(２-クロロエトキシ)-７-フ
ルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンを２-ナフチル-メチルアミンと反応
させて、表題化合物を収率８2％で得た。フマル酸塩をエタノール中で調製した
。融点１８９〜１９３℃。
元素分析の結果（Ｃ21Ｈ19ＦＮ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，４.９７；Ｎ，６.０１
実測値：Ｃ，６４.１１；Ｈ，５.０５；Ｎ，５.７２
実施例２２ ４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
中間体１６について記載したのと同様にして、４-(２-クロロエトキシ)-７-フ
ルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンを無水ジメチルスルホキシド中にお
けるジヒドロイソキノリンと反応させて、表題化合物を収率４５％で得た。フマ
ル酸塩をエタノール中で調製した。融点２３０〜２３５℃。
元素分析の結果（Ｃ19Ｈ19ＦＮ2Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６４.８５；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.２０
実測値：Ｃ，６４.８０；Ｈ，５.４１；Ｎ，７.２９中間体１８ ４-(２-アジドエトキシ)-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中における４-(２-クロロエトキシ)-７-
フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（２.０４ｇ、８.８８ミリモル）
およびアジ化ナトリウムの溶液を７０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を
塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し
、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカのパッドで濾過して、黄色の固形物を
得た。融点１４７〜１４８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２６１(Ｍ+)。
元素分析の結果（Ｃ10Ｈ9Ｎ4Ｏ2Ｆとして）
計算値：Ｃ，５０.８５；Ｈ，３.８４；Ｎ，２３.７２
実測値：Ｃ，５１.０９；Ｈ，３.６０；Ｎ，２３.５２
実施例２３ ４-(２-アミノ-エトキシ)-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
室温のエタノール（２５０ｍＬ）中における４-(２-アジドエトキシ)-７-フル
オロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（１.８ｇ、７.６２ミリモル）および
１０％パラジウム／炭素の混合物を５４psiで１１時間水素化した。触媒をセラ
イトで濾過し、溶媒をエバポレートして、黄褐色の固形物１.５４ｇ(９６．１％
)を得た。融点１３８〜１４１℃；ＭＳ ｍ/ｅ ２１０(Ｍ+)。フマル酸塩をエタ
ノール中で調製した。融点２１８〜２２１℃。
元素分析の結果（Ｃ10Ｈ11Ｎ2Ｏ2Ｆ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，５２.８４；Ｈ，４.９９；Ｎ，１０.２７
実測値：Ｃ，５３.１６；Ｈ，５.０３；Ｎ，９.８０
実施例２４ ビス-[２-(７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン-４-イル)- エトキシ]-アミン
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中における４-(２-クロロエトキシ)-７-フ
ルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-2-オン（１.９０ｇ、８.２７ミリモル）お
よび４-(２-アミノ-エトキシ)-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オ
ン（１.３３ｇ、６.３３ミリモル）の溶液を１００℃に３４時間加熱した。溶媒
の大部分を真空下でエバポレートし、粗生成物を、メタノール（２０ｍＬ）を含
有する塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１
００ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ８とし、有機層を分離し、水
層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で再び洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2-メタノール、９７：３）で精製して、黄色味を帯びた黄褐色の固
形物０.７３ｇ(３０％)を得た。融点２２６〜２２８℃；ＭＳ ｍ/ｅ ４０３(Ｍ+
)。温エタノール（１００ｍＬ）中における上記遊離塩基７００ｍｇの懸濁液に
、エタノール（５０ｍＬ）中におけるフマル酸（２当量）の溶液を加えることに
より、フマル酸塩を調製した。この混合物を還流温度付近で２０分間攪拌し、室
温に冷却し、濾過して、塩 ｇを得た。融点２４０〜２４１℃。
元素分析の結果（Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ8Ｆ2・Ｃ2Ｈ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ，５５.４９；Ｈ，４.４６；Ｎ，８.０９
実測値：Ｃ，５５.４４；Ｈ，４.４５；Ｎ，７.９２
実施例２５ ４-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ- インドール-２-オン
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における４-(２-メチル-(アミノエ
トキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン)(４８０ｍｇ、２.３３ミリモル)
、塩化ベンジル（３２４ｍｇ、２５.６ミリモル）および炭酸カリウム（６７６
ｍｇ、４８.９ミリモル）の混合物を８５℃に２時間加熱した後、水（１００ｍ
Ｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物をクロマト
グラフィーに付して、黄色の油状物（３５４ｍｇ、５１.３％）を得た。ＭＳ Ｅ
Ｉ ｍ/ｅ ２９６(Ｍ+)。温イソプロパノール中におけるフマル酸１.５当量から
フ
マル酸塩を調製した。融点１１４〜１１６℃。
元素分析の結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０.５Ｃ2Ｈ4Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６５.２９；Ｈ，６.４４；Ｎ，７.６１
実測値：Ｃ，６５.０９；Ｈ，６.０５；Ｎ，７.２３
実施例２６ ４-{２-[ビス-(３-メチル-ベンジル)-アミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ- インドール-２-オン
実施例２で調製した４-(２-アミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２
-オンを用いて、上記の中間体１５について記載したのと同様にして、塩化３-メ
チルベンジルと反応させて、表題化合物を結晶性の固形物として収率３４％で得
た。融点１６２〜１６４℃。
元素分析の結果（Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・１.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4として）
計算値：Ｃ，６５.０３；Ｈ，５.８４；Ｎ，５.２３
実測値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，５.８１；Ｎ，５.１９
実施例２７ ４-(２-{[４-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-ブチル]-メチル-アミノ}- エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
ヨウ化カリウム（８０ｍｇ）を含有する無水ジメチルホルムアミド(１２ｍＬ)
中における４-(２-メチル-(アミノエトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オ
