JP2008510812A5

JP2008510812A5 -

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Publication number: JP2008510812A5
Application number: JP2007530013A
Authority: JP
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2008-10-09
Anticipated expiration: 2025-08-23

Claims

下記式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

（式中：
nは1、2又は3であり；
Arは、下記環(i)：

（式中、A又はBの一方は窒素で、他方は炭素であり、R¹は、A又はBのどちらかに共有結合しており、窒素がN-R¹の場合、AとBの間に二重結合は存在せず；
R¹は、水素、NO₂、-N(R^c)₂、J-C(O)-N(R^c)-、J-S(O)_m-N(R^c)-から選択され、
或いはR¹は、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル若しくはC_3-7シクロアルコキシル、C_1-5アルキルチオール若しくはC_3-7シクロアルキルチオール、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上記各基は、可能な場合、任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよく；
或いはR¹は、下記式：

（式中、PはO、>CR⁹又は>NR⁹でよく、
gは1〜4、好ましくは1〜2であり、
R⁹は、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル又はC_3-7シクロアルコキシル、C_1-5アルキルチオール又はC_3-7シクロアルキルチオール、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びニトリルから選択され、上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよい）で表され；
R²は、水素、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルC_1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-5アルキル、オキソ、C_1-5アルキルS(O)_m-及びアミノ（任意にC_1-5アルキル、アリール又はアリールC_1-5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から選択される）；
下記環(ii)：

（式中、
R^1'は、水素、J-S(O)_m-、J-S(O)_m-NH-、J-NHS(O)_m-、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル又はC_3-7シクロアルコキシル、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、ヘテロ環、ヘテロ環C_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-6アルキル及びニトリルから選択され、上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよく；
R^2'は、ニトリル、J-S(O)_m-、J-O-C(O)-O-、NH₂-C(O)-(CH₂)_w-、H、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルC_1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-5アルキル及びアミノ（任意にC_1-5アルキル、アリール又はアリールC_1-5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；
下記環(iii)：

（式中、cは、5〜7員ヘテロ環式環である環dに縮合しているベンゾ環である）；
及び(iv)5員の窒素含有ヘテロアリール、又は任意にR¹又はR^xで置換されていてもよいヘテロ環式環
（各R^xは、C_1-6アルキル又はC_3-7シクロアルキル（それぞれ任意にC_1-3アルキルで置換されていてもよく、かつ任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、C_1-4アシル、アロイル、C_1-4アルコキシ（任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、C_1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO₂-CF₃から選択される）
から選択され；
上記各Jは、C_1-10アルキル及び炭素環（それぞれ任意にR^bで置換されていてもよい）から独立に選択され；
R^bは、水素、C_1-5アルキル、ヒドロキシC_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルチオ、アミノ、C_1-5アルキルアミノ、C_1-5ジアルキルアミノ、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ（上記各基は、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）から選択され、或いはR^bは、C_1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択される）；
Qは、N又はCR^pであり；
Yは、>CR^pR^v、-CR^p=C(R^v)-、-O-、-N(R^c)-又は>S(O)_mであり；
R^c、R^p 、R^v及びR^yは、それぞれ独立に水素又はC_1-5アルキルであり；
Xは、>C=O、-CH₂-、-N(R^c)-、-O-又は-S-であり；
Z₁は、-N-又は>CHであり；
Z₂は、-N(R^c)-、-O-又は>CH₂であり；
R^yとR⁶が一緒に、それらが結合している環原子からの架橋基を形成していてもよく；
mは、それぞれ独立に0、1又は2であり；
wは、1〜4であり；
R³、R⁴及びR⁵は、水素、C_1-6アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され；
R⁶は、以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、-C(O)H、-O-ヘテロ環（以下の定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、分岐若しくは不分岐C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アシル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）又はアリール（アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-5アルコキシカルボニル、-NR⁷R⁸又はNR⁷R⁸-C(O)-で置換されていてもよい）から選択され；
R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素、フェニルC_0-3アルキル（任意にハロゲン、C_1-3アルキル又はジC_1-5アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、或いはR⁷及びR⁸は、 C_1-2アシル、ベンゾイル又はC_1-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC_1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）である。）
式中：
Yが-O-、-S-、-NH-、-N(CH₂CH₃)-又は-N(CH₃)-であり；
Arが環(i)の場合：
R¹が水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-5アルコキシル及びニトリル（上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルでさらに置換されていてもよい）から選択され；
R²が水素、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルC_1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-5アルキル、オキソ、C_1-5アルキルS(O)_m-及びアミノ（任意に、C_1-5アルキル、フェニル又はフェニルC_1-5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から選択され；
Arが環(ii)の場合：
R^1'がH、C_1-6アルキル、J-S(O)_m-、J-S(O)_m-NH-、J-NHS(O)_m-、C_1-5アルコキシル、C_1-5アシルオキシ、NH₂-C(O)-(CH₂)_w-、ヘテロ環、ヘテロ環C_1-6アルキル、ヘテロアリール及びニトリル（上記各基は、可能な場合任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、或いは任意に、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ及びニトリルでさらに置換されていてもよい）から選択され；
R^2'がC_1-5アルキルS(O)_m-、J-O-C(O)-O-、C_1-5アルキル及びC_1-5アルコキシから選択され；
或いはArが環(iii)の場合：
環dが5〜6員ヘテロ環式環である、
請求項１記載の化合物。
式中：
Yが-N(CH₃)-であり；
Xが>C=O、-CH₂-又は-O-であり；
QがCHであり；
Arが環(i)の場合：
R¹が水素、C_1-6アルキル又はニトリルから選択され；
R²が水素、ハロゲン、C_1-5アルキル、C_1-5アルコキシ、オキソ又はC_1-5アルキルS(O)_m-から選択され；
Arが環(ii)の場合：
R^1'が水素、C_1-6アルキル、C_1-5アルキルS(O)_m-、C_1-5アルキルS(O)_m-NH-、C_1-5アルコキシル、(C_1-5アルキル)NH-C(O)-O-、NH₂-C(O)-(CH₂)_n-、モルフォリノC_1-6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選択される）、及びニトリルから選択され；
R^2'がC_1-5アルキルS(O)_m-、J-O-C(O)-O-、C_1-5アルキル及びC_1-5アルコキシから選択され；
或いはArが環(iii)の場合：
環dが、環cとdが縮合して以下の基：

