KR20050107792A - 사이토킨 억제제로서의 헤테로사이클릭 ｎ-아릴카복스아미드 - Google Patents

사이토킨 억제제로서의 헤테로사이클릭 ｎ-아릴카복스아미드 Download PDF

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Abstract

본원에서는 하기 화학식 I의 화합물이 기술된다. 본 발명의 화합물은 염증 과정에 관여하는 사이토킨의 생산을 억제하고 따라서 만성 염증 질환과 같은 염증이 관여하는 질환 및 병리학적 상태의 치료에 유용하다. 또한, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기술된다.
화학식 I
상기 화학식에서,
Ar1, X, Y, Q, W, R3, R4, R5, R6 및 Ry는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

사이토킨 억제제로서의 헤테로사이클릭 Ｎ-아릴 카복스아미드{Heterocyclic N-aryl carboxamides as cytokine inhibitors}
광범위한 일반적 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 에스테르 또는 이성체가 제공된다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Ar1은 하나의 R1에 의해 치환된 방향족 카보사이클이고, 여기서 Ar1은 2개의 R2 그룹에 의해 독립적으로 치환되며, 인접 환 탄소상의 하나의 R1 및 하나의 R2는 임의로 5원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
R1은 할로겐, NO2, NH2, J-N(Ra)-(CH2)m-, N(J)2-(CH2)m-, NH2C(O)-, J-N(Ra)-C(O)-, J-S(O)m-N(Ra)-, J-N(Ra)-S(O)m- 또는 헤테로사이클-(CH2)m-이고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 C1-5 알킬에 의해 임의로 치환되고;
Q는 N 또는 CRP이고;
Y는 >CRpRv, -CRp=C(Rv)-, -O-, -N(Rx)- 또는 >S(O) m 이며, 여기서 Ra, Rp, Rv, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이며;
X는 -CH2-, -N(Ra)-, -O- 또는 -S이고;
W는 N 또는 CH이며;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
J는 각각이 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 및 카보사이클로부터 선택되며;
R2는 C1-6 알킬, C1-5 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬, C1-4 아실, 아로일, C1-4 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다), 할로겐, C1-6 알콕시카보닐, 카보사이클설포닐 및 -SO2-CF3로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R6은 지시된 환의 N 원자에 대해 오르토(ortho) 또는 메타(meta) 위치에서 임의로 결합되고, 결합, -0-, -0-(CH2)1-5-, >C(O), -NH-, -C(O)-NH-, -S-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C1-3 아실, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되는 헤테로사이클, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 아실, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -5 알콕시카보닐, -NR7R8 또는 NR7R8-C(O)-에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6은 추가로 수소, -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 하이드록시, C1-3 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 아릴C0-4 알킬, 헤테로아릴 C0-4 알킬 및 헤테로사이클 CO-4알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유결합되고, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, NR7R8-C(0)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐C0-3알킬, C1-3 알킬 또는 디C1-5 알킬 아미노이거나, R7 및 R8은 C1-2 아실, 벤조일, 또는 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬이고;
Rb는 수소, C1-5 알킬, 하이드록시C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 디알킬아미노, C1-5 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-5 아실옥시 및 C1-5 아실아미노[이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다]로부터 선택되거나, Rb는 C1-5 알킬설포닐아미노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 니트로 및 니트릴로부터 선택된다.
다른 양태에서,
Y가 -0-, -S-, -NH-, -N(CH2CH3)- 또는 -N(CH3)-이고;
X가 -N(Ra)- 또는 -O-이며;
Q가 CH이고;
J가 각각이 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, 아릴 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R2가 C1-6 알킬, C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 아세틸, 아로일, C1-5 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다), 할로겐, 메톡시카보닐, 페닐설포닐 및 -SO2-CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R3, R4 및 R5가 각각 수소이며;
Rb가 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-8 사이클로알킬CO-2 알킬, 아릴, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 디알킬아미노, C1-5 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-5 아실옥시, C1-5 아실아미노, C1-5 설포닐아미노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 니트릴로부터 선택되거나,
Rb가 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 디옥살라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라논, 1,3-디옥사논, 1, 4-디옥사닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리미도닐, 펜타메틸렌 설파이드, 펜타메틸렌 설폭사이드, 펜타메틸렌 설폰, 테트라메틸렌 설파이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰으로부터 선택된 헤테로사이클 및
아지리디닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리미디닐, 푸리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b] 피리디닐, 투베르시디닐, 옥사조[4,5-b] 피리디닐 및 이미다조[4,5-b]피리디닐로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되는, 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
Ar1이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로부터 선택되고, 각각의 Ar1이 하나의 R1에 의해 임의로 치환되고 2개의 R2 그룹에 의해 독립적으로 치환되며;
Y가 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고;
R6이 존재하며 결합, -O-, -O-(CH2)1-5-, -NH-, -C(O)-NH-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5알킬, C2-5 알케닐, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되는 헤테로사이클, 및 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 아릴로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 및 아릴은 1 내지 3개의 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노, 아미노 또는 C1-5 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R6이 추가로 수소 -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 하이드록시, C1-3 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐C0-4 알킬, 피페라지닐C0-4 알킬, 피페리디닐 C0-4알킬, 피롤리디닐C0-4 알킬, 모르폴리닐C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐C0-4 알킬, 트리아졸릴 C0-4알킬, 이미다졸릴 CO-4알킬 및 피리디닐 C0-4알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유결합하며, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, -NR7R8, NR7R8-C(O)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환되며;
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐C0-3알킬, C1-3 알킬 또는 디C1-5 알킬 아미노이거나, R7 및 R8이 C1-2 아실, 벤조일, 또는 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬인, 바로 앞서 기술한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
X가 -O-이고;
Y가 -N(CH3)-이며;
J가 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬이고;
R2가 C1-6 알킬, C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 C1-5 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다)로부터 독립적으로 선택되며;
R6이 결합, -O-, -O-(CH2)1-5-, -NH-, -C(O)-NH-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 및 페닐은 1 내지 3개의 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노, 아미노 또는 C1-5 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R6이 추가로 수소, -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 벤질옥시, 페닐C0-4 알킬, 피페라지닐C0-4 알킬, 피페리디닐 C0-4알킬, 피롤리디닐C0-4 알킬, 모르폴리닐C0-4 알킬, 트리아졸릴 C0-4알킬, 이미다졸릴 C0-4알킬 및 피리디닐 C0-4알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유결합되고, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, 아미노, NR7R8-C(0)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환되며;
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐C0-2알킬, C1-3 알킬 또는 디C1-5 알킬 아미노이거나, R7 및 R8이 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬이고;
Rb가 수소, C1-5 알킬, C3-7 사이클로알킬CO-2 알킬, 아릴, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, C1-3 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-3 아실옥시, C1-3 아실아미노, C1-3 설포닐아미노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 니트릴로부터 선택되거나,
Rb가 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리미도닐, 아지리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되는, 바로 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
Ar1이 화학식 (A) 또는 화학식 (B)이고,
Ar1이 화학식 A인 경우,
R1은 NH2, J-N(Ra)-(CH2)m-, NH2C(O)-, J-N(Ra)-C(O)-, J-S(O)2-N(Ra)-, J-N(Ra)-S(O)2- 또는 헤테로사이클-(CH2)1-2-[여기서, 헤테로사이클은 각각이 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, J는 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-5 알킬이다]이거나,
Ar1이 화학식 B인 경우,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 C1-5 알킬, C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 C1-5 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다)로부터 독립적으로 선택되며;
R6이 결합, -O-, -O-(CH2)1-5-, -NH-, -C(O)-NH-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클 또는 페닐로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 및 페닐이 1 내지 3개의 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노, 아미노 또는 C1-5 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6이 추가로 수소, -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 벤질옥시, 페닐C0-4 알킬, 피페라지닐, 피페라지닐C1-2 알킬, 피페리디닐, 피페리디닐 C1-2알킬, 피롤리디닐, 피롤리디닐 C1-2 알킬, 모르폴리닐, 모르폴리닐C1-2 알킬, 트리아졸릴, 트리아졸릴 C1-2알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴 C1-2알킬, 피리디닐 및 피리디닐 C1-2알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유 결합되고, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, 아미노, NR7R8-C(O)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환된, 바로 앞서 기술한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
Ar1이 화학식 (A) 또는 화학식 (B)이고,
R2가 및 로부터 선택되며,
Ar1이 화학식 A인 경우,
R1이 J-S(O)2- N(Ra)- 또는 J-N(Ra)-S(O)2-이면, J는 C1-3 알킬이고;
R1이 NH2, J-N(Ra)-(CH2)m-, NH2C(O)-, J-N(Ra)-C(O)- 또는 헤테로사이클-(CH2)1-2-(여기서, 헤테로사이클은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 C1-4알킬피페라지닐로부터 선택된다)이면, J는 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬인, 바로 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 양태에서,
Rb가 수소, C1-5 알킬, C3-6 사이클로알킬CO-2 알킬, 페닐, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, C1-3 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-3 아실옥시, C1-3 아실아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되거나,
Rb가 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되는, 바로 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
Rb가 아미노, C1-5 알킬아미노 및 C1-3 디알킬아미노로부터 선택되거나,
Rb가 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피리디닐로부터 선택되는, 바로 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, Ar1이 화학식 A인, 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, Ar1이 화학식 B인, 바로 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, Ar1이 화학식 인, 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다음은 일반적 반응식 및 하기 실시예에 따라서 제조한 본 발명의 대표적 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 에스테르 또는 이성체이다:
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표 2A 내지 2I에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 에스테르 또는 이성체이다.
다음은 일반적 반응식 및 하기 실시예에 따라서 제조한 본 발명의 대표적 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 에스테르 또는 이성체이다:
본원에서 상기 기재된 모든 화합물에서, 명명법이 구조와 불일치할 경우, 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따라 특히 중요한 것은 항-사이토킨 작용을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물(여기서, Ar1, X, Y, Q, W, R3, R4, R5, R6 및 RY는 상기한 의미를 갖는다)이다.
본 발명은 또한 사이토킨 매개된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물(여기서, Ar1, X, Y, Q, W, R3, R4, R5, R6 및 RY는 상기한 의미를 갖는다)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물(여기서, Ar1, X, Y, Q, W, R3, R4, R5, R6 및 RY는 상기한 의미를 갖는다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제조물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 본 발명의 배합물의 활성제의 동위원소-표지된 형태는, 이러한 활성제의 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 상기 원자의 원자 질량 또는 질량 번호와는 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 상기 활성제와 동일하다. 상업적으로 용이하게 구입할 수 있고 익히 확립된 방법에 따라 본 발명의 배합물의 활성제내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 인, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, l8F 및 36Cl을 포함한다. 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 배합물의 활성제, 이의 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 라세미체 또는 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적 부분입체이성체일 수 있는, 비대칭 탄소 원자 하나 이상을 포함하는, 상기 기재된 화합물의 용도를 포함한다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다. 각각의 입체 탄소는 R 또는 S 배위 또는 배위의 조합으로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부는 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변이성체를 사용하는 방법을 포함한다. 본원에서 사용된 모든 용어는, 달리 기재되지 않은 경우, 당해 분야에 공지된 일반적인 의미로서 이해되어야 한다. 예를 들어, "C1-4알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1-4알킬, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은, 달리 특정화되지 않는 경우, 구조적으로 가능한 측쇄 또는 비측쇄일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 다른 보다 특정한 정의는 다음과 같다:
본원에서 사용된 용어 "아로일"은 "벤조일" 또는 "나프토일"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
카보사이클은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 환을 포함한다. 이들 카보사이클은 방향족 또는 비-방향족 환 시스템일 수 있다. 비-방향족 환 시스템은 단일불포화 또는 다중불포화될 수 있다. 바람직한 카보사이클은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함한다. 사이클로부타닐 및 사이클로부틸과 같은 사이클로알킬에 대한 특정한 용어는 상호교환적으로 사용될 것이다.
