KR20000071124A - 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-티온 유도체,이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의용도 - Google Patents
4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-티온 유도체,이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000071124A KR20000071124A KR1019997007412A KR19997007412A KR20000071124A KR 20000071124 A KR20000071124 A KR 20000071124A KR 1019997007412 A KR1019997007412 A KR 1019997007412A KR 19997007412 A KR19997007412 A KR 19997007412A KR 20000071124 A KR20000071124 A KR 20000071124A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dihydro
- compound
- pharmaceutically acceptable
- ethoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 32
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title abstract description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 9
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 title description 7
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- -1 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- HMFWWORRYDWEDS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]-6-chloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C=12NC(=S)NC2=CC(Cl)=CC=1OCCNCC1=CC=CC=C1 HMFWWORRYDWEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YDDDTWPSSJJUJS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C=1C=CC=2NC(=S)NC=2C=1OCC(C)NCC1=CC=CC=C1 YDDDTWPSSJJUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- IMYFITBNCNWHTL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C=12NC(=S)NC2=CC=CC=1OCCNCC1=CC=CC=C1 IMYFITBNCNWHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- GUXKAZHZZTZVIW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCOC1=C(NC(=S)N2)C2=CC=C1 GUXKAZHZZTZVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPDQKBNFPDNQAO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(naphthalen-1-ylmethylamino)ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2C(CNCCOC=3C=CC=C4NC(NC4=3)=S)=CC=CC2=C1 VPDQKBNFPDNQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDUCVLNGSXJWRF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-chlorophenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNCCOC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 FDUCVLNGSXJWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRJJZVICGAWGHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-tert-butylphenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CNCCOC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 DRJJZVICGAWGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWQNFKXCRQQVBA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-(thiophen-2-ylmethylamino)ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C=12NC(=S)NC2=CC(Cl)=CC=1OCCNCC1=CC=CS1 BWQNFKXCRQQVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSVSVBZGFYHNRJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-(thiophen-3-ylmethylamino)ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C=12NC(=S)NC2=CC(Cl)=CC=1OCCNCC=1C=CSC=1 KSVSVBZGFYHNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- BCYFKEDWJWQYSY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(4-methylphenyl)propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(N)COC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 BCYFKEDWJWQYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKNNOFFPYRLSNO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 RKNNOFFPYRLSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 53
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 53
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- KAGMABJVGLXKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(OCCCl)C=CC=C1[N+]([O-])=O KAGMABJVGLXKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHGMYLLTGOOFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(OCCCBr)C=CC=C1[N+]([O-])=O IHGMYLLTGOOFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGGVJGYTBQGOPX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 BGGVJGYTBQGOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBYJRQNPLCKDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzylamino)ethoxy]-4-chloro-6-nitroaniline Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 AJBYJRQNPLCKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZRNENIKWBZGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzylamino)ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 CHZRNENIKWBZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUCXJIHSKKHDNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(naphthalen-1-ylmethylamino)ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCNCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KUCXJIHSKKHDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAOCCTXVZHFBPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-chlorophenyl)methylamino]ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCNCC1=CC=C(Cl)C=C1 HAOCCTXVZHFBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQXFNUKFJBJKHX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N GQXFNUKFJBJKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNXWFGKDEBIMCV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-tert-butylphenyl)methylamino]ethoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CNCCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N QNXWFGKDEBIMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSROALMEGDLWLT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(benzylamino)propoxy]-6-nitroaniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCCNCC1=CC=CC=C1 CSROALMEGDLWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEKWMVXOJAVCCH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1N GEKWMVXOJAVCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZZYOKPBFOZIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-chloroethoxy)-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(OCCCl)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O GWZZYOKPBFOZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- LFWCNHXNXSKHPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-chloropyridin-2-yl)carbamoylamino]-3,3,3-trifluoro-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(F)(F)F)(C(=O)OCC)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 LFWCNHXNXSKHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WQJRLVZKZPNTDL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-n-[2-(2,3-diaminophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C(F)(F)F)CCOC1=CC=CC(N)=C1N WQJRLVZKZPNTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUGROIMVUYRUPJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-diamino-5-chlorophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(thiophen-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OCCN(CC=2SC=CC=2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N AUGROIMVUYRUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKDAIVPZGVXCJX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-diamino-5-chlorophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(thiophen-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OCCN(CC2=CSC=C2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N GKDAIVPZGVXCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFCBCVHDGKQPMV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-diaminophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(naphthalen-1-ylmethyl)acetamide Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N IFCBCVHDGKQPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAJTZWRXCQRTEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-3-nitrophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(naphthalen-1-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DAJTZWRXCQRTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVAMWGTDZFMGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-3-nitrophenoxy)ethyl]-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=C(Cl)C=C1 VGVAMWGTDZFMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHPYXFNTYMKEAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-3-nitrophenoxy)ethyl]-n-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C(F)(F)F)CCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N MHPYXFNTYMKEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMLAWMUCUBIDIX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-3-nitrophenoxy)ethyl]-n-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 MMLAWMUCUBIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGGHGVLZLRZQTE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-5-chloro-3-nitrophenoxy)ethyl]-n-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 WGGHGVLZLRZQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEGIHQUVYGBCDE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-amino-3-nitrophenoxy)propyl]-n-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 QEGIHQUVYGBCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMTIZKAEQFMFLU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[2-(2,3-diamino-5-chlorophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N UMTIZKAEQFMFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOWANGGBFKL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[2-(2,3-diaminophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N IVOMOWANGGBFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGDLHKUUTMXPDY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[3-(2,3-diaminophenoxy)propyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N RGDLHKUUTMXPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CN)C=C1 MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical group BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPSGUCKDSAPEE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(naphthalen-1-ylmethyl)-n-[2-[(2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN(CCOC=3C=4NC(=S)NC=4C=CC=3)C(=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 TUPSGUCKDSAPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIFJYIAEJQOSF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound NCCOC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 LYIFJYIAEJQOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONQRFJNMSCSCE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]ethoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCCOC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 CONQRFJNMSCSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFNERBLMCKEOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2N(C(=S)NN=2)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 VYFNERBLMCKEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFOSUUWGCDXEF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2,5-dimethylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=2N(N=C(C=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 NTFOSUUWGCDXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTJVNZYQWXQOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-6-[2-(thiophen-2-ylmethylamino)ethoxy]aniline Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCNCC1=CC=CS1 FWTJVNZYQWXQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSYXAAIFZLWIE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-6-[2-(thiophen-3-ylmethylamino)ethoxy]aniline Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCNCC1=CSC=C1 WOSYXAAIFZLWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UMQUQWCJKFOUGV-UHFFFAOYSA-N CGP 12177 Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 UMQUQWCJKFOUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHXXWAWFWPVOAX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=S)N=C21 FHXXWAWFWPVOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXVPZXVWGCDDD-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-[2-(2,3-diaminophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)C(F)(F)F)=C1N VYXVPZXVWGCDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRKGOQOAKCHAN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2,2,2-trifluoro-n-[2-[(2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C(F)(F)F)CCOC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 DBRKGOQOAKCHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCFXEWBDWGKQX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-diaminophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-[(4-methylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN(C(=O)C(F)(F)F)CCOC1=CC=CC(N)=C1N CSCFXEWBDWGKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZJAWBJIDRGILP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-5-chloro-3-nitrophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(thiophen-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CS1 LZJAWBJIDRGILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHUXHFQNDHBLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-5-chloro-3-nitrophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(thiophen-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CSC=C1 OUHUXHFQNDHBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCDTISUPUPCSP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(6-chloro-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(thiophen-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2NC(=S)NC=2C=1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CS1 LFCDTISUPUPCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWXFOSVYJMFKR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(6-chloro-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-(thiophen-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2NC(=S)NC=2C=1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC=1C=CSC=1 JIWXFOSVYJMFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHPBZXVTAQSVTE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-(furan-2-ylmethylamino)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(NC(=O)CNCC=3OC=CC=3)=NC=2)=C1 MHPBZXVTAQSVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCZKJMGRYHYGH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trifluoro-n-[2-[(2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]ethyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=2NC(=S)NC=2C=1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 KMCZKJMGRYHYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPQWOJJDQRSIV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trifluoro-n-[3-[(2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]propyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=2NC(=S)NC=2C=1OCCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 RCPQWOJJDQRSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIROMRUSDRBDK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[2-[(6-chloro-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2NC(=S)NC=2C=1OCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 UUIROMRUSDRBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=CSC=1 DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/102—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or selection affected or controlled by the adaptive coding
- H04N19/124—Quantisation
- H04N19/126—Details of normalisation or weighting functions, e.g. normalisation matrices or variable uniform quantisers
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/134—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or criterion affecting or controlling the adaptive coding
- H04N19/154—Measured or subjectively estimated visual quality after decoding, e.g. measurement of distortion
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/169—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the coding unit, i.e. the structural portion or semantic portion of the video signal being the object or the subject of the adaptive coding
- H04N19/17—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the coding unit, i.e. the structural portion or semantic portion of the video signal being the object or the subject of the adaptive coding the unit being an image region, e.g. an object
- H04N19/172—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the coding unit, i.e. the structural portion or semantic portion of the video signal being the object or the subject of the adaptive coding the unit being an image region, e.g. an object the region being a picture, frame or field
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/169—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the coding unit, i.e. the structural portion or semantic portion of the video signal being the object or the subject of the adaptive coding
- H04N19/182—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the coding unit, i.e. the structural portion or semantic portion of the video signal being the object or the subject of the adaptive coding the unit being a pixel
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/60—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using transform coding
- H04N19/61—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using transform coding in combination with predictive coding
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/85—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using pre-processing or post-processing specially adapted for video compression
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/102—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or selection affected or controlled by the adaptive coding
- H04N19/124—Quantisation
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/102—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or selection affected or controlled by the adaptive coding
- H04N19/132—Sampling, masking or truncation of coding units, e.g. adaptive resampling, frame skipping, frame interpolation or high-frequency transform coefficient masking
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/134—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or criterion affecting or controlling the adaptive coding
- H04N19/146—Data rate or code amount at the encoder output
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/134—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or criterion affecting or controlling the adaptive coding
- H04N19/146—Data rate or code amount at the encoder output
- H04N19/149—Data rate or code amount at the encoder output by estimating the code amount by means of a model, e.g. mathematical model or statistical model
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/134—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or criterion affecting or controlling the adaptive coding
- H04N19/146—Data rate or code amount at the encoder output
- H04N19/15—Data rate or code amount at the encoder output by monitoring actual compressed data size at the memory before deciding storage at the transmission buffer
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/10—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding
- H04N19/134—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using adaptive coding characterised by the element, parameter or criterion affecting or controlling the adaptive coding
- H04N19/146—Data rate or code amount at the encoder output
- H04N19/152—Data rate or code amount at the encoder output by measuring the fullness of the transmission buffer
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N19/00—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals
- H04N19/60—Methods or arrangements for coding, decoding, compressing or decompressing digital video signals using transform coding
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 도파민 D2수용체에서 잠재성을 갖는 하기 화학식 I의 신규한 부류의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)로부터 선택되거나,
NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,
m은 1 내지 5이고,
n은 1 또는 2이고,
Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 도파민 D2수용체에서 잠재성을 갖는 하기 화학식 I의 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
도파민 자가수용체 효능제를 사용하여 항정신병성 활성을 유도하려는 노력은 성공적이었다[참조: Dorsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol, 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Science, 200, 567-568, 1975; and Tamminga et al., Psychiatry, 398-402, 1986]. 도파민 D2수용체에서 고유 활성을 측정하는 방법은 최근에 보고되었다[참조: Lahti et al., Mol. Pharm., 42, 432-438, 1993]. 고유 활성은 수용체의 "저-친화성 효능제"(LowAg) 상태와 수용체의 "고-친화성 효능제"(HighAg) 상태의 비율, 즉 LowAg/HighAg를 사용하여 예측한다. 이들 비율은 주어진 화합물의 효능제, 부분적 효능제 및 길항제 활성과 관련되는데, 이러한 활성은 항정신병성 효과를 유도하는 화합물의 능력을 특성화한다.
