JP2006519806A - 尿素誘導体および疼痛治療におけるバニロイド受容体拮抗剤としてのそれらの使用。 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：

［式中、Ｐ、Ｐ’、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは明細書で定義されたものである］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む医薬組成物、疼痛治療におけるバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗剤としてのそれらの使用。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は新規化合物、特に薬理活性を有する尿素誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬上、特に様々な疾患の治療上での使用に関連している。

（従来技術）
バニロイドは、バニリル（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）基、または機能的に等価な基の存在により特徴づけられる、一連の天然および合成化合物である。その機能がかかる化合物により調節されるバニロイド受容体（ＶＲ１）は広く研究されており、またＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇにより詳細に論じられている（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９９，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．２．）。

異なる構造の多種多様なバニロイド化合物はこの分野、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ ０ ３４７ ０００およびＥＰ ０ ４０１ ９０３、ＵＫ特許出願番号ＧＢ ２２２６３１３および国際特許出願の公開番号ＷＯ ９２／０９２８５において開示されている分野にて知られている。バニロイド化合物、またはバニロイド受容体修飾因子の特に注目すべき例は、コショウ科植物から単離されるカプサイシン、またはトランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１９９７，４７９１）、およびオルバニル、または−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレイン酸アミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３，２５９５）である。

米国特許第３，４２４，７６０号および米国特許第３，４２４，７６１号はともに、鎮痛活性、中枢神経系の活性、および精神薬理学的活性を示すと言われている一連の３−ウレイドピロリジンを説明している。これらの特許は具体的に、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素、および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素をそれぞれ開示している。

国際特許出願の公開番号ＷＯ ９７／４３２５５は、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤としてアゼチジニル尿素誘導体を開示している。
国際特許出願の公開番号ＷＯ ０２／０８２２１、ＷＯ ０２／１６３１７、ＷＯ ０２／１６３１８、およびＷＯ ０２／１６３１９は、それぞれ特定のバニロイド受容体拮抗剤、およびＶＲ１活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。

国際特許出願の公開番号ＷＯ ０２／０７２５３６、ＷＯ ０２／０９０３２６、および国際特許出願の公開番号ＷＯ ０３／０２２８０９（本出願の優先日後に公開）は、一連の尿素誘導体、およびＶＲ１活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。これらの出願はどれもアゼチジニル尿素、特にアゼチジン−３−イル尿素誘導体を開示していない。

本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：

［式中、
ＰおよびＰ’は独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＮ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、−（ＯＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、Ｈまたはアルキルであるか、もしくはＲ^４およびＲ^５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３−６アザシクロアルカン、Ｃ_３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環、または所望によりヘテロ原子で中断されていてもよいＣ_５−８ポリメチレン鎖を形成し；

ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^７であり；
Ｗは結合、もしくはＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨであり；
Ｒ^６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは整数１または２であり；
ｎは整数０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して、整数０、１、２、３または４であり；
Ｗが結合である場合には、ｔは１であり、ｒ＋ｓ＝１であるようなｒは整数０または１であって、ｓは整数０または１であり；
ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、ｔは２であり、ｒは整数０、１、２または３であり、ｓは整数０、１または２であって；また
ｘは整数０、１、２、３、４、５または６である］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。

Ｒ^４およびＲ^５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ^４およびＲ^５が独立して表すことのできる、Ｃ_３−６アザシクロアルカン環の例は、ピロリジンおよびピペリジンを含む。
Ｒ^４およびＲ^５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ^４およびＲ^５が独立して表すことのできる、Ｃ_３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の例は、ピロリジノンおよびピペリジノンを含む。
Ｒ^４およびＲ^５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ^４およびＲ^５が独立して表すことが可能で、さらにヘテロ原子で中断されていてもよいＣ_５−８ポリメチレン鎖の例は、Ｏまたは−ＮＲ^７のようなヘテロ原子で中断されていてもよいＣ_５−８ポリメチレン鎖を含む。具体例はモルホリンおよびピペラジンを含む。

