JP2006519861A - サイトカインインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は2003年3月10日提出の米国仮出願番号60/453,364に対する利益を主張する。
(発明の背景)
1.技術分野
この発明は、下記式(I)の化合物に関する。
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物学的エンティティーであり、サイトカイン媒介疾患で役割を果たす。これらは、いくつかの他の関連分子と共に、感染物質の免疫学的認識に関連する炎症反応を媒介する。炎症反応は、病原性感染の制限及び制御に重要な役割を果たす。
炎症誘発性サイトカインレベル上昇は、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような自己免疫の多くの病気にも関連する(Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ、或いは引き起こす。例えば、リウマチ様滑液膜組織は炎症性細胞で侵襲型になり、軟骨と骨に破壊をもたらす(Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38)。研究は、サイトカインによって媒介される炎症性の変化が、経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄を含む内皮細胞の病原性に関与しうることを示唆している(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。これらの病気の可能性のある薬物処置の重要かつ一般に認められている治療アプローチは、TNF(その分泌した無細胞型ではTNFαとも呼ばれる)及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、いくつかの抗-サイトカイン療法が臨床試験中である。いくつかの自己免疫疾患でTNFαに向けたモノクロナール抗体による効力が実証されている(Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997)。これにはリウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性結腸炎の治療が含まれる(Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524)。モノクロナール抗体は、可溶性TNFαと膜結合型TNFの両者に結合することによって機能すると考えられる。
骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐の進行性疾患である。IL-1は、滑液内及び骨関節炎の関節の軟骨基質内で検出される。IL-1のアンタゴニストが、関節炎の種々の実験モデルで軟骨基質成分の分解を減らすことが分かった(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。酸化窒素(NO)は心臓血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり;最近、それは骨の再構築の調節で重要な影響を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインはNO生産の強力な刺激物質である。NOは、造骨細胞及び造骨血統の細胞に影響を及ぼす骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリン依存性糖尿病につながるβ細胞破壊の促進はIL-1への依存を示す。この損傷はプロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介されることもある。IL-1は、シクロオキシゲナーゼII及び誘発性酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを制御することによってこのプロセスを達成することができる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の際に数種のサイトカインの上昇が実証されている。IBDの患者には腸管IL-1及びIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産は、IBDの病原に寄与しうる(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着、神経原線維濃縮体及びコリン作動性機能障害の特徴がある。アルツハイマー病で見られる構造障害及び代謝障害は、おそらくIL-1の持続した上昇に起因する(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原ではIL-1の役割が同定されている。IL-1raは、急性炎症事象及びHIV感染の病体生理学における異なる病気状態に対する明白な関係を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFは、共に歯周病に関与する。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1及びTNFの両者の調節不全に起因しうる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
誘導性酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現にも役割がああるので、高血圧症の病原にも役割を有する(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
ライノウイルスは種々の炎症誘発性サイトカイン、主としてIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気として、心筋虚血や再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期反応と関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連するプラズマ細胞疾患を含む多くの腫瘍学的疾患の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。IL-6は、中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも分かっている。AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス及び細菌性髄膜炎を含むいくつかの神経性障害でIL-6のレベル上昇が見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。 IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、IL-6が骨吸収に影響し、かつ破骨細胞活性を誘発することが分かっている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨の破骨細胞間にはIL-6レベルのような顕著なサイトカインの差異が生体内で存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多くのサイトカインが癌悪液質に関与することが分かっている。悪液質のキーパラメーターの重度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって軽減できる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのようないくつかの感染病は、症候形成と宿主防衛の両方のキー因子としてIL-6及びIFNαを示す(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び閉経後骨粗しょう症を含む多くの病気の病原に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイトカインの生産を妨げる化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
1種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に利用できる。例えば、WO 98/52558はヘテロアリール尿素化合物を開示し、サイトカイン媒介疾患の治療で有用であると指摘している。WO 99/23091は抗炎症薬として有用な別分類の尿素化合物を開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びサイトカイン疾患やタンパク質分解酵素媒介疾患の治療におけるその使用に関する。WO 00/41698は、p38 MAPキナーゼ疾患の治療で有用であると述べているアリール尿素を開示している。
WO 03/068223に記載されているように、p38 MAPキナーゼに対して活性な化合物は種々のタイプの癌の治療でも利用できる。
米国特許第5,162,360号はN-置換アリール-N'-ヘテロ環置換尿素化合物を開示し、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると述べている。米国特許第6,080,763号;第6,319,921号;第6,297,381号及び第6,358,945号には二置換アリール及びヘテロアリール化合物も開示されている。これら特許の化合物は抗サイトカイン活性を有すると主張されているので、炎症関連疾患の治療に有用である。
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害がサイトカイン媒介疾患の治療で有益であるという原則を支持する。従って、これら疾患を治療するための、効力、薬物速度論及び安全プロファイルを最適化した小分子インヒビターに対する要望がある。
上で引用した研究は、小分子化合物によるサイトカイン生産の阻害が種々の病気状態の治療で有益であるという原則を支持する。
本発明のなおさらなる目的は、上述した新規化合物の医薬組成物及び製造方法を提供することである。
最も広い一般的態様では、下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩、酸、エステル若しくは異性体が提供される。
Ar1は1個のR1で置換されている芳香族炭素環であり、かつAr1は2個のR2基で独立的に置換されており、かつ隣接環原子上の1個のR1と1個のR2が任意に5-員若しくは6-員炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく;
R1は、ハロゲン、NO2、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、N(J)2-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)m-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)m-又はヘテロ環-(CH2)m-(該ヘテロ環式基は、任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい)であり;
Qは、N又はCRpであり;
Yは、>CRpRv、-CRp=C(Rv)-、-O-、-N(Rx)-又は>S(O)mであり;
ここで、Ra、Rp、Rv、Rx及びRyはそれぞれ独立的に水素又はC1-5アルキルであり;
Xは、-CH2-、-N(Ra)-、-O-又は-S-であり;
Wは、N又はCHであり;
各mは、独立的に0、1又は2であり;
Jは、C1-10アルキル及び炭素環(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択され;
