JP4463552B2 - 新規化合物 - Google Patents
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- BHZFTAHVKCVJJK-UHFFFAOYSA-N O=C(NC(CCC1)CN1c1ccc(C(F)(F)F)cn1)Nc1cccc2cnccc12 Chemical compound O=C(NC(CCC1)CN1c1ccc(C(F)(F)F)cn1)Nc1cccc2cnccc12 BHZFTAHVKCVJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
異なる構造の多種のバニロイド化合物、例えば、欧州特許出願番号EP0347000およびEP0401903、英国特許出願番号GB2226313および国際特許出願公開番号WO92/09285に開示の化合物が当該分野にて知られている。バニロイド化合物またはバニロイド受容体調節物の特に顕著な例が、ペッパー植物より単離されるカプサイシンまたはトランス8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド、カプサゼピン(Tetrahedron、53、1997、4791)およびオルバニル(olvanil)またはN−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)オレアミド(J. Med. Chem.、36、1993、2595)である。
米国特許第3424760号および米国特許第3424761号は、両方共、鎮痛薬、中枢神経系および精神病理学的活性を示すと言われている、一連の3−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、各々、1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−フェニル尿素および1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素の化合物を開示する。
国際特許出願、公開番号WO 02/08221、WO 02/16317、WO 02/16318およびWO 02/16319は、各々、ある種のバニロイド受容体アンタゴニストならびにそのバニロイド受容体の活性に伴う疾患の治療での使用を開示する。
同時係属特許出願番号PCT/EP02/04802は、一連の尿素誘導体およびそのバニロイド受容体の活性に伴う疾患の治療での使用を開示する。
PおよびP’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R1およびR2は、独立して、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−CF3、−NR4R5、−S(O)mR6、−S(O)2NR4R5、−OS(O)2R6、−OS(O)2CF3、−O(CH2)xNR4R5、−C(O)CF3、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アラルキル、−C(O)Ar、−C(O)(CH2)xOR6、−C(O)(CH2)xNR4R5、−C(O)アルコキシ、−C(O)NR4R5、−(CH2)xC(O)アルコキシ、−(CH2)xOC(O)R6、−(CH2)xOR6、−(CH2)xR4R5、−(CH2)xC(O)NR4R5、−(CH2)xN(R4)C(O)R6、−(CH2)xS(O)2NR4R5、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−ZAr、−(CH2)xS(O)2R6、−(OCH2)xS(O)2R6、−N(R4)S(O)2R6、−N(R4)C(O)R6、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−(CH2)xN(R4)C(O)R6または(CH2)xC(O)アルキルから選択され;
ZはO、SまたはNR7であり;
R6はアルキルまたはアリールであり;
R7は水素、アルキルまたはアリールであり;
mは1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり;
rは1、2または3であり;
sは0、1または2であり;および
xは0、1、2、3、4、5または6を意味する]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物;
1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−フェニル尿素;
1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[(R)−1−((3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)]ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(1−ナフチル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;および
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素
から選択される化合物以外の化合物が提供される。
適当には、PおよびP’は、独立して、フェニルおよびヘテロアリールから選択される。
P’はフェニルまたはピリジルであり;
R1およびR2は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−CF3、−NR4R5、−S(O)mR6、−S(O)2NR4R5、−OS(O)2R6、−OS(O)2CF3、−O(CH2)xNR4R5、−C(O)CF3、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アラルキル、−C(O)Ar、−C(O)(CH2)xOR6、−C(O)(CH2)xNR4R5、−C(O)アルコキシ、−C(O)NR4R5、−(CH2)xC(O)アルコキシ、−(CH2)xOC(O)R6、−(CH2)xOR6、−(CH2)xR4R5、−(CH2)xC(O)NR4R5、−(CH2)xN(R4)C(O)R6、−(CH2)xS(O)2NR4R5、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−ZAr、−(CH2)xS(O)2R6、−(OCH2)xS(O)2R6、−N(R4)S(O)2R6、−N(R4)C(O)R6、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−(CH2)xN(R4)C(O)R6または(CH2)xC(O)アルキルから選択され;
ZはO、SまたはNR7であり;
R6はアルキルまたはアリールであり;
R7は水素、アルキルまたはアリールであり;
mは1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり;
rは1、2または3であり;
sは0、1または2であって;
xは0、1、2、3、4、5または6を意味する]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物;
1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−フェニル尿素;
