JP5038139B2

JP5038139B2 - サイトカインインヒビター

Info

Publication number: JP5038139B2
Application number: JP2007530013A
Authority: JP
Inventors: ドンホンエイミーガオ; ニールモス; ジーワン; ジァンピンウー; リーフェンウー; ザオミンシオン
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2004-08-25
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2025-08-23
Also published as: ES2339364T3; ATE460410T1; CA2577446A1; CA2577446C; WO2006026235A1; EP1786801B1; EP1786801A1; DE602005019893D1; JP2008510812A; US20060046986A1; US7470692B2

Description

発明の詳細な説明

〔発明の背景〕
〔出願データ〕
この出願は2004年8月25日提出の米国仮出願第60/604,254号に対する利益を主張する。
１．技術分野
この発明は、下記式(I)の化合物に関する。

本発明の化合物は炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害するので、慢性炎症性疾患のような炎症に係る疾患及び病的状態の治療に有用である。この発明は、これら化合物の製造方法及びこれら化合物を含む医薬組成物にも関する。

２．背景情報
腫瘍壊死因子（TNF）及びインターロイキン-1（IL-1）は炎症誘発性サイトカインと総称される重要な生物学的エンティティーであり、サイトカイン媒介疾患で役割を果たす。これらは、いくつかの他の関連分子と共に感染因子の免疫学的認識と関係ある炎症反応を媒介する。炎症反応は、病原性感染の制限及びコントロールで重要な役割を果たす。
高レベルの炎症誘発性サイトカインは、毒物ショック症候群、リウマチ様関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫の疾患とも関連する（Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの疾患では、炎症の慢性的な上昇が観察される病態生理学の多くを悪化させ、又は引き起こす。例えば、リウマチ様滑膜組織が炎症細胞で浸潤されるてくると、軟骨と骨に破壊をもたらす（Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。サイトカインによって媒介される炎症性変化が内皮細胞の病因に関与しうることが研究により示唆されており、前記病因として、経腔的冠血管形成術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA)後の再狭窄が挙げられる（Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13）。これら疾患の可能性のある薬物措置の重要かつ受け入れられている治療アプローチは、TNF（その分泌された細胞フリー形態ではTNFαとも呼ばれる）及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインを減らすことである。多くの抗-サイトカイン療法が現在臨床試験中である。TNFαに向けたモノクロナール抗体による効力が多くの自己免疫疾患で実証されている（Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997）。これにはリウマチ様関節炎、クローン病及び潰瘍性結腸炎の治療が含まれる（Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524）。該モノクロナール抗体は、可溶性TNFαと膜貫通TNFの両方に結合することによって作用すると考えらる。

TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が設計されている。このアプローチは、TNFαに向けたモノクロナール抗体について上述したアプローチと同様であり；両因子が可溶性TNFαに結合し、ひいてはその濃度を下げる。最近、Enbrelと称する(Immunex, Seattle, WA)この構成物の１つの変形が、リウマチ様関節炎の治療の第三相臨床試験で効力を示した（Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240）。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081（Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ）は、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルで効力を示した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ部に融合した55kDaの可溶性ヒトTNF受容体から構築され、かつ真核生物細胞内で発現される組換えキメラ分子である（Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
IL-1は、多くの疾患プロセスで免疫学的エフェクター分子として関与している。IL-1受容体アンタゴニスト（IL-1ra）は、ヒト臨床試験で検査されていた。リウマチ様関節炎の治療に効力が実証されている（Antril, Amgen）。第三相ヒト臨床試験では、IL-1raは敗血性ショック症候群の患者の死亡率を低減した(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐な進行性疾患である。骨関節炎の関節滑液及び軟骨マトリックス内でIL-1が検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルにおいて軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが分かっている（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。一酸化窒素(NO)は、心臓血管のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、骨の再形成の調節で重要な作用を有することが分かった。IL-1及びTNFのようなサイトカインは、NO生産の強力な刺激物質である。NOは、造骨細胞及び破骨細胞系譜の細胞に作用する、骨中の重要な調節分子である（Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。インスリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進は、IL-1に対する依存を示す。この何らかの損傷は、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターによって媒介されうる。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと誘導性一酸化窒素シンセターゼの発現の両レベルをコントロールすることによってこのプロセスをもたらしうる（McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）。
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ（COX-2）発現を遮断すると予想される。COX-2発現はサイトカインによって増加することが分かっており、炎症に応答性のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる（M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.）。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、よく知られているNSAIDのようなCOXインヒビターで現在治療されている当該障害に対して効力を示すことが予想されるだろう。これら障害として、急性及び慢性の疼痛並びに炎症及び心臓血管疾患の症候が挙げられる。

急性炎症性腸疾患（IBD）の際に数種のサイトカインの上昇が実証されている。IBDの患者では、腸のIL-1とIL-1raの粘膜アンバランスが存在する。内因性IL-1raの不十分な生産がIBDの病因に寄与しうる（Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49）。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたってβ-アミロイドタンパク質沈着、神経原線維濃縮体及びコリン作動性機能不全が存在することを特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造的及び代謝的損傷は、IL-1の持続的な上昇に依る可能性がある（Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559）。ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）の病因においてIL-1の役割が確認されている。IL-1raは急性の炎症事象に対してのみならず、HIV感染の病態生理学における種々の疾患状態に対しても明白な関係を示した（Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関与する。歯周病に関連する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の非調節に起因しうる（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血性ショック及び関連する心肺機能不全、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。敗血症で来院する患者の研究では、TNFα及びIL-6のレベルと敗血性合併症との間に関係が見られた（Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26）。TNFαは、HIV感染に伴う悪液質及び筋肉低下にも関係している（Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満症は、感染症、糖尿病及び心臓血管疾患の発生率の上昇と関連する。上述した各状態でTNFα発現の異常が注目されている（Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57）。TNFαのレベル上昇が他の摂食関連障害、例えば拒食症及び神経性過食症に関与すると提唱されている。病態生理学的には、神経性拒食症と癌悪液質は類似している（Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423）。TNFα生産のインヒビターであるHU-211は、実験モデルで閉塞した脳損傷の帰結を改善することが分かった（Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム性動脈硬化症は炎症成分を有することが分かっており、IL-1及びTNFのようなサイトカインがこの病気を促進することが示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条形成を阻害することが分かった（Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242）。

慢性閉塞性肺疾患の患者の気道ではTNFαレベルが上昇し、これがこの病気の病因に寄与するだろう（M.A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281）。循環するTNFαはこの病気に伴う減量にも寄与するだろう（N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179）。TNFαレベルの上昇はうっ血性心不全にも関連し、そのレベルがこの病気の重症度と関係があることも分かっている（A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537）。さらに、TNFαは肺（Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12）、腎臓（Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959）、及び神経系（Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192）の再潅流傷害に関係するとされている。
TNFαは強力な破骨細胞形成因子であり、かつ骨吸収及び骨吸収に係る疾患に関与する（Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307）。TNFαが外傷性関節炎の患者の軟骨細胞で多く発現されることも分かっている（Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165）。TNFαは、糸球体腎炎の発症でも重要な役割を果たすことが示された（Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625）。
誘導性一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧と関連している（Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現で役割があるので、高血圧の病因でも役割があるだろう（Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
IL-1はラットのブドウ膜炎を誘発し、この病気はIL-1ブロッカーで阻害できることも分かった（Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。IL-1、TNF及びGM-CSFといったサイトカインは、急性骨髄性白血病芽球の増殖を刺激することが分かっている（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は、刺激性及びアレルギー性の両接触皮膚炎の発症に必須であることが示された。アレルゲンが皮膚上に加えられる前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することによって皮膚上の感作を阻止することができる（Muller, et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインが発熱に非常に関与することを示唆している（Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞の異化亢進及び多発性内分泌及び酵素応答によって定型化される急性-相反応を惹起する（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原生物侵入に続いて急速に起こる。

