UA73554C2 - A pharmaceutical composition containing azetidine derivatives, azetidine derivatives and preparation thereof - Google Patents
A pharmaceutical composition containing azetidine derivatives, azetidine derivatives and preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA73554C2 UA73554C2 UA2002097701A UA2002097701A UA73554C2 UA 73554 C2 UA73554 C2 UA 73554C2 UA 2002097701 A UA2002097701 A UA 2002097701A UA 2002097701 A UA2002097701 A UA 2002097701A UA 73554 C2 UA73554 C2 UA 73554C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- chlorophenyl
- substituted
- azetidin
- radical
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 claims description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 117
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 105
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 83
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 63
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 23
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 6
- LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N L-serine O-sulfate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COS(O)(=O)=O LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 71
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 11
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100028213 Caenorhabditis elegans osm-3 gene Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQZLNPXEFGITEZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CQZLNPXEFGITEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical class COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- QNOQSOJREDRYBC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NS(=O)(=O)C2=C1 QNOQSOJREDRYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical class ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUUJWYDFJFWKQH-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C1=CC=NC=C1 RUUJWYDFJFWKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 2
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 2
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011641 Spinocerebellar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- XPRVSYXHPUYSGF-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-one Chemical compound O=C1CNC1 XPRVSYXHPUYSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXIMUPKAOTJSI-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-chlorophenyl)methyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 SFXIMUPKAOTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URQORJRWDYDXFF-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-chlorophenyl)methyl]azetidin-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N1CC(=O)C1 URQORJRWDYDXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDNSLBJKMUWQE-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-n-phenylazetidin-3-amine Chemical compound C1C(NC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IDDNSLBJKMUWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=N1 IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZUXVKHKCQJNN-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro(phenyl)methyl]-5,5-difluorocyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1=CC(F)(F)CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ALZUXVKHKCQJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000499 3-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113585 Mus musculus Ccnb1ip1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MVPCQZCATBVBOJ-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 MVPCQZCATBVBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=N1 MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical class [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять як активний початок щонайменше 2 одну сполуку формули: х й М | )
В або одну з її фармацевтично прийнятних солей, до нових похідних формули І, їх фармацевтично прийнятних солей та їх одержання.
Сполука формули І, у якій Ко та Кз є фенільними радикалами, К. означає радикал -М(К.)5О» в, К. означає фенільний радикал та Ко означає метильний радикал, описана як проміжний продукт синтезу в патенті УМО 99/01451. Інші сполуки та фармацевтично прийнятні солі є новими та як такі складають частину винаходу.
У формулі
Ку. означає радикал -М(К.)Кв, -М(К4)-СО-К», -МЩ(Ка)-5О2 в,
Е» та Кз, однакові або різні, означають або ароматичний радикал, обраний з фенілу, нафтилу та інденілу, що можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, обраними з галогену, алкілу, алкокси, формілу, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, -СО-аЇК, ці«ано, -СООН, -СОбаїкК, -СОМК,;Ра, -СО-МН-МКакКцо, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфанілалкілу, алкілсульфінілалкілу, алкілсульфонілалкілу, гідроксіалкілу або -аік-МК.Ра; або гетероароматичний радикал, обраний з наступних циклів: бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, С 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензотієніл, фурил, імідазоліл, ізохроманіл, ізохіноліл, піроліл, піридил, о піримідил, хіноліл,1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, тіазоліл та тієніл що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, -СООН, -СоаОаїк, -СО-МН-МКоаКіо, -СОМА;Кв, -аік-МКаеКчо, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкілсульфанілалкілом, алкілсульфінілалкілом, алкілсульфонілалкілом або гідроксіалкілом; «
КЕ. означає радикал -С(К44)(К42)-Неї, Неї, -С(К44Х(К42)-Аг, Аг, циклоалкіл або норборніл; ю
К5 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -адік-СОМКВа, -аіїк-МК,Ка, алкокси, Аг, Неї, -СНоАг, -СНьоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; І в)
Кб означає радикал гідроксіалкіл, -аїік-СОдаїк, -аїік-СОМК Ка, -аЇїк-МК.Ка, алкокси, Аг, Неї, -СНоАг, -СНоНеї с або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами;
КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким - вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами;
Ко та Ко, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, -СОоаїК, циклоалкіл, « алкілциклоалкіл, -аїк-О-аїкК або гідроксіалкіл, або ж Ко та Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- чи біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може ші с містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома з ч наступних радикалів: алкіл, -СОаїк, - сСОсбаїк, -«СО-МНаїк, -С8-МНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аікК або -СО-МН»; ,» Кі1 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, аїк-СОдОаїк, аяік-СОМК,Ра, -аік-МК.Ра, алкоксіалкіл, Аг,
Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами;
Кі» означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїік-СОдаїк, -аяік-СОМК.а, -аїк-МК.Ка, алкоксіалкіл або - алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; с або ж К.4 та Ку», разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний цикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та 1 бути заміщеним одним або декількома алкілами; сл 50 Аг означає феніл, нафтил або інденіл, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СбО-аїК, ціано, -СООН, -СОбаїкК, -СОМКзК.а4, -СО-МН-МК.5Кчв,
Я» алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аік-МКу5К.в, -МКу5Кчв, алкілтіосалкіл, форміл, СЕз, ОСЕ»з, Неї, -О-аіїк-МН-циклоалкіл, -502МН», гідрокси, гідроксіалкіл, -МН-СО-аїКк, -МН-СООаїЇкК або, за двома суміжними атомами вуглецю, діоксиметиленом;
Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який о містить один або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, та який може бути заміщений одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, алкокси, вініл, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, іме) причому азотовмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів,
Кз та Кі4 однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.з та К.44, разом з атомом азоту, з 60 яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами;
Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який 65 може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами;
аіК означає алкіл або алкілен.
У приведених та наступних визначеннях, якщо не обговорено особливо, алкільні або алкіленові радикали та частини молекул або алкоксильні радикали та частини молекул мають прямий або розгалужений ланцюг та містять від 1 до б атомів вуглецю, а циклоалкільні радикали містять від З до 10 атомів вуглецю.
З алкільних радикалів можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил. З радикалів алкокси можна назвати радикали метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентилокси.
З цикпоалкільних радикалів можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. 70 Термін галоген має на увазі хлор, фтор, бром та йод.
З гетероциклічних радикалів, що означаються Неї, можна назвати наступні гетероцикли: бензимідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіофен, цинолін, тіофен, хіназолін, хіноксалін, хінолін, піразол, пірол, піридин, імідазол, індол, ізохінолін, піримідин, тіазол, тіадіазол, піперидин, піперазин, триазол, фуран, тетрагідроізохінолін та тетрагідрохінолін, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ»з або СЕ».
Сполуки формули І! можуть бути у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці оптичні ізомери та їх суміші також складають частину винаходу.
Переважно сполуки формули І являють собою такі сполуки, для яких:
Ку. означає радикал -М(К.) Кв, -М (К4)-502Кв,
Ко означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїК, ціано, -«СОМК.Ка, гідроксіалкіл або -аїк-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, обраний з наступних циклів: піридил, піримідил, тіазоліл та тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА Кв, -аїк-МКоК.о, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; сч
Кз означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїК, ціано, -«СОМК.Ка, гідроксіалкіл або -аїк-МК,Ка, або (8) гетероароматичний радикал, обраний з наступних циклів: піридил, піримідил, тіазоліл та тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА Кв, -аїк-МКоК.о, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; «г зо КЕ. означає радикал -С(К44)(К42)-Неї, Неї, -С(44Х(К42)-Аг, Аг або норборніл;
К5 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОдаїк, -адїк-СОМККа, -аїк-МКУКа, алкокси, -СНеоАг, що) -СньНеї! або алкіл; ю
Ке означає радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -аїк-СОМК.Ка, -аіїк-МК.Ра, алкокси, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл;
КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким і)
Зв ВОНИ з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може ї- містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами;
Ко та Кіо, однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк-о-аїкК або гідроксіалкіл, або ж Ко та К.о, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий « гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома з наступних радикалів: у с алкіл, -СОаїк, -СОбаїк, -«СО-МмнНаїк, оксо, гідроксіалкіл або -СО-МН»;
Кі1 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СООаїк, -аїік-СОМК.Ра, -аїк-МК.,Ра, алкоксіалкіл, з Аг, Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами;
К/2 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, аїк-СОсбаїк, аяік«СОМК»Р»а, -аїк-МК.Ка, алкоксіалкіл або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; -І або ж К.4 та Ку», разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний цикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та і бути заміщеним одним або декількома алкілами; с Аг означає феніл або нафтил, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: 5ор Галоген, алкіл, алкокси, -СО-аЇК, ціано, -СОМК.зКі4,- алкілсульфоніл, -аік-МКБКів, -МЕК/5Ків, СЕРз, ОСР», 1 5О»МН», гідрокси, гідроксіалкіл або, за двома суміжними атомами вуглецю, діоксиметиленом; ї» Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який містить один або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, та який може бути заміщений одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, алкокси, галоген, оксо, гідрокси, причому азотовмісні ов Гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів та, більш конкретно, Неї означає гетероцикл, обраний з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піролу,
Ф) піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, тіадіазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та ка тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ» або СЕз. во Кіз та К.4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К.і4, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами;
Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з б5 яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами.
Більш переважні сполуки формули І, обрані з наступних сполук:
Ку. означає радикал -М(К./)-502Кв,
Ко означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМК,Ка, гідроксіалкіл або -аік-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, обраний з наступних циклів: піридил, піримідил, тіазоліл та тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМЕК Ка або гідроксіалкілом; 70 Кз означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМК,Ка, гідроксіалкіл або -аік-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, обраний з наступних циклів: піридил, піримідил, тіазоліл та тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМЕ Ка або гідроксіалкілом;
КЕ. означає радикал -Неї або Аг;
Ке означає гідроксіалкіл або алкіл;
КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами;
Аг означає феніл або нафтил, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СО-аїкК, ціано, -«СОМК.зЕ 4, -аіїк-МКу5К в, -МК/5Ків, СЕз, ОСЕз, ЗО2МН», гідрокси або гідроксіалкіл;
Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який містить один або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, та який може бути заміщений одним с або декількома з наступних радикалів: алкіл, алкокси, галоген, оксо, гідрокси та, більш конкретно, Неї означає гетероцикл, обраний з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, тіофену, хіназоліну, і) хіноксаліну, хіноліну, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, тіазолу, тіадіазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ»з або СЕ». «г зо Кіз та К.4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К.і4, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який о може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома уУ алкілами;
Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з о
Зв ЯКИМ ВОНИ з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який ї- може містити другий гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами.
З переважних сполук можуть бути названі наступні сполуки:
М-(1-(біс-(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-(б-хлорпірид-2-ил)метилсульфонамід, «
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(б-етилпірид-2-ил)уметилсульфонамід, з с М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-хінол-б-ілметилсульфонамід,
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-хінол-5-ілметилсульфонамід, ; » М-41-І(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-изохінол-5-ілметилсульфонамід,
М-11-І(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІі-М-пірид-3-ил-метилсульфонамід,
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-оксид-пірид-3-ил)уметилсульфонамід, -І М-(1кК,25,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іліметилсульфонамід,
М-(1кК,2кК,45)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-М-1-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іліуметилсульфонамід, о М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, с М-11-Ібіс(4-хлорфент)метил|азетидин-3-ил)-М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонамід,
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(З-метоксифеніл)метилсульфонамід, о М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3-гідроксифеніл)метилсульфонамід, ї» М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3-гідроксиметилфеніл)метилсульфонамід, етиловий ефір М-71-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ)-М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти,
М-11-І(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-ізобутил-піперид-4-ил)уметилсульфонамід,
М-бензил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З3-іліамін,
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторбензил)амін,
Ф) М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамід, ка М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(пірид-3-илметил)метилсульфонамід,
М-(1-Ібіс(4-фторфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, во (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (5)-М-11-К4-хлорфеніл)пірид-3-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-4-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-4-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, 65 (5)-М-11-К4-хлорфеніл)пірид-4-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід,
(к)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (5)-М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід,
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)бензилсульфонамід, їх оптичні ізомери та їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формули І у яких К 4 є радикалом -М(К.)К5, де Кь означає атом водню, -М(К/)-СО-Кь або -М(К4)-5ОоКв, К. означає радикал С(К.4Х(К42)-Аг або -С(К.44ХК42)-Неї, та К/» означає атом водню, можуть бути отримані за наступною реакційною схемою: ще бо січ а ч (| СН,О,СІ 4 Ін 5О,сн, ра
МЕ, те н.
Бк КкЬ-Ссод,, й ні ГИ 1 "Мн, й ів Дт
Наі50,к, те рай ях е| Нгаі-сСо-к, її ви т р п сч є х м в 5, | | ХХ о) вот сов,
У приведених формулах Ко», Кз, Ке та К.4 мають ті ж значення, що й у формулі І, Ко означає радикал Аг або -
Неї, Аг та Неї мають ті ж значення, що й у формулі І, та На! означає атом галогену, переважно хлор або бром. ю
Стадію а звичайно проводять в інертному розчиннику такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлоровмісний розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ) при температурі в межах від 15 до 302С в присутності основи о такої як триалкіламін (наприклад, триетиламін, дипропілетиламін) або в піридині при температурі від 0 до 302С. со
Стадію 6 проводять переважно в метанолі в автоклаві при температурі в межах від 50 до 7096.
Стадію с звичайно проводять в інертному розчиннику, такому як хлоровмісний розчинник (наприклад, - дихлорметан) у присутності триацетоксиборогідриду натрію та оцтової кислоти при температурі, близькій до 2096.
Стадії а та є звичайно проводять в інертному розчиннику такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлоровмісний « 70 Возчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ) у присутності аміну, такого як триалкіламін (наприклад, ш-в с триетиламін) при температурі від 5 до 2096.
Похідні К-СОК.41 є промисловими продуктами або можуть бути отримані за методами, які описані у К.С. :з» ГАКОСК, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, МСН еайог.
Похідні НаІ-502К5 є промисловими продуктами або можуть бути отримані галогенуванням відповідних сульфонових кислот, зокрема, іп зйш у присутності хлорсульфонілізоціанату та спирту в галогеновмісному -І розчиннику (наприклад дихлорметані, хлороформі).
Похідні Наі-СО-Ке5 є промисловими продуктами або можуть бути отримані галогенуванням відповідних і карбонових кислот, зокрема іп зйи у присутності тіонілхлориду в галогеновмісному розчиннику (наприклад, с дихлорметані, хлороформі).
Азетидиноли 1 можуть бути отримані з застосуванням або адаптацією методів, описаних КАТКІТАКУ А.К. с 1 соавт.). Нейегосусі. Спет., 271 (1994) або САМЕ Р.К., у. Огу. Спет., 61, 5453 (1996), та в прикладах. Роботу
Їх» звичайно проводять за наступною схемою реакції:
Ф) іме) 60 б5
; п очну і т ГІДРОКСИЛАМІН ву тя, | ! в
Ко ц т о що, 70 , ре) с) Аме н
Х
М вх В, у формулах якої К» і Кз мають ті ж значення, що й у формулі І, а На! позначає атом хлору чи брому.
У стадії А працюють переважно в інертному розчиннику такому як аліфатичний С 4-С/-спирт (наприклад, метанол, етанол), можливо в присутності гідроксиду лужного металу, при температурі кипіння реакційного середовища.
У стадії В відновлення звичайно проводять з використанням гідриду літію й алюмінію в тетрагідрофурані при температурі кипіння реакційного середовища. с
У стадії С працюють переважно в інертному розчиннику, такому як аліфатичний С 4-С.-спирт (наприклад, г) етанол, метанол) у присутності гідрокарбонату натрію при температурі в межах від 202С до температури кипіння реакційного середовища.
У стадії О працюють по методу, описаному СКІЗАК М. із співавт. у У. Мед. Спет., 885 (1973). Готують магнійорганічну сполуку з бромпохідного і потім у реакцію вводять нітрил в ефірі, такому як діетиловий ефір, в при температурі від 023 до температури кипіння реакційного середовища. Після гідролізу спиртом проміжний імін КУ відновлюють іп зйи борогідридом натрію при температурі від 09 до температури кипіння реакційного середовища. й
Похідні К»-СО-Кз є промисловими продуктами чи можуть бути отримані з застосуванням чи адаптацією со методів, описаних КОМОЕК М.О. із співавт., У. Спет. ос. Регкіп Тгапз 1, 2815 (1997); МОКЕМО-МАККАЗ М., Єишг. 35), Меа. Спет., 23 (5) 477 (1988); ЗКІММЕК із співавт., У. Мей4. Спет., 14 (6) 546 (1971); НОКМ М.К., Теїг. -
ІЇенф., 36 (52) 9453 (1995); МЕОІСІ А. із співавт., Теїг. Ген., 24 (28) 2901 (1983); КІЕСКЕ К.О. із співавт.,
У. Огд. Спет., 62 (20) 6921 (1997); КМАВЕ )3. із співавт., Агсп, Рпагт., 306 (9) 648 (1973); СОМБОММІ К. із співавт., у). Спет. 5ос. Регкіп Тгапз 1, 1989 (1996); ЕК-96-2481 і УР-94-261393. «
Похідні КзВг є промисловими продуктами чи можуть бути отримані з застосуванням чи адаптацією методів, -о 70 описаних ВКАМО5МА ГГ. Бупій. Сотт., 20 (11) 1967 із співавт., 3153 (1990); І ЕМАЇКЕ М. із співавт., Зупій. с Сотт., 24 (1) 95 (1994); СОВА Н. із співавт., Зупіпевзів, 9, 849 (1992); ВАОЕКІГЕ Р. із співавт., У. Спет. бос. :з» Реккіп Тгапз 2, 489 (1993).