1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[(R)−1−((3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)]ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(1−ナフチル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;および
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素
から選択される化合物以外の化合物が提供される。
適当には、P’はフェニルである。適当には、P’はピリジルである。
適当には、R1はハロ、−CF3またはアルキルである。好ましくは、R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、メチルまたはtert−ブチルである。
pが2または3である場合、基R1は同一または異なっていてもよい。
適当にはpは1または2である。好ましくはpは1である。
適当にはmは1である。
適当にはR2はハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたは−CF3である。好ましくはR2はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、OMeまたはCF3である。
適当にはqは1または2である。好ましくはqは1である。
適当にはxは1、2または3である。
qが2または3である場合、基R2は同一または異なっていてもよい。
qが2である場合、特に好ましいR2の例は3,4−ジフルオロ、3−フルオロ−4−メチル、3−メチル−4−フルオロ、3−クロロ−5−トリフルオロメチル、3−シアノ−5−トリフルオロメチルおよび3−シアノ−6−トリフルオロメチルである。
適当には、rおよびsは4ないし7員環を特定するような数値とする。好ましくは、rおよびsは5または6員環を特定するような数値とする。最も好ましくは、rおよびsは5員環を特定するような数値とする。
R1およびR2は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−CF3、−NR4R5、−S(O)mR6、−S(O)2NR4R5、−OS(O)2R6、−OS(O)2CF3、−O(CH2)xNR4R5、−C(O)CF3、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アラルキル、−C(O)Ar、−C(O)(CH2)xOR6、−C(O)(CH2)xNR4R5、−C(O)アルコキシ、−C(O)NR4R5、−(CH2)xC(O)アルコキシ、−(CH2)xOC(O)R6、−(CH2)xOR6、−(CH2)xR4R5、−(CH2)xC(O)NR4R5、−(CH2)xN(R4)C(O)R6、−(CH2)xS(O)2NR4R5、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−ZAr、−(CH2)xS(O)2R6、−(OCH2)xS(O)2R6、−N(R4)S(O)2R6、−N(R4)C(O)R6、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−(CH2)xN(R4)C(O)R6または(CH2)xC(O)アルキルから選択され;
ZはO、SまたはNR7であり;
R6はアルキルまたはアリールであり;
R7は水素、アルキルまたはアリールであり;
mは1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり;
rは1、2または3であり;
sは0、1または2であって;
xは0、1、2、3、4、5または6を意味する]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
適当には、R1はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−CF3、−NO2、−CN、−OCF3、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノである。好ましくは、R2はハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたは−CF3である。好ましくは、R2はブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、−OMeまたは−CF3である。
適当には、pおよびqは、独立して、0、1または2である。
適当には、rおよびsは、独立して、1または2である。
適当には、xは1、2または3である。
本発明によれば特に関心のある式(IB)の化合物は、(後記の表1に示される)実施例1−23、28、29、34−39、44−50および55−76の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
R1およびR2は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−CF3、−NO2、−CN、−OCF3、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノから選択され;
nは0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり;
rは1、2または3であって;
sは0、1または2を意味する]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物;
1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−フェニル尿素;
1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[(R)−1−((3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−イルメチル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(4−フルオロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(1−ナフチル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((S)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素;および
N−(2,3−ジクロロフェニル)−N’−[((R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)]尿素
から選択される化合物以外の化合物が提供される。
適当には、R1はアルキルである。好ましくは、R1はメチルである。
適当には、R2はハロまたはアルキルである。適当には、R2はフルオロまたはメチルである。
適当には、pおよびqは、独立して、0、1または2である。
適当には、rおよびsは、独立して、1または2である。
本発明によれば特に関心のある式(IC)の化合物は、(後記の表1に示される)実施例24−27、30−33、40−43および51−54の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
式(I)の好ましい化合物は、C*炭素がR−配置の化合物である。
本明細書中の特定の化合物は種々の互変異性体の形態にて存在することができ、本発明はそのようなすべての互変異性体を包含することが理解される。
