KR101063679B1 - 바닐로이드 수용체 길항제 활성이 있는 통증 치료용우레아-화합물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 길항제 활성이 있는 통증 치료용우레아-화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 특정한 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물의 바닐로이드 수용체 (VR1)와 관련된 장애 (예를 들어, 통증, 편두통, 신경병증, 허혈, 신경변성, 뇌졸증, 다발성 경화증, 천식, 염증성 질환)의 치료를 위한 용도를 포함한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112004010297771-pct00031
상기 식에서, R1, R2, P, P', n, p, q, r 및 s는 명세서에 정의된 바와 같다.
우레아 화합물, 바닐로이드 수용체, 통증 치료

Description

바닐로이드 수용체 길항제 활성이 있는 통증 치료용 우레아-화합물{Urea-Compounds Active as Vanilloid Receptor Antagonists for the Treatment of Pain}
본 발명은 신규 화합물, 특히 약리학적 활성을 보유하는 우레아 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 의약으로서의 용도, 특히 다양한 장애의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
바닐로이드는 바닐릴 (4-히드록시 3-메톡시벤질) 기 또는 동등한 관능기의 존재로 특징지어지는 천연 및 합성 화합물의 한 종류이다. 상기 화합물에 의해 기능이 조절되는 바닐로이드 수용체 (VR-1)는 널리 연구되었고 문헌[Szallasi and Blumberg. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2.]에서 광범위하게 검토되었다.
상이한 구조의 매우 다양한 바닐로이드 화합물이 당 업계에 공지되어 있고, 예를 들어 유럽 특허 출원 제0 347 000호 및 제0 401 903호, 영국 특허 출원 제2226313호 및 국제 특허 출원 공개 WO 92/09285에 개시되었다. 특히 중요한 바닐로이드 화합물 또는 바닐로이드 수용체 조절자의 예는 고추에서 단리되는 캡사이신 또는 트랜스 8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드, 캡사제핀 (문헌 [Tetrahedron, 53, 1997, 4791]) 및 올바닐 또는 N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)올레아미드 (문헌[J. Med. Chem., 36, 1993, 2595])이다.
미국 특허 제3,424,760호 및 제3,424,761호는 모두 진통, 중추신경계, 및 정신약리학적 활성을 나타낸다고 언급된 일련의 3-우레이도피롤리딘을 기재한다. 이 특허들은 1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-페닐 우레아 및 1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아 화합물을 각각 상세하게 개시한다.
국제 특허 출원 공개 WO 02/08221, WO 02/16317, WO 02/16318 및 WO 02/16319는 각각 특정한 바닐로이드 수용체 길항제 및 바닐로이드 수용체 활성과 관련된 질병의 치료에 있어서의 그의 용도를 개시한다.
동시계류중인 국제 특허 출원 제PCT/EP02/04802호는 일련의 우레아 유도체 및 바닐로이드 수용체 활성과 관련된 질병의 치료에 있어서의 그의 용도를 개시한다.
본 발명의 제1면에 따라, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매 화합물을 제공한다.
Figure 112004010297771-pct00001
상기 식에서,
P 및 P'는 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 -H, 할로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아르알킬, 아르알콕시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -CF3, -NR4 R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R6, -OS(O)2CF3 , -O(CH2)xNR4R5, -C(O)CF3, -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)아르알킬, -C(O)Ar, -C(O)(CH2)xOR6, -C(O)(CH2) xNR4R5, -C(O)알콕시, -C(O)NR4R5, -(CH2)xC(O)알콕시, -(CH2)xOC(O)R 6, -(CH2)xOR6, -(CH2)xR4R 5, -(CH2)xC(O)NR4R5, -(CH2)xN(R4 )C(O)R6, -(CH2)xS(O)2NR4R5, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -ZAr, -(CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2 R6, -N(R4)S(O)2R6, -N(R4)C(O)R6, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -(CH2)xN(R4)C(O)R6 또는 -(CH2)xC(O)알킬에서 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 알킬을 나타내거나 또는 R4 및 R5가 이들에 부착된 다른 원자와 함께 C3-6아자시클로알칸, C 3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리 또는 임의로 O 또는 -NR7과 같은 헤테로원자가 개재된 C5-8 폴리메틸렌 쇄를 형성할 수 있고,
Z는 O, S 또는 NR7이고;
R6는 알킬 또는 아릴이고;
R7은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이되;
단, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기에서 선택되는 화합물이 아니다:
1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-페닐 우레아;
1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[(R)-1-((3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(1-나프틸)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아; 및
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아.
적합하게는, P 및 P'가 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 면에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 부분집합인 하기 화학식 ⅠA의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매 화합물을 제공한다.