Похідні Кз3СМ є промисловими продуктами чи можуть бути отримані з застосуванням чи адаптацією методів, описаних ВООМ5БОЮМ Р. із співавт., 9). Неї. Спет., 29 (4) 895 (19923; 5БОД2ОКІ М. із співавт., ). Спет. ос. -1 15 Спет. Сотт., 1523 (1984); МАКВИКО 5. із співавт., У. Неї. Спет., 17, 1333 (1980); РЕКСЕС МУ. із співавт., 3).
Ога. Спет., 60 (21) 6895 (1995). (95) Сполуки формули І, у яких Ку є радикалом -М(К.)К», можуть бути отримані за наступною схемою реакції:
В : в п т-А я, с ц кув,мн м ї» (г) е ше 2 Їїс 1 ка у формулах якої Ко», Кз, К,. і К5 мають ті ж значення, що й у формулі І. Цю реакцію зазвичай проводять в 22 інертному розчиннику, такому як хлорвмісний розчинник (наприклад, дихлорметан) у присутності
Ф! триацетоксиборогідрида натрію й оцтової кислоти при температурі близькій до 2026.
Сполуки НМ(КА)К5 є промисловими продуктами чи можуть бути отримані відповідно до класичних, відомих о фахівцям методів або з застосуванням чи адаптацією методів, описаних Рагк К.К., У. Огуд. Спет., 60 (19) 6202 (1995); Каїїг А. у). Мед. Спет., 12 (3) 473 (1969); Загдез К., 9. Огд. Спет., 40 (9) 1216 (1975); 7ацдо Н.Е., 60), Од. Спет., 33 (5) 2167 (1968); Мей. Спет., 10, 128 (1967); У. Ат. Спет. бос, 2244 (1955); Спет. Вег., 106, 2890 (1973); Спет. Рпагт Виї., 16 (10) 1953 (1968); ВиїІ. ос. Спіт. Рг., 835 (1962).
Азетидинони 2 можуть бути отримані окислюванням відповідних азетидинолів переважно в диметилсульфоксиді за допомогою комплексу піридин-сульфотриоксид при температурі близькій до 202С чи за допомогою диметилсульфоксиду в присутності оксалілхлориду і триетиламіну при температурі від -70 до -5096. бо Сполуки формули І, у яких Кі є радикалом -МЩ(К)СОК» чи -М(К/)5О»о можуть бути отримані за наступною схемою реакції: ніч (її
Наі-80,А ро МН о нансов, те ь те ко те т тА
М М бо о 70 | -8Х ГГ "КИ: І уяв в на ва
У приведених формулах Ко», Кз, Ку, Кв і Ко мають ті ж значення, що й у формулі І, а На! позначає галоген, переважно хлор.
Стадії а і Б зазвичай проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлорвмісний розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ) у присутності аміну, такого як триалкіламін (наприклад, триетиламін) при температурі від 5 до 2096.
Сполуки формули І, у яких К. є радикалом -М (Ку) -5О02Кв, у якому К / позначає Неї чи Аг, можуть бути отримані за наступною схемою реакції:
Х т не м памн-зоуя, в
Ці а С Вод у Пот й. я, с
Ь то-Х, па-чн-во вв о " "Маг чЕ
У приведених формулах Ко», Кз і Ко мають ті ж значення, що й у формулі І, Ка позначає радикал Аг чи Неї (Неї ї Аг мають ті ж значення, що й у формулі І), і Ме позначає радикал метансульфонілокси. о
Стадію а зазвичай проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності ю трифенілфосфіну і діетилазодикарбоксилату при температурі від 09 до температури кипіння реакційного середовища. о
Стадію р зазвичай проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлорвмісний ч- розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ) при температурі в межах від 15 до 302 в присутності основи, такої як триалкіламін (наприклад, триетиламін, дипропілетиламін) чи в піридині при температурі від О до 3020.
Стадію с переважно проводять в інертному розчиннику, такому як діоксан, у присутності С8СО з у киплячій « реакційній суміші.
Похідні, у яких Ка є М-оксидом азотвмісного гетероциклу, можуть бути відновлені до неокисленої сполуки по - с методу, описаному ЗАМОНАМЕЇГ Е. із співавт., зупіпевіз 1375 (1996). и Похідні Ка-МН-502К» можуть бути отримані за наступною схемою реакції: и? на1-80.-В ва-мна ---2 В4-МН-5ОЗВе
У приведених формулах Наї позначає атом галогену, а Ка позначає радикал Неї чи Аг. Реакцію проводять в -і інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлорвмісний розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ) при температурі в межах від 15 до 309С в присутності основи, такої як триалкіламін (наприклад, о триетиламін, дипропілетиламін) чи в піридині при температурі від О до 3020. с Похідні, у яких Ка є М-оксидом азотвмісного гетероциклу, можуть бути отримані по методу, описаному КНІЕ сл 50 К., Нейегосусієв, 41. (2) 323 (1995).
Сполуки формули І можуть бути також отримані за наступною схемою реакції:
Я» т.-СО-я, ВГ я ВИСНО хх -7 кисНОН-В, с
ГФ) В. з нм .-снВ-як, вх чщ - І 60 ' | ю А "А
М я ц,
І 1
У приведених формулах К., Б» і Кз мають ті ж значення, що й у формулі І, а РА позначає феніл.
Стадію а зазвичай проводять у спирті, такому як метанол, у присутності борогідриду натрію при температурі близькій до 2090.
У стадії Б готують із бромпохідного магнійорганічну сполуку і вводять її в реакцію в інертному розчиннику, такому як діетиловий ефір чи тетрагідрофуран, при температурі в межах від 02С до температури кипіння реакційного середовища.
Стадію с проводять з використанням галогенуючого агента, такого як бромистоводнева кислота, тіонілбромід, тіонілхлорид, суміш трифенілфосфіну і чотирьохбромистого чи чотирьоххлористого вуглецю в оцтовій кислоті чи 70 в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець чи толуол при температурі від 02С до температури кипіння реакційного середовища.
Стадію а проводять з використанням водню в присутності палладію на вугіллі в спирті, такому як метанол, при температурі близькій до 2020.
Стадію є проводять в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності карбонату лужного металу 75 (наприклад, карбонату калію) і йодиду калію при температурі від 209 до температури кипіння реакційного середовища.
Похідні К»зВг і похідні К--СНО є промисловими продуктами чи можуть бути отримані по методах, описаним, наприклад, К.С. ГГ АКОСК, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапаїогтайопв, МСН еайог.
Сполуки формули І, у яких К. є радикалом -М(К/4)-502-Ке, де К. позначає радикал піперид-4-ил, можливо заміщений по азоту алкільним радикалом, можуть бути також отримані за наступною схемою реакції: кХ А
М , се д-яв -- ПН "кн, е мн----я Ге о х в. ь |ннсол, й Гі 5огв, -- в во, 7 / шк щ / да н-( зн й ч-К)-яв - х ю
Ії ів) ех о
М 50
І щ - - г Маїк и"
У приведених формулах К», Кз і Ко мають ті ж значення, що й у формулі І, аїк позначає алкільний радикал, і Ке позначає радикал трет-бутилкарбонілокси. « 20 Стадію а проводять в інертному розчиннику, такому як хлорвмісний розчинник (наприклад, дихлорметан), У ту с присутності гідриду, такого як триацетоксиборогідрид натрію, і оцтової кислоти при температурі від 09С до температури кипіння реакційного середовища. з Стадію р зазвичай проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, хлорвмісний розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ), у присутності аміну, такого як триалкіламін (наприклад, триетиламін), при температурі від 5 до 2096. -і Стадію с проводять з використанням хлористоводневої кислоти в діоксані при температурі від 0 С до температури кипіння реакційного середовища. о Стадію 4 проводять з використанням будь-якого відомого фахівцям засобу для алкілування аміну без сл порушення іншої частини молекули. Можуть бути, наприклад, використані алкілгалогеніди в присутності органічної основи, такої як триетиламін, гідроксид лужного металу (наприклад, гідроксид натрію і калію), і-й можливо в присутності броміду тетрабутиламонія в інертному розчиннику, такому як диметилсульфоксид,
ГТ» диметилформамід чи піридин, при температурі від 20 до 5026.
Сполуки формули І, у яких К. є радикалом -М(К/)-502-Ке, де К. позначає піролід-1-ил-заміщений фенільний радикал, можуть бути також отримані дією піролідина на відповідну сполуку формули І, у якої Кі є радикалом 5Б о -М(КА)ЗО»Кв, де Ку позначає феніл, заміщений атомом галогену.
Цю реакцію переважно проводять у диметилсульфоксиді при температурі від 50 до 9596. о Для фахівця є очевидним, що при здійсненні описаних вище способів по винаходу може виявитися іме) необхідним для уникнення побічних реакцій вводити захисні групи для амінних, гідроксильних і карбоксильних функцій. Такими групами є групи, що можуть бути вилучені без порушення іншої частини молекули. Як приклади 60 захисних груп для амінної функції можна назвати трет-бутил чи метилкарбамати, що можуть бути регенеровані за допомогою йодтриметилсилану, чи алілкарбамат, що може бути вилучений за допомогою паладієвих каталізаторів. Як приклади захисних груп для гідроксильної функції можна назвати триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, що можуть бути регенеровані за допомогою фторида тетрабутиламонія, чи ж несиметричні ацеталі (наприклад, метоксиметил, тетрагідропіраніл), що регенеруються за допомогою 65 хлористоводневої кислоти. Як захисні групи для карбоксильних функцій можна назвати складні ефіри (наприклад, аліловий, бензиловий), оксазоли і 2-алкіл-1,3-оксазоліни. Інші придатні для використання захисні групи описані ОКЕЕМЕ Т.МУ. із співавт., Ргоїесііпуд дгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, зесопа еайіоп, 1991, допп УМіеу Кк зопв.
Сполуки формули І можуть бути очищені звичайними відомими методами, наприклад кристалізацією, хроматографією чи екстракцією.
Енантіомери сполук формули | можуть бути отримані розщепленням рацемічних сумішей, наприклад за допомогою хроматографії на хіральній колонці по РІСКІЕ МУ.Н. із співавт., Аззутейіс БЗупіпевзів, мо1/.1,
Асадетіс Ргезз (1983) або шляхом утворення солей чи синтезом з хіральних попередників. Діастереоізомери можуть бути отримані за допомогою відомих класичних методів (кристалізації, чи хроматографії з хіральних /о попередників).
Сполуки формули | можуть бути при необхідності перетворені в сольові аддукти з мінеральними чи органічними кислотами дією кислоти в органічному розчиннику, такому як спирт, кетон, простий ефір чи хлорвмісний розчинник. Ці солі також складають частину винаходу.
Як приклади фармацевтично прийнятних солей можуть бути названі наступні солі: бензолсульфонат, гідробромід, гідрохлорид, цитарат, етансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, ізетіонат, малеат, метансульфонат, метилен-бис-р-оксинафтоат, нітрат, оксалат, памоат, фосфат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофілінацетат і п-толуолсульфонат.
Сполуки формули | мають цікаві фармакологічні властивості. Ці сполуки характеризуються сильною спорідненістю до каннабіноїдних рецепторів і, зокрема, до рецепторів типу СВІ. Вони є антагоністами рецептора
СВІ і, отже, можуть бути використані при лікуванні і профілактиці розладів, що торкаються центральної нервової системи, імунної системи, серцево-судинної чи ендокринної системи, респіраторної системи, шлунково-кишкового апарату і розладів репродуктивної системи (Ноїйївіег, Рпагт. Кеу., 38, 1986, 1-20; Кепу і
Зіппа, Ргод. ЮОгид. Кев., 36, 71-114 (1991); Сопвгое і Запаук, у Магіїна па/Саппабріпоїдз, МеийгобБріооду апа
МеигорпузіоЇоду, 459; Мигрпу Г. апа Вагіне А. Едз, СКС Ргезз, 1992). сч
Таким чином, ці сполуки можуть бути використані для лікування і попередження психозів, включаючи шизофренію, тривожних станів, депресії, епілепсії, нейродегенерації, мозочкових і спинномозочкових розладів, (8) порушення когнітивних функцій, черепномозгової травми, панічних приступів, периферичних нейропатій, глауком, мігрені, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хореї Гентингтона, синдрому Рейно, тремору, обсесивно-імпульсивного синдрому, старечого слабоумства, порушень тимуса, синдрому Туретта, уповільненої «ф зо дискинезії, двохполюсних розладів, рака, порушень рухового апарата під впливом лік, дистоній, ендотоксемічних шоків, геморагічних шоків, гіпотензії, безсоння, імунологічних захворювань, розсіяного склерозу, рвот, астми, що) порушень апетиту (булимія, анорексія), ожиріння, порушень пам'яті, порушень проходу по кишечнику, при ю скасуванні хронічного лікування, при лікуванні синдрому скасування чи алкоголю лік (наприклад, опіоідів, барбітуратів, коноплі, кокаїну, амфетамінів, фенцикліда, галюциногенів, бензодіазепінів), таких як аналгетики і)
Зв ЧИ підсилювачі анальгетичної активності наркотичних і ненаркотичних лік. Вони можуть бути також використані ї- для лікування чи профілактики проходу по кишечнику.
Спорідненість сполук формули І до рецепторів конопель було визначено по методу, описаному КОЗТЕК ..Е.,
ЗТЕМЕМЗОМ .І., ММАКО 5.3)., О'АМВКА Т.Е., НАЖСОСК 0.А. у 3. Рпагтасої. Ехр. Тнег., 264, 1352-1363 (1993).
У проведеному тесті значення Сіво для сполук формули І нижче чи дорівнює 100Онм. «
Їхня антагоністична активність була продемонстрована за допомогою моделі гіпотермії, яка викликається з с агоністом рецепторів конопель (СР-55940) у миші, по методу, описаному Регімее у К.О. у Магі)їсапа, Нагуеу 0.3.
Й едз, 84 Охіога ІКІ. Ргезв, 263-277 (1985). и?» У цьому тесті значення ОЕ5О для сполук формули І нижче чи дорівнює 5Омг/кг.
Сполуки формули І мають низьку токсичність. Їх Сі 5о вище 4Омг/кг при підшкірному введенні в миші.
Винахід ілюструють наступні приклади. -І Приклад 1
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-(б-хлорпірид-2-ил)уметилсульфонамід може бути отриманий о наступною послідовністю операцій: до розчину 1,54г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|іазетидин-З-олу і 1,22г ос М-(б-хлорпірид-2-ил)метилсульфонаміду в 120см? безводного тетрагідрофурана додають під аргоном 2,4см? діетилазодикарбоксилата і 1,44г трифенілфосфіну. Після 20 годин перемішування при 20 С реакційну суміш і-й досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа) Залишок хроматографують на колонці із силікагелем «з» (гранулометрія 0,040-0,06З3мм, висота ЗОсм, діаметр 4,5см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (80/20 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом босм3. Фракції 6-9 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,75гм
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іл)-М-(б-хлорпірид-2-ил)уметилсульфонаміду у вигляді білої пінистої о маси.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІз, 5 У м.д.): 2,85-3,00 (м:2Н); 2,91 (сЗН); 3,57 (т розщепл., 9-7 і де 2Гц:2Н); 4,25 (с/1Н); 4,64 (м:/1Н); від 7,20 до 7,35 (м:9Н); 7,36 (дд, 9У-8 і 1Гц:1Н); 7,71 (т, У-8Гц:1Н)). 1-ІБіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до послідовності операцій, описаної 60 КАТВІТКУ А.В. із співавт. У. Неїегосусі. Спет., 271 (1994), виходячи з З35,5г гідрохлориду
Ібіс(4-хлорфеніл)метиліаміну і 11,0см? епіхлоргідрину. Виділяють 9,0г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-олу.
Гідрохлорид Ібіс(4-хлорфеніл)метил|аміну може бути отриманий по методу, описаному СКІЗАК М. із співавт.
У. Мед. Спет., 885 (1973).
М-(б-хлорпірид-2-илуметилсульфонамід може бути отриманий наступною послідовністю операцій: До 65 охолодженого до ж-592С розчину 2-аміно-б6-хлорпіридина в 12,5см? піридину додають по краплях протягом 1 години 7,8см? метилсульфонілхлориду. Після досягнення кімнатної температури і перемішування протягом 20 годин до чорної реакційної суміші додають 140см? води й екстрагують 200см? дихлорметана. Органічну фазу відокремлюють, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа).
Отриманий масляний залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота
ЗОсм, діаметр 4см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом бОсм?. Фракції 5-10 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7КкПа), одержуючи 17г М-(6-хлорпірид-2-ил)метилсульфонаміду у вигляді жовтої олії.
Приклад 2
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-(б-етилпірид-2-ил)уметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 1, виходячи Кк! 0,61г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-олу, 0,40г М-(б-етилпірид-2-ил)метилсульфонаміду, 5Осм3 безводного тетрагідрофурану, 0,96см? діетилазодикарбоксилату і 0,577г трифенілфосфіну. Сирий продукт хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,040-0,06Змм, висота 20см, діаметр 2см), елюючи під тиском 0,5 бар т аргону сумішшю циклогексану і етилацетату (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом ЗОсм?. Фракції 6-9 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 0,Зг олії, яке розтирають у суміші 5см З діетилового ефіру і 5см діізопропілового ефіру. Суспензію фільтрують, тверду речовину віджимають і сушать при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 0,11г
М-41-(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(б-етилпірид-2-ил)уметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини.