上記したように、式(I)の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することもできる。適当な医薬上許容される塩は当該分野にて慣用的に使用されるものであり、酸付加塩などのJ. Pharm. Sci.、1977、66、1−19に記載の塩が挙げられる。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸などの無機酸、あるいは例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸などの有機酸との塩を包含する。
医薬上許容されない式(I)の化合物の塩および/または溶媒和物は、式(I)の化合物の塩および/または溶媒和物または式(I)の化合物それ自体の調製における中間体として有用であり、そのような塩および/または溶媒和物それ自体も本発明のさらなる態様を形成する。
適当な溶媒和物は水和物などの医薬上許容される溶媒和物を包含する。
溶媒和物は化学量論的溶媒和物および化学量論的でない溶媒和物を包含する。
本明細書中で用いる基または基の一部としての「アリール」なる語は、炭素環式芳香族基(「Ar」)をいう。適当には、かかるアリール基は5−6員の単環式基または8−10員の縮合二環式基、特にフェニル(「Ph」)、ビフェニルおよびナフチル、特にナフチルおよびフェニルである。
「ナフチル」なる語は、特記しない限り、ナフト−1−イルおよびナフト−2−イル基の両方を示すのに用いられる。
[式中、R1、Pおよびpは式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物を、式(III):
[式中、P’、R2、n、q、rおよびsは式(I)の記載と同意義であり、AおよびBは一緒に反応して尿素基を形成することのできる適当な官能基を含有する]
で示される化合物とカップリングさせ;
(i)一の式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換する;
(ii)保護基を除去する;
(iii)そうして形成された化合物の塩または溶媒和物を調製する;
反応を実施することを含む、方法を提供する。
(a)Aが−N=C=Oであって、BがNH2であるか;またはAがNH2であって、BがN=C=Oであるか、あるいは
(b)AがNH2であって、BがNH2であり、適当な尿素形成剤を含む基を包含する。
方法(b)において、尿素形成剤はカルボニルジイミダゾールあるいはホスゲンまたはトリホスゲンとすることができ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、外界温度または高温で実施することができる。
式(I)の非対称尿素化合物の別の合成方法は、ジアリールカルボネートから、対応するカルバメートを介するものである。かかる方法は、Freerら(Synthetic Communications、26(2)、331−349、1996)に記載されている。当業者であれば、かかる方法を式(I)の化合物の調製に容易に適合させることができるであろう。
[式中、P’は式(I)に関して定義したとおりであり、R2’は上記したR2であるか、またはその保護された形態であり、L1は脱離基であって、qは上記したとおりである]
で示される化合物を、式(V):
[式中、B’は上記したBであるか、またはその保護された形態であり、n、rおよびsは上記したとおりである]
で示される化合物と反応させることで調製することができる。
適当には、式(V)の化合物は活性化された形態、例えば、イオン形態である。このような活性化された形態は、例えば、化合物(IV)と(V)を、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、選択される特定の方法に適する反応条件、例えば100℃などの高温を用いて反応させるような、慣用的なカップリング反応方法を用いて調製される。
式(IV)と(V)の化合物は商業上入手可能であるか、あるいは既知の方法、例えば、式(IV)の化合物については、Heterocycles、1984、22(1)、117およびJ. Chem. Soc.,Perkin 1、1988、4、.921に開示されている方法、式(V)の化合物については、J. Med. Chem.、1992、35(10)、1764に開示の方法、あるいはこれらの開示方法に類似する方法により調製される。
医薬上許容される塩は適当な酸または酸誘導体との反応により都合よく調製することができる。
特に、本発明は、痛みの治療または予防にて用いるための、式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明は、さらには、ヒトを含む哺乳動物にて、バニロイド(VR1)受容体の拮抗作用が効果的である、障害、特に本発明の障害を治療または予防する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
治療にて本発明の化合物を使用するために、当該化合物は、標準的な薬務に従って、一般に、医薬組成物に処方されるであろう。このように、本発明はまた、式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
適宜、外界温度および大気圧の下で混合することで調製することのできる、本発明の医薬組成物は、通常、経口用、非経口用、経直腸用投与または膀胱への膀胱内投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射または注入可能な溶液、懸濁液または坐剤の形態であってもよい。一般に、経口投与可能な組成物が好ましい。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元可能な乾燥製品の形態とすることもできる。かかる液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、保存剤などの慣用的な添加剤を含有してもよく、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色料を含んでいてもよい。
上記した障害の治療に用いられる化合物の用量は、障害の重度、患者の体重、他の同様の因子に応じて、一般に変化するであろう。全身投与の場合、痛みの治療には、体重1kg当たり0.01mgないし100mgの用量レベルが有用である。しかしながら、一般的指針として、単位用量は、適当には0.05ないし1000mg、さらに適当には0.05ないし20、20ないし250または0.1ないし500.0mg、例えば、0.2ないし5および0.1ないし250mgであり;一日の用量の合計が約0.5ないし1000mgの範囲にあるように、かかる単位用量を一日に一回以上、例えば、一日に2回または3回投与してもよく;かかる治療が数週間または数ヶ月に及んでもよい。
本明細書にて引用される、特許および特許出願を含むがこれに限定されない、すべての刊行物は、たとえ、個々の刊行物が、その内容を十分に開示している場合に、出典を明示することで明細書の一部とすることを、具体的かつ個別的に意図するものであったとしても、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
以下の記載例および実施例は本発明の化合物の調製を説明するものである。
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
HPLC:高性能液体クロマトグラフィ
MgSO4:硫酸マグネシウム
TFA:トリフルオロ酢酸
DCM:ジクロロメタン