Figure 112004010297771-pct00002
상기 식에서,
P는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고;
P'는 페닐 또는 피리딜이고;
R1 및 R2는 -H, 할로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아르알킬, 아르알콕시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -CF3, -NR4 R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R6, -OS(O)2CF3 , -O(CH2)xNR4R5, -C(O)CF3, -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)아르알킬, -C(O)Ar, -C(O)(CH2)xOR6, -C(O)(CH2) xNR4R5, -C(O)알콕시, -C(O)NR4R5, -(CH2)xC(O)알콕시, -(CH2)xOC(O)R 6, -(CH2)xOR6, -(CH2)xR4R 5, -(CH2)xC(O)NR4R5, -(CH2)xN(R4 )C(O)R6, -(CH2)xS(O)2NR4R5, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -ZAr, -(CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2 R6, -N(R4)S(O)2R6, -N(R4)C(O)R6, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -(CH2)xN(R4)C(O)R6 또는 -(CH2)xC(O)알킬에서 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 알킬을 나타내거나 또는 R4 및 R5가 이들에 부착된 다른 원자와 함께 C3-6아자시클로알칸, C 3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리 또는 임의로 O 또는 -NR7과 같은 헤테로원자가 개재된 C5-8 폴리메틸렌 쇄를 형성할 수 있고,
Z는 O, S 또는 NR7이고;
R6는 알킬 또는 아릴이고;
R7은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이되;
단, 상기 화학식 ⅠA의 화합물은 하기에서 선택되는 화합물이 아니다:
1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-페닐 우레아;
1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[(R)-1-((3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(1-나프틸)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레 아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아; 및
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아.
적합하게는, P가 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다. 더욱 적합하게는 P가 페닐, 5-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐 또는 5-이소퀴놀리닐이다. 바람직하게는, P가 페닐 또는 5-이소퀴놀리닐이다.
적합하게는, P'가 페닐이다. 적합하게는, P'가 피리딜이다.
적합하게는, R1이 할로, -CF3 또는 알킬이다. 바람직하게는, R1이 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 메틸 또는 tert-부틸이다.
p가 2 또는 3일 때 R1 기들은 서로 동일하거나 또는 다를 수 있다.
적합하게는, p가 1 또는 2이다. 바람직하게는, p가 1이다.
적합하게는, m이 1이다.
적합하게는, n이 0 또는 1이다. 바람직하게는, n이 0이다.
적합하게는, R2가 할로, 알킬, 알콕시, -CN 또는 -CF3이다. 바람직하게는, R2가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, OMe 또는 CF3이다.
적합하게는, q가 1 또는 2이다. 바람직하게는, q가 1이다.
적합하게는, x가 1, 2 또는 3이다.
q가 2 또는 3일 때 R2 기들은 서로 동일하거나 또는 다를 수 있다.
q가 2일 때, 특히 바람직한 R2의 예는 3,4-디플루오로, 3-플루오로-4-메틸, 3-메틸-4-플루오로, 3-클로로-5-트리플루오로메틸, 3-시아노-5-트리플루오로메틸 및 3-시아노-6-트리플루오로메틸이다.
적합하게는, r 및 s는 4원 내지 7원 고리를 규정하는 값을 갖는다. 바람직하게는, r 및 s는 5원 또는 6원 고리를 규정하는 값을 갖는다. 가장 바람직하게는 r 및 s는 5원 고리를 규정하는 값을 갖는다.
본 발명의 더욱 바람직한 면에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물의 부분집합인 하기 화학식 ⅠB의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매 화합물을 제공한다.
Figure 112004010297771-pct00003
상기 식에서,
P는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고;
R1 및 R2는 -H, 할로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아르알킬, 아르알콕시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -CF3, -NR4 R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R6, -OS(O)2CF3 , -O(CH2)xNR4R5, -C(O)CF3, -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)아르알킬, -C(O)Ar, -C(O)(CH2)xOR6, -C(O)(CH2) xNR4R5, -C(O)알콕시, -C(O)NR4R5, -(CH2)xC(O)알콕시, -(CH2)xOC(O)R 6, -(CH2)xOR6, -(CH2)xR4R 5, -(CH2)xC(O)NR4R5, -(CH2)xN(R4 )C(O)R6, -(CH2)xS(O)2NR4R5, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -ZAr, -(CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2 R6, -N(R4)S(O)2R6, -N(R4)C(O)R6, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -(CH2)xN(R4)C(O)R6 또는 -(CH2)xC(O)알킬에서 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5가 이들에 부착된 다른 원자와 함께 C3-6아자시클로알칸, C 3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리 또는 임의로 O 또는 -NR7과 같은 헤테로원자가 개재된 C5-8 폴리메틸렌 쇄를 형성할 수 있고,
Z는 O, S 또는 NR7 이고;
R6는 알킬 또는 아릴이고;
R7은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
적합하게는, R1이 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, -CF3, -NO2, -CN, -OCF 3, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노이다. 바람직하게는, R1이 할로, -CF3 또는 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R1이 브로모, 클로로, 플루오로, -CF3, 메틸 또는 tert-부틸이고;
적합하게는, R1이 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, -CF3, -NO2, -CN, -OCF 3, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노이다. 바람직하게는, R2가 할로, 알킬, 알콕 시, -CN, 또는 -CF3이다. 바람직하게는, R2가 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸, OMe 또는 -CF3이고;
적합하게는, p 및 q가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
적합하게는, r 및 s가 독립적으로 1 또는 2이다.