他の炎症誘発性サイトカインは、種々の病気状態と相互に関係している。IL-8は、炎症又は損傷の部位への好中球の流入と関係する。IL-8に対する抗体の遮断は、急性の炎症での好中球関連組織損傷におけるIL-8の役割を実証した（Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。従って、IL-8生産の阻害は、脳卒中や心筋梗塞（単独若しくは血栓溶解療法後）、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群及び壊死性全腸炎のような主に好中球によって媒介される疾患の治療で有用だろう。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす（Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17）。
IL-8によってもたらされる他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性相反応と関係があるとされている。IL-6は多発性骨髄腫や関連形質細胞疾患といった多くの腫瘍学的疾患における成長因子である（Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42）。IL-6は、中枢神経系内における炎症の重要な媒介物質であることも分かっている。IL-6のレベル上昇は、AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷並びにウイルス性及び細菌性髄膜炎といった数種の神経障害で見られる（Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307）。IL-6は骨粗しょう症でも重要な役割を果たす。マウスモデルでは、IL-6が骨吸収をもたらし、また破骨細胞活性を誘発することも分かっている（Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487）。生体内で正常な骨とページェット病患者の骨の破骨細胞間にはIL-6レベルのような顕著なサイトカインの差異が存在する（Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。多くのサイトカインは癌悪液質に関与することが分かっている。抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって、悪液質のキーパラメーターの重大度を低減することができる（Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。インフルエンザのような数種の感染性疾患は、症候形成と宿主防御の両方でキー因子としてIL-6及びIFNαを必要とする（Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ様関節炎、カストルマン病、乾癬及び閉経後の骨粗しょう症を含む多くの疾患の病理学に関係があるとされている（Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929）。IL-6及びTNFといったサイトカインの生産と相互作用する化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった（Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。

GM-CSFは、多くの治療疾患に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。GM-CSFは、幹細胞の増殖と分化に影響を及ぼすのみならず、急性及び慢性の炎症に関与する他の数種の細胞をも制御する。GM-CSFによる治療は、熱傷創治癒、皮膚-移植片分割並びに細胞静止及び放射線療法誘発粘膜炎といった多くの疾患状態で試みられている（Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149）。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ系譜の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである（Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は、肺における炎症プロセスを特徴とする。関与するサイトカインとしてとりわけGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56）。
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの病気に関係があるとされている。インターフェロンγは、移植片対宿主病の中心的な病理組織学的特徴である高いコラーゲン沈着と関連する（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後の患者が急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの遡及分析により、GM-CSFとIFNγのレベル上昇が明らかになった。このレベル上昇は末梢血の白血球数の上昇と同時に起こった（Burke, et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インスリン依存性糖尿病(１型)の発症は、Ｔ細胞生産性IFNγの膵島細胞内蓄積と関係しうる（Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73）。IFNγはTNF、IL-2及びIL-6と共に、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような疾患の中枢神経系の病変の発生前の多くの末梢性Ｔ細胞の活性化を惹起する（Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム性動脈硬化症の病変は、心筋梗塞や脳梗塞につながりうる動脈の疾患をもたらす。これら病変では、多くの活性化免疫細胞、主にＴ細胞とマクロファージが存在する。これら細胞が大量の炎症誘発性サイトカイン、例えばTNF、IL-1及びIFNγを生産する。これらサイトカインは、アテローム性動脈硬化症の病変をもたらす周囲血管の平滑筋細胞のアポトーシス細胞死又はプログラム細胞死に関与すると考えられる（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76）。Vespula毒による誘発後、アレルギー対象は、IFNγに特異性のmRNAを生産する（Bonay, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342）。遅延型超過敏反応後にIFNγといった多くのサイトカインの発現が増加することが分かったので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示唆している（Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。致命的な大脳マラリアの症例で組織病理学的及び免疫組織学的研究が行われた。他のサイトカインの中でもとりわけIFNγが増加した証拠が観察され、この病気におけるIFNγの役割を示唆している（Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の感染性疾患の病因においてフリーラジカル種の重要性が確立されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘発によって特定ウイルスによる感染に応じて活性化される（Akaike, et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。慢性的にＢ型肝炎(HBV)に感染している患者は肝硬変及び肝細胞癌を発症しうる。IFNγ、TNF及びIL-2によって媒介される転写後メカニズムによって、HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝子の発現と複製を抑制できる（Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。IFNγはサイトカイン誘導骨吸収を選択的に阻害することができる。骨再構築において重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の媒介によってIFNγはこの選択的阻害を行うようだ。NOは、以下のような骨疾患の媒介物質として関与しうる：リウマチ様関節炎、腫瘍関連骨溶解及び閉経後骨粗しょう症（Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存性生産が初期の寄生性成長のコントロールで重要であることを実証した。このプロセスは一酸化窒素と無関係であるが、慢性感染のコントロールはNO依存性であるようだ（Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な血管拡張薬であり、心臓血管ショックにおけるその役割について説得力のある証拠が存在する（Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277）。IFNγは多分CD4+リンパ球、おそらくTH1表現型の中間状態を介するクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような慢性的な腸管の炎症の進行に必要である（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清IgEのレベル上昇は、種々のアトピー性疾患、例えば気管支喘息及びアトピー性皮膚炎に関連する。IFNγのレベルは血清IgEと負の関係にあり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している（Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。

WO 0l/01986は、TNF-αを阻害する能力があるとされている特定の化合物を開示している。WO 0l/01986で開示された特定化合物は、以下の疾患の治療に有効であると示されている：HIV感染関連痴呆症、緑内障、視覚ニューロパシー、視覚神経炎、網膜虚血症、レーザー誘発視覚障害、外科手術又は外傷誘発増殖性硝子体網膜症、脳虚血症、低酸素-虚血症、低血糖症、ドーモイ酸中毒、無酸素症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン化物中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の外傷、てんかん発作、けいれん、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性ニューロパシー、HIV-関連ニューロパシー、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシスチン尿症(homocysteinuria)、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿症、亜硫酸オキシダーゼ欠乏症、複合系統病、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。WO 02/32862は、申立てによると、TNFαを含む炎症誘発性サイトカインが喫煙のような煙の吸入によって引き起こされる肺の急性及び慢性炎症の治療に有用であることを開示している。TNFαアンタゴニストは、明らかに子宮内膜症の治療にも有用である（EP 1022027 A1参照）。RAの臨床試験では、インフリキシマブがベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎を含む種々の炎症性疾患の治療に有用であることも示した。膵炎も炎症媒介物生産によって制御されるだろう（J Surg Res 2000 May 15 90(2)95-101; Shock 1998 Sep. 10(3):160-75参照）。p38MAPキナーゼ経路は、B.burgdorferi-誘発炎症で役割を果たし、ライム病因子によって誘発された炎症の治療に有用だろう（Anguita, J. et. al., The Journal of Immunology, 2002,168:6352-6357）。
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物はこれらサイトカインの放出に関連する疾患の治療で有用だろう。例えばWO 98/52558はヘテロアリール尿素化合物を開示しており、サイトカイン媒介疾患の治療に有用であるとされている。WO 99/23091は、抗炎症薬として有用な別分類の尿素化合物を開示している。WO 99/32463はアリール尿素並びにそのサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患の治療での使用に関する。WO 00/41698は、p38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であるとされるアリール尿素を開示している。