[(R)−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D1)
2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(7.3g、0.04モル)および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン(7.5g、0.04モル)の乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中溶液に、炭酸カリウム粉末(6.6g、0.05モル)を加え、反応物を100℃で7時間加熱し、そして冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させて濾過した。減圧下で溶媒を除去して固体を得た。酢酸エチルおよびDCM(勾配溶出、20%最大)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を白色固体として得た。
(R)−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D2)
D1(11.5g、0.04モル)のDCM(80ml)中溶液を冷却し(氷浴)およびトリフルオロ酢酸(過剰量、50ml)を加えた。反応物を外界温度まで加温し、3時間攪拌し、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色油として得た。減圧下、バルブ−ツー−バルブ(bulb to bulb)蒸留に付し、最初、標記化合物を油状物として得、それを放置して結晶化させた。
1,3−ジメチル−5−ニトロイソキノリン(D3)
濃硫酸(15ml)中の1,3−ジメチルイソキノリン[(Chem. Lett.、1983、791頁)、2.39g、15.20mM]を<4℃に冷却した。温度を4℃より下に維持しながら、硝酸カリウム(1.69g、16.72mM)の濃硫酸中溶液を滴下した。添加終了後、この温度でさらに2時間該溶液を攪拌し、ついで室温に1時間加温した。反応混合物を氷水中に注ぎ、該溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、DCMで抽出した。その抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、黄色固体にまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、標記化合物を黄色結晶固体として得た。
5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(D4)
D3 (2.01g、9.94mM)および10%炭素上パラジウム(1g)のメタノール中溶液を大気圧下で1時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を灰白色固体として得た。
3−メチル−5−ニトロイソキノリン(D5)
3−メチルイソキノリン(5.4g、0.038モル)の濃硫酸(30ml)中溶液を硝酸カリウム(4.25g、1.1当量)の濃硫酸(23ml)中溶液に、温度を4℃より下に維持しながら(氷浴)、注意して添加した。攪拌を2時間続け、ついで温度を外界温度まで昇温させた。反応物をさらに3時間攪拌し、ついで氷水スラリー(500ml)に注いだ。炭酸カリウム固体を用いて中和して黄色固体を得、それを濾過し、水で洗浄した。粗生成物をエタノール(200ml)に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体の標記化合物を得た。
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(D6)
記載例4に概説した操作を用いてD5から標記化合物を調製した。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−(1−フェニル)エチルアミン(D7)
α−メチルベンジルアミン(8.37g、0.07モル)およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(11.67g、0.07モル)の炭酸カリウム(12.39g、0.09モル)含有のアセトニトリル(150ml)中溶液を還流温度で2日間加熱して冷却した。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して油状物を残した。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を油状物として得た。
1−メチルイソキノリン(D8)
冷却したクロロスルホン酸(16ml、−10℃)に、D7(5g、0.024モル)を2時間にわたって注意して添加した。反応物を外界温度まで加温させ、攪拌を3日間続けた。ついで、反応物を氷水スラリー(500ml)に注ぎ、炭酸カリウム固体を用いて塩基性とし、DCMを用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を黄色固体として得た。
1−メチル−5−ニトロイソキノリン(D9)
D8(1g、7ミリモル)の硫酸(2.5ml)中溶液を冷却(<4℃)し、濃硝酸(1ml)を10分間にわたって添加した。反応物を30分間攪拌し、ついで60℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水スラリー(100ml)に注ぎ、炭酸カリウム固体を用いて塩基性とし、つづいてDCMを用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
5−アミノ−1−メチルイソキノリン(D10)
記載例4に概説されている操作を用いて標記化合物を(D9)より調製した。
((R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(D11)
BINAP(1.25g、2ミリモル)、酢酸パラジウム(0.3g、1.3ミリモル)、炭酸セシウム(6.6g、0.02モル)、3−ブロモトルエン(4.6g、0.027モル)および(3R)−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン(2.5g、0.013モル)の1,4−ジオキサン(無水、50ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、還流温度で18時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をDCMと水の間に分配した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ(勾配溶出、最大4%)に付し、標記化合物を灰白色固体として得た。
(R)−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イルアミン(D12)
D11 (2.07g、7.5ミリモル)のTFA (1.2ml)およびDCM(20ml)中溶液を外界温度で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をDCMと水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を油状物として得た。
(R)−1−(3−フルオロフェニルピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(D13)
記載例11に概説した操作を用い、標記化合物を(3R)−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンおよび1−ブロモ−3−フルオロベンゼンより調製した。
(R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミン(D14)
記載例12に概説した操作を用い、標記化合物をD13より調製した。
(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D15)
記載例11に概説した操作を用い、標記化合物を(3R)−(+)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンおよび4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼンより調製した。
(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(D16)
記載例12に概説した操作を用い、標記化合物をD15より調製した。
(R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D17)
記載例11に概説した操作を用い、標記化合物を(3R)−(+)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンおよび4−ブロモ−2−フルオロトルエンより調製した。
(R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(D18)
記載例12に概説した操作を用い、標記化合物をD17より調製した。
(2,2−ジエトキシエチル)−(2−フルオロベンジリデン)アミン(D19)
2−フルオロベンズアルデヒド(7.45g)をアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(9.16g)に加え、反応物を100℃に3時間加熱した。冷却後、混合物を分離漏斗に移し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。0.6−0.8mmで蒸留して102−106℃で沸騰するフラクションを集め、標記化合物を無色油として得た。
8−フルオロイソキノリン(D20)
五酸化リン(18g)の濃硫酸(5ml)中溶液を160℃に加熱し、D19(11.5g)の濃硫酸(75ml)中溶液と5分間にわたって注意して反応させた。25分間加熱した後、反応物を冷却し、氷水スラリー(1L)中に注いだ。水酸化ナトリウム固体でpH10と塩基性にし、つづいて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ(勾配、最大10%)に付し、標記化合物を淡黄色結晶固体として得た。
8−フルオロ−5−ニトロイソキノリン(D21)
D20(0.278g)を濃硫酸(2ml)中0℃に冷却した。温度を0℃より下に維持しながら、硝酸カリウム(0.21g)を少しずつ加えた。添加終了後、溶液を0℃でさらに1.5時間攪拌し、ついで外界温度で24時間攪拌した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を黄色結晶固体として得た。
5−アミノ−8−フルオロイソキノリン(D22)
D21(0.283g)を、エタノール(2ml)中、濃塩酸(2ml)で処理した。反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化スズ(II)(1.45g)のエタノール(2ml)中溶液を10分間にわたって少しずつ添加した。さらに20分後、反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性とし、DCMで抽出した。そのDCM溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物をクリーム色固体として得た。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D23)
1−ベンジル−4−アミノピペリジン(30g、0.16モル)のDCM(200ml)中溶液に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.1当量、37.9g)のDCM(100ml)中溶液を2時間にわたって滴下した。反応物を外界温度で18時間にわたって攪拌し、ついで減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た。
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D24)
D23(10g、3.4ミリモル)のメタノール(150ml)中溶液を、炭素上10%パラジウム触媒(800mg)を用い、パール水添器中、50psiで18時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
1−[((5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D25)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物をD24および2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン(D26)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD25より調製した。
3−(3’−イソキノリン−5−イル−ウレイド)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(D27)
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1g、4.4ミリモル)のトルエン(10ml)およびトリエチルアミン(0.68ml)中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.1当量、1.33g)を加えた。反応物を還流温度で1時間加熱し、冷却した。5−アミノイソキノリン(629mg、4.4ミリモル)を添加し、反応物を外界温度で56時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ(勾配溶出、最大50%)に付し、標記化合物を泡沫体として得た。
N−(イソキノリン−5−イル)−N’−(ピペリジン−3−イル)−尿素(D28)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD27より調製した。
[(R)−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D29)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D30)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD29より調製した。
[(R)−1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D31)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D32)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD31より調製した。
[(R)−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D33)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D34)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD33より調製した。
[(R)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D35)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2,3−ジクロロピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D36)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD35より調製した。
[(R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D37)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2,5−ジクロロピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D38)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD37より調製した。
[(R)−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D39)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2−クロロ−5−ブロモピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D40)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD39より調製した。
[(R)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D41)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物を2−クロロ−6−メチルピリジンおよび3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンより調製した。
(R)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D42)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD41より調製した。
1−[((3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D43)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物をD24および2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン(D44)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD43より調製した。
1−[((6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D45)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物をD24および2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン(D46)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD45より調製した。
1−[((4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D47)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物をD24および2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン(D48)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD47より調製した。
1−[((3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D49)
記載例1に概説した操作を用い、標記化合物をD24および2,3−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン(D50)
記載例2に概説した操作を用い、標記化合物をD49より調製した。
(R)−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D51)
(R)−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D52)
(R)−1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D53)
(R)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(D54)
1−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン(D55)
(a)インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体(VR1)アンタゴニストであり、かくして有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体(VR1)アンタゴニスト活性は、従来の方法、例えば、D. Le Bars, M. GozarinおよびS. W. Cadden、Pharmacological Reviews、2001、53(4)、597−652または本明細書に記載の別のテキストに開示されている方法を用いることで、個々の化合物について確認して明らかにすることができる。
本発明の化合物に使用されるスクリーンは、Smartら(British Journal of Pharmacology、2000、129、227−230)に記載の方法に類似する、FLIPRをベースとするカルシウムアッセイに基づくものであった。ヒトVR1を安定して発現するトランスフェクトされた星細胞腫1321N1細胞を25000細胞/ウェル(96ウェルプレート)でFLIPRプレートに播種し、一夜培養した。
上記した方法で試験した化合物はすべてpKbが>6であり、好ましい化合物はpKbが>7であった。
一群8匹の4群のオスのダンキン・ハートレイ・モルモット(バッチ番号:6282434、平均体重340g)の左前足の足裏内に100μlの1mg/ml FCAを注射した。24時間後、化合物を0(ビヒクル)、3、10、30mg/kgで1%メチルセルロースであるビヒクルと一緒に経口投与した。投与容量は2ml/kgであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを乳鉢にある化合物に徐々に加え、乳棒で一緒にすりつぶした。
実験(a)でインビトロでのpKbが>7の化合物をこの実験で試験し、活性であることがわかった。
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