용어 "헤테로사이클"은 4 내지 8원(그러나, 바람직하게는, 5 또는 6원)의 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 포화 또는 불포화될 수 있는 8 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼이다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 환의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있고, 이로써 안정한 구조를 형성한다. 달리 기재되지 않은 경우, 헤테로사이클은, 이로써 제한되지는 않지만, 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 디옥살라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥살라논, 1,3-디옥사논, 1,4-디옥사닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리미도닐, 펜타메틸렌 설파이드, 펜타메틸렌 설폭사이드, 펜타메틸렌 설폰, 테트라메틸렌 설파이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들어, N, O 및 S을 포함하는 5 내지 8원의 방향족 모노사이클 또는 8 내지 11원의 바이사이클 환을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 기재되지 않은 경우, 이러한 헤테로아릴은 아지리디닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리미디닐, 푸리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 투베르시디닐, 옥사조[4,5-b]피리디닐 및 이미다조[4,5-b]피리디닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 O, N, S 및 P와 같은, 탄소가 아닌 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
모든 알킬 그룹 또는 탄소 쇄에서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 헤테로 원자(O, S 또는 N)에 의해 대체될 수 있고, N이 치환되지 않는 경우, NH인 것으로 이해되어야 하고, 또한 헤테로 원자는 측쇄 또는 비측쇄 탄소 쇄의 말단 탄소 원자 또는 내부 탄소 원자를 대체할 수 있다. 이러한 그룹은 상기한 바와 같이 옥소와 같은 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들어, 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소로 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 본원에서 정의된 바와 같은 방향족 카보사이클 또는 헤테로아릴을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은, 달리 특정화되지 않는 경우, 부분 또는 완전 수소화된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있고, 나프틸은 테트라하이드라나프틸과 같은 수소화된 유도체를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 다른, 부분 또는 완전 수소화된 유도체는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 "질소" 및 "황"은 질소 및 황의 산화된 형태 및 임의의 염기성 질소의 4급화 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 달리 특정화되지 않는 경우, S-C1-6알킬 라디칼은-S(O)-C1-6알킬 및-S(O)2-C1-6알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 정의 "부분 또는 완전 할로겐화된"; 부분 또는 완전 불소화된; "하나 이상의 할로겐 원자로 치환된"은, 예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노, 디 또는 트리 할로 유도체를 포함한다. 알킬의 경우, 비제한적 예는 -CH2CHF2,-CF3 등일 것이다.
본 발명의 화합물은, 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같이, 오직 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 것들이다. 예를 들어, '들뜬 원자가' 또는 '탄소음이온'을 갖는 화합물은 본원에 기재된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명에 유용한 화합물 또는 이의 약리학적 활성 대사산물 또는 약리학적 활성 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 다른 화합물을 의미한다. 약리학적 활성 대사산물은 효소적으로 또는 화학적으로 대사작용을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는, 예를 들어, 화학식 I의 하이드록실화 또는 산화 유도체 화합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산은, 이들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않으나, 당해 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4 + 염을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 전구약물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다. 전구약물은, 단순한 화학적 변환시 변형되어 본 발명의 화합물을 생성하는 것들을 포함한다. 단순한 화학적 변환은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 특히, 전구약물을 환자에게 투여하는 경우, 전구약물은 상기 기재된 화합물로 변환됨으로써 목적하는 약리학적 효과를 제공할 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 일반적인 방법 및 하기에 기재된 실시예, 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이에 관해서는 미국 특허 제6,358,945호, 미국특허원 제09/714,539호, 제09/834,797호, 제10/120,028호, 제10/143,322호 및 제10/147,675호를 참조할 수 있다. 미국특허원 제10/264,689호에는 설폰아미드 유도체의 제조방법이 기재되어 있다. 상기 기재된 미국 특허 각각은 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 모든 반응식에서, 달리 특정화되지 않는 경우, 하기에 도시된 화학식의 Ar1, X, Y, W 및 R3 내지 R6은 본 발명의 화학식 I의 정의에서 이들 그룹에 대해 정의된 의미를 갖는다. 합성에 사용된 중간체는 시판되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 통상적인 방법으로 모니터할 수 있다. 중간체 및 생성물은 컬럼 크로마토그래피, HPLC 또는 재결정화를 포함하는, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
Q가 탄소 원자인 본 발명의 화합물은 반응식 I 및 II에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. Q가 질소 원자인 본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I에 예시된 바와 같이 Ar1을 보유한 아민을 당해 분야에 공지된 표준 커플링 조건[참조: M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag]을 사용하여 P가 보호 그룹인 카복실산(III)과 커플링시킨다. 예를 들어, DMF와 같은 적합한 용매 중에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 이어서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)로 처리함으로써 화합물(III) 및 화합물(II)을 커플링시킬 수 있다. 보호 그룹 P를 제거하여 화합물(V)를 수득하는 것은 당해 분야에 공지된 표준 방법으로 성취될 수 있다. 예를 들어, P가 벤질 그룹인 경우, EtOH와 같은 적합한 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 기체로 화합물(IV)를 처리함으로써 제거할 수 있다. 그 후, 수득된 중간체(V)를 적합한 염기의 존재하에 R6을 보유한 목적하는 할로 헤테로사이클(VI)(Z = 할로겐)과 커플링시켜 화합물(I)을 수득한다. Ar1 및 R6을 당해 분야에 공지된 표준 합성 방법으로 추가로 변형시켜 추가의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 몇몇의 예가 하기 합성 실시예 부분에 기재되어 있다.
상기 방법의 변형에서, 화합물(VI) 및 Ar1NH2를 중심 헤테로사이클과 커플링시키는 순서가 역전될 수 있다. 이것이 반응식 II에 도시되어 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 에스테르 VII(R = 저급 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸, P = 보호 그룹)을 상기에 기재된 바와 같이 탈보호하여, 수득된 중간체 VIII를, 상기 기재된 바와 같이, 커플링시켜 에스테르 IX를 수득한다. 이를 표준 가수분해 조건을 사용하여 가수분해하고 수득된 산을 Ar1NH2과 커플링시켜 I을 수득한다. 상기와 같이, Ar1 및 R6을 당해 분야에 공지된 표준 합성 방법으로 추가 변형하여 추가의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 몇몇의 예가 하기 합성 실시예 부분에 기재되어 있다.
합성 실시예
실시예 1 : 1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
인돌 코어를 형성하기 위한 유사한 방법은 문헌[참조: R. Albrecht et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1985, 20, 59-60]을 참조한다. 콘덴서 및 기계학적 교반기가 설치된 1L들이 3구 환저 플라스크에 2-니트로-3-메틸페놀(50.8g, 331.5mmol), 무수 아세토니트릴 500㎖ 및 탄산칼륨(57.3g, 414.3mmol)을 넣었다. 황색 용액이 오렌지색으로 되었다. 교반하면서, 벤질 브로마이드(39.4㎖, 331.5mmol)를 주사기를 통하여 천천히 가한 후, 혼합물을 밤새 가볍게 환류시키고 냉각되도록 하였다. 오렌지색 침전물이 형성되었다. 반응을 물로 퀸칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 오렌지색 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 황색 오일로서 목적하는 벤질 에테르 80.7g(정량)을 수득하였다.
칼륨 3급-부톡사이드 용액(THF 중 1.0M, 100㎖, 100mmol)을 대기하에 1000㎖들이 환저 플라스크에 넣었다. 그 후, 에테르(370㎖)를 가하여 용액을 탁하게 만들었다. 그 후, 디에틸 옥살레이트(14.0㎖, 103.1mmol)를 가하였다. 용액이 황색이 되었다. 10분 동안 교반한 후, 상기로부터 수득한 벤질 에테르(24.3g, 99.9mmol)를 플라스크에 직접 가하고 밤새 정치시켰다. 반응물을 약하게 환류시키면서 18시간 동안 가열한 후, 밤새 실온에서 정치시켰다. 오렌지색 침전물이 형성되었다. 침전된 생성물을 부흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과하고, 에테르로 세척하여 목적하는 농축 생성물 29.1g을 칼륨 염으로서 수득하였다.
콘덴서 및 기계학적 교반기가 설치된 1L들이 3구 환저 플라스크에 상기로부터 수득한 칼륨 염(29.1g, 76.3mmol) 및 빙초산 250㎖를 넣었다. 철 분말(25.6g, 458.0mmol)을 가하고 반응물을 1시간 동안 100℃에서 교반한 후, 냉각되도록 하였다. EtOAc(800㎖)를 가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 밤새 정치시켰다. NaHC03의 포화 수용액을 여액에 천천히 가하였다. 많은 버블링이 관찰되었다. 층을 분리하고 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 고 진공하에 밤새 건조시켰다. 그 후, EtOH/MeOH 혼합물 중에서 가열하에 목탄으로 탈색시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 목적하는 인돌 에스테르 7.5g을 수득하였다.
인돌 에스테르(19.0g, 64.3mmol)를 실온에서 무수 DMF 160㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(4.0g, 100mmol)으로 처리하고, 적가하였다. 일단 혼합물이 실온으로 냉각되면, 요오도메탄(6.2㎖, 100mmol)을 가하였다. 격렬한 가열이 다시 관찰되었다. 여분의 요오도메탄 당량을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc와 포화 수성 염화 암모늄 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 2회 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10, 20% EtOAc을 사용하여 Si02 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1-메틸 인돌 에스테르(17.2g, 메틸과 에틸 에스테르의 혼합물)를 담황색 고체로서 분리하였다.
상기 에스테르(4.01g, 13.0mmol)를 THF 100㎖에 넣고 LiOH 수화물(1.1g, 26.0mmol)로 처리하고, 물 15㎖에 용해시켰다. 수득된 약간 탁한 용액을 실온에서 3일 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 희석된 수성 HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 카복실산(3.75g, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DMF 10㎖ 중의 카복실산(0.93g, 3.31mmol)을 실온 및 N2하에 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(1.71g, 4.50mmol), 트리에틸아민(1.75㎖, 12.57mmol) 및 촉매적 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)(231mg, 1.70mmol)로 처리하였다. 실온에서 10분 후,아닐린 하이드로클로라이드 염을 한번에 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후, EtOAc로 희석하고, 물, 희석된 수성 HCl, 물로 다시 세척하고, 최종적으로 염수로 세척하였다. 그 후, 용액을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 Si02 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 아미드(1.05g)를 수득하였다.
상기 아미드(1.00g, 1.87mmol)를 무수 EtOH 25㎖에 분산시켰다. EtOH 중의 20% Pd(OH)2 슬러리를 피펫으로 가하였다(230mg). 혼합물을 H2 대기하에 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 탈벤질화된 하이드록시 인돌 아미드(843mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.
하이드록시 인돌 아미드(824mg, 1.85mmol)를 무수 아세토니트릴 10㎖에 용해시켰다. DBU(0.277㎖, 1.85mmol)를 가하고, 2,4-디클로로피리미딘(276mg, 1.85mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 Si02 컬럼에 부하하고, 헥산 혼합물 중의 EtOAc로 용출시키면서 정제하였다. 2-클로로피리미디닐 에테르(367mg)를 백색 고체로서 분리하였다.
2-클로로피리미디닐 에테르(104mg, 0.186mmol)를 무수 THF 1.5㎖에 넣고, 이어서 1-메틸피페라진(0.042㎖, 0.375mmol)을 넣었다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 75℃에서 교반하였다. 그 후, 냉각한 후, 물을 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하였다. 이를 아세토니트릴에 용해시키고 생성물이 회백색 고체로서 침전될 때까지 가열하고, 진공하에 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 수집하고 공기 건조시켰다. 표제 화합물(80mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2 : 1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
2-클로로피리미디닐 에테르 중간체(75mg, 0.13mmol)(참조 실시예 1)를 무수 THF 1.0㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민(21㎕, 0.15mmol) 및 4-아미노에틸모르폴린(18㎕, 0.13mmol)으로 처리하였다. 용액을 밀봉된 튜브에 넣고 75℃ 욕에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 발포체(92mg)를 수득하였다. 생성물을 용리액 디클로로메탄 중의 MeOH를 사용하여 Si02 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 백색 발포체를 소량의 아세토니트릴에 현탁하고 용해될 때까지 가열 비등시켰다. 실온으로 천천히 냉각시킨 후, 목적하는 아미노-피리미닐 에테르의 결정을 침전시켰다. 부흐너 깔때기로 진공 여과하여 수집하여, 표제 화합물(57mg)을 수득하였다. 융점: 201 내지 202℃.