p38 MAPキナーゼに対して活性な化合物は、WO 03/068223に記載されているように種々のタイプの癌の治療にも有用でありうる。
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環式の置換尿素化合物を開示しており、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると述べている。二置換アリール及びヘテロアリール化合物は米国特許第6,080,763号；第6,319,921号；第6,297,381号及び第6,358,945号でも開示されている。これら特許で開示されている化合物は、抗-サイトカイン活性を有するとされているので、炎症に関連する疾患の治療で有用である。
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害がサイトカイン媒介疾患の治療で有益であろうという原則を支持している。従って、最適化した効率、薬物動態学的プロフィール及び安全プロフィールでこれら疾患を治療するための小分子インヒビターが要望されている。

〔発明の簡単な概要〕
上で引用した研究は、小分子化合物によるサイトカイン生産の阻害が種々の病気状態の治療で有益であろうという原則を支持している。
従って、本発明の目的は、下記式(I)の化合物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患のような炎症に係るサイトカイン媒介疾患及び病的状態を治療する方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、上記新規化合物の医薬組成物及び製造方法を提供することである。

〔好ましい実施態様の詳細な説明〕
本発明の広い一般的局面では、下記式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩及び／又は異性体が提供される。

（式中：
nは1、2又は3であり；
Arは、下記環(i)：

（式中、A又はBの一方は窒素で、他方は炭素であり、R¹は、A又はBのどちらかに共有結合しており、窒素がN-R¹の場合、AとBの間に二重結合は存在せず；
R¹は、水素、NO₂、-N(R^c)₂、J-C(O)-N(R^c)-、J-S(O)_m-N(R^c)-から選択され、
或いはR¹は、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル若しくはC_3-7シクロアルコキシル、C_1-5アルキルチオール若しくはC_3-7シクロアルキルチオール、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上記各基は、可能な場合、任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよく；
或いはR¹は、下記式：

（式中、PはO、>CR⁹又は>NR⁹でよく、
gは1〜4、好ましくは1〜2であり、
R⁹は、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル又はC_3-7シクロアルコキシル、C_1-5アルキルチオール又はC_3-7シクロアルキルチオール、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよい）で表され；
R²は、水素、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルC_1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-5アルキル、オキソ、C_1-5アルキルS(O)_m-及びアミノ（任意にC_1-5アルキル、アリール又はアリールC_1-5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から選択される）；
下記環(ii)：

（式中、
R^1'は、水素、J-S(O)_m-、J-S(O)_m-NH-、J-NHS(O)_m-、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル又はC_3-7シクロアルコキシル、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロ環C_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-6アルキル及びニトリルから選択され、上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよく；
R^2'は、ニトリル、J-S(O)_m-、J-O-C(O)-O-、NH₂-C(O)-(CH₂)_w-、H、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルC_1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-5アルキル及びアミノ（任意にC_1-5アルキル、アリール又はアリールC_1-5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；
下記環(iii)：

（式中、cは、5〜7員ヘテロ環式環である環dに縮合しているベンゾ環である）；
及び(iv)5員の窒素含有ヘテロアリール、又は任意にR¹又はR^xで置換されていてもよいヘテロ環式環
（各R^xは、C_1-6アルキル又はC_3-7シクロアルキル（それぞれ任意にC_1-3アルキルで置換されていてもよく、かつ任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、C_1-4アシル、アロイル、C_1-4アルコキシ（任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、C_1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO₂-CF₃から選択される）
から選択され；
上記各Jは、C_1-10アルキル及び炭素環（それぞれ任意にR^bで置換されていてもよい）から独立に選択され；
R^bは、水素、C_1-5アルキル、ヒドロキシC_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルチオ、アミノ、C_1-5アルキルアミノ、C_1-5ジアルキルアミノ、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ（上記各基は、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）から選択され、或いはR^bは、C_1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択される）；
Qは、N又はCR^pであり；
Yは、>CR^pR^v、-CR^p=C(R^v)-、-O-、-N(R^c)-又は>S(O)_mであり；
R^c、R^p 、R^v及びR^yは、それぞれ独立に水素又はC_1-5アルキルであり；
Xは、>C=O、-CH₂-、-N(R^c)-、-O-又は-S-であり；
Z₁は、-N-又は>CHであり；
Z₂は、-N(R^c)-、-O-又は>CH₂であり；
R^yとR⁶が一緒に、それらが結合している環原子からの架橋基を形成していてもよく；
mは、それぞれ独立に0、1又は2であり；
wは、1〜4であり；
R³、R⁴及びR⁵は、水素、C_1-6アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され；
R⁶は、以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、-C(O)H、-O-ヘテロ環（以下の定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、分岐若しくは不分岐C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アシル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）又はアリール（アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-5アルコキシカルボニル、-NR⁷R⁸又はNR⁷R⁸-C(O)-で置換されていてもよい）から選択され；
R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素、フェニルC_0-3アルキル（任意にハロゲン、C_1-3アルキル又はジC_1-5アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、或いはR⁷及びR⁸は、 C_1-2アシル、ベンゾイル又はC_1-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC_1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）である。）

別の実施態様では、直前で述べたとおりの本発明の化合物であって、式中：
Yが-O-、-S-、-NH-、-N(CH₂CH₃)-又は-N(CH₃)-であり；
Arが環(i)の場合：
R¹が水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル及びニトリル（上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよい）から選択され；
R²が水素、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルC_1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-5アルキル、オキソ、C_1-5アルキルS(O)_m-及びアミノ（任意に、C_1-5アルキル、フェニル又はフェニルC_1-5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から選択され；
Arが環(ii)の場合：
R^1'がH、C_1-6アルキル、J-S(O)_m-、J-S(O)_m-NH-、J-NHS(O)_m-、C_1-5アルコキシル、C_1-5アシルオキシ、NH₂-C(O)-(CH₂)_w-、ヘテロ環、ヘテロ環C_1-6アルキル、ヘテロアリール及びニトリル（上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ及びニトリルでさらに置換されていてもよい）から選択され；
R^2'がC_1-5アルキルS(O)_m-、J-O-C(O)-O-、C_1-5アルキル及びC_1-5アルコキシから選択され；
或いはArが環(iii)の場合：
環dが5〜6員ヘテロ環式環である、
化合物が提供される。