（式中、Rは、それぞれ独立にH又はC_1-3アルキルである）
を形成するような5〜6員ヘテロ環式環である、
請求項２記載の化合物。
式中：
Jが、C_1-10アルキル、アリール及びC_3-7シクロアルキル（それぞれ任意にR^bで置換されていてもよい）から選択され；
R^xが、C_1-6アルキル（任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C_1-4アルコキシ（任意に、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO₂-CF₃から独立に選択され；
R^bが、水素、C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、C_3-8シクロアルキルC_0-2アルキル、アリール、C_1-5アルコキシ、C_1-5アルキルチオ、アミノ、C_1-5アルキルアミノ、C_1-5ジアルキルアミノ、C_1-5アシル、C_1-5アルコキシカルボニル、C_1-5アシルオキシ、C_1-5アシルアミノ、C_1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選択され、
或いはR^bが、ヘテロ環（ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択される）
及びヘテロアリール（アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される）から選択され；
かつ
R⁷が水素である、
請求項３記載の化合物。
式中：
Jが、C_1-10アルキル、フェニル、ナフチル及びC_3-7シクロアルキル（それぞれ任意にR^bで置換されていてもよい）から選択され；
R³、R⁴及びR⁵が、それぞれ水素である、
請求項４記載の化合物。
式中：
R⁶が存在し、かつ以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、-C(O)H、-O-ヘテロ環（下記定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸ 、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、分岐若しくは不分岐C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）、及びアリール（フェニル及びナフチルから選択される）（アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びアリールは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、C_1-3 アルキル、C_1-3 アルコキシ、モノ若しくはジC_1-3アルキルアミノ、アミノ又はC_1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）
から選択され；
R⁷及びR⁸が、それぞれ独立に水素、フェニルC_0-3アルキル（任意にハロゲン、C_1-3アルキル又はジC_1-5 アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、或いはR⁷及びR⁸が、C_1-2アシル、ベンゾイル又はC_1-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC_1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）である、
請求項５記載の化合物。
式中：
R⁶が以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、 -C(O)H、-O-ヘテロ環（下記定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、分岐若しくは不分岐C_1-5アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選択される）、及びフェニル（アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、モノ若しくはジC_1-3アルキルアミノ、アミノ又はC_1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）から選択され；
R⁷及びR⁸が、それぞれ独立に水素、フェニルC_0-2アルキル（任意にハロゲン、C_1-3アルキル又はジC_1-5アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、或いはR⁷及びR⁸がC_1-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC_1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）である、
請求項６記載の化合物。
式中：
R⁶が以下の基：
O-J、-C(O)-J、-C(O)-O-J、J-S(O)_m-NR⁷R⁸-、J-S(O)_m-、-C(O)H、-O-ヘテロ環（下記定義どおり）、-C(O)-NR⁷R⁸、-C(O)-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、C_1-5分岐若しくは不分岐アルキル、C_2-5アルケニル、C_1-3アルキル(OH)、オキソ、ヘテロ環（モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選択される）、及びフェニル（アルキル、アルケニル、ヘテロ環及びフェニルは、それぞれ任意に、1〜3個のヒドロキシ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、モノ若しくはジC_1-3アルキルアミノ、アミノ又はC_1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）から選択される、
請求項７記載の化合物。
式中：
R^yとR⁶が、任意に、それらが結合している環原子からのメチレン架橋基を形成していてよい、
請求項８記載の化合物。
式中、Arが、下記環(i)：

又は下記環(ii)：

（ここで、これら構造中のRはC_1-5アルキル）である、
請求項１記載の化合物。
式中、Arが、下記環(i)：

又は下記環(ii)：

である、請求項１０記載の化合物。
医薬的に有効な量の請求項１記載の化合物と、１種以上の医薬的に許容しうる担体及び／又はアジュバントとを含有する医薬組成物。
腫瘍学疾患を治療するための請求項１２記載の医薬組成物。
骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、リウマチ様関節炎、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の疼痛、脳卒中、心筋梗塞（単独若しくは血栓溶解療法後）、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎、血液透析に関連する症候群、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、壊死性全腸炎、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される疾患又は状態を治療するための請求項１２記載の医薬組成物。