ІСпектр ЯМР Ши (300 МГц, СОСІз, 5 У мод.) 1,26 (Т, 9-7,5ГцЦ:ЗН); 2,76 (кв, 9У-7,5ГЦ:2Н); від 2,85 до 2,95 (м:2Н); 2,90 (сЗ3Н); 3,53 (т розщепл., 9-7 і 2ГцЦ2Н); 4,22 (син); 4,69 (м:1Н); 7,07 (д, 9У-7,5ГцЦ:1Н); від 7,15 до 7,30 (м:9Н); 7, 64 (т, 9-7,5Гц:1Н)). с
М-(б-етилпірид-2-илуметилсульфонамід може бути отриманий наступною послідовністю операцій: До охолодженого до 592 розчину 2,50г 2-аміно-б-хлорпіридину в 2,50смЗ піридину додають по краплях 1,56см З о метилсульфонілхлориду. Після 20 годин перемішування при 20 С до реакційної суміші додають см? води і потім суміш фільтрують. Фільтрат досуха упарюють при 509Сб и зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,040-0,06Змм, висота ЗОсм, діаметр 4см), елюючи - під тиском 0,5 бар аргону 1,5л дихлорметану і потім сумішшю дихлорметана і етанола (98/2 по об'єму) і ю збираючи фракції об'ємом бОсм3. Фракції 8-12 поєднують і досуха упларюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 2,8г М-(б-етилрпірид-2-ил)метилсульфонаміду у вигляді жовтої олії. юю
Приклад З с
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-хінол-б-ілметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 0,50г М-хінол-б-ілметилсульфонаміду в 50см? безводного тетрагідрофурану додають під - аргоном 0,70г 1-Ібіс (4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-олу, 0,597 трифенілфосфіну, після чого доливають 0,40см З діетилазодикарбоксилату. Після 20 годин перемішування при 202С реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин і додають 2,98г трифенілфосфіну і 2,0см З діетилазодикарбоксилату. Після 48 годин « перемішування при 202 суміш досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок забирають ЗОсм? -о с диетилового ефіру й отриману суспензію фільтрують, а фільтрат досуха упарюють. Частину отриманого залишку (0,90г) хроматографують на колонці Вопа ЕїЇш з катионообмінною сульфоновокислотною смолою СХ :з» (гранулометрія 0,054мм, висота 4см, діаметр Зсм), елюючи спочатку метанолом і потім 2М аміачним розчином для елювання цільового продукту і збираючи фракції об'ємом 5см 3. Фракції 16-19 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,33г масла, що перемішують у 1ОсмЗ діїзопропілового ефіру. -І Суспензію, що утворилася, фільтрують. Відфільтрований повторно фільтрат виділяє через 15хв тверду речовину, що сушать при 5096 и зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 8Змг о М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-хінол-б-ілметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини. о ІСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 2,87 (сІЗН); 2,89 (м:2Н); 3,55 (т розщепл., 9-7 і 1ГцЦ:2Н); с 20 4,18 (с1Н); 4,69 (м:и1Н); від 7,15 до 7,30 (м:8Н); 7,47 (дд, 9У-8,5 і 4Гц:1Н); 7,58 (дд, 9-9 і 2,5Гци1Н); 7,73 (д, 9-2,5Гц:1Н); 8,10-8,20 (м:2Н); 8,97 (дд, 9-4 і 1,5ГцЦ:1Н)). ї» М-Хінол-б6-ілметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До охолодженого до 432 розчину 1,98г б-амінохінолеїну в 1,75см? піридину доливають протягом 1 години по краплях 1,1см З метилсульфонілхлориду.
Після 20 годин перемішування при 20 С до реакційної суміші додають 5О0см дихлорметану і потім суміш 59 фільтрують. Фільтрат розділяють на фази. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і
ГФ) досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 1,15г М-хінол-б-ілметилсульфонаміду у вигляді т твердої речовини жовто-кремового кольору.
Приклад 4
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-хінол-5-ілметилсульфонамід може бути отриманий у такий 60 спосіб. До розчину 0,50г М-хінол-5-ілметилсульфонаміду в 70см? безводного тетрагідрофурана додають під аргоном 0,70г 1-(біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ола, 0,597г трифенілфосфіна, після чого доливають 0,40см З діетилазодикарбоксилату і 0,45г 1,2-бісідифенілфосфін)етану. Після 20 годин перемішування при 20 С реакційну суміш досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок забирають 7Осм? етилацетату і 65 розчин, що утворився, промивають ЗОсм З соляного розчину, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при 02С і зниженому тиску (2,7кКПа). Отримане фіолетове масло хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота З5см, діаметр 3,Осм), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (40/60, потім 30/70 і 20/80 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 50см3.
Фракції 6-12 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа) . Залишок забирають 15 см3 метанолу, білу суспензію, що утворилася, фільтрують, тверду речовину віджимають і сушать при 502С і зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 0,35г М-1-|біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-хінол-5-ілметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІз, 5 у м.д.): 2,60 (т, 9-7Гц:1Н); 2,84 (т, 9-7Гц:1Н); 2,99 (с:ЗН); 3,36 (т розщепл., 9-7 і 2,5ГцЦ:1Н); 3,56 (т розщепл., 9-7 і 2,5ГцЦ:1Н); 4,01 (с/1н); 4,85 (м:/1Н); від 7,10 до 7,25 70 (м:8Н); 7,40 (дд, 9У-7,5 і 1Гц:1Н); 7,54 (дд, 9-8,5 і 4Гц:1Н); 7,74 (дд, 9-8 і 7,5Гц:1Н); 8,20 (д ушир. 9У-8Гц 1Н); 8,54 (д ушир., 9-9 Гц:1Н); 8,99 (дд, 9-4 і 1,5Гц:1Н)).
М-хінол-5-ілметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаної в прикладі З, виходячи з 2,0г амінохінолеїну, 3,Осм З піридину і 11см3 метилсульфонілхлориду. Одержують 2,47г
М-хінол-5-ілметилсульфонаміду у вигляді коричнево-жовтої твердої речовини.
Приклад 5
М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-ізохінол-5-ілметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаної в прикладі 4, виходячи Кк! 0,497г
М-(изохінол-5-іл)уметилсульфонаміду, 7Оосм3 безводного тетрагідрофурану, 0,712г 1-(біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-олу, 0,597 трифенілфосфіну, 0,40см3 діетилазодикарбоксилату і 0,45г 1,2-бісідифенілфосфін)етану. Отримане неочищене буре масло очищують хроматографією на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота З8см, діаметр Зсм), елюючи сумішшю циклогексану і етилацетата (30/70 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 40см3. Фракції 8-23 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок перемішують у 15см? діетилового ефіру, суспензію фільтрують і с об нерозчинний матеріал хроматографують на колонці зі смолою ЗСХ (висота 4см, діаметр Зсм), промиваючи спочатку сумішшю метанолу з дихлорметаном (50/50 по об'єму) і потім елюючи 2М розчином аміаку в метанолі і і) збираючи фракції об'ємом 20см?. Фракції 1-6 поєднують і відфільтровують білий нерозчинний твердий матеріал, що з'явився, який віджимають і потім сушать при 50 С і зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,169г
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-ізохінол-5-ілметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини. «І
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 2,64 (т, 9-7Гц:1Н); 2,81 (т, 9-7Гц:1Н); 2,98 (с:ЗН); 3,36 (т ю розщепл., У-/ і 2Гц:1Н); 3,55 (т розщепл., 9У-7 і 2ГцЦ:1Н); 4,02 (с:/1Н); 4,86 (м:1Н); 7,10-7,25 (м:8Н); 7,60 (дд, -8 і 1ГцЦІ1Н); 7,66 (т, 9У-8ГЦ1Н); 7,3 (д ушир., 9У-6ГцЦ:1Н); 8,06 (д ушир., 9У-8Гц:1Н); 8,66 (д, іс)
УбГц:1Н);9,32(зушир.:1Н)). со
М-(ізохінол-5-іл)уметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 4, виходячи з 2,0 г Б-аміноіїзохінолеїну, 3,0 смЗ піридину і 1,1 см3 метилсульфоніилхлориду. в.
Одержують 2,3 г М-(ізохінол-5-іл)уметилсульфонаміду у вигляді твердої речовини бежевого кольору.
Приклад 6
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілі-М-пирид-3-ілметилсульфонамід може бути отриманий у такий « спосіб. До розчину 0,144г М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІ-М-(1-оксидпірид-3-іл)уметилсульфонаміду в
Бсм3 хлороформу, вливають 0,042см? трьоххлористого фосфору і нагрівають суміш при температурі кипіння. но) с Після перемішування протягом 1 години ЗОхв реакційну суміш залишають до повернення її температури до "з кімнатної, додають Бсм3 0,1 н. соляної кислоти, перемішують і розділяють фази. Органічну фазу розбавляють 20см3 хлороформу, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску 15 (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота 9см, -1 діаметр 1,всм), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю дихлорметана і метанолу (95/5 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 15см3. Фракції 2-4 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок о перемішують у 15см? діетилового ефіру, суспензію фільтрують і твердий матеріал сушать при зниженому тиску «сл (2,7кПа). Одержують З5мг М-(11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-пірид-3-илметилсульфонаміду у вигляді 5р твердої речовини кремового кольору. і-й ЇСпектр ЯМР ї1Н (300 Мгц, СОСІз, 65 у м.д.): 2,80-2,95 (м:2Н); 2,87 (сЗН); 3,51 (т розщепл., 9-7 і «г» 1,5Гц:2Н); 4,18 (с1н); 4,65 (м:1Н); 7,15-7,35 (м:8Н); 7,37 (дд ушир., 9-8 і 5Гц:1Н); 7,64 (д редуцир.,
УВГЦ:1Н); 8,52 (д ушир., У-2Гц:1Н); 8,61 (д ушир., У-5Гц:1Н)).
Приклад 7
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІі-М-(1-оксидпірид-3-ил)уметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 0,265г 1-Ібіс (4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-олу і 0,162г о М-(1-оксидпірид-3-ил)метилсульфонаміду в 25см3 безводного тетрагідрофурану додають під аргоном 0,16см? іме) діетилазодикарбоксилату і 0,226г трифенілфосфіну. Після 20 годин перемішування при 20 2 и потім 24 годин при температурі кипіння реакційну суміш досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок 60 Хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота 20см, діаметр 1,5см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю дихлорметана і метанолу (98/2 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 4Осм 3. Фракції 26-64 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок перемішують у 10см діетилового ефіру, суспензію фільтрують, нерозчинний матеріал віджимають і сушать при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,10г М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІі-М-(1-оксидпірид-3-ил) метилсульфонаміду бо у вигляді білої твердої речовини.
ЇСпектр ЯМР "Н (400 Мгц, (СО53)»5О аб, 5 у мд.): 2,78 (т, 9-7ГцЦ:2Н); 3,06 (с:ЗН); 3,37 (т, У-7ГЦ:2Н); 4,45 (с11Н); 4,71 (м:/1Н); 7,30-7,50 (м:1ОН); 8,21 (д ушир., У-6,5Гц:1Н); 8,27 (з ушир.:1Н)).
М-(1-оксидпірид-3-ил)уметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 1,81г
М-пірид-З-ил-метилсульфонаміду в 71см3 М,М-диметилформаміду і Зсм3 метанолу додають частинами 7,1г 50-5595-ної З-хлорнадбензойної кислоти і потім 0О,5бсм3 4095-ної фтористоводневої кислоти. Після 2 годин перемішування при 202С реакційну суміш виливають на 500г льоду, перемішують і потім фільтрують. Фільтрат досуха упарюють при 609С і зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок забирають 50см? суміші дихлорметана з метанолом (98/2 по об'єму) і фільтрують. Фільтрат хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 70 0,063-0,200мм, висота 27см, діаметр 4см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю дихлорметана і метанолу (98/2 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом бОсм3. Фракцію 62 досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа).
Одержують 0,96г М-(1-оксид-пірид-3-ил)метилсульфонаміду у вигляді жовтуватої твердої речовини.
М-пірид-3-ил-метилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаної в прикладі 1, виходячи з 2г З-амінопіридину, 5см З піридину і 1,8см3 метилсульфонілхлориду. Отриманий сирий продукт перемішують у 40см діетилового ефіру, суспензію фільтрують і твердий матеріал віджимають і сушать при зниженому тиску (2,7кКПа), одержуючи 2,47г М-пірид-3-ил-метилсульфонаміду у вигляді розуватої твердої речовини.
Приклад 8
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-циклогексилметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 1,8г М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил)|азетидин-3-іл). -М-циклогексиламіну, 0,7см? триетиламіну і 20мг 4-диметиламінопіридину в 25см3 дихлорметану додають при перемішуванні О,4см метилсульфонілхлориду. Після 48 годин перемішування при 20 С додають до реакційної суміші 20см? дихлорметану, 20см3 води, перемішують і розділяють фази. с
Органічну фазу висушують над сульфатом магнію й упарюють при 502С и зниженому тиску (2,7кПа). Бурий о масляний залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,2мм, висота 20см, діаметр 2,О0см), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю дихлорметана і метанолу (96/4 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 1Осм?. Фракції 2-4 і 5-10 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок хроматографують обсягом із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,2мм, висота ЗОосм, діаметр 1,5см), елюючи під т тиском 0,1 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 5см3. ІФ)
Фракції 7-10 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа)» Одержують 0,10г ю
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-"М-метилсульфонаміду у вигляді пінистої маси кремового кольору.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 0,80-1,р90 (м:"10ОН); 2,82 (с:ЗН); 3,36 (т ушир., У-7,5Гц:2Н); о з 346 (т, 9У-7,5ГЦ:2Н); 3,59 (м.1Н); 4,08 (м:1Н); 4,42 (с/1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)). ча
М-1-ІБіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл). -М-циклогексиламін може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 1,5г 1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ону в 25см? 1,2-дихлоретану додають 0,5г циклогексиламіну, 1г триацетоксиборогідриду натрію і 0,Зсм? 10096-ної оцтової кислоти. Після 20 годин перемішування при 202 « додають до реакційної суміші при перемішуванні 20см? дихлорметану і 1Осм? води, після чого суміш нейтралізують до рН 7-8 1 н. водяним розчином гідроксиду натрію. Суміш розділяють на фази, органічну фазу о) с висушують над сульфатом магнію і досуха упарюють при 509 и зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 1,8м "з М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл) -М-циклогексиламін у вигляді пасти кремового кольору, що буде " використана як така в наступній стадії. 1-ІБіс(4-хлорфеніл)метил|Іазетидин-3-он може бути отриманий у відповідності до наступної послідовності - 45 операцій: до розчину 5,0см3 оксалілхлориду в 7З3см? охолодженого до -789С дихлорметану додають розчин 8,1см3 диметилсульфоксиду в 17,б6см? дихлорметану. Суміш витримують 5 годин при -782С и доливають розчин о 16,0г. 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ола в 50см? дихлорметана. Суміш витримують 5 годин при -782С, 1 додають по краплях 26,б6см триетиламіну і залишають суміш до повернення її температури до кімнатної. Через с 50 16 годин реакційну суміш 4 рази промивають 200см? води і потім 200см? насиченого розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Отриманий ї» залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,04-0О,0бмм, діаметр 9,2см висота 21см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю етилацетата і циклогексану (40/60 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 200см3. Фракції 15-25 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 8,9г оо 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-она у вигляді блідо-жовтих кристалів з т.пл.1112С. (ФІ Приклад 9
М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-циклопропілметилсульфонамід може бути отриманий о повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 8, виходячи з 1,6бг М-1-Ібіс(4-хлор феніл)метил|азетидин-3-іл)-М-циклопропіламіну, 25см3 дихлорметану, 0,7см3 триетиламіну, 20мМг бо 4-диметиламінопиридину і 0,4см? метилсульфонілхлориду і перемішуючи суміш протягом 20 годин при 202сС.
Сирий продукт хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,2мм, висота ЗОсм, діаметр 2,О0см), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю дихлорметана і метанолу (97/3 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 1Осм3. Фракції 6-9 і 10-20 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Отриманий 65 залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота ЗОсм, діаметр 2,0см), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 10см?. Фракції 6-11 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 0,14г
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-циклопропілметилсульфонаміду у вигляді пінистої маси кремового кольору
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 0,79 (м:2Н); 0,95 (м:2Н); 2,11 (мин); 2,84 (с:ЗН); 3,17 (т ушир., У-7Гц:2Н); 3,50 (м:2Н); 4,18 (м/1Н); 4,29 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)).
М-1-ІБіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-циклопропіламін може бути отриманий, як описано в прикладі 8, виходячи з 1,5г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ону, 25см З 1,2-дихлоретану, 0,37см3 циклопропіламіну, г триацетоксиборогідрида натрію і 0, Зсм3 1009р-ної оцтової кислоти. Одержують 1,6г
М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-циклопропіламіну у вигляді бурого масла, яке буде використано як таке в наступній стадії.
Приклад 10
М-(1кК,25,45)-Біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-11-Ібіс(4- хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)уметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 8, виходячи Кк! 2,0г
М-(1кК,25,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)аміну, 25см3 дихлорметану, 0,7смЗ триетиламіну, 20мг 4-диметиламінопіридину і 0,4см3 метилсульфонілхлориду і перемішуючи суміш протягом 20 годин. Бурий маслянистий залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,2мм, висота ЗОсм, діаметр 2,0см), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю дихлорметана і метанолу (97/3 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 10см3. Фракції 6-18 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,2мм, висота ЗОсм, діаметр 2,О0см), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 1Осм3. Фракції 8-14 поєднують і досуха упларюють при зниженому тиску (2,7кПа). с
Одержують 0,70г
М-(1кК,25,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)іметилсульфонаміду у вигляді о пінистої маси кремового кольору.
ІСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 1,20-1,75 (м:7Н); 1,84 (т ушир., У-12,5ГЦН); 2,29 (мин); 2,35 (м:1Н); 2,82 (с:ЗН); 3,35-3,55 (м:ЗН); 3,66 (м:1Н); 3,90-4,05 (м:2Н); 4,51 (с/1Н); 7,20-7,45 (м:8Н)). «І
М-(1кК,25,45)-Біциклої(2.2.1|гепт-2-ил-М-11-І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)їамін може бути отриманий ю повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 8, виходячи Кк! 1,5г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-она, 25см3 1,2-дихлоретану, 1,5г (185,25,45)-біцикло|2.2.1Ігептил-З-аміну, 1г триацетоксиборогідриду натрію і 0,Зсм? 100965-ної оцтової кислоти. со
Одержують 2г М-(1кК,25,45)-біцикло(|2.2.1Ігепт-2-ил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іліаміну у вигляді 32 бурого масла, яке буде використано як таке в наступній стадії. -
Приклад 11
М-(1кК,2кК,45)-Біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3З-іліуметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 8, виходячи з 1,8г «
М-(1К,2кК,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іліаміну, 25см3 дихлорметану, З то 0,7смЗ триетиламіну, 20мг 4-диметиламінопіридину і 0,4см3 метилсульфонілхлориду і перемішуючи суміш с протягом 20 годин. Бурий маслянистий залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія :з» 0,063-0,2мм, висота ЗОсм, діаметр 2,0см), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (60/40 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 10см3. Фракції 3-12 поєднують і досуха упарюють при
Зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,2мм, -І висота ЗОсм, діаметр 2,Осм), елюючи під тиском 0,1 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 1Осм3. Фракції 4-10 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску о (2,7кПа). Одержують 0, 1ог «сл М-(1К,2К,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-1-І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іліметилсульфонаміду у вигляді 5р жовтої пінистої маси. і-й ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІї, 5 у м.д.): 1,00-1,85 (м:8Н); 2,14 (мин); 2,33 (мин); 2,82 (с:ЗН);
ЧТ» 3З,40-3,60 (м:4Н); 3,71 (дд ушир., 9-8 і б6ГцЦ:1Н); 4,10 (м:1 Н); 4,47 (с/1 Н); 7,20-7,40 (м:8Н)).
М-(1К,2кК,45)-Біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-З-іліамін може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 8, виходячи Кк! 1,5г 1-І(біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-она, 25см3 1,2-дихлоретану, О,бг (1К,2К,45)-біцикло (22.11
ГФ) гептил-З-аміну, 1,0г триацетоксиборогідриду натрію і 0,Зсм? 100965-ної оцтової кислоти. Одержують 1,8г
М-(1К,2кК,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-11-(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іліаміну у вигляді пасти де кремового кольору, що використовують як таку в наступній стадії.
Приклад 12 60 ІМ-((1-Бензгідрил)азетидин-3-іл|-Я-фенілметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 2г 1-бензгідрил-З-анілінлоазетидину в 40см? дихлорметана доливають 0,7см" метилсульфонілхлориду і потім додають 1,34г триетиламіну. Після перемішування протягом 4 годин 1бхв при 20 оС реакційну суміш двічі промивають водою й органічну фазу висушують над сульфатом магнію і потім досуха упарюють при 509С і зниженому тиску (2,/кКПа). Отримане каштанового кольору масло хроматографують на колонці із силікагелем бо (гранулометрія 0,063-0,2мм, висота 2бсм, діаметр З,бсм), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 5Осм3. Фракції 10-15 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа) Залишок розтирають у диетиловому ефірі, суспензію фільтрують, твердий матеріал віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують З5мг
М-(1-бензгідрил)азетидин-3-іл|-М-фенілметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини.
ІСпектр ЯМР "Н (300 МГЦ, (СО4)5580 46 з добавкою декількох крапель СОЗСООО 44, 5 у м.д.): 2,72 (м:2Н); 2,92 (с:ЗН); 3,36 (м:2Н); 4,32 (с:1Н); 4,73 (м:1Н);7,10-7.45 (м:15Н)). 1-бензгідрил-3-аніліноназетидин може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 8, виходячи з 5г 1-бензгідрилазетидин-З-она, 1,92см З аніліну, 74см3 1,2-дихлоретану, 6,Зг 70 триацетоксиборогідриду натрія і 12см З 1009р-ної оцтової кислоти. Одержують 8,81г 1-бензгідрил-3-аніліноазетидину у вигляді смоли каштанового кольору, що буде використана як така в наступній стадії.
Приклад 13
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід може бути отриманий у 79 такий спосіб. До розчину 1,23г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілового ефіру метилсульфонової кислоти і
О,6бг. М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в 25см3 діоксану додають 1,0г карбонату цезію. Після 5 годин перемішування при температурі кипіння і потім 20 годин при 20 С до реакційної суміші додають 50см? диетилового ефіру і ЗОсм?3 соляного розчину, після чого перемішують і розділяють фази. Органічну фазу ор Висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при 5092С и зниженому тиску (2,7кПа).
Отримане жовтогаряче масло хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,040-0,06Змм, висота 25см, діаметр 2,О0см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (65/35 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 1Осм3. Фракції 6-10 поєднують і досуха упларюють при зниженому тиску (2,7кПа).
Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм, висота 15см, діаметр 1,0см), сч елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (65/35 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом Бсм3. Фракцію 7 досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 011г о
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду у вигляді білого порошку.
ІСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 2,82 (сІЗН); 2,85 (м:2Н); 3,52 (т розщепл., 9-7 і 2ГцЦ:2Н); 4,22 (с/1Н); 4,47 (м:1Н); 6,75-6,90 (м:ЗН); 7,20-7,35 (м:8Н)). «
Метод 2 ю
До розчину 1,41г 1-(біс(4-хлорфеніл)метил)азетидин-3-ола і 0,95г. М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в 100см3 безводного тетрагідрофурану додають під аргоном 0,78см3 диетилазодикарбоксилату і 1,31г о трифенілфосфіну. Після 16 годин перемішування при 202С додають З00см? етилацетату, реакційну суміш двічі «9 промивають 100см3 води, висушують над сульфатом магнію і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). м
Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,2-0,063мм, висота 50см, діаметр 4см), елюючи під тиском 0,6 бар аргону сумішшю циклогексану і зтилацетата (75/25 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом 125см3. Фракції 6-12 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,8г твердої речовини, що розчиняють при нагріванні в суміші етилацетат/дізопропіловий ефір (15/2 по об'єму), « охолоджують і розбавляють 100см З пентану для ініціювання кристалізації. Після відфільтровування і сушіння шщ с одержують 1,0г М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІ)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду у вигляді й білих кристалів, що плавляться при 15490. "» М-(3,5-Дифторфеніл)метилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 3З,5г
З,5-дифтораніліну в 75см3 дихлорметана, повільно додають 2,0смЗ метилсульфонілхлориду, 3,8см3 триетиламіну і 20мг 4-диметиламінопіридину. Після 20 годин перемішування при 20 С до реакційної суміші - додають 20см? дихлорметану і 20см? води, суміш перемішують і розділяють фази. Органічну фазу висушують со над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота 20см, діаметр 2,О0см), елюючи під тиском 0,1 іні бар аргону дихлорметаном і збираючи фракції об'ємом 25см?. Фракції 14-20 поєднують і досуха упарюють при с 20 зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 0,66бг М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду у вигляді білого порошку. 1-ІБіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іловий ефір метилсульфонової кислоти може бути отриманий у такий с» й . . з . спосіб. До розчину 12г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліазетидин-3-олу в 200см" дихлорметана, додають під аргоном протягом 1Охв 3,5см? метилсульфонілхлориду, охолоджують суміш до ж 52С і протягом 10хв доливають 3,8см піридину. Після ЗО годин перемішування при «ж 5 2С і потім 20 годин при 202С реакційну суміш розбавляють о 100см3 води і 100см3 дихлорметана, фільтрують і розділяють на фази. Органічну фазу промивають водою, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Отримане ко масло хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота 40см, діаметр З,Осм), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції 60 об'ємом 100см3. Фракції 4-15 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 6,8г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілового ефіру метилсульфонової кислоти у вигляді жовтого масла. 1-ІБіс(4-хлорфеніл)метил|Іазетидин-3-сл може бути отриманий, використовуючи послідовність операцій, описаній КАТКІТ2КУ А.К. із співроб., 9У. Нейегосусі. Спет., 271 (1994), виходячи з 35,5г гідрохлориду
Ібіс(4-хлорфеніл)метиліаміну і 11,0см? епіхлоргідрину. б5 Гідрохлорид |біс(4-хлорфеніл)метилі|аміну може бути отриманий по методу, описаному ОКІЗАК М. із співроб. у У. Мей. Спет., 885 (1973).
Приклад 14
М-01-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілІ-М-(4,6-диметилпіримід-2-ил)метилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 13 (метод 2), виходячи з 0,20г /МА(4,6-диметилпіримід-2-ил)метилсульфонаміду і 0,308г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-олу. Після хроматографування на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0О,04мм, висота 50см, діаметр 2см), елюючи під тиском 0,6 бар аргону дихлорметаном і потім сумішшю дихлорметана з 195 метанолу і збираючи фракції об'ємом 200см3, Фракції 4-7 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Після кристалізації з діізопропілового ефіру, відфільтровування і сушіння одержують 0,20г 70... М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІ-м-(4,6-диметилпіримід-2-ил)уметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини.
ІЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІЗ, 5 у м.д.): 2,39 (с:бН); 2,89 (т ушир., У-7,5 ГЦ:2Н); 3,51 (с:ЗН); 3,77 (м:2Н); 4,27 (с:1Н); 4,77 (м:и1Н); 6,73 (с/1Н); 7,20-7,35 (м:8Н)).
М-(4,6-диметилпіримід-2-ил)уметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 1,23г 19 2-аміно-4,6-диметилпіримідина, 0,77см3 метилсульфонілхлорида і 5Омг 4-диметиламінопіримідина, розчиненої в 5Осм? дихлорметана, додають 1,4см? триетиламіну при температурі 0еС. Реакційне середовище залишають на 16 годин при кімнатній температурі, двічі промивають 1700см?3 води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 1,0г жовтого порошку, який протягом 1
Години обробляють при 1002С 15см? 1096-ного розчину гідроксиду натрію. Після охолодження реакційну суміш двічі екстрагують 5ХОсм? дихлорметану. Водяну фазу підкислюють 5см З 10 н. соляної кислоти до рН 1 і двічі екстрагують 50см3 дихлорметана. Отримані органічні фази поєднують, промивають 5Осм3 води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Одержують 0,20г М-(4,6-диметилпіримід-2-ил)метилсульфонаміду у вигляді жовтого порошку. Га
Приклад 15
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)уметилсульфонамід може бути отриманий і) повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 13 (метод 2), виходячи з 010г
ІМ-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)уметилсульфонаміду і 0,215г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-олу. Після хроматографування на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,04мм, висота 50см, діаметр см), елюючи «І під тиском 0,8 бар аргону сумішшю етилацетат/циклогексан 20/80 і потім 40/60 по об'єму і збираючи фракції ' з - ! | и юЮ об'ємом босм"у. Фракції 26-31 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7КкПа). Після кристалізації з діізопропілового ефіру, відфільтровування і сушіння одержують 40мг ІФ)
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)уметилсульфонаміду у вигляді білої твердої с речовини.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІї, 5 у м.д.): 3,01 (сЗН); 3,09 (т розщепл., уУ-7 і 1,5ГЦ2Н); 3,70 (т ї- розщепл., 3-7 і 1,5ГцЦ:2Н); 4,28 (с:1Н); 4,76 (м:1Н); 7,20-7,35 (м:8Н); 9,01 (с:1Н)).
ІМ-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)уметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 2,02г 2-аміно-1,3,4-тіадіазолу в 10см? піридину додають 1,5см? метилсульфонілхлориду. Реакційну суміш залишають « на 2 години при кімнатній температурі, додають до неї бОсм? води і фільтрують. Зібрану водяну фазу -о с 79 підкисляють 1 н. соляною кислотою до рН 2 і двічі екстрагують 5Осм З етилацетату. Органічну фазу 2 рази промивають 50см? води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску :з» (2,7кПа), одержуючи 0,1г жовтого порошку.
Приклад 16
М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонамід може бути отриманий -І повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 15, виходячи з 0,50г М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонаміду і б,5г 1-І(біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-олу. Після хроматографування на колонці із силікагелем і (гранулометрія 0,06-0,04мм, висота бОсм, діаметр 2см), елюючи під тиском 0,9 бар аргону сумішшю сл етилацетат/циклогексан 20/80 і потім 40/60 по об'єму, збирають фракції об'ємом ЗОсм3. Фракції 9-12 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Після кристалізації з дізопропілового ефіру, і-й відфільтровування і сушіння одержують 0,21г
ГТ» М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонаміду у вигляді білої твердої речовини.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІї, 5 в м.д.): 2,95-3,10 (м:2Н); 3,00 (с3Н); 3,59 (м:2Н); 4,22 (з ушир.:1Н); 4,69 (м:и1Н); 7,20-7,35 (м:9Н); 7,60 (м:1Н)).
М-(Тіазол-2-ілуметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 1,0г 2-амінотіазолу в 10см3
ГФ! піридину додають 1,5см? метилсульфонілхлориду. Реакційну суміш залишають на 2 години при кімнатній юю температурі, додають до неї бОсм? води, фільтрують і збирають твердий матеріал (0,35г). Зібрану водяну фазу підкисляють 1 н. соляною кислотою до рН 2 і двічі екстрагують 40см З етилацетату. Органічну фазу 2 рази во промивають 50см? води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 0,15г білої твердої речовини зі спектральними характеристиками близькими до характеристик відфільтрованої твердої речовини, що відповідає суміші М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонаміда і
М-(тіазол-2-іл)у-ди(метилсульфоніл)имида, що використовують як такий у наступній стадії.
Приклад 17 б М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІі-М-(3-гідроксифеніл)уметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 0,5г. М-71-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іл)-М-(З-метоксифеніл)метилсульфонаміду в
20см3 дихлорметана додають по краплях при 22 7,63см? 1М розчина триброміду бора. Реакційну суміш залишають на 20 годин при кімнатній температурі, виливають на лід і екстрагують бОсм? дихлорметана.
Органічну фазу тричі промивають 80см? води і потім двічі ВОсм3 насиченого водяного розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 0,3Зг білої пінистої маси, що забирають ацетонітрилом, фільтрують і сушать, одержуючи 0,20г білої твердої речовини.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІї, 5 у м.д.): 2,81 (сІЗН); 2,86 (т ушир., У-7,5ГЦ:2Н); 3,50 (т ушир., 9У-7,5ГЦ:2Н); 4,20 (с:1Н); 4,53 (м:1Н); 5,36 (м:1Н); 6,70-6,85 (м:ЗН); 7,15-7,35 (м:9Н)). 70 Приклад 18
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІ-М-(З-метоксифеніл)уметилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 15, виходячи Кк! 1,58г
М-(З-метоксифеніл)метилсульфонаміду і 2,0г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-олу. Після хроматографування на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,04мм, висота 24см, діаметр 7,8см), елюючи під тиском 0,7 бар аргону сумішшю етилацетат/циклогексан 50/50 і потім 40/60 по об'єму, збирають фракції об'ємом 100см3. Фракції 7-10 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа) (2,05г). Після кристалізації з дізопропілового ефіру, відфільтровування і сушіння одержують /-0,21г
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(З-метоксифеніл)метилсульфонаміду.
М-(3-Метоксифеніл)метилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 5,0г З-метоксианіліна в 150см3 піридину додають при 32С 3,14см? метилсульфонілхлориду. Залишають реакційне середовище на 20 годин при кімнатній температурі, додають до нього 200см? води і 400см3 етилацетату і розділяють на фази.
Органічну фазу З рази промивають 400см? води і 400см? насиченого розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Після хроматографування на Ге колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,04мм, висота 23см, діаметр 7,8см), елюючи під тиском 0,7 бар о аргону сумішшю етилацетат/циклогексан 25/75 по об'єму, збирають фракції об'ємом 10Осм3. Фракції 24-36 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 6,21г
М-(З-метоксифеніл)метилсульфонаміду у вигляді жовтогарячого масла.
Приклад 19 «
М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(З-гідроксиметилфеніл)метилсульфонамід може бути ю отриманий у такий спосіб. До суміші 0,Бг етилового ефіру м-71-(біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти в 20см? толуолу о додають по краплях при -502С 1,46бсм? 2096-ного толуольного розчину гідриду діізопропілалюмінія. Реакційне со середовище залишають на 1,5 години при 02С и 1,5 години при 202С, охолоджують до 02С и повільно додають 20см3 води. Після відфільтровування осаду й екстрагування його етилацетатом органічну фазу 2 рази - промивають 80см? води і потім 8ВОсм?3 насиченого водяного розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа).
Одержують 0,46г масла, що хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0О0,4мм, висота « 20 1бсм, діаметр 4,0см), елюючи під тиском 0,7 бар аргону сумішшю етилацетата/циклогексан (60/40 по об'єму)і 7 с збираючи фракції об'ємом 20см3. Фракції 72-76 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). й Одержують 0,20г М-1-|Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-(3-гідроксиметилфеніл)уметилсульфонаміду У «» вигляді білої твердої речовини.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІз, 5 у м.д.): 1,80 (мин); 2,83 (сІЗН); 2,87 (м:2Н); 3,52 (м:2Н); 4,21 (з ушир.:1Н); 4,60 (м:1Н); 4,74 (д ушир., У-4ГцЦ:2Н); 7,10-7,45 (м:12Н)). -| Приклад 20 с Етиловий ефір М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іл)-М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаній в прикладі 15, виходячи з 1,58г етилового 1 ефіру М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти і 2,0г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-олу. Після хроматографування на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,04мм, висота 24см, діаметр 7,8см), елюючи під тиском 0,7 бар аргону сумішшю етилацетат/циклогексан 50/50 і потім 40/60 по об'єму, збирають фракції ї» об'ємом 100см3. Фракції 7-10 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 2,0г жовтого масла.