R2は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル(任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい)、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から選択され;
各R3、R4及びR5は、独立的に水素、C1-6アルキル及びハロゲンから選択され;
R6は、表示した環のN原子に対してオルト又はメタ位に任意的に結合しており、かつ
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)、ヘテロアリール(ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される)又はアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、-NR7R8又はNR7R8-C(O)-で置換されていてもよく;
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキル(上記列挙した各ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい);
から選択される基にさらに共有結合していてもよく;
各R7及びR8は、独立的に水素、フェニルC0-3アルキル(任意にハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノで置換されていてもよい)であり、或いはR7及びR8は、C1-2アシル、ベンゾイル又は分岐若しくは不分岐C1-5アルキル(任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい)であり;
かつ
Rbは、水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ(上記各基は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され、或いはRbは、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択される。)
Yが、-O-、-S-、-NH-、-N(CH2CH3)-又は-N(CH3)-であり;
Xが、-N(Ra)-、又は-O-であり;
Qが、CHであり;
Jが、C1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキル(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択され;
R2が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル(任意にC1-3アルキルで置換されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-5アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から独立的に選択され;
各R3、R4及びR5が水素であり;
Rbが、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
或いはRbが、ヘテロ環(ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択される)
及びヘテロアリール(アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される)から選択される、化合物が提供される。
Ar1が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、任意に1個のR1で置換されていてもよく、かつ独立的に2個のR2基で置換されており;
Yが、-O-、-S-又は-N(CH3)-であり;
R6が存在し、かつ以下:
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)、又はアリール(フェニル及びナフチルから選択される)から選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノク若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
ここで、各R6が、任意に、以下:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキル(上記各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、-NR7R8、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい)から選択される基にさらに共有結合していてもよく;
各R7及びR8が、独立的に水素、フェニルC0-3アルキル(任意にハロゲンで置換されていてもよい)、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノであり、或いはR7及びR8が、C1-2アシル、ベンゾイル又は分岐若しくは不分岐C1-5アルキル(任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい)である、化合物が提供される。
Xが-O-であり;
Yが-N(CH3)-であり;
JがC1-10アルキル(任意にRbで置換されていてもよい)であり;
R2が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル(任意にC1-3アルキルで置換されていてもよい)及びC1-5アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から独立的に選択され;
R6が、以下:
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、任意に1〜3個のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
ここで、各R6は、任意に、以下:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキル(上記各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい)から選択される基にさらに共有結合していてもよく;
各R7及びR8は、独立的に水素、フェニルC0-2アルキル(任意にハロゲンで置換されていてもよい)、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノであり、或いはR7及びR8は、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル(任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい)であり;
Rbが、水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され;
或いはRbが、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される、化合物が提供される。
Ar1が、下記式(A)又は(B)であり
Ar1が式(A)の場合:
R1は、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)2-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)2-又はヘテロ環-(CH2)1-2-(該ヘテロ環はピロリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択され、それぞれ任意にC1-4アルキルで置換されていてもよい)であり、かつJはC1-5アルキル(任意にRbで置換されていてもよい)であり;或いは
Ar1が式(B)の場合:
R1は水素又はハロゲンであり;
R2は、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル(任意にC1-3アルキルで置換されていてもよい)及びC1-5アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から独立的に選択される);
R6が、以下:
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、任意に1〜3個のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
ここで、各R6が、任意に、以下:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニル、ピペラジニルC1-2アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-2アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルC1-2アルキル、モルフォリニル、モルフォリニルC1-2アルキル、トリアゾリル、トリアゾリルC1-2アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルC1-2アルキル、ピリジニル及びピリジニルC1-2アルキル(上記各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい)から選択される基にさらに共有結合していてもよい、化合物が提供される。
R1がJ-S(O)2-N(Ra)-又はJ-N(Ra)-S(O)2-のときはJがC1-3アルキルであり;
かつ
R1がNH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、又はヘテロ環-(CH2)1-2-(該ヘテロ環はピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル又はC1-4アルキルピペラジニルから選択される)のときはJがC1-3アルキル(任意にRbで置換されていてもよい)である、化合物が提供される。
Rbが、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択され;
或いはRbが、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される、化合物が提供される。
さらに別の態様では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、
Rbが、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノから選択され;
或いはRbが、モルフォリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選択される、化合物が提供される。
なおさらに別の態様では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、
Ar1が式(A)である、化合物が提供される。
なおさらに別の態様では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、
Ar1が式(B)である、化合物が提供される。
なおさらに別の態様では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、
Ar1が下記式である、化合物が提供される。
(表I)
(表II)
(表III)