본 발명에 따라서, 필수적으로 추체외로 부작용(EPS) 부재의 유용한 항정신병성 제제인 일군의 화합물이 제공된다. 본 발명의 화합물은 다양한 고유 활성도를 갖는 도파민 효능제로서, 이들중 일부는 선택적인 자가수용체 효능제이고, 따라서 부분적 효능제이다(즉, 후시냅스(postsynaptic) D2도파민 수용체에 대한 자가수용체만을 활성화시킴). 이와 같이, 이들은 그렇지 않으면 정신분열병의 치료에 임상적으로 효과적인 것으로 밝혀진 제제에 의해 종종 나타나는 심각한 부작용의 원인이 되는 것으로 관찰된 후시냅스 도파민 수용체를 과다하게 차단하지 않고서 뇌의 도파민 시스템을 기능적으로 조절한다. 도파민 자가수용체의 활성화는 도파민 합성 및 방출을 억제할 뿐만 아니라 뉴런의 발화를 감소시킴으로써 도파민성 시스템의 과활성을 조절하는 수단을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 높은 고유 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 이들은 천연 신경전달물질, 즉 완전한 효능제로서 작용할 수 있다. 이와 같이, 이들은 도파민 농도가 비정상적인 질환의 치료에 유용하며, 가능하게는 파킨슨병의 치료에서 도파민 대체물로서 사용될 수 있다.
문헌 조사로 일련의 벤즈이미다졸-2-온이 독일 특허 제2700193호에 기술된 바와 같이 제조됨이 인지되었다. 특히, CGP-12177[시바 가이기(Ciba Geigy), 하기에 나타냄]은 β-아드레날린성 수용체 길항제로서 밝혀졌다[참조: J. Biol. Chem., 258, 3496-3502, 1983].
발명의 간단한 설명
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 4-아미노에톡시-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)로부터 선택되거나,
NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,
m은 1 내지 5이고,
n은 1 또는 2이고,
Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 유리 염기의 유용성을 갖는다. 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법에 의해 제조되는 이러한 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 푸마르산, 말레산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠-설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 사이클로헥실설팜산, 인산 및 질산에 의해 형성되지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 I 내지 III에 제시된 전체적인 순서에 의해 제조된다. 반응식 I은 R1및 R2중의 하나가 수소인 본 발명의 화합물의 합성을 도시한다.
반응식 II는 R1및 R2둘 다가 수소가 아닌 본 발명의 화합물의 합성을 도시한다.
반응식 III은 염소화된 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 염소화 중간체를 수득하기 위한 경로를 예시한다.
중간체 및 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 하기 합성 방법은 단지 예시용으로서, 본 발명의 기술 내용을 제한하고자 하는 것은 아니다. 유기 합성 분야에 통상의 지식을 가진 자는 중간체 및 본 발명의 화합물을 제조하는 기타 제조방법을 알 수 있다. 사용되는 시약 및 출발 물질은 시판되거나 표준 문헌 공정에 따라 제조할 수 있다.
중간체 1a(n=1)
2-(2-클로로에톡시)-6-니트로-페닐아민
방법 1
0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(120ml) 중의 2-아미노-3-니트로페놀(5.0g, 32.4mmol), 트리페닐포스핀(12.8g, 48.7mmol) 및 2-클로로에탄올(3.9g, 48.7mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(75ml) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(8.5g, 48.7mmol)의 용액을 30분 동안 첨가한다. 혼합물을 23℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(1.3kg 실리카 겔, 30% 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오렌지색 고체 3.1g(44.2%)을 수득한다, 융점: 71 내지 73℃; MS (+)PBEI m/e 216/218(M+).
C8H9ClN2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.36; H, 4.19; N, 12.93
실측치: C, 44.45; H, 4.02; N, 12.97.
방법 2
2-아미노-3-니트로페놀(32.0g, 0.208mol), 1,2-디클로로에탄(260.0g, 2.65mol), 탄산칼륨(35.0g, 0.252mol) 및 2-부탄온(750ml)을 함유하는 슬러리를 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 유상 잔사로 농축시켜 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시킨다. 유기 층을 1N 수산화나트륨(250ml), 물(500ml) 및 염수(2X 500ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과된 용액을 농축시키고 잔사를 헥산으로 연마하여 오렌지색 고체로서 생성물 37.8g(84.6%)을 수득한다, 융점: 71 내지 73℃; MS (+)PBEI m/e 216/218(M+).
중간체 1b(n=2)
2-(3-브로모-프로폭시)-6-니트로-페닐아민
1,2-디클로로에탄을 1,3-디브로모프로판으로 대체하여 상기 방법 2의 과정에 따라 표제 화합물을 황색 고체(78.7%)로서 수득한다, 융점: 88 내지 89℃; MS EI m/e 274/276(M+).
C9H11BrN2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 39.29; H, 4.03; N, 10.18
실측치: C, 39.71; H, 3.91; N, 10.27.
중간체 2a
2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-(2-클로로에톡시)-6-니트로-페닐아민(3.0g, 13.8mmol) 및 벤질아민(9.0g, 84.0mmol)의 혼합물을 100 내지 110℃에서 6시간 동안 가열한다. 과량의 벤질아민을 진공하에 증류 제거한다(70 내지 75℃/0.1mm). 잔사를 1N 수산화나트륨(300ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2X, 300ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(2X, 300ml) 및 염수(300ml)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 황색 오일을 5.1g 수득한다. 크로마토그래피(500g 실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 중의 2M NH3=20:1)에 의해 정제하여 황색 반고체 3.54g(89.3%)을 수득한다, 융점: 33 내지 60℃; MS EI m/e 287(M+).
C15H17N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.71; H, 5.96; N, 14.62
실측치: C, 62.64; H, 6.04; N, 14.23.
상기한 일반적인 방법으로 2-(2-클로로에톡시)-6-니트로-페닐아민 또는 2-(3-브로모-프로폭시)-6-니트로-페닐아민 또는 4-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민 및 벤질아민, 4-메틸-벤질아민, 1-나프탈렌-메틸아민, 4-3급 부틸-벤질아민, 티오펜-2-메틸-아민, 4-클로로-벤질아민, 티오펜-3-메틸아민 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 다음과 같은 중간체를 수득한다:
중간체 2b: 2-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
황색 고체(89%), 융점: 55 내지 57℃; EI m/e 301(M+).
C16H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.71; H, 5.96; N, 14.62
실측치: C, 62.64; H, 6.04; N, 14.23.
중간체 2c: 2-(3-벤질아미노-프로폭시)-6-니트로-페닐아민
점성의 오렌지색 오일(85.5%); MS EI m/e 301(M+).
C16H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 63.77; H, 6.36; N, 13.94
실측치: C, 63.66; H, 6.28; N, 13.89.
중간체 2d: 2-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-6-니트로-페닐아민
황색 고체(76.3%), 융점: 66 내지 67℃; MS EI m/e 337(M+).
C19H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 67.64; H, 5.68; N, 12.45
실측치: C, 67.20; H, 5.66; N, 12.26.
중간체 2e: 2-[2-(4-3급 부틸벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
점성의 오렌지색 오일(83.3%); MS EI m/e 343(M+); 1/4 수화물로서 분석됨.
C19H25N3O3·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.59; H, 7.39; N, 12.07
실측치: C, 65.89; H, 7.20; N, 11.94.
중간체 2f: 2-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
오렌지색 고체(87.8%), 융점: 61 내지 62℃; MS EI m/e 322/324(M+); 1/4 수화물로서 분석됨.
C15H16N3O3·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.22; H, 5.10; N, 12.88
실측치: C, 55.27; H, 4.96; N, 12.88.
중간체 2g: 2-(2-벤질아미노-에톡시)-4-클로로-6-니트로-페닐아민
오렌지-갈색 착색된 고체(54.0%), 융점: 87 내지 88℃; MS EI m/e 321/323(M+).
C15H16ClN3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.99; H, 5.01; N, 13.06
실측치: C, 55.85; H, 4.90; N, 13.13.
중간체 2h: 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노)-에톡시}-페닐아민
황색 고체(44.0%), 융점: 74 내지 75℃; MS EI m/e 327/329(M+).
C13H14ClN3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.67; H, 4.33; N, 12.75
실측치: C, 47.54; H, 4.11; N, 13.06.
중간체 2i: 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민
황색 고체(33.3%), 융점: 77 내지 78℃; MS EI m/e 327/329(M+).
C13H14ClN3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.67; H, 4.33; N, 12.75
실측치: C, 47.54; H, 4.18; N, 12.80.
중간체 2j: 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
황색 고체(87.1%), 융점: 95 내지 97℃; MS EI m/e 313(M+).
C17H19N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.16; H, 6.11; N, 13.41
실측치: C, 64.87; H, 6.11; N, 13.40.
중간체 3a:
N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
23℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민(2a, 0.5g, 1.74mmol) 및 트리에틸아민(0.32ml, 3.48mmol)의 용액에 트리플로오로아세트산 무수물(0.32ml, 2.26mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응물을 에테르로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨(3 x 80ml)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 여과 및 증발시켜 황색 고체 0.55g(81.7%)을 수득한다, 융점: 134 내지 135℃; MS EI m/e 383(M+).
C17H16F3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.27; H, 4.21; N, 10.96
실측치: C, 53.09; H, 4.35; N, 10.93.
2-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민, 2-(3-벤질아미노-프로폭시)-6-니트로-페닐아민, 2-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-6-니트로-페닐아민, 2-[2-(4-3급 부틸벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐-아민, 2-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민, 2-(2-벤질아미노-에톡시)-4-클로로-6-니트로-페닐아민, 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민, 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민을 사용하여 상기 일반적인 방법으로 다음과 같은 중간체를 수득한다:
중간체 3b: N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸벤질)아세트아미드
황색 고체(79%), 융점: 172 내지 173℃; MS EI m/e 397(M+).
C18H18F3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.41; H, 4.57; N, 10.58
실측치: C, 54.34; H, 4.33; N, 10.53.
중간체 3c: N-[3-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-프로필]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(67.8%), 융점: 92 내지 93℃; MS EI m/e 397(M+).
C18H18F3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.41; H, 4.57; N, 10.58
실측치: C, 54.30; H, 4.50; N, 10.50.
중간체 3d: N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드
황색-오렌지색 착색된 고체(75.3%), 융점: 133 내지 135℃; MS EI m/e 433(M+).
C21H18F3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.20; H, 4.19; N, 9.70
실측치: C, 58.28; H, 4.07; N, 9.48.
중간체 3e: N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-3급 부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(82.0%), 융점: 80 내지 82℃; MS EI m/e 439(M+).
C21H24F3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.40; H, 5.51; N, 9.56
실측치: C, 57.09; H, 5.31; N, 9.40.
중간체 3f: N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(84.0%), 융점: 138 내지 139℃; MS (+)FAB m/e 418/420(M+H)+.
C17H15ClF3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.88; H, 3.62; N, 10.06
실측치: C, 48.66; H, 3.47; N, 9.82.
