PL213639B1 - N-(2-bromofenylo) -N' - [ ( (R) -1- (5-trifluorometylo-2-pirydylo) pirolidyn-3-ylo)] mocznik, sposób jego wytwarzania, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie - Google Patents

N-(2-bromofenylo) -N' - [ ( (R) -1- (5-trifluorometylo-2-pirydylo) pirolidyn-3-ylo)] mocznik, sposób jego wytwarzania, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL213639B1
PL213639B1 PL369026A PL36902602A PL213639B1 PL 213639 B1 PL213639 B1 PL 213639B1 PL 369026 A PL369026 A PL 369026A PL 36902602 A PL36902602 A PL 36902602A PL 213639 B1 PL213639 B1 PL 213639B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
pain
compounds
pharmaceutically acceptable
urea
Prior art date
Application number
PL369026A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369026A1 (pl
Inventor
Kantilal Rami Harshad
Thompson Mervyn
Adrian Wyman Paul
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0122156A external-priority patent/GB0122156D0/en
Priority claimed from GB0130547A external-priority patent/GB0130547D0/en
Priority claimed from GB0130505A external-priority patent/GB0130505D0/en
Priority claimed from GB0130503A external-priority patent/GB0130503D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL369026A1 publication Critical patent/PL369026A1/pl
Publication of PL213639B1 publication Critical patent/PL213639B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o aktywności farmakologicznej, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie, zwłaszcza w leczeniu różnych schorzeń.
Waniloidy stanowią klasę naturalnych i syntetycznych związków cechujących obecność grupy wanililowej (4-hydroksy-3-metoksybenzylowej), albo jej funkcjonalnego ekwiwalentu. Receptor waniloidowy (VR-1), którego działanie regulowane jest przez takie związki był szeroko badany i został szczegółowo opisany przez Szallasi i Blumberg (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, tom 51, nr 2).
Znanych jest wiele związków waniloidowych o różnych wzorach, np. jak ujawnione w publikacjach EP 0 347 000 i EP 0 401 903, zgłoszeniu UK GB 2226313 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym, publikacja WO 92/09285. Szczególnie godnymi uwagi przykładami związków waniloidowych, albo modulatorów receptora waniloidowego, są kapsalcyna albo trans 8-metylo-N-wanililo-6-nonenamid, który wydziela się z roślin pieprzu, kapsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) i olwanil albo N-(4-hydroksy-3-metoksybenzylo)oleamid (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595).
Patenty USA numer US-3 424 760 i US-3 424 761 opisują serię 3-ureidopirolidyn, które mają wykazywać aktywność przeciwbólową, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i aktywność psychofarmakologiczną. Patenty szczegółowo ujawniają 1-(1-fenylo-3-pirolidynylo)-3-fenylo-mocznik i 1-(1-fenylo-3-pirolidynylo)-3-(4-metoksyfenylo)mocznik, odpowiednio.
Międzynarodowe zgłoszenia patentowe, publikacje WO 02/08221, WO 02/16317, WO 02/16318 i WO 02/16319 ujawniają pewne związki będące antagonistami receptora waniloidowego i ich zastosowanie w leczeniu chorób związanych z aktywnością receptora waniloidowego.
Będące jednocześnie przedmiotem postępowania międzynarodowe zgłoszenie patentowe numer PCT/EP02/04802 ujawnia serię pochodnych mocznika i ich zastosowanie w leczeniu chorób związanych z aktywnością receptora waniloidowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest N-(2-bromofenylo)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometylo-2-pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik, o wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
Korzystnym związkiem jest N-(2-bromofenylo)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometylo-2-pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik, albo jego sól.
Innym korzystnym związkiem jest N-(2-bromofenylo)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometylo-2-pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób powyższych związków, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, który obejmuje sprzęganie izocyjanianiu 2-bromofenylu z (R)-1-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)pirolidyn-3-yloaminą, i ewentualnie następnie wytwarzanie soli lub solwatu utworzonego związku.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych związków w medycynie.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja, która zawiera wyżej określony związek i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik.
Związek według wynalazku może występować w różnych postaciach tautomerycznych i zrozumiałe jest, że wynalazek obejmuje wszystkie takie postaci tautomeryczne.
Jak wskazano powyżej związki według wynalazku mogą tworzyć sole, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowią sole zwyczajowo stosowane w tej dziedzinie i obejmuje sole opisane w publikacji J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, jak sole addycyjne z kwasami.