本発明の特に重要な化合物は、抗サイトカイン活性を有する医薬組成物として使うための、式(I)の化合物(式中、Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6及びRyは指示した意味を有する)である。
本発明は、サイトカイン媒介疾患又は状態の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物(式中、Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6及びRyは指示した意味を有する)の使用にも関する。
本発明は、活性物質として、1種以上の式(I)の化合物(式中、Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6及びRyは指示した意味を有する)、又はその医薬的に許容しうる誘導体を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体と併用してよい医薬製剤にも関する。
本発明は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、1個以上の非対称炭素原子を含有する上述したいずれの化合物の使用をも含む。これら化合物のこのような異性形態はすべて本発明に明白に包含される。各ステレオジェン炭素はR又はS配置でよく、或いはR配置とS配置の組合せでよい。
式(I)のいくつかの化合物は、1つより多くの互変異性形態で存在しうる。本発明は、このようなすべての互変異性体を用いる方法を包含する。
本明細書では、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと理解する。
炭素環は、3〜12個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これら炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のどちらでもよい。非芳香族環系は、一不飽和又は多不飽和でよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニルとシクロブチルのようなシクロアルキルの特定用語は相互交換可能に用いるものとする。
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員(好ましくは、5又は6員)単環式又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を指し、飽和又は不飽和のいずれかでよい。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、安定構造の生成をもたらす該環のいずれの原子で結合していてもよい。特に言及しない限り、ヘテロ環として、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”は、O、N、S及びPのような炭素以外の原子を意味するものと解釈する。
すべてのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子は任意にヘテロ原子:O、S又はNで置換されうる。Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈するものとし、ヘテロ原子は、分岐若しくは不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらかを置換しうることも理解すべきである。このような基は、本明細書で上述したように、オキソのような基で置換され、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義となりうる。
本明細書では、用語“アリール”は、芳香族炭素環又は本明細書で定義したとおりのヘテロアリールを意味するものと解釈する。各アリール又はヘテロアリールは、特に指定しない限り、その部分的若しくは全体的に水素化した誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を含む。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的若しくは全体的に水素化した誘導体は当業者には明かだろう。
本明細書では、“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態並びにいずれの塩基性窒素の四級形態をも含む。例えば、-S-C1-6アルキル基は、特に指定しない限り、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むものと解釈する。
本明細書では、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。定義“部分的若しくは全体的にハロゲン化”;部分的若しくは全体的にフッ素化;“1個以上のハロゲン原子で置換”は、1個以上の炭素原子について、例えば、モノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等である。
本発明の化合物は、本技術の当業者に認められるような‘化学的に安定’であると考えられる当該化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示する本方法によって考慮される化合物ではない。
医薬的に許容しうる塩として、医薬的に許容しうる無機酸及び有機酸、無機塩基及び有機塩基から誘導される当該塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に許容しえないが、本化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換によって変化して本発明の化合物を生じさせる当該化合物を含む。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが上述した化合物に変換し、それによって所望の薬理学的効果を与えうる。
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、後述する一般的方法及び実施例、並びに本技術の当業者に既知の方法によって調製することができる。この点に関してさらに米国特許第6,358,945号、米国特許出願第09/714,539号、第09/834,797号、第10/120,028号、第10/143,322号及び第10/147,675号を参照しうる。米国特許出願第10/264,689号は、スルホンアミド中間体のさらなる調製方法を教示している。上述した各米国事例はその全体が取り込まれる。
すべてのスキームにおいて、特に指定しない限り、以下に示す式中のAr1、X、Y、W及びR3〜R6は、上述した本発明の式(I)の定義でこれら基について定義した意味を有するものとする。以下の合成で使用する中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって容易に調製しうる。薄層クロマトグラフィー(TLC)のような常法によって反応の進行をモニターすることができる。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む技術的に既知の方法で精製することができる。
Qが炭素原子である本発明の化合物はスキームI及びIIで示すように調製することができる。Qが窒素原子である本発明の化合物は類似の方法で調製することができ、当業者には明白だろう。
実施例1:1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
冷却管と機械的撹拌機を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに2-ニトロ-3-メチルフェノール(50.8g,331.5mmol)、500mLの無水アセトニトリル及び炭酸カリウム(57.3g,414.3mmol)を入れた。黄色溶液が橙色になった。撹拌しながら、臭化ベンジル(39.4mL,331.5mmol)を注射器でゆっくり加えてから混合物を一晩中穏やかに加熱還流させ、冷ました。橙色の沈殿が生じた。水で反応をクエンチし、EtOAcで3回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。所望のベンジルエーテルを黄色油として得た(80.7g、定量的)。
カリウムtert-ブトキシド溶液(THF中1.0M,100mL,100mmol)を1000mLの丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れた。エーテル(370mL)を加えると溶液が曇ってきた。これにシュウ酸ジエチル(14.0mL,103.1mmol)を添加した。溶液が黄色になった。10分撹拌後、上記ベンジルエーテル(24.3g,99.9mmol)をフラスコに直接添加し、混合物を一晩中放置した。反応を18時間穏やかに加熱還流させてから室温で一晩中放置した。橙色の沈殿が生じた。この沈殿生成物をBuchnerロートでろ過し、エーテルで洗浄して所望の29.1gの縮合生成物をカリウム塩として得た。
冷却管と機械的撹拌機を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに上記カリウム塩(29.1g,76.3mmol)と250mLの氷酢酸を入れた。鉄粉(25.6g,458.0mmol)を加え、100℃で1時間反応を撹拌してから冷ました。EtOAc(800mL)を添加し、混合物をケイソウ土でろ過し、一晩中放置した。ろ液にNaHCO3の飽和溶液をゆっくり加えた。多量の気泡が観察された。層を分け、有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。結果生成物を高真空下で一晩中乾燥させた。それをEtOH/MeOH混合物中で木炭と加熱することによって脱色し、ろ過かつ真空中濃縮して7.5gの所望インドールエステルを得た。
このインドールエステル(19.0g,64.3mmol)を160mLの無水DMFに室温で溶かし、水素化ナトリウム(4.0g,100mmol)を一滴ずつ添加して処理した。混合物が室温に戻ったとき、ヨードメタン(6.2mL,100mmol)を添加した。激しい発熱が再び観察された。余分に1当量のヨードメタンを加えた。混合物を一晩中撹拌し続け、EtOAcと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機相を水で2回、次に食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮すると褐色油が残った。この生成物を、溶出液としてヘキサン中の10、20%EtOAcを用いてSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製した。1-メチル-インドールエステル(17.2g,メチルエステルとエチルエステルの混合物)を淡黄色固体として単離した。
N2下、室温で10mLの無水DMF中の前記カルボン酸(0.93g,3.31mmol)をO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1.71g,4.50mmol)、トリエチルアミン(1.75mL,12.57mmol)及び触媒的1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(231mg,1.70mmol)で処理した。室温で10分後、アニリン塩酸塩を一滴ずつ加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し続け、次にEtOAcで希釈し、水、希HCl水溶液、再び水、最後に食塩水で洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮すると褐色泡が残った。この生成物を、溶出液としてヘキサン中EtOAcを用いてSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して所望アミド(1.05g)を白色固体として得た。