적합하게는, x가 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 특히 흥미로운 화학식 ⅠB의 화합물은 실시예 1 내지 23, 28, 29, 34 내지 39, 44 내지 50 및 55 내지 76의 화합물 (하기 표 1에 기재) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물이다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물의 부분집합인 하기 화학식 ⅠC의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매 화합물을 제공한다.
Figure 112004010297771-pct00004
상기 식에서,
P는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, -CF3, -NO2 , -CN, - OCF3, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택되고
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
단, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 하기에서 선택되는 화합물이 아니다:
1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-페닐 우레아;
1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[(R)-1-((3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-2-일메틸)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(1-나프틸)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((S)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(2,5-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)]우레아;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아; 및
N-(2,3-디클로로페닐)-N'-[((R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)]우레아.
적합하게는, P가 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
적합하게는, R1이 알킬이다. 바람직하게는, R1이 메틸이다.
적합하게는, R2가 할로 또는 알킬이다. 적합하게는, R2가 플루오로 또는 메틸이다.
적합하게는, p 및 q가 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
적합하게는, r 및 s가 독립적으로 1 또는 2이다.
본 발명에서 특히 흥미로운 화학식 ⅠC의 화합물은 실시예 24 내지 27, 30 내지 33, 40 내지 43 및 51 내지 54의 화합물 (하기 표 1에 기재) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물이다.
"*" 표시된 탄소 원자와 같은 화학식 Ⅰ의 일부 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이고, 따라서 화학식 Ⅰ의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상이성질체 및 라세미체와 같은 그의 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 입체이성질체 형태와 같은 모든 광학이성질체까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분별될 수 있거나 통상적인 입체특이적 합성 또는 비대칭 합성에 의해 특정 이성질체가 수득될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 C* 탄소가 R-배위를 갖는다.
본원의 일부 화합물은 다양한 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 염은, 산 부가 염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 것이고, 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것을 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염을 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산이 부가된 염을 포함한다.
제약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 Ⅰ의 화합물의 염 및(또는) 용매 화합물은 제약학적으로 허용가능한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염 및(또는) 용매 화합물, 또는 화학식 Ⅰ의 화합물 자체의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있고, 그러한 경우에 본 발명의 또다른 면을 형성한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있고, 결정 형태라면 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명의 범위 내에는 화학양론 적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함된다.
적합한 용매 화합물은 수화물과 같이 제약학적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함한다.
용매 화합물은 화학양론적 용매 화합물 및 비화학양론적 용매 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된, 기 또는 기의 일부로서의 "알킬"이라는 용어는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 적합하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 그러한 알킬 기는 특히 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), n-프로필 ("Prn"), 이소-프로필 ("Pr i"), n-부틸 ("Bun"), sec-부틸("Bus"), tert-부틸 ("But"), 펜틸 및 헥실을 포함한다. 적절할 경우, 그러한 알킬 기가 할로 (플루오로, 클로로, 브로모 등), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C1-6알콕시, 아릴 및 디-C1-6알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 기 또는 기의 일부로서의 "알콕시"라는 용어는 알킬 에테르 라디칼을 의미하고, 여기서 "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 그러한 알콕시 기는 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 적절할 경우, 그러한 알콕시 기가 할로 (플루오로, 클로로, 브로모 등), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, C1-6알킬, C2- 6알케닐, C3-6알키닐, 아릴 및 디-C1-6알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 기 또는 기의 일부로서의 "아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 라디칼 ("Ar")을 의미한다. 적합하게는, 그러한 아릴 기는 5원 또는 6원 모노시클릭 기 또는 8원 내지 10원 융합 비시클릭 기로서, 특히 페닐 ("Ph"), 비페닐 및 나프틸, 특히 나프틸 및 페닐이다.
본원에서 사용된, 기 또는 기의 일부로서의 "헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개, 적합하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 안정한 7원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 넘지 않는 것이 바람직하다. 적합한 헤테로아릴 기의 예로는, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피 리미디닐, 프탈아지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본원에서 사용된 "할로"라는 용어는, 다르게 언급되지 않는 한, 불소 ("플루오로"), 염소 ("클로로"), 브롬 ("브로모") 또는 요오드 ("요오도")로부터 선택되는 기이다.
본원에서 사용된 "나프틸"이라는 용어는, 다르게 언급되지 않는 한, 나프트-1-일 및 나프트-2-일 기를 모두 지칭한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 커플링시키고, 필요하다면 그 이후에
(ⅰ) 화학식 Ⅰ의 화합물을 또다른 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 반응;
(ⅱ) 임의의 보호 기를 제거하는 반응;
(ⅲ) 상기와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매 화합물을 제조하는 반응
중 하나 이상의 반응을 수행하는 것을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물과 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112004010297771-pct00005
Figure 112004010297771-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, P, P', n, p, q, r 및 s는 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같고 A 및 B는 서로 반응하여 우레아 잔기를 형성할 수 있는 적절한 관능기를 함유한다.
적절한 A 및 B 기의 예로는
(a) A가 -N=C=O이고 B가 NH2이거나; 또는 A가 NH2이고 B가 N=C=O인 경우
(b) A가 NH2이고 B가 NH2이고 적절한 우레아 형성제가 사용되는 경우가 포함된다.