ｐまたはｑが２、３または４である場合、Ｒ^１またはＲ^２基は同じか、または異なってよい。
好ましくは、Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニル、シンノリニルまたはイソキノリニル、より好ましくは、フェニル、シンノリニルまたはイソキノリニル、特にフェニル、５−シンノリニルまたは５−イソキノリニルである。より好ましくは、Ｗが結合である場合には、Ｐはフェニルまたは５−イソキノリニル、特にフェニルであり、またＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、目的とする別のＰ基はフェニルである。

好ましくは、Ｐ’は６員の芳香環であり、例えばフェニル、ピリミジニルまたはピリジル、特にフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。より好ましくは、Ｗが結合である場合には、Ｐ’はフェニルまたはピリジル、特に２−ピリジルであり、ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、Ｐ’はフェニルである。

好ましくは、Ｒ^１はハロ、−ＣＦ_３またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ^１はフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ_３、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ_３またはメチル、とりわけ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである。特に、ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、好ましくは、Ｒ^１はメチルである。ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、目的とする別のＲ^１置換基はブロモである。Ｗが結合である場合には、好ましくは、Ｒ^１はクロロまたはブロモである。

好ましくは、ｐは１または２である。より好ましくは、ｐは１である。
（Ｒ^１）ｐＰ−が表してもよい特定の基は、２−、３−または４−ハロフェニル、または２，３−または２，５−ジハロフェニル、例えば２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニルまたは２，５−ジクロロフェニル、２−または３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−クロロフェニル、１−または３−メチルイソキノリン−５−イル、１，３−ジメチルイソキノリン−５−イル、または３−メチルシンノリン−５−イルを含む。

好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、ｎは０または１である。より好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、Ｒ^２はハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である。より好ましくは、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＯＭｅまたはＣＦ_３である。特に、Ｗが結合である場合には、好ましくは、Ｒ^２はメチルまたは−ＣＦ_３、特に−ＣＦ_３であり、ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、好ましくは、Ｒ^２は水素またはフルオロ、とりわけ水素である。
好ましくは、ｑは０、１または２である。より好ましくは、ｑは１または２、特にｑは１である。しかしながら、特に目的とする一連の化合物（特にＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合に、Ｐ’はフェニルである）において、ｑは０である。
好ましくは、ｘは１、２または３である。

ｑが１または２であって、Ｐ’がフェニルまたはピリジル（例えば２−ピリジル）のような６員の芳香環である場合、特に好ましいＲ^２の例は、Ｗが結合である場合には、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメチル、６−メチル−４−トリフルオロメチル、および６−メチル−５−トリフルオロメチルであり；ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、水素およびハロ（好ましくは、４−フルオロ）である。
ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨである場合には、好ましくは、ｒ＋ｓは１、２、３または４、より好ましくは１または２、特に１である。
ｒ＝０およびｓ＝１は、特に好ましい。

特に目的とする第１のグループの化合物は、Ｗが結合のものである。特に目的とする第２のグループの化合物は、ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨ、特にＣＨのものである。
好ましくは、Ｗは結合またはＣＨ、もっとも好ましくは結合である。
好ましくは、Ｒ^４はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ^５はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ^６はメチルである。
好ましくは、Ｒ^７はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｚは結合である。

特に好ましいグループの化合物は、ｒ＝０、ｓ＝１、およびＰ’がフェニルまたは２−ピリジルのものである。特に、目的とする化合物はｒ＝０、ｓ＝１、ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨ（特にＣＨ）およびＰ’がフェニルのものである。ｒ＝０、ｓ＝１、Ｗが結合、およびＰ’が２−ピリジルであるものも目的とする。

ｔが１であり、ｒ＝１、ｓ＝０、およびＰ’がフェニルの場合には、好ましくは、Ｐはフェニルでもナフチルでもない。

通常、各々の変数に対応する好ましい基は、各々の変数について別々に上で挙げたものであるが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の変数のいくつかまたはそれぞれが、各々の変数に対応する好ましい、より好ましい、またはもっとも好ましい基から選択されるものを含む。よって本発明は、好ましい、より好ましい、さらにはもっとも好ましい基のすべての組み合わせを包含することを意図とする。

本発明による特に目的とする式（Ｉ）の化合物は、実施例１ないし４１（下記に記載）、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。

式（Ｉ）の特定の炭素原子は、「^＊」でマークした炭素原子のようなキラル炭素原子であり、よって式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してよい。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体のようなその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体のようなすべての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は慣用法により各々分離、または分割されてよく、もしくは特定の異性体は、慣用的な立体特異的、または不斉合成により得られてよい。