실시예 3 : 1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
2-클로로피리미디닐 에테르 중간체(500mg, 0.896mmol)(참조 실시예 1), 비닐트리부틸주석(600mg, 1.89mmol), BHT(20mg), 및 (PPh3)4Pd(50mg, 0.045mmol)를 아르곤하에 탈기된 톨루엔(10㎖)에 현탁하고, 3시간 동안 115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 염수(10㎖)로 세척하고 , MgS04로 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 구배, 헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc)하여 목적하는 2-비닐피리미디닐 에테르 중간체(302mg, 61%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
2-비닐피리미디닐 에테르(152mg, 0.277mmol)를 8:1 아세톤/물(10㎖)에 용해시켰다. N-메틸모르폴린-N-옥사이드(150mg, 1.28mmol) 및 Os04(3급-부탄올 중의 2.5중량% 용액 50㎕)를 가하고 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20㎖) 중의 아황산나트륨(250mg)을 가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(4 x 20㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말(105mg, 65%)로서 목적하는 디올을 수득하였다.
격렬하게 교반한 디클로로메탄(80㎖) 중의 실리카 겔(20g) 현탁액에 물(10㎖) 중의 과옥소산나트륨(1.40g, 6.55mmol) 용액을 2분에 걸쳐 가하였다. 그 후, 디클로로메탄(10㎖) 중의 디올(1.25g, 2.14mmol) 용액를 한번에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다량의 디클로로메탄 및 EtOAc 세척액을 함유한 소결 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여액을 MgS04로 건조시키고, 농축시켜 담갈색 고체(1.08g, 91%)로서 목적하는 알데히드를 수득하였다.
격렬하게 교반한, 1,2-디클로로에탄(4㎖) 중의 알데히드(52mg, 0.094mmol), 모르폴린(200㎕), 및 아세트산(150㎕) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(100mg, 0.472mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHC03(1㎖) 및 염수(3㎖)를 가하고, 추가로 10분 동안 혼합물을 교반하였다. 디클로로메탄(3 x 20㎖)으로 추출하고, 이어서 건조시키고(MgS04), 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 구배, 디클로로메탄, 0.3% NH40H 중의 0 내지 10% MeOH)하여 회백색 고체(40mg, 68%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4 : 1-메틸-7-(피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
2-클로로피리미디닐 에테르 중간체(100mg, 0.179mmol)(참조 실시예 1)를 EtOH과 CH3CN의 혼합물(4:1, 총 10㎖, 용해를 완료하기 위해 히트 건(heat gun)을 사용)에 용해시켰다. 반응물을 N2하에 실온으로 냉각시킨 후, 10% 탄소상팔라듐(35mg)을 가하고, 반응 용기를 H2로 수회 퍼징하였다. 반응물을 H2(벌룬)하에 교반하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, CH3CN으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 CH2C12(완전히 용해되지 않음)에 용해시키고, 용리액 혼합물로서 EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 24mg을 수득하였다.
실시예 5 : 1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
클로로피리미디닐 에테르 중간체(참조 실시예 1)(0.250g, 0.448mmol)를 15㎖ 압력 튜브에서 CH3CN 5㎖에 용해시켰다. 4-(2-하이드록시에틸) 모르폴린(0.080g, 0.61mmol)과 DBU(0.11g, 0.73mmol)의 혼합물을 한번에 가하였다. 튜브를 CH3CN 5㎖로 세척하고, 밀봉하고, 48시간 동안 약 95℃(오일 욕 온도)로 가열하였다. 오일 욕의 온도를 110℃로 승온시키고 추가로 18시간 동안 계속해서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 호박색 오일로 스트립하고, EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 유기 층을 다시 호박색 오일 약 300mg으로 스트립하고, 실리카에 흡착시키고, 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중의 5 내지 25% iPrOH를 사용하여 Si02 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획을 농축시켜 표제 화합물 40mg을 수득하였다.
실시예 6 : 1-메틸-7-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
EtOAc 25㎖ 중의 인돌 에스테르 중간체(참조 실시예 1)(1.26g, ~4mmol) 용액에 10% Pd/C(250mg)를 가하였다. 반응 용기를 N2로 퍼징하고 1,4-사이클로헥사디엔(1.92㎖, 20.5mmol)을 주사기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 세정하였다. 수득된 용액을 증발시켜 분홍색 고체를 수득하고, Si02(4:1 헥산-EtOAc)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 7-하이드록시인돌 중간체 740mg을 수득하였다.
무수 THF 2㎖ 중의 7-하이드록시인돌(200mg, 0.912mmol) 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액 40mg)를 가해 진청색 용액을 수득하였다. DMF 1㎖ 중의 4-클로로피리딘-2카복실산 t-부틸 에스테르(256mg, 1.20mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 120℃에서 N2하에 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 여과하였다. 용매 제거 후, 잔사를 4:1 헥산-EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 디에스테르 50mg을 수득하였다.
상기 디에스테르(170mg, 0.43mmol)를 CH2Cl2 4㎖에 용해시키고, 1,3-디메톡시벤젠 및 TFA 1㎖를 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 물을 유성 잔사에 가하고 NaHC03로 pH를 3 내지 4로 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 여과하였다. 용매 제거 후, 목적하는 카복실산을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMF 2㎖ 중의 카복실산(160mg, 0.47mmol) 용액에 휘니그 염기(200㎕, 1.15mmol), HATU(226mg, 0.576mmol), HOAt(8.2mg, 0.06mmol) 및 MeNH2(THF 중의 2.0M 용액 0.5㎖, 1mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2S04). 용매 제거 후, 잔사를 Si02 상에서 컬럼 크로마토그래피(3:1 헥산-EtOAc)로 정제하여 목적하는 메틸아미드 120mg을 수득하였다.
상기 메틸아미드(110mg, 0.311mmol)를 THF 3㎖에 용해시키고, LiOH(26mg, 0.62mmol)을 물 1㎖ 중의 용액으로서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2C12과 물 사이에 분배시키고, 물을 분리하고, HCl로 pH를 3 내지 4로 조절하고 CH2C12로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 여과하였다. 용매 제거 후, 카복실산을 고체로서 수득하고, 이를 정제 과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMF 1.5㎖ 중의 상기 카복실산(60mg, 0.185mmol) 현탁액에 휘니그 염기(87㎕, 0.50mmol)를 가하였다. 5분 후, HATU(90.2mg, 0.23mmol) 및 HOAt(5.0mg, 0.037mmol)를 가하고, 이어서 N-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드(51.8mg, 0.190mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 3 내지 5% MeOH)로 2회 정제하여 불순물없이 목적하는 생성물 85mg을 수득하였다. 역상 HPLC(물 : 아세토니트릴)로 최종 정제하여 표제 화합물 45mg을 수득하였다.
실시예 7 : 1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
CCl4 10㎖ 중의 2-메틸-4-클로로피리딘(1.00g, 7.84mmol), NBS(1.42g, 8.00mmol)과 벤조일 퍼옥사이드(~10mg)의 혼합물을 5시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물 혼합물을 수득하고, DMF에 용해시키고 모르폴린(1.00㎖) 및 K2CO3(1g)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 Si02 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 2-모르폴리노메틸-4-클로로피리딘 400mg을 수득하였다.
무수 DMF 10㎖ 중의 7-하이드록시인돌 에스테르(참조 실시예 6)(473.6mg, 2.16mmol) 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액 86.4mg, 2.16mmol)를 가하여, 진청색 용액을 수득하였다. DMF 3㎖ 중의 상기로부터 수득된 4-클로로피리딘 중간체(380mg, 1.79mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 밀봉된 튜브에서 140℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 여과하였다. 용매 제거 후, 잔사를 CH2C12 중의 1 내지 4% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미반응 클로로피리딘 및 목적하는 에테르 중간체 혼합물 240mg을 수득하고, 추가의 정제 과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 에테르 및 미반응 클로로피리딘 혼합물을 THF 3㎖에 용해시키고 수성 LiOH(60mg) 용액 1㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1M NaOH로 희석하고 에테르로 추출하여 미반응 7-하이드록시인돌 에스테르 및 클로로피리딘을 제거하였다. 그 후, 수성 층을 2M HCl로 pH 4-5로 산성화시키고 CH2Cl2로 6회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 농축시켜 목적하는 인돌산 68mg을 수득하였다.
DMF 2㎖ 중의 인돌산(65.0mg, 0.177mmol) 용액에 휘니그 염기(87㎕, 0.50mmol)를 가하였다. 5분 후, HATU(90.2mg, 0.23mmol) 및 HOAt(5mg, 0.037mmol)을 가한 후, N-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드(49mg, 0.180mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC(10% MeOH in DCM)로 정제하여 생성물 35mg을 수득하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 20mg을 수득하였다.
실시예 8 : 7-(2-디메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
무수 아세토니트릴 20㎖ 중의 4-클로로피리딘-2-카복실산(2.00g, 12.69mmol), 메틸 요오다이드(1.25㎖, 20.0mmol) 및 DBU(3.34㎖, 22.0mmol) 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 메틸 에스테르 1.6g을 수득하였다.
얼음-염 욕 중의 톨루엔(1M, 12.3㎖, 12.3mmol) 중의 DIBAL 및 THF(1:1)의 용액에 THF 10㎖ 중의 상기 에스테르(700mg, 4.10mmol) 용액을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 4M NaOH 5㎖와 분쇄된 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2S04로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적하는 알코올 450mg을 수득하고, 추가의 정제 과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMF(10㎖) 중의 상기 알코올(430mg, 3.0mmol) 용액에 NaH(광유 중 60% 분산 144mg, 3.60mmol)를 가한 후, 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 그 후, 벤질 브로마이드(437㎕, 3.60mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 표준 수성 후처리 및 숏 컬럼 크로마토그래피 정제 후, 목적하는 벤질 에테르 600mg을 수득하였다.
슐렌크(Schlenk) 튜브에 Pd(OAc)2(16mg, 0.07mmol), K3PO4(525mg, 2.40mmol), 디-t-부틸바이페닐포스핀(42mg, 0.14mmol) 및 7-하이드록시인돌 에스테르(참조 실시예 6)(307mg, 1.4mmol)를 충전시키고, 격막으로 캡핑하고 아르곤으로 퍼징하였다. 그 후, 톨루엔 3㎖ 중의 상기로부터 수득한 벤질 에테르(270mg, 1.16mmol) 용액을 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 아르곤하에 6시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 층을 통해 여과하고, 고체 잔사를 CH2Cl2로 세정하였다. 합한 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수율 61%로 목적하는 인돌 에테르를 수득하였다.
THF 8㎖ 중의 인돌 에테르(400mg, 0.96mmol) 용액에 물 2.5㎖ 중의 LiOH(120mg, 2.86mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 물로 희석하고 2N HCl를 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적하는 카복실산 360mg을 수득하고, 정제 과정없이 다음 단계에 충분히 사용할 수 있을 정도로 순수하였다.
DMF 4㎖ 중의 인돌 카복실산(360mg, 0.93mmol) 용액에 휘니그 염기(418㎕, 2.4mmol)를 가하였다. 5분 후, HATU(439mg, 1.12mmol) 및 HOAt(12mg, 0.09mmol)를 가한 후, N-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드(253mg, 0.93mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(1 : 2 헥산-EtOAc)로 정제하여 목적하는 아미드 390mg을 수득하였다.
HOAc 4㎖ 중의 아미드(390mg, 0.61mmol)에 농축 HCl 2㎖를 가하고 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, pH를 5 내지 6로 조절하고, EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(3 내지 5% CH2Cl2 중의 MeOH)로 정제하여 목적하는 디벤질레이티드 피리딘-메탄올 180mg을 수득하였다.
CH2Cl2 2㎖ 중의 피리딘-메탄올(63mg, 0.11mmol) 및 CBr4(76mg, 0.23mmol)의 용액에 0℃에서 Ph3P(36mg, 0.14mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득된 황색 발포체를 DMF 2㎖에 용해시키고, THF 중의 2M Me2NH 1㎖ 및 고체 K2C03를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 진공하에 농축시켰다. 조 생성물 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15mg을 수득하였다.
실시예 9 : 1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-메틸카바모일-페닐)-아미드의 합성
실온에서 DMSO(25㎖) 중의 7-하이드록시인돌 에스테르(참조 실시예 6)(2.10g, 10mmol) 용액에 THF(1.0M, 10㎖, 10mmol) 중의 t-BuOK 용액을 가하였다. 반응물의 색이 적색에서 녹색으로 변하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘(1.50g, 10mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물과 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 고체를 수득하였다. 고체를 30% EtOAc/헥산으로 분쇄하고 여과하여 목적하는 에테르 1.4g을 수득하였다. 여액을 농축시키고 Si02 상에서 컬럼 크로마토그래피(15%-40% EtOAc/헥산 용리액)로 정제하여 백색 고체로서 에테르 중간체 1.2g을 추가로 수득하였다(합한 수율 2.6g(78%)).