ン(６００ｍｇ、２.９１ミリモル)、２-(３-クロロプロピル)-２-(４-フルオロ
フェニル)-１,３-ジオキソラン（１.１６ｇ、４.７６ミリモル）および炭酸カリ
ウム（８４４ｍｇ、６.１ミリモル）の混合物を８５℃で１２時間攪拌した。溶
媒を高真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×
５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。クロマトグラフィー（５％メタノール-塩化メチレン）で精製して、赤
色の油状物８００ｍｇを得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４１４(Ｍ+)。
上記の生成物を、濃塩酸２ｍＬを含有するメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、
３時間還流攪拌した。この反応混合物を冷却し、固形物を濾過して、明るい黄色
の固形物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）で洗浄して、生成物４１５ｍｇ（
５５.１％）を塩酸塩として得た。融点２４６〜２４８℃。
元素分析の結果（Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ，６０.６５；Ｈ，６.０６；Ｎ，６.７４
実測値：Ｃ，６０.５３；Ｈ，５.８６；Ｎ，６.７２
ドパミン自己受容体に対する親和性は、ジーメン(Seemen)およびシャウス(Sch
aus)の標準的な実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(European Journal of Pharmacology),203,105-109(1991)］の変法で確立し
た。この方法では、均質化したラットの線条体脳組織を3Ｈ-クインピロール(Qui
n.)および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、
ベータプレート(Betaplate)シンチレーションカウンターで計数する。
ドパミンＤ2受容体に対する高親和性は、フィールズ(Fields)らの標準的な実
験的試験法［ブレイン・リサーチ(Brain Res.),136,578(1977)およびヤマムラ(Y
amamura)ら編、ニューロトランスミッター・レセプター・バインディング(Neuro
transmitter Receptor Binding),レイバン・プレス(Raven Press),N.Y.(1978)］
で確立した。この方法では、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(S
piper.)および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄
し、ハイドロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル（ナショナル
・ダイアグノスティクス(National Diagnostics)）と共に振盪し、パッカード(P
ackard)460CDシンチレーションカウンターで計数する。
これらの研究の結果を以下に示す。 したがって、本発明の化合物は、神経伝達物質ドパミンの合成をもたらし、そ
れゆえ、精神分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、
コカイン嗜癖、および類似した薬物に対する嗜癖などのドパミン障害の治療に有
用である。
本発明の化合物を含有する医薬組成物に適用可能な固形担体としては、香味剤
、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠
剤
崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質またはカプセル化材料を挙
げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、やは
り細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要
な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮
成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する
。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他
の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状
担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物（例えば、セルロース誘
導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）を含有する)、
アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含
む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経
口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
上記の医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）であること
が好ましい。かかる剤形では、上記の組成物は、適当量の有効成分を含有する単
位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物（例えば、分包散剤、バ
イアル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋）とすることができる。
単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あ
るいは、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。
特定の精神病の治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなけれ
ばならない。関係する変数としては、特定の精神病ならびに患者の体格、年齢お
よび応答パターンが挙げられる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４
Ｃ０７Ｄ 209/46 Ｃ０７Ｄ 209/46
401/12 401/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアル キル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは−(ＣＨ2)nＸpＡｒ(ここで、Ｘ は、酸素またはカルボニル；Ａｒは、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６ 〜１２のアリール、炭素数６〜１２のハロアリールまたは炭素数１２〜１６のア リールアリール、オキシインドリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２-オ キソベンゾイミダゾリルまたは２-チオキソベンゾイミダゾリル)； あるいは、 Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ -１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリル部分を形成し； ｎは、整数１、２、３、４、５または６； ｐは、整数０または１］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｙが水素、塩素、フッ素または炭素数１〜３のアルキル；Ｒ1が水素、炭 素数１〜３のアルキルまたは炭素数７〜８のアリールアルキル；Ｒ2が水素、炭 素数１〜３のアルキルまたは-(ＣＨ2)nＸpＡｒ(ここで、Ｘはカルボニル、Ａｒ は炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６〜１２のアリール、炭素数６〜１２ のハロアリール、ビフェニル、オキシインドリルまたはインドリル)；あるいは 、 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ- １Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリルを形成し；ｎが整数 １、２、３または４；ｐが０または１である請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 ３．