式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ−配置のＣ^＊炭素を有するものもある。
本明細書中の特定化合物は、様々な互変異性の形態で存在することができ、また本発明はかかるすべての互変体を包含するということが理解されるべきである。

上記したように、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容される塩は、この分野で慣用的に使用されているものであり、また酸付加塩のような、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で説明されているものを含む。
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のような無機酸の、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸のような有機酸の塩を含む。

医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物そのものの調製における中間体として有用であってよく、またそのこと自体、本発明のもう１つの態様を形成する。

式（Ｉ）の化合物は結晶または非結晶の形態で調製されてよく、また結晶ならば、所望により水和または溶媒和されてよい。本発明はその範囲内に、可変量の水を含む化合物に加えて、化学量論的な水和物を包含する。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的な溶媒和物、および非化学量論的な溶媒和物を含む。

本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルキル」なる語は、１ないし１２の炭素原子、適当には１ないし６の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。かかるアルキル基は特に、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「Ｐｒ^ｎ」）、イソ−プロピル（「Ｐｒ^ｉ」）、ｎ−ブチル（「Ｂｕ^ｎ」）、ｓｅｃ−ブチル（「Ｂｕ^ｓ」）、ｔｅｒｔ−ブチル（「Ｂｕ^ｔ」）、ペンチルおよびヘキシルを含む。基の一部としての「シクロアルキル」なる語は、３ないし１２の炭素原子、適当には３ないし６の炭素原子を含む、脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。適当には、かかるアルキル基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ_１−６アルキルアミノから選択される１つ、またはそれ以上の基により置換されてよい。好ましくは、アルキルは置換されていない。

本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルラジカルを言い、該「アルキル」なる語は上の定義である。特にかかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。適当には、かかるアルコキシ基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル、アリールおよびジ−Ｃ_１−６アルキルアミノから選択される１つ、またはそれ以上の基で置換されてよい。好ましくは、アルコキシは置換されていない。

本明細書で用いる基、または基の一部としての「アリール」なる語は、芳香族炭素環ラジカル（「Ａｒ」）を言う。適当には、かかるアリール基は、６員環単環式の基、または８ないし１０員環縮合二環式の基（非芳香環系と縮合した芳香環系を含む）、特にフェニル（「Ｐｈ」）、ビフェニル、インデンおよびナフチル、とりわけフェニルである。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６またはＲ^７部分に含まれるアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、カルボニル、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ_３、ＮＲ^４Ｒ^５および−ＳＯ_２Ｒ^６から成るリストから選択される１つ、またはそれ以上の置換基で置換されてよい（また二環式の基の場合には、非芳香環系と縮合した芳香環系を含み、所望により芳香および非芳香部分のどちらか、または両方が置換されてよい）。

本明細書で用いる基、または基の一部としての「ヘテロアリール」なる語は、安定な５−ないし７−員の単環式、または７−ないし１０−員の二環式芳香族複素環（非芳香環系と縮合した芳香環系を含む）を言い、該環は、炭素原子ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから成る基から独立して選択される１ないし４のヘテロ原子から成る。好ましくは、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計は、多くて１である。適当なヘテロアリール基の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、限定されない。

本明細書で用いる「ハロ」なる語は、特記しない限り、フッ素（「フルオロ」）、塩素（「クロロ」）、臭素（「ブロモ」）またはヨウ素（「ヨード」）から選択される基を言う。

本明細書で用いる「ナフチル」なる語は、特記しない限り、ナフト−１−イル、およびナフト−２−イル基の両方を言う。
「ピリジル」なる語は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含むが、好ましくは、２−ピリジルを意味する。「ピリミジニル」なる語は、２−ピリミジニルを含む。

本発明は式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｐおよびｐは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｐ’、Ｒ^２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ここでＡおよびＢは、一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含む］；
の化合物とカップリングさせ、

その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩、または溶媒和物を調製する
ことを含む方法も提供する。

適切なＡおよびＢ基の適当な例は：
（ａ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、ＢがＮＨ_２であるか；またはＡがＮＨ_２であって、ＢはＮ＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいは
（ｂ）ＡはＮＨ_２であって、ＢがＮＨ_２であり、適当な尿素形成剤を含むもの
を含む。