PL 213 639 B1
Dogodne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole addycyjne z kwasami.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, jak np. kwas solny, bromowodorowy, ortofosforowy albo siarkowy, albo z kwasami organicznymi, jak np. kwas metanosulfonowy, toluenosulfonowy, octowy, propionowy, mlekowy, cytrynowy, fumarowy, jabłkowy, bursztynowy, salicylowy, maleinowy, glicerofosforowy albo acetylosalicylowy.
Sole i/albo solwaty związków według wynalazku, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie mogą być użyteczne jako związki przejściowe do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/albo solwatów związków według wynalazku, albo samego związku i jako takie stanowią kolejny aspekt wynalazku.
Związek według wynalazku można wytwarzać w postaci krystalicznej, albo w postaci niekrystalicznej, i gdy jest to postać krystaliczna, może być ewentualnie hydratowana albo solwatowana. Wynalazek obejmuje stechiometryczne hydraty jak również związki zawierające różne ilości wody.
Odpowiednie solwaty obejmują farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, takie jak hydraty.
Solwaty obejmują solwaty stechiometryczne oraz solwaty niestechiometryczne.
Wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania związku według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który obejmuje sprzęganie izocyjanianiu 2-bromofenylu z (R)-1-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)pirolidyn-3-yloaminą, i ewentualnie następnie wytwarzanie soli lub solwatu utworzonego związku.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być wytworzone standardowo, w reakcji z odpowiednim kwasem albo pochodną kwasu.
Związek według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują aktywność antagonistyczną względem receptora waniloidowego (VR1) i uważa się, że potencjalnie mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce pewnych schorzeń, albo w leczeniu związanego z nimi bólu, jak: ból, przewlekły ból, ból neuropatyczny, ból pooperacyjny, ból w następstwie reumatoidalnego zapalenia stawów, ból w następstwie zapalenia kości i stawów, ból pleców, ból trzewny, ból w następstwie raka, nadwrażliwość bólowa, nerwoból, ból zęba, ból głowy, migrena, neuropatie, zespół cieśni nadgarstka, neuropatia cukrzycowa, neuropatia związana z HIV, neuralgia w następstwie opryszczki, mięśnioból, zapalenie nerwu, rwa kulszowa, uraz nerwu, niedokrwienie, neurodegeneracja, udar, ból w następstwie udaru, stwardnienie rozsiane, schorzenia oddechowe, astma, kaszel, COPD, zwężenie oskrzeli, schorzenia zapalne, zapalenie przełyku, zgaga, metaplazja Barretta, utrudnienie połykania, refluks żołądkowo-przełykowy (GERD), wrzody żołądka i dwunastnicy, niestrawność czynnościowa, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie jelita, zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, nadwrażliwość miednicza, ból miednicy, ból menstruacyjny, kolka nerkowa, nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza, oparzenia, świąd, łuszczyca, swędzenie, wymioty (określane dalej terminem „schorzenia).
Zgodnie z tym, wynalazek również dostarcza związku według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, do stosowania jako aktywna substancja lecznicza, w szczególności w leczeniu i/albo w profilaktyce wyżej określonych schorzeń.
W szczególności wynalazek dostarcza związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu do stosowania w leczeniu albo w profilaktyce bólu.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia i/albo profilaktyce schorzeń, w których korzystny jest antagonizm receptora waniloidowego (VR1), w szczególności wyżej określonych schorzeń, u ssaków włącznie z ludźmi, który obejmuje podawanie ssakowi, który tego potrzebuje, leczniczo skutecznej ilości związku według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.
Wynalazek dostarcza zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu do wytwarzania leku do leczenia albo do profilaktyki schorzeń, w których korzystny jest antagonizm receptora waniloidowego (VR1), w szczególności wyżej określonych schorzeń.
W celu zastosowania związku według wynalazku w leczeniu, zwykle formułuje się je w postać kompozycji farmaceutycznej, standardowymi metodami praktyki farmaceutycznej. Zatem wynalazek dostarcza również kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo rozczynnik.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, która może być wytworzona przez zmieszanie, korzystnie w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym, zwykle przystosowana jest do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego albo do podawania wewnątrzpęcherzowego
PL 213 639 B1 do pęcherza i stąd może występować w postaci tabletek, kapsułek, ciekłych preparatów doustnych, proszków, granulek, pastylek do ssania, odtwarzalnych proszków, roztworów do zastrzyków albo wlewów, zawiesin albo czopków. Na ogół korzystne są kompozycje do podawania doustnego.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą występować w postaci dawki jednostkowej i mogą zawierać standardowe rozczynniki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe do tabletek, środki rozdrabniające i dopuszczalne środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w zwykłej praktyce farmaceutycznej.