上記アミド(1.00g,1.87mmol)を25mLの無水EtOHに溶かした。EtOH中の20%Pd(OH)2のスラリーをピペットで加えた(230mg)。この混合物をH2の雰囲気下で撹拌した。3時間後、反応をケイソウ土でろ過し、真空中濃縮して脱ベンジル化ヒドロキシインドールアミド(843mg)を明黄色固体として得た。
このヒドロキシインドールアミド(824mg,1.85mmol)を10mLの無水アセトニトリルに溶かした。DBU(0.277mL,1.85mmol)を添加後、2,4-ジクロロピリミジン(276mg,1.85mmol)を加え、室温で1.5時間反応を撹拌し続けてから真空中濃縮した。残留物をSiO2カラム上に装填し、ヘキサン中EtOAc混合物で溶出して精製した。2-クロロピリミジニルエーテル(367mg)を白色固体として単離した。
この2-クロロピリミジニルエーテル(104mg,0.186mmol)を1.5mLの無水THFに入れ、1-メチルピペラジン(0.042mL,0.375mmol)を加えた。混合物を封管中75℃で一晩中撹拌した。それを冷ましてから水を加え、混合物をCH2Cl2で2回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮すると有機泡が残った。これをアセトニトリルに溶かし、オフホワイト固体として生成物が沈殿するまで加熱し、この沈殿を真空Buchnerロートで収集し、空気乾燥させた。オフホワイト固体として表題化合物(80mg)を得た。
2-ビニルピリミジニルエーテル(152mg,0.277mmol)を8:1のアセトン/水(10mL)に溶かした。N-メチルモルフォリン-N-オキシド(150mg,1.28mmol)とOsO4(50μL,tert-ブタノール中2.5wt%溶液)を加え、反応を室温で6時間撹拌した。水中(20mL)亜硫酸ナトリウム(250mg)を加え、溶液を室温で15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(4×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンからの再結晶で白色粉末として所望のジオールを得た(105mg,65%)。
ジクロロメタン(80mL)中シリカゲル(20g)の激しく撹拌した懸濁液に、水中(10mL)過ヨウ素酸ナトリウム(1.40g,6.55mmol)の溶液を2分かけて加えた。ジクロロメタン中(10mL)ジオール(1.25g,2.14mmol)の溶液を一度に加えた。室温で2時間撹拌後、大量のジクロロメタンとEtOAcで混合物を焼結ガラスフリットに通してろ過した。ろ液をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して所望アルデヒドを淡褐色固体として得た(1.08g,91%)。
このアルデヒド(52mg,0.094mmol)、モルフォリン(200μL)、及び酢酸(150μL)を1,2-ジクロロエタン(4mL)中で激しく撹拌した溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg,0.472mmol)を加えた。結果混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3(1mL)と食塩水(3mL)を加え、混合物をさらに10分撹拌した。ジクロロメタン(3×20mL)で抽出後、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって(勾配溶出,ジクロロメタン中0〜10%MeOH,0.3%NH4OH)、オフホワイト固体として表題化合物を得た(40mg,68%)。
2mLの乾燥THF中の7-ヒドロキシインドール(200mg,0.912mmol)の溶液にNaH(40mg,鉱油中60%分散系)を加えると、深青色溶液になった。1mLのDMF中の4-クロロピリジン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(256mg,1.20mmol)の溶液を添加し、混合物をN2下で5時間120℃に加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、4:1のヘキサン-EtOAcで溶出して50mgの所望ジエステルを得た。
上記ジエステル(170mg,0.43mmol)を4mLのCH2Cl2に溶かし、1,3-ジメトキシベンゼンと1mLのTFAを加え、反応を一晩中撹拌した。溶媒の除去後、油状残留物に水を加え、NaHCO3でpHを3〜4に調整し、CH2Cl2で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。溶媒の除去後、所望のカルボン酸はさらに精製せずに次工程で使用した。
2mLのDMF中のカルボン酸(160mg,0.47mmol)の溶液にヒューニッヒ塩基(200uL,1.15mmol)、HATU(226mg,0.576mmol)、HOAt(8.2mg,0.06mmol)及びMeNH2(0.5mL,THF中2.0M溶液,1mmol)を連続的に添加した。反応を一晩中撹拌してからEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去後、反応をSiO2上カラムクロマトグラフィー(3:1のヘキサン-EtOAc)で精製して120mgの所望メチルアミドを得た。
上記メチルアミド(110mg,0.311mmol)を3mLのTHFに溶かし、LiOH(26mg,0.62mmol)を1mlの水中溶液として加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をCH2Cl2と水に分配し、水を分離し、HClでpHを3〜4に調整し、再びCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。溶媒の除去後、固体としてカルボン酸を得、何ら精製せずに次工程で使用した。
1.5mLのDMF中の上記カルボン酸(60mg,0.185mmol)の懸濁液にヒューニッヒ塩基(87uL,0.50mmol)を加えた。5分後、HATU(90.2mg,0.23mmol)とHOAt(5.0mg,0.037mmol)を添加後、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(51.8mg,0.190mmol)を加えた。混合物を一晩中撹拌してからEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3〜5%MeOH)で2回精製して、いくらかの不純物と共に85mgの所望生成物を得た。逆相HPLC(水:アセトニトリル)による最終精製で45mgの表題化合物を得た。
10mLの乾燥DMF中の7-ヒドロキシインドールエステル(実施例6参照)(473.6mg,2.16mmol)の溶液にNaH(86.4mg,鉱油中60%分散系,2.16mmol)を加えると深青色溶液になった。3mLのDMF中の上記4-クロロピリジン中間体(380mg,1.79mmol)の溶液を加え、封管中で4.5時間混合物を140℃に加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。溶媒の除去後、残留物をCH2Cl2中1〜4%MeOHで溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して未反応クロロピリジンと所望エーテル中間体の混合物240mgを得、さらに精製せずに次工程で使用した。
上記エーテルと未反応クロロピリジンの混合物を3mLのTHFに溶かし、1mLのLiOH(60mg)水溶液で処理した。反応混合物を一晩中撹拌してから真空中濃縮した。残留物を1M NaOHで希釈し、エーテルで抽出して未反応の7-ヒドロキシインドールエステルとクロロピリジンを除去した。水層を2M HClでpH4〜5に酸性にし、CH2Cl2で6回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して68mgの所望インドール酸を得た。
2mLのDMF中のインドール酸(65.0mg,0.177mmol)の溶液にヒューニッヒ塩基(87uL,0.50mmol)を加えた。5分後、HATU(90.2mg,0.23mmol)とHOAt(5mg,0.037mmol)を加えてからN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(49mg,0.180mmol)を添加した。混合物を一晩中撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM中10%MeOH)で精製して35mgの生成物を得、逆相HPLCで精製して20mgの表題化合物を得た。
氷-塩浴内、トルエン中のDIBAL(1M,12.3mL,12.3mmol)とTHFの溶液(1:1)に、10mLのTHF中の上記エステル(700mg,4.10mmol)の溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。混合物を5mLの4M NaOHと共に砕氷中に注ぎ、EtOAcで出願し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中濃縮して450mgの所望アルコールを得、さらに精製せずに次工程で使用した。
DMF(10mL)中の上記アルコール(430mg,3.0mmol)の溶液に、NaH(144mg,鉱油中60%分散系,3.60mmol)を加え、混合物を氷浴内で冷却した。臭化ベンジル(437uL,3.60mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。通常の水仕上げ後及びショートカラムクロマトグラフ精製後、600mgの所望ベンジルエーテルを得た。
Schlenk管をPd(OAc)2(16mg,0.07mmol)、K3PO4(525mg,2.40mmol)、ジ-t-ブチルビフェニルホスフィン(42mg,0.14mmol)及び7-ヒドロキシインドールエステル(実施例6参照)(307mg,1.4mmol)で充填し、セプタムで蓋をし、アルゴンでパージした。3mLのトルエン中の上記ベンジルエーテル(270mg,1.16mmol)の溶液を注射器で加えた。アルゴン下で6時間撹拌しながら混合物を100℃で加熱した。反応混合物をケイソウ土の層でろ過し、固体残留物をCH2Cl2ですすいだ。混ぜ合わせたろ液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して61%収率の所望インドールエーテルを得た。
8mLのTHF中のインドールエーテル(400mg,0.96mmol)の溶液に、2.5mLのH2O中LiOH(120mg,2.86mmol)の溶液を加えた。混合物を一晩中撹拌してから水で希釈し、2N HClでpH4〜5に酸性にしてCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中濃縮して360mgの所望カルボン酸を得た。これは精製しないで次工程用に十分純粋だった。
4mLのHOAc中の上記アミド(390mg,0.61mmol)の溶液に2mLの濃HClを加え、混合物を3時間100℃で加熱した。冷却後、反応混合物を砕氷中に注ぎ、pHを5〜6に調整し、EtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3〜5%MeOH)で精製して180mgの所望の脱ベンジル化ピリジン-メタノールを得た。
2mLのCH2Cl2中の上記ピリジン-メタノール(63mg,0.11mmol)とCBr4(76mg,0.23mmol)の溶液に、0℃のPh3P(36mg,0.14mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中濃縮し、生成した黄色泡を2mLのDMFに溶かし、1mLの2M Me2NH(THF中)と固体K2CO3を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して15mgの表題化合物を得た。
封管中、15mLの無水THF中の上記クロロ-ピリミジニルエーテル(1.00g,3.01mmol)の溶液に6.0当量のMeNH2溶液(THF中)を加えた。反応を一晩中70℃で加熱した。それを室温に戻し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。この有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過かつ濃縮して泡を得、SiO2上フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%〜50%のEtOAc/ヘキサン溶出液)で精製して812mgの所望メチルアミノ-ピリミジン中間体を得た。
MeOH/THF(15mL/15mL)中の上記中間体の溶液に、LiOHを水溶液(313mg,2mLのH2O中)として添加した。反応の色が明るい緑に変わった。反応を室温で6時間撹拌してから真空中濃縮した。水を加え、混合物をEt2Oで洗浄し、有機層を捨てた。3N HClで水相をpH3〜4に酸性にしてEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮し、淡いピンク色固体として580mgのインドールカルボン酸を得た。
DMF中の上記インドールカルボン酸(122mg,0.41mmol)の溶液に、HATU(141mg,0.37mmol)、TEA(104uL,0.74mmol)及びHOAt(25mg,0.19mmol)を加えた。10分後、アニリン中間体(88mg,0.37mmol)を一度に加えた。混合物を室温で8時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、水洗した。0.5NのHCl水溶液で洗浄することによって大部分の出発アニリンを除去した。結果の有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して油を得、SiO2上カラムクロマトグラフィー(3%〜10%のMeOH/CH2Cl2溶出液)、次いで分取TLCで精製して110mgの表題化合物を得た。
O-脱ベンジル化及び表題化合物へのさらなる変換を既に述べたように行って(実施例1)表題化合物を得た。
臭化メチル(トリフェニルホスホニウム)(17.1g,48.0mmol)をTHF(96mL)中で懸濁させ、0℃に冷却した。混合物にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,19.2mL,48.0mmol)を一滴ずつ加えた。この赤色溶液を室温で0.5時間撹拌した。上記アセトフェノンシリルエーテル(10.0g,40.0mmol)を加えた。溶液は明黄色に変わり、白色沈殿が生じた。混合物を室温で1時間撹拌してから該溶液をNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。結果の混合物をシリカゲルの詰め物で溶出し(ヘキサン)、ろ液を濃縮してスチレン(8.36g,84%)を無色油として得た。
0℃のジクロロメタン中の上記スチレン中間体(6.85g,27.6mmol)の溶液にジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M,69mL,69mmol)を添加した。この溶液にジヨードメタン(11.2mL,138mmol)を一滴ずつ加え、結果の混合物を0℃で0.5時間撹拌し、2時間で室温に戻した。この不透明な混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。水相を塩化メチレンで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ケイソウ土でろ過し、濃縮した。粗製残留物をTHF(50mL)に溶かし、TBAF(THF中1.0M,28mL,28mmol)を室温で加えた。この溶液を2時間撹拌してから1.0M HCl水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。シルカゲルクロマトグラフィー(1%の2-プロパノール/12%のEtOAc,ヘキサン中)で精製してフェノール(2.77g,68%)を白色固体として得た。
EtOAc(30mL)中の上記ジニトロアニソール(2.21g,8.76mmol)の溶液に塩化スズ(II)二水和物(11.9g,52.6mmol)を加えた。混合物を0.25時間加熱還流させると、溶液が赤色になった。この溶液を室温に冷まし、2.0M NaOH水溶液上に注いだ。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルの詰め物で溶出し(塩化メチレン中1%の水酸化アンモニウム)、ろ液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、1.0M HClで抽出した(3×)。混ぜ合わせた水層のpHを2.0M NaOHでpH=12に調整し、塩化メチレンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してジアミノアニソール(860mg,52%)を赤色油として得た。
-10℃の塩化メチレン中の上記ジアミノアニソール(718mg,3.74mmol)の溶液にトリエチルアミン(521μL,3.74mmol)を加えた。次に、塩化メタンスルホニル(290μL,3.74mmol)を一滴ずつ10分間にわたって加え、結果の溶液を2時間かけてゆっくり室温に戻した。混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、水層を塩化メチレンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン中1%の水酸化アンモニウム/35%のEtOAc→ヘキサン中1%の水酸化アンモニウム/50%のEtOAc)赤色固体を得、これをジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)と摩砕して、融点144〜146℃の淡褐色固体として表題化合物を得た(510mg,51%)。
例えば、実施例12の生成物を用いて以下の化合物を調製した。
上記残留物を熱i-PrOH(約30mL)に取り、木炭で処理した。この溶液を一晩中フリーザー内で冷却してから結果のベージュ色固体をろ過し、冷i-PrOH、次いで石油エーテルで洗浄して所望のチオカルバメートを得た(0.92g)。
上記チオカルバメート(31mg;0.0001mol)をMe2NPh(0.63mL;0.005mol)及び磁気撹拌棒と共に加圧管内に加えた。マイクロウエーブオーブン内で250℃に10分間管を加熱した。次に、反応混合物を4N HCl水溶液上に注ぎ、ゴム質沈殿をEtOAcで抽出した。この溶液をエバポレートして所望の異性化中間体を得た。
例えば、上記実施例で述べた方法を用いて上記チオールから以下の化合物を調製することができる。
500mLの三つ口丸底フラスコ内で窒素パージ下、約50mLのCH2Cl2に1g(4.5mmol)の上記中間体を溶かし、氷/アセトン浴内で冷却した。添加ロートにBBr3/CH2Cl2溶液(3当量)を入れ、全体にわたって温度を5℃未満で維持するような速度で一滴ずつ添加した。室温に戻し、一晩中撹拌を続けた。反応を氷/アセトン浴内で冷却し、50mLのMeOHを一滴ずつ加えた(発熱を伴うので最初は非常にゆっくり)。MeOHの添加完了後、反応を室温に戻してから真空中濃縮して表題化合物を得た(900mg,93%)。
7-ヒドロキシベンゾチオフェン中間体を、上記実施例で7-ヒドロキシインドールについて述べたようにさらに反応さて式Iの化合物を生成することができる。
-78℃の100mLの乾燥THF中の上記メチルエステル(2.5g,14.6mmol)の溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド(THF中1.0M,29.1mmol)を加え、Ar2下、当該温度で2時間反応混合物を撹拌した。反応を-78℃のMeOHでクエンチしてから酒石酸カリウムナトリウム溶液(約1.0M,180mL)を添加し、混合物を撹拌して1時間かけて室温に戻した。このスラリーをEtOAc(60mL)で希釈し、有機層を分け、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。穏やかな真空下、室温で溶媒を除去して(揮発性化合物)所望のアルデヒド(1.87g,91%)を得、室温で放置して明黄色結晶として結晶させた。
50mLのMeOH(乾燥)中の上記アルデヒド(1.6g,11.3mmol)の溶液にTsOH.H2O(363mg,0.17当量)と(MeO)3CH(5mL)を加えた。反応を2時間加熱還流させてからEtOAcと水に分配した。有機相をNaHCO3溶液と食塩水で洗浄した。混ぜ合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して所望の4-クロロ-2-ジメトキシメチル-ピリジンを明黄色油として得た(1.83g,86%)。
THF/MeOH(25mL/10mL)中の上記エーテル(770mg,2.1mmol)の溶液に、3mLの水に溶かしたLiOH.H2O(218.1mg,2.50当量)を加えた。清澄反応溶液を室温で5時間撹拌してから真空中濃縮した。残存水溶液を水(15mL)で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を捨てた。水層を1.4N HCl(約2.5mL)で酸性にしてpH5にした。大量の白色沈殿を200mLのEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。混ぜ合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して所望のインドール-2-カルボン酸中間体(644mg,90.5%)を白色泡として得た。
DMF(20mL)中の上記カルボン酸(651mg,1.9mmol)の溶液にHATU(723.2mg,1.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン(662.6uL,2.0当量)及びHOAt(129.4mg,0.5当量)を加えた。10分後、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドを一度に加えた。室温で一晩中撹拌後、反応をEtOAcで仕上げ、水と食塩水で洗浄した。混ぜ合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して油を得、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(50%EtOAc/ヘキサン)所望のアミド(1.03g,91%)を白色泡として得た。
アセトニトリルと水(20mL/20mL)中の上記アミド(1.08g,1.81mmol)の溶液にCBr4(905mg,2.0当量)を加えた。反応を一晩中還流させた(油浴温度:80℃)。反応を室温に冷まし、NaHCO3溶液でpH7に調整し、所望生成物が水層に残存しないまで、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して1.5g(>100%)の名褐色泡を得、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(20%--70%EtOAc/ヘキサン)所望のアルデヒド中間体を黄色泡として得た。
ジクロロエタン(10mL)中の上記アルデヒド(80mg,0.145mmol)の溶液に氷HOAc(273uL)とピロリドン(375uL)を加えた。反応を室温で20分間撹拌した。反応溶液が曇ってきた。反応混合物にトリアセトキシボロヒドリド(245mg)を加えた。反応を室温で1時間撹拌してからNaHCO3(飽和溶液)を加え、混合物を10分間撹拌してから塩化メチレンで抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して85mgの泡を得た(HPLC及び1HNMRで97%超えの純度)。この泡をシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して(5%--8%のMeOH/塩化メチレン)表題化合物を(75mg,85%)。
ジクロロエタン(2.00mL)中の上記アルデヒド(0.04g,0.09mmol)の溶液に酢酸(0.06mL,1.06mmol)を添加後、0℃のN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(0.28mL,2.18 mmol)を一滴ずつ加えた。溶液を室温に戻し、30分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.05g,0.22mmol)をバッチ形式で添加した。周囲大気下かつ室温で17.5時間反応を撹拌した。溶液をEtOAc(10mL)で希釈し、3% NH4OH(1mL)でクエンチした。この二相系を分離ロートに移し、水層を分離した。有機層を3% NH4OH(2×2.0mL)、水(2×10mL)、食塩水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。結果残留物をCH2Cl2に溶かし、フラッシュクロマトグラフ処理して(7% MeOH/CH2Cl2,0.5% NH4OH)粗生成物を黄色油として得た。この物質を再びフラッシュクロマトグラフ処理して(8% MeOH/CH2Cl2,0.5% NH4OH)表題化合物を無色泡として得た(0.02g,41%)。
本発明により、式(I)の化合物を使用する新規方法が提供される。本明細書で開示した化合物は、細胞由来の炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば炎症を伴う疾患及び病的状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本化合物は、以下の状態及び疾患を含む“背景セクション”で述べたような疾患及び状態の治療に有用である:
骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触皮膚炎、骨吸収障害、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー(Guillain-Barre)症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛並びに炎症及び心臓血管疾患の症候、単独又は血栓溶解治療後の脳卒中、心筋梗塞、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷後多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析関連症候群、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全。本発明の化合物は、仮出願番号60/403,422に記載されているような抗凝血療法又は線溶療法(及びこのような療法に関連する疾患や状態)にも役立ちうる。
乳癌の例として、限定するものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、インサイツ腺管癌、及びインサイツ小葉癌が挙げられる。
気道の癌の例として、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び胸膜肺中皮腫が挙げられる。
脳癌の例として、限定するものではないが、脳幹、視覚性及びヒポフタルミック(hypophtalmic)神経膠腫、小脳及び大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに下垂体、神経外胚葉性及び松果体腫瘍が挙げられる。
末梢神経系腫瘍の例として、限定するものではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例として、限定するものではないが、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及びカルチノイドが挙げられる。
男性生殖器の腫瘍として、限定するものではないが、前立腺癌及び精巣癌が挙げられる。
女性生殖器の腫瘍として、限定するものではないが、子宮内膜、頚部、卵巣、膣、及び外陰の癌、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
消化管の腫瘍として、限定するものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆のう、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられる。
尿路の腫瘍として、限定するものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道の癌が挙げられる。
肝臓癌の例として、限定するものではないが、肝細胞癌(線維ラメラ変種がある又は無い肝臓細胞癌)、肝芽腫、胆管癌(肝内胆管癌)、及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。
皮膚癌として、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色種皮膚癌が挙げられる。
頭頚部癌として、限定するものではないが、喉頭/下咽頭/鼻咽頭/口咽頭の癌、並びに口唇癌及び口腔癌が挙げられる。
リンパ腫として、限定するものではないが、AIDS-関連リンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫として、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。白血病として、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病が挙げられる。
プラスマ細胞疾患として、限定するものではないが、多発性骨髄腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
これら障害はヒトでよく特徴づけされているが、同様の病因が他の動物内でも存在し、本発明の医薬組成物で治療することができる。
本化合物は、単独で、或いは該インヒビターの安定性を高め、本化合物を特定形態で含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散を増加させ、阻害活性を高め、補助的療法を与えるなど、他の活性成分を含むアジュバントと共に投与することができる。有利には、このような併用療法は通常の治療薬より少ない投与量を利用するので、当該薬剤を単療法として使用する場合に受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。上述した化合物は、通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。この点に関し、Cappolaら:米国特許出願第09/902,822号、PCT/US 01/21860及び米国特許出願第10/214,782(それぞれ引用によってその全体が本明細書に取り込まれる)を参照することができる。従って、有利には、本化合物は単一剤形で投与することができる。いくつかの態様では、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物(w/w)又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適割合(w/w)は変化しうるが、本技術の当業者の理解範囲内である。代わりに、本化合物を別々に(連続的又は同時に)投与してもよい。別々に投与すると投与法のフレキシビリティーを高めうる。
THP細胞内でのTNF生産の阻害
リポ多糖類刺激されたTHF細胞内でのTNFαの阻害を測定することによってサイトカイン生産の阻害を観察することができる(例えばW. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンと共に、さらにL-グルタミン(全部で4mM)、ペニシリンとストレプトゾトシン(それぞれ50単位/ml)及びウシ血清アルブミン(FBS,3%)(GIBCO,前濃度は最終)で補充したRPMI 1640で希釈した。アッセイは滅菌状態で行い;試験化合物製剤だけは非滅菌だった。最初の原料溶液はDMSO中で調製後、所望の最終アッセイ濃度より2倍高い濃度のRPMI 1640中で希釈した。コンフルエントTHP.1細胞(2×106細胞/ml,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μlの試験化合物(2倍濃縮)又はDMSO媒体(対照、ブランク)を含有する96ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;滅菌)に加えた。DMSO濃度は0.2%最終を超えなかった。細胞混合物を30分間、37℃、5%のCO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/ml最終;Siga L-2630,大腸菌血清型0111.B4由来;1mg/ml原料として貯蔵、内毒素遮断蒸留H2O中、-80℃で)。ブランク(未刺激)はH2O媒体を受け;最終インキュベーション量は250μlだった。上述したように終夜インキュベーションを続けた(18〜24時間)。プレートを5分、室温、1600rpm(400xg)で遠心分離してアッセイを終わらせ;上清をきれいな96ウェルプレートに移し、-80℃で貯蔵した。市販のELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)を用いてヒトTNFαについて分析した。データは、SASソフトウェアシステム(SAS研究所, Inc., Cary, NC)を用いて非線形回帰(Hill方程式)で解析して用量依存曲線を生成した。計算されるIC50値は、最大TNFα生産を50%減少させる該試験化合物の濃度である。
このアッセイでは、好ましい化合物は1uM未満のIC50を有する。
抹消血液単球細胞、適切な刺激物質、及び市販のELISAキットを用いる同様の方法(又はラジオイムノアッセイのような他の検出法)によって、特定のサイトカインについて、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を好ましい化合物について実証することができる(例えば、J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
この出願で引用したすべての刊行物、特許公報及び特許出願は、引用によってその全体が本明細書に取り込まれる。
Claims (18)
- 下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩、酸、エステル若しくは異性体。
Ar1は1個のR1で置換されている芳香族炭素環であり、かつAr1は2個のR2基で独立的に置換されており、かつ隣接環原子上の1個のR1と1個のR2が任意に5-員若しくは6-員炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく;
R1は、ハロゲン、NO2、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、N(J)2-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)m-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)m-又はヘテロ環-(CH2)m-(該ヘテロ環式基は、任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい)であり;
Qは、N又はCRpであり;
Yは、>CRpRv、-CRp=C(Rv)-、-O-、-N(Rx)-又は>S(O)mであり;
ここで、Ra、Rp、Rv、Rx及びRyはそれぞれ独立的に水素又はC1-5アルキルであり;
Xは、-CH2-、-N(Ra)-、-O-又は-S-であり;
Wは、N又はCHであり;
各mは、独立的に0、1又は2であり;
Jは、C1-10アルキル及び炭素環(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択され;
R2は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル(任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい)、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から選択され;
各R3、R4及びR5は、独立的に水素、C1-6アルキル及びハロゲンから選択され;
R6は、表示した環のN原子に対してオルト又はメタ位に任意的に結合しており、かつ
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)、ヘテロアリール(ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される)又はアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、-NR7R8又はNR7R8-C(O)-で置換されていてもよく;
ここで、各R6は、任意に、以下の基:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキル(上記列挙した各ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい);
から選択される基にさらに共有結合していてもよく;
各R7及びR8は、独立的に水素、フェニルC0-3アルキル(任意にハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノで置換されていてもよい)であり、或いはR7及びR8は、C1-2アシル、ベンゾイル又は分岐若しくは不分岐C1-5アルキル(任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい)であり;
かつ
Rbは、水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ(上記各基は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され、或いはRbは、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択される。) - 請求項1に記載の化合物であって、
Yが、-O-、-S-、-NH-、-N(CH2CH3)-又は-N(CH3)-であり;
Xが、-N(Ra)-、又は-O-であり;
Qが、CHであり;
Jが、C1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキル(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択され;
R2が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル(任意にC1-3アルキルで置換されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-5アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から独立的に選択され;
各R3、R4及びR5が水素であり;
Rbが、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
或いはRbが、ヘテロ環(ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択される)
及びヘテロアリール(アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される)から選択される、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
Ar1が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、任意に1個のR1で置換されていてもよく、かつ独立的に2個のR2基で置換されており;
Yが、-O-、-S-又は-N(CH3)-であり;
R6が存在し、かつ以下:
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)、又はアリール(フェニル及びナフチルから選択される)から選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノク若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
ここで、各R6が、任意に、以下:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキル(上記各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、-NR7R8、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい)から選択される基にさらに共有結合していてもよく;
各R7及びR8が、独立的に水素、フェニルC0-3アルキル(任意にハロゲンで置換されていてもよい)、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノであり、或いはR7及びR8がC1-2アシル、ベンゾイル又は分岐若しくは不分岐C1-5アルキル(任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい)である、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
Xが-O-であり;
Yが-N(CH3)-であり;
JがC1-10アルキル(任意にRbで置換されていてもよい)であり;
R2が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル(任意にC1-3アルキルで置換されていてもよい)及びC1-5アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から独立的に選択され;
R6が、以下:
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、任意に1〜3個のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
ここで、各R6は、任意に、以下:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、トリアゾリルC0-4アルキル、イミダゾリルC0-4アルキル及びピリジニルC0-4アルキル(上記各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい)から選択される基にさらに共有結合していてもよく;
各R7及びR8が、独立的に水素、フェニルC0-2アルキル(任意にハロゲンで置換されていてもよい)、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノであり、或いはR7及びR8が分岐若しくは不分岐C1-5アルキル(任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい)であり;
Rbが、水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され;
或いはRbが、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される、化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
Ar1が、下記式(A)又は(B)であり
Ar1が式(A)の場合:
R1は、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)2-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)2-又はヘテロ環-(CH2)1-2-(該ヘテロ環はピロリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択され、それぞれ任意にC1-4アルキルで置換されていてもよい)であり、かつJはC1-5アルキル(任意にRbで置換されていてもよい)であり;或いは
Ar1が式(B)の場合:
R1は水素又はハロゲンであり;
R2は、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル(任意にC1-3アルキルで置換されていてもよい)及びC1-5アルコキシ(それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から独立的に選択される);
R6が、以下:
結合、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アルキル(OH)、ヘテロ環(モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される)又はフェニルから選択され、各アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、任意に1〜3個のヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ、アミノ又はC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
ここで、各R6が、任意に、以下:
水素、-NR7R8、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ベンジルオキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニル、ピペラジニルC1-2アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-2アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルC1-2アルキル、モルフォリニル、モルフォリニルC1-2アルキル、トリアゾリル、トリアゾリルC1-2アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルC1-2アルキル、ピリジニル及びピリジニルC1-2アルキル(上記各ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニル基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、NR7R8-C(O)-又はC1-4アシルで置換されていてもよい)から選択される基にさらに共有結合していてもよい、化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
