TWI283665B

TWI283665B - Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use

Info

Publication number: TWI283665B
Application number: TW091120671A
Authority: TW
Inventors: Harshad Kantilal Rami; Mervyn Thompson; Paul Adrian Wyman
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2001-09-13
Filing date: 2002-09-11
Publication date: 2007-07-11
Also published as: NO20041003L; IL160755A0; US20090163506A1; HK1066534A1; PL369026A1; UY27446A1; SI1425277T1; NZ531137A; AP2004002982A0; HUP0401923A3; MXPA04002379A; EA007731B1; JP2005504074A; KR20100082390A; DE60230773D1; WO2003022809A2; KR101063679B1; JP4463552B2; AR038786A1; KR20040041610A

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新顆化合物’特別是具有藥理活性的尿素衍生物；其製備的方法；包含彼之組成物及其在醫藥上的用途，特別是治療不同的失調。香草精類（vanilloids)為一類天然及合成的化合物，其 5特色為存在香草基(4-經基-3 -甲氧基辛基）基團或官能性上相當的基團。其功能由此類化合物調節的香草精類受體 (VR-1) ’已廣泛地被研究’並且廣泛地被§zaiiasi及 .Blumberg回顧[美國藥理及實驗治療學會（The American Society for Pharmacology and Experimental 10 Therapeutics)，1999，51 冊，2 號]。不同結構之香草精類化合物的廣泛變化在此藝中為已知，例如：揭示於歐洲專利申請號EP 0 347 000及EP 0 4Q1 903、英國專利申請號GB 2226316及國際專利申請書、:出版號碼WO 92/09285中的那些。香草精類化合物 15 或香草精類受體調節劑的可特別注意實例為番椒鹼或反_ 8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，其是從胡椒植物 capsazepine 分離的办⑽，53, 1997, 4791)及〇lvanil 或-N-(4-每基-3-甲氧基节基）油驢胺(·/.她j 36, 1993, 2595) 〇 20 美國專利號碼1^ 3,424,760及1^ 3,424,761一兩者敘述一系列的3-脈基吼嘻。定，其被稱顯示止痛、中央神經乐統及生理樂理活性。這些專利特定地揭示分別為]_( 苯基-3-吡咯啶基-3-笨基尿素及1-(1-苯基-3-吡咯啶基）-3-(4-曱氧基笨基)尿素的化合物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 Μ Β7 五、發明說明（2) 國際專利申請書出版號碼WO 02/08221、W0 02/16317、WO 02/16318 及 WO 02/16319 各揭示某些香草精類受體拮抗劑、及其在治療與香草精類受體活性相關之疾病上的用途。 5 共同申請未決之國際專利申請書號碼 PCT/EP02/04802揭示一系列的尿素衍生物、及其在治療與香草精類受體活性相關之疾病上的用途。 , 根據本發明的第一個觀點，提供式（I)化合物： Η /f^(R2)q 1 (I) 或、其ft學可接受的鹽類、或其溶劑化物，其中 P & P’是獨立選自芳基及雜芳基； 15 R1及R2是獨立選自-H、鹵基、烷基、烷氧基、環烷基、芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、-CN、-N〇2、-OH、-〇CF3、-CF3、-NR4R5、-S(〇）mR6、-S(〇)2NR4R5 、-〇S(〇)2R6 、-〇S(〇)2CF3 、- 〇(CH2)XNR4R5、-c(〇)cf3、-C(〇)烷基、-C(〇)環烷基、-20 C(〇）芳烷基、-(：(〇)八1*、-(^(〇)(〇^2)\01^、-C(〇)(CH2)XNR4R5、-c(〇）烷氧基、-C(〇)NR4R5、-(CH2)xC(0) ^ a ^ > -(CH2)x0C(0)R6 > .(CH2)xOR6 ^ - (ch2)xr4r5、-(ch2)xc(o)nr4r5、-(ch2)xn(r4)c(o)r6、- (CH2)xS(0)2NR4R5、-(CH4)xN(R4)S(〇)2R6、-ZAr-、- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1283665 A? B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明 10 15 20 (ch2)xs(o)2r6、-(〇ch2)xs(o)2r6、-n(r4)s(o)2r6、- N(R4)C(0)R6 > .(CH2)xN(R4)S(0)2R6 > -(CH2)xN(R4)C(〇)R6 或-(CH2)xC(0)、j:完基； IV及R可為相同或同，並代表η或完基，或r4及r5與附於其上之原子一起形成Cw疊氮環烷、cw)(2-氡代）疊氮環烷環、或Cw聚亞甲基鏈，可選擇地以如〇或_nr7 的雜原子中斷。 z 為 Ο、S 或 NR7 ; R為烧基或芳基； R為鼠、院基或芳基； ill為】或2 ; η 為、1、2 或 3 ; ρ ’友q獨立為0、1、2、3或4 ; r 為' ·1、2 或 3 ; s為0、1或2 ;且 X 為 0、1、2、3、4、5 或 6; 其限制為該式（I)化合物不是選自下列的化合物： 1-(1-苯基-3-四氫σ比略σ定基)-3-笨基尿素； U(l-笨基-3-四氫吡咯啶基)-3-(4-曱氧基笨基)尿素； AM4-氟笨基）-AT-[(R)-i-((3-甲笨基）四氫吡咯啶基了2-基曱基)]尿素； ΛΜ2-溴笨基甲笨基）四氫吡咯啶基_3-基）]尿素：裝訂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1283665 A7 B7 五、發明說明（4) AM2-溴笨基）W-[((R)-l-(3-甲笨基）四氫吡咯啶基-2-基甲基)]尿素； /V-(4 -氣笨基）_yvf-[((s)-i-(3-甲笨基）四氮σ比口各σ定基-2 -基甲基)]尿素； 5 Λ/_(2- >臭笨基）-yVf-[((S)-l-(3 -甲苯基）四鼠口比口各口定基-2-基甲基)]尿素； Λ，-(4-氟苯基HV'-[((S)-l-(3-甲苯基)四氫哎咯啶基-3-基)]尿 •素；， ΛΜ2-溴苯基)-yV'-[((S)-l-(3-甲苯基）四氫啦咯啶基-3-基)]尿 10 素； AM4-氟苯基)-A^[((R)-l-(3-甲笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素；·‘ W-(4-氟笨基)-A^[((R)-M3-甲苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素卜 15 /V-(2-溴苯基)-yV'-[((R)-l-(3-氟笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素；萘基）W-[((R)-l-(3-曱笨基）四氫吡咯啶基-3-基）]尿素；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /V-(2,3-二氯笨基）-yVf-[((R)-l _(3_甲笨基）四氫吡咯二定基-3-20 基)]尿素； AM2-溴笨基)-A^[((S)-l-(3-氟笨基）四氫吡咯啶基-3-基）]尿素； /\^-(2->臭笨基）-"'-[((1^)-1-(4-亂基-3-甲苯基）四氮〇比略〇定基-3-基)]尿素；木紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1283665 Λ7 Β7 五、發明說明（5) "-(2-溴笨基）-A^[((R)-1 -(3,4-二氟笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； /V-(2-溴笨基)_AT-[((R)-l-(3-氟基-4-曱笨基）四氫吡咯啶基_ 3-基)]尿素； 5 /V_(3-氣基-2-甲笨基）-A^[((R)-l-(3-甲笨基）四氫吡咯啶基_ 3-基)]尿素； /V-(2,3-二氣笨基）W-[((R)-i-(3-甲笨基）四氫口比略〇定基、基)]>^素； /V-(2,5-二氯笨基）-AT-[((R)-l-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-3-10 基)]尿素；豕(2,3-二氣笨基）-AT-[((R)·! ·(3-敗苯基）四氫π比咯啶基i 基)]疼素； /V-(2,5-二氯笨基）省'-[((反)-1-(3-氟笨基）四氫σ比。各σ定基；基)]尿素； 15 氣基-2-甲苯基)-A^[((R)-]-(3-氟笨基）四氫吡咯啶基· 3-基)]尿素； /V-(3-氣基-2-甲笨基）-，-[((R)-1-(3,4-二氟笨基）四氫吡咯 v7定基-3-基)]尿素；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AM2,3-二氣基笨基）W-[((R)_ 1 _(3，4-二氟笨基）四氫吡咯啶 20 基-3-基)]尿素；八’-(2.5-二氣笨基)-^-[((11)-1-(3,4-二|^笨基）四氫吼洛咬基-3-基)]尿素； AK3-氣基-2-曱笨基)-Λ^[((Κ)-ΝΡ-氟基-4-曱笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素；及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） A7 B7 1283665 五、發明說明（6 ) AK2,3-二氣笨基）K((R)小(3·氟基I甲笨基）.四氫吡，各 σ定基-3-基)]尿素。在本發明之一個較佳觀點中，提供式⑴化合物的子集合-式(ΙΑ):

(ΙΑ) 或其樂學可接受的鹽或其溶劑化物，其中： P為笨基、萘基、喳Π林基或異喳α林基； Ρ’為莕基或吡啶基； 10 R!及I獨立選自-Η、鹵基、烷基、烷氧基、環烷基芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、_ CN、_N02、-OH、_OCF3、_CF3、NR4R、_S(0)mR6、一 S(〇)2NR4R5 、 -os(o)2r6 、 _0S(0)2CF3 、- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇(CH2)XNR4R5、-C(0)CF3、C(0)烷基、-C(0)環烷基、-15 C(〇）芳烷基、-(：(0)八1，、-(：(0)(0~12)\0尺6、- c(〇)(ch2)xnr4r5、-c(oy 烷氧基、-c(o)nr4r5、-(CH2)xC(0) II & ^ -(CH2)x0C(0)R6 ^ -(CH2)xOR6 ^ - (ch2)xr4r5、-(ch2)xc(o)nr4r5、-(ch2)xn(r4)c(o)r6、-(ch2)xs(o)2nr4r5、-(ch2)xn(r4)s(o)2r6、-ZA卜、-20 (ch2)xs(o)2r6、-(0CH2)xS(0)2R6、-N(R4)S(0)2R6、- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1283665 Λ7 B7 五、發明說明（7) n(r4)c(0)r6、-(ch2)xn(r4)s(o)2r6、-(ch2)xn(r4)c(0)r6 或-(ch2)xc(o)烷基； R4及可為相同或同，並代表Η或烷基，或R4及R5與附於其上之原子一起形成Cv6疊氮環烷、c3_6(2-氧代）疊 5 氮環烷環、或C5_8聚亞甲基鏈，可選擇地以如〇或-NR7 的雜原子中斷。 Z 為 0、S 或 NR7 ; ，R為烧基或芳基； R7為氫、烷基或芳基； 10 m為1或2 ; η 為〇、1、2 或 3 ; ρ及q獨立為0、1、2、3或4; r為1、2或3 ; s為0、1或2 ;且 15 X 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ; 其限制為該式（IA)化合物不是選自下列的化合物： 1·(Ν笨基-3-四氫吡咯啶基)-3-笨基尿素； N(l-笨基-3-四氫吡咯啶基)-3-(4-甲氧基苯基)尿素； ΛΚ4-氟苯基）W-[(R)-l-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-2-基甲 20 基]]尿素； ΛΜ2-溴苯基)W-[((R)-〗-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； "-(2-溴笨基）W-[((R)-l-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-2-基甲基)]尿素； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21(Κ\ 297公釐）裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 μ Β7 五、發明說明（ο 豕(4-氟苯基）-Λ^[((5)-1-(3-甲笨基）四氫吡咯啶基-2-基甲基)]尿素； ΛΚ2-溴笨基）-；Vf-[((S)-l-(3-甲苯基）四氫吨咯啶基-2-基甲基)]尿素； 5 ΛΚ4-氟苯基)-A^[((S)-l-(3-甲苯基）四氫口比咯啶基-3-基)]尿素； ΛΚ2-溴笨基)-；V'-[((S)-l-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿 •素；， #-(4-氟苯基)-"'-[((R)-l-(3-甲笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿 10 素； ΛΚ4-氟苯基)-A^[((R)-l-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素；·‘ ^(2-溴苯基)-A^[((R)-l-(3-氟苯基）四氫。比咯啶基-3-基)]尿素：‘ 15 W-(l-萘基）-A^[((R)-l-(3-曱苯基）四氫吡咯啶基-3-基）]尿素； Λ，-(2,3-二氣笨基）-A^-[((R)-1-(3-甲笨基）四氫吡口各淀基-3-基)]尿素； AM2-溴笨基)-yV'-[((S)-l-(3-氟笨基）四氫吡咯啶基-3-基）]尿 20 素； /V-(2- >臭苯基[((R)· 1-(4 -氣基-3-甲苯基）四氣口比口各σ定基-3-基)]尿素； ΛΗ2-溴苯基）-yV'-[((R)· 1 _(3,4_二氟苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

:»锊7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（9) ΛΚ2-溴笨基)-A^[((R)-l-(3-氟基-4-曱笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； W-(3-氯基-2-甲笨基)-"'-[((R)-l-(3-曱苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； 5 #-(2,3-二氯苯基）W-[((R)-1 -(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-3- 基)]尿素； yv_(2,5-二氯苯基）-A^[((R)_ 1 -(3-甲苯基）四氫吡洛啶基-3- •基)]辱素； yV-(2,3 -二氣苯基）-A/^-[((R)-1-(3 -氣苯基）四鼠0比17各σ定基-3_ 10 基)]尿素； yV-(2,5 -二氣苯基）-7V’-[((R)-1-(3 -亂笨基）四斑^比洛σ定基-3_ 基)]尿素； #-(3-氣基_2_曱苯基）_yV'-[((R)-l-(3-氣苯基）四氮〇比洛〇定基-3-基)]尿素； 15 AK3-氣基-2-甲苯基）-yV'-[((R)-l_(3,4-二氟苯基）四氫吡咯 σ定基-3-基)]尿素， Λ^(2,3-二氣基苯基）省'-[((11)-1-(3,4_二氟苯基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； /^(2,5-二氣笨基)-^-[((11)-14-(3,4-二氟苯基）四氫吡咯啶基-20 3-基)]尿素； Λ^(3-氣基-2-甲笨基)W-[((R)-l-(3-氟基-4-甲笨基）四氫吡 13各ϋ定基-3-基)]尿素，及 Λ^(2,3-二氣苯基）W-[((R)-l-(3-氟基-4-甲笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1283665 Λ7 B7 五、發明說明（10) 適當地，P為苯基、喳咁基或異喳咁基。更適當地，P為苯基、5-喳咁基、7-喳咁基或5-異喳咁基。較佳地，P為苯基或5-異喳啉基。適當地，P’為苯基。適當地，P’為吡啶基。 5 適當地，R1為鹵基、-CF3或烷基。較佳地，R1為氟基、氯基、溴基、-CF3、甲基或茗三-丁基。當p為2或3, R1基團可為相同或不同。適當地，p為1或2。較佳地，p為1。適當地，m為1。 10 適當地，η為0或1。較佳地，η為0。適當地，R2為鹵基、烷基、烷氧基、-CN或-CF3。較佳地，R2為氟基、氯基、溴基、甲基、OMe或_0卩3。適當地，q為1或2。較佳地，q為1。適當地，X為1、2或3。 15 當q為2或3, R2基團可為相同或不同。當q為2，R2特佳的實例為3,4-二氟基、3-氟基-4-曱基、3 -曱基-4-氟基、3 -氯基-5-三氟甲基、3 -氮基-5-二氟甲基及3-氰基-6-二氣曱基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適當地，r及s具有使其定義4-7員環的值_。較佳 20 地，r及s具有使其定義5或6員環的值。最佳地，r及s 具有使其定義5員環的值。根據本發明之一個更佳的觀點，提供式（I)化合物的子集合-式(IB): -12- 識本紙張尺度適用中國國家標卿，規格（《

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 μ B7 五、發明說明（1 1 ) (IB) 或其藥學可辑受的鹽或其溶劑化物，其中： P為苯基、萘基、喳咁基或異喳咁基； 5， RI及R2獨立選自-H、鹵基、完基、：!:完氧基、環'j：完基、芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、-CN、-N〇2 、 -0Ή 、 -〇CF3 、 -CF3 、 -NR4R5 、 -S(〇)mR6 、 -s(〇)2nr4r5 、 -os(o)2r6 、——os(〇)2cf3 、- 〇(CH2)XNR4R5、-C(〇)CF3、-C(0)烷基、-C(〇）環烷基、-10 cf〇）環烷基、-C(〇)Ar 、-C(〇)(CH2)X〇R6 、-C(0)(CH2)xNR4R5、-C(〇）烷氧基、-C(〇)NR4R5、-(CH2)xC(0) ^ a ^ ' -(CH2)x0C(0)R6 > -(CH2)xOR6 ^ - (CH2)XR4R5、-(ch2)xc(o)nr4r5、-(ch2)xn(r4)c(o)r6、- (CH2)xS(0)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(0)2R6、-ZAr-、-15 (ch2)xs(〇)2r6、-(och2)xs(o)2r6、-n(r4)s(〇)2r6、- n(r4)c(o)r6、-(ch2)xn(r6)s(o)2r6、-(ch2)xn(r4)c(〇)r6 或-(ch2)xc(o)烷基； R4及R5可為相同或同，並代表H或烷基，或R4及R5與附於其上之原子一起形成Cw疊氮環烷、c3_6(2-氧代）疊 20 氮環烷環、或C5_s聚亞曱基鏈，可選擇地以如〇或-NR7 的雜原子中斷。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

:^ ry 1283665 A7 B7 五、發明說明（I2 Z為〇、S或NR7 ;

Rh為烧基或芳基； R7為氫、烷基或芳基； 1ΊΊ為1或2 ; η 為〇、1、2 或 3 ; ρ及q獨立為〇、1、2、3或4; r為1、2或3 ; s為〇、1或2 ;且 X 為 0、1、2、3、4、5 或 6。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 適當地，R為函基、經基、烷基、烷氧基、_cF3、_ N〇2、-CN、-OCF3、胺基或單·或二烷胺基。較佳地，r1 為鹵基、-CF3或烷基。更佳地，Rl為溴基 '氣基、氟基、-cf3、甲基或茗三-丁基； 7 適當地，R1為鹵基、祕、絲、烧氧基、切、_ N〇2、-CN、-〇CF3、胺基或單碱二烧基。較佳地，r2為鹵基、烷基、烷氧基、-CN或<6。較佳地，R2為溴基、氣基、氟基、甲基、-〇Me或_cf3。適當地，ρ及q獨立為〇、1或2;且適當地，r及s獨立為1或2。適當地，X為1、2或3。一根據本發明之特別有興趣的式（IB)化合物為實例^ 23、M、29、34-39、44_50 及 55_76號(下表丨中代表）、或其樂學可接受的鹽或其溶劑化物。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1283665

五、發明說明（13)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IC) 5或其举學可接受的鹽或溶劑化物，其中： P為苯基、萘基、喳唯基或異喳σ林基； R1及R2獨立選自鹵基、羥基、烷基、烷氧基、_CF3、_ NO〗、-CN、-〇CF3、胺基或單-或二烷胺基； η 為 d、1、2 或 3 ; 10 p及q獨立為〇、1、2、3或4; r為、' 1、2或3 ;且 s為0、1或2 ; 其限制為該式（I)化合物不是選自下列的化合物： 1-(1-苯基-3-四氫吡咯啶基)-3-苯基尿素；丨5 1-(1-笨基-3-四氫Π比略σ定基)-3-(4-甲氧基苯基)尿素； /ν-(4-氟笨基）-AT-[((R)-i-(3-·曱笨基）四氫吡咯啶基-2-基曱基)]尿素； W-(2-溴笨基)W-[((R)-l-(3-曱笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿素； 20 Λ^(2-溴苯基）-；Vf-[((R)-l-(3-甲笨基）四氫吡咯啶基-2-基甲基)]尿素； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283665 A7 B7 五、發明說明（14) Λ/_(4-氟笨基）-A^-[((S)-l-(3-甲苯基）四氫吡咯啶基-2-基甲基)]尿素； ΛΜ2-溴苯基）-A^-[((S)-l-(3-曱苯基）四氫吡咯啶基-2-基甲基)]尿素； 5 A/-(4-氟苯基)-yV'-[((S)-1-(3-甲笨基）四氫°比〃各ϋ定基-3-基)]尿素； Λ/-(2-溴苯基）-Ar-[((S)-l-(3-曱笨基）四氫吡咯啶基-3-基)]尿、素；， yV-(4-|L笨基)-yv'-[((R)-l-(3-甲苯基）四氫σ比洛σ定基—3·基)]尿 10 素： yV-(4-氟苯基)-AT-[((R)-l-(3-甲笨基）四氫σ比洛。定基-3-基)]尿素；·‘ 八’-(2·溴苯基)W_[((R)-l-(3-氟苯基）四氫吼α各咬基-3-基)]尿素卜 15 卜萘基）W-[((R)-N(3-曱笨基）四氫吡咯啶基-3-基）]尿素； ΛΜ2,3-二氣笨基）-，[(⑻小(3-曱笨基）四氫吡咯啶基-3_ 基)]尿素；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基)省L [(⑸-1·(3-氣苯基）四氫σ比略σ定基_3_基)]尿 20 素：一 ΛΗ2-溴笨基氟基-3-甲笨基）四氫吡咯啶基_ 3-基)]尿素；八，-(2_溴苯基）^-[((RH _(3,4_二氟笨基）四氫吡咯啶基基)]尿素； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） 1283665 a? Β7 五、發明說明（15 ) 〜^ ΛΜ2-溴笨基)W-[((RK1-(3-氟基-4-甲笨基）四氣吼〇各一 & 3-基)]尿素； Ια AM:)-氣基I曱笨基）W-[((R)-H3-甲笨基）四氫吸〇各。定& 3-基)]尿素； 5 ΛΜ2,3-二氣笨基）^-[((R)-l-(3-甲苯基）四氫吡〇各。定& 基)]尿素； W(2,5-二氣苯基）-AT-[((R)-l-(3-甲苯基）四氫吡哈。定義3 *基)]尿，素；土 - ΛΜ2,3-二氯苯基）-Ar-[((R)-H3-氟苯基）四氫吡。各。定基^ 10 基)]尿素； /V-(2,5-二氣笨基）-A^[((R)-l-(3_氟苯基）四氫吡咯。定基j 基)]尿素； Λ，二(3 -氣基-2 -甲笨基)-A^-[((R)_l-(3 -氟笨基）四氫吡％ σ定& 3-基)]尿素； 1 丨5 則3-氣基-2-曱笨基HT-[((R)-l-(3,4-二氟苯基）四氫〇比口各 ϋ定基-3-基)]尿素； /V-(2,3-二氣基苯基）-，[((R)小(3,4-二氟苯基）四氫。比^各。定基-3-基)]尿素；經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 ΛΜ2,5-二氣笨基）-AT-[((R)-r-(3,4-二氟笨基）四氫吡咯。定基_ 20 3-基)]尿素； /V-(3-氣基-2-甲笨基）-A^[((R)-l-(3-氟基-4-曱笨基）四氫。比咯啶基-3-基)]尿素；及 ΛΜ2,3-二氣苯基）W-[((R)-l-(3-氟基-4-甲笨基）四氫吡咯 σ定基-3-基)]尿素。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1283665 Δ7 Α7 ---- Β7

適畲地，P為笨基、喳咁基或異喳σ林基；適當地，R1為完基。較佳地，Ri為曱基。適當地’ R2為鹵基或、j:完基。適當地，r2為氟基或甲基。 ’ 適當地，p及q獨立為0、1或2。適當地，r及s獨立為1或2。 …根據本發明、特別有興趣的式（C)化合物是實例24-27、30-33、40-43及51-54號(在下表1中說明）、或其藥學可接受的鹽類或其溶劑化物。 10 式⑴的某些碳原子為對掌碳原子，如該碳原子以，，*，， I示’並且因此式（I)化合物可以立體異構物存在。本發月$伸至所有的光學異構物，如：式⑴化合物之立體異構物幵/式’包括對映異構物及其混合物，如：消旋異構物。不同的立體異構物形式可以習用的方法將一個從另一個丨’中分離或解析，或任何所給的異構物可以習用的立體特定或不對稱合成獲得。較佳的式（I)化合物具有r型態的C*碳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在此的某些化合物可以不同互變形式存在，並且被了解成本發明包含所有此類的》互變形式。 2〇如上所指出的，式（I)化合物可形成鹽類，特3,丨是藥學可接受的鹽類。適當的藥學可接受鹽類是此藝中習用的那些，並且包括敘述於·人作从7. 1977, 66, 1_19中的那些，如：酸加成鹽類。適當的藥學可接受鹽類包括酸加成鹽類。 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1283665 at B7 五、發明說明（π) 適當之藥學可接受的酸加成鹽類包括與無機酸的鹽類，該無機酸例如：鹽酸、氫溴酸、正碟酸或硫酸：或與有機酸的鹽類’該有機酸例如：甲烧石黃酸、甲笨石黃酸、醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、丁二 5酸、水楊酸、順丁烯二酸、甘油基磷酸或乙醯基水楊酸。藥學上不可接受之式（I)化合物的鹽類及/或溶劑化、物，可用做製備式（I)化合物之藥學可接受鹽類及/或溶劑化物、或式（I)化合物本身的中間體，並且此形式為本發 10 明的另一個觀點。式（I)化合物可以結晶或非結晶形式製備，並且若為結晶，可選擇地經水合或經溶劑化。本發明在其範β壽中包把化學計量之水合物及包含不同份量水的化合物。、、適當的溶劑化物包括藥學可接受的溶劑化物，如：水 15 合物。溶劑化物包括化學計量之溶劑化物及非化學計量之溶劑化物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如在此所用地，術語”烷基，，做為基團或基團的一部份，意指直鏈或有支鏈的飽和脂族烴基團，包含1至】2 20個碳原子，適當為1至6個碳原子。此烷基團特4彳包括甲基（“Me”）、乙基（“Et”）、正-丙基（“Pf1〗，，）、異-丙基 (‘W’，）、正-丁基（‘‘BUn，，）、第二-丁基（‘‘Bus，，）、第三-丁基 (“Bul”）、戊基及己基。其中適當地，此類烷基團可以一或多個選自鹵基（如：氟基、氣基、溴基）、-CN、{卜、·

1283665 Α7 Β7 五、發明說明（18) OH、-OCF3、C2-6烯基、C3_6炔基、CN6烷氧基、芳基及 —-C2-6 烷胺基的基團取代。如在此所用的，術語”烷氧基”做為基團或基團的一部份，意指烧醚基團，其中術語”烧基”為如上所定義的。 5 此烷氧基團特別包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙基、正-丁氧基、異-丁氧基、第二_丁氧基及第三-丁氧基。其中適當地，此類烷氧基團可以一或多個選自鹵基 .(如：氟基、氣基、溴基）、-CN、-CF3、-OH、_OCF3、Cu 院基、C2-6稀基、C3-6快基、芳基及二-C2-6纟完胺基的基團 10 取代。如在此所用的，術語”芳基”做為基團或基團的一部份，意指碳環狀芳香基團（“Ar”）。適當地，此類芳基團為 54員單環基團或8-10員融合(fused)雙環基圑，特別是苯基(？Ph”）、雙苯基及萘基，特別是萘基及苯基。 15 如在此所用的，術語”雜芳基”做為基團或基團的一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製部份，意指穩定的5-7員單環狀或7-或10-員雙環狀雜環芳香環，其包含碳原子及從1至4個獨立選自由N、0 及S所組成之族群的雜原子。較佳的是:在芳香雜環中S 及Ο原子的總數不多於1。適當雜芳基團的實例包括、 20 但不限於：。丫。定基、azociny 1、辛味唾醯基、笨並咬^南基、笨並硫呋喃基、苯並硫苯基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異 σ塞吐基、笨並味σ坐基、吟ϋ坐基、叶σ林基、色滿基、色稀基、肉咁基、十氫4咁基、2Η，6Η-1，5,2-二噻嗉、二氫基 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1283665 五、發明說明（19 ) 笨並呋喃基、呋喃基、一氧二氤二烯伍圜基、味唑基、 1H-吲唑基、吲哚滿基、吲哚基、異笨並呋喃基、異色滿基、異叫丨σ圭基、異叫| σ朵基、異σ奎咐基、異嗔σ圭基、異。惡嗤基、萘。定基、σ惡二嗤基、1,2,3-σ惡二α坐基、|,2,4_a惡二α圭 5 基、丨，2，5 - °惡—σ坐基、1，3 3 4 -σ惡一'唾基、嗔σ坐基、。密σ定基、酞嗉基（phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、嘴、π秦基、吡唑基、吼咬σ惡唾基、°比淀喃嗅基、吼。定嗟σ坐基、吼σ客基、、喳唑咁基、喳σ林基、笨駢^派嗪基、四氫基異喳咐基、四氫基喳咁基、6Η-1，2,5-噻二唑基、l，2,3-噻二唑基、ι，2,4-10 嘻二σ坐基、1，2,5-σ塞二。坐基、1，3,4_嗔二嗤基、嗔。坐基、口塞吩基、嗟吩嗔唾基、噻吩嗯唑基、噻吩咪唑基、0塞σ秦基、〗，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、丨，2,5-三唑基、ι，3,4-三嗤基及咕0頓基。 '在此所用之術語”鹵基”，除非另述之，敘述選自氟 15 (“氟基’’）、氯(“氣基”）、溴(“溴基”)或碘(“碘基，，)的基團。在此所用之術語”萘基”，除非另述之，表示蒸基及奈-2-基兩個基團。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明也提供製備式（I)化合物或其藥學可接受鹽的方法，包含將式（Π)化合物：

其中R1、Ρ及ρ為式⑴中所定義的，與式（111)化合物偶合:

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐 B—(CH2)n

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（2() (R2)c 5 其中P’、R2、η、q、r及s為式（I)中所定義的，並且A及 B包含適當的官能基，其能一起反應形成尿素基團；並且之後，如需要，進行一或多個下列反應： • G)轉化一個式⑴化合物成為另一個式（I)化合物； (ii)移除任何保護基團； 10 (iii)製備形成之化合物的鹽或溶劑化物。適當A及B基團的適當實例包括： (a) A為-N=C=〇且B為NH2 ;或A為NH2且B為 ' Ν=(Ι^〇；或 (b) 、Α為ΝΗ2且Β為ΝΗ2，與適當的尿素形成劑一起。 15 在方法（a)中，反應在如二氯甲：J：完或丙腈的惰性溶劑中進行。在方法（b)中，尿素形成劑可為羰基二咪唑或光氣或三光氣（triphosgene)，並且在如：二乙醚、四氫吱喃或二氯曱烷的惰性有機溶劑中、室溫或升溫下、在如：三乙基胺 20 或吡啶的鹼存在下進行。一式⑴不對稱尿素化合物的另一個合成方法是從二芳基碳酸酯，經由相對應之胺基甲酸酯。此一方法論由 Freer 等人敘述（Synthetic Communications, 26(2), 331-349, 1996)。習知此藝者領會：此一方法論可容易地被接受用來 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（21) 製備式⑴化合物。習知此藝者領會：會需要在一些上述步驟期間保護某些有反應性的取代基。標準的保護及脫保護技術，如可使用在Greene, T.W. “有機合成中的保護基團（Protective 5 groups in organic synthesis)’’，New York，Wiley( 1981)中敘述的那些。例如：一級胺可被保護為鄰苯二甲醯亞胺、苄基、苄氧羰基或三笨甲基衍生物。羧酸基團可被保護成 .酯類。醛或酮基團可被保護成縮醛、縮酮、硫基縮醛、硫基縮酮。此類基團的脫保護是使用此藝中已熟知的習 10 用步驟來達成。式（III)化合物可以式（IV)化合物的反應來製備： ' (IV) 15 其中P’是關於式⑴所定義的，並且R2'為R2如上所定義的或其經保護形式。L1是離去基團，並且q為如上所定義的；與式（V)化合物反應：

其中B’是如上所定義的B或其經保護的形式，並且η、r 及s是如上所定義的。適當地，L1為鹵素，如：氣。適當地，式（V)化合物為經活化的形式，例如：離子形 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

A7 B7 1283665 發明說明（22) 式。此經活化的形式是使用習用偶合反應方法來製備，例如：將式（IV)與（V)化合物在如碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽存在下、於如二甲基甲醯胺之非質子性溶劑中反應，使用適於所選之特別方法的反應條件，例如：100°C的升溫下。 5 式（IV)與（V)彳匕合物為商業上可獲得的，或以已知的步驟製備，如：對式（IV)化合物為//e/Grocy/a, 1 984, 22〇)，117 及 J. Chem. Soc· Perkin 1，1988, 4, 921、和對式 ' (V)化合物為乂 (：/?撕.1992, 35(10)，1764 中所敘述的’或是以類似這些揭示方法的方法。 10 樂學可接受的鹽類可習用地以與適當的酸或酸衍生物反應來製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 $ (I)化合物及其藥學可接受的鹽類具有香草精類受鹽為抗劑（VR1)活性，並且被認為有治療或預防某些失調\或治療與之相關之疼痛的潛在用途，如：疼痛、慢性 15 疼痛 '神經性疼痛、術後疼痛、後風濕關節痛、骨關節痛、背痛、内臟疼痛、癌症疼痛、痛覺過敏、神經痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、神經病變、腕隧道症、糖尿病神經病變、HI V-相關神經病變、後皰疹神經痛、纖維肌痛、神經炎、坐股神經痛、神經傷害、局部缺血、神經 20 退化、中風、中風後疼痛、多重硬化症、呼吸疾％、氣口而、咳漱、COPD、氣管收縮（broncho constriction)、發炎失調' 食道炎（oesophagitis)、胃痛、巴瑞氏生化組織 (Barrett’s metaplasia)炎、吞嚥困難、胃食道回流失調 (GERD)、胃及十二指腸潰瘍、功能性消化不良、刺激性 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1283665 A7 B7 五、發明說明（23 ) 腸炎、發炎性腸炎、結腸炎、克龍氏病（Crohn’s disease)、骨盆過敏、骨盆疼痛、月經疼痛、腎絞痛、尿失禁、膀胱炎、燒傷、癢、牛皮癬、搔癢、嘔吐（在此稱為”本發明之失調”）。 5 因此，本發明也提供式（I)化合物、或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，用做一種活性治療物質，特別治療及/ 或預防本發明之失調。、特別地，本發明提供式（I)化合物、或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防疼痛。 10 本發明進一步提供一種治療或預防失調的方法，其中香草精類（VR1)受體的拮抗作用在包括人類的哺乳動物上為有益的，特別是對本發明之失調，其包含對需要其之哺'乳動物施用治療有效份量的式（I)化合物、或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。 15 本發明提供式（I)化合物、或其藥學可接受的鹽或溶劑化物在製造藥物上的用途，該藥物用於治療或預防其中香草精類（VR1)受體之拮抗劑為有益的失調，特別是本發明之失調。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為了使用本發明之化合物於治療上，其一般根據標準 20 藥學實施被調配成醫藥組成物。因此，本發明也喪供一種醫藥組成物，其包含式（I)化合物、或其藥學可接受的鹽或溶劑化物、和其藥學可接受的載體或輔劑。本發明之醫藥組成物，其可適當地在室溫及大氣壓下以混合物製備，通常適於口服、非腸胃的、直腸施用或 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）

五、發明說明（24 1283665 膀胱内施用到膀胱，並且可丸，製劑、粉末、微粒、旋劑、重☆藥卩月夕囊、0服液體之溶液、懸浮物或栓劑的步/粉末、可㈣或可灌注常是較佳的。 W。可口服施用的組成物通 5 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 用於口服施用之藥片及膠囊可以是單位劑且可包含習用的輔劑，如：點八 '亚 , 木片可根據一般醫藥每 %中已熟知的方法來被塗覆。 -桌戶、口服液體製劑可為例如.斗、、，^ / 生或油性懸浮物、溶、凉、乳化物、糖漿或丹藥的形式， / 式，在使用前與水或其他適當 ^ ^ Φ1 -, > 9某W物重組。此類液骨鱼製劑可包含習用添加物，如，A 、 ^ 人、〜 · 恝汗劑、乳化劑、非水性據 " '杨（其可包括可食的油類）、防庶 … 的香味劑或色料。M)防腐劑，並且若想要之習用 H腸胃施心言’流體單位料形式可使縣發明借…：的鹽及經消毒的媒介物來製備。錢合物，取決於媒介物及所用之濃度’可縣浮或溶解於該媒介物中。在製備溶液 ^ g, ^ 、，上田中，该化合物可被溶角千用來注射，亚且在填充到適當主n、+田J脱或安瓿之前過濾消毋且被封叙。優越地，如局部麻 .^ ^ ^ ^ 勹丨躁酐劑、防腐劑及屢衝劑的輔被浴解於媒介物中。對辦力 ^ κ * μ *，曰刀杨疋性，該組成物在 ^到樂水瓶之後可被冷;東，並且在真空下移除水。非月麥月懸洋物實質上以相同的方式妒 w - '表備，除了該化合物被心在媒介物中、而非被溶解，並且消毒不能以過濾完 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐 A7 B7

1283665 ^ 。亥化合物可以在懸浮於經消毒之媒介物前曝露於環氧乙烷中/肖毋。優越地，界面活性劑或濕潤劑被包括在組成物中，以加速化合物的均勻分佈。 • 該組成物可包含從0.1❹/❹至99重量％的活性物質，較 5佳是從1〇%至60重量％，取決於施用的方法。用於治療前述失調之化合物的劑量依失調之嚴重性、患病者體重及其他類似的因素，以通常的方式來變化。、為了乐統性施用，對治療疼痛是有用的劑量份量是每公斤骨豆重彳文0.01毫克至100毫克。然而，做為一般指導，丨〇適當的單位劑量可以是0.05毫克至1000毫克，更適當的為0.05至20、20至250、或〇·ι至500 〇毫克，例如： 0.2至5及0.1至250亳克；並且此單位劑量可以是一天多'於一次施用，例如··一天兩或三次，使得總日劑量的範圍是約0.5至1000亳克，並且此治療可延長為幾週或幾 15 個月。當根據本發明施用時，無不可接受之毒性效果與本發明之化合物一起被指出。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所有的出版品，包括但不限於本說明書中引用的專利及專利申請書，在此被併入本文為參考，若各個別出版 20 品被特定並個別地指出，如完整指出地被併入本或為來考。 ’ 下列的敘述及實例說明本發明之化合物的製備。縮寫

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2U)X -27- 1283665 A7 B7 五、發明說明（26 ) BINAP - 2,2，_雙(二苯基膦基)-1，1，_二萘基 HPLC-高效液態色層分析 M g S 0 4 -硫酸鎮 TFA -三敗醋酸 5 DCM-二氯甲烷敛述1 | (R)-1 -(5 -二亂甲基ϋ比°定-2-基)-洛σ定-3 -基丨胺基甲酸第三丁酯（D1) 10 在乾燥二甲基甲醯胺（100毫升）中的2-氣基-5-三氟甲基吡啶(7·3克，0.04莫耳）及3R-(+)-3-(茗三-丁氧基羰胺基）吼嘻咬（7.5克，0.04莫耳）溶液，被添加到粉末的碳酸鉀<6.6克，0.05莫耳），並且反應在100°C下加熱7小時並且被冷卻。溶劑在減壓下被移除，並且殘餘物在醋酸 15 乙酯及水中分佈。有機相被分離、乾燥（MgS〇4)並且過濾。在減壓下移除溶劑產生固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在氧化矽膠上、以醋酸乙酯及DCM沖提（梯度沖提，最多20%)做色層分析，產生為白色固體的標題化合物。 20 一敘述2 (R)_l-(5-三氟甲基吡啶_2_基吡咯啶-3·基胺（D2) 在DCM(80毫升)中的Dl(11.5克，0.04莫耳）溶液被冷卻（冰浴），並且添加三氟醋酸（過量，50毫升）。反應被 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（27) 加溫到室溫、攪;拌3小時，並且在醋酸乙醋及水性氫氧化鈉中分佈。有機相被分離、乾燥（MgS〇4)並且過濾。在減壓下移除溶劑產生黃色油的粗製產物。在減壓下球對球(bulb to bulb)蒸鶴起初產生油狀的標題化合物，其被靜 5 置結晶。敘述3 、1,3-二甲基-5-硝基異喳咁(D3) 在濃硫酸（15毫升）中的1，3-二甲基異喳咁[(C/^m. L抓. 10 1983, 791頁），2.39克、15.20毫莫耳]被冷卻到<4t。在濃硫酸中的硝酸鉀（1.69克、72毫莫耳）溶液被逐滴添加，保持溫度低於4°C。在完成添加之後，該溶液在此溫度下再攪拌2小時，然後加溫1小時到室溫。反應混合物被倒入冰水中，並且溶液以氫氧化鈉驗化，並且以 15 DCM萃取。萃取物以鹽水洗滌、乾燥並且濃縮成黃色固體。以氧化矽膠色層分析純化產生黃色結晶固體的標題化合物。敘述4 2〇 5-胺基-1,3-二甲基異喳咁(D4) — 在曱醇中之D3(2.01克，9.94毫莫耳）與10%在木炭上之紀（1克）的溶液在大氣壓下氫化1小時。觸媒被過渡掉並且濾液在減壓下濃縮，產生灰白色固體的標題化合物。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1283665 Λ7 Β7 五、發明說明（28 ) 敘述5 3-甲基-5-硝基異喳咁(D5) 在濃硫酸(30毫升）中的3-甲基異喳咁（5.4克、0.038 5 莫耳）溶液被小心地添加到在濃硫酸(23毫升）中的硝酸鉀 (4.25克、1·1當量）溶液中，同時維持溫度低於<4°C(冰浴）。連續攪拌2小時並且然後溫度升到室溫。反應再攪；拌3小時，並且然後被倒入冰-水淤漿（500毫升）中。使用固體碳酸鉀中和，產生黃色固體，其被過濾並且以水洗 10 滌。粗製產物被溶解於乙醇（200毫升）中、過濾並在減壓下濃縮，產生黃色固體的標題化合物。敘:述6 5_胺基-3-甲基異喳啉(D6) 15 標題化合物從D5、使用敘述4概述的步驟製備。敘述7 yV-(2,2，-二甲氧基乙基)_(1·苯基）乙基胺(D7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在乙腈（150毫升）中的α-甲基苄基胺(8.37克，0.07莫 20 耳）及溴基乙醛二甲基乙縮醛（11.67克，0.07莫耳¥容液被加熱回流2天並且冷卻。該固體被過濾掉，並且濾液在減壓下濃縮，留下油狀物。在氧化矽膠上用醋酸乙酯做色層分析，產生油狀的標題化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1283665 A? B7 五、發明說明（29 ) 敘述8 1-甲基異喳咁(D8) 在2小時期間對經冷卻之氣基硫酸（16毫升，-10°C) 小心地添加D7(5克、0.024莫耳）。反應被容許加溫到室 5 溫，並連續攪拌3天。然後反應被倒入冰-水淤漿（500毫升）中、使用固體碳酸鉀鹼化，續以使用DCM萃取。有機相被分離、在MgS04上乾燥、過濾並且在減壓下濃 .縮，留下油狀物。在氧化矽膠上以醋酸乙酯沖提做色層分析，產生為黃色油的標題化合物。 10 敘述9 1-甲基_5_硝基異喳咁(D9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :在濃硫酸(2.5毫升）中的D8(l克、7毫莫耳）溶液被冷卻（S4°C )，並且在10分鐘内添加濃硝酸（1毫升）。反應被 15 攪拌30分鐘並且然後在60°C加熱2小時。在冷卻之後，反應混合物被倒入冰水淤漿（100毫升）中，並且使用固體碳酸鉀鹼化，續以使用DCM萃取。有機相被分離、在 MgS〇4上乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，產生白色固體的標題化合物。 20 一敘述10 5-胺基-1-甲基異嗤0林(〇1〇) 標題化合物從（D9)、使用敘述4概述的步驟製備。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） Α7 Β7 1283665 五、發明說明（3()) 钦述Π |(R)-H3_甲笨基)』比咯啶_3_基丨胺基甲酸第三丁酯（DU) 在丨，4-二氧陸圜（無水，50毫升）中的bINAP(].25 克^ I旲耳）、醋酸ί巴(0. j克、1.3毫莫耳）、碳酸絶(6.6 "克、ϋ.02莫耳）、3_溴基甲笨(4.6克、0.027莫耳）及（3R)-(+)-3-(茗三-丁氧基羰胺基）吡咯啶（25克，〇〇13莫耳）懸洋液在氬氣下被加熱回流18小時。冷卻之後，溶劑在減 ;壓下被移除，並且殘餘物在DCM及水中分佈。有機相被分離、在MgS〇4上乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，留下 10 油狀物。在氧化矽膠上以醋酸乙酯及己烷（梯度，最多 4%)沖提做色層分析，產生為灰白色固體的標題化合物。敍:、述12 (R)fU(3-甲苯基卜吡略啶-3-基胺（D12) 15 在(丨·2毫升）及DCM(1.2毫升）中的D1丨（2.07 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製充、7.5毫莫耳）溶液在室溫下被攪拌小時。溶劑在減壓下被移除，並且殘餘物在DCM及水性碳酸氫鈉中分佈。有機相被分離、在MgS〇4上乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，留下油狀的標題化合物。 20 一敘述13 (R)-l-(3-氟笨基°比略咬-3-基)胺基甲酸農三-丁酯（£>13) 標題化合物從（3R)-(+)-3-(茗三-丁氧基羰胺基）σ比咯咬及丨-溴基-3-氟基笨 '使用敘述Η中概述的步驟製備。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨(）.\ 297公釐） A7 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 1283665 B7 五、發明說明（3i) 敘述14 (1^)_1-(3_亂笨基）11比洛咬-3-基）胺（[)14) 標題化合物從D13、使用敘述〗2概述的步.驟製備。 5 故述15 (R)-1-(3,4-二氟苯基）口比洛淀-3-胺基甲酸農三-丁酯（d 15) • 標題化合物從（3R)-(+)-3-(農三_丁氧基幾胺基）吡洛口定及4->臭基-1，2-二氟基苯、使用敛述1 1概述的步驟製備。 10 敘述16 丨_(3,4_二氟苯基)-吡咯啶-3-基胺（D16) 〜標題化合物從D15、使用敘述12概述的步驟製備。 Λ 15 敘述〖7 (R)-l-(3-氟基-4·甲苯基”比咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 (D17) 標題化合物從（3R)-(+)-3-(農三-丁氧基羰胺基）σ比咯啶及4-溴基-2-氟基笨、使用敘述11概述的步驟製備。 20 — 敘述18 (R)-l-(3·氣苯基-4-甲苯基)-^比口各0定-3-基胺（D18) 標題化合物從D17、使用欽述1 2概述的步驟製備。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2U)x 297公釐）

λ X iT ：> tn r：t

1283665 Λ7 ______ B7 五、發明說明（32) 敘述19 (2,2_二乙氧基乙基M2-氟苄亞甲基）胺（D19) 2-氟笨醛(7.45克）被添加胺基乙醛二乙基縮醛（9.16克）中’並反應被加熱到l〇(TC、3小時。在冷卻之後，混合 5物被轉到分離漏斗，在二乙醚及水中分佈。醚層被分離、在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，留下油狀物。在0.6-0.8毫米下蒸餾，收集沸點在1〇2-i〇6°C的 *部份，產生無色油狀的標題化合物。 10 敘述20 8-氟基異4^(D20) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在濃硫酸(5亳升）中的五氧化鱗（μ克）溶液被加熱到 1 6、0 C，在5分鐘期間内以在濃硫酸（75毫升）中的〇丨2⑴.5克）溶液小心處理。在加熱25分鐘之後，反應丨5被冷卻並被倒入冰-水淤漿（1升）中。以固體氫氧化鈉鹼化到pH 10，續以醋酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎮上乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，產生粗製產物。在氧化碎膠上以醋酸乙酯及己烷（梯度’最多10%)沖提做色層分析，產生灰黃色結晶固體的產物。 20 _ 敘述21 8-氟基-5-硝基異喳咁(D21) 在濃硫酸(2毫升）中的D20(0.278克）被冷卻到。硝酸鉀（0.21克）被分部份地添加，同時維持溫度低於〇 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 at B7 五、發明說明（33) °C。在完成添加之後，溶液在〇°C下再攪拌1.5小時，並且然後在室溫下攪拌24小時。反應混合物被倒入冰-水淤漿中、使用氫氧化鈉鹼化並且以醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯溶液在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，留下 5 粗製產物。以氧化矽膠色層分析、醋酸乙酯沖提來純化，產生黃色結晶固體的標題化合物。、敘述22 5-胺基-8-氟基異喳咁(D22) 10 在乙醇(2毫升）中的D21(0.283克）以濃鹽酸(2毫升）處理。反應混合物在冰浴中冷卻，並且在乙醇(2毫升）中的二水合氣化錫（11)(1.45克）溶液被分部份地在10分鐘内添‘。再20分鐘之後，反應混合物以氫氧化鈉鹼化並且以PCM萃取。DCM溶液在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在 15 減壓下濃縮，留下粗製產物。在氧化矽膠色層分析上、以醋酸乙酯沖提，產生乳白色固體的標題化合物。敘述23 (1-苄基-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸茗三-丁酯（D23) 20 在DCM(200毫升）中的1-苄基-4-胺基六氫吡啶（30 克、0.16莫耳）溶液在2小時期間被逐滴添加到DCM(100 毫升）中之二碳酸二-茗三-丁酯（1.1當量，37.9克）溶液中。反應在室溫下攪拌18小時，並且然後溶劑在減壓下被移除，產生白色固體的標題化合物。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（34 ) 敘述24 六氮11比ϋ定-4-基-胺基甲酸束二丁醋（D24) 在甲醇（150毫升）中的D23(10克，3.4毫莫耳）的溶 5 液，在每平方吋50磅的Parr氫化器中使用10%在碳上鈀 (800毫克）氫化18小時。觸媒被過濾掉並且濾液在減壓下濃縮，產生白色固體的標題化合物。敘述25 10 .1-丨((5-二氣曱基ϋ比°定-2-基)-六氮。比咬-4-基)-胺基]•曱酸農三-丁酯（D25) 標題化合物從D24及2-氣基-5-三氟甲基吡啶、使用叙述1概述的步驟製備。 Λ 15 敘述26 1-(5-二氣甲基^比〇定-2_基)-六鼠口比°定_4_基胺（D26) 標題化合物從D25、使用敘述2概述的步驟製備。敘述27 20 3-(3’-異ϋ套ϋ林-5-基脈基)-六鼠0比ϋ定-1-竣酸農二-丁 6§-(D27) 在曱笨（10毫升）及三乙基胺(0.68毫升）中的1-(茗三-丁氧基羰基)-3-吡咯啶羧酸第三丁酯（1克，4.4毫莫耳）懸浮液被添加到疊氮化二苯基磷（1.1當量，1.3|3克）中。反應加熱回流1小時並冷卻。添加5-胺基異林（629毫 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）

1283665 ：；五、發明說明（35 ) 克，4.4毫莫耳），且反應在室溫下被攪拌56小時。在減壓下移除溶劑，並且殘餘物在氧化矽膠上以己烷/醋酸乙酯及己烷（梯度，最多50%)沖提做色層分析，產生泡沫狀的標題化合物。 5 敘述28 /V-(異喳咁-5-基)-yv’-(六氫吡啶_3_基)尿素（D28) . 標題化合物從D27、使用敘述2概述的步驟製備。 10 敘述29 l(R)-l-(3-三氟基曱基吡啶-2-基)-六氫吡啶-3-基|胺基甲酸茗三-丁酯（D29) 丨標題化合物從2-氯基-3-三氟基甲基吡啶及（3R)-(+)-3-(茗二-丁氧基羰胺基”比咯啶、使用敘述1概述的步驟製 15 備。敘述30 (R)-l-(3-三氟基甲基吡啶-2-基)-六氫吡啶-3-基胺（D30) 標題化合物從D29、使用敘述2概述的步驟製備。 20 一敘述31 |(R)_U(4-三氟基甲基吡啶-2-基)-六氫吡啶-3-基丨胺基甲酸茗三-丁酯（D31) 標題化合物從2-氣基-4-三氟基曱基吡啶及（3R)-(+)-3- -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·· i 訂

線 I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 五、發明說明（36 ) (茗三-丁氧基羰胺基）吡咯啶、使用敘述丨概述的步驟製備。敘述32 5 (R)-l-(4 -二氣基甲基°比°定-2-基)-六鼠11比°定-3-基胺（D32) 標題化合物從D31、使用敘述2概述的步驟製備。 ; 敘述33 |(R)-l-(6-三氟基甲基吡啶-2-基)-六氫吡啶-3-基1胺基曱酸 10 茗三-丁醋:l(D33) 標題化合物從2-氯基-6-三氟基甲基吡啶及（3R)-(+)-3- (茗三-丁氧基羰胺基）吡咯啶、使用敘述1概述的步驟製備:。·’ 、、 15 敘述34 (R)_ 1-(6-二氣基甲基〇比〇定-2_基)-六氮口比0定-3_基胺（D34) 標題化合物從D33、使用敘述2概述的步驟製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製敘述35 20 | (R)-〖-(3-氣基°比咬-2-基）-六鼠吼咬-3-基|胺基甲酸弟二- 丁酯（D35) 標題化合物從2,3-二氣基吡啶及（3R)-(+)-3-( #三-丁氧基羰胺基）吡咯啶、使用敘述1概述的步驟製備。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 ；五、發明說明（37) 敘述36 (R)_l-(3-氯基吡啶_2_基)-六氫吡啶-3-基胺（D36) 標題化合物從D35、使用敘述2概述的步驟製備。 5 敘述37 丨(R)-1-(5-氣基。比^定-2-基)-六氮°比咬-3-基]胺基甲酸農二-丁酯（D37) • 標題化合物從2,5-二氯基吡啶及（3R)-(+)-3-(茗三-丁氧基羰胺基）吡咯啶、使用敘述1概述的步驟製備。 10 敘述38 (R)-l-(5_氯基吡啶-2_基)_六氫吡啶-3-基胺（D38) 丨標題化合物從D37、使用敘述2概述的步驟製備。 Λ 15 敘述39 丨（R)-1-(5- >臭基°比咬_2_基)_六氮°比。定-3-基]胺基甲酸農二-丁酯（D39) 標題化合物從2-氯基-5-溴基吡啶及（3R)-(+)-3-(農三-丁氧基羰胺基）吡咯啶、使用敘述1概述的步驟製備。 20 一敘述40 (R)-l-(5->臭基^比咬-2-基)-六鼠°比°定-3-基胺(D40) 標題化合物從D39 '使用敘述2概述的步驟製備。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A? B7 五、發明說明（38) 敛述41 丨（R)-l-(6-甲基吼咬-2-基）-六鼠。比σ定-3 -基卜胺基甲酸茗二_ 丁酯（D41) 標題化合物從2-氯基-6-甲基吡啶及（3R)-(+)-3-(襄_£-5 丁氧基羰胺基）吡咯啶、使用敘述丨概述的步驟製備。敘述42 一；(R)-1-(6-甲基°比0定_2-基)-六鼠0比σ定-3-基胺（D42) 標題化合物從D41、使用敘述2概述的步驟製備。 10 敘述43 卜丨（(3-二鼠甲基。比咬^-基）·六氮。比11定-4-基）胺基丨-胺基甲酸，三-丁酯（D43) 、、標題化合物從D24及2-氣基-3-三氟甲基吡啶、使用 15 敘述丨概述的步驟製備。欽述44 1-(3-三氟甲基吡啶_2_基)-六氫吡啶-4-基胺（D44) 標題化合物從D43、使用敘述2概述的步驟製備。 20 一敘述45 1-丨（(6-二氣甲基11比11定-2-基）六氮11比°定-4-基）胺基丨-胺基甲酸茗三-丁酯（D45) 標題化合物從D24及2-氣基-6-三氟甲基吡啶、使用 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公f )

A7 1283665 B7 五、發明說明（39) 敘述1概述的步驟製備。敘述46 1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)·六氫吡啶-4-基胺（D46) 5 標題化合物從D45、使用敘述2概述的步驟製備。敘述47 1-丨（(4-二亂甲基^比。定-2-基)-六鼠。比σ定-4-基）胺基卜胺基甲酸茗三丁醋(D47) 10 標題化合物從D24及2-氣基-4-三氟甲基吡啶、使用敘述1概述的步驟製備。叙述48 1-(4-二亂甲基^比0定-2-基)-六氮0比°定-4-基胺（D48) 15 標題化合物從D47、使用敘述2概述的步驟製備。敘述49 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1-丨（(3-氣基-5-二氣甲基17比0定-2-基）六鼠11比11定-4-基）胺基卜胺基甲酸茗三-丁酯（D49) 20 標題化合物從D24及2,3-二氯基-5-三氟甲基^比啶、使用敘述1概述的步驟製備。敘述50 1 - -乳基-5-^氣甲基〇比°定-2_基)-六氮〇比〇定-4_基胺（D50) -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 五、發明說明（40) 標題化合物從D49、使用敘述2概述的步驟製備下列胺使用上面敘述那些方法來製備。 (R)-l-(3-甲基吡啶-2·基)-吡咯啶-3-基胺(D51)。 5 (R)-l-(4-甲基吡啶-2_基)-吡咯啶-3-基胺(D52)。 (R)-l-(5-甲基吡啶-2-基)_吡咯啶-3-基胺(D53)。 (R)-l-(6-甲基吼咬-2-基)-吼洛咬-3-基胺(D54)。 1-(3-氰基-5-三襄甲基吼咬-2-基)-吼洛咬-4·基胺(D55)。 (3R)-(+)-3-(篇三-丁氧基羰胺基）吼咯啶、5-胺基異喳啉、1-胺基異4咁、5-胺基喳咁及7-胺基喳咁為可分別從 TCI(弓本）、Aldrich 化學公司（Aldrich Chemical Company) 及Specs和BioSpecs B.V.做商業上的獲得。三碳酸二-漭三·丁酯是根據文獻中概述的步驟(〇rg. Synth. 1978, 57, 45 頁）製備。2-甲基-7-胺基σ奎σ林是根據文獻中概述的步驟(J·

Med· Chem” 1977, 20(11)，1528 頁）製備。實例1 尽(2-溴苯基^^-[(⑻小㈡-王氟苯基：吡啶基)吼咯啶 20 基)尿素(E1) -

CF3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱)

IT. H :·> V A7 B7 1283665 五、發明說明（41) 在乾燥二乙醚（65毫升）中的異氰酸1溴基苯基酯 _Hch化學公司）(27·4毫升，〇 222莫耳)溶液在〇 5小時内、室溫、氬氣下，被逐滴添加到在乾燥二乙醚(〇 8升) 中之有效授拌的D2(5L4克，〇·222莫耳)溶液中。在攪拌 5 18小時之後，白色沉澱被過濾掉，並且以乾燥二乙醚 (2χ150毫升）洗滌。固體被壓成細粉，並然後於二乙醚 (4川毫升）中、室溫下再攪拌4小時。不溶解的產物被過 •濾掉 '並且以二乙醚（100毫升）洗滌，並且在5〇χ：/真空 /24小時下乾燥，產生白色固體的標題化合物。 10 lH_NMR(d6_DMS0,働百萬赫兹）δ 1·94-1·98(1Η，m)， m2.28(lH，m)，3.31-3.41(lH，m)，3.56(2H，br，s),3.67- 3·7Η1·Η，m)5 4·34·4·36(1Η，m)，6 62(1H，（ j 9〇赫兹)， 6·89(1Η，t，J 7·8 赫兹)，7·28(1Η，t，J 8.5 赫兹)，7·47(1Η，d， J 6·7 赫兹），7·55(1Η，dd，J 8.0, 1·4 赫茲），7·76_7·79(2Η，m)， 15 8·12(1Η，dd，J 8.3, 1·4 赫茲），8·41(ιη，s)。MH+ 420, 431。實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 尽（異4啉_5_基)-7V’-[((R)_i-(5_三氟苯基：吡啶基）吡咯咬_3_基)尿素(E2)

CF3 在乾燥DCM(1毫升）中的三碳酸二-農三_丁酯（0.681 •43· 十紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 A7 B7 五、發明說明（42 ) 克，2.595毫莫耳）溶液以一個部份添加到在乾燥DCM(1 毫升）中的D2(0.5克，2.162毫莫耳）溶液。在起初冒泡之後，溶液在室溫下攪拌0.3小時。添加在乾燥DCM(1毫升）中的5-胺基異喳咁（0.312克，2.162毫莫耳）。反應混 5 合物在室溫下攪拌隔夜。所得之沉澱物以離心移除，並固體以醚洗滌並乾燥，產生白色固體的標題化合物。 iH-NMR^c^-DMSO，250 百萬赫茲）δ 9.26(1H，s)， 8.57(1H，s)，8.52(1H，d)，8·41(1Η，s)，8.31(1H，d)，7.88(1H， d)，7.78(1H，dd)5 7.70(1H，d)，7.60(1H，t)，6.99(1H，d)， 10 6.64(1H，d)，4.41(1H5 m)5 3.73(1H, dd)5 3.59(2H, m), 3.42(1H，m)，2.28(1H，m)及 2·20(1Η，m)。MH+ 402。實、例$ ί±1-Λ·(異喳咁-5-基HV’_[(l-(5•三氟苯基-2-π比啶基）六氫吡 15 啶-3-基)]尿素(E3)

20 在二甲基甲醯胺（10毫升）中的D28(0.2克，0.14毫莫耳）、2-氣基-5-三氟甲基吡啶(3當量，0.4克）與細粉狀的碳酸鉀（3當量，0.31克）在90°C下加熱18小時並且冷卻。溶劑在減壓下被移除，並且殘餘物在醋酸乙S旨及水中分佈。有機相被分離、乾燥（MgS〇4)並且過濾。減壓下 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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1283665 μ B7 五、發明說明（43 ) 移除溶劑，產生粗製產物。在氧化矽膠上、以醋酸乙酯沖提被色層分析，產生為灰白色固體的標題化合物，其被轉化成鹽酸鹽。MH+(游離鹼）416。兩個對映異構物（E3A及E3B)使用Chiralpak AD管柱 5 (250x19毫米内徑）做HPLC分離，並且以正-己烷：乙醇 (80:20體積/體積）、以流速1毫升/分鐘沖提，在215毫微米以UV偵測。 , 在表1中呈現的實例是根據在此所述之步驟及類似 E1至E3的那些來製備。 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1283665 五、發明說明（44 )

衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規珞（21〇.\ 297公釐） 1283665 A7 B7 五、發明說明（45 )

1283665 a? B7 五、發明說明（46 ) 涇齊部智1£^至男員二消-;?-^;^.:19製

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10 S'chem=立體化學

5 I 衣纸張及.1適闲中國國家標準<CNS)A4規格广2丨〇.\2(/7公坌 1283665 λ/ Β7 五、發明說明（54 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藥理資料 (a)試管分析如上所參考地，本發明之化合物是香草精類受體 (VR1)拮抗劑，並因此具有有用的藥理性質。香草精類受體（VR1)拮抗劑活性可藉著使用習用的方法確定，並且說明任何特別的化合物，例如：在如：D. u Bars、M G〇zarm 及 S.W. Cadden，[Pliarrnacological Reviews，2001，53(4)， 597-652]標準參考書或其他在此所提之此類教科書中所揭示的那些。用於本發明之化合物的篩選是基於FLIPR為基礎之 ί弓分析’類似於Smart等人（British Journal of Pharmacology，2000, 129, 227-230)敘述的。轉染的星細胞 (a，s’trocytoma)1321Nl細胞，穩定地表現人類VR1，被播種在25,000細胞/孔孔板）的FLIPR板上，並培養隔夜。該細胞後續被負載於包含4微莫耳濃度的Fluo-3 AM(Molecular Probes)介質中2小時，在黑暗的室溫中。然後該板以包含1.5亳莫耳濃度鈣、無丙璜舒(probenecid) 的Tyrode洗務4次。細胞以化合物或緩衝控制劑在室溫下預先培養30分鐘。然後添加番椒驗（Sigma)到細J包中。在番椒鹼添加之後，具有對人類VR1之拮抗活性的化合物，以偵測螢光的不同偵測來鑑別，與無化合物的緩衝控制劑比較。因此，例如：在緩衝控制劑中，番椒驗的添加造成細胞内鈣的增加，造成螢光。具有拮抗活性的化 • 56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）裝訂 1283665 … B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55) 合物阻斷番椒鹼鍵結到受體上，沒有訊號，並且因此在細胞内鈣的份量無增加，且隨後降低螢光。pKb值從IC50 值使用Clieng-Prusoff方程式產生。以上述方法測試的所有化合物具有pKb>6，較佳的 5 化合物具有ptCb〉7.0。 (b)在天竺鼠上之FCA-引發痛覺過敏、 100微升的之1毫克/毫升FCA被内腳底地注射到4 群8隻公Dunkm Hartley天竺鼠（批次:6283434，平均重 10 量340克)的左掌中。24.小時後，化合物以0(媒介物）、 3、10、300毫克/公斤被口服施用，以1%曱基纖維素做為媒介物，且劑量體積為2毫升/公斤，並直接添劑到胃中：。該甲基纖維素被逐漸添加到在杵及研缽中的化合物裡：並且一起研磨。 15 在FCA施用（初讀數）之前、在FCA之後但在藥物施用之前（劑量前讀數）、及在藥物施用後1小時，獲得機械痛覺過敏的行為讀數。所用之讀數為腳掌壓（Randall-Sellito)並且終點為腳掌的移除。腳掌壓設備也具有一個置於增加標記2倍點上的銀碟。 20 在試管中具有pKb>7.0的化合物，根據上述的模式，在此模式中被測試並且顯示為有活性的。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

裝訂線

公 ——^7/〇(7, ’4他表//4弋從 (以上各攔由本局填註） ROC Patent Appln.No. 91 修正後無劃線之中文說明書 ^^ΓΤ7>77~ —· f瓜说费到冰丫人况％會J 系氣 ΊI f Amended Pages of the Chinese ~ ~~(民國93年7月20 r送呈） (Submitted on July 20, 2004) i|836M se Specification- Enc k附件(四）iicum

Claims

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283665 as B8 C8 專利申請案第91120671號 ROC Patent Appln. No. 91120671 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - End (T) (民國93年7月20日送呈） (Submitted on July 20,2004) 1· 一種N_(2_溴苯基)_N，-[((R)小(5-三氟甲基1吡啶基）〇比哈啶-3-基）尿素或其醫藥可接受之鹽。 10 2. 一種Ν·(2_溴苯基)-N，-[((R)-l-(5•三氟甲基_2_吡啶基）咄咯啶-3-基）尿素或其醫藥可接受之鹽於製造一用於治療或預防對其中香草精類（VRI)受體之拮抗作用有利的疾病之醫樂品的用途。 3·根據申請專利範圍第2項之用途，其用於治療及/或預 15 防疼痛。 4· 一種於哺乳類（包括人類）中用於治療或預防對其中香草精類（VRI)受體之拮抗作用有利的疾病之醫藥組成物，其包含一有效含量的N_(2_演苯基三氟甲基-2-吡啶基）吡咯啶-3-基）尿素或其醫藥可接受之鹽。 2〇 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其另外包含一醫藥可接受之載體或用於其之賦形劑。 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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