別の実施態様では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Yが-N(CH₃)-であり；
Xが>C=O、-CH₂-又は-O-であり；
QがCHであり；
Arが環(i)の場合：
R¹が水素、C_1-6アルキル又はニトリルから選択され；
R²が水素、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、オキソ又はC_1-5アルキルS(O)_m-から選択され；
Arが環(ii)の場合：
R^1'が水素、C_1-6アルキル、C_1-5アルキルS(O)_m-、C_1-5アルキルS(O)_m-NH-、C_1-5アルコキシル、(C_1-5アルキル)NH-C(O)-O-、NH₂-C(O)-(CH₂)_n-、モルフォリノC_1-6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選択される）、及びニトリルから選択され；
R^2'がC_1-5アルキルS(O)_m-、J-O-C(O)-O-、C_1-5アルキル及びC_1-5アルコキシから選択され；
或いはArが環(iii)の場合：
環dが、環cとdが縮合して以下の基：

（式中、Rは、それぞれ独立にH又はC_1-3アルキルである）
を形成するような5〜6員ヘテロ環式環である、化合物が提供される。

さらに別の実施態様では、上記いずれかの実施態様で述べたとおりの式(I)の化合物であって、式中、
Jが、C_1-10アルキル、アリール及びC_3-7シクロアルキル（それぞれ任意にR^bで置換されていてもよい）から選択され；
R^xが、C_1-6アルキル（任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C_1-4アルコキシ（任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO₂-CF₃から独立に選択され；
R^bが、水素、C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、C_3-8シクロアルキルC_0-2アルキル、アリール、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルチオ、アミノ、C_1-5アルキルアミノ、C_1-5ジアルキルアミノ、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ、C_1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
或いはR^bが、ヘテロ環（ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択される）
及びヘテロアリール（アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される）から選択され；
かつ
R⁷が水素である、化合物が提供される。

別の実施態様では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Jが、C_1-10アルキル、フェニル、ナフチル及びC_3-7シクロアルキル（それぞれ任意にR^bで置換されていてもよい）から選択され；
R³、R⁴及びR⁵が、それぞれ水素である、化合物が提供される。

別の実施態様では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
R⁶が存在し、かつ以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、-C(O)H、-O-ヘテロ環（下記定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸ 、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、分岐若しくは不分岐C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）、及びアリール（フェニル及びナフチルから選択される）（アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、C_1-3 アルキル、C_1-3 アルコキシ、モノ若しくはジC_1-3アルキルアミノ、アミノ又はC_1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）
から選択され；
R⁷及びR⁸が、それぞれ独立に水素、フェニルC_0-3アルキル（任意にハロゲン、C_1-3アルキル又はジC_1-5 アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、或いはR⁷及びR⁸が、C_1-2アシル、ベンゾイル又はC_1-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC_1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）である、化合物が提供される。

さらに別の実施態様では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
R⁶が以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、 -C(O)H、-O-ヘテロ環（下記定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、分岐若しくは不分岐C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選択される）、及びフェニル（アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、モノ若しくはジC_1-3アルキルアミノ、アミノ又はC_1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）から選択され；
R⁷及びR⁸が、それぞれ独立に水素、フェニルC_0-2アルキル（任意にハロゲン、C_1-3アルキル又はジC_1-5アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、或いはR⁷及びR⁸がC_1-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC_1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）である、化合物が提供される。

なおさらに別の実施態様では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
R⁶が以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、-C(O)H、-O-ヘテロ環（下記定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、C_1-5分岐若しくは不分岐アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選択される）、及びフェニル（アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、モノ若しくはジC_1-3アルキルアミノ、アミノ又はC_1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）から選択される、化合物が提供される。

なおさらに別の実施態様では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
R^yとR⁶が、任意に、それらが結合している環原子からのメチレン架橋基を形成していてよい、化合物が提供される。

上記いずれの実施態様でも、Arが環(i)である好ましい実施態様として以下に示される基が挙げられる。

さらに好ましくは以下に示される基である。

上記いずれの実施態様でも、Arが環(ii)である好ましい実施態様として以下に示される基が挙げられる。

（ここで、これら構造中のRはC_1-5アルキルである。）
さらに好ましくは以下に示される基である。

下表Iに本発明の代表化合物を示す。

或いはその医薬的に許容しうる塩及び／又は異性体。
下表IIに、一般的スキーム及び実施例、並びに技術上周知の方法で製造できる本発明の代表的な化合物を示す。

或いはその医薬的に許容しうる塩及び／又は異性体。

この出願で上述したすべての化合物において、命名法が構造と相反する場合、その化合物は、構造によって定義されるものと解釈する。
本発明の特に重要な化合物は、抗-サイトカイン活性を有する医薬組成物として使用するための式(I)の化合物である。
本発明は、サイトカイン媒介疾患又は状態の治療及び／又は予防用医薬組成物製造のための式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明は、活性物質として１種以上の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる誘導体を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を併用しうる医薬製剤にも関する。
本発明の化合物は、その同位体標識形態をも包含する。本発明の化合物の活性薬の同位体標識形態は、前記活性薬の１個以上の原子が、通常天然に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっているという事実がなかったならば前記活性薬と同一である。容易に商業的に入手可能かつよく確立された手順に従って本発明の化合物の活性薬に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、及び³⁶Clが挙げられる。１個以上の上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は医薬的に許容しうる塩の活性薬が本発明の範囲内であると考えられる。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、１個以上の不斉炭素原子を含む上記いずれの化合物の使用をも包含する。異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーであると定義するものとする。これら化合物のすべてのこのような異性形態は、明白に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ若しくはＳコンフィギュレーション、又はコンフィギュレーションの組合せの状態でよい。
式(I)の化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在することもある。本発明は、このようなすべての互変異性体を用いる方法を包含する。

この出願で使用するすべての用語は、特に指定しない限り、本技術で知られている通常の意味で解釈するものとする。例えば、“Ｃ_1-4アルコキシ”は、末端酸素を有するＣ_1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能な場合、かつ特に指定しない限り、分岐又は不分岐であるものと解釈する。他のさらに特有の定義は、以下のとおりである。
炭素環として、3〜12個の炭素原子を含む炭化水素環が挙げられる。これら炭素環は、芳香族若しくは非芳香族環系のいずれでもよい。非芳香族環系は、一置換又は多置換されていてもよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルの特定用語は、相互交換可能に用いるものとする。
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員（好ましくは、5若しくは6員）単環式又非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基（飽和又は不飽和でよい）を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子と、1個以上、好ましくは1〜4個の、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、安定構造の生成をもたらす、該環のいずれの原子によって結合していてもよい。特に指定しない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
用語“ヘテロアリール”は、N、O及びSのような1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと解釈する。特に指定しない限り、該ヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”は炭素以外の原子、例えばO、N、S及びPを意味するものと解釈する。
すべてのアルキル基又は炭素鎖中、任意に1個以上の炭素原子をヘテロ原子：O、S又はNと置き換えてよく、Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈するものとし、また、ヘテロ原子を末端炭素原子又は分岐若しくは不分岐炭素鎖内の内部炭素原子のどちらかと置き換えうるものと解釈する。このような基は、オキソのような基によって上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義となる。
本明細書では、用語“アリール”は、ここで定義されるとおりの芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと解釈する。各アリール又はヘテロアリールは、特に指定しない限り、その部分的若しくは完全に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルとして、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる、ナフチルとしてその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルが挙げられる。当業者には、本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的若しくは完全に水素化された誘導体が分かるだろう。
本明細書では、“窒素”及び“イオウ”は窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも含み、いずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。例えば、-S-C_1-6アルキル基では、特に指定しない限り、これは-S(O)-C_1-6アルキル及び-S(O)₂-C_1-6アルキルを含むものと解釈する。
本明細書では、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。“部分的若しくは完全にハロゲン化された”；“部分的若しくは完全にフッ素化された”；“１個以上のハロゲン原子で置換された”という定義は、例えば１個以上の炭素原子に関するモノハロ、ジハロ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例は、-CH₂CHF₂、-CF₃などである。
本発明の化合物は、当業者に明かなように、“化学的に安定”と考えられる当該化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示する本発明の方法によって想定される化合物ではない。
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。“医薬的に許容しうる誘導体”は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物を与える（直接若しくは間接的に）ことができるいずれの医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又は他のいずれの化合物をも指し、或いはその薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残基を意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)の化合物のヒドロキシル化誘導体又は酸化誘導体が含まれる。
医薬的に許容しうる塩として、医薬的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導される当該塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようなそれ自体医薬的には許容性でない他の酸は、該化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得る中間体として有用な塩の調製で利用しうる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びN-(C₁-C₄アルキル)₄ ⁺塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換によって、本発明の化合物を生成するように改変された当該化合物が含まれる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグを患者に投与すると、該プロドラッグが上述した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果が与えられる。