Етиловий ефір М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 52 5,0г етил-З-аміно бензоата в 150см? піридину додають при 32С 2,35см? метилсульфонілхлориду. Залишають
ГФ) реакційне середовище на 20 годин при кімнатній температурі, додають до неї 200см3 води і 400см етилацетату
Ге і розділяють на фази. Органічну фазу промивають З рази 400см води і 400см? насиченого розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Після во хроматографування на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,04мм, висота 25см, діаметр 7,8см), елюючи під тиском 0,7 бар аргону сумішшю етилацетат/циклогексан 25/75 по об'єму, збирають фракції об'ємом 100см3.,
Фракції 27-36 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа), одержуючи 5,24г етилового ефіру
М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти у вигляді жовтогарячого масла.
Приклад 21 65 М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-(1-ізобутилпіперид-4-ил)метилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 0,47г
М-411-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-(1-піперид-4-ил)уметилсульфонаміду в 20см3 дихлорметана додають 0,11см3 ізомасляного альдегіду, 0,057смМ З 10095-ної оцтової кислоти і 320мг триацетоксиборогідриду натрію. Після 20 годин перемішування при 20 С до реакційної суміші додають 50см? насиченого водяного розчину гідрокарбонату натрію і розділяють фази. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок очищають хроматографуванням на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота 20см, діаметр 2см), елюючи під тиском 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (40/60 по об'єму) і збираючи фракції об'ємом ЗОсмУ. Фракції 3-15 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,22г 790... М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іл)-М-(1-ізобутилпіперид-4-ил)метилсульфонаміду у вигляді білої пінистої маси.
ЇСпектр ЯМР ї1Н (300 МГц, СОСІз, 5 у м.д3): 0,87 (д, 9У-7Гц:бн); 1,60-1,90 (м:5Н); 1,93 (т ушир., 911,5ГЦ:2Н); 2,03 (д, 9У-7,5ГЦ:2Н); 2,84 (с:3Н); 2,89 (д ушир., У-11,5ГцЦ:2Н); 3,38 (т ушир., У-7ГцЦ:2Н); 3,47 (т ушир., У-7Гц:2Н); 3,62 (м:1Н); 4,08 (м:1Н); 4,43 (с/1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)). 12 11-ІБіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ)-М-(1-піперид-4-илуметилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 19г
М-71-І(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(1-трет-бутоксикарбоніл-піперид-4-ил)метилсульфонаміду в 199см3 діоксана повільно доливають 5Осм? 6 н. розчину хлористоводневої кислоти в діоксані. Після 20 годин перемішування при 202С реакційну суміш упарюють при 502С і зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок забирають що 200см етилацетата і 200см? води. Водяну фазу підлужують 4 н. водяним розчином гідроксиду натрію і потім екстрагують 200см? етилацетата. Цю органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при 5096 і зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 15,5г
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(піперид-4-ил)уметилсульфонаміду у вигляді пінистої маси с кремового кольору.
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІ-М-(1-трет-бутоксикарбоніл-піперид-4-ил)уметилсульфонамід може о бути отриманий у такий спосіб. До розчину 14,7г 4-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іламіно)-(1-трет-бутилкарбоніл)упіперидину в 250см3 дихлорметана повільно додають 4,60см3 метилсульфонілхлорида, потім 4,вОсм3 триетиламіна і 100мг Ж 4-диметиламінопіридину. Після 20 годин перемішування при 20 С до реакційної суміші додають 200см? ю насиченого водяного розчину гідрокарбонату натрію, після чого суміш перемішують протягом ЗОохв і розділяють на фази. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску М (2,7кПа). До отриманої пінистої маси, забраної 250см3 дихлорметана, знову повільно додають 4,вОсмЗ со метилсульфонілхлорида, потім 4,в0смЗ триетиламіна і 100мг 4-диметиламінопіридину. Після 20 годин перемішування при 202 до реакційної суміші додають 200см? насиченого водяного розчину гідрокарбонату ї- натрію, після чого суміш перемішують протягом ЗОхв і розділяють на фази. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа) Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм, висота З5см, діаметр 5см), елюючи під « 0 ТИСКОМ 0,5 бар аргону сумішшю циклогексану і етилацетата (70/30 по об'єму) і збираючи фракції обємом 73 с 250см3. Фракції 4-18 поєднують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 19г
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-трет-бутилкарбонілпіперид-4-ил)уметилсульфонаміду у вигляді :з» спіненої маси кремового кольору, що буде використана як така в наступній стадії. 4-1-ІБіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іламіно)-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин може бути отриманий у такий спосіб. До розчину 9,22г 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-іламіну в З00см3 дихлорметана додають -І 6,58г. 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-она. До охолодженої до 59 суміші додають двома порціями 9,54г сю триацетоксиборогідриду натрію і потім доливають 1,72см? 10095-ної оцтової кислоти. Після 20 годин перемішування при 20 С до реакційної суміші повільно додають 500см? насиченого водяного розчину о гідрокарбонату натрію, після чого суміш добре перемішують і розділяють на фази. Органічну фазу висушують с 20 над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при 5092С и зниженому тиску (2,7кКПа). Одержують 15г 4-(1-Ібіс (4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іламіно)-. (1-трет-бутоксикарбоніл)піперидину у вигляді спіненої маси
Т» кремового кольору, що буде використана як така в наступній стадії.
Приклад 22
М-Бензил-М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)амін: До розчину Збомг 29 1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3З-іламіну в ї5см? дихлорметана додають при кімнатній температурі в
ГФ) атмосфері аргону 0,134см3 бензальдегіду. Суміш охолоджують до 02С, після чого послідовно додають 382мг
ГІ триацетоксиборогідриду натрію і потім 7бмм? оцтової кислоти. Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі суміш вливають у 5б0см? насиченого водяного розчину гідрокарбонату натрію, після чого двічі бр екстрагують 25см? дихлорметану. Об'єднані органічні фази висушують над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол (95/5 по об'єму). Одержують 0,29г
М-бензил-М-(11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іліаміну у вигляді безбарвного масла.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІя; 85 у мч): 2,71 (т ушир., У-7Гц:2Н); 3,42 (м:2Н); 3,49 (м/н); 3,70 65 (с2Н); 4,25 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:1З3Н)). 1-ІБіс(4-хлорфеніл)метил|Іазетидин-З-іламін може бути отриманий у такий спосіб, До -27г
1-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілового ефіру метилсульфонової кислоти, поміщеної в попередньо охолоджений до -602С автоклав, додають 400см суміші метанолу і рідкого аміаку (50/50 за об'ємом).
Реакційне середовище перемішують після цього 24 години при 60 С, потім залишають на повітрі для випарювання аміаку і, нарешті, насухо випаровують при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок забирають 500см З 0,37 н. водного розчину гідроксиду натрію і чотири рази екстрагують 500см? діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази послідовно промивають два рази 100см3 води і 100см? насиченого розчину хлориду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випаровують при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол (95/5 за 70. об'ємом)). Одержують 14,2г 1-|Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іламіну у виді масла, що застигає з утворенням твердої речовини кремового кольору.
Приклад 23
М-Бензил-М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-ілїіметилсульфонамід
До розчину 120мг М-бензил-М-/1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З-ілліаміну в 5см? дихлорметану додають т при кімнатній температурі в атмосфері аргону 104мм3 триетиламіну. Суміш охолоджують до 09С та потім додають 46,4мм? метилсульфонілхлориду і перемішують 16 годин при кімнатній температурі, після чого розбавляють 20см? дихлорметану і двічі промивають 15см? дистильованої води. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа) з утворенням лаку, що Ккристалізують розтиранням у метанолі.
Одержують 42мг М-бензил-М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іліуметилсульфонаміду у виді порошку кремового кольору, що плавиться при 171960.
Приклад 24
М-01-(Біс(4-хлорфеніл)метил)азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторбензил)амін може бути отриманий як у прикладі 22, сУч але з використанням 188мг 3,5-дифторбензальдегіду і Зб9мг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-З-іламіну і 382мг триацетоксиборогідриду натрію без очищення флеш-хроматографією. Одержують О,48г о
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)амін у виді безбарвної олії.
ІЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІ5, 5 в м.ч.): 2,73 (м:2Н); 3,40-3,55 (м:ЗН); 3,70 (с-2Н); 4,26 (сн); 6,69 (тт, У-912ГцЦи1Н); 6,83 (м:2Н); 7,20-7,35 (м:8Н)). «
Приклад 25 ю
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамід
До розчину 4ЗЗмг о //М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторбензил)аміну в ЗОсм? дихлорметану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 347мм? триетиламіну. Суміш охолоджують со до 0еС та потім додають розчин 46,4мм? метилсульфонілхлориду в 5см дихлорметану і перемішують 1 годину
Зо при кімнатній температурі, після чого реакційну суміш розбавляють 20см З дихлорметану і двічі промивають т 15см3 дистильованої води. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Залишок вводять у виді етанольного розчину в патрон Вопа Еш СХ (10Гг), послідовно елююя метанолом і 1М розчином аміаку в метанолі. Аміачні фракції поєднують і насухо випарюють « 40. при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи в такий спосіб О,44г -о
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)іметилсульфонаміду у виді пінистої маси с кремового кольору. :з» ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,81 (сІЗН); 3,02 (т ушир., У-7,5ГЦ:2Н); 3,38 (т ушир., 9-7,5Гц:2Н); 4,23 (с:1Н); 4,40 (м:1Н); 4,54 (с:2Н); 6,75 (тт, У-9 і 2ГцЦ:1Н); 6,95 (м:2Н); 7,25 (м:8Н)).
Приклад 26 -І М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ил)-М-(3,5-дифторбензил)ацетамід сю До розчину 2г М-/1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторбензил)аміну в 75см? дихлорметану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 1,6см? триетиламіну. Суміш охолоджують до 09С та о потім додають по краплях розчин 0,6бсм З ацетилхлориду і перемішують 16 годин при кімнатній температурі, 4! 20 після чого реакційну суміш розбавляють 50см З дихлорметану і двічі промивають 20см? дистильованої води.
Їх Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на колонку із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол (98/2 за об'ємом). Одержують 1,2г
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)ацетаміду у виді безбарвної олії.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІ5, 5 у м.ч.), спостерігають суміш ротамерів: 2,06 і 2,14 (2с:ЗН у сумі);
ГФ) 2,97 (м:2Н); 3,43 (м2Н); 420 їі 4,25 (2с1Н в сумі); 4,54 і 4,75-4,80 (м/н в сумі); 4,68 і 4,78 (2с
Ге ушир.:2Н в сумі); 6,70 (м:ЗН); 7,24 (з ушир.:8Н)).
Приклад 27 во М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(пірид-4-илметил)метилсульфонамід
До розчину 398мг М-1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілі-М-(пірид-4-илметил)аміну в всм? дихлорметану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 34бмм3 триетиламіну. Реакційну суміш охолоджують до 02С, додають 155мм? метилсульфонілхлориду, перемішують З години при кімнатній температурі, розбавляють ЗБсм? дихлорметану і двічі промивають 20см? дистильованої води. Органічну фазу висушують над 65 сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол (97/3 за об'ємом))Ї. Одержують
288мг М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іл)-М-(пірид-4-илметил)метилсульфонаміду у виді пінистої маси кремового кольору.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,83 (сІЗН); 3,02 (т ушир., У-7,5ГцЦ2Н); 3,40 (т ушир., 4ЕТ,ЗГЦІ2Н); 423 (с1Н); 4,43 (м:1Н); 4,57 (с2Н); 7,20-7,35 (м:8Н); 7,32 (д ушир., 9У-5,5ГцЦ:2Н); 8,60 (д ушир., уУ-5,5ГцЦ:2Н)).
Приклад 28
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-(пірид-4-илметил)амін може бути отриманий у такий спосіб. До розчину ЗбОмг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліазетидин-З-іламіну в 15см? дихлорметану додають при кімнатній 70 температурі в атмосфері аргону 0,12бсм3 4-піридоксалю. Реакційну суміш охолоджують до 09С та потім послідовно додають 382мг триацетоксиборогідриду натрію і потім 70мм? оцтової кислоти. Після 72 годин перемішування при кімнатній температурі суміш вливають у 100см З насичені водні розчини гідрокарбонату натрію, після чого двічі екстрагують 100см З дихлорметану. Об'єднані органічні фази промивають 5БОсм? дистильованої води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок вводять у виді розчину в 5см? метанолу в патрон Вопа Еш СХ (10г), послідовно елюоюючи 5Осм? метанолу і ббсм? 1М розчином аміаку в метанолі. Аміачні фракції поєднують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи в такий спосіб О,48г
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(пірид-4-илметил)амін у виді безбарвної олії.
Приклад 29
М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(пірид-3-илметил)метилсульфонамід
Повторюючи послідовність операцій приклада 27, але виходячи Кк! Звомг
М-41-І(біс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(пірид-3-илметил)аміну, одержують З19мМг
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил)азетидин-3-іл)-М-(пірид-З-илметил)метилсульфонаміду У виді пінистої маси сєч
Кремового кольору. о
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІЗ, 85 у м.ч.): 2,80 (сЗН); 3,02 (т розщепл., У-7 і 1,5 ГЦ:2Н); 3,38 (т розщепл., 9-7 і 1,5Гц:2Н); 4,22 (с:/1Н); 4,35 (м:1Н); 4,56 (с-2Н); 7,23 (з ушир.:8Н); 7,31 (дд, 9-8 і 5Гц:1Н); 7,80 (д ушир., У-8Гц:1Н); 8,57 (дд, 9-5 і 1,5Гц:1Н); 8,63 (д ушир., 9У-1,5Гц:1Н)).
Приклад 30 «
М-11-(Біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-(пірид-3-илметил)амін може бути отриманий як у прикладі 28, ю але виходячи з 0,124см З З-піридоксалю, 0,3бг 1-|біс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-З-іламіну і 0,38г триацетоксиборогідриду натрію. Одержують у такий спосіб 044г юю
М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-(пірид-3-илметил)аміну у виді безбарвної олії. со
Приклад 31 3о М-21-(Біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(1,1-діоксо-1Н-1- 5,6-бензо|4|ізотіазол-З3-іл)амін в
До ЗВбмг 1-(біс(4-хлорфеніл)метилІіазетидин-З-ілового ефіру метилсульфонової кислоти в 1Осм? диметилформаміду додають 182мг 1,2-бензізотіазол-3-амін-1,1-діоксиду і 32бмг карбонату цезію. Після цього реакційне середовище перемішують 9 годин при 10092 та насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа). « 20 Залишок чотири рази промивають 5см? киплячої дистильовані води, розбивають перемішуванням у бсм З з дистильованої води при кімнатній температурі, потім відфільтровують і очищають флеш-хроматографією на с колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол (98/2 за об'ємом) Одержують 5Змг ; т М-71-(біс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(1,1-діоксо-1Н-1- 5,6-бензо|д|ізотіазол-З-іл)аміну у виді пастоподібного продукту.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІ5, 5 у мч): 3,17 (м:2Н); 3,61 (т ушир., 9У-7,5Гц:2Н); 4,37 (син); 4,75 -І (м:1Н); 6,30-6,40 (м:1Н); 7,20-7,35 (м:8Н); 7,62 (д ушир., 9У-7,5ГцЦ:1Н); 7,69 (т ушир., 9У-7,5ГцЦ:1Н); 7,76 (т ушир., У-7,5Гц:1Н); 7,93 (д ушир., У-7,5Гц:1Н)). о 1,2-бензізотіазол-3-амін-1,1-діоксид може бути отриманий за методом, описаному Зіовз5з Р. із співавт., с Спет. Вег. (1975), 108 (12), 3855 - 63.
Приклад 32 і-й М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)метилІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)-М'-трет-бутилоксикарбонілсульфамід може чз» бути отриманий у такий спосіб. До розчину 0,095см3 трет-бутилового спирту в 2см? безводного дихлорметану додають 0,048см3 хлорсульфонілізоціанату, перемішують 2хв і послідовно додають 0,21г
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)аміну в 1,25см? безводного дихлорметану і 25 потім 0,084см? триетиламіну. Після перемішування протягом 1 годин при температурі близькій до 202С додають (Ф) при швидкому перемішуванні 2см? насиченого розчину бікарбонату натрію. Реакційну суміш розділяють на фази,
Ге висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при 509 та зниженому тиску (2,7кПа).
Отриманий залишок хроматографують у патроні Магіап (бсм), що містить Зг тонкого силікагелю 6о (0,040-0,063мм), вводячи і елююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат за допомогою насосу Ошгатаї і збираючи фракції обсягом 2см?. Фракції 6-17 поєднують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кПа) і 402С протягом 2 годин. Одержують у такий спосіб бімг
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)-М'-трет-бутилоксикарбонілсульфаміду У виді білої пінистої маси. 65 ЇСпектр ЯМР "Н (400 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 1,47 (с9Н); 2,77 (т ушир., 9У-8ГцЦ:2Н); 3,52 (м:2Н); 4,19 (с/1Н); 5,06 (м:1Н); 6,75 - 6,90 (м:ЗН); 7,15 - 7,35 (м:8Н)).