Ciekłe preparaty doustne mogą mieć postać, na przykład, wodnych albo olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów albo eliksirów, albo mogą występować w postaci suchego produktu, służącego do odtworzenia z wodą albo z innym dogodnym nośnikiem przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki wspomagające tworzenie zawiesiny, środki emulgujące, nośniki niewodne (które mogą obejmować oleje jadalne), konserwanty i, jeżeli to pożądane, standardowe środki smakowo-zapachowe i barwniki.
Dla podawania pozajelitowego wytwarza się płynne postaci dawek jednostkowych, wykorzystując związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat i sterylny nośnik. Związek, w zależności od zastosowanego nośnika i stężenia, może być zawieszony albo rozpuszczony w nośniku. W celu przygotowania roztworów związek może być rozpuszczony do iniekcji i poddany sterylizacji filtracyjnej, a następnie umieszczony w odpowiedniej fiolce albo ampułce i szczelnie zamknięty. Korzystnie w nośniku rozpuszczone są dodatki, jak środek znieczulający miejscowo, konserwanty i środki buforujące. W celu zwiększenia trwałości kompozycja po umieszczeniu w fiolce może być zamrożona, a wodę można usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesiny do podawania pozajelitowego wytwarza się zasadniczo w taki sam sposób, z tym, że związek zamiast rozpuszczać zawiesza się w nośniku, a sterylizacji nie prowadzi się przez filtrację. Związek można sterylizować przez wystawienie na działanie tlenku etylenu, a następnie zawieszenie w sterylnym nośniku. Korzystnie w kompozycji znajduje się środek powierzchniowo czynny, albo środek zwilżający, dla ułatwienia jednorodnego rozproszenia związku.
Kompozycja może zawierać od 0,1% do 99% wagowych, korzystnie od 10 do 60% wagowych składnika aktywnego, w zależności do sposobu podawania.
Dawka związku stosowana w leczeniu wymienionych poprzednio schorzeń zmienia się w zwykły sposób w zależności od zaawansowania schorzenia, wagi pacjenta i innych podobnych czynników. Przy podawaniu ogólnoustrojowym użyteczne w leczeniu bólu są dawki na poziomie od 0,01 mg do 100 mg na kilogram wagi ciała. Jednakże ogólne wytyczne obejmują dogodne dawki jednostkowe wynoszące 0,05 do 1000 mg, dogodniej 0,05 do 10, 20 do 250 albo 0,1 do 500,0 mg na przykład 0,2 do 5 i 0,1 do 250 mg; i takie dawki jednostkowe mogą być podawane częściej niż raz dziennie, np. dwa albo trzy razy dziennie tak, że całkowita dawka dzienna wynosi w granicach około 0,5 do 1000 mg; i takie leczenie może być prowadzone przez wiele tygodni albo miesięcy.
Przy podawaniu związków według wynalazku nie stwierdzono żadnych niedopuszczalnych efektów toksykologicznych.
Poniższe przykłady preparatywne i przykłady ilustrują sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Skróty
MgSO4 - siarczan magnezu
DCM - dichlorometan
Przykład preparatywny 1
Ester tert-butylowy kwasu [(R)-1-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)pirolidyn-3-ylo]karbamowego (D1)
Do roztworu 2-chloro-5-trifluorometylopirydyny (7,3 g, 0,04 mola) i 3R-(+)-3-(tert-butoksykarbonyloamino)pirolidyny (7,5 g, 0,04 mola) w suchym dimetyloformamidzie (100 ml) dodaje się sproszkowany węglan potasu (6,6 g, 0,05 mola) i reakcję ogrzewa się w 100°C przez 7 godzin, a następnie schładza. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się stałą substancję. Następnie prowadzi się chromatografię na silikażelu, jako eluent stosując octan etylu i DCM (elucja gradientowa, maksymalnie 20%), otrzymuje się tytułowy związek, jako białą stałą substancję.
Przykład preparatywny 2 (R)-1-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)-pirolidyn-3-yloamina (D2)
PL 213 639 B1
Roztwór związku D1 (11,5 g, 0,04 mmola) w DCM (80 ml) schładza się (łaźnia lodowa) i dodaje kwas trifluorooctowy (nadmiar, 50 ml). Reakcję ociepla się do temperatury pokojowej, miesza przez 3 godziny i rozdziela między octan etylu i wodny roztwór wodorotlenku sodu. Oddziela się fazę organiczną, suszy (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się surowy produkt w postaci żółtego oleju. Po przeprowadzeniu destylacji z kolby do kolby pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się tytułowy związek początkowo w postaci oleju, który z czasem krystalizuje.
Przykład 1
W-(2-Bromofenylo)-W'-[((R)-1-(5-trifluorometylo-2-pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik (E1)
Roztwór izocyjanianu 2-bromofenylu (Aldrich Chemical Company) (27,4 ml, 0,222 mola) w suchym eterze dietylowym (65 ml) dodaje się kroplami przez 0,5 godziny do energicznie mieszanego roztworu związku D2 (51,4 g, 0,222 mola) w suchym eterze dietylowym (0,8 I) w atmosferze argonu i w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu przez 18 godzin odsącza się biały osad i przemywa go suchym eterem dietylowym (2 x 150 ml). Osad rozdrabnia się do drobnego proszku, a potem miesza z eterem dietylowym (470 ml) przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Nierozpuszczalny produkt odsącza się, przemywa eterem dietylowym (100 ml) i suszy w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny, otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej stałej substancji.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1,94-1,98 (1H, m), 2,19-2,28 (1H, m), 3,31-3,41 (1H, m), 3,56 (2H, szer.s), 3,67-3,71 (1H, m), 4,34-4,36 (1H, m), 6,62 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,89 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J 8,0, 1,4 Hz), 7,76-7,79 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J 8,3, 1,4 Hz), 8,41 (1H, s). MH+ 429, 431.
Dane farmakologiczne (a) Test in vitro
Jak podano powyżej związek według wynalazku jest antagonistą receptora waniloidowego (VR1), a zatem wykazuje użyteczne właściwości farmaceutyczne. Aktywność antagonistyczną względem receptora waniloidowego (VR1) można potwierdzić i wykazać dla dowolnego konkretnego związku standardowymi metodami, np. ujawnionymi w standardowo cytowanych publikacjach, jak D. Le Bars, M. Gozarin i S. W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652, albo w innych publikacjach tam wymienionych.
Test przesiewowy zastosowany dla związków według wynalazku oparty jest na teście wapnia metodą FLIPR, podobnym do opisanego przez Smart i wsp. (British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230). Transfekowane komórki gwiaździaka 1321N1, trwale wyrażające ludzki VR1, posiano na płytki FLIPR, 25 000 komórek na studzienkę (płytki 96-cio studzienkowe) i hodowano przez noc.
Następnie komórki umieszczano w medium zawierającym 4 μΜ Fluo-3 AM (Molecular Probes) na 2 godziny, w temperaturze pokojowej, w ciemności. Potem płytki przemyto 4 razy buforem Tyrode zawierającym 1,5 mM wapnia, pozbawionym probenecydu. Komórki inkubowano wstępnie ze związkiem albo buforem kontrolnym w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie do komórek dodano kapsaicynę (Sigma). Związki wykazujące aktywność antagonistyczną przeciw ludzkiemu VR1 identyfikowano przez wykrycie różnic we fluorescencji mierzonej po dodaniu kapsaicyny, w porównaniu z buforowymi próbami kontrolnymi nie zawierającymi związku. Tak więc, na przykład w buforze kontrolnym dodatek kapsaicyny powoduje wzrost stężenia międzykomórkowego wapnia, co wyraża fIuorescencja. Związek wykazujący aktywność antagonistyczną blokuje wiązanie kapsaicyny do receptora, zatem nie zachodzi reakcja sygnałowa, czyli nie ma wzrostu poziomu międzykomórkowego wapnia a w konsekwencji fIuorescencja jest niższa. Wartości pKb uzyskuje się z wartości IC50, stosując równanie Chenga-Prusoffa.
PL 213 639 B1
Wszystkie związki testowane z zastosowaniem powyższej procedury miały pKb > 6, korzystnie związki miały pKb > 7,0.