〔一般的合成方法〕
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。後述する一般的方法及び実施例、並びに当業者に既知の方法によって本発明の化合物を調製することができる。この点に関して、さらに米国特許第6,358,945号、第6,492,393号、第6,608,052号、第6,765,009号、及び第6,743,788号、米国公開番号US 2003-0008868 A1を参照することができる。米国特許第6,703,525号は、スルホンアミド中間体のさらなる調製方法を教示している。上記米国の各事例は、その全体が本明細書に取り込まれる。
すべてのスキームにおいて、特に指定しない限り、以下に示される式中のAr、Q、X、Y、Z₁、Z₂、n、R³〜R⁶及びR^yは、上述した本発明の式(I)の定義中のこれらの基について定義した意味を有するものとする。以下の合成で使用する中間体は市販されており、或いは当業者に既知の方法で容易に調製される。薄層クロマトグラフィー(TLC)のような通常の方法で反応の進行をモニターすることができる。カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶といった技術上周知の方法で中間体及び生成物を精製することができる。
下記スキームIに示されるように、Xがカルボニル基で、Z₁＝Nの本発明の化合物を調製することができる。

〔スキームI〕

スキームIに示されるように、技術上周知の標準的なカップリング条件を用いて、Arを有するアミンをカルボン酸III（式中、Pは保護基）とカップリングさせる（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）。例えば、DMFのような適切な溶媒中、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(EDC)で処理後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)で処理することによって、IIIとIIをカップリングさせうる。Vを与えるための保護基Pの除去は、技術上周知の標準的な手順で達成される。例えば、Pがベンジル基の場合、EtOHのような適宜の溶媒中、炭素上パラジウムのような触媒の存在下で水素ガスにてIVを処理することによって該ベンジル基を除去することができる。
Vのトリフルオロメタンスルホン酸エステルへの変換は、例えば、N-フェニル-ビス-(トリフルオロメタンスルホンイミド)で処理することによってVIを与える。次に、このVIを、DMFのような適宜の溶媒中、一酸化炭素と触媒、例えばPd(dppf)Cl₂の存在下で所望のヘテロ環VII(Z₁＝NH)と反応させて、所望の式Iの化合物(X＝カルボニル基、Z₁＝N)、又は技術上周知の方法で改変されて所望の式Iの化合物を与えうる前駆体とすることができる。
下記スキームIIに示されるように、X＝CH₂かつZ₁＝Nの式Iの化合物を調製することができる。

〔スキームII〕

上記スキームIIに示されるように、スキームIでVからVIへの変換について述べたように、中間体VIIIをトリフラートエステルIXに変換する。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドのようなパラジウム触媒の存在下、IXとトリブチル(ビニル)スズのスティル(Stille)反応がオレフィン中間体Xを与える。このエステルを加水分解してカルボン酸XIを与え、スキームIの第１工程で述べたようにArNH₂とカップリングさせてアミド中間体XIIを与える。例えば、4-メチルモルフォリン-N-オキシドの存在下で四酸化オスミウムで処理後、該中間体ジオールをNaIO₄でさらに酸化することによって、末端オレフィンを酸化してアルデヒドXIIIを与える。還元条件下でアミンヘテロ環VIIで処理することによって、例えば、酢酸中、NaBH(OAc)₃で処理してXIIIを還元的にアミノ化して式Iの所望化合物(X＝CH₂、Z₁＝N)、又はさらに改変して式Iの所望化合物を得られるであろう前駆体を与える。
下記スキームIIIに示されるように、X＝-O-、-S-、又は-N(R_c)-及びZ₁＝CHの式Iの化合物を調製することができる。

〔スキームIII〕

上記スキームIIIに示されるように、中間体VIIIを、スルホン酸エステル脱離基XIV（式中、Rは、例えばp-トリル、4-ブロモフェニル又はトリフルオロメチル基でよい）を有するヘテロ環と反応させてエステル中間体XVを与える。このエステルの加水分解がカルボン酸中間体XVIを与え、これをスキームI及びIIで述べたようにArNH₂とカップリングさせて式Iの所望化合物(Z₁＝CH)、又はさらに改変して式Iの所望化合物を得られるであろう前駆体を与えうる。
下記スキームIVは、X＝CH₂かつZ₁＝CHの化合物の製法を示す。ブチルリチウムのような強塩基の存在下におけるヘテロ環式ケトンXVIIとメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのウィッティッヒ(Wittig)反応がオレフィンXVIIIを与える。Pd(dppf)Cl₂のようなパラジウム触媒と9-ボラビシクロ[3.3.1]ノニルトリフルオロメタンスルホネート(9-BBN)のような還元剤の存在下でのXVIIIとトリフラート中間体IXの反応が中間体XIXを与える。このエステルのカルボン酸XXへの加水分解及び上記スキームと同様のArNH₂とのカップリングが式Iの所望化合物(X＝CH₂、Z₁＝CH)、又はさらに改変して式Iの所望化合物を得られるであろう前駆体を与える。

〔スキームIV〕

スキームI〜IVで見られる方法を利用するいくつかの実施例を以下の合成例セクションで述べる。
〔合成例〕
実施例1：4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステルの合成
(BI00601447)