Приклад 33 (к5)-М-71-(4-хлорфеніл)піридин-3-ілметилІ|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші 0,2г 3-Ібром-(4-хлорфеніл)метил|Іпіридину і 0,22г гідрохлориду
М-азетидин-З-іл-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в 10см3 ацетонітрилу додають 0,2г карбонату калію і 2Змг йодиду калію, після чого кип'ятять суміш протягом З годин. Після додавання 0,2г карбонату калію кип'ятять суміш ще 15 годин. Після охолодження до 2123 видаляють фільтрацією нерозчинний матеріал і насухо випарюють фільтрат при 409С та тиску 2,7кПа. Одержують 17Омг безбарвного лаку, що очищають хроматографією в патроні із силікагелем (51/-020-005, РіазпРаск, допез СпПготайодгарпу Іітійеда, Мем Коад, 70. Непдоєд, Мід Сіатогдап, СЕ82 ВАШ, Великобританія), елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат 1/1 (бсм З/хв, фракції по 5см"). Фракції з В/-5/57 (циклогексан/етилацетат, пластинка із силікагелем, Мегск 1.05719, Мегтск
Кода, 64271 Юагптвіаді, Німеччина) поєднують і насухо випарюють при тиску 2,/7кПа і 402С, що дає 100мг (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)піридин-3-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду, що плавиться при 11026. то ЇСпектр ЯМР "Н (300 МГц, (СО53)»5О аб, 5 у мая): 2,77 (м:2Н); 2,98 (сІЗН); 3,38 (м:2Н); 4,50 (син); 4,70 (мин); 7,11 (м:2Н); 7,20-7,40 (м:2Н); 7,34 (д, 9У-8ГцЦ:2Н); 7,41 (д, У-8Гц:2Н); 7,72 (д ушир., У-8ГцЦ:1Н); 8,40 (дд, 9-5 і 1,5Гц:1Н); 8,58(д, 9У-1,5Гц:1Н).
Обидва ізомери (к5)-М-71-(4-хлорфеніл)піридин-3-ілметилІазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду можуть бути розділені на нерухомої хіральної фазі СНІКАСЕЇГЇ 00.
Перший ізомер:
Спектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,82 (сЗН); 2,87 (м:2Н); 3,53 (м:2Н); 4,29 (син); 447 (м:і1Н); 6,80 (м:3Н); 7,19 (дд, 9У-8 і 5ГцЦІ2Н); 7,20-7,35 (м:4Н); 7,62 (д ушир., 9У-8ГцЦ:1Н); 8,45 (д ушир, с чкОГц1Н); 8,59 (з ушир.1Н)). о
Другий ізомер:
Спектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,82 (сІЗН); 2,87 (м:2Н); 3,54 (м:2Н); 4,29 (сн); 4,48 (мін); 6,80 (м:ЗН); 7,19 (дд, 9-8 і Б5ГЦ1Н); 7,25-7,35 (м:4Н); 7,62 (дт, 9-8 і 2Гц:1Н); 8,46 (дд, 9-5 і 2Гц1Н); 8,59 (д ушир., У-2Гц:1Н)). «І
Гідрохлорид М-азетидин-3-іл-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду може бути отриманий у такий спосіб. У ю 5Обсм З гідрогенізаторі гідрують протягом 4 годин розчин 1г
М-(1-бензгідрилазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в суміші 2,5см? ЇМ солянії кислоти і юю 0,41см3 оцтової кислоти в присутності 0,161г гідроксиду паладію під тиском ЗО бар водню. Каталізатор со видаляють фільтрацією через шар целіту, після чого фільтрат насухо випарюють при 40 2С и тиску 2,7кПа, одержуючи бЗОмг М-азетидин-3-іл-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду, що плавиться при 21626. -
М-(1-бензгідрилазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаної в прикладі 13 (метод 2), у такий спосіб. До розчину 2г 1-бензгідрилазетидин-3-олу в 100см3 тетрагідрофурану послідовно додають О,86бг « 20 М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду, 3,28г трифенілфосфіну і потім 2мл діетилазодикарбоксилату, у с спостерігається підвищення температури від 22 до 292С, а також утворення осаду після завершення додавання . діетилазодикарбоксилату. Суміш залишають на 20 годин при 222С, видаляють осад фільтрацією і насухо ,» випарюють фільтрат при 402С та тиску 2,7кПа. Залишок 20хв розтирають з 5см? метанолу при 212С, одержуючи 1,07г. М-(1-бензгідрил-азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в виді білої аморфної твердої речовини. -| 1-бензгідрилазетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до послідовності операцій, описаної КАТКІТКУ сю А.К. зі співроб., -). Не(егосусі. Спет.,271 (1994). 3-І(Бром-(4-хлорфеніл)метил|піридин одержують у такий спосіб. До 1,5г (4-хлорфеніл)пірид-З-илметанолу о додають 3,5см? 48965-ого розчину бромистоводневої кислоти в оцтовій кислоті і 1см? ацетилброміду. Отриману в с 20 такий спосіб суміш, що має бурштиновий колір, кип'ятять 4 години, потім охолоджують до 20 С та насухо випарюють при 402С тиску 2,7кПа, одержуючи 1,53г 3-Ібром-(4-хлорфеніл)метил|піридину (К-75/90, 254 нм,
Т» пластинки із силікагелем, тип 1.05719, Мегск Кда, 64271 Юагтвіаді, Німеччина). (4-Хлорфеніл)пірид-3-илметанол одержують у такий спосіб. До розчину Зг З-піридоксаля в тетрагідрофурані при 52С додають 20см? 1М розчину 4-хлорфенілмагнійброміду в діетиловому ефірі. Після охолодження до 202С 25 продовжують реакцію протягом 15 годин при перемішуванні. Після цього додають 20см З насиченого розчину
Ф) хлориду амонію і потім 20см? етилацетату. Суміш розділяють на фази й органічні фази екстрагують додатковими ко 20см3 етилацетату. Органічні екстракти поєднують і висушують над сульфатом магнію, після чого насухо випарюють при 402С та тиску 2,7кКПа. Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (Атісоп, 20-45 ум, 60 50г силікагелю, стовпчик діаметром бсм), елююючи сумішшю від 80/20 до 50/50 під тиском аргону 0,4 бар.
Фракції, що містять сполуку з КТ-13/53 (пластинки із силікагелем, МегсК 1.05719, Мегск Кда, 64271 Юагтвіавдії,
Німеччина) поєднують (РЮі насухо випарюють при 409Сб тиску 2,7кПа, одержуючи 2,53гГ (4-хлорфеніл)пірид-3-илметанолу.
Приклад 34 бБ М-11-ІБіс(4-фторфеніл)метилІазетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід одержують у такий спосіб. До суміші 0,2г 4,4-дифторбензгідрилхлориду і 0,26г гідрохлориду
М-азетидин-3-іл-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в 1О0смУ ацетонітрилу додають 0,36г карбонату калію і 27мг йодиду калію, після чого кип'ятять суміш протягом З годин. Після охолодження до 21 С видаляють фільтрацією нерозчинний матеріал і насухо випарюють суміш при 402С та тиску 2,7кКПа. Залишок розтирають з ЗО0см3 етилацетату і видаляють твердий матеріал фільтрацією. Фільтрат насухо випарюють при 402С та тиску 2,7кПа, одержуючи 9Омг блідо-жовтої твердої речовини, що очищають хроматографією в патроні Вопаєвіці ЗСХ, що містить 2г щеплені оксиди кремнію (1225-6019, Магіап Аззосіа(ев, Іпс, 24201 Ргатріоп Амепие, Нагрог Сйу,
СА9ЗО710, ОА), елююючи 2М метанольним розчином аміаку. Фракції з КТ 16/82 (циклогексан/(етилацетат 7/3, пластинка із силікагелем, тип 1.05719, Мегск Кода, 64271 РБагтвіаді, Німеччина) поєднують і випарюють при тиску 2,77кПа і 409, одержуючи 243Ммг
М-411-Ібіс(4-фторфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду, що плавиться при 9820.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, (с03)2юО ав, 5 у мч): 2,74 (т ушир., У-7ГцЦ:2Н); 3,00 (с:ЗН); 3,37 (т ушир.,
У-7ГцЦ:2Н); 4,43 (с:/1Н); 4,69 (м:1Н); 7,05-7,20 (м:бН); 7,28 (тт, 9-9 і 2,5Гц:2Н); 7,40 (м:4Н)).
Приклад 35 (К5)-М-11-ІБіс(4-хлорфеніл)пірид-4-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід може бути отриманий у такий спосіб. До суміші приблизно л10Омг (4-піридил)-(4-хлорфеніл)ухлорметану, 14Змг
М-азетидин-3-іл-М-(3,5-дифторфент)метилсульфонамід, 17мг йодиду калію і 200мг карбонату калію в 5см? ацетонітрилу перемішують приблизно 18 годин при температурі близької до 2020. Після цього реакційну суміш кип'ятять З години, додають 17мг йодиду калію і продовжують кип'ятіння ще 2 години. Після охолодження до температури близької до 202 реакційну суміш фільтрують на пористому склі. Твердий матеріал обполіскують ацетонітрилом і потім 2 рази Зсм? етилацетату. Об'єднаний фільтрат насухо випарюють при зниженому тиску.
Одержують 23Омг блідо-жовтої пасти, що очищають за допомогою препаративної хроматографії в тонкому шарі силікагелю (4 препаративні пластинки Мгеск Кіезеїде! 60254; 20х20см, товщина 0О,5мм)|, елююючи сумішшю "су метанол/дихлорметан (5/95 за об'ємом). Після елюювання зони, що відповідає цільовому продукту, фільтрації на пористому склі і розпарюванні розчинників при зниженому тиску і температурі близької до 409 одержують 12мг о (к5)-М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)пірид-4-илметиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду.
ІСпектр ЯМР "Н (300 МГц, СОСІ5, 5 у м.ч.): 2,82 (сІЗН); 2,96 (м:2Н); 3,50-3,80 (м:2Н); 4,33 (мин); 4,54 (м:1Н); 6,82 (м:ЗН); 7,20-7,45 (м:бн); 8,53 (д ушир., У-5,5Гц:2Н)). «
Обидва ізомери ю (к5)-М-11-(біс(4-хлорфеніл)пірид-4-илметиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду можуть бути розділені на нерухомі хіральні фази СНІКАСЕЇ 00. ІФ)
Перший ізомер: с
Спектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІЗ, 5 у м.ч.): 2,83 (сІЗН); 2,87 (т ушир., 9-7,5Гц:2Н); 3,51 (м:1Н); 3,60 (м:/1Н); 4,24 (с:1Н); 4,50 (м:1Н); 6,82 (м:ЗН); 7,20-7,35 (м:бн); 8,50 (д ушир., У-5,5Гц:2Н)). -
Другий ізомер:
Спектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,83 (сІЗ3Н); 2,88 (т, 9-7,5ГЦ:2Н); 3,51 (м:1Н); 3,61 (м/н); 4,25 (с11Н); 4,51 (м:/1Н); 6,81 (м:ЗН); 7,20-7,35 (м:бн); 8,50 (д ушир., 9У-5,5Гц:2Н))|. « дю (4-піридил)-(4-хлорфеніл)ухлорметан може бути отриманий у такий спосіб. До суспензії 100мг - с (4-піридил)-4-хлорфеніл)уметанолу в 2см3 толуолу, охолодженої до температури близької до 02С, додають й 0,0598см тіонілхлориду. Залишають реакційне середовище на 2 години при температурі близької до 02С та "» потім на 1 годину при температурі близької до 202С та випарюють при зниженому тиску. Одержують приблизно 10Омг (4-піридил)-(4-хлорфеніл)хлорметану у виді білої твердої речовини. (4-Піридил)-4-хлорфеніл)уметанол може бути отриманий у такий спосіб. До розчину /-2г - 4-(4-хлорбензоил)піридину в 1б60см? етанолу додають при температурі близької до 202 348мг тетрагідробориду со натрію. Після 2 годин перемішування при температурі близької до 202 додають З9Омг тетрагідробориду натрію. сл Через 1,5 години (при тій же температурі) реакційне середовище розбавляють 200см З дихлорметану і 200см води. рН водної фази доводять до величини 5 додаванням приблизно 1З3см З 1 н. соляної кислоти. Після 1 20 поділу фаз водну фазу З рази екстрагують 100см? дихлорметану. Органічні фази поєднують, висушують над
Їх» сульфатом магнію, фільтрують і випарюють при зниженому тиску. Одержують 2г (4-піридил)-4-хлорфеніл)метанолу у виді білого порошку.
Приклад 36
До розчину ЗЗОмМг М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілЛЗ,5-дифторбензил)аміну в 25см3 тетрагідрофурану додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону 24,4мг 7595-ний дисперсії гідриду (Ф, натрію в мінеральній олії. Суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі і додають 5омм?
ГІ метилхлорформіату і продовжують перемішування протягом 18 годин в тих же умовах. До реакційної суміші додають 0,Зсм3 дистильованої води і відганяють тетрагідрофуран на роторному випарнику. Отриманий залишок бр екстрагують дихлорметаном, органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і насухо випарюють при зниженому тиску (2,7кКПа). Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на колонці із силікагелем
Ї(елюент: дихлорметан/метанол (97,5/2,5 за об'ємом). Одержують 328мг метилового ефіру 11-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іл)-(3,5-дифторбензил)карбамінової кислоти у виді безбарвної олії.
ЇСпектр ЯМР "Н (300 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,97 (м:2Н); 3,39 (м:2Н); 3,71 (сІЗН); 4,24 (з ушир.Н); 65 4,45 (м:1Н); 4,57 (с:2Н); 6,65-6,80 (м:ЗН); 7,15-7,30 (м:8Н)).
Приклад 37
(к5)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід може бути отриманий повторенням послідовності операцій, описаної в прикладі 33, виходячи з 0,16 (К5)-5-І(бром-(4-хлорфеніл)метилі|піримідину, 0,131г гідрохлориду
М-азетидин-З-іл-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду в Бсм3 ацетонітрилу, ЗОЗмг карбонату калію і 95мг йодиду калію. Одержують 26бмг (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)піримід-5-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду у виді жовтої пінистої маси.
ЇСпектр ЯМР "Н (400 Мгц, СОСІї, 5 у мч): 2,83 (сІЗН); 2,91 (м:2Н); 3,57 (м:2Н); 4,31 (сн); 4,50 70. (м:1Нн); 6,75-6,90 (м:ЗН); 7,29 (с:4Н); 8,71 (с:2Н); 9,08 (с:1Н)|.
Лікарські засоби за винаходом складаються зі сполуки формули І або ізомеру чи солі цієї сполуки в чистому стані або у виді композиції, в якій ця сполука асоційована з будь-яким іншим фармацевтичним сумісним продуктом, що може бути інертним чи фізіологічно активним. Лікарські засоби за винаходом можуть застосовуватися перорально, парентерально, ректально або місцево.
Як тверді композиції для перорального застосування можуть використовуватися таблетки, пігулки, порошки (желатинові капсули, крохмальні облатки) чи гранули. Активний початок за винаходом змішують у цих композиціях в струмі аргону з одним чи декількома інертними розріджувачами, такими як крохмаль, целюлоза, сахароза, лактоза чи кремнезем. Ці композиції, крім розріджувачів можуть також містити інші речовини, наприклад, один чи кілька мастильних агентів, таких як стеарат магнію чи тальк, барвник, оболонку (драже) чи лак.
Як рідкі композиції для перорального застосування можуть використовуватися фармацевтично прийнятні розчини, суспензії, емульсії, сиропи й еліксири, що містять інертні розріджувачі, такі як вода, етанол, гліцерин, рослинні олії чи парафінова олія. Ці композиції можуть містити і відмінні від розріджувачів речовини, наприклад змочувальні, підсолоджуючі, загущаючі, ароматизуючі чи стабілізуючі продукти. Ге
Стерильні композиції для парентерального застосування можуть бути переважно водними чи неводними о розчинами, суспензіями чи емульсіями. Як розчинник чи носій може бути використана вода, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, зокрема, маслинова олія, прийнятні для ін'єкції органічні складні ефіри, наприклад етилолеат, чи інші придатні органічні розчинники. Ці композиції можуть також містити допоміжні засоби, зокрема, змочувальні агенти, ізотонізатори, емульгатори, диспергенти і стабілізатори. Стерилізація «І може бути здійснена безліччю способів, наприклад асептичною фільтрацією, введенням у композицію агентів, ю що стерилізують, опроміненням чи нагріванням. Вони можуть бути також отримані у виді твердих стерильних композицій, що можуть бути розчинені безпосередньо перед застосуванням у стерильній воді або будь-якому ів) іншому придатному для ін'єкцій стерильному середовищу. с
Композиції для ректального застосування являють собою супозиторії чи ректальні капсули, що крім активного продукту містять наповнювачи, такі як олія какао, напівсинтетичні гліцериди чи поліетиленгліколі. -
Композиції для місцевого застосування можуть, наприклад, являти собою креми, лосьйони, очні примочки, рідини для полоскання порожнини рота, краплі для носа чи аерозолі.
В області терапії людини сполуки за винаходом можуть бути, зокрема, використані для лікування і « попередження психозів, включаючи шизофренію, тривожних станів, депресії, епілепсії, нейродегенерації, мозжечкових і спиномозжечкових розладів, порушення когнітивних функцій, черепномозкової травми, панічних - с приступів, периферичних нейропатій, глауком, мігрені, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хореї ч Гентингтона, синдрому Рейно, тремору, обсесивно-компульсивного синдрому, старечого слабоумства, порушень -» тимусу, синдрому Турета, уповільненої дискінезії, двохполюсних розладів, рака, порушень рухового апарата під впливом лік, дистоній, ендотоксемічних шоків, геморагічних шоків, гіпотензії, безсоння, імунологічних захворювань, розсіяного склерозу, блювот, астми, порушень апетиту (булімія, анорексія), ожиріння, порушень -і пам'яті, порушень проходу по кишечнику, при скасуванні хронічного лікування, при лікуванні синдрому сю скасування алкоголю чи лік (наприклад, опіоїдів, барбітуратів, коноплі, кокаїну, амфетамінів, фенцикліду, галюциногенів, бензодіазепінів), таких як аналгетики чи підсилювачі анальгетичной активності наркотичних і 1 ненаркотичних лік. сл 50 Дози залежать від бажаного ефекту, від тривалості лікування і від використовуваного способу введення.