(b) Przeczulica bólowa wywołana przez FCA u świnki morskiej
100 μΐ o stężeniu 1 mg/ml FCA wstrzyknięto podeszwowo w lewą łapkę samców świnek morskich Dunkin Hartley w 4 grupach po 8 osobników (grupa: 6282434, średnia waga 340 g). Po 24 godzinach podano doustnie związki w porcjach 0 (nośnik), 3, 10, 30 mg/kg z nośnikiem 1 postaci 1% metylocelulozy i objętości dawki wynoszącej 2 ml/kg i dozowano prosto do żołądka. Do związku stopniowo dodawano metylocelulozę i rozdrabniano razem w moździerzu z tłuczkiem.
Behawioralne odczyty mechanicznej przeczulicy bólowej uzyskano przed podaniem FCA (odczyt zerowy), po podaniu FCA, ale przed podaniem leku (odczyt przeddawkowy) i 1 godzinę po podaniu leku. Odczytem było ciśnienie łapki (Randall-Sellito) i końcowy moment zabrania łapki. Sprzęt badający nacisk łapki wyposażony był dodatkowo w jeden srebrny dysk umieszczony w punkcie w celu zwiększenia odczytów 2 razy.
Związki wykazujące wartość pKb > 7,0 in vitro zgodnie z powyższym modelem (a) testowano w tym modelu i wykazano że są aktywne.

Claims (6)

1. N-(2-Bromofenylo)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometylo-2 pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik, o wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest N-(2-bromofenylo)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometyIo-2-pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik, albo jego sól.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest N-(2-bromofenylo)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometyIo-2-pirydylo)pirolidyn-3-ylo)]mocznik.
4. Sposób wytwarzania związku jak określony w zastrz. 1 albo 2 albo 3, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, znamienny tym, że obejmuje sprzęganie izocyjanianiu 2-bromofenylu z (R)-1-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)pirolidyn-3-yloaminą, i ewentualnie następnie wytwarzanie soli lub solwatu utworzonego związku.
5. Związek jak określony w zastrz. 1 albo 2 albo 3 do stosowania w medycynie.
6. Farmaceutyczna kompozycja, znamienna tym, że zawiera związek jak określony w zastrz. 1 albo 2 albo 3 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik.
PL369026A 2001-09-13 2002-09-13 N-(2-bromofenylo) -N' - [ ( (R) -1- (5-trifluorometylo-2-pirydylo) pirolidyn-3-ylo)] mocznik, sposób jego wytwarzania, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie PL213639B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0122156A GB0122156D0 (en) 2001-09-13 2001-09-13 Novel compounds
GB0130547A GB0130547D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
GB0130505A GB0130505D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
GB0130503A GB0130503D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369026A1 PL369026A1 (pl) 2005-04-18
PL213639B1 true PL213639B1 (pl) 2013-04-30

Family

ID=27447989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369026A PL213639B1 (pl) 2001-09-13 2002-09-13 N-(2-bromofenylo) -N' - [ ( (R) -1- (5-trifluorometylo-2-pirydylo) pirolidyn-3-ylo)] mocznik, sposób jego wytwarzania, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8063078B2 (pl)
EP (3) EP1425277B8 (pl)
JP (2) JP4463552B2 (pl)
KR (3) KR100955967B1 (pl)
CN (1) CN1247568C (pl)
AP (1) AP1818A (pl)
AR (1) AR038786A1 (pl)
AT (1) ATE420083T1 (pl)
AU (1) AU2002329397B2 (pl)
BR (1) BR0212468A (pl)
CA (1) CA2458632C (pl)
CY (1) CY1109449T1 (pl)
DE (1) DE60230773D1 (pl)
DK (1) DK1425277T3 (pl)
EA (1) EA007731B1 (pl)
ES (1) ES2316607T3 (pl)
HU (1) HUP0401923A3 (pl)
IL (2) IL160755A0 (pl)
MA (1) MA26216A1 (pl)
MX (1) MXPA04002379A (pl)
MY (1) MY138086A (pl)
NO (3) NO327009B1 (pl)
NZ (1) NZ531137A (pl)
OA (1) OA12659A (pl)
PE (1) PE20030417A1 (pl)
PL (1) PL213639B1 (pl)
PT (1) PT1425277E (pl)
SI (1) SI1425277T1 (pl)
TW (1) TWI283665B (pl)
UY (1) UY27446A1 (pl)
WO (1) WO2003022809A2 (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
ATE465993T1 (de) 2002-02-01 2010-05-15 Euro Celtique Sa 2-piperazinpyridine für die schmerzbehandlung
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2003070247A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
BR0312322A (pt) 2002-06-28 2005-04-12 Euro Celtique Sa Compostos, composições, métodos para o tratamento da dor em um animal, da incontinência urinária em um animal, de uma úlcera em um animal, de sìndrome de intestino irritável em um animal, da doença inflamatória do intestino em um animal, métodos para a inibição da função de vr1 em uma célula, kits e métodos para a preparação de uma composição
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
GB0221157D0 (en) * 2002-09-12 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Novel treatment
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP4422034B2 (ja) 2002-12-06 2010-02-24 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレン誘導体
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
ATE440835T1 (de) 2003-03-06 2009-09-15 Glaxo Group Ltd Heterozyklische harnstoff-derivate für die behandlung von schmerzen.