Rbが、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択され;
或いはRbが、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される、化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、
Rbが、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノから選択され;
或いはRbが、モルフォリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選択される、化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
Ar1が式(A)である、化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
Ar1が式(B)である、化合物。 - 以下の化合物:
1-メチル-7-(ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-シクロプロピルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(6-メチル-2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
4-{4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルオキシ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
7-{2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[6-メチル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニル]-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルフォリン-4-イル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルカルバモイル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ビニル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(モルフォリン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド
1-メチル-7-(2-メチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-ベンジルオキシメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-ジベンジルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイル-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-{2-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-ヒドロキシメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;及び
1-メチル-7-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-(ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-[2-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert- ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド
7-[2-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピリミジン-4-イルオキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-{2-[2-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピリミジン-4-イルオキシ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-エチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1-H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピペラジン-1-イル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-トリジュウテリオ-7-(2-ピペラジン-1-イル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-トリジュウテリオ-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-アミド;
7-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-アミド;
7-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;及び
1-メチル-7-[2-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
から選択される化合物、
又はその医薬的に許容しうる塩、酸、エステル若しくは異性体。 - 以下の化合物:
7-(ピリミジン-4-イルオキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(ピリミジン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(ピリミジン-4-イルスルファニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-イミダゾl-1-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸[2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エチル)-フェニル]-アミド;
7-{2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(4-クロロ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(4-クロロ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-イミダゾl-1-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-イミダゾl-1-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(4-クロロ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルカルバモイル-フェニル)-アミド;
7-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニル]-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド;
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(4-クロロ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-[2-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-(2-カルバモイル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(2-メトキシ-3-モルフォリン-4-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2-メトキシ-3-モルフォリン-4-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-(1'-tert-ブチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-メチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(2-メトキシ-3-モルフォリン-4-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(2-メトキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-(2-ジメチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸[2-メトキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
7-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-(2-ジメチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
7-(2-ジメチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-アミド;
1-メチル-7-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
7-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
1-メチル-7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;及び
1-メチル-7-[2-(1-メチル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-4-イルオキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
から選択される化合物、
又はその医薬的に許容しうる塩、酸、エステル若しくは異性体。 - 医薬的に有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、1種以上の医薬的に許容しうる担体及び/又はアジュバントとを含有する医薬組成物。
- 腫瘍学的疾患を治療するための、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- サイトカイン媒介疾患若しくは状態又は腫瘍学的疾患の治療に好適な医薬組成物を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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