４-(２-ベンジルアミノエトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンで ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．４-(２-メチルアミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンで ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ５．４-(２-アミノ-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請 求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６．７-クロロ-４-[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒ ドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ７．７-クロロ-４-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒド ロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され る塩。 ８．７-クロロ-４-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒド ロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され る塩。 ９．４-[２-(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-アミノ)-エトキシ]-７-クロロ-１,３-ジ ヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 １０．４-(２-ブチルアミノ-エトキシ)-７-クロロ-１,３-ジヒドロ-インドー ル-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １１．７-クロロ-４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エト キシ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物または その医薬上許容される塩。 １２．７-クロロ-４-[２-(１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エトキ シ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはそ の医薬上許容される塩。 １３．４-{２-[(ビフェニル-４-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-７-クロロ- １,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 １４．７-クロロ-４-{２-[(ナフタレン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- １,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 １５．４-[２-(４-フェニル-ブチルアミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-イン ドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １６．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-７-クロロ-１,３-ジヒドロ-インド ール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １７．４-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-イン ドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １８．４-[２-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-エトキシ]-７-フルオロ-１,３ -ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。 １９．４-{２-[(ビフェニル-３-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-７-フルオロ -１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 ２０．４-{２-[３-(１Ｈ-インドリル)-プロピルアミノ]-エトキシド}-７-フル オロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。 ２１．４-[２-(１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エトキシ]-７-フル オロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはそ の医薬上許容される塩。 ２２．４-{２-[(ビフェニル-４-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-７-フルオロ -１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその 医薬上許容される塩。 ２３．７-フルオロ-４-{２-[(ナフタレン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ} -１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 ２４．４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。 ２５．４-(２-アミノ-エトキシ)-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２ -オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ２６．ビス-[２-(７-フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン-４-イル) エトキシ]-アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ２７．４-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エトキシ]-１,３-ジヒドロ-インド ール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ２８．４-{２-[ビス-(３-メチル-ベンジル)-アミノ]-エトキシ}-１,１-ジヒド ロ-インドール−２−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ２９．４-(２-{[４-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソーブチル]-メチル-ア ミノ}-エトキシ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化 合物またはその医薬上許容される塩。 ３０．式： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ： Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアル キル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは-(ＣＨ2）nＸpＡｒ(ここで、Ｘ は、酸素またはカルボニル；Ａｒは、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６ 〜１２のアリール、炭素数６〜１２のハロアリールまたは炭素数１２〜１６のア リールアリール、オキシインドリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２-オ キソベンゾイミダゾリルまたは２-チオキソベンゾイミダゾリル)； あるいは、 Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ -１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリル部分を形成し； ｎは、整数１、２、３、４、５または６； ｐは、整数０または１］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体か らなる医薬組成物。 ３１．ドパミン系の機能充進状態にある患者のドパミン合成および放出を低減 する方法であって、該患者に、式： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアル キル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは-(ＣＨ2)nＸpＡｒ(ここで、Ｘは 、酸素またはカルボニル；Ａｒは、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６〜 １２のアリール、炭素数６〜１２のハロアリールまたは炭素数１２〜１６のアリ ールアリール、オキシインドリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２-オ キソベンゾイミダゾリルまたは２-チオキソベンゾイミダゾリル)； あるいは、 Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ -１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリル部分を形成し； ｎは、整数１、２、３、４、５または６； ｐは、整数０または１］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、脳のドパミン系を変調する のに十分な量で投与することからなる方法。 ３２．精神分裂病を治療する方法であって、精神分裂病に罹患している患者に 、式： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアル キル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは-(ＣＨ2)nＸpＡｒ(ここで、Ｘは 、酸素またはカルボニル；Ａｒは、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６〜 １２のアリール、炭素数６〜１２のハロアリールまたは炭素数１２〜１６のアリ ールアリール、オキシインドリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２−オキ ソベンゾイミダゾリルまたは２−チオキソベンゾイミダゾリル)； あるいは、 Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３,４-ジヒドロ -１Ｈ-イソキノリニルまたは１,３-ジヒドロ-イソインドリル部分を形成し； ｎは、整数１、２、３、４、５または６； ｐは、整数０または１］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、精神分裂病の症状を軽減す るのに十分な量で経口または非経口投与することからなる方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70361096A | 1996-08-27 | 1996-08-27 | |
| US08/703,610 | 1996-08-27 | ||
| PCT/US1997/014950 WO1998008819A1 (en) | 1996-08-27 | 1997-08-26 | 4-aminoethoxy indolone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000516959A true JP2000516959A (ja) | 2000-12-19 |
Family
ID=24826069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10511803A Pending JP2000516959A (ja) | 1996-08-27 | 1997-08-26 | ４―アミノエトキシインドロン誘導体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0923551B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000516959A (ja) |
| KR (1) | KR20000035818A (ja) |
| CN (1) | CN1234024A (ja) |
| AT (1) | ATE218548T1 (ja) |
| AU (1) | AU4088897A (ja) |
| CA (1) | CA2264078A1 (ja) |
| DE (1) | DE69713110T2 (ja) |
| DK (1) | DK0923551T3 (ja) |
| ES (1) | ES2179362T3 (ja) |
| PT (1) | PT923551E (ja) |
| WO (1) | WO1998008819A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002510676A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-09 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチルアミン誘導体 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0001262A3 (en) * | 1997-02-18 | 2002-04-29 | American Home Products Corp Ma | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one deriatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists |
| US5990144A (en) * | 1997-02-18 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists |
| EP1068199B1 (en) * | 1998-04-08 | 2002-11-13 | Wyeth | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
| US6150533A (en) * | 1998-04-08 | 2000-11-21 | American Home Products Corp. | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
| US6110956A (en) * | 1998-04-08 | 2000-08-29 | American Home Products Corp. | N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression |
| EP1073636A1 (en) * | 1998-04-13 | 2001-02-07 | American Home Products Corporation | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists |
| FR2845992B1 (fr) * | 2002-10-16 | 2005-02-04 | Pf Medicament | Derives de 3-(cyclopenten-1yl)-benzyl-ou3-(cyclopenten-1yl)- heteroarylmethyl-amines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie |
| CN113004233B (zh) * | 2019-12-18 | 2022-12-20 | 南京优氟医药科技有限公司 | 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途 |
| CN114507162A (zh) * | 2020-11-16 | 2022-05-17 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2210397A2 (en) * | 1972-12-20 | 1974-07-12 | Sandoz Sa | Aminoalkoxyoxindole derivs - as beta-adren ergic blockers |