밀봉된 튜브에서 무수 THF 15㎖ 중의 상기 클로로-피리미디닐 에테르(1.00g, 3.01mmol) 용액에 THF 중의 MeNH2 용액 6당량을 가하였다. 반응물을 밤새 70℃로 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 발포체를 수득하고, Si02 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(20%-50% EtOAc/헥산 용리액)로 정제하여 목적하는 메틸아미노-피리미딘 중간체 812mg를 수득하였다.
MeOH/THF(15㎖/15㎖) 중의 상기 중간체(812mg, 2.49mmol) 용액에 LiOH을 수용액(물 2㎖ 중의 313mg)로서 가하였다. 반응물의 색이 담녹색으로 변하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 물을 가하고 혼합물을 Et20로 세척하고 유기 층을 제거하였다. 수성 상을 3N HCl를 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고(MgSO4) 농축시켜 담분홍색 고체로서 인돌 카복실산 580mg을 수득하였다.
DMF 중의 상기 인돌 카복실산(122mg, 0.41mmol) 용액에 HATU(141mg, 0.37mmol), TEA(104㎕, 0.74mmol) 및 HOAt(25mg, 0.19mmol)를 가하였다. 10분 후, 아닐린 중간체(88mg, 0.37mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 대부분의 출발 아닐린을 0.5N 수성 HCl로 제거하였다. 수득된 유기물을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하고 Si02 상에서 컬럼 크로마토그래피(3%-10% MeOH/CH2Cl2 용리액)로 정제한 후, 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 110mg을 수득하였다.
실시예 10 : 1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
EtOH(3㎖) 중 상기 기재된 올레핀(200mg, 0.364mmol)의 현탁액에 모르폴린(65㎕, 0.75mmol) 및 아세트산(35㎕, 0.61mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소하에 4시간 동안 80℃로 가열한 후, 균질한 용액을 수득하였다. 반응물을 디클로로메탄(10㎖)으로 희석하고, 무수 K2CO3상에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O로 분쇄하여 황갈색 분말로서 생성물(221mg, 95%)을 수득하였다.
실시예 11 : 1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 합성
무수 N2 대기하에 디클로로메탄(40㎖) 중의 인돌 카복실산(2.10g, 7.47mmol) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 2.0M 용액 6.0㎖, 12mmol) 및 DMF(10L)를 가하였다. 주위 온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 수득된 황색 용액을 진공하에 농축시켜 조악한 산 클로라이드를 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질을 THF(50㎖)에 용해시키고, 이 용액에 N-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드(2.13g, 7.50mmol), 피리딘(971㎕, 12.0mmol) 및 DMAP(50mg)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4일 동안 교반한 후, 디클로로메탄(300㎖)에 흡입시키고, 포화 NaHC03(40㎖)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 에테르로 분쇄하여 분석적으로 순수한 백색 분말로서 생성물(2.94g, 72%)을 수득하였다. 표제 화합물을 얻기 위해 상기 기재된 바와 같이(실시예 1) O-데-벤질화 및 추가의 변형을 표제 화합물에 실시하였다.
실시예 12 : N-[3-아미노-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)-페닐]-메탄설폰아미드의 합성
DMF(74㎖) 중의 4-하이드록시아세토페논(10.0g, 73.5mmol) 용액에 이미다졸(12.0g, 176.3mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(13.3g, 88.1mmol)를 가하였다. 무색 용액을 0.75시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NaHC03로 퀸칭시켰다. 수성 상을 헥산으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHC03로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실릴 에테르(18.0g, 98%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
메틸(트리페닐포스포늄) 브로마이드(17.1g, 48.0mmol)를 THF(96㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 19.2㎖, 48.0mmol)을 혼합물에 적가하였다. 적색 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기로부터 수득된 아세토페논 실릴 에테르(10.0g, 40.0mmol)를 가하였다. 용액이 담황색으로 변하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 포화 수성 NaHC03로 퀸칭시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHC03로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 혼합물을 실리카 겔(헥산) 플러그를 통해 용출시키고, 여액을 농축시켜 스티렌(8.36g, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다.
디에틸아연(헥산 중의 1.0M 69㎖, 69mmol)을 0℃에서 디클로로에탄 중의 상기 스티렌 중간체(6.85g, 27.6mmol) 용액에 가하였다. 그 후, 디요오도메탄(11.2㎖, 138mmol)을 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 실온으로 가온되게 하였다. 수성 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀸칭시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHC03로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 규조토를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔사 THF(50㎖)에 용해시키고, 실온에서 TBAF(THF 중의 1.0M, 28㎖, 28mmol)를 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 수성 1.0M HC로 퀸칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 포화 수성 NaHC03로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카-겔 크로마토그래피(헥산 중의 1% 2-프로판올/12% EtOAc)로 정제하여 페놀(2.77g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다:
(NO)18-크라운-6H(NO3)2 1(18.0g, 43.0mmol)을 EtOAc 중의 페놀(2.77g, 18.7mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 환류시키면서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 수성 1.0M HCl에 부었다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴/MeOH(9 : 1, 62㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 N,N 디이소프로필에틸아민(13㎖, 74.8mmol)을 천천히 가하였다. 진적색 용액을 상온으로 가온하고 질소 발생을 조절하면서 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2.0M, 18.7㎖, 37.4mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카-겔 크로마토그래피(헥산 중의 6% EtOAc)로 정제하여 디니트로아니솔(2.21g, 47%)을 적색 오일로서 수득하였다.
염화주석(II) 이수화물(11.9g, 52.6mmol)를 EtOAc(30㎖) 중의 상기 디니트로아니솔(2.21g, 8.76mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 0.25시간 동안 환류시키면서 가열하였고, 용액의 색이 적색으로 변하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 수성 2.0M NaOH에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHC03로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔(메틸렌 클로라이드 중의 1% 암모늄 하이드록사이드) 플러그를 통해 용출시키고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 1.0M HCl로 3회 추출하였다. 합한 수성 층의 pH를 2.0M NaOH를 사용하여 pH=12로 조절하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 디아미노아니솔(860mg, 52%)을 적색 오일로서 수득하였다.
트리에틸아민(521㎕, 3.74mmol)을 메틸렌 클로라이드 중의 상기 디아미노아니솔(718mg, 3.74mmol) 용액에 -10℃에서 가하였다. 그 후, 메탄설포닐 클로라이드(290㎕, 3.74mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 수득된 용액 2시간 동안 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 퀸칭하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 1% 암모늄 하이드록사이드/35% EtOAc 내지 헥산 중의 1% 수산화암모늄/50% EtOAc)로 정제하여 적색 고체를 수득하고 디에틸 에테르/헥산(1:1)로 분쇄하여 표제 화합물(510mg, 51%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. mp 144-146℃.
그 후, 이 중간체를 인돌 코어와 커플링시키고 상기 실시에에 기재된 방법으로 추가 반응시켜 목적하는 동일한 인돌 아미드를 형성할 수 있다.
예를 들어, 실시예 12의 생성물을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 13 : 7-머캅토-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
7-하이드록시-1-메틸인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(1.06g; 0.005mol)를 질소 퍼징하에 3구 환저 플라스크에서 DMF 8㎖에 용해시켰다. 디아자바이사이클로[2.2.2.]옥탄(DABCO)(1.12g, 0.010mol) 및 Me2NC(=S)Cl(1.236g, 0.010mol)를 각각 한번에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 세척하고, 그 후 염수로 세척한 후, MgS04로 건조시키고, 반-고체, ca 1.6g으로 농축시켰다.
상기 잔사를 고온의 i-PrOH(about 30㎖)에 용해시키고 목탄으로 처리하였다. 용액을 밤새 냉동고에서 냉각시킨 후, 수득된 베이지색 고체를 여과하고, 냉 i-PrOH로 세척한 후, 석유 에테르로 세척하여 목적하는 티오카바메이트(0.92g)를 수득하였다.
상기 티오카바메이트(31mg; 0.0001mol)를 Me2NPh(0.63㎖; 0.005mol) 및 마그네틱 교반 막대와 압력 튜브에 넣었다. 튜브를 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 250℃로 가열한 후, 4N 수성 HCl에 붓고, 점성 침전물을 EtOAc로 추출하였다. 용액을 증발시켜 목적하는 이성체화된 중간체를 수득하였다.
수득된 중간체를 가수분해하여 목적하는 티올을 수득할 수 있고, 그 후, 이를 유사한 7-하이드록시인돌 중간체에 대해 상기 기재한 방법으로 추가 반응시켜 목적하는 티오에테르 유도체를 형성할 수 있다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 상기 티올로부터 제조될 수 있다.
실시예 14 : 7-하이드록시-벤조[b] 티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성
150㎖들이 가열 플라스크에 3-메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 1g(5.52mmol), 머캅토-아세트산 메틸 에스테르 0.5㎖(5.7mmol), 탄산칼륨 1.8g(13mmol) 및 무수 DMF 50㎖를 가하였다. 불투명한 금색 용액을 밤새 60℃의 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 14시간 후, 반응물을 물 200㎖에 붓고, 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하여 목적하는 중간체 1g(81%)을 수득하고, 추가의 정제 과정없이 사용하였다.
CH2Cl2 약 50㎖ 중에 용해된 상기 중간체 1g(4.5mmol)을 질소 퍼징하에 500㎖들이 3구 환저 플라스크에 넣고, 얼음/아세톤 욕에서 냉각시켰다. 추가 깔때기에 BBr3/CH2Cl2 용액(3당량)을 넣고, 온도가 5℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 실온으로 가온되도록 두고 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 얼음/아세톤 욕에서 냉각시키고, MeOH 50mL을 적가하는데, 발열성이기 때문에 초기에는 매우 천천히 적가하였다. MeOH 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 둔 후, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(900mg, 93%)을 수득하였다.
그 후, 7-하이드록시벤조티오펜 중간체를 7-하이드록시인돌에 대해 상기 실시예에 기재한 바와 같이 추가 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 15 : 1-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
Ar2하에 메틸렌 클로라이드(120㎖) 중의 4-클로로피리딘-2-카복실산(4.5g, 29.0mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(3.0㎖, 1.2당량)를 가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, DMF 500㎕를 가하였다. 다량의 기체가 원위치(in situ)에서 발생하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 무수 MeOH(50㎖)을 조악한 아실 클로라이드 잔사에 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaHC03(5%)를 사용하여 중성으로 퀸칭시키고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 고체 5.0g을 수득하고, 이를 5% EtOAc/헥산로 분쇄하여 목적하는 중간체 메틸 에스테르를 담황색 고체(4.5g, 90%)로서 수득하였다.
-78℃에서 무수 THF 100㎖ 중의 상기 메틸 에스테르(2.5g, 14.6mmol) 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물(1.0M in THF, 29.1mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 Ar2하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 MeOH로 퀸칭시킨 후, 나트륨 칼륨 타르타레이트 용액(~1.0M, 180㎖)을 가하고 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 슬러리를 EtOAc로 희석하고(60㎖) 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 약한 진공하에 실온에서 제거하여(휘발성 화합물) 실온에 두어 담황색 결정으로 고체화한, 목적하는 알데히드(1.87g, 91%)를 수득하였다.
MeOH(무수) 50㎖ 중의 상기 알데히드(1.6g, 11.3mmol) 용액에 TsOH.H20(363mg, 0.17당량) 및 (MeO)3CH(5㎖)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류시키면서 가열한 후, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 그 후, 유기 상을 NaHC03 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 목적하는 4-클로로-2-디메톡시메틸-피리딘을 담황색 오일로서 수득하였다(1.83g, 86%).