（ａ）の方法では、反応は典型的にジクロロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中で行われる。

（ｂ）の方法では、尿素形成剤は、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、またはトリホスゲンであってよく、またジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはＤＣＭのような不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、外界温度または高温で行うことができる。

式（Ｉ）の非対称な尿素化合物の別の合成法は、炭酸ジアリールから、対応するカルバミメートを経るものである。かかる方法はＦｒｅｅｒらにより（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（２），３３１−３４９，１９９６）で説明されている。かかる方法が式（Ｉ）の化合物の調製に容易に適用できるということは当業者によって理解されよう。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

［式中、Ｐ’、Ｗ、ｔ、ｑおよびＲ^２は上で定義したものであり、またＬ^１は脱離基である］
の化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｂ、ｎ、ｒおよびｓは上で定義したものか、またはその保護された誘導体である。Ｂがアミン基である場合には、好ましくは、保護された誘導体として用いられる；アミン保護基の例は下で述べる］
の化合物と反応させることにより調製してよい。

適当には、Ｌ^１は塩素のようなハロゲンである。
適当には、式（Ｖ）の化合物は、例えばイオン型のような活性型である。かかる活性型は、慣用的なカップリング反応法を用いて調製され、例えば化合物（ＩＶ）および（Ｖ）を、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で、選択した特定の方法に適当な反応条件、例えば１００℃のような高温を用いて反応することにより調製される。

式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は市販されており、もしくは式（ＩＶ）の化合物については：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８４，２２（１），１１７およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ １，１９８８，４，．９２１で、式（Ｖ）の化合物については：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（１０），１７６４で説明されているような既知法により、またはこれらの開示されている方法に類似の方法により調製される。

式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または既知法または本明細書で説明している方法に類似の方法により調製されているかのいずれかである。

上記した方法のいくつかにおいて、特定の反応性置換基を保護する必要がありうるということは、当業者によって理解されよう。Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）で説明されているような、標準的な保護および脱保護技法を用いることが可能である。例えば、一級アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護されることができる。カルボン酸基はエステルとして保護されうる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、この分野でよく知られている慣用法を用いて達成される。

特に式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応において、好ましくは、Ｂ基は−ＮＨ（ｔ−ＢＯＣ）−である。

医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製されてよい。

式（Ｉ）の化合物の合成において用いられる任意の新しい中間体もまた本発明の範囲内に含まれる。よって、本発明により、式（ＩＩＩＡ）：

［式中、Ｐ’、Ｒ^２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは式（Ｉ）に関して定義したものであり、ＢはＮＨ_２またはＮ＝Ｃ＝Ｏである］
の化合物が提供される。

式（ＩＩＩＡ）において、好ましいＰ’、Ｒ^２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔ基は式（Ｉ）に関して上で説明したものと同じである。
式（ＩＩＩＡ）の具体的な化合物は：
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
１−（６−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
３−アミノ−１−ジフェニルメチルアゼチジン；および
３−アミノ−１−ジ−（４−フルオロフェニル）メチルアゼチジン
を含む。

式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩は、バニロイド受容体拮抗（ＶＲ１）活性を有し、特定の疾患の治療または予防、もしくはそれらに関連する疼痛の治療のために使用されうると信じられており、該疼痛は例えば：疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器系疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性疾患、食道炎、胸やけ、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐（以後「本発明の疾患」と言う）などである。

よって本発明は、特に本発明の疾患の治療および/または予防において、有効な治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物も提供する。

特に、本発明は疼痛の治療または予防において用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。

さらに本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患、特にヒトを含む哺乳類における本発明の疾患の治療または予防方法であって、それらの必要のある哺乳類へ、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、治療効果のある量で投与することを含む方法を提供する。

本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患、特に本発明の疾患の治療または予防のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。

治療に本発明の化合物を用いるために、通常は、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方されるだろう。よって本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。

本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧の下で混合することにより調製されてよく、通常は経口、非経口、直腸投与または膀胱への小胞内投与に適合し、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射または注入用溶液、懸濁剤または坐剤の形態であってよい。概して経口投与が可能な組成物が好ましい。