JP2006519806A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド 尿素誘導体および疼痛治療におけるバニロイド受容体拮抗剤としてのそれらの使用。
GB0305426D0 (en) * 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
ATE556067T1 (de) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
EP1493438A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Bayer HealthCare AG Vanilloid receptor (VR) inhibitors for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-mediated pain states
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0319151D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602004032276D1 (de) * 2003-10-01 2011-05-26 Xention Ltd Tetrahydro-Naphthalen und Harnstoffderivate
JP4935073B2 (ja) 2003-10-14 2012-05-23 味の素株式会社 エーテル誘導体
WO2005040100A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
WO2005044802A2 (en) 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-quinolinylurea derivatives as vrl antagonists
WO2005095327A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
EP1771162B1 (en) 2004-07-19 2013-06-05 Xenia Pharma Capsaicin inhibitors for the treatment of obesity-related disorders
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006098554A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
EP1889830A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators
CA2658925C (en) * 2006-07-27 2015-07-14 Amorepacific Corporation Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
EP1882687A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-30 Amorepacific Corporation Heterocyclic compounds useful as vanilloid receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
WO2008024945A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
MX2009006730A (es) 2006-12-20 2009-06-30 Abbott Lab Derivados de n-(5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il) urea y compuestos relacionados como antagonistas de receptor vaniloide trpv1 par el tratamiento de dolor.
CA2719018A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Abbott Laboratories Methods for making central nervous system agents that are trpv1 antagonists
EP2264031B1 (en) 2008-04-18 2015-04-15 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. A novel benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
ES2433008T3 (es) * 2008-05-07 2013-12-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico y composición farmacéutica que contiene el mismo
JP2012501315A (ja) * 2008-09-02 2012-01-19 グラクソ グループ リミテッド 鼻炎を治療するためのｔｒｐｖｌアンタゴニストｓｂ−７０５４９８
WO2010026128A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Glaxo Group Limited N-(3-methyl-5-isoquinolinyl)-n'-((3r)-1-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-3-pyrrolidinyl) urea for the treatment of rhinitis
JP2013028536A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 環状アミン−１−カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012045729A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Glaxo Group Limited Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
WO2012072512A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine or -pyrazolopyridine carboxamides as trpv1 antagonists
GB201101517D0 (en) * 2011-01-28 2011-03-16 Proximagen Ltd Receptor antagonists
US8754101B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine-methylamine as TRPV1 antagonists
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424760A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
EP0347000B1 (en) 1988-06-17 1994-10-26 The Procter & Gamble Company The use of vanilloids for the manufacture of a medicament for treating herpes simplex infections
HU206082B (en) 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2017383A1 (en) 1989-06-08 1990-12-08 Raymond R. Martodam Use of vanilloids for the treatment of respiratory diseases or disorders
AU9079491A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Procter & Gamble Company, The Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections
US5149704A (en) 1991-05-03 1992-09-22 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
ATE297203T1 (de) * 1997-06-26 2005-06-15 Lilly Co Eli Antithrombotische mitteln
AU8270898A (en) * 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2000080085A (ja) 1997-09-01 2000-03-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７−非対称ジ置換キノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
AU763824B2 (en) 1999-02-22 2003-07-31 Medifron Dbt Co., Ltd. Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