중간체 3g: N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(67.9%), 융점: 106 내지 108℃; MS (+)FAB m/e 418/420(M+H)+.
C17H15ClF3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.88; H, 3.62; N, 10.06
실측치: C, 48.96; H, 3.50; N, 10.03.
중간체 3h: N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
황색 고체(59.6%), 융점: 97 내지 98℃; MS EI m/e 423/425(M+).
C15H13ClF3N3O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 42.51; H, 3.09; N, 9.92
실측치: C, 42.37; H, 2.97; N, 9.84.
중간체 3i: N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드
황색 고체(80.0%), 융점: 149 내지 150℃; MS EI m/e 423/425(M+).
C15H13ClF3N3O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 42.51; H, 3.09; N, 9.92
실측치: C, 42.02; H, 2.95; N, 9.78.
중간체 4a:
N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
50 내지 55℃에서 에탄올(200ml) 중의 N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(3a, 2.4g, 6.26mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.40g)의 혼합물에 에탄올(25ml) 중의 하이드라진 수화물(2.0g)의 용액을 가한다. 반응물을 23℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 촉매를 솔카 플록(solka floc)을 통해 여과하고, 용매를 진공하게 제거하여 호박색 착색된 오일 1.96g(88.9%)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 수득한다, 융점: 118 내지 119℃; MS (+)FAB m/e 354(M+H+).
C17H18F3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.58; H, 4.72; N, 12.38
실측치: C, 57.49; H, 5.10; N, 11.86.
N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플로오로-N-(4-메틸-벤질)아세트아미드, N-[3-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-프로필]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-3급 부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드 및 N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드를 사용하여 상기 일반적인 방법에 따라 다음과 같은 중간체를 수득한다:
중간체 4b: N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸벤질)아세트아미드
백색 고체(85.0%), 융점: 94 내지 96℃; MS EI m/e 367(M+).
C18H20F3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.85; H, 5.49; N, 11.44
실측치: C, 58.91; H, 5.32; N, 11.45.
중간체 4c: N-벤질-N-[3-(2,3-디아미노-페녹시)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
백색 고체(86.5%), 융점: 56 내지 58℃; MS EI m/e 367(M+).
C18H20F3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.85; H, 5.49; N, 11.44
실측치: C, 59.00; H, 5.42; N, 11.48.
중간체 4d: N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드
점성의 황색 오일(63.0%); MS (+)FAB m/e 404(M+H+).
C21H20F3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.53; H, 5.00; N, 10.42
실측치: C, 62.45; H, 4.98; N, 10.20.
중간체 4e: N-(4-3급 부틸-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
점성의 갈색 오일(72.7%); MS EI m/e 409(M+).
중간체 4f: N-(4-클로로-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
갈색 오일(80.9%); MS EI m/e 387/389(M+).
C17H17ClF3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.65; H, 4.42; N, 10.84
실측치: C, 52.47; H, 4.51; N, 10.60.
중간체 4g: N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
점성의 갈색 오일(76.2%); MS EI m/e 387/389(M+).
C17H17ClF3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.65; H, 4.42; N, 10.84
실측치: C, 52.47; H, 4.39; N, 10.90.
중간체 4h: N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
점성의 갈색 오일(71.4%); MS EI m/e 393/395(M+).
C15H15ClF3N3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 45.75; H, 3.84; N, 10.67
실측치: C, 45.58; H, 3.93; N, 10.64.
중간체 4i: N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드
점성의 갈색 오일(75.0%); MS EI m/e 393/395(M+).
C15H15ClF3N3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 45.75; H, 3.84; N, 10.67
실측치: C, 45.39; H, 3.84; N, 10.56.
중간체 5a: N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.57g, 1.61mmol) 및 1,1'-티오카보닐디이미다졸(0.49g, 3.05mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150ml)로 추출한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 크로마토그래피(160g 실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 착색된 고체 0.54g(85.2%)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 수득한다, 융점: 158 내지 160℃; MS (+)FAB m/e 395(M+H)+.
C18H16F3N3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.52; H, 3.74; N, 10.56
실측치: C, 54.68; H, 4.08; N, 10.63.
N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드, N-벤질-N-[3-(2,3-디아미노-페녹시)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드, N-(4-3급 부틸-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-(4-클로로-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,-트리플루오로-아세트아미드, N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드 및 N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드를 사용하여 상기 일반적인 방법에 따라 다음과 같은 중간체를 수득한다:
중간체 5b: 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
회백색 고체(90.9%), 융점: 195 내지 196℃; MS EI m/e 409(M+).
C19H18F3N3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.47; H, 4.43; N, 10.26
실측치: C, 55.40; H, 4.24; N, 10.05.
중간체 5c: N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[3-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아세트아미드
황색 발포체(99.0%); MS EI m/e 409(M+); 3/4 수화물로서 분석됨.
C19H18F3N3O2S·0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.96; H, 4.65; N, 10.40
실측치: C, 54.05; H, 4.49; N, 10.09.
중간체 5d: 2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
백색 고체(95.0%), 융점: 102 내지 103℃; MS EI m/e 445(M+).
C22H18F3N3O3S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.73; H, 4.14; N, 9.34
실측치: C, 58.84; H, 4.02; N, 9.17.
중간체 5e: N-(4-3급 부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
백색 고체(86.4%), 융점: 199 내지 200℃; MS EI m/e 451(M+).
C22H24F3N3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.52; H, 5.36; N, 9.31
실측치: C, 58.46; H, 5.36; N, 9.25.
중간체 5f: N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로 -1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
백색 고체(72.0%), 융점: 194 내지 196℃; MS EI m/e 429/431(M+).
C18H15ClF3N3O3S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.30; H, 3.52; N, 9.78
실측치: C, 50.50; H, 3.54; N, 9.51.
중간체 5g: N-벤질-N-[2-(6-클로로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
백색 고체(93.8%), 융점: 201 내지 202℃.