(100222-056)
DMF(10mL)中のN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(760mg,2.65mmol)、7-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(620mg,2.20mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,376mg,2.65mmol)の溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(EDC,517mg,2.65mmol)を添加後、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,27mg,0.22mmol)を加えた。混合物を窒素下で3日間撹拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。10〜50%(勾配)のEtOAc-ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して850mg(72%)の所望アミドを得た。
(100222-076)
上記アミド(850mg,1.59mmol)と、EtOH(10mL)及びEtOAc(10mL)中、炭素上10%のPdとの混合物をH₂充填バルーン下で室温にて24時間撹拌した。混合物をケイソウ土に通してろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して700mg(99%)の所望ヒドロキシインドールを得た。
(100222-090)
1,4-ジオキサン(10mL)中の上記ヒドロキシインドール(700mg, 1.57mmol)とN-フェニル-ビス-(トリフルオロメタンスルホンイミド)(567mg,1.57mmol)の溶液を70℃で一晩加熱した。さらにN-フェニル-bビス-(トリフルオロメタンスルホンイミド)(500mg)を加え、混合物をさらに4時間加熱した。TLCが反応の完了を示した。混合物を室温に冷まして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して790mg(87%)の所望のトリフラートステルを得た。
(100285-08)
DMF(脱気,2mL)中の上記トリフラートエステル(37mg,0.064mmol)、N-ピペラジノカルボン酸エチル(30mg,0.192mmol)及びPd(dppf)Cl₂・CH₂CL₂(10mg,0.009mmol)の溶液をCO(1atm)下80℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して19mg(48%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI MS m/z 614.36 [M+H]⁺。

実施例2：4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
(BI00601800)

(100388-016、100386-009)
無水1,4-ジオキサン(50mL)中の7-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(3.5g,16.0mmol)とN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(7.47g,20.7mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.56mL,32mmol)を加えた。結果の混合物を窒素下70℃にて24時間加熱した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望化合物トリフラートエステル(3.14g,56%)を白色固体として得た。
(100386-010)
乾燥DMF(50mL)中の塩化リチウム(乾燥,1.58g,37.3mmol)の溶液に、Ar下で上記トリフラートエステル(3.17g,9.02mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(2.7mL,9.02mmoL)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(237.6mg,1.06mmoL)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(191.6mg,0.280mmol)を加えた。フラスコを排気してアルゴンで3回埋め戻した。反応混合物を90℃で4時間加熱して室温に冷ました。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望エテニルインドールとスズ不純物の混合物を総量(3.39g)で得た。
(100386-011)
上で得た粗生成物をTHF(30mL)に溶かした。NaOHの溶液(1N,15mL,15mmol)を加えた。結果の懸濁液を室温で3時間撹拌した。水(40mL)を加え、大部分の有機物を真空下で除去した。水層をEt₂Oで洗浄し、酸性にしてpHを約2とした。混合物をEtOAcで抽出した(3×40mL)。有機抽出液を混ぜ合わせて食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して所望のカルボン酸を白色固体として得た(1.3g,6.46mmol,2工程の収率72.0%)。
(100306-090,093)
DMF(80mL)中の上記カルボン酸(1.6g,8.2mmol)の溶液にN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(2.21g,8.14mmoL)、O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU,3.15g,8.260mmol)、2.56mLのトリエチルアミン(2.56mL,18.4mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAT,307.4mg,2.240mmol)を加えた。結果の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して2.12g(56.8%)の所望エテニルインドールアミドを得た。
(100386-095)
アセトン(90mL)と水(30mL)中の上記エテニルインドールアミド(2.3g,5.06mmol)の溶液に四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5wt%,690μL,0.230mmol)と4-メチルモルフォリンN-オキシド(2.99g,25.5mmol)を加えた。結果の黄色がかった混合物を2時間撹拌した。水(35mL)中のNa₂SO₃(4.6g)を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して(2.34g,94.6%)の所望ジオール中間体を得、次反応で直接使用した。
(100373-018)
ジクロロメタン(45mL)中シリカゲル(7.5g)の懸濁液に、H₂O(4mL)中のNaIO₄(525mg,2.455mmol)の溶液を激しく撹拌しながら滴加した。ジクロロメタン(5mL)中の上記ジオール中間体(550mg,1.123mmol)を加えた。混合物を2時間激しく撹拌すると、TLCが反応の完了を示した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで数回に分けてシリカゲルを洗浄した。混ぜ合わせたろ液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して所望のアルデヒド(455mg,87.6%)を黄色がかった泡として得た。
(100373-010)
ジクロロエタン(48mL)中の上記アルデヒド(600mg,1.31mmol)とN-ピペラジノカルボン酸tert-ブチル(2.44g,13.1mmol)の溶液に酢酸(1.5mL)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.11g,5.24mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して495mg(60%)の表題化合物を得た。ESI MS m/z 628.69 [M+H]⁺。

実施例3：4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステルの合成
(BI00601716)

(100373-010)
ジクロロエタン(2mL)中の7-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(実施例2参照,30mg,0.066mmol)とN-ピペラジノカルボン酸エチル(104mg,0.66mmol)の溶液に酢酸(0.1mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(35mg,0.156mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌してから飽和NaHCO₃溶液でクエンチした。混合物を順次EtOAcとジクロロメタンで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取用TLCで精製し、EtOAc-ヘキサン(1:1)で溶出して15mg(38%)の表題化合物を得た。ESI MS m/z 600.37 [M+H]⁺。

実施例4：7-(4-アミノオキサリル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
(BI00601813)

(100373-010)
MeOH(1mL)中の4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(87mg,0.139mmol)の溶液に濃HCl(50μL)を添加した。混合物を2時間加熱還流させて室温に戻し、NaHCO₃(飽和)で塩基性にしてpHを約9とした。混合物をEtOAcで数回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して所望の脱保護されたピペラジンを白色泡として得た(87mg)。生成物を¹H NMRと質量分析で特徴づけした。
(100372-018)
DMF(1mL)中オキサミド酸(10.24mg,0.115mmol)の溶液にHATU(43.7mg,0.115mmol)、HOAT(7.83mg,0.058mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(40μl,0.230mmol)を加えた。10分後、上記脱保護されたピペラジン(13mg,0.025mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO₃(飽和)と食塩水で順次洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して13mgの表題化合物を収率87%で白色泡として得た。ESI MS m/z 599.65 [M+H]⁺。

実施例5：7-(4-エチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
(BI00601851)

(100372-032)
ジクロロメタン(5mL)中のピペラジノカルボン酸tert-ブチル(1g,5.4mmol)の溶液にエチルイソシアネート(763mg,10.7mmol)を0℃で滴加した。混合物を30分撹拌し、濃縮して溶媒と過剰のエチルイソシアネートを除去し、1.4g(100%)の所望ウレアを白色固体として得た。
(100372-042)
ジクロロメタン(2mL)中の上記ウレア(170mg,0.66mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して所望ピペラジンウレア(226mg)のTFA塩を無色油として得た。生成物を¹H NMRで特徴づけし、そのまま後の反応で使用した。
実施例2で述べた手順と同じ還元的アミノ化手順を用い、上記ピペラジンウレア塩と7-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(100372-013による)から表題化合物を収率67.5%で調製した。ESI MS m/z 598.76 [M+H]⁺。

実施例6：7-(4-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
(100372-016,BI00601811)

ピペラジン-1-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルと7-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを実施例2で述べた還元的アミノ化条件下で反応させて所望の4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルを得た。
(100372-016)
DMSO(1mL)中の上記エステル(25mg,0.036mmol)の溶液に2M Me₂NH-THF(1mL)を加え、混合物を圧力管内で100℃にて3日間加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、EtOAcで数回抽出した。混ぜ合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して収率42%で9mgの表題化合物を得た。ESI MS m/z 599.63 [M+H]⁺。