CZ20013289A3 (cs) 1999-03-12 2002-01-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Sloučeniny výhodné jako protizánětové prostředky
AU1201401A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
KR20030024799A (ko) 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
EP1303483B1 (en) 2000-08-21 2008-04-23 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
KR100453080B1 (ko) 2000-08-21 2004-10-15 주식회사 태평양 신규 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
ES2266227T3 (es) 2000-08-21 2007-03-01 Pacific Corporation Nuevos compuestos de (tio)urea y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2002080073A (ja) 2000-09-07 2002-03-19 Kyokuto Kobunshi Kk 電子レンジ用自動開孔袋
JP2002088073A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
GB0110901D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
WO2004002960A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
JP2007533673A (ja) 2004-04-20 2007-11-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト バニロイド受容体（ｖｒ１）のアンタゴニストとしての尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EA007731B1 (ru) 2006-12-29
EP2298757A3 (en) 2011-12-28
HUP0401923A3 (en) 2012-09-28
HUP0401923A2 (hu) 2005-01-28
SI1425277T1 (sl) 2009-04-30
TWI283665B (en) 2007-07-11
WO2003022809A2 (en) 2003-03-20
WO2003022809A3 (en) 2003-07-17
NO327009B1 (no) 2009-04-06
EP2036902A3 (en) 2009-05-06
DK1425277T3 (da) 2009-03-16
BR0212468A (pt) 2004-10-19
JP2010100632A (ja) 2010-05-06
NO20041003L (no) 2004-06-04
KR101063679B1 (ko) 2011-09-07
ATE420083T1 (de) 2009-01-15
OA12659A (en) 2006-06-19
PE20030417A1 (es) 2003-08-06
EP1425277B8 (en) 2009-04-01
KR20100082390A (ko) 2010-07-16
CN1247568C (zh) 2006-03-29
AU2002329397B2 (en) 2006-04-27
JP4463552B2 (ja) 2010-05-19
IL160755A0 (en) 2004-08-31
DE60230773D1 (de) 2009-02-26
HK1066534A1 (en) 2005-03-24
PL369026A1 (pl) 2005-04-18
AP1818A (en) 2008-01-07
KR100955967B1 (ko) 2010-05-04
NO20085077L (no) 2004-06-04
AR038786A1 (es) 2005-01-26
EP2036902A2 (en) 2009-03-18
UY27446A1 (es) 2003-04-30
KR20040041610A (ko) 2004-05-17
PT1425277E (pt) 2009-03-05
US20090163506A1 (en) 2009-06-25
NO20085078L (no) 2004-06-04
AP2004002982A0 (en) 2004-03-31
CN1553905A (zh) 2004-12-08
EA200400432A1 (ru) 2004-12-30
EP2298757A2 (en) 2011-03-23
ES2316607T3 (es) 2009-04-16
CY1109449T1 (el) 2014-08-13
CA2458632C (en) 2011-08-23
NZ531137A (en) 2006-08-31
EP1425277A2 (en) 2004-06-09
US8063078B2 (en) 2011-11-22
IL160755A (en) 2009-09-01
MXPA04002379A (es) 2004-05-31
JP2005504074A (ja) 2005-02-10
EP1425277B1 (en) 2009-01-07
KR20090026369A (ko) 2009-03-12
MY138086A (en) 2009-04-30
MA26216A1 (fr) 2004-07-01
CA2458632A1 (en) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213639B1 (pl) N-(2-bromofenylo) -N' - [ ( (R) -1- (5-trifluorometylo-2-pirydylo) pirolidyn-3-ylo)] mocznik, sposób jego wytwarzania, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie
AU751139B2 (en) Amide derivative
JP4909068B2 (ja) カルボキサミド誘導体
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
DE69428952T2 (de) Thienopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5919932A (en) Biphenylamide derivatives as 5HT1D antagonists
US7129252B2 (en) Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
TW200403223A (en) Novel compounds
KR20050107792A (ko) 사이토킨 억제제로서의 헤테로사이클릭 ｎ-아릴카복스아미드
JP2006504667A (ja) 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
ZA200603087B (en) Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
AU2006236557A1 (en) 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
TWI304403B (en) Novel n-triazolymethyl-piperazine derivatives which are antagonistic to neurokinin receptors
EP2003119A1 (de) Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
ES2330107T3 (es) Derivados de urea heterociclicos para el tratamiento del dolor.
US7528150B2 (en) Urea derivatives having vanilloid receptor antagonist activity
JP2006519806A (ja) 尿素誘導体および疼痛治療におけるバニロイド受容体拮抗剤としてのそれらの使用。
HK1066534B (en) Urea-compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
TW200843772A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
JP2025537554A (ja) アリールシクロアルキルアミド構造を有するイソインドリノン誘導体及びその用途
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
HK1143587A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
KR19990026029A (ko) 신규 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 390682

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1