공정 (a)에서는 반응이 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 불활성 용매 중에서 수행된다.
공정 (b)에서는 우레아 형성제가 카르보닐 디이미다졸 또는 포스겐 또는 트리포스겐일 수 있고, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서 상온 또는 승온의 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 불활성 유기 용매 중에서 수행된다.
화학식 Ⅰ의 비대칭적인 우레아 화합물을 합성하는 또다른 방법은 디아릴 카르보네이트에서 출발하여, 상응하는 카르바메이트를 거치는 것이다. 이러한 방법론은 문헌[Freer et al. Synthetic Communications, 26(2), 331-349, 1996]에 기재되어 있다. 당 업계의 숙련자는 이러한 방법론이 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 쉽게 적용될 수 있음을 인지할 것이다.
당 업계의 숙련자는 상기 언급된 절차 중 일부에서 특정 반응성 치환체의 보호가 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 문헌[Greene T. W. 'Protective groups in organic synthesis', New York, Wiley (1981)]에 기재된 것과 같은 표준 보호 및 탈보호 기법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 1차 아민은 프탈이미드, 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로서 보호될 수 있다. 카르복실산 기는 에스테르로서 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로서 보호될 수 있다. 이러한 기의 탈보호는 당 업계에 널리 공지된 통상적인 절차에 따라 달성된다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004010297771-pct00007
Figure 112004010297771-pct00008
상기 식에서,
P'는 화학식 Ⅰ과 관련하여 정의된 바와 같고, n, q, r 및 s는 상기 정의된 바와 같고, R2'는 상기 정의된 R2 또는 그의 보호된 형태이고 L1은 이탈 기이고 B'는 상기 정의된 B 또는 그의 보호된 형태이다.
적합하게는, L1은 염소와 같은 할로겐이다.
적합하게는, 화학식 Ⅴ의 화합물은 활성화된 형태, 예를 들어 이온 형태이다. 그러한 활성화된 형태는 선택된 특정 방법론에 적절한 반응 조건을 사용하여, 예를 들어 100 ℃와 같은 고온에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 예를 들어 탄산칼륨과 같은 알칼리 카르보네이트의 존재 하에 화합물 Ⅳ 및 Ⅴ를 반응시키는 것과 같은, 통상적인 커플링 반응 방법론을 사용하여 제조된다.
화학식 Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 화학식 Ⅳ의 화합물은 문헌[Heterocycles, 1984, 22(1), 117 및 J. Chem. Soc., Perkin 1, 1988, 4,. 921]에 기재되고 화학식 Ⅴ의 화합물은 문헌[J. Med. Chem., 1992, 35(10), 1764]에 기재된 것과 같이 공지된 절차 또는 이들 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다.
제약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반 응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 바닐로이드 수용체 길항제 (VR1) 활성을 보유하고 하기에 기재된 장애 등의 특정한 장애의 치료 또는 예방, 또는 그와 관련된 통증의 치료에 사용될 잠재적 가능성이 있는 것으로 생각된다: 통증, 만성 통증, 신경병증적 통증, 수술 후 통증, 류마티스 후 관절통, 골관절통, 배통, 내장통, 암성 통증, 통각과민, 신경통, 치통, 두통, 편두통, 신경병증, 수근터널 증후군, 당뇨성 신경병증, HIV성 신경병증, 포진 후 신경통, 섬유근육통, 신경염, 좌골신경통, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 뇌졸증, 뇌졸증 후 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 기관지 수축, 염증성 장애, 식도염, 가슴앓이, 바레트 화생, 연하곤란, 위식도 릴럭스 장애 (GERD), 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 과민성 대장 증상, 염증성 대장 질환, 대장염, 크론병, 골반 과민증, 골반통, 월경통, 신장 산통, 요실금, 방광염, 화상, 가려움, 건선, 소양증, 구토 (이하에 "본 발명의 장애"라 지칭함).
따라서, 본 발명은 또한 특히 본 발명의 장애의 치료 및(또는) 예방에 있어서 활성 치료 물질로 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을, 그것을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유류에서, 바닐로이드 (VR1) 수용체의 길항 작용이 유익한 장애, 특히 본 발명의 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 바닐로이드 (VR1) 수용체의 길항 작용이 유익한 장애, 특히 본 발명의 장애를 치료 또는 예방하는 의약의 제조에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물을 요법에 사용하기 위하여, 화합물들은 보통 표준 제약학적 실시에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 따라서, 본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 및 그것을 위한 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 적합하게는 상온 및 대기압 하에서 혼합하여 제조하고, 보통 경구, 비경구, 직장 투여 또는 방광내 투여 용으로 제제화되고 따라서 정제, 캡슐, 경구용 액제, 분말, 과립, 로젠지, 복원가능한 분말, 주사용 또는 주입용 용액, 현탁액 또는 좌약의 형태가 될 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여량 형태일 수 있고, 결합제, 부형제, 정제 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제 등의 통상적인 첨가물을 함유할 수 있다. 정제는 정규 제약학적 실시에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭실제 (elixir)의 형태이거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 복원할 용도의 건조된 생성물의 형태일 수 있다. 상기 액제는 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음), 보존제, 및 원한다면 통상적인 향료 또는 색소 등의 통상적인 첨가물을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 멸균된 비히클을 사용한 유체 단위 투여량 형태가 제조된다. 비히클 및 사용된 농도에 따라, 화합물을 비히클에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 용액의 제조에서, 화합물을 주사용으로 용해시키고 필터로 멸균하여 적합한 바이알 또는 앰플 (ampoule)에 채우고 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제 등의 보조약을 비히클에 용해시킨다. 안정성을 강화하기 위하여, 조성물을 바이알에 채운 후에 냉동시킬 수 있고 진공에서 물을 제거한다. 비경구 현탁액은, 화합물을 비히클에 용해시키는 대신 현탁한다는 점과, 필터로 멸균할 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 멸균된 비히클에 현탁하기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균할 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분배를 촉진시키기 위하여 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함된다.