実施例7：4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
(BI00601847)

(100373-014)
乾燥トルエン(10mL)中1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.65g,14.7mmol)と4-ヒドロキシピペリジンカルボン酸tert-ブチル(2.46g,12.24mmol)の溶液に、トルエン(10mL)中の4-ブロモベンゾスルホニルクロライド(3.13g,12.24mmoL)の溶液を0℃で滴加した。混合物を2時間撹拌し、その間に白色沈殿が生じた。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈してろ過した。ろ液を水、10%のクエン酸及び飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して4.88g(95%)の4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニルoxy)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。
(100373-015)
DMF(15mL)中7-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(515mg,2.3mmol)の溶液にCs₂CO₃(1.3g,3.99mmol)を添加後、上記tert-ブチルエステル(1.1g,2.6mmol)を加えた。混合物を窒素下で60℃にて2時間加熱した。混合物を室温に冷ました後、大部分のDMFを除去した。水(10mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して550mg(53%)の所望エーテルを白色固体として得た。
(100373-017)
MeOH(10mL)中の上記エーテル(885mg,2.2mmol)の溶液に、9:1のMeOH-H₂O中10%のKOH溶液(1.5mL)を加えた。混合物を70℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物を再び水(5mL)に溶かして10%のクエン酸で酸性にしてpHを約4とした。沈殿物をろ過で集めて真空下で乾燥させて760mg(92%)の所望インドールカルボン酸を得た。
(100373-020)
DMF(10mL)中の上記カルボン酸(380mg,1.02mmol)、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(350mg,1.29mmol)、HOBt(190mg,1.34mmol)の溶液にEDC(250mg,1.28mmol)を添加後、DMAP(20mg,0.16mmol)を加えた。混合物を窒素下で3日間撹拌した。大部分のDMFを除去後、水(10mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより415mg(65%)の表題化合物を得た。ESI MS m/z 629.70 [M+H]⁺。

実施例8：4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルの合成
(BI00601857)

ジクロロメタン(1mL)中の4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(160mg,0.254mmol)(実施例7)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌して濃縮した。このようにして得た粗製ピペリジン中間体を真空下で乾燥させ、後の反応で直接用いた。
ジクロロメタン(1mL)中の上記ピペリジン中間体(34mg,0.064mmol)とトリエチルアミン(0.1mL,1.0mmol)の溶液にクロロギ酸エチル(10μL,0.092mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌して濃縮した。分取用TLCで精製して25mg(65%)の表題化合物を得た。 ESI MS m/z 601.42 [M+H]⁺。

実施例9：1-メチル-7-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
(BI00601880)

(100386-003)
DMF(3mL)中の1-メチル-7-ビニル-1H-インドール-2-カルボン酸(53mg,0.26mmol)の溶液に5-tert-ブチル-o-アニシジン(47mg,0.26mmol)、O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU,100mg,0.26mmol)、トリエチルアミン(80μL,0.82mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAT,10mg,0.07mmol)を加えた。結果の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をPrep-TLCで精製して53mg(56%)の所望アミド中間体を得た。
(100386-004)
アセトン(2mL)と水(0.1mL)中の上記アミド中間体(53mg,0.15mmol)の溶液に四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5wt%,16μl,0.01mmol)と4-メチルモルフォリンN-オキシド(68mg,0.58 mmol)を加えた。結果の黄色がかった混合物を2時間撹拌した。水(0.5mL)中のNa₂SO₃(100mg)を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を分取用TLCで5% MeOH-ジクロロメタンを用いて精製して49mg(82%)のジオール中間体を得た。
(100386-005)
ジクロロメタン(5mL)中のシリカゲル(0.75g)の懸濁液に、H₂O(0.4mL)中NaIO₄(62mg,0.29mmol)の溶液を激しく撹拌しながら滴加した。ジクロロメタン(0.5mL)中の上記ジオール中間体(49mg,0.12mmol)の溶液を加えた。混合物を2時間激しく撹拌すると、TLCが反応の完了を示した。反応混合物をろ過し、シリカゲルをジクロロメタン(15mL)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して所望アルデヒド中間体(35mg,80%)を黄色がかった泡として得た。
(100386-008)
ジクロロエタン(0.7mL)中の上記アルデヒド中間体(35mg,0.1mmol)と1-プロピオニルピペラジン(142mg,1.0mmol)の溶液に酢酸(0.15mL)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106mg,0.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して45mg(92%)の表題化合物を得た。ESI MS m/z 490.65 [M+H]⁺。

実施例10：4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
(BI00601893)

メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(14.3g,40mmol)と無水THF(50ml)の混合物(-78℃)にtert-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液,9.6mL,24mmol)を滴加した。10分の撹拌後、THF(15mL)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4g,20mmol)の溶液を加えた。混合物をゆっくり-20℃に温めた。飽和NH₄Cl溶液を添加して反応をクエンチした。生成物をエチルエーテルで3回抽出した。有機物を混ぜ合わせて水と食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。反応をカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製して3g(収率76%)の所望オレフィン中間体を得た。
上記オレフィン中間体(168mg,0.85mmol)のサンプルに9-BBN(THF中0.5M溶液,1.7mL)を加えた。結果の溶液を1時間還流させた。室温に冷却後、この溶液を、トリフラート(300mg,0.85mmol)、Pd(dppf)Cl₂(ジクロロメタンとの錯体,21mg,0.026mmol)、DMF(4mL)、水(0.4mL)、及びK₂CO₃(950mg)の混合物に添加した。結果の混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水中に注いでEtOAcで抽出した。混合有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して粗製油を得、シリカゲルの短栓で精製して0.34gの7-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
上記インドール-2-カルボン酸エチルエステル中間体をTHF/MeOH/H₂O(3:1:1)と1mLの1NのKOH溶液に溶かした。混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、10%のクエン酸で酸性にしてpHを約4とした。混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮して0.32gのインドール-2-カルボン酸中間体を得た。
DMF(10mL)中の上記インドールカルボン酸中間体(168mg,0.45mmol)、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(315mg,1.2mmol)及びHOBt(157mg,1.16mmol)の溶液にEDC(222mg,1.16mmol)を添加後、DMAP(18mg,0.16mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物を水に懸濁させた。該混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで170mg(収率60%)の表題化合物を白色泡として得た。ESI MS m/z 627.34 [M+H]⁺。

実施例11：1-メチル-7-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
(BI00601898)

1mLのCH₂CL₂中の4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例9)(50mg,0.08mmol)の溶液(0℃)にTFA(0.05mL)を加えた。この溶液を0℃〜室温で4時間撹拌した。次に混合物を濃縮した。この粗製非保護ピペリジン中間体を後の反応で直接使用した。
N₂下、0℃で、CH₂Cl₂(1mL)中の上記ピペリジン中間体(0.08mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.12mL,1.14mmol)を添加した。塩化プロピオニル(10μL,0.11mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、MeOH(1mL)でクエンチして濃縮した。残留物を分取用TLCで精製して20mg(収率60%)の表題化合物を白色泡として得た。ESI MS m/z 583.37 [M+H]⁺。