C18H15ClF3N3O2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.30; H, 3.52; N, 9.78
실측치: C, 50.00; H, 3.40; N, 9.67.
중간체 5h: N-[2-(6-클로로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
백색 고체(68.2%), 융점: 183 내지 184℃; MS EI m/e 435/437(M+).
C16H13ClF3N3O2S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.09; H, 3.01; N, 9.64
실측치: C, 43.76; H, 2.78; N, 9.53.
중간체 5i: N-[2-(6-클로로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플로오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드
백색 고체(64.9%), 융점: 179 내지 180℃; MS EI m/e 435/437(M+).
C16H13ClF3N3O3S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.09; H, 3.01; N, 9.64
실측치: C, 44.11; H, 2.80; N, 9.47.
중간체 6:
3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민
2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(2j)을 사용하여 중간체 4에 사용된 일반적인 방법으로 3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민을 고체(95%)로서 수득한다, 융점: 76 내지 77℃. 이 물질은 디하이드로클로라이드·0.4H2O 염으로서 특성화된다; MS EI m/e 283(M+).
C17H21N3O·2HCl·0.4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.17; H, 6.60; N, 11.56
실측치: C, 56.15; H, 6.68; N, 11.25.
중간체 7:
4-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민(1a, 30.0g, 0.14mol), N-클로로석신아미드 및 아세토니트릴(1.3l)의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시킨다. 유기 층을 물(2X, 250ml) 및 염수(250ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 고체 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 오렌지색 고체 33.5g(95.3%)을 수득한다, 융점: 109 내지 110℃; MS EI m/e 250/252/254(M+).
C8H8Cl2N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 38.27; H, 3.21; N, 11.16
실측치: C, 38.15; H, 3.10; N, 10.96.
실시예 1
4-(2-벤질아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
메탄올-물(30ml:2ml) 중의 탄산칼륨(0.90g, 6.50mmol) 및 N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(0.367g, 0.928mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 물(80ml)로 추출한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 염기를 수득한다. 크로마토그래피(70g 실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 중의 2N NH3=20:1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.27g(97.2%)을 수득한다. 메탄올로부터 결정화하여 백색 침상을 수득한다, 융점: 147 내지 149℃; MS m/e FAB 300(M+H+), 메탄올 함유.
C16H17N3OS·0.75CH4O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.20; H, 6.23; N, 12.99
실측치: C, 62.10; H, 6.07; N, 13.26.
메탄올(40ml) 중의 4-(2-벤질아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온(0.195g, 0.65mmol)의 용액에 에테르 중의 1N 염화수소 과량을 가하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 1수화물을 백색 고체로서 0.155g(67.4%)을 수득한다, 융점: 253 내지 255℃; MS m/e (+)FAB 300(M+H+).
C16H17N3OS·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.31; H, 5.70; N, 11.87
실측치: C, 54.62; H, 5.48; N, 12.00.
실시예 2
4-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5b)를 사용하여 4-[2-(메틸-벤질아미노)-에톡시)]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온을 백색 고체 1/4 수화물(97.2%)로서 수득한다, 융점: 154 내지 156℃; MS m/e EI 313(M+).
C17H19N3OS·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 64.23; H, 6.18; N, 13.22
실측치: C, 64.37; H, 5.93; N, 13.07.
에테르 중의 과량의 1N 염화수소를 첨가하여 4-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온·HCl·수화물을 백색 고체(71.1%)로서 수득한다, 융점: 250℃ 초과; MS m/e (+)FAB 314(M+H)+.
C17H19N3OS·HCl·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.50; H, 6.03; N, 11.42
실측치: C, 55.81; H, 5.79; N, 11.33.
실시예 3
4-(2-벤질아미노-프로폭시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[3-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아세트아미드(5c)를 사용하여 4-(2-벤질아미노-프로폭시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온을 백색 고체(64.4%)로서 수득한다, 융점: 203 내지 204℃; MS m/e EI 313(M+).
C17H19N3OS·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 64.23; H, 6.18; N, 13.22
실측치: C, 64.10; H, 5.08; N, 12.84.
에테르 중의 과량의 1N 염화수소를 첨가하여 4-(2-벤질아미노-프로폭시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온의 하이드로클로라이드 염 1/4 수화물을 백색 고체(92.5%)로서 수득한다, 융점: 243 내지 244℃; MS m/e EI 313(M)+.
C17H19N3OS·HCl·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.62; H, 5.83; N, 11.86
실측치: C, 57.58; H, 5.71; N, 11.72.
실시예 4
4-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-N-(나프탈렌-1-일메틸-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5d)를 사용하여 4-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온·0.5 에틸 아세테이트를 백색 고체(66.6%)로서 수득한다, 융점: 191 내지 193℃; MS m/e EI 349(M+).
C20H19N3OS·0.5C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 67.15; H, 5.89; N, 10.68
실측치: C, 66.97; H, 5.75; N, 10.76.
상기 생성물에 에테르 중의 과량의 1N 염화수소를 첨가하여 표제 화합물의 3/4 수화된 하이드로클로라이드 염을 백색 고체(90.0%)로서 수득한다, 융점: 240 내지 242℃; MS m/e EI 349(M)+.
C20H19N3OS·HCl·0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.14; H, 5.43; N, 10.52
실측치: C, 60.42; H, 5.48; N, 10.09.
실시예 5
4-[2-(4-3급 부틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 N-(4-3급 부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5e)를 사용하여 4-[2-(4-3급 부틸-벤질아미노)-에톡시)]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온을 백색 고체(79.3%)로서 수득한다, 융점: 125 내지 127℃; MS m/e EI 355(M+).
C20H25N3OS에 대한 원소 분석:
계산치: C, 67.57; H, 7.09; N, 11.82
실측치: C, 67.02; H, 7.00; N, 11.67.