経口投与のための錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってよく、また結合剤、充填剤、錠剤の潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含んでよい。錠剤は通常の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。

経口用液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤のような形態であってよく、もしくは使用前に水または他の適当な媒体で復元するための乾燥製品の形態であってよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水溶性の媒体（食用油を含んでよい）、防腐剤、また所望により慣用的な香料または色素のような慣用的な添加剤を含んでよい。

非経口投与のために、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および滅菌媒体を利用して、流体単位剤形が調製される。化合物は、媒体および用いる濃度に応じて、媒体中に懸濁、または溶解させることができる。溶液の調製にあたって、注射のために化合物を溶かし、適当なバイアルまたはアンプルへ充填し密封する前に、フィルターを滅菌することができる。

有利には、局所麻酔薬、防腐剤およびバッファー剤のような補助剤を媒体に溶かす。安定性を高めるために、組成物をバイアルへ充填後凍結し、次いで真空で水を除去することが可能である。非経口用懸濁液は、化合物を媒体に溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理が濾過により達成され得ないことを除き、実質的には同じ様式で調製される。化合物は無菌媒体に懸濁させる前に、エチレンオキシドにさらすことにより滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一分布を促進する。

組成物は投与方法に応じて活性物質を０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％含んでよい。

上記した疾患の治療で用いる化合物の投与量は、一般に、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子で異なるだろう。全身投与の場合、体重１キログラムあたり０．０１ｍｇないし１００ｍｇの投与量レベルが、疼痛治療において有用である。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２０、２０ないし２５０、または０．１ないし５００．０ｍｇ、例えば０．２ないし５、および０．１ないし２５０ｍｇであってよく；またかかる単位用量は、一日につき１回以上、例えば一日につき２または３回投与されてよく、結果として一日の全投与量は、約０．５ないし１０００ｍｇの範囲内であり；またかかる治療は数週間、または数ヶ月に及んでよい。

本発明に従い投与される場合に、本発明の化合物は許容できない毒性影響を示す。
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
下記説明および実施例で本発明の化合物の調製を説明する。

省略記号
ＢＩＮＡＰ − ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー
ＭｇＳＯ_４ − 硫酸マグネシウム
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ − ジクロロメタン

説明１
１，３−ジメチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ１）
濃硫酸（１５ｍｌ）中の１，３−ジメチルイソキノリン［（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８３，ｐ．７９１）、２．３９ｇ、１５．２０ｍＭ］を４^ｏＣ未満に冷却した。濃硫酸中の硝酸カリウム（１．６９ｇ、１６．７２ｍＭ）溶液を，滴下して添加し、４^ｏＣ未満に保った。完全に添加した後、溶液をこの温度でさらに２時間攪拌し、その後１時間室温に加温した。反応混合物を氷水へ注ぎ、溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。抽出物ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶固体の表題化合物を得た。

説明２
５−アミノ−１，３−ジメチルイソキノリン（Ｄ２）
メタノール中のＤ１（２．０１ｇ、９．９４ｍＭ）および木炭上の１０％パラジウム（１ｇ）の溶液に大気圧で１時間水素添加した。触媒を濾過で除き、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の表題化合物を得た。

説明３
３−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ３）
温度を氷浴で４^ｏＣ未満に保ちながら、濃硫酸（３０ｍｌ）中の３−メチルイソキノリン（５．４ｇ、０．０３８モル）の溶液を、濃硫酸（２３ｍｌ）中の硝酸カリウム（４．２５ｇ、１．１ｅｑ）の溶液へ注意深く添加した。２時間攪拌し続け、その後外界温度へ加温した。反応物をさらに３時間攪拌し、氷水スラリー（５００ｍｌ）へ注いだ。炭酸カリウム（固体）を用いて中和し、濾過し、水で洗浄することにより、黄色固体を得た。未精の生成物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体の表題化合物を得た。

説明４
５−アミノ−３−メチルイソキノリン（Ｄ４）
表題化合物をＤ２で説明した方法を用いて、Ｄ３から調製した。

説明５
５−アミノ−１−メチルイソキノリン（Ｄ５）
表題化合物を、（Ｋ．Ｃ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｂ．Ａ．Ｂｏｏｔｈ，Ａ．Ｃ．Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８ １１ ７００）の方法と同様の方法で調製した。
５−アミノ−３−メチルシンノリンは市販されている。三炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを文献（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９７８，５７，ｐ．４５）で説明されている方法により調製した。