| US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
| FR2510112A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| EP0641202A1 (en) * | 1992-05-18 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease |
| AU4787593A (en) * | 1992-07-31 | 1994-03-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases |
-
1997
- 1997-08-26 EP EP97938596A patent/EP0923551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 JP JP10511803A patent/JP2000516959A/ja active Pending
- 1997-08-26 CN CN97198979A patent/CN1234024A/zh active Pending
- 1997-08-26 KR KR1019997001466A patent/KR20000035818A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 AU AU40888/97A patent/AU4088897A/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 WO PCT/US1997/014950 patent/WO1998008819A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 ES ES97938596T patent/ES2179362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 AT AT97938596T patent/ATE218548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 PT PT97938596T patent/PT923551E/pt unknown
- 1997-08-26 DK DK97938596T patent/DK0923551T3/da active
- 1997-08-26 CA CA002264078A patent/CA2264078A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 DE DE69713110T patent/DE69713110T2/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002510676A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-09 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチルアミン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998008819A1 (en) | 1998-03-05 |
| EP0923551A1 (en) | 1999-06-23 |
| CN1234024A (zh) | 1999-11-03 |
| DE69713110T2 (de) | 2002-12-19 |
| ATE218548T1 (de) | 2002-06-15 |
| DE69713110D1 (de) | 2002-07-11 |
| DK0923551T3 (da) | 2002-09-16 |
| KR20000035818A (ko) | 2000-06-26 |
| AU4088897A (en) | 1998-03-19 |
| PT923551E (pt) | 2002-09-30 |
| EP0923551B1 (en) | 2002-06-05 |
| CA2264078A1 (en) | 1998-03-05 |
| ES2179362T3 (es) | 2003-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6642228B1 (en) | α1b-adrenergic receptor antagonists | |
| TW384284B (en) | 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators | |
| JP2000516936A (ja) | ドパミンｄ２作動薬としておよび５―ｈｔ１ａリガンドとしての４―アミノエトキシインドール | |
| US20070004757A1 (en) | Indoline derivatives substituted in the 6 position, their preparation and their use as medicaments | |
| JPH07165708A (ja) | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 | |
| IL109234A (en) | History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU2003267063B2 (en) | 2,4-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators | |
| AU2003273855B2 (en) | 2,7-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators | |
| JP2000516959A (ja) | ４―アミノエトキシインドロン誘導体 | |
| JP5091138B2 (ja) | 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのアミノアリールスルホンアミド誘導体 | |
| JP5139512B2 (ja) | アミノアルコキシアリールスルホンアミド化合物及び５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用 | |
| JP2003519225A (ja) | ４−フェニル−１−ピペラジニル、−ピペリジニル、および−テトラヒドロピリジル誘導体 | |
| WO1999065874A1 (fr) | Derives de benzanilide et compositions medicinales | |
| JPH11116572A (ja) | 中枢神経系疾患治療に有用なフルオロインドール化合物 | |
| US6391896B1 (en) | 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders | |
| TW382015B (en) | Pyridin-3-yloxy-pyridin- or pyridazin-3-ylcarbamoyl-indoline derivatives having 5HT2c receptor antagonist activity, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising them | |
| US5817690A (en) | 4-aminoethoxy indolone derivatives | |
| US5958965A (en) | 4-aminoethoxy indoles | |
| EP0923576B1 (en) | 4-aminoethoxy-indolone derivatives as dopamine d2 agonists | |
| JPS6335562A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JP2002511450A (ja) | ４−アミノ−（エチルアミノ）−オキソインドールドパミン自己受容体作動薬 | |
| US5760070A (en) | 4-Aminoethoxy indolone derivatives | |
| US5922715A (en) | 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones | |
| AU722616B2 (en) | 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists | |
| JPH06504980A (ja) | （ｎ―フタルイミドアルキル）ピペリジン類 |