상기한 유리 염기를 에테르 중의 과량의 1N 염화수소로 처리하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염의 1/4 수화물을 백색 고체(90.0%)로서 수득한다, 융점: 250℃ 초과; MS m/e EI 355(M)+.
C20H25N3OS·HCl·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.59; H, 6.74; N, 10.60
실측치: C, 60.50; H, 5.68; N, 10.44.
실시예 6
4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5f)를 사용하여 4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시)]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온을 백색 고체(85.9%)로서 수득한다, 융점: 160 내지 162℃; MS m/e (+)FAB 334/336(M+H+).
C16H16ClN3OS에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.57; H, 4.83; N, 12.59
실측치: C, 57.17; H, 4.64; N, 12.35.
에테르 중의 과량의 1N 염화수소로 처리하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체(90.0%)로서 수득한다, 융점: 204 내지 205℃; MS m/e EI 333/335(M)+.
C16H16N3OS·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.90; H, 4.63; N, 11.35
실측치: C, 51.86; H, 4.46; N, 11.22.
실시예 7
4-(2-벤질아미노-에톡시)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 N-벤질-N-[2-(6-클로로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(5g)를 사용하여 4-(2-벤질아미노-에톡시)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온을 백색 고체(88.2%)로서 수득한다, 융점: 234 내지 237℃; MS m/e EI 333/335(M+).
C16H16ClN3OS·0.4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.35; H, 4.97; N, 12.32
실측치: C, 56.43; H, 4.76; N, 12.26.
상기 제조된 화합물을 에테르 중의 과량의 1N 염화수소와 반응시켜 4-(2-벤질아미노-에톡시)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온·HCl을 백색 고체(95.0%)로서 수득한다, 융점: 250℃ 초과; MS m/e EI 333/335(M+).
C16H16ClN3OS·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.90; H, 4.63; N, 11.35
실측치: C, 51.79; H, 4.62; N, 11.20.
실시예 8
6-클로로-4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 N-[2-(6-클로로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드(5h)를 사용하여 6-클로로-4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온·반수화물을 백색 고체(92.0%)로서 수득한다, 융점: 183 내지 184℃; MS m/e EI 339/341(M+).
C14H14ClN3OS3·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.20; H, 4.33; N, 12.04
실측치: C, 48.30; H, 3.99; N, 11.91.
표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체(90.0%)로서 제조한다, 융점: 250℃ 초과; MS m/e (+)FAB 340(M+H)+.
C14H14ClN3OS3·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.68; H, 4.02; N, 11.17
실측치: C, 44.28; H, 3.87; N, 10.83.
실시예 9
6-클로로-4-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 N-[2-(6-클로로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드(5i)를 사용하여 6-클로로-4-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온을 백색 고체(77.0%)로서 제조한다, 융점: 197 내지 198℃; MS m/e (+)FAB 340/342(M+H+).
C14H14ClN3OS3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.48; H, 4.15; N, 12.36
실측치: C, 49.27; H, 4.14; N, 12.30.
표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체(90.0%)로서 제조한다, 융점: 250℃ 초과; MS m/e (+)FAB 340(M+H)+.
C14H14ClN3OS3·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.68; H, 4.02; N, 11.17
실측치: C, 44.28; H, 3.87; N, 10.83.
실시예 10
4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온
실시예 1에 사용된 일반적인 방법에 따라 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(2j)을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(60.0%)로서 수득한다, 융점: 249 내지 250℃; MS m/e EI 325(M+).
C18H19N3OS에 대한 원소 분석:
계산치: C, 66.43; H, 5.88; N, 12.91
실측치: C, 66.07; H, 5.92; N, 12.85.
표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체(90.0%)로서 제조한다, 융점: 213 내지 214℃; MS m/e EI 325(M)+.
C16H16ClN3OS·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.74; H, 5.57; N, 11.61
실측치: C, 59.12; H, 5.52; N, 11.50.
약리학
본 발명의 화합물은 도파민 자가수용체 효능제이고, 즉 이들은 신경전달물질 도파민의 합성 및 방출을 조절하기 위해 사용된다. 따라서, 이들은 도파민성 시스템의 질환, 예를 들어 정신분열병, 파킨슨병 및 토레트 증후군의 치료에 유용하다. 이러한 제제는 후시냅스 도파민 D2수용체에서 부분적 효능제이고, 이에 의해 알콜 및 약물 남용의 치료에 유용하다.
도파민 자가수용체에 대한 친화성은 문헌[참조: Seemen and Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991]의 표준 실험 시험 공정을 변형시켜 확립되었는데, 여기서 균질화된 랫트 줄무늬 뇌 조직을3H-퀸피롤(Quin.) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하고, 여과하여 세척한 다음, 베타플레이트(Betaplate) 신틸레이션 계수기로 계수한다.
도파민 D-2 수용체에 대한 높은 친화성은 문헌[참조: Fields, et al., Brain Res., 136, 578(1977) and Yamamura et al., eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978)]의 표준 실험 시험 공정에 의해 확립되었는데, 여기서 균질화된 지절 뇌 조직을3H-스피로페리돌(Spiper.) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하고, 여과하여 세척한 다음 하이드로플루오르 신틸레이션 칵테일(Hydrofluor scintillation cocktail; National Diagnostics)로 진탕시켜 팩커드 460 CD 신틸레이션 계수기로 계수한다.