下表3は、上記方法と同様に調製できる本発明のさらなる化合物を例示する。

〔使用方法〕
本発明により、式(I)の化合物の新規な使用方法が提供される。本出願で開示する化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば、炎症に係る疾患及び病的状態を予防及び治療する魅力的な手段である。従って、本化合物は、以下の状態及び疾患を含め、背景セクションで述べた疾患及び状態の治療に有用である：
骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、リウマチ様関節炎、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の疼痛並びに炎症及び心臓血管疾患の症候、脳卒中、心筋梗塞（単独若しくは血栓溶解療法後）、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析に関連する症候群、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全。本発明の化合物は、米国公開番号US 2004-0033222 A1に記載されているような抗凝固療法又は線維素溶解療法（及び該療法に関連する疾患又は状態）にも有用だろう。

本発明の化合物はp38 MAPキナーゼインヒビターでもあるので、腫瘍学疾患並びに技術上周知のp38 MAPキナーゼに関連する他のサイトカイン媒介疾患及び状態の治療に有用だろう。既知の方法でp38 Mapキナーゼ活性の評価方法を行うことができる。例えばBranger et al., (2002) J Immunol. 168: 4070-4077、及びそこで引用されている46の参考文献を参照されたい（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）。腫瘍学疾患として、限定するものではないが、固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌及びその遠隔転移が挙げられる。これら障害には、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。
乳癌の例として、限定するものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、in situ腺管癌、及びin situ小葉癌が挙げられる。
気道の癌の例として、限定するものではないが、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫及び中皮腫が挙げられる。
脳癌の例として、限定するものではないが、脳幹、視覚及び視床下部(hypophtalmic)の神経膠腫、小脳及び大脳の星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられる。
末梢神経系腫瘍の例として、限定するものではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。
内分泌系及び外分泌系の癌の例として、限定するものではないが、甲状腺癌、副腎皮質癌、クロム親和性芽細胞腫、及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。
男性の生殖器の腫瘍として、限定するものではないが、前立腺癌及び睾丸癌が挙げられる。
女性の生殖器の腫瘍として、限定するものではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、及び外陰の癌、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
消化管の腫瘍として、限定するものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢(gallblader)、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられる。
尿管の腫瘍として、限定するものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道の癌が挙げられる。
眼の癌として、限定するものではないが、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫が挙げられる。
肝臓癌の例として、限定するものではないが、肝細胞癌(線維層状変異があるか又は無い肝臓細胞癌)、肝芽腫、胆管癌(肝内胆管癌)、及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。
皮膚癌として、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌が挙げられる。
頭頚部癌として、限定するものではないが、喉頭/下咽頭/鼻咽頭/口咽頭癌、及び唇及び口腔癌が挙げられる。
リンパ腫として、限定するものではないが、AIDS-関連リンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫として、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。白血病として、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病が挙げられる。
形質細胞疾患として、限定するものではないが、多発性骨髄腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
これら障害はヒトで良く特徴づけされているが、他の哺乳動物でも同様の病因により存在し、本発明の医薬組成物で治療することができる。

治療用途では、いずれの通常の方法でいずれの通常の剤形でも本化合物を投与することができる。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入で、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与が挙げられる。好ましい投与態様は経口及び静脈内である。
本化合物を単独で投与してもよく、或いは該インヒビターの安定性を高め、又はある態様では本化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を与えるなど、他の活性成分などのアジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような併用療法は通常の療法より低用量を利用するので、当該薬剤を単剤療法として用いたときに発生する可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。上記化合物を通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一の医薬組成物とすることができる。この点に関しては、Cappola et al.：米国特許第6,565,880号及び米国特許出願第10/214,782号を参照されたい（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）。有利には、単一剤形で複数の化合物を一緒に投与することができる。いくつかの態様では、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し、当業者の理解範囲内である。或いは、本化合物を個別に投与することができる(逐次的又は同時に)。個別投与は投与計画のフレキシビリティーを高めることができる。

上述したように、本明細書で述べる化合物の剤形は当業者に既知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。これら担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成性散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形を調製する方法は既知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照）。投与レベル及び要求は技術的によく認識されており、当業者は利用可能な方法及び個々の患者に適した技術から選択することができる。ある態様では、用量レベルは、約１〜1000mg/70kgの患者の服用量である。1日1用量で十分であるが、1日5用量まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要とされうる。この点に関し、米国公開番号US 2003-0118575 A1も参照されたい。当業者には明かなように、個々の因子によって、より低いか又はより高い用量を必要とされうる。例えば、特有の用量及び治療計画は、患者の一般的な健康プロフィール、患者の障害の重症度と経過又は該障害に対する素因、及び治療医師の判断のような因子によって決まるだろう。

〔生物学的アッセイ〕
〔THF細胞内でのTNF生産の阻害〕
リポ多糖類刺激したTHF細胞内におけるTNFαの阻害を測定することによって、サイトカイン生産の阻害を観察することができる（例えば、W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97参照）。フェノールレッドとL-グルタミンを有し、追加のL-グルタミン(全部で4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)及びウシ胎児血清(FBS,3%)(GIBCO,全濃度は最終)で補充したRPMI 1640で、すべての細胞及び試薬を希釈した。無菌条件下でアッセイを行った；試験化合物製剤だけが非無菌だった。最初の原液をDMSO中で調製後、所望の最終アッセイ濃度の2倍高い濃度にRPMI 1640中で希釈した。125μlの試験化合物(2倍濃縮)又はDMSOビヒクル(コントロール、ブランク)を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790；無菌)にコンフルエントなTHP.1細胞(2×10⁶細胞/ml, 最終濃度；American Type Culture Company, Rockville, MD)を加えた。DMSO濃度は0.2%最終を超えなかった。細胞混合物を30分間、37℃、5%のCO₂で前インキュベート後、リポ多糖類(LPS；1μg/ml 最終；Siga L-2630, 大腸菌血清型0111.B4由来；-80℃の内毒素遮断蒸留H₂O中の1mg/ml原液として貯蔵)で刺激した。ブランク(刺激せず)はH₂Oビヒクルを受けた；最終インキュベーション体積は250μlだった。上述したように一晩のインキュベーション(18〜24時間)が進行した。5分間、室温、1600rpm(400xg)でプレートを遠心分離してアッセイを終了した；上清を清潔な96ウェルプレートに移し、市販のELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて分析するまで-80℃にて貯蔵した。非線形回帰(Hill方程式)でデータを解析してSASソフトウェアシステム(SAS institute, Inc., Cary, NC)で用量反応曲線を生成した。IC₅₀の計算値は、最大TNFα生産を50%減少させる試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、このアッセイで１uM未満のIC₅₀を有する。

〔他のサイトカインの阻害〕
特定のサイトカインについては、抹消血単球細胞、適切な刺激因子、及び市販のELISAキット(又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法)を用いる同様の方法によって、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を好ましい化合物で実証することができる（例えば、J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照）。
この出願で開示したすべての参照文献は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。

Claims

下記式の化合物；

（式中、Arは、

であり、
Xは、>C=O、-CH ₂ -又は-O-であり；
Z ₁ は、N又はCHであり；及び
R ⁶ は、
下記式のいずれかの化合物；