説明６
［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（Ｄ６）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−ブトキシカルボニルアミノアゼチジンの酢酸塩（合成はＷＯ ９８／５７６４０に記載）（１ｇ、４．３１ｍＭ）を、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（９３８ｍｇ、５．１７ｍＭ）および炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３３ｍＭ）で処理した。混合物を一晩１００℃に加温した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより無色固体の表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。

説明７
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン（Ｄ７）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤ６（７５０ｍｇ、１．２８ｍＭ）を、一晩、外界温度で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンおよび２Ｍ 水酸化ナトリウムで分配した。ジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、無色固体の表題化合物（４７７ｍｇ）を得た。

下記の化合物を説明６および７で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。

１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン（Ｄ８）

１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン（Ｄ９）

１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン（Ｄ１０）

説明１１
［１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（Ｄ１１）
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、３８２ｍｇ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ）および炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を５０ないし６０分間超音波処理したところ、桃色を生じた。乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノアゼチジン酢酸塩（例えばＷＯ ９８／５７６４０）（９５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（８００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、一晩１００℃に加温した。ＥｔＯＡｃおよび水で流した後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４および活性炭）し、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の表題化合物（７２８ｍｇ、５４％）を得た。

説明１２
１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン（Ｄ１２）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤ１１（７２８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、ＴＦＡ（５ｍｌ）で処理した。溶液を濃縮し、ＤＣＭおよび２Ｍ ＮａＯＨで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮し、淡黄色結晶固体の表題化合物（４７８ｍｇ、９４％）を得た。

説明１３
［１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン酢酸塩（合成はＷＯ ９８／５７６４０に記載）（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．０５ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を、１６時間１００℃に加温した。２つの異性体をカラムクロマトグラフィーで分けた。無色固体の［１−（６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ、１８％）が単離された。無色固体の表題化合物、［１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ、６３％）もまた単離された。

説明１４
［１−（６−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（Ｄ１４）
ジオキサン（２５ｍｌ）中のＤ１３（１．９２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４９０ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（ｔｅｔｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（３１５ｍｇ）の混合物を、水性炭酸ナトリウム（７ｍｌ）で処理した。混合物を１６時間加熱し、灌流し、その後冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、固体を得た。Ｔ．Ｉ．ｃ分析は、開始材料がかなりの量で残っていることを示した。未精製の材料を、上記のようにメチルボロン酸（４９０ｍｇ、８．１９ｍＭ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（３１５ｍｇ）で処理した。
Ｔ．Ｉ．ｃ．は完全に生成物に変換したことを示した。この生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体の表題化合物（１．３４ｇ、７４％）を得た。

説明１５
１−（６−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン（Ｄ１５）
Ｄ１４（１．３４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤ１２で説明した方法と同様の方法で調製し、淡黄色オイルの表題化合物（８４９ｍｇ、９１％）を得た。

説明１６
３−アミノ−１−ジフェニルメチルアゼチジン（Ｄ１６）
３−アミノ−１−ジフェニルメチルアゼチジンを（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，９６１）の方法に従って調製した。

説明１７
３−アミノ−１−ジ−（４−フルオロフェニル）メチルアゼチジン（Ｄ１７）
表題化合物を（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，９６１）の方法と同様の方法を用いて調製した。

実施例１Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アゼチジン−３−イル）］尿素（Ｅ１）

ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＤ７（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、外界温度で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のイソシアン酸２−ブロモフェニル（９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、一晩、外界温度に保った。白色固体を遠心分離で除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＨ^＋ ４１５，４１７

実施例２
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アゼチジン−３−イル）］尿素（Ｅ２）
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤ４（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をピリジン（４５ｕｌ、０．５５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（６９ｕｌ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、トリエチルアミン（１２８ｕｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、ついでＤ７（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を外界温度で一晩攪拌した。沈殿物を遠心分離で除去し、ジクロロメタン、ついでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色固体の表題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
ＭＨ^＋ ４０２