Звичайно вони лежать у межах від 5 до 1000мг на добу при пероральному введенні в дорослого, у той час як їз» разові дози варіюють від 1 до 25О0мг активної речовини.
У загальному випадку лікарю варто визначати придатне дозування в залежності від віку, ваги й інших факторів, що відносяться до лікування лікуємого індивідуму.
Композиції за винаходом ілюструють наступні приклади: о Приклад А
Використовуючи звичайні методи, готують желатинові капсули з дозою 50мг активного продукту, що мають іме) наступний склад: во Сполука формули І Бомг
Целюлоза 18мг
Лактоза ББмг
Колоїдний кремнезем 1мг
Карбоксиметилкрохмаль натрієвий 1О0мг 65 Тальк 1омг
Стеарат магнію 1мг
Приклад В
Використовуючи звичайні методи, готують таблетки з дозою 50мг активного продукту, що мають наступний склад:
Сполука формули І Бомг
Лактоза 104мг
Целюлоза дОмМг
Полівідон 1Омг
Карбоксиметилкрохмаль натрієвий 22мМг
Тальк 1Омг
Стеарат магнію 2мМг
Колоїдний кремнезнем 2мМг 19 Суміш гідроксиметилцелюлози, гліцерину й оксиду титану (72/3,5/24,5) у достатній кількості до 245мг у кінцевій таблетці з оболонкою.
Приклад С
Готують розчин для ін'єкцій, що містить 1Омг активного продукту, що має наступний склад:
Сполука формули І 1Омг
Бензойна кислота 8Омг
Бензиловий спирт О,Обмл
Бензоат натрію 8Омг 9595-ий етанол О4мл с
Гідроксид натрію 24мг Ге)
Пропіленгліколь 1,бмл
Вода в достатній кількості до А4мл «І
Claims (1)
- Формула винаходу о юю1. Фармацевтична композиція, що містить як активне начало щонайменше одну сполуку формули: со Е ХК -ВЕ. цу з Ф « ВЕ - с в якій :з» Ку. означає радикал -М(К.)Кв, -М(К4)-СО-К», -МЩ(Ка)-5О2 в, Е» та Кз, однакові або різні, означають або ароматичний радикал, вибраний з фенілу, нафтилу та інденілу, Що можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, - алкокси, форміл, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аЇК, ціано, -СООН, -СОбаїкК, -СОМК,Рв, -СО-МН-МКоКіо, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, о алкілсульфонілалкіл, гідроксіалкіл або -аік-МК;Ка; або гетероароматичний радикал, вибраний з наступних с циклів: бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензотієніл, фурил, імідазоліл, ізохроманіл, ізохіноліл, піроліл, піридил, піримідил, хіноліл, 1 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, тіазоліл та тієніл, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, Т» алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, -СООН, -СО0баїкК, -СО-МН-МКекКчо, -СОМКОКа, -аік-МКоКіо, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкілсульфанілалкілом, алкілсульфінілалкілом, алкілсульфонілалкілом або гідроксіалкілом;КЕ. означає радикал -С(К44)(К42)-Неї, Неї, -С(К44Х(К42)-Аг, Аг, циклоалкіл або норборніл; К5 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -адік-СОМКВа, -аіїк-МК,Ка, алкокси, Аг, Неї, (Ф; -СНоАг, -СНьоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; ГІ Кв означає радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОдаїк, -адік-СОМК.Ка, -аіїк-МККа, алкокси, Аг, Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; во КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Ко та Ко, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, -СОоаїК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк-О-аїкК або гідроксіалкіл, або ж Ко та Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, де утворюють насичений або ненасичений моно- чи біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, -СОаїк, -«СОСаїк, -«СО-МмнНаїк, -С5-МНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аїК або -СО-МН»; Кі1 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СООаїк, -аїік-СОМК.Ра, -аїк-МК.,Ра, алкоксіалкіл, Аг, Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; Кі» означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, аїік-СОсаїк, аїк-СОМАК.Ка, -аїк-МК.Ра, алкоксіалкіл або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; або ж К.4 та Ку», разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний цикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; 70 Аг означає феніл, нафтил або інденіл, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СбО-аїК, ціано, -СООН, -СОбаїкК, -СОМКзК.а4, -СО-МН-МК.5Кчв, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аік-МКу5К.в, -МКу5Кчв, алкілтіосалкіл, форміл, СЕз, ОСЕ»з, Неї, -О-аіїк-МН-циклоалкіл, -502МН», гідрокси, гідроксіалкіл, -МН-СО-аїКк, -МН-СООаїЇкК або, за двома суміжними атомами вуглецю, діоксиметиленом; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, та який може бути заміщений одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотовмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів, Кіз та Ку4 однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К/4, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома с г апкільними радикалами; аїК означає алкіл або алкілен, (8) причому алкільні або алкіленові радикали та частини молекул або алкоксильні радикали та частини молекул мають прямий або розгалужений ланцюг та містять від 1 до 6 атомів вуглецю, а циклоалкільні радикали містять від З до 10 атомів вуглецю; «г зо оптичні ізомери цієї сполуки та її фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами.2. Фармацевтична композиція за п. 1, для якої у формулі І Неї вибирають з бензимідазолу, бензоксазолу, о бензотіазолу, бензотіофену, циноліну, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піразолу, піролу, піридину, ю імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, тіадіазолу, піперидину, піперазину, триазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних ме) замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ»з або СЕ». ї-З. Фармацевтична композиція за п. 1, для якої в сполуці формулиКу. означає радикал -М(К.)Кв, -М(К4)-5О2Кв, Ко означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїК, ціано, -«СОМК.Ка, гідроксіалкіл або -аїк-МК,Ка, або « гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу що можуть бути не ше) с заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси,. -СОМА Кв, -аїк-МКоК.о, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; и? Кз означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїкК, ціано, -СОМК.Ка, гідроксіалкіл або -аїк-МАК,Ка, або гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не -І заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМА Кв, -аїк-МКоК.о, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; о КЕ. означає радикал -С(К44)(К42)-Неї, Неї, -С(44Х(К42)-Аг, Аг або норборніл; с К5 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -адік-СОМК,Ка, -аіїк-МК.Ка, алкокси, -СНеоАг, -СньНеї! або алкіл; 1 Ке означає радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -аїк-СОМК.Ка, -аіїк-МК.Ра, алкокси, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл; ї» КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Ко та Ко, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, -СОаїК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк-О-аїкК або гідроксіалкіл, або ж Ко та Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, Ф) утворюють насичений або ненасичений моно- чи біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може ка містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, -СОаїк, -СОдаїк, -«СО-Мнаїк, оксо, гідроксіалкіл або -СО-МН»; во Кі1 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, аїк-СОдОаїк, аяік-СОМК,Ра, -аік-МК.Ра, алкоксіалкіл, Аг, Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; Кі» означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, аїік-СОсаїк, аїк-СОМАК.Ка, -аїк-МК.Ра, алкоксіалкіл або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; або ж К.4 та Ку», разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний б5 Цикл, що має від З до 10 ланок, який може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами;Аг означає феніл або нафтил, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СО-аЇК, ціано, -СОМК.зКіа4, алкілсульфоніл, -аік-МКі5Ків, -МКі5Ків, СЕз, ОСЕ», 5О»МН», гідрокси, гідроксіалкіл або, за двома суміжними атомами вуглецю, діоксиметиленом; Неї означає гетероцикл, вибраний з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, тіадіазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ»з або СЕ». Кіз та К.4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К.і4, разом з атомом азоту, з 7/0 яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та який може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; оптичні ізомери цієї сполуки та її фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами.4. Фармацевтична композиція за п. 1, для якої в сполуці формулиКу. означає радикал -М(К./)-502Кв, Ко означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМК,Ка, гідроксіалкіл або -аік-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМЕК Ка або гідроксіалкілом; Кз означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, сч алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМК,Ка, гідроксіалкіл або -аік-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не і) заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМЕК Ка або гідроксіалкілом;КЕ. означає радикал -Неї або Аг; «г зо Ке означає гідроксіалкіл або алкіл; КЕ; та Ка, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К; та Кв, разом з атомом азоту, з яким що) вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може ю містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Аг означає феніл або нафтил, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: ме) Зв Галоген, алкіл, алкокси, -СО-аїК, ціано, -«СОМЕК за, «акме в, «МАч5Кв, СЕз, ОСЕ», -5О02МН», гідрокси або ї- гідроксіалкіл; Неї означає гетероцикл, вибраний з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, тіазолу, тіадіазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних « замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ»з або СЕ»; з с Кіз та К.4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К.і4, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може ;» містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; К5 та Кв однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок, що може -І містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; оптичні ізомери цієї сполуки та її фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами.о 5. Композиція за п. 1, для якої сполуку формули І вибирають з наступних сполук: с М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(б-хлорпірид-2-ил)уметилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(б-етилпірид-2-ил)уметилсульфонамід, о М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-хінол-б6-ілметансульфонамід, ї» М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-хінол-5-ілметилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-ізохінол-5-ілметилсульфонамід, М-11-І(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІі-М-пірид-3-ил-метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-оксидпірид-3-ил)метилсульфонамід, М-(1кК,25,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іліметилсульфонамід, Ф) М-(1кК,2кК,45)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-М-1-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іліуметилсульфонамід, ка М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонамід, во М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(З-метоксифеніл)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3-гідроксифеніл)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3-гідроксиметилфеніл)метилсульфонамід, етиловий ефір М-71-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ)-М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-ізобутилпіперид-4-ил)метилсульфонамід, 65 М-бензил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З3-іліамін, М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторбензил)амін,М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(пірид-3-илметил)метилсульфонамід, М-(1-Ібіс(4-фторфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (5)-М-11-К4-хлорфеніл)-пірид-3-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-4-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-4-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, 70 (5)-М-11-К4-хлорфеніл)пірид-4-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (5)-М-11-К4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметилІазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)бензилсульфонамід.6. Сполука формули: Ез ви з (З ВЕК. в якійКу. означає радикал -М(К.)Кв, -М(К4)-СО-К», -МЩ(Ка)-5О2 в, с Е» та Кз, однакові або різні, означають або ароматичний радикал, вибраний з фенілу, нафтилу та інденілу, г) що можуть бути не заміщеними або заміщеними одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, форміл, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аЇК, ціано, -СООН, -СОбаїкК, -СОМК,Рв, -СО-МН-МКоКіо, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, гідроксіалкіл або -аїк-МК,Ка; або гетероароматичний радикал, вибраний з бензофурилу, - бензотіазолілу, бензотієнілу, бензоксазолілу, хроманілу, 2,3-дигідробензофурилу, 2,3-дигідробензотієнілу, ю фурилу, імідазолілу, ізохроманілу, ізохінолілу, піролілу, піридилу, піримідилу, хінолілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не заміщеними або заміщеними галогеном, о алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, -СООН, -СООаїк, -СО-МН-МКеКчіо, се -СОМКОКа, -аік-МКоКіо, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкілсульфанілалкілом, 3о алкілсульфінілалкілом, алкілсульфонілалкілом або гідроксіалкілом; ї-КЕ. означає радикал -С(К44)(К42)-Неї, Неї, -С(К44Х(К42)-Аг, Аг, циклоалкіл або норборніл; К5 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОгдаїк, -аік-СОМК.К»а, -аіїк-МКРа, алкокси, Аг, Неї, -СНоАг, -СНьоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; « Кв означає радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОдаїк, -адік-СОМК.Ка, -аіїк-МККа, алкокси, Аг, Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; З с КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким "» вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити " другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Ко та Ко, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, -СОоаїК, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -аїк-О-аікК або гідроксіалкіл, або ж Ке та Кіо, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, ш- утворюють насичений або ненасичений моно- чи біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може оо містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, -СОаїк, -«СОСаїк, -«СО-МмнНаїк, -С5-МНаїк, оксо, гідроксіалкіл, -аїк-О-аїК або -СО-МН»; 1 Кі1 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СООаїк, -аїік-СОМК.Ра, -аїк-МК.,Ра, алкоксіалкіл, с 20 Ак, Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; Кі» означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїік-СОдаїк, -аяік-СОМК.а, -аїк-МК.Ка, алкоксіалкіл або ї» алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; або ж К.4 та Ку», разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний цикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути 99 заміщеним одним або декількома алкілами; ГФ) Аг означає радикал феніл, нафтил або інденіл, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СбО-аїК, ціано, -СООН, -СОбаїкК, -СОМКзК.а4, -СО-МН-МК.5Кчв, о алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -аік-МК5Кчв, -МК.5Кв, алкілтіоалкіл, форміл, СЕз, ОСЕ», Неї, -О-аіїк-МН-циклоалкіл, -502МН», гідрокси, гідроксіалкіл, -МН-СО-аїКк, -МН-СООаїЇкК або, за двома суміжними 60 атомами вуглецю, діоксиметиленом; Неї означає ненасичений або насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, та який може бути заміщений одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, причому азотовмісні гетероцикли можуть бути у формі М-оксидів; б5 Кіз та К.4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К.і4, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з Яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкільними радикалами; аїК означає алкіл або алкілен, причому алкільні або алкіленові радикали та частини молекул або алкоксильні радикали та частини молекул /0 мають прямий або розгалужений ланцюг та містять від 1 до 6 атомів вуглецю, а циклоалкільні радикали містять від З до 10 атомів вуглецю; оптичні ізомери цих сполук та їх фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами, за винятком сполуки, в якій К » та Кз означають феніл, Кі означає радикал -М(К/)5О»оКв, де Ку; означає феніл, а Ко означає метил.7. Сполука формули І за п. 6, в якій Неї вибирають з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, циноліну, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піразолу, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, тіадіазолу, піперидину, піперазину, триазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ» або СЕз.8. Сполука формули І за п. 6, в якійКу. означає радикал -М(К.)Кв, -М(К4)-5О2Кв, Ко означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїК, ціано, -«СОМК.Ка, гідроксіалкіл або -аїк-МК,Ка, або сч гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, і) -СОМА Ка, -аїк-МКоК.о алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; Кз означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -СО-аїК, ціано, -«СОМК.Ка, гідроксіалкіл або -аїк-МК,Ка, або «г зо гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, о -СОМе Ка, аїк-МКоК.о, алкілсульфанілом, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом або гідроксіалкілом; юКЕ. означає радикал -С(К44)(К42)-Неї, Неї, -С(44Х(К42)-Аг, Аг або норборніл; К5 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -адік-СОМК,Ка, -аіїк-МК.Ка, алкокси, -СНеоАг, і) -СньНеї! або алкіл; ча Ке означає радикал гідроксіалкіл, -аїк-СОсаїк, -аїк-СОМК.Ка, -аіїк-МК.Ра, алкокси, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл; КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; « Ко та Ко, однакові або різні означають атом водню або радикал алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, нта) с -аїк-о-аїкК або гідроксіалкіл, або ж Ко та К.о, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий ;» гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома з наступних радикалів: алкіл, -СОаїк, -СОСаїк, -«СО-МнНахйк, оксо, гідроксіалкіл або -СО-МН»; Кі1 означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, аїк-СОдОаїк, аяік-СОМК,Ра, -аік-МК.Ра, алкоксіалкіл, Аг, -І Неї, -СНоАг, -СНоНеї або алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; Кі» означає атом водню або радикал гідроксіалкіл, -аїік-СОдаїк, -аяік-СОМК.а, -аїк-МК.Ка, алкоксіалкіл або о алкіл, можливо заміщений одним або декількома галогенами; с або ж К.4 та Ку», разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний 5р цикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути 1 заміщеним одним або декількома алкілами; ї» Аг означає феніл або нафтил, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СО-аїкК, ціано, -СОМК.зК.,, алкіл сульфоніл, -аік-МК.5Кчів, -МКу5Ків, СЕз, ОСЕ», -502МН», гідрокси, гідроксіалкіл або, за двома суміжними атомами вуглецю, діоксиметиленом; 5Б Неї означає гетероцикл, вибраний з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, піримідину, тіазолу, Ф) тіадіазолу, фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома ка з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ» або СЕ»; Кіз та К.4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж Кіз та К.і4, разом з атомом азоту, з бо яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами, Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; 65 оптичні ізомери цих сполук та їх фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами, за винятком сполуки, в якій Ко та Кз є фенільними радикалами, К.; є радикалом -М(К/)5О»оКео, де Кі означає феніл та Ко означає метил.9. Сполуки формули І за п. 6, в якихКу. означає радикал -М(К./)-502Кв, Ко означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМК,Ка, гідроксіалкіл або -аік-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМЕК Ка або гідроксіалкілом; 70 Кз означає або феніл, не заміщений або заміщений одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, -СОМК,Ка, гідроксіалкіл або -аік-МК,Ка, або гетероароматичний радикал, вибраний з піридилу, піримідилу, тіазолілу та тієнілу, що можуть бути не заміщеними або заміщеними сгалогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, -СОМЕ Ка або гідроксіалкілом;КЕ. означає -Неї або Аг; Ке означає гідроксіалкіл або алкіл; КЕ; та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К, та Ка, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; Аг означає феніл або нафтил, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: галоген, алкіл, алкокси, -СО-аїкК, ціано, -«СОМК.