밀봉한 튜브를 Pd(OAc)2(57.47mg, 0.06당량), K3P04(1.904g, 2.0당량), 디-3급 부틸 포스핀 바이페닐(152.7mg, 0.12당량) 및 7-하이드록시-메틸인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(934.8mg, 4.26mmol) 및 톨루엔(20㎖)으로 충전하고, 격막으로 캡핑하였다. 시스템을 탈기시키고, 아르곤 기체로 충전하고, 이를 수회 반복하였다. 그 후, 톨루엔 4㎖ 중의 상기로부터 수득한 4-클로로-2-디메톡시메틸-피리딘(800mg, 4.26mmol) 용액을 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 아르곤하에 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% 내지 70% EtOAc/hex)로 정제하여 목적하는 에테르(790mg, 50%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
THF/MeOH(25㎖/10㎖) 중의 상기 에테르(770mg, 2.1mmol) 용액에 LiOH을 가하였다. H20(218.1mg, 2.50당량)를 물 3㎖에 용해시켰다. 투명한 반응 용액을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 나머지 수용액을 물(15㎖)로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 1.4N HCl(~2.5㎖)를 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 다량의 백색 침전물을 EtOAc 200㎖로 추출하고 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 목적하는 인돌-2-카복실산 중간체(644mg, 90.5%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
DMF(20㎖) 중의 상기 카복실산(651mg, 1.9mmol) 용액에 HATU(723.2mg, 1.0당량), 디이소프로필에틸아민(662.6㎕, 2.0당량) 및 HOAt(129.4mg, 0.5당량)을 가하였다. 10분 후, N-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드를 단일 부로 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 후처리하고, 물과 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(1.03g, 91%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
아세토니트릴 및 물(20㎖/20㎖) 중의 상기 아미드(1.08g, 1.81mmol) 용액에 CBr4(905mg, 2.0당량)를 가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다(오일 욕 온도 : 80℃). 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHC03 용액을 사용하여 pH 7로 조절하고 수성 상에 목적하는 생성물이 남지 않도록 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담갈색 발포체 1.5g(>100%)을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20%--70% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 알데히드 중간체를 황색 발포체로서 수득하였다.
디클로로에탄(10㎖) 중의 상기 알데히드(80mg, 0.145mmol) 용액에 얼음HOAc(273㎕) 및 피롤리딘(375㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액이 탁해졌다. 트리아세톡시보로하이드라이드(245mg)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaHC03(포화 용액)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 HPLC 및 1HNMR에 의해 97% 이상 순수한 발포체 85mg을 수득하였다. 발포체를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(5%--8% MeOH/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(75mg, 85%).
실시예 16 : 1-메틸-7-(피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
THF(3.00㎖) 중의 1-메틸-7-(피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-[1,3]디옥살란-2-일-2-메톡시-페닐)-아미드(0.20g, 0.40mmol)에 2.0N HCl(2㎖)을 가하였다. 용액을 실온에서, 17.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 EtOAc(20㎖)로 희석하고 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 분리하고 유기 층을 포화 NaHC03 용액(2 x 10㎖), 물(1 x 10㎖), 염수(1 x 10㎖)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 목적하는 알데히드를 황색 발포체로서 수득하였다(0.16g, 90%).
디클로로에탄(2.00mL) 중의 상기 알데하이드(0.04 g, 0.09 mmol)의 용액에 아세트산(0.06mL, 1.06mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 N,N,N'-트리메틸에틸렌아민(0. 28mL, 2.18mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.05g, 0.22 mmol)를 뱃치방식으로 첨가하였다. 반응물을 주위 대기하에 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(10 mL)으로 희석하고 3% NH40H(1mL)으로 퀀칭시켰다. 2상 시스템을 별도의 깔때기로 옮기고 수성 상을 분리시켰다. 유기 상을 3% NH40H(2x2.0 mL), 물(2x 10mL), 염수(2x10mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 섬광 크로마토그래피(7% MeOH/CH2Cl2, 0.5% NH40H)하여, 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 물질을 다시 섬광 크로마토그래피(8% MeOH/CH2Cl2, 0.5% NH40H)하여 표제 화합물을 무색 발포체(0.02g, 41%)로서 수득하였다.
사용 방법
본 발명에 따라서 화학식 I의 화합물의 신규한 사용 방법이 제공된다. 본원에서 개시된 조성물은 세포로부터 염증 사이토킨 생산을 효과적으로 차단한다. 사이토킨 생산의 억제는 과도한 사이토킨 생산과 관련된 다양한 사이토킨 매개된 질환 또는 상태, 예를 들어, 염증이 관여하는 질환 및 병리학적 상태를 예방 및 치료하기 위한 흥미로운 수단이다. 따라서, 당해 화합물은 배경 섹션에서 기술한 바와 같은 질환 및 상태의 치료에서 유용하며, 이들 상태 및 질환은 골관절, 죽상동맥경화증, 접촉 피부염, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 천식, 다발성 경화증, 길리안 베르 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 이식편대숙주 질환, 전신성 홍반 루프스 및 인슐린 의존적 진성 당뇨병, 류마티스 관절염, 독성 쇼크 증후군, 알쯔하이머병, 당뇨병, 염증성 장 질환, 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 염증 및 심혈관 질환의 증상, 발작, 심근경색의 상태 및 질환(단독으로 또는 혈전용해 요법 수반), 열 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상에 2차적인 다기관 손상, 급성 사구체 신염, 급성 염증 성분을 갖는 피부병, 급성 화농성 수막염 또는 기타 중추신경계 장애, 혈액투석, 백혈구분리반출술, 과립구 수혈 관련 증후군 및 괴사성 소장결장염, 경피경관혈관성형술 후의 재협착, 외상성 관절염, 패혈증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 울혈성 심부전을 포함하는 합병증이다. 본 발명의 화합물은 또한 가특허 출원 제60/403,422호에 기술된 바와 같은 항응혈제 또는 섬유소용해 요법(및 이러한 요법과 관련된 질환 또는 상태)에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 p38 MAP 키나제 억제제이다. p38 MAP 키나제 억제제를 스크리닝하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 배경에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 종양학적 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 이러한 질환으로는 고형 종양, 예를 들어, 유방 암, 호흡기 암, 뇌 암, 생식 기관 암, 소화관 암, 요로 암, 안구 암, 간 암, 피부 암 및 두경부 암, 갑상선 암, 부갑상선 암 및 이의 원위 전이체가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 질환으로는 림프종, 육종 및 백혈병이 포함된다.
유방 암의 예로는 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관내암(ductal carcinoma in situ) 및 소엽상피내암(lobular carcinoma in situ)이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
호흡기 암의 예로는 소세포 및 비소세포 폐 암종 뿐만 아니라 기관 선종 및 흉막폐 모세포종 및 중피가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
뇌 암의 예로는 뇌간, 시상하부 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 성상아교세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라, 뇌하수체, 신경외배엽 및 송과선 종양이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
말초신경계 종양의 예로는 신경모세포종, 신경절신경모세포종 및 말초신경초 종양이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
내분비계 및 외분비계 종양의 예로는 갑상선 암종, 부신피질 암종, 크롬친화세포 및 유암종이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
남성 생식 기관 종양으로는 전립선 및 고환 암이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
여성 생식 기관 종양으로는 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질 및 외음부 암 뿐만 아니라 자궁 육종이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
소화관 종양으로는 항문, 결장, 직장결장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 타액선 암이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
요로 종양으로는 방광, 음경, 신장, 부신, 골반, 요관 및 요도 암이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
안구 암으로는 안내 흑색종 및 망막모세포종이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
간 암의 예로는 간세포 암종(섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 간모세포종, 담관암종(간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
피부 암으로는 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 머켈세포(Merkel cell) 피부 암 및 비-흑색종 피부 암이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
두경부 암으로는 후두/하인두/비인두/구인두 암 및 입술 및 구강 암이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
림프종으로는 AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 피부 T- 세포 림프종 및 중추신경계 림프종이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
육종으로는 연조직 육종, 골육종, 유잉 육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 혈관육종 및 횡문근육종이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 백혈병으로는 급성 골수 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모상 세포 백혈병이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
혈장 세포 질병으로는 다발성 골수종 및 왈덴스트롬 마크로글로브린혈증이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
이러한 질환들은 사람에서 익히 특성화되었뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며 본 발명의 약제학적 조성물로 치료될 수 있다.
치료학적 용도의 경우, 당해 화합물은 임의의 통상의 방식으로 임의의 통상의 투여형으로서 투여될 수 있다. 투여 경로로는 정맥내, 근육내, 피하, 윤활막내, 주입에 의해, 설하, 경피, 경구, 국소 또는 흡입에 의한 투여가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 경구 및 정맥내 투여이다.
당해 화합물은 단독으로 또는 다른 활성 성분들을 포함하여, 억제제의 안정성을 증진시키고, 특정 양태에서 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 촉지시키고, 증가된 용해 또는 분산을 제공하고, 억제 활성을 증가시키고, 보조 요법을 제공하는 등의 보조제와 함께 투여할 수 있다. 유리하게도, 이러한 배합 요법은 보다 낮은 용량의 통상적 요법을 사용함으로써 이러한 제제들을 단일요법으로서 사용하는 경우에 발생하는 가능한 독성 및 부작용을 회피할 수 있다. 상기한 화합물들은 통상의 치료제 또는 다른 보조제와 함께 단일 약제학적 조성물로 물리적으로 배합될 수 있다. 이와 관련해서는 문헌[참조: Cappola et al.: 미국 특허원 제09/902,822호, PCT/US 01/21860 및 미국 특허원 제10/214,782호, 각각은 전문이 본원에서 참조로 인용된다]를 참조한다. 유리하게도, 당해 화합물은 후속적으로 단일 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 화합물의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약 5% 이상, 보다 바람직하게는 약 20% 이상의 화학식 I의 화합물(w/w) 또는 이의 배합물을 함유한다. 본 발명의 화합물의 최적의 비율(w/w)은 달라질 수 있으며 당해 분야의 숙련가의 범주내에 있다. 또는, 당해 화합물은 개별적으로(연속적으로 또는 동시에) 투여할 수 있다. 투여 섭생에 있어 개별적 투여로 보다 큰 적응성이 가능하다.
상기 언급한 바와 같이, 본원에서 기술하는 화합물의 투여형은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함한다. 이러한 담체 및 보조제로는 예를 들어, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로즈계 물질이 포함된다. 바람직한 투여형으로는 정제, 캡슐제, 카플렛, 액제, 용제, 현탁제, 유제, 로젠지제, 시럽제, 재구성가능한 분말, 입제, 좌제 및 경피 팻치가 포함된다. 이러한 투여형의 제조 방법은 공지되어 있다[참조: H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)]. 투여량 수준 및 요건은 당해 분야에 익히 인식되고 있으며, 당해 분야의 숙련가에 의해 특정 환자를 위한 입수가능한 방법 및 기술로부터 선별될 수 있다. 일부 양태에서, 투여량 수준은 70kg 환자에 대해 약 1 내지 1000mg/1회 용량의 범위이다. 1일당 1회 용량이 충분할 수 있지만, 1일당 5회 용량 이하가 주어질 수 있다. 경구 용량의 경우, 2000mg/일 이하가 필요할 수 있다. 이와 관련하여 미국 출원 제10/313,667호를 참고한다. 당해 분야에 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 보다 낮거나 높은 용량이 특정 요인에 따라 요구될 수 있다. 예를 들어, 특정 투여량 및 치료 섭생은 환자의 전반적 건강 프로필, 환자의 질병 중증도 또는 과정 또는 이에 대한 소인 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
생물학적 검정
THP 세포에서 TNF 생산의 억제
사이토킨 생산의 억제는 지질다당류 자극된 THP 세포[참조: W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97]에서 TNFα의 억제를 측정함으로써 관찰할 수 있다. 모든 세포 및 시약은 추가의 L-글루타민(총: 4mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50단위/ml) 및 태아 송아지 혈청(FBS, 3%)(제조원: GIBO, 모든 농도는 최종 농도)이 보충된 페놀 레드 및 L-글루타민을 함유한 RPMI 1640 속에 희석시켰다. 멸균 조건하에 검정을 수행하였다; 오직 시험 화합물 제제만이 멸균되지 않았다. 초기 스톡 용액을 DMSO 속에서 제조한 다음, RPMI 1640에 목적하는 최종 검정 농도보다 2배로 희석시켰다. 합류성(confluent) THP.1 세포(2x106 세포/ml, 최종 농도; American Type Culture Company, Rockville, MD)를 125㎕ 시험 화합물(2배 농축됨) 또는 DMSO 비히클(대조군, 블랭크)을 함유하는 96웰 폴리프로필렌 환저 배양 플레이트(Costar 3790; 멸균)에 첨가하였다. DMSO 농도는 0.2%의 최농 농도를 초과하지 않는다. 세포 혼합물을 지질다당류(LPS; 1㎍/ml 최종; Siga L-2630, 이. 콜라이(E. coli) 혈청형 0111.B4로부터 유래; -80℃에서 내독소 스크리닝된 증류수 속에 1mg/ml 스톡으로서 저장됨)로 자극하기 전에 37℃ 및 5% C02에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 블랭크(자극되지 않음)에게 H20 비히클을 제공하였다; 최종 항온처리 용적은 250㎕이었다. 상기한 바와 같이 밤새 항온처리(18 내지 24시간)을 진행하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 1600rpm(400x g)로 원심분리하여 검정을 종결하였다; 상청액을 깨끗한 96웰 플레이트로 옮기고, 시판되는 ELISA 키트((Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)에 의해 사람 TNFα에 대해 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 데이타를 비선형 회귀분석(힐(Hill) 방정식)에 의해 분석하여, SAS 소프트웨어 시스템(SAS institute, Inc., Cary, NC)을 사용하여 용량 의존 곡선을 작도하였다. 계산된 IC50 값은 최대 TNFα 생산을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
바람직한 화합물은 당해 검정에서 IC50이 1μM 미만이다.
다른 사이토킨의 억제
말초혈 단핵구, 적절한 자극제 및 시판되는 ELISA 키트를 사용한 유사한 방법(또는 방사선면역검정과 같은 다른 검출 방법)으로, 특정 사이토킨에 있어 IL-1β, GM-CSF, IL-6 및 IL-8의 억제는 바람직한 화합물을 입증할 수 있다[참조: J. C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharntacol., 10, 835].
본 출원에서 인용된 모든 공보, 특허 공보 및 특허원은 전문이 본원에서 참조로 인용된다.
출원 데이타
본 출원은 2003년 3월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/453,364호를 우선권으로 주장한다.
발명의 배경
1. 기술 분야
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 염증 과정에 관여하는 사이토킨의 생산을 억제하고 따라서 만성 염증 질환과 같은 염증이 관여하는 질환 및 병리학적 상태의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
2. 배경 정보
종양 괴사 인자(TNF) 및 인터류킨(IL-1)은 사이토킨 매개된 질환에 작용하는 염증유발성 사이토킨으로 총칭되는 중요한 생물학적 실체이다. 이들은 몇가지 다른 관련 분자와 함께 감염성 인자의 면역학적 인식과 관련되는 염증 반응을 매개한다. 염증 반응은 병원체 감염을 제한하고 제어하는데 중요한 역할을 한다.
상승된 염증유발성 사이토킨 수준은 또한 독성 쇼크 증후군, 류마티스 관절염, 골관절염, 당뇨병 및 염증성 장 질환과 같은 다수의 질환과 관련된다[참조: Dinarello, C. A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51]. 이들 질환에 있어, 염증의 만성적 상승은 관찰되는 많은 병태생리를 악화시키거나 유발한다. 예를 들어, 류마티스성 윤활 조직은 연골과 골을 파괴시키는 염증 세포의 침입을 받게된다.[참조: Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43 : 28-38]. 연구들은 사이토킨에 의해 매개되는 염증성 변화가 경피경관혈관성형술(PTCA) 후의 재협착을 포함하는 내피 세포 발병기전에 관여할 수 있음을 제시하고 있다[참조: Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2): 107-13]. 이러한 질환들에서 잠재적 약물 중재를 위해 채택된 중요한 치료학적 접근법은 TNF(TNFα와 같은 이의 분비형 세포-유리 형태로서도 지칭됨) 및 IL-1β와 같은 염증유발성 사이토킨의 감소이다. 수많은 항-사이토킨 요법이 현재 임상 시험중에 있다. 그 효능은 다수의 자가면역 질환에서 TNFα에 대해 지시된 모노클로날 항체로 입증된 바 있다[참조: Heath, P.,"CDP571 : An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody"IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997]. 이는 류마티스 관절염, 크론(Crohn)병 및 궤양성 대장염의 치료를 포함한다[참조: Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35 : 334-342 and Stack, W. A., et al., 1997, Lancet 349 : 521-524]. 모노클로날 항체는 가용성 TNFα 및 막 결합형 TNFα 둘다에 결합함으로써 작용하는 것으로 사료된다.
가용성 TNFα 수용체는 TNFα와 상호작용하도록 조작되었다. 이 접근법은 TNFα에 대해 지시된 모노클로날 항체에 대해 상기 기술한 접근법과 유사하다; 두 제제 모두는 가용성 TNFα에 결합하여 이의 농도를 감소시킨다. 엔브렐(Enbrel, 제조원: Immunex, Seattle, WA)이라 불리는, 이러한 작제물 중 한가지 형태는 현재, 류마티스 관절염 치료에 대한 III기 임상 시험에서 효능이 입증되었다[참조: Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15:1240]. TNFα 수용체의 다른 형태인 Ro 45-2081(제조원: Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)는 알레르기성 폐 염증 및 급성 폐 손상의 다양한 동물 모델에서 효능이 입증되었다. Ro 45-2081은 중쇄 IgGI의 힌지 영역에 융합된 가용성 55kDa 사람 TNF 수용체 유전자로부터 작제된 재조합 키메라 분자로서 진핵 세포에서 발현된다[참조: Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46:S143].
IL-1은 수많은 질환 과정에서 면역학적 이펙터 분자로서 연루되어 왔다. IL-1 수용체 길항제(IL-Ira)는 사람 임상 시험에서 검사된 바 있다. 효능은 류마티스 관절염의 치료에 대해 입증되었다[참조: Antril, Amgen]. III기 임상 시험에서 IL-lra는 패혈성 쇼크 증후군 환자의 사망율을 감소시켰다[참조: Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492]. 골관절염은 관절 연골의 파괴를 특징으로 하는 느린 진행성 질환이다. IL-1은 윤활액 및 골관절염성 관절의 연골 매트릭스에서 검출된다. IL-1 길항제는 다양한 관절염 실험 모델에서 연골 매트릭스 성분의 분해를 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58]. 산화질소는 심혈관 항상성, 신경전달 및 면역 기능의 매개체이며, 최근에는 골 재형성의 조절에서 중요한 효과를 갖는 것으로 나타났다. IL-1 및 TNF와 같은 사이토킨은 NO 생산의 잠재적 자극제이다. NO는 골모세포 및 파골세포 계통의 세포에 효과를 미치는, 골에서 중요한 조절 분자이다[참조: Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300]. 인슐린 의존적 진성 당뇨병을 유도하는 β-세포 파괴의 촉진은 IL-1에 대한 의존성을 보여준다. 이러한 손상의 일부는 프로스타글란딘 및 트롬복산과 같은 다른 이펙터를 통해 매개될 수 있다. IL-1은 사이클로옥시게나제 II 및 유도성 산화질소 합성효소 둘다의 발현 수준을 조절함으로써 이러한 과정에 효과를 미칠 수 있다[참조: McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24].
사이토킨 생산의 억제제는 유도성 사이클로옥시게나제(COX-2) 발현을 차단할 것으로 예상된다. COX-2 발현은 사이토킨에 의해 증가되는 것으로 나타났으며, 사이클로옥시게나제의 동종형이 염증에 있어 원인이 되는 것으로 사료된다[참조: M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.]. 따라서, IL-1과 같은 사이토킨의 억제제는 가족성 NSAID와 같이 통상적으로 COX 억제제로 치료되는 질병에 대해 효능을 나타낼 것으로 예상될 수 있다. 이러한 질병으로는 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 염증 및 심혈관 질환의 증상이 포함된다.
몇몇 사이토킨의 상승은 활성 염증성 장 질환(IBD) 중에 나타났다. IBD 환자에게는 점막상의 장 IL-1과 IL-1ra의 불균형이 존재한다. 내인성 IL-1ra의 불충분한 생산은 IBD의 발병기전에 기여할 수 있다[참조; Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49]. 알쯔하이머병은 해마 영역 전반에 걸친 β-아밀로이드 단백질 침착, 신경섬유 농축체 및 콜린성 기능부전의 존재를 특징으로 한다. 알쯔하이머병에서 발견되는 구조적 및 대사적 손상은 IL-1의 지속적 상승 때문일 가능성이 있다[참조: Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559]. 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 발병기전에서 IL-1의 역할이 확인된 바 있다. IL-lra은 급성 염증 사건 뿐만 아니라 HIV 감염의 병태생리학의 상이한 질병 단계와의 명백한 관련성을 나타냈다[참조: Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54]. IL-1 및 TNF는 둘다 치주 질환에 관여한다. 치주 질환과 관련된 파괴 과정은 IL-1과 TNF 둘다의 조절곤란 때문일 수 있다[참조: Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266].
TNFα 및 IL-1β와 같은 염증유발성 사이토킨도 또한 패혈성 쇼크 및 동반되는 심폐 기능부전, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 다장기부전의 중요한 매개체이다. 패혈증으로 병원에 입원중인 환자의 연구에서, TNFα 및 IL-6 수준과 패혈증 합병증 간에 상호관계가 밝혀졌다[참조: Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26]. TNFα는 또한 HIV 감염과 동반되는 악액질 및 근육 파괴에 연루되어 왔다[참조; Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289]. 비만은 감염, 당뇨병 및 심혈관 질환 발병의 증가와 관련된다. 상기한 각각의 질환에 대해 TNFα 발현의 이상이 주지되었다[참조: Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57]. 상승된 TNFα 수준이 식욕부진 및 신경성 폭식증과 같은 다른 식이 관련 장애에 관여한다는 것이 제안되었다. 신경성 식욕부진과 암 악액질 간에 병태생리학적 평행관계가 성립된다[참조: Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423]. TNFα 생산의 억제제인 HU-211는 실험 모델에서 폐쇄성 뇌 손상의 결과를 개선시키는 것으로 나타났다[참조: Shohami, et al., 1997, J Neuroifnfnunol. 72, 169]. 죽상동맥경화증은 염증 성분을 갖는 것으로 공지되어 있으며, IL-1 및 TNF와 같은 사이토킨은 이 질환을 촉진시키는 것으로 제시되었다. 동물 모델에서 IL-1 수용체 길항제는 지방선조(fatty streak) 형성을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242].
TNFα 수준은 만성 폐쇄성 폐 질환 환자의 기도에서 상승되는데, 이는 이 질환의 발병기전에 기여할 수 있다[참조: M. A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281]. 순환성 TNFα도 상기 질환과 관련된 체중 감소에 기여할 수 있다[참조: N. Takabatake et al., 2000, Amer. J Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179]. 상승된 TNFα 수준은 울혈성 심부전과 관련되는 것으로 또한 밝혀졌으며, 그 수준은 상기 질환의 중증도와 상관관계가 있었다[참조: A. M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537]. 또한, TNFα는 폐[참조: Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12], 신장[참조; Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959] 및 신경계[참조: Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192]의 재관류 손상에 연루되어 왔다.
또한, TNFα는 강력한 파골세포생성제(osteoclastogenic agent)이며 골 재흡수와 골 재흡수가 관여하는 질환에 관여한다[참조: Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307]. 또한, TNFα는 외상성 관절을 갖는 환자의 연골세포에서 고도로 발현되는 것으로도 밝혀졌다[참조: Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheu7natism, 41, 2165]. TNFα는 또한 사구체신염의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조: Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625].
유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 비정상적 발현은 자발적 고혈압 랫트에서 고혈압과 관련되었다[참조: Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643]. IL-1은 iNOS의 발현에 작용하며, 따라서 고혈압의 발병기전에도 관여할 수 있다[참조: Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867].
IL-1은 또한 랫트에서 포도막염을 유도하는 것으로 나타났으며 이는 IL-1 차단제로 억제될 수 있었다[참조: Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31]. IL-1, TNF 및 GM-CSF를 포함하는 사이토킨은 급성 골수백혈병 모세포의 증식을 자극하는 것으로 나타났다[참조: Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65]. IL-1은 자극성 접촉피부염 및 알러지성 접촉피부염의 발병에 필수적인 것으로 나타났다. 경피 민감화는 알레르겐의 경피 적용 전에 항-IL-1 모노클로날 항체를 투여함으로써 예방될 수 있다[참조: Muller, et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177]. IL-1 녹아웃(knock out) 마우스로부터 수득된 데이타는 발열에 있어 이러한 사이토킨에 대한 결정적 관련성을 나타낸다[참조: Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141]. TNF, IL-1, IL-6 및 IL- 8을 포함하는 다양한 사이토킨은 발열, 권태감, 근육통, 두통, 세포 대사과다증 및 다수의 내분비 및 효소 반응에서 정형화된 급성기 반응을 개시한다[참조: Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813]. 이들 염증성 사이토킨의 생산은 외상 또는 병원성 유기체 침입 다음에 신속하게 일어난다.
다른 전염증성 사이토킨은 다양한 질병 상태와 상호관련되었다. IL-8은 염증 또는 손상 부위로의 호중구 유입과 상호관련된다. IL-8에 대한 항체의 차단은 급성 염증에서 호중구 관련 조직 손상에서의 IL-8의 역할을 입증하였다[참조: Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482]. 따라서, IL-8 생산의 억제제는 발작 및 심근경색과 같이 주로 호중구에 의해 매개되는 질환의 치료에서 단독으로 또는 혈전용해 요법 이후에, 또는 열 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상에 2차적인 다기관 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증 성분을 갖는 피부병, 급성 화농성 수막염 또는 기타 중추신경계 장애, 혈액투석, 백혈구분리반출술, 과립구 수혈 관련 증후군 및 괴사성 소장결장염의 치료에 유용할 수 있다.
리노바이러스는 다양한 염증유발성 사이토킨, 주로 IL-8의 생산을 촉발시키고, 이는 급성 비염과 같은 증상 질환을 야기한다[참조: Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17].
IL-8에 의해 초래되는 다른 질환으로는 심근 허혈 및 재관류, 염증성 장 질환 및 다른 많은 질환들이 포함된다.
염증유발성 사이토킨 IL-6은 급성기 반응과 연루되어 왔다. IL-6은 다발성 골수종 및 관련 혈장 세포 질병을 포함하는 종양학적 질환에 다수 존재하는 성장 인자이다[참조: Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5 : 42]. 이는 또한 중추신경계 내의 염증의 중요한 매개체인 것으로 나타났다. 상승된 IL-6 수준은 AIDS 치매 복합증, 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, CNS 외상 및 바이러스 및 세균 수막염을 포함하는 몇몇 신경 장애에서 발견된다[참조: Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15 : 307]. IL-6은 또한 골다공증에서 중요한 역할을 한다. 쥐 모델에서, 골 재흡수를 초래하고 파골세포를 유도하는 것으로 나타났다[참조: Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21 : 487]. 생체내에서 정상 골과 파젯트병 환자의 골의 파골세포 간에는 IL-6 수준과 같은 현저한 사이토킨 차이가 존재한다[참조: Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16]. 다수의 사이토킨은 암 악액질에서 관련되는 것으로 나타났다. 악액질의 주요 중증도 파라메터는 항 IL-6 항체 또는 IL-6 수용체 길항제를 이용한 치료로 감소될 수 있다[참조: Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107]. 인플루엔자와 같은 몇몇 감염성 질환은 증상 형성과 숙주 방어 둘다에서 주요 인자로서 IL-6 및 IFN α를 나타낸다[참조: Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643]. IL-6의 과발현은 다발성 골수종, 류마티스 관절염, 캐슬만병, 건선 및 폐경기 골다공증을 포함하는 수많은 질환의 병리학에 연루되었다[참조: Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929]. IL-6 및 TNF을 포함하는 사이토킨의 생산으로 방해받는 화합물은 마우스에서 수동 피부 아나필락시스를 차단하는데 있어 효과적이었다[참조: Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050].
GM-CSF는 수많은 치료학적 질환과 관련된 또 다른 염증유발성 사이토킨이다. 이는 줄기세포의 증식과 분화에 영향을 줄 뿐만 아니라 급성 및 만성 염증에 관여하는 몇몇 다른 세포를 조절한다. GM-CSF를 이용한 치료는 화상 치유, 피부-이식편 분해 뿐만 아니라 세포성장억제성 점막염 및 방사선요법 유도성 점막염을 포함하는 수많은 질환 상태에서 시도되어 왔다[참조: Masucci, 1996, Medical. Oncology 13 : 149]. GM-CSF는 또한 AIDS 요법과 관련하여 대식세포 계통의 세포에서 사람 면역결핍증 바이러스(HIV)의 복제에 관여하는 것으로 보인다[참조: Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41]. 기관지 천식은 폐에서의 염증 과정을 특징으로 한다. 관련 사이토킨으로는 특히 GM-CSF가 포함된다[참조: Lee, 1998, JR Coll Physicians Lond 32, 56].
인터페론 ν(IFNν)는 수많은 질환에 연루되었다. 이는 이식편대숙주 질환의 중심적인 병리조직학적 특징인 증가된 콜라겐 침착과 관련되었다[참조: Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22]. 신장 이식 후 환자는 급성 골수 백혈병으로 진단되었다. 말초혈 사이토킨의 후향적 분석으로 상승된 GM-CSF 및 IFNν 수준이 밝혀졌다. 이러한 상승된 수준은 말초혈 백혈구 계수의 상승과 동시에 일어났다[참조: Burke, et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173]. 인슐린 의존적 당뇨병(1형)의 발병은 췌장의 섬세포내 IFNν을 생산하는 T 세포의 축적과 상호관련될 수 있다[참조: Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73]. IFNν는 TNF, IL-2 및 IL-6과 함께, 다발성 경화증(MS) 및 AIDS 치매 복합증과 같은 질환에서 중추신경계내에 병소가 발생하기 전에 가장 말초의 T-세포의 활성화를 유도한다[참조: Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340]. 죽상동맥경화 병소는 심경색과 뇌경색을 유도할 수 있는 동맥 질환을 초래한다. 다수의 활성화된 면역 세포, 주로 T-세포 및 대식세포가 이러한 병소내에 존재한다. 이들 세포는 다량의 염증유발성 사이토킨, 예를 들어, TNF, IL-1 및 IFNν를 생산한다. 이들 사이토킨은 주변 혈관의 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis) 또는 프로그램된 세포 사멸을 촉진하는데 관여하여 죽상동맥경화 병소를 생성시키는 것으로 사료된다[참조: Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76]. 알러지가 있는 피험체는 베스풀라 베노(Vespula venom)으로 시험감염된 후에 IFNν에 특이적인 mRNA를 생산한다[참조: Bonay, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342]. IFNν를 포함한 다수의 사이토킨의 발현이 지연형 과민반응 후에 증가되는 것으로 나타남으로써, 아토피 피부염에서의 IFNν의 역할이 나타났다[참조: Szepietowski, et al., 1997, Br J Dernzatol. 137, 195]. 치명적 뇌말라리아의 사례에서 조직병리학적 및 면역조직학적 연구가 수행되었다. 다른 사이토킨 중에서도, 상기 질환에서의 역할을 보여주는 상승된 IFNν에 대한 증거가 관찰되었다[참조: Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501]. 다양한 감염 질환의 발병기전에서 유리 라디칼 종의 중요성이 확립되었다. 산화질소 합성 경로는 IFNν과 같은 염증유발성 사이토킨의 유도를 통해서 특정 바이러스 감염에 반응하여 활성화된다[참조: Akaike, et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64]. B형 간염 바이러스(HBV)로 만성적으로 감염된 환자에서는 경화증 및 간세포 암종이 발병할 수 있다. HBV 형질전환 마우스에서의 바이러스 유전자 발현 및 복제는 IFNν, TNF 및 IL-2에 의해 매개되는 전사후 기작에 의해 억제될 수 있다[참조: Chisari, et al., 1995, Springer Seinen Immunopathol. 17, 261]. IFNν는 사이토킨 유도성 골 재흡수를 선택적으로 억제할 수 있다. 이러한 억제는 골 재형성에서 중요한 조절 분자인 산화질소(NO)의 중재를 통해서 일어나는 것으로 보인다. NO는 류마티스 관절염, 종양 관련 골용해 및 폐경기 골다공증과 같은 질환의 경우에 골 질환의 매개체로서 관여할 수 있다[참조: Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300]. 유전자 결손 마우스를 이용한 연구로 IFNν의 IL-12 의존적 생산이 초기 기생충 성장의 제어에서 결정적임이 입증되었다. 이러한 과정이 산화질소와 독립적이지만, 만성 감염의 조절은 NO 의존적인 것으로 보인다[참조: Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355]. NO는 중요한 혈관확장제로서 심혈관성 쇼크에서의 이의 역할을 확신시키는 증거가 존재한다[참조: Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277]. IFNν는 크론병 및 염증성 장 질환(IBD)과 같은 질환에서 아마 대개는 TH1 표현형의 CD4+의 중재를 통해서 만성 장 염증의 진행을 위해 요구된다[참조: Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43]. 상승된 혈청 IgE 수준은 기관지 천식 및 아토피 피부염과 같은 다양한 아토피 질환과 관련된다. IFNν 수준은 혈청 IgE과 역 상관관계가 있으며, 이는 아토피 환자에서의 IFNν의 역할을 제시해준다[참조: Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 2S, 74].
제WO 01/01986호에는 TNF-α를 억제하는 능력을 갖는다고 언급된 특정 화합물이 개시되어 있다. 제WO 01/01986호에 개시된 특정 화합물은 다음 질환들을 치료하는데 효과적인 것으로 제안되어 있다: HIV 감염과 관련된 치매, 녹내장, 시각신경병증, 시각신경염, 망막 허혈, 레이저 유도성 시각 손상, 수술 또는 외상-유도성 증식성 초자체 망막병증, 대뇌 허혈, 저산소증-허혈, 저혈당증, 도모산 중독, 무산소증, 이산화탄소 또는 망간 또는 시아나이드 중독, 헌팅턴병, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 수막염, 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환, 근위축측삭경화증, 두부 및 척수 외상, 발작, 경련, 올리브교 소뇌위축, 신경병증성 통증 증후군, 당뇨병성 신경병증, HIV 관련 신경병증, MERRF 및 MELAS 증후군, 레베르 병(Leber's disease), 베르니케 뇌증, 레트(Rett) 증후군, 시스틴뇨증, 고프롤린혈증, 고호모시스틴혈증, 비케톤 고글리신혈증, 하이드록시부티르산 아미노산뇨증, 아황산염 산화효소 결핍증, 복합 시스템 질환, 연뇌증, 뚜렛(Tourett) 증후군, 간성 뇌증, 약물 중독, 약물 내성, 약물 의존성, 우울증, 불안증 및 정신분열증. 제WO 02/32862호에는, TNFα를 포함한 염증유발성 사이토킨의 억제제가 담배 연기와 같은 연기의 흡입에 의해 유발된 폐의 급성 및 만성 염증을 치료하는데 유용하다고 개시되어 있다. TNFα 길항제는 명백히 자궁내막증의 치료에도 유용하다[참조: EP 1022027 A1]. RA에 대해 임상 시험중에 있는 인플릭시마브도 또한 베체트병, 포도막염 및 강직척추염을 포함하는 다양한 염증 질환의 치료를 위해 유용한 것으로 제안되었다. 췌장염도 염증 매개체 생산에 의해 조절될 수 있다[참조: J Surg Res 2000 May 15 90 (2) 95-101 ; Shock 1998 Sep. 10(3): 160-75]. p38MAP 키나제 경로는 비. 부르도르페리(B. burgdorferi)-유도성 염증에서 관여하며 라임병 인자에 의해 유도된 염증을 치료하는데 유용할 수 있다[참조: Anguita, J. et. al., The Journal of Immunolosgy, 2002, 168 : 6352-6357].
상기한 염증 사이토킨 중 하나 이상의 방출을 조절하는 화합물은 이러한 사이토킨의 방출과 관련된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 제WO 98/52558호에는 사이토킨 매개된 질환을 치료하는데 유용한 것으로 제안된 헤테로아릴 우레아 화합물이 개시되어 있다. 제WO 99/23091호에는 소염제로서 유용한 다른 부류의 우레아 화합물이 개시되어 있다. 제WO 99/32463호는 아릴 우레아 및 사이토킨 질환과 단백질분해 효소 매개된 질환의 치료에서의 이의 용도가 개시되어 있다. 제WO 00/41698호에는 p38 MAP 키나제 질환을 치료하는데 유용하다고 언급된 아릴 우레아가 개시되어 있다.
p38 MAP 키나제에 대해 활성인 화합물은 또한 제WO 03/068223호에 기재된 바와 같은 다양한 종류의 암의 치료에 유용할 수 있다.
미국 특허 제5,162,360호에는 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증의 치료에 유용하다고 기술되어 있는 N-치환된 아릴-N'-헤테로사이클릭 치환된 우레아 화합물이 개시되어 있다. 이-치환된 아릴 및 헤테로아릴 화합물은 또한 미국 특허 제6,080,763호; 제6,319,921호; 제6,297,381호 및 제6,358,945호에도 개시되어 있다. 환자내에서 이들 화합물은 항-사이토킨 활성을 지니므로 염증과 관련된 질환을 치료하는데 유용한 것으로 언급되어 있다.
인용된 논문은 사이토킨 생산의 억제가 사이토킨 매개된 질환의 치료에서 유익할 수 있다는 원리를 뒷받침한다. 따라서, 최적화된 효능, 약동학 및 안정성 프로필로 이러한 질환을 치료하기 위한 소형 분자 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
상기 인용된 논문은 소형 분자 화합물을 이용한 사이토킨 생산의 억제가 다양한 질환 상태의 치료에서 유익할 수 있다는 원리를 뒷받침한다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
화학식 I
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 신규 화합물을 사용하여 만성 염증 질환과 같은 사이토킨 매개된 질환 및 병리 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가의 목적은 상기 언급한 신규 화합물의 약제학적 조성물 및 제조방법을 제공하는 것이다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 에스테르 또는 이성체.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    Ar1은 하나의 R1에 의해 치환된 방향족 카보사이클이고, 여기서 Ar1은 2개의 R2 그룹에 의해 독립적으로 치환되며, 인접 환 탄소상의 하나의 R1 및 하나의 R2는 임의로 5원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    R1은 할로겐, NO2, NH2, J-N(Ra)-(CH2)m-, N(J)2-(CH2)m-, NH2C(O)-, J-N(Ra)-C(O)-, J-S(O)m-N(Ra)-, J-N(Ra)-S(O)m- 또는 헤테로사이클-(CH2)m-이고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 C1-5 알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Q는 N 또는 CRP이고;
    Y는 >CRpRv, -CRp=C(Rv)-, -O-, -N(Rx)- 또는 >S(O) m 이며, 여기서 Ra, Rp, Rv, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이며;
    X는 -CH2-, -N(Ra)-, -O- 또는 -S이고;
    W는 N 또는 CH이며;
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    J는 각각이 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 및 카보사이클로부터 선택되며;
    R2는 C1-6 알킬, C1-5 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬, C1-4 아실, 아로일, C1-4 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다), 할로겐, C1-6 알콕시카보닐, 카보사이클설포닐 및 -SO2-CF3로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 지시된 환의 N 원자에 대해 오르토(ortho) 또는 메타(meta) 위치에서 임의로 결합되고, 결합, -0-, -0-(CH2)1-5-, >C(O), -NH-, -C(O)-NH-, -S-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C1-3 아실, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되는 헤테로사이클, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 아실, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, -NR7R8 또는 NR7R8-C(O)-에 의해 임의로 치환되고,
    각각의 R6은 추가로 수소, -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 하이드록시, C1-3 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 아릴C0-4 알킬, 헤테로아릴 C0-4 알킬 및 헤테로사이클 CO-4알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유결합되고, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, NR7R8-C(0)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐C0-3알킬, C1-3 알킬 또는 디C1-5 알킬 아미노이거나, R7 및 R8은 C1-2 아실, 벤조일, 또는 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬이고;
    Rb는 수소, C1-5 알킬, 하이드록시C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 디알킬아미노, C1-5 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-5 아실옥시 및 C1-5 아실아미노[이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다]로부터 선택되거나, Rb는 C1-5 알킬설포닐아미노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 니트로 및 니트릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 -0-, -S-, -NH-, -N(CH2CH3)- 또는 -N(CH3)-이고;
    X가 -N(Ra)- 또는 -O-이며;
    Q가 CH이고;
    J가 각각이 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, 아릴 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2가 C1-6 알킬, C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 아세틸, 아로일, C1-5 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다), 할로겐, 메톡시카보닐, 페닐설포닐 및 -SO2-CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R3, R4 및 R5가 각각 수소이며;
    Rb가 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-8 사이클로알킬CO-2 알킬, 아릴, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 디알킬아미노, C1-5 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-5 아실옥시, C1-5 아실아미노, C1-5 설포닐아미노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 니트릴로부터 선택되거나,
    Rb가 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 디옥살라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라논, 1,3-디옥사논, 1, 4-디옥사닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리미도닐, 펜타메틸렌 설파이드, 펜타메틸렌 설폭사이드, 펜타메틸렌 설폰, 테트라메틸렌 설파이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰으로부터 선택된 헤테로사이클 및
    아지리디닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리미디닐, 푸리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b] 피리디닐, 투베르시디닐, 옥사조[4,5-b] 피리디닐 및 이미다조[4,5-b]피리디닐로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Ar1이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로부터 선택되고, 각각의 Ar1이 하나의 R1에 의해 임의로 치환되고 2개의 R2 그룹에 의해 독립적으로 치환되며;
    Y가 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고;
    R6이 존재하며 결합, -O-, -O-(CH2)1-5-, -NH-, -C(O)-NH-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5알킬, C2-5 알케닐, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되는 헤테로사이클, 및 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 아릴로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 및 아릴은 1 내지 3개의 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노, 아미노 또는 C1-5 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R6이 추가로 수소 -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 하이드록시, C1-3 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐C0-4 알킬, 피페라지닐C0-4 알킬, 피페리디닐 C0-4알킬, 피롤리디닐C0-4 알킬, 모르폴리닐C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐C0-4 알킬, 트리아졸릴 C0-4알킬, 이미다졸릴 CO-4알킬 및 피리디닐 C0-4알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유결합하며, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, -NR7R8, NR7R8-C(O)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환되며;
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐C0-3알킬, C1-3 알킬 또는 디C1-5 알킬 아미노이거나, R7 및 R8이 C1-2 아실, 벤조일, 또는 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬인 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 -O-이고;
    Y가 -N(CH3)-이며;
    J가 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬이고;
    R2가 C1-6 알킬, C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 C1-5 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다)로부터 독립적으로 선택되며;
    R6이 결합, -O-, -O-(CH2)1-5-, -NH-, -C(O)-NH-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 및 페닐은 1 내지 3개의 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노, 아미노 또는 C1-5 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R6이 추가로 수소, -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 벤질옥시, 페닐C0-4 알킬, 피페라지닐C0-4 알킬, 피페리디닐 C0-4알킬, 피롤리디닐C0-4 알킬, 모르폴리닐C0-4 알킬, 트리아졸릴 C0-4알킬, 이미다졸릴 C0-4알킬 및 피리디닐 C0-4알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유결합되고, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, 아미노, NR7R8-C(0)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환되며;
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐C0-2알킬, C1-3 알킬 또는 디C1-5 알킬 아미노이거나, R7 및 R8이 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬이고;
    Rb가 수소, C1-5 알킬, C3-7 사이클로알킬CO-2 알킬, 아릴, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, C1-3 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-3 아실옥시, C1-3 아실아미노, C1-3 설포닐아미노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 니트릴로부터 선택되거나,
    Rb가 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리미도닐, 아지리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar1이 화학식 (A) 또는 화학식 (B)이고,
    Ar1이 화학식 A인 경우,
    R1이 NH2, J-N(Ra)-(CH2)m-, NH2C(O)-, J-N(Ra)-C(O)-, J-S(O)2-N(Ra)-, J-N(Ra)-S(O)2- 또는 헤테로사이클-(CH2)1-2-[여기서, 헤테로사이클은 각각이 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, J는 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-5 알킬이다]이거나,
    Ar1이 화학식 B인 경우,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 C1-5 알킬, C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 C1-5 알콕시(이들 각각은 임의로 부분 또는 완전 할로겐화된다)로부터 독립적으로 선택되며;
    R6이 결합, -O-, -O-(CH2)1-5-, -NH-, -C(O)-NH-, 측쇄 또는 비측쇄 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C1-3 알킬(OH), 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클 또는 페닐로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 및 페닐이 1 내지 3개의 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 모노 또는 디C1-3 알킬 아미노, 아미노 또는 C1-5 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R6이 추가로 수소, -NR7R8, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬C0-2알킬, 벤질옥시, 페닐C0-4 알킬, 피페라지닐, 피페라지닐C1-2 알킬, 피페리디닐, 피페리디닐 C1-2알킬, 피롤리디닐, 피롤리디닐 C1-2 알킬, 모르폴리닐, 모르폴리닐C1-2 알킬, 트리아졸릴, 트리아졸릴 C1-2알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴 C1-2알킬, 피리디닐 및 피리디닐 C1-2알킬로부터 선택된 그룹에 임의로 공유 결합되고, 상기한 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 1 내지 3개의 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, C1-5 알콕시카보닐, 아미노, NR7R8-C(O)- 또는 C1-4 아실에 의해 임의로 치환된 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Ar1이 화학식 (A) 또는 화학식 (B)이고,
    R2가 및 로부터 선택되며,
    Ar1이 화학식 A인 경우,
    R1이 J-S(O)2- N(Ra)- 또는 J-N(Ra)-S(O)2-이면, J는 C1-3 알킬이고;
    R1이 NH2, J-N(Ra)-(CH2)m-, NH2C(O)-, J-N(Ra)-C(O)- 또는 헤테로사이클-(CH2)1-2-(여기서, 헤테로사이클은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 C1-4알킬피페라지닐로부터 선택된다)이면, J는 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Rb가 수소, C1-5 알킬, C3-6 사이클로알킬CO-2 알킬, 페닐, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, C1-3 아실, C1-5 알콕시카보닐, C1-3 아실옥시, C1-3 아실아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되거나,
    Rb가 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    Rb가 아미노, C1-5 알킬아미노 및 C1-3 디알킬아미노로부터 선택되거나,
    Rb가 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피리디닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제6항에 있어서, Ar1이 화학식 A인 화학식 I의 화합물.
  10. 제6항에 있어서, Ar1이 화학식 B인 화학식 I의 화합물.
  11. 제6항에 있어서, Ar1이 화학식 인 화학식 I의 화합물.
  12. 1-메틸-7-(피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-사이클로프로필아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    4-{4-[2-(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐카바모일)-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시]-피리미딘-2-일아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
    7-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[6-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메틸-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산[5-3급-부틸-3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산[5-3급-부틸-3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산[5-3급-부틸-2-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-메틸카바모일-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-비닐-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(1,2-디하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(모르폴린-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-디메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-벤질옥시메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산[5-3급-부틸-2-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-디메틸아미노메틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-디벤질아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-메틸설파모일-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-메틸아미노메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산[5-3급-부틸-2-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-(피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산[3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-[2-(5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-피리미딘-4-일옥시}-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-{2-[2-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-에틸]-피리미딘-4-일옥시}-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(4-3급-부틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2,6-디메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-에틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피페리딘-1-일메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-[1,4]디아제판-1-일-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1-H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-트리듀테리오-7-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-트리듀테리오-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산[3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아미드,
    7-[2-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산[3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아미드,
    7-[2-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산[3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드 및
    1-메틸-7-[2-(피페라진-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 에스테르 또는 이성체.
  13. 7-(피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(피리미딘-4-일설파닐)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산[2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미드,
    7-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(4-클로로-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(4-클로로-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(4-클로로-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-메틸카바모일-페닐)-아미드,
    7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산[5-3급-부틸-3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-디메틸아미노메틸-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아미드,
    7-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(4-클로로-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-(2-카바모일-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(2-메톡시-3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(2-메톡시-3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-(1'-3급-부틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(2-메톡시-3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-디메틸아미노메틸-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산(2-메톡시-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-(2-디메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산[2-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    7-(2-디메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-(2-디메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    7-(2-디메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산[3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아미드,
    1-메틸-7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    7-[2-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-피리미딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드,
    1-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(3-디메틸아미노메틸-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및
    1-메틸-7-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일아미노)-피리딘-4-일옥시]-1H-인돌-2-카복실산(5-3급-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-아미드로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 에스테르 또는 이성체.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약제학적 조성물.
  15. 종양학적 질환을 치료하기 위한 제14항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  16. 사이토킨 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제14항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  17. 사이토킨 매개된 질환 또는 상태 또는 종양학적 질환의 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 적합한 조건하에, Ar1을 갖는 아민을 화학식 III의 카복실산과 커플링시키는 단계,
    적합한 조건하에, 보호 그룹 P를 제거하여 화학식 V의 중간체를 제공하는 단계;
    적합한 조건하에, 화학식 V의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 R6을 보유한 화학식 VI의 할로 헤테로사이클(Z=할로겐)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    반응식
    상기 화학식 및 반응식에서,
    Ar1, X, Y, Q, W, R3, R4, R5, R6 및 Ry는 제1항에 정의되어 있고,
    P는 보호 그룹이다.
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