実施例３−３５
表１の実施例を、本明細書中で説明した方法、およびＥ１およびＥ２の方法と同様の方法に従って調製した。
表１

実施例３５
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］尿素（Ｅ３５）

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン、Ｄ１２（１００ｍｇ、０．４３２ｍＭ）、およびイソシアン酸２−ブロモフェニル（８６ｍｇ、０．４３２ｍＭ）の混合物を室温で一晩放置した。生じた固体を遠心分離で除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、無色固体の表題化合物（１１９ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＨ^＋ ４２９および４３１；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ^６ＤＭＳＯ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ）、３．７５−３．８８（２Ｈ，ｄｄ）、４．３０（２Ｈ，ｔ）、４．５０−４．６６（１Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、および８．０４（１Ｈ，ｄｄ）

実施例３６
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）−尿素（Ｅ３６）

乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤ４（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４５ｕｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、ついでクロロギ酸フェニル（６９ｕｌ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、トリエチルアミン（１２８ｕｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、ついでＤ１６（０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を一晩外界温度で攪拌した。沈殿物を遠心分離で除去し、ＤＣＭ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色固体の表題化合物を得た。
ＭＨ^＋ ４２３

実施例３７−４１
表２の実施例を、本明細書中で説明した方法、およびＥ３６の方法と同様の方法に従って調製した。
表２

薬理学的データ
（ａ）インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗剤であり、またそれ故に、有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性は、慣用方法、例えばＤ．Ｌｅ Ｂａｒｓ、Ｍ．ＧｏｚａｒｉｎおよびＳ．Ｗ．Ｃａｄｄｅｎの［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，５３（４），５９７−６５２］のような標準的な参考文献、または本明細書で記載した他の文献中で開示されている方法を用いて、個々の化合物について確認し、立証をすることができる。

本発明の化合物のために用いるスクリーンは、Ｓｍａｒｔらにより説明されたアッセイ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２２７−２３０）と同様の、ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウムアッセイを基礎とした。ヒトＶＲ１を安定に発現する、形質移入された星状細胞腫１３２１Ｎ１細胞を、ＦＬＩＰＲプレートへ２５，０００セル／ウェル（９６−ウェルプレート）で蒔き、一晩培養した。

その後、細胞を４μＭ フルオ−３ＡＭ（モレキュラープローブ社）を含む培地に、２時間、暗所、室温でローディングさせた。ついで、プレートを１．５ｍＭ カルシウムを含む、プロベネシド不含のタイロードで４回洗浄した。細胞を化合物、またはバッファー対照と、室温で３０分間前培養した。ついで、カプサイシン（シグマ社）を細胞に添加した。

カプサイシン添加後に蛍光を測定し、化合物不含のバッファー対照と比べて、その相違を検出することにより、ヒトＶＲ１に対して拮抗活性を有する化合物を同定した。それ故に、例えば、バッファー対照では、カプサイシン添加により、細胞内のカルシウム濃度が増大し、結果として蛍光を生じる。拮抗活性を有する化合物はカプサイシンが受容体に結合するのを遮断し、情報伝達はなく、またそれ故に、細胞内のカルシウムレベルは増大せず、また結果として蛍光はより低い。ｐＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、ＩＣ_５０値から算出した。

上記した方法により試験したすべての化合物（実施例１ないし４１）はｐＫｂ＞６を有し、好ましい化合物（実施例１ないし５、８ないし１３、１６、２０、２２ないし２４、２７ないし２９および３１ないし４０）はｐＫｂ＞７．０を有した。

（ｂ）モルモット中のＦＣＡ−誘発痛覚過敏
１００μｌの１ｍｇ／ｍｌ ＦＣＡを、１群８匹、４群の、オスのダンキンハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（バッチ：６２８２４３４，平均体重３４０ｇ）の左足の足底内へ注入した。２４時間後、化合物を１％メチルセルロースの媒体とともに、０（媒体）、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。また投与量は２ｍｌ／ｋｇであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを徐々に化合物へ添加し、乳棒乳鉢で一緒に粉砕した。

機械誘発性痛覚過敏の行動リードアウト（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｒｅａｄｏｕｔｓ）を、ＦＣＡ投与前（未処理リーディング）、ＦＣＡ投与後で薬物投与前（投与前リーディング）および薬物投与後１時間で得た。用いたリードアウトは、足圧（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ）であり、評価項目は足の引っ込みであった。足圧機器はまた、マーキングを２倍増加させるために、１枚の銀盤をその点に配置した。