투여 방법에 따라, 조성물은 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％ 함유할 수 있다.
상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 심각성, 대상의 체중 및 다른 유사한 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 수 있다. 체계적인 투여를 위해서는, 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎/체중㎏ 범위의 투여량 수준이 통증 치료에 유용하다. 그러나, 일반적으로 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 ㎎이 고, 더욱 적합하게는 0.05 내지 20 ㎎, 20 내지 250 ㎎, 또는 0.1 내지 500.0 ㎎, 예를 들어 0.2 내지 5 ㎎ 및 0.1 내지 250 ㎎일 수 있고; 그러한 단위 투여량은 하루에 한 번 초과, 예를 들어 하루에 두 번 또는 세 번 투여되어, 총 1일 투여량은 약 0.5 내지 1000 ㎎의 범위가 될 수 있고; 그러한 요법은 수주 또는 수개월까지 연장될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 투여되었을 때, 본 발명의 화합물에서 허용불가능한 독성 효과는 나타나지 않았다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 그에 국한되지 않는 모든 문헌은 개별적인 각각의 문헌에 대해 그 전문이 본원에 참고 문헌으로 인용된다고 명확하게 개별적으로 지칭된 것처럼 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
다음의 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
<약어>
BINAP - 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
MgSO4 - 황산마그네슘
TFA - 트리플루오로아세트산
DCM - 디클로로메탄
제조예 1
[(R)-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D1)
건조 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (7.3 g, 0.04 mol) 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘 (7.5 g, 0.04 mol) 용액에 분말 탄산칼륨 (6.6 g, 0.05 mol)을 첨가하고 반응물을 100 ℃에서 7 시간 동안 가열한 후에 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgS04) 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 DCM (구배 용출, 최대 20％)으로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2
(R)-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D2)
DCM (80 ㎖) 중의 D1 (11.5 g, 0.04 mol) 용액을 냉각시키고 (얼음조) 트리플루오로아세트산 (과량, 50 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 상온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgS04) 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 감압 하에서 벌브 대 벌브 증류 (bulb to bulb distillation)하여 표제의 화합물을 처음에는 오일로서 수득하였으나 이후 결정화되었다.
제조예 3
1,3-디메틸-5-니트로이소퀴놀린 (D3)
진한 황산 (15 ㎖) 중의 1,3-디메틸이소퀴놀린 (문헌[(Chem. Lett., 1983, p. 791] 참조, 2.39 g, 15.20 mM)을 4 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 4 ℃ 미만으로 유지하면서, 진한 황산 중의 질산칼륨 용액 (1.69 g, 16.72 mM)을 적가하였다. 완전히 적가한 후, 용액을 이 온도에서 2 시간 더 교반하고 이어서 1 시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 용액을 수산화나트륨으로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 황색 결정형 고체로서 수득하였다.
제조예 4
5-아미노-1,3-디메틸이소퀴놀린 (D4)
메탄올 중의 D3 (2.01 g, 9.94 mM) 및 탄소 (charcoal, 1 g) 상의 10％ 팔라듐 용액을 대기압 하에서 1 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 회백색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 5
3-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (D5)
온도를 4 ℃ 미만으로 유지하면서 (얼음조), 진한 황산 (30 ㎖) 중의 3-메틸이소퀴놀린 (5.4 g, 0.038 mol) 용액에 진한 황산 (23 ㎖) 중의 질산칼륨 (4.25 g, 1.1 당량) 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 2 시간 동안 계속 교반한 후에 상온으 로 가온하였다. 반응물을 3 시간 동안 더 교반한 후에 얼음-물 슬러리 (500 ㎖)에 부었다. 고체 탄산칼륨으로 중화시켜 황색 고체를 얻고 이것을 여과하고 물로 세척하였다. 조생성물을 에탄올 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 6
5-아미노-3-메틸이소퀴놀린 (D6)
표제의 화합물은 제조예 4에 약술된 절차에 따라 D5로부터 제조되었다.