본 발명의 대표적인 화합물을 사용한 시험 결과는 다음과 같다:
실시예 | IC50(nM) D2Quin. | IC50(nM) D2Spiper | 비율 |
1 | 0.36 | 33.35 | 92.6 |
2 | 0.42 | 37.7 | 89.8 |
3 | 14.9 | 1191 | 79.9 |
4 | 0.43 | 36.9 | 85.8 |
5 | 0.82 | 6.87 | 8.4 |
6 | 0.21 | 88.0 | 409.3 |
7 | 0.39 | 57.0 | 139.0 |
8 | 0.37 | 88.0 | 237.8 |
9 | 0.18 | 85.0 | 472.2 |
10 | 2.67 | 234.0 | 87.6 |
따라서, 본 발명의 화합물은 신경전달물질 도파민의 합성을 수행하고, 따라서 정신분열병, 파킨슨병, 토레트 증후군, 알콜 남용, 코카인 남용, 및 유사한 약물의 남용과 같은 도파민성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 대한 적용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압착 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체에는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘리시르의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액제 담체의 적합한 예에는 물(특히, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 상기 첨가제를 함유함), 알콜(1차 알콜 및 예를 들어 글리콜과 같은 다가 알콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 땅콩 오일)이 포함된다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태의 조성물에 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 또한, 멸균 액제는 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여는 액제 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여형, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로서 존재한다. 이러한 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분되며, 단위 투여형은 패키지된 조성물, 예를 들어 패키지된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 시린지 또는 액제를 함유하는 사쉐일 수 있다. 단위 투여형은, 예를 들어 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 패키지 형태의 적합한 수의 상기한 특정 조성물일 수 있다.
특정 정신병의 치료에 사용되는 투여량은 개체에 따라 주치의에 의해 결정되어야 한다. 이와 관련된 변수에는 특정 정신병 및 환자의 크기, 연령 및 반응 양태가 포함된다.
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)로부터 선택되거나,NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,m은 1 내지 5이고,n은 1 또는 2이고,Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
- 제1항에 있어서, R1또는 R2가 벤질, 치환된 벤질, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, 페닐부틸, 사이클로헥실메틸 또는 4-플루오로부티로페논인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4-(2-벤질아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[2-(4-메틸-벤질)-아미노-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-(2-벤질아미노-프로폭시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[2-(4-3급 부틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-(2-벤질아미노-에톡시)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 6-클로로-4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 6-클로로-4-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 도파민 D2효능제를 사용하는 치료에 반응하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물의 질환을 치료하는 방법.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)로부터 선택되거나,NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,m은 1 내지 5이고,n은 1 또는 2이고,Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
- 제4항에 있어서, 치료되는 질환이 정신분열병인 방법.
- 제4항에 있어서, 치료되는 질환이 토레트 증후군인 방법.
- 제4항에 있어서, 치료되는 질환이 파킨슨병인 방법.
- 제4항에 있어서, 치료되는 질환이 약물 또는 알콜 남용인 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)로부터 선택되거나,NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,m은 1 내지 5이고,n은 1 또는 2이고,Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80265197A | 1997-02-18 | 1997-02-18 | |
US8/802,651 | 1997-02-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000071124A true KR20000071124A (ko) | 2000-11-25 |
Family
ID=25184324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019997007412A KR20000071124A (ko) | 1997-02-18 | 1998-01-13 | 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-티온 유도체,이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의용도 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0964854A1 (ko) |
JP (1) | JP2001511803A (ko) |
KR (1) | KR20000071124A (ko) |
CN (1) | CN1252061A (ko) |
AR (1) | AR011139A1 (ko) |
AU (1) | AU5915298A (ko) |
BR (1) | BR9807840A (ko) |
CA (1) | CA2278718A1 (ko) |
HU (1) | HUP0001942A2 (ko) |
IL (1) | IL131157A0 (ko) |
WO (1) | WO1998035947A1 (ko) |
ZA (1) | ZA981308B (ko) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3586123D1 (de) * | 1984-08-15 | 1992-07-02 | Schering Ag | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
DE69524528T2 (de) * | 1994-10-14 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman |
ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
-
1998
- 1998-01-13 ZA ZA981308A patent/ZA981308B/xx unknown
- 1998-01-13 CN CN98804120A patent/CN1252061A/zh active Pending
- 1998-01-13 IL IL13115798A patent/IL131157A0/xx unknown
- 1998-01-13 JP JP53572698A patent/JP2001511803A/ja active Pending
- 1998-01-13 EP EP98902512A patent/EP0964854A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-13 BR BR9807840-2A patent/BR9807840A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-13 CA CA002278718A patent/CA2278718A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-13 HU HU0001942A patent/HUP0001942A2/hu unknown
- 1998-01-13 WO PCT/US1998/000612 patent/WO1998035947A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-13 KR KR1019997007412A patent/KR20000071124A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-13 AU AU59152/98A patent/AU5915298A/en not_active Abandoned
- 1998-02-11 AR ARP980100621A patent/AR011139A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL131157A0 (en) | 2001-01-28 |
CN1252061A (zh) | 2000-05-03 |
WO1998035947A1 (en) | 1998-08-20 |
ZA981308B (en) | 1999-08-17 |
AU5915298A (en) | 1998-09-08 |
EP0964854A1 (en) | 1999-12-22 |
AR011139A1 (es) | 2000-08-02 |
BR9807840A (pt) | 2000-09-19 |
HUP0001942A2 (hu) | 2000-11-28 |
JP2001511803A (ja) | 2001-08-14 |
CA2278718A1 (en) | 1998-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6784183B2 (en) | Diphenylurea compounds | |
US9522150B2 (en) | Alpha adrenergic receptor modulators | |
CZ260295A3 (en) | Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands | |
US6127380A (en) | 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles | |
KR20000071124A (ko) | 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-티온 유도체,이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의용도 | |
US5972958A (en) | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones | |
US6103744A (en) | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists | |
AU746717B2 (en) | 4-aminoalkoxy-1H-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (D2) agonists | |
KR20000071160A (ko) | 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온 유도체, 이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 용도 | |
US5922715A (en) | 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones | |
AU710265B2 (en) | 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
AU722616B2 (en) | 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists | |
EP1073636A1 (en) | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists | |
MXPA99007587A (en) | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists | |
MXPA99007586A (en) | 4-aminoalkoxy-1h-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2 | |
MXPA99007585A (en) | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one derivatives, theirpreparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |