PT1425277E - Compostos de ureia activos como antagonistas de receptores de vanilóides para o tratamento da dor - Google Patents

Description

ΡΕ1425277 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE UREIA ACTIVOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE VANILÓIDES PARA O TRATAMENTO DA DOR"

Esta invenção refere-se a um novo composto, sendo um derivado de ureia com actividade farmacológica, um processo para a sua preparação, a composições contendo o composto e à utilização do composto em medicina, especialmente no tratamento de vários distúrbios.

Os vanilóides são uma classe de compostos naturais e sintéticos que se caracterizam pela presença de um grupo (4-hidroxi 3-metoxibenzil)vanililo ou um grupo funcional equivalente. 0 Receptor de Vanilóide (VR-1), cuja função é modulada por tais compostos, tem sido amplamente estudado e é objecto de uma extensa revisão por Sazallasi e Blumberg (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2).

Conhece-se na técnica uma grande variedade de compostos vanilóides de diferentes estruturas, por exemplo aqueles apresentados nos Pedidos de Patente Europeia Números EP 0 347 000 e EP 0 401 903, Pedido de Patente do Reino Unido GB 2226313 e Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação WO 92/09285. Exemplos de compostos vanilóides ou de moduladores de receptores de vanilóides 2 ΡΕ1425277 particularmente notáveis são a capsaicina ou trans-8-metil-N-vanilil-6-nonanamida que é isolada da planta da pimenta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) e olvanil ou N-(4-hidroxi-3-metoxi)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595).

Ambas as Patentes Americanas US 3,424,760 e US 3,424,761 descrevem uma série de 3-ureidopirrolidinas que são referidas como apresentando actividades analgésicas, do sistema nervoso, e psicofarmacológicas. Estas patentes apresentam especificamente e respectivamente os compostos 1-(l-fenil-3-pirrolidil)-3-fenil ureia e 1-(l-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil)ureia.

Os Pedidos de Patente Internacional, Números de Publicação WO 02/08221, WO 02/16317, WO 02/16318 e WO 02/16319 cada um apresentando certos antagonistas de receptores de vanilóides e a sua utilização no tratamento de doenças associadas à actividade do receptor vanilóide. O Pedido de Patente Internacional pendente Número PCT/EP02/04802 apresenta uma série de derivados de ureia e a respectiva utilização no tratamento de doenças associadas com a actividade do receptor de vanilóides.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, proporciona-se o composto IV-(2-bromofenil)-2V'- [ ( (.R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]ureia, com a fórmula: 3 ΡΕ1425277

ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 0 composto da invenção pode existir em várias formas tautoméricas e deve entender-se que a invenção abrange todas essas formas tautoméricas.

Tal como indicado acima, o composto da invenção pode formar sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são aqueles de utilização convencional na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19, tais como os sais de adição de ácido.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de sais.

Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais com ácidos inorgânicos tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido ortofos-fórico ou ácido sulfúrico ou com ácidos orgânicos tais como por exemplo ácido metanossulfónico, ácido toluenossul-fónico, ácido acético, ácido salicílico, ácido meléico, ácido glicerofosfórico ou ácido acetilsalicílico. 4 ΡΕ1425277

Os sais e/ou solvatos do composto da invenção que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis s/ou solvatos do composto da invenção ou o próprio composto, e como tal formar outro aspecto da presente invenção. 0 composto da invenção pode ser preparado em forma cristalina ou não cristalina, e se for cristalina, pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado. A invenção inclui no seu âmbito hidratos estequiométricos assim como compostos contendo quantidades variáveis de água.

Solvatos adequados incluem solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. A presente invenção também proporciona um processo para a preparação do composto da invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável, processo esse que compreende o acoplamento de isocianato de 2-bromofenilo com (R) -1-(5-trifluo-rometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina com isocianato de 2-bromofenilo com (R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina, e opcionalmente posteriormente prepara um sal ou um solvato do composto assim formado.

Podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis de forma convencional através da reacção com o ácido ou derivado de ácido apropriado. 5 ΡΕ1425277 0 composto da invenção e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis apresentam actividade da antagonista do receptor Vanilóide (VR1) e crê-se que tenham uma utilização potencial para o tratamento ou a profilaxia de certos distúrbios, ou tratamento da dor associada a estes distúrbios, tais como: dor, dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor artrítica pós-reumatóide, dor osteoartrítica, dor nas costas, dor visceral, dor associada a cancro, algesia, neuralgia, dor de dentes, dor de cabeça, enxaqueca, neuropatias, síndrome do túnel cárpico, neuro-patia diabética, neuropatia relacionada com o VIH, neuralgia herpética, fibromialgia, neurite, ciática, lesões nervosas, isquemia, neurodegeneração, apoplexia, dor posterior à apoplexia, esclerose múltipla, doenças respiratórias, asma, tosse, COPD, broncoconstrição, distúrbios inflamatórios, esofagite, azia, metaplasia de Barrett, disfagia, refluxo gastroesofágico (RGE) , úlceras do estômago e do duodeno, dispesia funcional, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, colite, doença de Crohn, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, dores menstruais, cólicas renais, incontinência urinária, cistite, queimaduras, comichão, psoríase, prurite, emese (aqui de seguido referido como os "Distúrbios da Invenção").

Deste modo, a invenção proporciona também o composto da invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapeuti-camente activa, em particular no tratamento e/ou profilaxia dos Distúrbios da Invenção. 6 ΡΕ1425277

Em particular, a invenção proporciona o composto ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou profilaxia da dor. A invenção proporciona ainda um método para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios nos quais o antagonismo do receptor de Vanilóides (VR1) é benéfico, em particular dos Distúrbios da Invenção, em mamíferos incluindo seres humanos, o que inclui a administração a um mamífero que dele necessita de uma quantidade terapeuti-camente eficaz do composto da invenção ou um seu solvato ou sal farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona a utilização do composto da invenção ou um seu solvato ou sal farmaceuticamente aceitável para no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios para os quais é benéfico um antagonista do receptor de Vanilóides (VR1), particularmente os Distúrbios da Invenção.

De modo a se utilizar o composto da invenção em terapia, será normalmente formulado numa composição farmacêutica utilizando prática farmacêutica convencional. Assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica, a qual compreende o composto da invenção ou um seu solvato ou sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável para tal. 7 ΡΕ1425277

Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por adição e mistura, adequadamente à temperatura ambiente e pressão atmosférica, é geralmente adaptada para administração oral, parentérica, rectal ou administração intravesical à bexiga e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, grânulos, pastilhas, pós reconstituídos, soluções injectáveis ou para infusão, suspensões ou supositórios. São geralmente preferidas composições que possam ser administradas oralmente.

Os comprimidos ou cápsulas para administração oral podem estar numa forma de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, lubrificantes, desinte-grantes e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.

As preparações orais líquidas podem estar na forma de, por exemplo, suspensão, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos edí-veis), conservantes, e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais. ΡΕ1425277

Para administração parenteral, preparam-se formas de dosagem unitária fluidas utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo estéril. 0 composto, dependendo do veiculo e da concentração utilizada, pode estar ou suspenso ou dissolvido no veiculo. Na preparação das soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes de o colocar num frasco ou ampola adequado e da selagem. Com vantagem, dissolvem-se adjuvantes no veiculo tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento no frasco e a água pode ser removida sob vácuo. Preparam-se suspensões parentéricas substancialmente do mesmo modo, excepto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser levada a cabo por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão num veiculo estéril Com vantagem, inclui-se um surfactante ou agente molhante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto. A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, preferentemente de 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizado no tratamento dos distúrbios acima mencionados irá variar do modo usual 9 ΡΕ1425277 dependendo da gravidade dos distúrbios, do peso do paciente, e de outros factores similares. Para administração sistémica, são úteis niveis de dosagem de 0,01 mg a 100 mg por quilograma de peso corporal para o tratamento da dor. No entanto, como guia geral, doses unitárias adequadas podem ser 0,05 a 100 mg, mais adequadamente 0,05 a 20, 20 a 250, ou 0,1 a 500,0 mg, por exemplo 0,2 a 5 e 0,1 a 250 mg; e tais doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez por dia, por exemplo duas a três por dia, de modo que a dosagem diária total se situe na gama de cerca de 0,5 a 1000 mg; e tal terapia pode prolongar-se ao longo de diversas semanas ou meses. Não são indicados efeitos toxicológicos inaceitáveis como compostos da invenção quando administrados de acordo com a invenção.

As seguintes Descrições e Exemplos ilustram a preparação do composto da invenção.

Abreviaturas

MgSCN - Sulfato de magnésio DCM - diclorometano

Descrição 1 Éster tert-butilico do ácido [(R)-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (Dl) A uma solução de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina 10 ΡΕ1425277 (7,3 g, 0,00 mol) e 3R-(+)-3-(tert-butiloxicarbonil- amino)pirrolidina (7,5 g, 0,04 mmol) em dimetilformamida anidra (100 mL) adicionou-se carbonato de potássio em pó (6,6 g, 0,05 mol) e a mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante 7h e arrefecida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada. A remoção do solvente sob pressão reduzida resultou num sólido. A cromatografia em sílica gel eluída com acetato de etilo e DCM (eluição de gradiente, máximo de 20%) resultou no composto em título na forma de um sólido branco.

Descrição 2 (R)-1-(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-ilainina (D2)

Uma solução de Dl (11,5 g, 0,04 mol) em DSM (80 mL) foi arrefecida (banho de gelo) e adicionou-se ácido trifluoroacético (excesso, 50 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 3h e particionada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCq) e filtrada. A remoção do solvente sob pressão reduzida resultou no produto em bruto na forma de um óleo amarelo. A destilação do tipo Kugelrohr sob pressão reduzida resultou inicialmente no composto em título na forma de um óleo que cristalizou em repouso. 11 ΡΕ1425277

Exemplo 1 N- (2-Bromofenil) —Ν' - [ ((J?) -1- (5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]ureia (El)

Uma solução de isocianato de 2-bromofenilo (Aldrich Chemical Company) (27,4 mL, 0,222 mol) em éter dietílico anidro (65 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 0,5 h a uma solução bem agitada de D2 (52,4 g, 0,222 mol) em éter dietílico (0,8 L) sob árgon à temperatura ambiente. Após se agitar durante 18 h, remove-se por filtração um precipitado branco, lava-se com éter dietílico (100 mL) e seco a 50°C/vácuo/24 h para resultar num composto em titulo na forma de um sólido branco. RMN (de-DMSO, 400 MHz) δ 1, 94-1, 98 (1H, m) , 2,19-2,28 (1H, m), 3,31-3,41 (1H, m), 3,56 (2H, largo, s), 3,67-3,71 (1H, m) , 4,34-4,36 (1H, m) , 6,62 (1H, d, J 9,0Hz), 6,89 (1H, t, J 7,8Hz) , 7,28 (1H, t, J 8,5Hz), 7,47 (1H, d, J 6,7Hz) , 7,55 (1H, dd, J 8,0, 1,4Hz), 7,76-7,79 (2H, m) , 8,12 (1 H, dd, J 8,3, 1,4Hz), 8,41 (1H, s), MH+ 429,431. 12 ΡΕ1425277

Dados Farmacológicos (a) Teste in vitro

Como referido acima, o composto da invenção é um antagonista de receptor vanilóide (VR1) e tem assim propriedades farmacêuticas úteis. A actividade antagonista de receptor vanilóide (VR1) pode ser confirmada e demonstrada para qualquer composto particular através da utilização de métodos convencionais, por exemplo aqueles apresentados em textos de referência convencionais tais como D. Le Bars, M. Gozarin e S. W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652 ou outros textos aqui mencionados. O rastreio utilizado para os compostos desta invenção foi baseado num ensaio ao cálcio baseado em FLIPR, semelhante àquele descrito por Smart et al. (British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230). Células de astrocitoma 1321N1 transfectadas, que expressam de forma estável VR1 humana, foram semeadas em placas FLIPR a 25000 células/poço (placa de 96 poços) e cultivadas durante a noite.

As células foram subsequentemente transferidas para um meio contendo 4 μΜ Fluo-3-ΑΜ (Molecular Probes) durante 2 horas, à temperatura ambiente, no escuro. As placas foram então lavadas 4 vezes com Tyrode contendo 1,5 mM de cálcio, sem probenecid. Adicionou-se então capsaicina 13 ΡΕ1425277 (Sigma) às células. Os compostos com actividade antagonista contra o VR1 humano foram identificados através da detecção de diferenças na fluorescência quando medidas após a adição de capsaicina, em comparação com tampão controlos sem adição de composto. Assim, por exemplo, no tampão controlo, a adição da capsaicina resulta no aumento da concentração intracelular de cálcio resultando em fluorescência. Um composto com actividade antagonista bloqueia a ligação da capsaicina ao receptor, não há sinalização e deste modo não há aumento nos níveis intracelulares de cálcio e consequentemente menor fluorescência. Os valores de pKb são gerados a partir dos valores IC50 utilizando a equação Cheng-Prusoff.

Todos os compostos testados pela metodologia acima tinham um pKb > 6, tendo os compostos preferidos um pKb > 7,0. (b) Hiperalgesia induzida por FCA em cobaia

Realizou-se uma injecção intraplantar de 100 pL de FCA a 1 mg/mL na pata esquerda de 4 grupos de 8 cobaias macho Dunkin Hartley (lote: 6282434, peso médio 340 g). 24 horas depois os compostos foram administrados oralmente a 0 (veículo) , 3, 10, 30 mg/kg com 1% de metilcelulose como veículo e o volume do dosagem foi de 2 mL/kg e a dose directamente administrada no estômago. Adicionou-se a metilcelulose gradualmente ao composto no almofariz e foram moídos em conjunto. 14 ΡΕ1425277

Obtiveram-se registos comportamentais de hiperalgesia mecânica antes da administração de FCA (leitura nativa), após FCA mas antes da administração do fármaco) e 1 hora após a administração do fármaco. A leitura utilizada foi a pressão na pata (Randall-Sellito) e o ponto final foi a remoção da pressão. 0 equipamento de pressão na pata tinha também um disco de prata colocado no ponto para aumentar as marcações num factor de 2.

Testaram-se compostos com um pKb > 7,0 in vitro, da acordo com o modelo (a) acima neste modelo e verificou-se serem activos.

Lisboa, 25 de Fevereiro de 2009

Claims (7)

1. ΡΕ1425277 1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto IV-(2-bromofenil)-IV'- [ ( (R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]ureia, com a fórmula :

   ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável para tal.
3. 3. Composto da reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização como substância terapeuticamente activa.
4. 4. 0 composto da reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento e/ou profilaxia da dor.
5. 5. Utilização do composto da reivindicação 1 ou 2 ΡΕ1425277 um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios para os quais é benéfico o antagonismo do receptor vanilóide (VR1).
6. 6. Utilização de acordo com a revindicação 5, em que os referidos distúrbios são seleccionados de dor, dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor artrítica pós-reumatóide, dor osteoartrítica, dor nas costas, dor visceral, dor associada a cancro, algesia, neuralgia, dor de dentes, dor de cabeça, enxaqueca, neuro-patias, síndrome do túnel cárpico, neuropatia diabética, neuropatia relacionada com o VIH, neuralgia herpética, fibromialgia, neurite, ciática, lesões nervosas, isquemia, neurodegeneração, apoplexia, dor posterior à apoplexia, esclerose múltipla, doenças respiratórias, asma, tosse, COPD, broncoconstrição, distúrbios inflamatórios, esofa-gite, azia, metaplasia de Barrett, disfagia, refluxo gastroesofágico (RGE), úlceras do estômago e do duodeno, dispesia funcional, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, colite, doença de Crohn, hiper-sensibilidade pélvica, dor pélvica, dores menstruais, cólicas renais, incontinência urinária, cistite, queimaduras, comichão, psoríase, prurite e emese.
7. 7. Um processo para a preparação de um composto da reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável, processo esse que compreende o 3 ΡΕ1425277 acoplamento do 2-isocianato de bromofenilo com (R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina, e opcionalmente posteriormente preparar um são ou um solvato do composto assim formado. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2009 1 ΡΕ1425277 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 02(58221 A WO 0216317 A WO 0216318 A WO 0213319 A EP 0204802 W EP Q3470Q0A EP 040Í9Q3A GB 22263t3 A WO 32QS2S5 A US 3424760 A US 3424761 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição • SZALLASI; BLUMBERG. TfeAmericanSodeiyfor Ptmmacotogy and Experimentai Tbetapeuties, 1988, wrt. 51 (2 • TetiahediOn, 1397, voi. 53,4781 • J. Med. Chem.. 1893, vui. 36,2595 • J. Phatm. Sá., 1377, vol. 86,1-19 * D, LE BARS; M. GOZARiN; S. W, CADDEM. Fhar-maco!ag!c&í Rewsws, 2001, mi. 53 {4), 597-652 * SMART etai. BriíáhJoumáaFfíiaemacáogy.^XlQ, voi. 1®, 227-230