インビトロでｐＫｂ＞７．０を有する化合物を、上のモデル（ａ）に従って、このモデルにおいて試験し、また有効であることがわかった。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   ＰおよびＰ’は独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^１およびＲ^２は独立して−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、−Ｓ（０）_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＮ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、−（ＯＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
   Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、Ｈまたはアルキルであるか、もしくはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３−６アザシクロアルカン、Ｃ_３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環またはヘテロ原子で中断されていてもよいＣ_５−８ポリメチレン鎖を形成し；
   ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^７であり；
   Ｗは結合またはＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨ基であり；
   Ｒ^６はアルキルまたはアリールであり；
   Ｒ^７は水素、アルキルまたはアリールであり；
   ｍは整数１または２であり；
   ｎは整数０、１、２または３であり；
   ｐおよびｑは独立して整数０、１、２、３または４であり；
   Ｗが結合である場合、ｔは１であり、ｒ＋ｓ＝１であるようなｒは整数０または１であって、ｓは整数０または１であり；
   ＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨ基である場合、ｔは２であり、ｒは整数０、１、２または３であり、ｓは整数０、１または２であり；また
   ｘは整数０、１、２、３、４、５または６である］
   の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
2. Ｐがフェニル、ナフチル、キノリニル、シンノリニルまたはイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｐ’がフェニル、ピリミジニルまたはピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１がハロ、−ＣＦ_３またはアルキルである、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
5. ｐが１または２である、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
6. ｎが０または１である、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
7. ｎが０である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^２がハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
9. ｑが０、１または２である、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
10. ｑが２であり、Ｐ’が６員の芳香環であって、またＷが結合である場合にＲ^２が３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメチル、６−メチル−４−トリフルオロメチル、または６−メチル−５−トリフルオロメチルであり；またＷがＣＨまたは（ＣＨ_２）ＣＨの場合にＲ^２が水素またはハロである、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
11. ｒ＋ｓが１である、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
12. ｒ＝０およびｓ＝１である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｗが結合またはＣＨである、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
14. ｒ＝０、ｓ＝１であって、またＰ’がフェニルまたは２−ピリジルである、前記請求項いずれか１項に記載の化合物。
15. 実施例１ないし４１のいずれか１つで定義される請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
16. Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［（１−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アゼチジン−３−イル）］尿素；
    Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（１−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アゼチジン−３−イル）］尿素；
    Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［（１−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アゼチジン−３−イル）］尿素；
    Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（１−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アゼチジン−３−イル）］尿素；または
    Ｎ−（１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）−尿素：
    から選択される請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
17. 有効な治療物質として使用するための、請求項１ないし１６いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
18. 請求項１ないし１６いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
19. バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が哺乳類において有効である疾患の治療または予防方法であって、請求項１ないし１６いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、それらの必要のある哺乳類へ、治療上許容される量で投与することを含む方法。
20. バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患の治療または予防のための薬剤製造における、請求項１ないし１６いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
21. 請求項１９に記載の方法または請求２０に記載の使用であって、疾患が疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器系疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性疾患、食道炎、胸やけ、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒および嘔吐から選択される方法または使用。
22. 請求項１ないし１６いずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｐおよびｐは請求項１で定義されたものである］
    の化合物を、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｐ’、Ｒ^２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは請求項１で定義されたものであり、またＡおよびＢは一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含む］
    の化合物とカップリングさせ；また
    その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
    （ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
    （ｉｉ）任意の保護基を除き；
    （ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
    ことを含む方法。
23. 式（ＩＩＩＡ）：
    

    

    ［式中、Ｐ’、Ｒ^２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは請求項１で式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ＢはＮＨ_２であるか、またはＮ＝Ｃ＝Ｏである］
    の化合物。
24. １−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
    １−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
    １−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
    １−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
    １−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
    １−（６−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミン；
    ３−アミノ−１−ジフェニルメチルアゼチジン；または
    ３−アミノ−１−ジ−（４−フルオロフェニル）メチルアゼチジン：
    から選択される、請求項２３に記載の化合物。