제조예 7
N-(2,2-디메톡시에틸)-(1-페닐)에틸아민 (D7)
탄산칼륨 (12.39 g, 0.09 mol)을 함유하는 아세토니트릴 (150 ㎖) 중의 α-메틸벤질아민 (8.37 g, 0.07 mol) 및 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈 (11.67 g, 0.07 mol) 용액을 2 일 동안 환류 가열하고 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 8
1-메틸이소퀴놀린 (D8)
냉각된 클로로술폰산 (16 ㎖, -10 ℃)에 D7 (5 g, 0.024 mol)을 2 시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응물이 상온으로 가온시키고 3 일 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응물을 얼음-물 슬러리 (500 ㎖)에 붓고, 고체 탄산칼륨을 사용하 여 염기성화시킨 후에 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 황색 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 9
1-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (D9)
황산 (2.5 ㎖) 중의 D8 (1 g, 7 mmol) 용액을 냉각시키고 (< 4 ℃) 진한 질산 (1 ㎖)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후에 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 얼음 물 슬러리 (100㎖)에 붓고 고체 탄산칼륨으로 염기성화시킨 후에 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 10
5-아미노-1-메틸이소퀴놀린 (D10)
표제의 화합물은 제조예 4에 약술된 절차에 따라 (D9)로부터 제조하였다.
제조예 11
((R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일) 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D11)
1,4-디옥산 (무수물, 50 ㎖) 중의 BINAP (1.25 g, 2 mmol), 아세트산팔라듐 (0.3 g, 1.3 mmol), 탄산세슘 (6.6 g, 0.02 mol), 3-브로모톨루엔 (4.6 g, 0.027 mol) 및 (3R)-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘 (2.5 g, 0.013 mol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에서 18 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후에, 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (구배 용출, 최대 4％)으로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 회백색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 12
(R)-1-(3-메틸페닐)피롤리딘-3-일아민 (D12)
TFA (1.2 ㎖) 및 DCM (20 ㎖) 중의 D11 (2.07 g, 7.5 mmol) 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 DCM 및 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 13
(R)-1-(3-플루오로페닐피롤리딘-3-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D13)
표제의 화합물은 제조예 11에 약술된 절차에 따라 (3R)-(+)-3-(tert- 부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘 및 1-브로모-3-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
제조예 14
(R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아민 (D14)
표제의 화합물은 제조예 12에 약술된 절차에 따라 D13으로부터 제조하였다.
제조예 15
(R)-1-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D15)
표제의 화합물은 제조예 11에 약술된 절차에 따라 (3R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 및 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
제조예 16
(R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아민 (D16)
표제의 화합물은 제조예 12에 약술된 절차에 따라 D15로부터 제조하였다.
제조예 17
(R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D17)
표제의 화합물은 제조예 11에 약술된 절차에 따라 (3R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 및 4-브로모-2-플루오로톨루엔으로부터 제조하였다.
제조예 18
(R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-피롤리딘-3-일아민 (D18)
표제의 화합물은 제조예 12에 약술된 절차에 따라 D17로부터 제조하였다.
제조예 19
(2,2-디에톡시에틸)-(2-플루오로벤질리덴)아민 (D19)
2-플루오로벤즈알데히드 (7.45 g)를 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 (9.16 g)에 첨가하고 반응물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 에 테르 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 102 내지 106 ℃에서 비등하는 분획을 수집하는 0.6 내지 0.8 ㎜에서의 증류에 의해 무색 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 20
8-플루오로이소퀴놀린 (D20)
진한 황산 (5 ㎖) 중의 오산화인 (18 g) 용액을 진한 황산 (75 ㎖) 중의 D19 (11.5 g) 용액으로 5 분에 걸쳐 조심스럽게 처리하고 160 ℃로 가열하였다. 25 분 동안 가열한 후에 반응물을 냉각시키고 얼음-물 슬러리 (1 ℓ)에 부었다. pH 10이 되도록 고체 수산화나트륨으로 염기성화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (구배, 최대 10％)으로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 미황색 결정형 고체로서 생성물을 수득하였다.
제조예 21
8-플루오로-5-니트로이소퀴놀린 (D21)
진한 황산 (2 ㎖) 중의 D20 (0.278 g)을 0 ℃로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하면서 질산칼륨 (0.21 g)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 용액을 0 ℃에서 1.5 시간 더 교반하고 이어서 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 슬러리에 붓고, 수산화나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이 트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정형 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 22
5-아미노-8-플루오로이소퀴놀린 (D22)
에탄올 (2 ㎖) 중의 D21 (0.283 g)을 농축 염산 (2 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 에탄올 (2 ㎖) 중의 염화주석 (Ⅱ) 이수화물 (1.45 g) 용액을 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가 20 분 후에 반응 혼합물을 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 크림형 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 23
(1-벤질-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D23)
DCM (200 ㎖) 중의 1-벤질-4-아미노피페리딘 (30 g, 0.16 mol) 용액에 DCM (100 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 당량, 37.9 g) 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후에 감압 하에서 용매를 제거하고 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 24
피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D24)
메탄올 (150 ㎖) 중의 D23 (10 g, 3.4 mmol) 용액을 탄소 상 10％ 팔라듐 촉 매 (800 mg)를 사용하여 파 (Parr) 수소화기 중에서 50 psi에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 25
1-[((5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (D25)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 D24 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하였다.
제조예 26
1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일아민 (D26)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D25로부터 제조하였다.
제조예 27
3-(3'-이소퀴놀린-5-일-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D27)
톨루엔 (10 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.68 ㎖) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘 카르복실산 (1 g, 4.4 mmol) 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (1.1 당량, 1.33 g)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류 가열하고 냉각시켰다. 5-아미노이소퀴놀린 (629 ㎎, 4.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 56 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (구배 용출, 최대 50％)로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 발포체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 28
N-(이소퀴놀린-5-일)-N-(피페리딘-3-일)-우레아 (D28)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D27로부터 제조하였다.
제조예 29
[(R)-1-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D29)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 30
(R)-1-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D30)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D29로부터 제조하였다.
제조예 31
[(R)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D31)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 32
(R)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D32)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D31로부터 제조하였다.
제조예 33
[(R)-1-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D33)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 34
(R)-1-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D34)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D33으로부터 제조하였다.
제조예 35
[(R)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D35)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2,3-디클로로피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 36
(R)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D36)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D35로부터 제조하였다.
제조예 37
[(R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D37)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2,5-디클로로피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 38
(R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D38)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D37로부터 제조하였다.
제조예 39
[(R)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D39)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2-클로로-5-브로모피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 40
(R)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D40)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D39로부터 제조하였다.
제조예 41
[(R)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D41)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 2-클로로-6-메틸피리딘 및 3R-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 42
(R)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D42)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D41로부터 제조하였다.
제조예 43
1-[((3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D43)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 D24 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하였다.
제조예 44
1-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일아민 (D44)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D43으로부터 제조하였다.
제조예 45
1-[((6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노]-카르밤산 tert부틸 에스테르 (D45)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 D24 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하였다.
제조예 46
1-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일아민 (D46)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D45로부터 제조하였다.
제조예 47
1-[((4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D47)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 D24 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하였다.
제조예 48
1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일아민 (D48)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D47로부터 제조하였다.
제조예 49
1-[((3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D49)
표제의 화합물은 제조예 1에 약술된 절차에 따라 D24 및 2,3-디클로로-5- 트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하였다.
제조예 50
1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일아민 (D50)
표제의 화합물은 제조예 2에 약술된 절차에 따라 D49로부터 제조하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 아민을 제조하였다.
(R)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D51).
(R)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D52).
(R)-1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D53).
(R)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민 (D54).
1-(3-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일아민 (D55).
(3R)-(+)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘, 5-아미노이소퀴놀린, 1아미노이소퀴놀린, 5-아미노퀴놀린 및 7-아미노퀴놀린은 각각 TCI (일본), 올드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Company) 및 스펙스 앤 바이오스펙스 비. 브이. (Specs and BioSpecs B. V.)로부터 구입가능하다. 디-tert-부틸 트리카르보네이트는 문헌[Org. Synth., 1978, 57, p. 45]에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 2-메틸-7-아미노퀴놀린은 문헌[J Med. Chem., 1977, 20(11), p. 1528]에 약술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 1
N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피롤리딘-3-일]우레아 (E1)
Figure 112004010297771-pct00009
건조 디에틸 에테르 (65 ㎖) 중의 2-브로모페닐 이소시아네이트 (올드리치 케미칼 캄파니) (27.4 ㎖, 0.222 mol) 용액을 효율적으로 교반된 건조 디에틸 에테르 (0.8 ℓ) 중의 D2 (51.4 g, 0.222 mol) 용액에 아르곤 하 상온에서 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 18 시간 동안 교반한 후에, 백색 침전물을 여과하고, 건조 디에틸 에테르 (2 × 150 ㎖)로 세척하였다. 고체를 미세한 분말로 분쇄한 후에 디에 틸 에테르 (470 ㎖)와 함께 상온에서 4 시간 동안 재교반하였다. 불용성 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 세척하고, 50℃/진공/24시간 조건에서 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112004010297771-pct00010
실시예 2
N-(이소퀴놀-3-일)-N'-[((R)-1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피롤리딘-3-일)]우레아 (E2)
Figure 112004010297771-pct00011
건조 DCM (1 ㎖) 중의 디-tert-부틸 트리카르보네이트 (0.681 g, 2.595 mmol) 용액에 건조 DCM (1 ㎖) 중의 D2 (0.5 g, 2.162 mol) 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 초기의 비등 이후에, 용액을 실온에서 0.3 시간 동안 교반하였다. 건조 DCM (1 ㎖) 중의 5-아미노이소퀴놀린 (0.312 g, 2.162 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 원심분리하여 제거하고, 고체를 에테르로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였 다.
Figure 112004010297771-pct00012
실시예 3
(±)-N-(이소퀴놀-5-일)-N'-[(1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페리딘-3-일)]우레아 (E3)
Figure 112004010297771-pct00013
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 D28 (0.2 g, 0.74 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (3 당량, 0.4 g) 및 미세 분말 형태의 탄산칼륨 (3 당량, 0.31 g)을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후에 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgS04) 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조생성물을 수득하였다. 염산염으로 전환된 표제의 화합물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 회백색 고체로서 수득하였다.
MH+ (유리 염기) 416.
2 종의 거울상이성질체 (E3A 및 E3B)를 키랄팩 (Chiralpak) AD 컬럼 (250 × 19 ㎜ 내경)을 사용한 HPLC에 의해 분리하고, 유속 1 ㎖/분에서 n-헥산:에탄올 (80:20 v/v)로 용출시키면서 215 ㎚에서 UV 검출하였다.
표 1에 나타낸 예들을 본원에 기재되고 E1 내지 E3의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112004010297771-pct00014
Figure 112004010297771-pct00015


Figure 112004010297771-pct00016



Figure 112004010297771-pct00017


Figure 112004010297771-pct00018


Figure 112004010297771-pct00019


Figure 112004010297771-pct00020


Figure 112004010297771-pct00021


Figure 112004010297771-pct00022


Figure 112004010297771-pct00023



Figure 112004010297771-pct00024
S'Chem = 입체화학
약리학적 데이터
(a) 시험관 내 분석
상기 인용한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 바닐로이드 수용체 (VR1) 길항제이고 따라서 유용한 약학적 특성을 갖는다. 바닐로이드 수용체 (VR1) 길항제 활성은 통상적인 방법, 예를 들어 문헌[D. Le Bars, M. Gozarin and S. W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652] 등의 표준적인 참고 문헌 또는 본원에 언급된 다른 문헌에 개시된 것과 같은 방법에 의해, 임의의 특정한 화합물에 대하여 확인 및 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물에 사용된 스크리닝법은 문헌[Smart et al. British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230]에 기재된 바와 유사한 FLIPR 기반 칼슘 분석에 기초하였다. 인간 VR1을 안정하게 발현하는, 형질감염된 성상세포종 1321N1 세포를 25,000 세포/웰 (96-웰 플레이트)로 FLIPR 플레이트에 심고 밤새 배 양하였다.
이어서 실온의 암소에서 2 시간 동안 4 μM 플루오 (Fluo)-3 AM (몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes))을 함유하는 배지 중에 세포를 로딩하였다. 이어서 플레이트를 1.5 mM 칼슘을 함유하는 티로드 (Tyrode)로, 프로필벤조산 (probenecid) 없이 4 회 세척하였다. 세포를 화합물 또는 완충액 대조군과 함께 실온에서 30 분 동안 미리 인큐베이션하였다. 이어서 캡사이신 (시그마(Sigma))을 세포에 첨가하였다. 화합물이 없는 완충액 대조군과 비교하여, 캡사이신이 첨가된 후에 측정된 형광의 차이를 검출함으로써 인간 VR1에 대한 길항제 활성을 갖는 화합물을 동정하였다. 따라서, 예를 들어, 완충액 대조군에서는 캡사이신의 첨가가 형광을 야기하는 세포 내 칼슘 농도의 증가를 야기하였다. 길항제 활성을 갖는 화합물은 캡사이신과 수용체의 결합을 차단하여, 신호 전달이 이루어지지 않고, 따라서 세포 내 칼슘 수준이 증가하지 않고 따라서 형광이 더 낮았다. 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 IC50 값으로부터 pKb 값을 산출하였다.
상기 방법론에 의해 시험된 모든 화합물에서 pKb > 6였고, 바람직한 화합물에서는 pKb > 7.0였다.
(b) 기니픽 (Guinea pig)에서 FCA-유도된 통각과민
8 마리 수컷 던킨 하틀리 (Dunkin Hartley) 기니픽 (배치: 6282434, 평균 체중 340 g)으로 이루어진 4 개의 군에 대하여, 왼쪽 발 발바닥에 1 mg/㎖ FCA 100 ㎕를 주사하였다. 24 시간 후에, 투여 부피가 2 ㎖/㎏가 되도록 1％ 메틸셀룰로스 를 비히클로 넣고, 직접 위장을 통해 복용되도록 경구적으로 0 (비히클), 3, 10, 30 ㎎/㎏을 투여하였다. 화합물에 메틸셀룰로스를 서서히 첨가하고 막자사발에서 막자로 함께 갈았다.
기계적 통각과민의 행동학적 해독 (readout)을 FCA 투여 전 (실험 전 해독), FCA 투여 후 약물 투여 전 (투약 전 해독) 및 약물 투여로부터 1 시간 후에 수득하였다. 발 압력 (랜달-셀리토 (Randall-Sellito))을 해독에 사용하였으며 발을 되물리는 것을 종료점으로 하였다. 발 압력 장치는 또한 마킹을 2 배로 증가시키기 위해 그 지점에 은 원반을 놓아두었다.
상기 모델 (a)에 따라, 시험관 내에서 pKb > 7.0인 화합물을 본 모델에서 시험하여 활성이 있음을 나타냈다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 N-(2-브로모페닐)-N'-[((R)-1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피롤리딘-3-일]우레아 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112009011430293-pct00032
  2. 2-브로모페닐 이소시아네이트를 (R)-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아민과 커플링시키는 단계, 및 필요하다면 상기와 같이 형성된 화합물의 염을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
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