зЕ 4, -аіїк-МКу5К в, -МК.5Кв, СЕз, ОСЕ»з, -«50О2МН», гідрокси або гідроксіалкіл; Неї означає гетероцикл, вибраний з бензимідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензотіофену, тіофену, хіназоліну, хіноксаліну, хіноліну, піролу, піридину, імідазолу, індолу, ізохіноліну, тіазолу, тіадіазолу, сч ов фурану, тетрагідроізохіноліну та тетрагідрохіноліну, що можуть бути заміщені одним або декількома з наступних замісників: алкіл, алкокси, галоген, алкоксикарбоніл, оксо, гідрокси, ОСЕ»з або СЕ»; (8)К.з та Ку4, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.з та К.4, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; «Е зо Кв та Кв, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж К.5 та Кв, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють насичений моно- або біциклічний гетероцикл, що має від З до 10 ланок та може о містити другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, та бути заміщеним одним або декількома алкілами; ю оптичні ізомери цих сполук та їх фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами, за винятком сполуки, в якій Ко та Кз є фенільними радикалами, К.; є радикалом -М(К/)5О»оКео, де Кі означає о Зв феніл та Ке означає метил. ї-10. Сполука формули І за п. 6, вибрана з наступних сполук: М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(б-хлорпірид-2-ил)уметилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(б-етилпірид-2-ил)уметилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-хінол-б-ілметилсульфонамід, « М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-хінол-5-ілметилсульфонамід, з с М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-ізохінол-5-ілметилсульфонамід,. М-11-І(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІі-М-пірид-3-ил-метилсульфонамід, и?» М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-оксидпірид-3-ил)метилсульфонамід, М-(1кК,25,45)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іліметилсульфонамід, М-(1кК,2кК,45)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-М-1-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-іліуметилсульфонамід, -І М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(тіазол-2-іл)уметилсульфонамід, о М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(З-метоксифеніл)метилсульфонамід, с М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3-гідроксифеніл)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3-гідроксиметилфеніл)метилсульфонамід, о етиловий ефір М-71-(біс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ)-М-(метилсульфоніл)-3-амінобензойної кислоти, ї» М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(1-ізобутилпіперид-4-ил)метилсульфонамід, М-бензил-М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-З3-іліамін, М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторбензил)амін, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамід, М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(пірид-3-илметил)метилсульфонамід, Ф) М-(1-Ібіс(4-фторфеніл)метиліІазетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, ка (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-3-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, во (5)-11-К(4-хлорфеніл)|пірид-3-илметилазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-4-илметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к)-М-11-(4-хлорфеніл)пірид-4-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (5)-М-11-К4-хлорфеніл)пірид-4-илметилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (к5)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, 65 (к)-М-11-(4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметил|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, (5)-М-11-К4-хлорфеніл)піримідин-5-ілметилІазетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід,М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІ-М-(3,5-дифторфеніл)бензилсульфонамід, оптичні ізомери цих сполук та їх фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами.11... Мч-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-ілІ)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід, його оптичні ізомери та фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами.12. Спосіб одержання сполук формули І! за п. б, в яких К. є радикалом -М(К.)К», в якому Кь означає атом водню, К. означає радикал -СК.4К42-Аг або -СК.4К.2-Неї, та К./» означає атом водню, який відрізняється тим, що похідне КО-СОК.4, в якому К.4 мають ті ж значення, як у п. 6, вводять у взаємодію з похідним формули:в. АХМН. КЬ означає радикал Аг або Неї, К»о, Кз, К.4, Аг та Неї мають ті ж значення, як у п. б, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль.13. Спосіб одержання сполук формули І за п. б, в яких К 4 є радикалом -М(К/)-СО-К5, в якому К. означає радикал -С(К.44ХК42)-Неї або -С(К44)(К42)-Аг та Ку» означає атом водню, який відрізняється тим, що похідне НаІ-СОК» вводять у взаємодію з похідним формули: ЕЗ М КЕ са ? ше о М ь н На! означає атом галогену, КО означає Аг або Неї, К», Кз, Кв, К.4, Аг та Неї мають ті ж значення, як у п. 6, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль. З14. Спосіб одержання сполук формули І за п. б, в яких К 4 є радикалом -М(К/)-502-Ке, в якому К; означає (ю -Ф(К14ХК42)-Аг або -С(К414Х(Кч42)-Неї та КК.» означає атом водню, який відрізняється тим, що похідне НаІ-5О2К»е вводять у взаємодію з похідним формули: о І со АХ - з Оцдруг МОСь « їй но с Ко, Кз, К/4, К5 мають ті ж значення, як у п. б, НаІ означає атом галогену, та КО означає Аг та Неї, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль. :з» 15. Спосіб одержання сполук формули | за п. 6, в яких К.4 є радикалом -М(К.)К», який відрізняється тим, що похідне К5(К.)МН вводять у взаємодію з похідним формули:Кк. - Ж (65) В М ; с іні х с с Т» КЕ», Кз, Ку, Кв мають ті ж значення, як у п. 6, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль.16. Спосіб одержання сполук формули І за п. 6, в яких К.4 є радикалом -М(К/)5О»2Рв, який відрізняється тим, 5воО/щО похідне НаІ-5О2К»е вводять у взаємодію з похідним формули: о Во т А бо Кз т !КЕ. бо Р», Кз, К.; та Ке мають ті ж значення, як у п. б, та На! означає атом галогену, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль.17. Спосіб одержання сполук формули І за п. 6, в яких К.4 є радикалом -М(К.)СОК», який відрізняється тим, що похідне НаІ-СОК» вводять у взаємодію з похідним формули: Х ЕК М о (гКЕ. /5 Р», Кз, К.; та К5 мають ті ж значення, як у п. б, та На! означає атом галогену, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль.18. Спосіб одержання сполук формули І! за п. б, в яких К є радикалом -М(К/)-5025-Ке, в якому К; означає радикал Неї або Аг, який відрізняється тим, що похідне Ка-мМнН-5О»2-Ке вводять у взаємодію з похідним формули: х ее ші в он о або ву т Ед М ю ні й ОМ со ка означає Аг або Неї, Ко, Кз та Ке мають ті ж значення, як у п. б, та М5 означає радикал їч- метилсульфонілокси, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль.19. Спосіб одержання сполук формули | за п. 6, який відрізняється тим, що похідне Ко-СНВІ-К»з вводять у взаємодію з похідним формули: « дю НЯ - с , . "» КЕ Ку, Ко та Кз мають ті ж значення, як у п. 6, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль. - 20. Спосіб одержання сполук формули І за п. б, в яких К 4 є радикалом -М(К/)-5025-Ке, в якому К; означає о піперид-4-ил, заміщений по азоту алкільним радикалом, який відрізняється тим, що алкілують відповідну сполуку формули І, в якій К. є радикалом -М(К/)-502-Ке, в якому К. означає піперид-4-ил, виділяють продукт 1 та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль. с 20 21. Спосіб одержання сполук формули І за п. б, в яких К 4 є радикалом -М(К/)-5025-Ке, в якому К; означає феніл, заміщений піролід-1-илом, який відрізняється тим, що піролідин вводять у взаємодію з відповідною ї» сполукою формули І, в якій К 4 є радикалом -М(К/)-502-Ке, в якому КК. означає феніл, заміщений атомом галогену, виділяють продукт та, при необхідності, перетворюють його у фармацевтично прийнятну сіль. 22 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге! мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0002776A FR2805817B1 (fr) | 2000-03-03 | 2000-03-03 | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (fr) | 2000-03-03 | 2001-03-01 | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA73554C2 true UA73554C2 (en) | 2005-08-15 |
Family
ID=8847706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002097701A UA73554C2 (en) | 2000-03-03 | 2001-01-03 | A pharmaceutical composition containing azetidine derivatives, azetidine derivatives and preparation thereof |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1263722B1 (uk) |
JP (1) | JP4883867B2 (uk) |
KR (1) | KR100819572B1 (uk) |
CN (1) | CN100386314C (uk) |
AT (1) | ATE478841T1 (uk) |
AU (1) | AU780880B2 (uk) |
BG (1) | BG66001B1 (uk) |
BR (1) | BR0108893B1 (uk) |
CA (1) | CA2400141C (uk) |
CY (1) | CY1111071T1 (uk) |
CZ (1) | CZ301254B6 (uk) |
DE (1) | DE60142891D1 (uk) |
DK (1) | DK1263722T3 (uk) |
DZ (1) | DZ3312A1 (uk) |
EA (1) | EA007109B1 (uk) |
EE (1) | EE05103B1 (uk) |
ES (1) | ES2351276T3 (uk) |
FR (1) | FR2805817B1 (uk) |
HR (1) | HRP20020712B1 (uk) |
HU (1) | HUP0400636A3 (uk) |
IL (2) | IL151321A0 (uk) |
MA (1) | MA26880A1 (uk) |
ME (1) | MEP9509A (uk) |
MX (1) | MXPA02008349A (uk) |
NO (1) | NO324524B1 (uk) |
NZ (1) | NZ521077A (uk) |
OA (1) | OA12222A (uk) |
PL (1) | PL208021B1 (uk) |
PT (1) | PT1263722E (uk) |
SI (1) | SI1263722T1 (uk) |
SK (1) | SK287445B6 (uk) |
TW (1) | TWI304399B (uk) |
UA (1) | UA73554C2 (uk) |
WO (1) | WO2001064634A1 (uk) |
YU (1) | YU66002A (uk) |
ZA (1) | ZA200206912B (uk) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002022579A2 (en) | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Sepracor, Inc. | Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof |
FR2814678B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite |
US20020091114A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-07-11 | Odile Piot-Grosjean | Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity |
AU2002319627A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
FR2833842B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-02-13 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine |
EP1487436A4 (en) | 2002-03-08 | 2009-06-03 | Signal Pharm Inc | POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS |
EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
AU2003250117B2 (en) | 2002-07-29 | 2007-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel benzodioxoles |
MXPA05007114A (es) | 2003-01-02 | 2005-08-26 | Hoffmann La Roche | Nuevos agonistas inversos del receptor cb1. |
MXPA05007115A (es) | 2003-01-02 | 2005-11-16 | Hoffmann La Roche | Nuevos agonistas inversos del receptor cb 1. |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2004078744A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Glaxo Group Limited | Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain |
MXPA05011472A (es) * | 2003-05-01 | 2005-12-12 | Vernalis Res Ltd | Uso de derivados de azetidincarboxamida en terapia. |
US20040224962A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss |
UA83230C2 (uk) | 2003-06-11 | 2008-06-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | Заміщені похідні 3-алкіл- і 3-алкенілазетидинів |
RU2344132C2 (ru) | 2003-06-20 | 2009-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1 |
JP4765627B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Msd株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
WO2005058887A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel thiazole derivates |
ES2349195T3 (es) | 2004-01-28 | 2010-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1. |
EP1574211A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-14 | Inserm | Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
ES2324720T3 (es) | 2004-05-10 | 2009-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad. |
FR2876688B1 (fr) * | 2004-10-14 | 2007-03-16 | Aventis Pharma Sa | Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine |
FR2876689B1 (fr) | 2004-10-14 | 2008-02-22 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide |
CN101048382B (zh) | 2004-10-27 | 2010-05-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吲哚或苯并咪唑衍生物 |
EP1812418B1 (en) | 2004-11-09 | 2010-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dibenzosuberone derivatives |
BRPI0609685A2 (pt) | 2005-04-06 | 2010-04-20 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de cb1, e utilização dos mesmos |
AU2006253312B2 (en) | 2005-05-30 | 2011-08-18 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
US20100216758A1 (en) | 2005-08-10 | 2010-08-26 | Makoto Ando | Pyridone Compounds |
CA2619770A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
WO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
JP4879988B2 (ja) | 2005-09-29 | 2012-02-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 |
JPWO2007049798A1 (ja) | 2005-10-27 | 2009-04-30 | 萬有製薬株式会社 | 新規ベンゾオキサチイン誘導体 |
AU2006312557B2 (en) | 2005-11-10 | 2011-12-08 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivative |
US7906652B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives |
AR058199A1 (es) * | 2005-11-28 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos |
US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
US7781593B2 (en) | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
CA2664358A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylketimine derivative |
EP2145884B1 (en) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
FR2925050B1 (fr) * | 2007-12-14 | 2010-01-08 | Sanofi Aventis | Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine |
FR2930941B1 (fr) * | 2008-05-06 | 2010-06-18 | Sanofi Aventis | Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
SI2234966T1 (sl) * | 2007-12-18 | 2014-01-31 | Sanofi | Derivati azetidinov, njihova priprava in njihova terapevtska uporaba |
FR2928149B1 (fr) | 2008-02-29 | 2011-01-14 | Sanofi Aventis | Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
JPWO2009119726A1 (ja) | 2008-03-28 | 2011-07-28 | Msd株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 |
US20110071129A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | 5員-5員又は5員-6員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
FR2934996B1 (fr) * | 2008-08-14 | 2010-08-27 | Sanofi Aventis | Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2934995B1 (fr) * | 2008-08-14 | 2010-08-27 | Sanofi Aventis | Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2358200A4 (en) | 2008-11-17 | 2012-05-16 | Merck Sharp & Dohme | BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
FR2946650B1 (fr) * | 2009-06-16 | 2011-08-19 | Sanofi Aventis | Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
CA2768577A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
DK2470552T3 (en) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi Sa | NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2563764B1 (en) | 2010-04-26 | 2015-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
US9365539B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
EP2579873A4 (en) | 2010-06-11 | 2013-11-27 | Merck Sharp & Dohme | NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
US9840512B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
ES2901114T3 (es) | 2014-08-29 | 2022-03-21 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa |
KR20190065312A (ko) | 2016-10-14 | 2019-06-11 | 테스 파마 에스.알.엘. | 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제 |
WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
WO2020104456A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Tes Pharma S.R.L | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
US20230018413A1 (en) | 2019-08-08 | 2023-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
WO2022040070A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4242261A (en) * | 1979-07-19 | 1980-12-30 | A. H. Robins Company, Inc. | Production of methylene-cycloamines |
FR2649100B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-03-04 | Laboratorios Dr Esteve Sa | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne |
US5556861A (en) * | 1991-10-01 | 1996-09-17 | Laboratoire Roger Bellon | 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions |
CA2166975C (en) * | 1993-07-16 | 2005-04-05 | Mark G. Bock | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5545636A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
AU6299396A (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-30 | Novo Nordisk A/S | Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds |
GB9714129D0 (en) * | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
-
2000
- 2000-03-03 FR FR0002776A patent/FR2805817B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-03 UA UA2002097701A patent/UA73554C2/uk unknown
- 2001-02-23 TW TW090104187A patent/TWI304399B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 ES ES01909939T patent/ES2351276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-01 EE EEP200200485A patent/EE05103B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 MX MXPA02008349A patent/MXPA02008349A/es active IP Right Grant
- 2001-03-01 CA CA2400141A patent/CA2400141C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-01 AT AT01909939T patent/ATE478841T1/de active
- 2001-03-01 DE DE60142891T patent/DE60142891D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-01 PT PT01909939T patent/PT1263722E/pt unknown
- 2001-03-01 YU YU66002A patent/YU66002A/sh unknown
- 2001-03-01 DK DK01909939.9T patent/DK1263722T3/da active
- 2001-03-01 CN CNB018066437A patent/CN100386314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-01 JP JP2001563477A patent/JP4883867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-01 SI SI200130981T patent/SI1263722T1/sl unknown
- 2001-03-01 WO PCT/FR2001/000602 patent/WO2001064634A1/fr active IP Right Grant
- 2001-03-01 EA EA200200938A patent/EA007109B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 ME MEP-95/09A patent/MEP9509A/xx unknown
- 2001-03-01 AU AU37527/01A patent/AU780880B2/en not_active Ceased
- 2001-03-01 PL PL365046A patent/PL208021B1/pl unknown
- 2001-03-01 BR BRPI0108893-9A patent/BR0108893B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 KR KR1020027011517A patent/KR100819572B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 OA OA1200200270A patent/OA12222A/fr unknown
- 2001-03-01 DZ DZ013312A patent/DZ3312A1/fr active
- 2001-03-01 EP EP01909939A patent/EP1263722B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-01 SK SK1243-2002A patent/SK287445B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 IL IL15132101A patent/IL151321A0/xx unknown
- 2001-03-01 CZ CZ20022923A patent/CZ301254B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 NZ NZ521077A patent/NZ521077A/en unknown
- 2001-03-01 HU HU0400636A patent/HUP0400636A3/hu unknown
-
2002
- 2002-08-18 IL IL151321A patent/IL151321A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-28 MA MA26794A patent/MA26880A1/fr unknown
- 2002-08-28 ZA ZA200206912A patent/ZA200206912B/en unknown
- 2002-08-30 HR HRP20020712AA patent/HRP20020712B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-09-02 NO NO20024177A patent/NO324524B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 BG BG107058A patent/BG66001B1/bg unknown
-
2010
- 2010-11-18 CY CY20101101042T patent/CY1111071T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA73554C2 (en) | A pharmaceutical composition containing azetidine derivatives, azetidine derivatives and preparation thereof | |
UA72319C2 (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, derivatives and a method for obtaining thereof | |
US6566356B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation | |
CN104870422B (zh) | 胺衍生物或其盐 | |
KR20060124756A (ko) | 치환된 아제티딘 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도 | |
WO2010018328A1 (fr) | Composes d'azétidines polysubstitues, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
HU211290A9 (en) | 0-aryl ethers of morphinans | |
Shimada et al. | Preparation of highly potent and selective non-peptide antagonists of the arginine vasopressin V1A receptor by introduction of a 2-ethyl-1H-1-imidazolyl group | |
MX2011001669A (es) | Compuestos polisustituidos de azetidinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
JP3786985B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
FR2925051A1 (fr) | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2930941A1 (fr) | Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique |