CN102089277B - 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物 - Google Patents

环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102089277B
CN102089277B CN200980126428.8A CN200980126428A CN102089277B CN 102089277 B CN102089277 B CN 102089277B CN 200980126428 A CN200980126428 A CN 200980126428A CN 102089277 B CN102089277 B CN 102089277B
Authority
CN
China
Prior art keywords
manthanoate
hydroxy
methoxybenzene methyl
methyl formamyl
piperidines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980126428.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102089277A (zh
Inventor
筑木保知
森江俊哉
中村高典
志水勇夫
宫内政德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of CN102089277A publication Critical patent/CN102089277A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102089277B publication Critical patent/CN102089277B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明提供作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药有用的化合物。式（I）的化合物或其盐[式中，R1表示甲基或氢原子，R2表示氢原子、烷基、烷基羰基或芳基羰基，A表示环烷基、环烯基、芳基或杂芳基（该各基团可以被选自烷基、烯基、环烷基和卤素的取代基取代），n和m表示1、2或3的整数，p表示0、1、2或3的整数]。【化1】

Description

环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物
技术领域
本发明涉及作为疼痛和炎症的治疗药有用的环状胺-1-甲酸酯衍生物，详细地说，涉及环上具有3，4-二取代苯甲基氨基甲酰基的环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物。
背景技术
现在，作为镇痛药主要使用吗啡等麻药性镇痛药和NSAIDs（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）等非麻药性镇痛药。但是，麻药性镇痛药由于表现出耐性、依赖性或者其他严重的副作用，因而使用受到严格限制。另外，NSAIDs对于剧痛无效，而且长期给药存在上部消化道障碍或肝障碍发生频率高等问题。因此，非常期望有镇痛效果更高、副作用更少的镇痛药。而且，对于糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、HIV-多发性神经障碍痛等神经因性疼痛（neuropathic pain），尚未找到非常令人满意的镇痛药，也期待开发对这些疼痛有效的治疗药。
已知辣椒碱（Capsaicin）；（E）-8-甲基-N-香草基（vanillyl）-6-壬烯酰胺在辣椒属植物的果汁中含有，不仅可以作为香辛料使用，而且具有镇痛作用和抗炎作用。另外，已知辣椒碱的几何异构体珠卡赛辛(Civamide)；（Z）-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺也具有镇痛作用。已知辣椒碱通过对初级传入感觉神经（一次求心性感覚神経）（主要是C纤维：辣椒碱敏感神经）存在的特殊受体特异性地发挥作用，表现出镇痛作用和抗炎症作用，但具有强烈的刺激性（疼痛）。近年来，该受体被克隆，并命名为辣椒素受体亚型1（VR1）［非专利文献1］。之后，该受体被分类于TRP（顺时受体电位，transient　receptor　potential）超家族中的TRPV，称为TRPV1［非专利文献2］。
TRPV1根据其氨基酸序列被认为是具有6次膜贯通区域的Ca2 ＋透过性高的阳离子通道，不仅通过辣椒碱样化合物可以被活化，而且通过热或酸等的刺激也可以被活化，提示了参与各种病态下的疼痛的可能性。辣椒碱如果作用于初级传入感觉神经上的TRPV1时，该阳离子通道打开，膜去极化，发生物质P等神经肽的游离等，引起疼痛。这种疼痛刺激物质辣椒碱实际用于糖尿病性神经障碍或风湿性关节炎等的疼痛的治疗，被理解为是由于辣椒碱导致TRPV1阳离子通道持续打开，结果感觉神经对疼痛刺激不应答（脱敏感）［非专利文献3］。
因此，认为辣椒碱样化合物（TRPV1激动剂）可以基于与现有的镇痛药完全不同的药效机理（辣椒碱敏感感觉神经的脱敏感）表现出镇痛效果，非常期待其作为对现有的镇痛药不能充分发挥作用的以神经因性疼痛为首的风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛的治疗药有效。
在美国，辣椒碱以霜剂的形态作为镇痛药销售。但是，该霜剂存在初期刺激痛强的问题。因此，作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛的治疗药，特别希望开发具有辣椒碱样的药效机理，具有充分的镇痛效果且刺激性低的化合物。
另外，认为具有辣椒碱样的药效机理的化合物作为初级传入感觉神经（C纤维）参与的病症，即瘙痒症、过敏性和非过敏性的鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合症、哮喘・慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃・十二指肠溃疡及炎症性肠综合症的治疗药也有用。
而且，有报道称辣椒碱可促进肾上腺素的分泌，显示抗肥胖作用［非专利文献4］，因此认为具有辣椒碱样药效机理的化合物作为肥胖的治疗药也有用。另外，有报道称用辣椒碱处置糖尿病大鼠，可改善胰岛素耐性［非专利文献5］，因此认为其作为糖尿病治疗药也有用。
非专利文献1：Nature，389，816(1997)
非专利文献2：Annu. Rev. Neurosci.，24，487(2001)
非专利文献3：Pharmacol. Rev.，51，159(1999)
非专利文献4：Pharmacol. Rev.，38，179(1986)
非专利文献5：Eur. J. Endocrinol.，153，963,(2005)。
发明内容
本发明的课题在于提供一种作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药或预防药有用的，具有充分的镇痛作用，且刺激性低的化合物。
本发明人不断进行悉心研究，结果发现环上具有3，4-二取代苯甲基氨基甲酰基的环状胺-1-甲酸酯衍生物，即下述式（I）表示的化合物具有强效的镇痛作用，且刺激性低，从而完成了本发明。也就是说，本发明提供以下的发明。
第1项：下述式（I）表示的化合物或其生理上允许的盐。
【化1】
Figure 806332DEST_PATH_IMAGE001
[式中，
R1表示甲基或氢原子，
R2表示氢原子、C1 ～ 4烷基、C1 ～ 4烷基羰基或芳基羰基，
A表示C3 ～ 8环烷基、C3 ～ 8环烯基、芳基或杂芳基（该各基团可以被选自C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基、C3 ～ 8环烷基和卤素的相同或不同的1个～5个取代基取代），
n和m相同或不同，表示1、2或3的整数，
p表示0、1、2或3的整数。]。
第2项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，A表示C3 ～ 8环烷基或芳基（该各基团可以被选自C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基、C3 ～ 8环烷基和卤素的相同或不同的1个～5个取代基取代）。
第3项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，A表示C3 ～ 8环烷基或芳基（该各基团可以被选自C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基和C3 ～ 8环烷基的相同或不同的1个～5个取代基取代）。
第4项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，A表示C3 ～ 8环烷基（该各基团可以被选自C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基和C3 ～ 8环烷基的相同或不同的1个～5个取代基取代）。
第5项：如第1～4项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，n和m相同或不同，表示1或2的整数。
第6项：如第1～4项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，n和m均为2。
第7项：如第1～6项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，p表示0或1的整数。
第8项：如第1～6项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，p表示0的整数。
第9项：如第1～8项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，R1表示甲基。
第10项：如第1～9项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，R2表示氢原子。
第11项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-异丙基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4-丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，5-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4-乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
3-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-异丙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-异丙烯基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
环庚基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
环己基甲基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-环戊基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-异丙基苯基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-环戊基苯基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、以及
环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯。
第12项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-异丙基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、以及
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯。
第13项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
顺-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
顺-4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
（1S，2S，5R）-2-异丙基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-乙基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、以及
4，4-二乙基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯。
第14项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
顺-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
顺-4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
环庚基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
环己基甲基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯。
第15项：如第1项所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
顺-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、以及
顺-4-叔丁基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯。
第16项：药物组合物，含有权利要求1～15中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐作为活性成分。
第17项：疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐作为有效成分。
第18项：镇痛药或抗炎药，以第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐作为有效成分。
第19项：治疗或预防疼痛和/或炎症的方法，包括将第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐的有效量给予患者。
第20项：疼痛和/或炎症的治疗方法，包括将第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐的有效量给予需要治疗或预防疼痛和/或炎症的患者。
第21项：第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
第22项：第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐在制备治疗或预防疼痛和/或炎症的药物中的用途。
第23项：一种医药品，具有第1～15项中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，以及选自麻药性镇痛药、神经因性疼痛治疗药、非甾类抗炎药、甾类抗炎药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗痉挛药、麻醉药、抗心律不齐药、局部麻醉药和抗焦虑药中的至少1种其他药物。
第24项：一种药物组合物，含有第23项所述的医药品作为活性成分。
第25项：疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有第23项所述的医药品作为有效成分。
第26项：治疗或预防疼痛和/或炎症的方法，包括将第23项所述的医药品的有效量给予需要治疗或预防疼痛和/或炎症的患者。
第27项：第23项所述的医药品在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
按照本发明，可以提供具有强效的镇痛作用，且刺激性低的化合物，因此可以提供镇痛药和抗炎药，例如现有的镇痛药不能充分奏效的神经因性疼痛、炎症性疼痛、肌肉骨骼性疼痛、内脏性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、及其组合的疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂。作为疼痛和/或炎症的病症，可以例举以糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、HIV-多发性神经障碍痛、手术后疼痛、中枢性和末梢性神经病变、神经障碍性腰背部痛为首的各种类型的神经因性疼痛、风湿性关节炎、变形性关节炎、腰背部痛、纤维肌肉痛、非典型性胸痛、疱疹神经痛、幻肢痛、骨盆痛、筋膜颜面痛、腹痛、颈痛、中枢性疼痛、牙痛、阿片样物质耐性痛、内脏性疼痛、手术疼痛、骨损伤痛、心绞痛、以及需要治疗的各种疼痛和炎症。
而且，按照本发明，可以提供偏头痛或群发性头痛、瘙痒症、过敏性或非过敏性鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合症、哮喘・慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃・十二指肠溃疡、炎症性肠综合症和糖尿病、肥胖症的治疗剂或预防剂。
具体实施方式
以下，对本发明的式（I）表示的化合物作进一步说明。
式（I）表示的化合物的生理上允许的盐是指结构中具有可以形成酸加成盐的基团的式（I）的化合物的生理上允许的酸加成盐、或者结构中具有可以与碱形成盐的基团的式（I）的化合物与生理上允许的碱形成的盐。作为酸加成盐的具体实例，可以例举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和磷酸盐等无机酸盐，草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和三氟甲磺酸盐等有机酸盐，以及谷氨酸盐、和天冬氨酸盐等氨基酸盐。作为与碱形成的盐的具体实例，可以例举钠盐、钾盐或钙盐等碱金属或碱土金属盐，吡啶盐、三乙胺盐等与有机碱形成的盐，以及与赖氨酸、精氨酸等氨基酸形成的盐。
式（I）的化合物及其盐有时以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此这些水合物和/或溶剂合物也包括在本发明的化合物中。也就是说，“本发明的化合物”除上述式（I）表示的化合物及其生理上允许的盐以外，还包括这些水合物和/或溶剂合物。
另外，式（I）的化合物有时具有1个或1个以上的手性碳原子，另外有时会出现几何异构或轴向手性，因此可以作为多种立体异构体存在。本发明中，这些立体异构体、它们的混合物以及消旋体也包括在本发明的式（I）表示的化合物中。
以下对本说明书中的用语进行说明。
“烷基”是指直链状或支链状的饱和烃基，例如“C1 ～ 4烷基”或“C1 ～ 6烷基”是指碳原子数1～4或1～6的基团。作为其具体实例，“C1 ～ 4烷基” 可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，“C1 ～ 6烷基”除上述基团以外，还可以例举戊基、异戊基、新戊基、己基等。该烷基可以是直链状。另外，也可以是支链状。
“烯基”是指具有至少1个双键的直链状或支链状的不饱和烃基。例如，“C2 ～ 6烯基”是指具有至少1个双键的碳原子数2～6的不饱和烃基。作为其具体实例，可以例举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、和5-己烯基等。该烯基可以是直链状。另外，也可以是支链状。另外，该烯基含有的双键数可以是1个。另外，也可以是2个。
“C3 ～ 8环烷基”是指碳原子数3～8的单环式饱和烃基。作为其具体实例，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
“C3 ～ 8环烯基”是指具有1～2个双键的碳原子数3～8的单环式不饱和烃基。作为其具体实例，可以例举环己烯基、环庚烯基、环戊烯基、和2，4-环己二烯基等。该环烯基含有的双键数优选1个。
“芳基”是指苯基或萘基，优选苯基。同样，“芳基羰基”是指苯基羰基或萘基羰基。
“杂芳基”是指选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子以及1～12个碳原子形成的1～3环性的不饱和杂环基团，各环为3～8元环。作为其具体实例，可以例举噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、异
Figure 723472DEST_PATH_IMAGE002
唑基、吡唑基、异噻唑基、嘧啶基、
Figure 503209DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、噻二唑基、苯并异
Figure 960736DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并
Figure 775108DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、苯并噻二唑基、哒嗪基、吡唑并吡啶基、噌啉基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、和萘啶基等。作为“卤素”，可以例举氟、氯、溴、和碘。
“C1 ～ 4烷基羰基”中的碳原子数仅修饰其后的基团或部分。因此，上述情况下，C1 ～ 4仅修饰烷基，因而“C1烷基羰基”相当于乙酰基。因此，作为“C1 ～ 4烷基羰基”的具体实例，可以例举乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、和叔丁基羰基等。
“烷基取代的环烷基”是指上述环烷基的1个或2个以上（例如，1～5个，优选1～4个）氢原子被上述烷基取代得到的基团。具体而言，可以例举2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、4，4-二甲基环己基、3，5-二甲基环己基、3，3，5，5-四甲基环己基、4，4-二乙基环己基、2-异丙基-5-甲基环己基、4-丁基环己基、4-丙基环己基、4-异丙基环己基、和4-叔丁基环己基等。烷基取代的以下各取代基：环烯基、芳基、杂芳基也同样。
“烯基取代的环烷基”是指上述环烷基的1个或2个以上（例如，1～2个，优选1个）氢原子被上述烯基取代得到的基团。具体而言，可以例举2-乙烯基环己基、3-乙烯基环己基、4-乙烯基环己基、2-（1-丙烯基）环己基、3-（1-丙烯基）环己基、4-（1-丙烯基）环己基、2-异丙烯基环己基、3-异丙烯基环己基、4-异丙烯基环己基、4-（1-丁烯基）环己基、4-（2-丁烯基）环己基、和4-（1-异丁烯基）环己基等。烯基取代的以下各取代基：环烯基、芳基、杂芳基也同样。
“环烷基取代的芳基”是指上述芳基的1个或2个以上（例如，1～3个，优选1个）氢原子被环烷基取代得到的基团。具体而言，可以例举2-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-环丁基苯基、4-环丁基苯基、2-环戊基苯基、4-环戊基苯基、2-环己基苯基、和4-环己基苯基等。环烷基取代的以下各取代基：环烷基、环烯基、杂芳基也同样。
“卤素取代的芳基”是指上述芳基的1个或2个以上（例如，1～5个，优选1～2个）氢原子被卤素取代得到的基团。具体而言，可以例举2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、和4-碘苯基等。卤素取代的以下各取代基：环烷基、环烯基、杂芳基也同样。
另外，环烷基、环烯基、芳基或杂芳基的氢原子被多个取代基取代时，这些取代基可以相同，也可以不同。它们的具体实例，可以例举将上述示例适当组合而成的基团。
本发明的化合物（I）的各基团可以例举以下基团。
R1是甲基或氢原子，优选甲基。R2表示氢原子、C1 ～ 4烷基、C1 ～ 4烷基羰基或芳基羰基，优选氢原子。
A表示C3 ～ 8环烷基、C3 ～ 8环烯基、芳基或杂芳基，该各基团可以被C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基、C3 ～ 8环烷基或卤素在可能取代的位置取代，例如可以被相同或不同的1个～5个该取代基取代。
该环烷基优选C4 ～ 8环烷基，更优选C5 ～ 7环烷基。另外，该环烷基优选未取代或者被1个～5个相同或不同的C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基、或C3 ～ 8环烷基取代，更优选未取代或者被1～5个相同或不同的C1 ～ 4烷基、C2 ～ 4烯基、或C3 ～ 6环烷基取代。
该环烯基优选C4 ～ 8环烯基，更优选C5 ～ 8环烯基。另外，该环烯基可以是未取代，或者在可能取代的位置被例如1～5个，优选1～2个相同或不同的C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基、或C3 ～ 8环烷基取代，优选未取代或者被1～2个相同或不同的C1 ～ 4烷基、C2 ～ 4烯基、或C3 ～ 6环烷基取代。
芳基优选苯基。另外，该芳基优选未取代或者被1～5个相同或不同的C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基、或C3 ～ 8环烷基取代，更优选未取代或者被1～2个相同或不同的C1 ～ 5烷基、C2 ～ 5烯基、或C3 ～ 6环烷基取代。
作为杂芳基，优选例举噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、异
Figure 597570DEST_PATH_IMAGE002
唑基、吡唑基、异噻唑基、嘧啶基、
Figure 677653DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、噻二唑基、苯并异唑基、苯并
Figure 545432DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、苯并噻二唑基、哒嗪基、吡唑并吡啶基、噌啉基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、和萘啶基等，更优选例举噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、异
Figure 601112DEST_PATH_IMAGE002
唑基、吡唑基、异噻唑基、嘧啶基、
Figure 355442DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、噻二唑基、苯并异
Figure 92454DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、和萘啶基。另外，该杂芳基可以未取代或者在可能取代的位置被例如1～5个相同或不同的C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基或C3 ～ 8环烷基取代，优选未取代或者被1～2个相同或不同的C1 ～ 5烷基、C2 ～ 5烯基或C3 ～ 6环烷基取代。
这些A中，作为更优选的组，是可以被1个～4个相同或不同的C1 ～ 6烷基（优选C1 ～ 4烷基）、C2 ～ 6烯基或C3 ～ 8环烷基取代的C5 ～ 7环烷基、或者可以被1个～2个相同或不同的C1 ～ 6烷基或C3 ～ 6环烷基取代的苯基。
n和m相同或不同，表示1、2或3的整数，优选1或2，更优选均表示1或2的整数，或者一方表示1另一方表示2。特别优选均为2。
更具体地说，优选A是可以被1个～4个相同或不同的C1 ～ 6烷基（优选C1 ～ 4烷基）或C2 ～ 6烯基取代的C5 ～ 7环烷基，且n和m均为2。
p表示0、1、2或3的整数，优选0、1或2，更优选0或1。特别优选为0。
本发明中的优选化合物是下述式（I’）表示的化合物或其生理上允许的盐。
【化2】
Figure 858733DEST_PATH_IMAGE003
[式中，
A’是可以被1个～4个相同或不同的C1 ～ 6烷基、C2 ～ 6烯基或C3 ～ 8环烷基取代的C5 ～ 7环烷基，
n和m均表示1或2的整数，或者一方表示1另一方表示2。]。
式（I’）中，优选A’是可以被1个～4个相同或不同的C1 ～ 6烷基（优选C1 ～ 4烷基）或C2 ～ 6烯基取代的C5 ～ 7环烷基（优选C6环烷基），且n和m均为2。
另外，在本说明书中，为了记载的简化，有时使用以下的缩略符号。
Me：甲基、Bu：丁基、t-：tert-、i-：iso-、s-：sec-、THF：四氢呋喃、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、TFA：三氟乙酸。
本发明化合物的制备方法
式（I）表示的化合物或其生理上允许的盐是新型化合物，可以采用例如以下所述的方法、后述实施例或者按照公知方法的方法进行制备。
下述制备方法中使用的化合物在不会给反应带来妨碍的范围内，也可以形成盐。
另外，在下述各反应中，初始物质的结构中含有可能参与反应的官能团，例如氨基、羧基、羟基、羰基等时，可以通过在这些基团上引入一般可以采用的保护基事先进行保护，另外，在这种情况下，通过在反应结束后适当除去保护基得到目的化合物。
作为氨基的保护基，例如可以采用乙酰基、丙酰基等烷基羰基；甲酰基；苯基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；苯氧基羰基；苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基；三苯甲基；邻苯二甲酰基；甲苯磺酰基等。
作为羧基的保护基，例如可以采用甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等烷基；苯基；苯甲基；三苯甲基；甲硅烷基等。
作为羟基的保护基，例如可以采用甲基；叔丁基；烯丙基；甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等取代甲基；乙氧基乙基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；三苯甲基；苯甲基等芳烷基；乙酰基、丙酰基等烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基；甲硅烷基等。
羰基的保护通过将羰基转变成二甲基缩酮或二乙基缩酮等无环缩酮，或者1，3-二氧戊环或1，3-二氧六环等环式缩酮进行。
式（I）的化合物的制法（1）
【化3】
Figure 100358DEST_PATH_IMAGE004
（式中，R1、R2、A、m、n和p与第1项记载的定义相同，X表示离去基团（例如，卤素原子、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等））。
式（I）的化合物可以通过将式（II）的化合物转变成式（III）表示的反应性衍生物后，使之与式（IV）的化合物在通常采用的条件下反应进行制备。
式（III）的化合物与式（IV）的化合物的上述反应通常在溶剂中或者在无溶剂的条件下进行。使用的溶剂应当根据原料化合物的种类等进行选择，可以例举甲苯、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF等。这些溶剂可以分别单独使用，或者作为2种以上的混合溶剂使用。另外，本反应通常在碱存在的条件下进行。作为碱的具体实例，可以例举碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，或者三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱。反应温度根据使用的原料化合物的种类等不同，通常为约-30℃～约150℃，优选约-10℃～约80℃。反应时间为1小时～48小时左右。
化合物（II）至化合物（III）的制备可以采用例如J. Org. Chem., 27, 961(1962)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1205(1996)、Tetrahedron, 61, 7153(2005)等记载的方法、或者按照这些方法的方法进行。另外，式（II）的化合物也可以以盐酸盐等酸加成盐的形态使用，使之在反应体系中生成游离碱。
式（I）的化合物的制法（2）
【化4】
（式中，R1、R2、A、m、n和p与第1项记载的定义相同，X表示离去基团（例如，卤素原子、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等））。
式（I）的化合物可以通过使式（II）的化合物与式（V）或式（VI）的化合物在通常采用的条件下反应进行制备。
式（II）的化合物与式（V）或式（VI）的化合物的上述反应通常在溶剂中或者在无溶剂的条件下进行。使用的溶剂应当根据原料化合物的种类等选择，可以例举甲苯、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF等。这些溶剂可以分别单独使用，或者作为2种以上的混合溶剂使用。另外，式（II）的化合物也可以以盐酸盐等酸加成盐的形态使用，使之在反应体系中生成游离碱。另外，本反应通常在碱存在的条件下进行。作为碱的具体实例，可以例举碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，或者三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱。反应温度根据使用的原料化合物的种类等不同，通常为约-30℃～约150℃，优选约-10℃～约80℃。反应时间为1小时～48小时左右。
式（V）的化合物可以是市售的化合物，或者采用公知的方法，例如Synthesis, 103(1993)、J. Org. Chem., 53, 2340(1988)等记载的方法，或者按照这些方法的方法进行制备。另外，式（VI）的化合物可以采用公知的方法，例如J. Org. Chem., 27, 1901(1962)、Org. Synth., VI, 418(1988)等记载的方法，或者按照这些方法的方法进行制备。
式（I）的化合物的制法（3）
【化5】
Figure 81269DEST_PATH_IMAGE006
（式中，R1、R2、A、m、n和p与第1项记载的定义相同，X表示离去基团（例如，卤素原子、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等），P1表示羧基的保护基）。
式（I）的化合物可以通过式（IX）的化合物与式（X）的化合物在通常采用的反应条件下的酰胺化反应进行制备。式（IX）的化合物也可以在转变成羧基的反应性衍生物后，与式（X）的化合物进行反应。
作为式（IX）的反应性衍生物，可以例举低级烷基酯（特别是甲酯）、活性酯、酸酐、和酰卤（特别是酰氯）。作为活性酯的具体实例，可以例举对硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、和五氟苯酯。作为酸酐的具体实例，可以例举与氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、异缬草酸、和新戊酸的混合酸酐。
本反应也可以使式（IX）的化合物在缩合剂的存在下与式（X）的化合物进行反应。作为缩合剂的具体实例，可以例举N，N’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑、和苯并三唑-1-基-氧三（吡咯烷基）
Figure 416436DEST_PATH_IMAGE007
六氟磷酸盐等。这些缩合剂可以单独使用，或者这些缩合剂与N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等肽合成试剂组合使用。
式（IX）的化合物或其反应性衍生物与式（X）的化合物的上述反应通常在溶剂中或者无溶剂的条件下进行。使用的溶剂应当根据原料化合物的种类等进行选择，可以例举甲苯、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、和DMF等。这些溶剂可以分别单独使用，或者作为2种以上的混合溶剂使用。另外，式（X）的化合物也可以以盐酸盐等酸加成盐的形态使用，使之在反应体系中生成游离碱。
本反应通常在碱存在的条件下进行。作为碱的具体实例，可以例举碳酸钾和碳酸氢钠等无机碱，以及三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、和4-二甲基氨基吡啶等有机碱。反应温度根据使用的原料化合物的种类等不同，通常为约-30℃～约150℃，优选约-10℃～约70℃。反应时间为1小时～48小时左右。
式（IX）的化合物可以通过使式（VII）的化合物和式（V）或式（VI）的化合物与上述制法（2）同样进行反应，得到式（VIII）的化合物后，采用通常的方法将保护基（P1）脱保护进行制备。
另外，式（X）的化合物是公知化合物，或者可以按照公知化合物的制法进行制备。可以采用例如Monatsh. Chem., 77, 54(1947)、Tetrahedron Lett., 43, 4281(2002)、J. Org. Chem., 53, 1064(1988)、J. Org. Chem., 54, 3477(1989)等记载的方法，或者按照这些方法的方法进行制备。另外，式（VII）的化合物可以是公知化合物，或者按照公知化合物的制法进行制备。
式（II）的化合物的制法
【化6】
（式中，R1、R2、m和n与第1项记载的定义相同，P2表示氨基的保护基）。
式（II）的化合物可以通过与上述制法（3）中的酰胺化反应同样，用式（X）的化合物和式（XI）的化合物制备式（XII）的化合物后，将保护基（P2）脱保护进行制备。式（XI）的化合物也可以与上述同样，在转变成羧基的反应性衍生物后，使之与式（X）的化合物反应。
上述式（XI）的化合物是公知化合物，或者可以按照公知化合物的制法进行制备。可以采用例如J. Pharm. Sci., 71, 1214 (1982)、J. Med. Chem., 31, 613(1988)等记载的方法，或者按照这些方法的方法进行制备。
式（IV）的化合物的制法
式（IV）的化合物可以是市售的化合物，或者可以采用公知的方法，例如J. Org. Chem., 45, 5399 (1980)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3015 (1999)等记载的方法，或者按照这些方法的方法进行制备。以下例举其代表性的制备方法。
【化7】
Figure 34292DEST_PATH_IMAGE009
由（＋）-长叶薄荷酮制备式（IV-1）的化合物可以通过按照J. Org. Chem., 33, 2647(1968)记载的方法，生成（R）-3-甲基环己酮后，按照J. Am. Chem. Soc., 94, 7159(1972)、Tetrahedron Lett., 32, 6243(1991)等记载的方法，使用三仲丁基氢硼化锂等体积大的还原剂，进行还原反应实施。
【化8】
（式中，R4表示C1 ～ 6烷基或C2 ～ 6烯基）。
式（IV-2）的化合物可以按照J. Org. Chem., 50, 5444(1985)记载的方法生成（IV-2a）后，按照J. Am. Chem. Soc., 94, 7159(1972)、Tetrahedron Lett., 32, 6243(1991)等记载的方法对其进行处理来制备（参见上图）。
按照上述制法得到的式（I）的化合物可以按照色谱法、重结晶、再沉淀等常规方法进行分离和精制。另外，对于光学异构体，可以通过使用具有手性中心的初始原料等的手性合成衍生得到，也可以使用手性柱或者通过分別重结晶等光学拆分得到。顺式、反式等几何异构体可以在合成上衍生得到，也可以使用柱进行分离。式（I）的化合物根据结构式中存在的官能团的种类、原料化合物的选择、反应处理条件，有时以盐的形态获得，可以按照常规方法转变成式（I）的化合物。另一方面，例如，结构式中具有可以形成酸加成盐的基团的式（I）的化合物可以按照常规方法，通过与各种酸进行处理，衍生为酸加成盐。
本发明的化合物及其生理上允许的盐类以及它们的水合物或溶剂合物具有强效的镇痛作用，且刺激性低，因此不仅口服给药，非口服给药，例如经皮给药、局部给药、经鼻给药、膀胱内注射给药也有效。因此，本发明的化合物作为镇痛药和抗炎症药，例如作为现有的镇痛药不能充分发挥作用的神经因性疼痛、炎症性疼痛、肌肉骨骼性疼痛、内脏性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、以及它们组合的疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂有用。作为疼痛和/或炎症的病症，作为例如以糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、HIV-多发性神经障碍痛、手术后疼痛、中枢性和末梢性神经病变、神经障碍性的腰背部痛为首的各种类型的神经因性疼痛，风湿性关节炎、变形性关节炎、腰背部痛、纤维肌肉痛、非典型性胸痛、疱疹神经痛、幻肢痛、骨盆痛、筋膜颜面痛、腹痛、颈痛、中枢性疼痛、牙痛、阿片样物质耐性痛、内脏性疼痛、手术疼痛、骨损伤痛、心绞痛、以及需要治疗的各种疼痛和炎症的治疗剂或预防剂有用。而且，作为偏头痛或群发性头痛、瘙痒症、过敏性或非过敏性鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合症、哮喘・慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃・十二指肠溃疡、炎症性肠综合症和糖尿病、肥胖症的预防和/或治疗药也有用。
“神经因性疼痛”是由于对末梢或中枢神经系统的损伤或者它们的病理学变化引起的慢性疼痛，可以与神经因性疼痛相关，或者可以形成有关神经因性疼痛的基础。作为神经性疼痛，可以例举以下疼痛：糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、切断性外伤后疼痛（导致末梢性和/或中枢性敏感（例如，幻肢痛）的损伤引起的神经损伤原因、神经障碍性的腰背部痛、癌、化学伤害、毒素、其他大手术、外伤性伤害压迫引起的末梢神经损伤、腰背部或颈部的神经根障碍痛、纤维肌肉痛、舌咽神经痛、反射性交感神经性营养不良、灼痛、视丘综合症、神经根撕脱、反射性交感神经性营养不良或开胸后疼痛、营养失调、或者病毒或细菌感染（例如，带状疱疹或人免疫缺陷病毒（HIV）-多发性神经障碍痛）、或者它们的组合、转移性浸润、痛性肥胖症、上述以外的各种中枢性和末梢性神经病变、或与视丘状态有关的中枢性疼痛状态、以及它们的组合继发的状态也包括在神经因性疼痛的定义中。
作为本发明化合物的给药途径，可以口服给药或非口服给药，优选非口服给药之一的经皮给药。本发明化合物的给药量根据化合物的种类、给药形态、给药方法、患者的症状和年龄等不同，通常为0.005～150mg/kg/日，优选0.05～20mg/kg/日，可以1次给药或分数次给药。
本发明的化合物也可以与其他药物组合构成医药品。由此可以得到相加的或协同的药理效果。例如，本发明的化合物可以与选自例如麻药性镇痛药、神经因性疼痛治疗药、非甾体抗炎症药、甾体抗炎症药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗痉挛药、麻醉药、抗心律不齐药、局部麻醉药和抗焦虑药中的至少1种其他药物组合作为医药品使用。其中，优选选自麻药性镇痛药、神经因性疼痛治疗药、非甾体抗炎症药、抗癫痫药、抗心律不齐药和局部麻醉药中的至少1种其他药物。
作为麻药性镇痛药的具体实例，有吗啡、可待因、羟氢可待酮、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、曲马多、环丁羟吗喃和丁丙诺啡等。作为神经因性疼痛治疗药的具体实例，可以例举各种类型的药物，例如普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平、利多卡因、度洛西汀和美西律等。作为非甾体抗炎症药的具体实例，有乙酰水杨酸、布洛芬、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠、乙酰氨基酚、依托度酸、美罗昔康、塞来昔布和罗非考昔等。作为甾体抗炎症药的具体实例，有甲基泼尼松龙（メチルプレゾニドロン）、泼尼松龙（プレゾニドロン）和地塞米松等。作为抗抑郁药的具体实例，有阿米替林、去甲替林、阿莫沙平、帕罗西汀、三氟戊肟胺、米那普伦和度洛西汀等。作为抗癫痫药的具体实例，有卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林等。作为抗痉挛药的具体实例，有巴氯芬等。作为麻醉药的具体实例，有甲哌卡因、布比卡因、丁卡因、待布卡因和盐酸氯胺酮等。作为抗心律不齐药和局部麻醉药的具体实例，有利多卡因、普鲁卡因、美西律和氟卡胺等。作为抗焦虑药的具体实例，有地西泮和依替唑仑等。
与本发明的化合物组合的其他药物，其中，优选选自吗啡、可待因、芬太尼、喷他佐辛、卡马西平、拉莫三嗪、普瑞巴林、加巴喷丁、利多卡因、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠、乙酰氨基酚、依托度酸、美罗昔康、塞来昔布和罗非考昔中的至少1种。
本发明的化合物与上述其他药物的组合构成的医药品，特别是可以作为镇痛药和抗炎症药，例如作为现有的镇痛药不能充分发挥作用的神经因性疼痛、炎症性疼痛、肌肉骨骼性疼痛、内脏性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、以及它们组合的疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂提供。作为疼痛和/或炎症的病症，可以例举以糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、HIV-多发性神经障碍痛、手术后疼痛、中枢性和末梢性神经病变、神经障碍性的腰背部痛为首的各种类型的神经因性疼痛、风湿性关节炎、变形性关节炎、腰背部痛、纤维肌肉痛、非典型性胸痛、疱疹神经痛、幻肢痛、骨盆痛、筋膜颜面痛、腹痛、颈痛、中枢性疼痛、牙痛、阿片样物质耐性痛、内脏性疼痛、手术疼痛、骨损伤痛、心绞痛、以及需要治疗的各种疼痛和炎症。本发明的药物的化合物与其他药物组合构成的医药品，可以作为这些病症的疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂提供。
本发明的化合物或其与上述其他药物的组合形成的医药品，通常以与药用载体混合配制而成的药物组合物的形式给药。作为具体实例，可以例举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、细粒剂、溶液剂、舌下剂、和悬浊剂等口服制剂，软膏剂、栓剂（直肠内给药剂）、膀胱内注入剂、贴剂（胶带剂、透皮贴剂、湿布剂等）、洗剂、乳液剂、霜剂、胶冻剂、凝胶剂、外用散剂、吸入剂、和滴鼻剂等外用剂，皮内注射剂、皮下注射剂或腹腔内、关节腔内等体腔内注射剂等注射剂，点滴剂。这些药物组合物可以按照常规方法配制。也就是说，含有式（I）表示的化合物或其生理上允许的盐的药物组合物可以含有赋形剂、粘结剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、基剂、缓冲剂、溶解助剂、等渗剂、溶解助剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、悬浊化剂、分散剂、沉淀防止剂、增粘剂、粘度调节剂、凝胶化剂、无痛化剂、保存剂、增塑剂、吸收促进剂、老化防止剂、保湿剂、防腐剂、香料等药用载体，也可以适当选择使用2种以上的药用载体添加物。
作为药用载体，可以使用医药领域常用，且与本发明的化合物不反应的物质。作为药用载体的具体实例，可以例举乳糖、玉米淀粉、白糖、甘露醇、硫酸钙、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、改性淀粉、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、硬化油、棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、氧化钛、磷酸钙、橄榄油、精制羊毛脂、角鲨烷、硅油、蓖麻油、大豆油、棉籽油、液体石蜡、白色凡士林、黄色凡士林、石蜡、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、蜂蜡、白蜂蜡等、胆固醇酯、乙二醇一酯、丙二醇一酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇、山梨糖液、水、亲水软膏、雪花膏、吸水软膏、冷霜、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸类共聚物、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯、一缩二乙二醇、十二烷基吡咯烷酮、尿素、月桂酸乙酯、月桂氮
Figure 303916DEST_PATH_IMAGE011
酮（Azone，エイゾン）、高岭土、膨润土、氧化锌、琼脂糖、角叉菜胶、海藻酸或其盐、西黄蓍胶、阿拉伯胶（acacia gum）、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、糊精、聚乙烯醇、月桂酸钾、棕榈酸钾、肉豆蔻酸钾等、月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠、蓖麻油硫酸化物（土耳其红油）、Span（硬脂酸脱水山梨醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、倍半油酸脱水山梨醇酯、三油酸脱水山梨醇酯等）、Tween（聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等）、聚氧乙烯硬化蓖麻油（所谓的HCO）、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油基醚、单月桂酸聚乙二醇酯、单硬脂酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆（所谓的普朗尼克）、以卵磷脂（也包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等由卵磷脂分离得到的精制磷脂）或其加氢物为首的衍生物、氟隆类（flon）气体（flon-11、flon-12、flon-21、flon-22、flon-113、flon-114、flon-123、flon-142ｃ、flon-134a、flon-227、flon-C318、1，1，1，2-四氟乙烷等）、替代氟隆气（HFA-227、HFA-134a等）、丙烷、异丁烷、丁烷、乙醚、氮气、二氧化碳气体、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、磷酸钠、乙酸钠、氯化钠、浓甘油、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、硬脂酸的盐、淀粉、和纤维素等。
药物组合物中本发明化合物的含量根据其剂型不同，通常在全部组合物中为0.0025～20重量％。这些药物组合物也可以含有治疗上有效的其他物质。
采用本发明的化合物与上述其他药物的组合的医药品，可以是含有本发明化合物和上述其他药物的单一的药物组合物。或者，也可以分别提供含有本发明化合物的第一药物组合物，以及含有上述其他药物的第二药物组合物，将其间隔一定时间分别给药，或者同时给药。更具体而言，可以是同时含有这些有效成分的单一制剂（复合剂），也可以是分别将这些有效成分制剂化得到的多个制剂。分别制剂化的情况下，可以将这些制剂分别或同时给药。另外，分别制剂化的情况下，可以在使用时将这些制剂用稀释剂等混合，同时给药。
在这些医药品中，药物的配比可以根据患者的年龄、性别、和体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、药物的组合等适当选择。医药品的给药途径可以是口服给药和非口服给药。
实施例
以下结合实施例更具体地说明本发明。但是，本发明并不受这些实施例限定。化合物的鉴定采用NMR光谱（300MHz或400MHz）、熔点、粉末X射线衍射等进行。结构式中的R和S均是指手性碳原子上的立体绝对构型，R＊和S＊均是指手性碳原子上的立体相对构型。另外，单环的2个位置上分别同时结合1个取代基和1个氢原子时，有时2个取代基的立体关系用顺式、反式表示，在其后带有连字符连接化合物的名称。
化合物的熔点测定通过示差扫描热量分析（装置：TA Instruments制 DSC　Q1000型，升温速度：10℃/min，环境气体：氮气）进行。以下记载的熔点值是融解开始温度。粉末X射线衍射（XRD）使用Spectris制X’ Pert Pro（Expert），在衍射角度2θ4度～40度的范围内，在Cu Kα1射线（波长1.54060埃）、X射线管电流40毫安、电压45千伏、step（ステップ）0.01700度、测定时间101.41770秒/step的条件下进行测定。使用配置在Si单晶构成的无反射试样板上的试样量约5毫克进行测定。
实施例1
顺-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化9】
Figure 316871DEST_PATH_IMAGE012
（1）在4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲胺盐酸盐（14.0g）、1-（叔丁氧基羰基）-哌啶-4-甲酸（11.5g）、三乙胺（14.0ml）和二氯甲烷（300ml）的混合物中，加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（12.5g）。将反应液在室温下搅拌20小时后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到4-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯16.3g。
（2）将上述（1）的产物（16.3g）溶解于乙酸乙酯（270ml），加入4mol/l氯化氢/乙酸乙酯（90ml）。将混合物搅拌6小时后，在反应液中加入己烷（200ml），过滤收集析出的晶体，得到N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-4-哌啶甲酰胺 盐酸盐11.4g。
（3）在顺-4-乙基环己醇（2.33g）和二氯甲烷（80ml）的混合物中，加入N，N’-羰基二咪唑（3.70g）。将反应液在室温下搅拌20小时后，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入上述（2）的产物（4.96g）、三乙胺（14.0ml）、4-二甲基氨基吡啶（120mg）和DMF（50ml），将反应液在80℃下加热1.5小时。然后在反应液中加入乙酸乙酯和甲苯后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制，得到顺-4-乙基环己基　4-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯4.61g。
（4）将上述（3）的产物（4.61g）溶解于乙醇（50ml），加入10％钯碳（160mg），在室温下进行催化加氢。12小时后，过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到目的产物2.83g。
（5）将上述（4）得到的目的产物溶解于乙酸乙酯后，加入庚烷，使之结晶，搅拌该悬浊液后，过滤收集，得到晶体。
实施例2～12
用各种取代环己醇代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理，得到表1和表2所示的化合物。
Figure 551861DEST_PATH_IMAGE014
Figure 307458DEST_PATH_IMAGE015
实施例13
顺-2-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化10】
Figure 745393DEST_PATH_IMAGE016
用2-乙基环己醇代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理。然后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）分离生成顺式化合物，得到目的产物。
Figure 166010DEST_PATH_IMAGE017
实施例14
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
【化11】
Figure 700896DEST_PATH_IMAGE018
（1）在氮杂环丁烷-3-甲酸（9.80g）、碳酸钾（26.8g）和水（150ml）的混合物中，在冰冷条件下加入二碳酸叔丁酯（21.15g）和THF（170ml）的混合物。将反应液在室温下搅拌20小时后，用2mol/L的盐酸调节至pH4，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用己烷和乙酸乙酯的混合液结晶化，得到1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-甲酸19.5g。
（2）在上述（1）的产物（6.33g）、4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲胺盐酸盐（8.80g）、三乙胺（5.70ml）和二氯甲烷（160ml）的混合物中，加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（7.84g）。将反应液在室温下搅拌20小时后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到3-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯9.71g。
（3）将上述（2）的产物（9.71g）溶解于二氯甲烷（70ml）后，在冰冷条件下加入三氟乙酸（20ml）。将反应液在室温下搅拌1.5小时后，用氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用己烷和乙酸乙酯混合液进行结晶化，得到N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-3-氮杂环丁烷甲酰胺7.46g。
（4）在4，4-二乙基环己醇（2.00g）和二氯甲烷（70ml）的混合物中加入N，N’-羰基二咪唑（2.69g）。将反应液在室温下搅拌20小时后，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入上述（3）的产物（3.56g）、三乙胺（3.04ml）、4-二甲基氨基吡啶（100mg）和DMF（50ml），将反应液在60℃下加热3小时。在反应液中加入乙酸乙酯和甲苯后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到4，4-二乙基环己基　3-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯3.25g。
（5）将上述（4）的产物（3.25g）溶解于乙醇（70ml），加入10％钯碳（120mg），在室温下进行催化加氢。3小时后，过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到目的产物2.83g。
（6）将上述（5）的目的产物溶解于乙酸乙酯后，加入庚烷使之结晶，搅拌该悬浊液后，过滤收集，得到晶体。
Figure 814346DEST_PATH_IMAGE019
实施例15～21
用各种取代环己醇代替实施例14中的4，4-二乙基环己醇，与实施例14同样进行反应和处理，得到表3所示的化合物。
Figure 739576DEST_PATH_IMAGE020
实施例22～25
用4-丁基环己醇或4-（异丙基）环己醇代替实施例14中的4，4-二乙基环己醇，与实施例14同样进行反应和处理。然后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）分离精制顺式化合物和反式化合物，得到表4所示的化合物。
Figure 776934DEST_PATH_IMAGE021
实施例26
（1R，2S，5R）-2-异丙烯基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
【化12】
Figure 838431DEST_PATH_IMAGE022
（1）将实施例14（3）的N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-3-氮杂环丁烷甲酰胺（386mg）溶解于乙醇（10ml）、乙酸（0.5ml）和甲醇（5ml）的混合物，加入10％钯碳（30mg），在室温下进行催化加氢。1小时后，过滤除去催化剂后，蒸馏除去溶剂，得到N-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基）-3-氮杂环丁烷甲酰胺270mg。
（2）在（1R，2S，5R）-2-异丙烯基-5-甲基环己醇（182mg）和乙腈（10ml）的混合物中加入N，N’-羰基二咪唑（248mg）。将反应液在60℃下搅拌1小时，加入水和氯仿后，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入上述（1）的产物（270mg）、三乙胺（0.56ml）、4-二甲基氨基吡啶（15mg）和DMF（8ml），将反应液在80℃下加热1小时。减压蒸馏反应液后，加入水和氯仿。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到目的产物65mg。
Figure 122781DEST_PATH_IMAGE023
实施例27
4，4-二甲基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
【化13】
Figure 597625DEST_PATH_IMAGE024
（1）在4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲胺　盐酸盐（1.26g）、（S）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-甲酸（0.97g）、三乙胺（0.82ml）和二氯甲烷（20ml）的混合物中加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺　盐酸盐（1.12g）。将反应液在室温下搅拌20小时后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到（S）-3-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1.42g。
（2）将上述（1）的产物（1.42g）溶解于乙酸乙酯（27ml），加入4mol/l氯化氢/乙酸乙酯（9ml）。搅拌6小时后，加入己烷（36ml），过滤收集析出的晶体，得到（S）-N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-3-吡咯烷甲酰胺　盐酸盐1.16g。
（3）在4，4-二甲基环己醇（72mg）和乙腈（7ml）的混合物中加入N，N’-羰基二咪唑（118mg）。将反应液在45℃下搅拌1小时后，加入水和氯仿后，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入上述（2）的产物（190mg）、三乙胺（0.21ml）、4-二甲基氨基吡啶（10mg）和DMF（5ml），将反应液在80℃下加热1小时。减压蒸馏反应液后，加入水和氯仿。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到4，4-二甲基环己基　（S）-3-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯135mg。
（4）将上述（3）的产物（135mg）溶解于乙醇（7ml），加入10％钯碳（10mg），在室温下进行催化加氢。1小时后，过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到目的产物72mg。
Figure 625624DEST_PATH_IMAGE025
实施例28～30
用各种取代环己醇代替实施例27中的4，4-二甲基环己醇，与实施例27同样进行反应和处理，得到表5所示的化合物。
Figure 807207DEST_PATH_IMAGE026
实施例31
4，4-二甲基环己基　（R）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
【化14】
Figure 809929DEST_PATH_IMAGE027
用（R）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-甲酸代替实施例27中的（S）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-甲酸，与实施例27同样进行反应和处理，得到目的产物。
Figure 709752DEST_PATH_IMAGE028
实施例32～34
用各种取代环己醇代替实施例31中的4，4-二甲基环己醇，与实施例31同样进行反应和处理，得到表6所示的化合物。
实施例35
（1R，3R）-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化15】
Figure 639847DEST_PATH_IMAGE030
（1）在（＋）-长叶薄荷酮（5.00g）中加入3N盐酸（25ml），将反应液加热回流5小时后，在反应液中加入水和乙醚。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到（R）-3-甲基环己酮。
（2）在氮气环境中将上述（1）的产物（3.69g）溶解于无水THF（90ml），将该反应液冷却至-78℃后，用20分钟加入含有1M三仲丁基氢硼化锂的THF溶液。将反应液用2小时升温至-30℃左右后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到（1R，3R）-3-甲基环己醇2.95g。
（3）以下，用上述（2）的产物代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理，得到目的产物。
（4）将上述（3）的目的产物溶解于乙酸乙酯后，加入庚烷使之结晶，搅拌该悬浊液后，过滤收集，得到晶体。
Figure 422DEST_PATH_IMAGE031
实施例36
（1S，3S）-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化16】
Figure 387541DEST_PATH_IMAGE032
用（-）-长叶薄荷酮代替实施例35中的（＋）-长叶薄荷酮，与实施例35同样进行反应和处理，得到目的产物。
Figure 567462DEST_PATH_IMAGE033
实施例37
（1R，2S）-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化17】
Figure 458057DEST_PATH_IMAGE034
（1）将2-甲基环己酮（13.1g）、（2R，4R）-2，4-戊二醇（12.2g）、吡啶鎓对甲苯磺酸盐（119mg）和甲苯（120ml）的混合物加热回流8小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到（2R，4R）-2，4，7-三甲基-1，5-二氧杂螺［5.5］十一烷18.0g。
（2）在氮气环境中，将上述（1）的产物（18.0g）溶解于无水二氯甲烷（550ml），将该反应液冷却至0℃后，用20分钟加入含有1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。将反应液搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，硅藻土过滤，用氯仿萃取滤液。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到（2R，4R，7S）-2，4，7-三甲基-1，5-二氧杂螺［5.5］十一烷6.50g。
（3）将上述（2）的产物（6.50g）溶解于丙酮（80ml），将该反应液冷却至0℃后，加入0.2N盐酸（10.8ml），搅拌2小时。在反应液中加入水和乙醚，用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到（S）-2-甲基环己酮3.68g。
（4）在氮气环境中将上述（3）的产物（3.68g）溶解于无水THF（130ml），将该反应液冷却至-78℃后，用15分钟加入含有1M三仲丁基氢硼化锂的THF溶液。将反应液用3小时升温至0℃左右后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0至0/100的梯度）精制残渣，得到（1R，2S）-2-甲基环己醇2.98g。
（5）以下，用上述（4）的产物代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理，得到目的产物。
（6）将上述（5）的目的产物溶解于乙酸乙酯后，加入庚烷使之结晶，搅拌该悬浊液后，过滤收集，得到晶体A。在晶体A中加入叔丁基甲基醚，悬浊化，搅拌后，过滤收集，得到晶体B。另外，在晶体A中加入乙醇-水，悬浊化，搅拌后，过滤收集，得到晶体C。
Figure 255112DEST_PATH_IMAGE035
实施例38
（1S，2R）-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化18】
Figure 926265DEST_PATH_IMAGE036
用（2S，4S）-2，4-戊二醇代替实施例37中的（2R，4R）-2，4-戊二醇，与实施例37同样进行反应和处理，得到目的产物。
实施例39和40
用环庚醇或环己基甲醇代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理，得到表7所示的化合物。
Figure 110439DEST_PATH_IMAGE038
实施例41
2-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化19】
Figure 891444DEST_PATH_IMAGE039
（1）在实施例1（2）得到的N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-4-哌啶甲酰胺　盐酸盐（1.50g）和二氯甲烷（25ml）的混合物中加入N，N’-羰基二咪唑（684mg）。将反应液在室温下搅拌6小时后，加入水，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙腈（10ml），加入碘代甲烷。将反应液在室温下搅拌20小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到产物1.70g，在其中的350mg中加入2-异丙基苯酚（131mg）、三乙胺（0.13ml）和乙腈（5ml），将反应液加热回流8小时。减压蒸馏反应液后，加入水和氯仿。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0至90/10的梯度）精制残渣，得到2-异丙基苯基　4-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯262mg。
（2）将上述（1）的产物（260mg）溶解于乙醇（5ml），加入10％钯碳（50mg），在室温下进行催化加氢。5小时后，过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0至90/10的梯度）精制残渣，得到目的产物180mg。
Figure 987576DEST_PATH_IMAGE040
实施例42～44
用各种取代苯酚代替实施例41中的2-异丙基苯酚，与实施例41同样进行反应和处理，得到表8所示的化合物。
Figure 699180DEST_PATH_IMAGE041
实施例45
2-异丙基苯基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
【化20】
Figure 626685DEST_PATH_IMAGE042
（1）在实施例14中的N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-3-氮杂环丁烷甲酰胺　盐酸盐（1.50g）和二氯甲烷（25ml）的混合物中加入N，N’-羰基二咪唑（820mg）。将反应液在室温下搅拌20小时后，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0至90/10的梯度）精制残渣，得到N-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基）-1-（咪唑-1-羰基）氮杂环丁烷-3-甲酰胺1.37g。
（2）将上述（1）的产物（1.37g）溶解于乙腈（10ml），加入碘代甲烷。将反应液在室温下搅拌20小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到产物1.81g，在其中的350mg中加入2-异丙基苯酚（119mg）、三乙胺（0.12ml）和乙腈（5ml），将反应液加热回流8小时。减压蒸馏反应液后，加入水和氯仿。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0至90/10的梯度）精制残渣，得到2-异丙基苯基　3-（4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯270mg。
（3）将上述（2）的产物（260mg）溶解于乙醇（10ml），加入10％钯碳（60mg），在室温下进行催化加氢。4小时后，过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0至90/10的梯度）精制残渣，得到目的产物179mg。
Figure 765542DEST_PATH_IMAGE043
实施例46
2-环戊基苯基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
【化21】
Figure 348970DEST_PATH_IMAGE044
用2-环戊基苯酚代替实施例45中的2-异丙基苯酚，与实施例45同样进行反应和处理，得到目的产物。
实施例47
（1S＊，2S＊）-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化22】
用（1S＊，2S＊）-2-甲基环己醇代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理，得到目的产物。
Figure 706767DEST_PATH_IMAGE047
实施例48
环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯的制备：
【化23】
Figure 777491DEST_PATH_IMAGE048
用环己醇代替实施例1中的顺-4-乙基环己醇，与实施例1同样进行反应和处理，得到目的产物。
Figure 893215DEST_PATH_IMAGE049
试验例
以下给出本发明的代表性化合物的药理试验结果，说明本发明化合物的药理作用。但是，本发明并不受这些试验例限定。
试验例1：镇痛效果的研究（使用大鼠Chung模型的von Frey丝（von Frey filament）试验）
本试验是通过将本发明的化合物经皮给药，以神经因性疼痛模型的机械痛觉过敏得到何种程度的改善为指标测定镇痛效果，按照Kim and Chung的方法[Pain, 50, 355-363(1992)]或者Tsuda等的方法[Nature, 424, 778-783, 2003]实施。
具体而言，使用Jcl：Wistar系雄性大鼠（一组7～9只，手术时5周龄），通过损伤脊髄神经诱发痛觉过敏，使用von Frey丝测定逃避阈值。外科手术是在戌巴比妥麻醉下，使左侧的L5脊髄神经露出，在脊髄附近用绢丝（5-0）结扎后，切断其末梢端侧。缝合伤口，饲养2周后，供于von Frey丝试验。机械痛觉过敏的测定是通过在左侧后肢的足底适用von Frey丝（1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 15.0g）来实施，以观察到50%以上的逃避反应的丝的强度作为逃避阈值。
将试验化合物溶解于Tween 80和乙醇的混合液后，混合到亲水软膏中，配制0.1%浓度的制剂。测定试验化合物给药前的逃避阈值，作为给药前值（100％）。然后，1日1次、2周、在左侧后肢的足底经皮给予（涂敷）0.1%浓度的制剂，最终给药日的第二天实施von Frey丝试验，测定给药后值。另外，作为溶剂对照，配制不含试验化合物的与上述同样的制剂，进行同样的试验。
镇痛效果为按照下述数学式计算出的以试验化合物给药前值为100%时的相对的比。试验化合物给药前的逃避阈值为3.3±0.1g（119例）（假手术大鼠的逃避阈值为10～15g）。
％＝（试验化合物给药后逃避阈值/试验化合物给药前逃避阈值）×100
结果如以下的表9所示。
Figure 732995DEST_PATH_IMAGE050
如表9所示，本发明的化合物通过经皮给药（涂敷），逃避阈值与给药前值相比，上升至200%前后，观察到与辣椒碱同等程度的强镇痛作用。
试验例2：刺激性的研究（eye-wiping试验）
本试验是研究本发明化合物具有何种程度的刺激性的试验，按照Jancso等的方法［Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung.，19, 113-131(1961)］和Szallasi等的方法［Brit. J. Pharmacol.，119, 283-290(1996)］实施。具体而言，在含有5％Tween 80和5％乙醇的生理盐水中溶解试验化合物达到各种浓度（10或30μg/ml），将得到的溶液在Std：ddy系雄性小鼠（一组5只，体重20～30g）的眼中滴一滴，计数直到给药后5分钟为止每一分钟前肢的防御性擦拭动作（protective wiping behavior）的次数。试验结束后，求出每分钟的次数的平均值，以最大次数作为代表值。另外，作为溶剂对照，使用含有5％Tween 80和5％乙醇的生理盐水，进行同样的试验。
结果如表10所示。
如表10所示，通过滴加10μg/ml浓度的辣椒碱，观察到激烈的擦拭动作。另一方面，表10列举的实施例化合物即使在30μg/ml的浓度下擦拭动作的次数也都很少，由此可知刺激性低。
试验例3：骨髄微核试验
对Crl：CD系雄性大鼠，将溶解于含有乙醇和Tween 80的生理盐水中的实施例2、16和37的化合物间隔24小时皮下给药2次，评价微核诱发能力。
结果，实施例2、16和37的化合物，在开始观察到死亡例的用量以及此前的用量，没有观察到具有微核的幼稚红细胞的出现频率上升，结论是没有微核诱发能力。以上内容显示本发明的化合物没有遗传毒性。
试验例4：以细胞内钙浓度作为生物活性指标的TRPV1激动剂活性测定：荧光成像读板仪（fluorescence image plate reader，FLIPR）法
本试验是使用TRPV1的表达丰富的大鼠背根神经节培养细胞，以细胞内钙浓度上升为指标，测定试验化合物的TRPV1激动剂活性的试验，按照Jerman等的方法（Jerman,J.C.,et al., Comparison of effects of anandamide at recombinant and endogenous rat vanilloid receptors. Br J Anaesth, 2002. 89(6): p.882-7）实施试验。即，由出生后第7天的Wistar系大鼠摘除背根神经节，通过胶原酶-胰蛋白酶处理分离细胞。然后，用设定成5%CO2、37℃的CO2温育器进行2天的初代培养。作为培养液，使用在NeurobasalTM 介质中添加了L-谷氨酰胺（L-glutamine）、神经生长因子（nerve growth factor）、N-2添加物（N-2 Supplement）、青霉素-链霉素（Penicillin-Streptomycin）、5-氟-2’-脱氧尿苷（5-Fluoro-2’-deoxyuridine）（仅培养第1天）的培养液。
细胞内钙浓度测定使用FLIPRTETRA系统（Molecular Device公司）。通过测定对含有钙荧光试剂的大鼠背根神经节初代细胞适用试验化合物时上升的荧光强度，作为TRPV1激动剂活性的指标。结果如以下的表11所示。
Figure 319145DEST_PATH_IMAGE052
如表11所示，本发明的化合物引起了与TRPV1激动剂辣椒碱同样的细胞内钙浓度上升。
试验例5：与癫痫・神经因性疼痛治疗药普瑞巴林联用的镇痛效果研究（使用大鼠Chung模型的von Frey丝试验）
除试验化合物的给药方法外，采用与试验例1同样的试验体系和评价方法进行研究（参见试验例1）。
使用von Frey丝，测定试验化合物给药前值（逃避阈值圧）。然后，使用微量注射器将含有试验化合物的溶液或溶剂对照50μl注入左侧后肢的足底皮下（足底皮下给药（intraplantar　injection）：i.pl.给药），第二天测定逃避阈值（试验化合物单独的效果）。然后，口服给予普瑞巴林10mg/kg，1小时后测定逃避阈值（联用效果）。
试验化合物在含有Tween 80和乙醇的生理盐水中溶解至0.1％（W/V）的浓度。普瑞巴林溶解于蒸馏水。i.pl.给药的溶剂对照仅使用含有Tween 80和乙醇的生理盐水。
镇痛效果为按照下述数学式计算出的以试验化合物给药前值为100％时的相对的比。试验化合物给药前的逃避阈值为3.9±0.5g（32例）（假手术大鼠的逃避阈值为10～15g）。
（1）％＝(试验化合物给药后逃避阈值/试验化合物给药前逃避阈值)×100
（2）％＝(试验化合物和普瑞巴林给药后逃避阈值/试验化合物给药前逃避阈值)×100
结果如以下的表12所示。
Figure 176243DEST_PATH_IMAGE053
如表12所示，通过将本发明的化合物与普瑞巴林联用，观察到与普瑞巴林单独给药或试验化合物单独给药相比逃避阈值变高的现象。也就是说，通过将普瑞巴林与本发明的化合物联用，可以期待镇痛效果的相加或协同效果。
工业实用性
本发明的化合物及其生理上允许的盐类具有强效的镇痛作用，且比辣椒碱刺激性弱，作为镇痛药和抗炎症药，另外，作为现有的镇痛药不能充分发挥作用的以糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、HIV-多发性神经障碍痛等为首的各种类型的神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎引起的疼痛的治疗药有用。而且，它们作为偏头痛或群发性头痛、瘙痒症、过敏性和非过敏性的鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合症、哮喘和慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃・十二指肠溃疡、炎症性肠综合症和糖尿病、肥胖症的预防和/或治疗药也有用。

Claims (21)

1.下述式（I）表示的化合物或其生理上允许的盐：
【化1】
Figure 499615DEST_PATH_IMAGE001
式中，
R1表示甲基，
R2表示氢原子，
A表示被1～4个相同或不同的C1 ～ 6烷基或C2 ～ 6烯基取代的C5 ～ 7环烷基、或者被1～2个相同或不同的C1 ～ 6烷基或C3 ～ 6环烷基取代的苯基，
n和m相同或不同，表示1或2的整数，
p表示0或1的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，n和m均为2。
3.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，在式（I）中，p表示0的整数。
4.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-异丙基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4-叔丁基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4-丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，5-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4-乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
3-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
4-异丙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-异丙烯基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
环庚基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
环己基甲基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-环戊基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4-异丙基苯基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
2-异丙基苯基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
2-环戊基苯基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、以及
环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯。
5.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
顺-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
顺-4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
（1S，2S，5R）-2-异丙基-5-甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-乙基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、以及
4，4-二乙基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯。
6.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式（I）表示的化合物选自下述化合物，
顺-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-乙基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
4，4-二乙基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　（S）-3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸酯、
顺-4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-4-叔丁基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
环庚基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
环己基甲基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
顺-3-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-2-甲基环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯、
反-4-叔丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
3，3，5，5-四甲基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
顺-4-丁基环己基　3-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、
环己基　4-（4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基）-哌啶-1-甲酸酯。
7.药物组合物，含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐作为活性成分。
8.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐作为有效成分。
9.权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
10.医药品，具有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，以及选自神经因性疼痛治疗药、非甾类抗炎药、甾类抗炎药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗痉挛药、麻醉药、抗心律不齐药和抗焦虑药中的至少1种其他药物。
11.药物组合物，含有权利要求10所述的医药品作为活性成分。
12.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求10所述的医药品作为有效成分。
13.权利要求10所述的医药品在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
14.医药品，具有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，以及麻药性镇痛药。
15.药物组合物，含有权利要求14所述的医药品作为活性成分。
16.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求14所述的医药品作为有效成分。
17.权利要求14所述的医药品在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
18.医药品，具有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，以及局部麻醉药。
19.药物组合物，含有权利要求18所述的医药品作为活性成分。
20.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求18所述的医药品作为有效成分。
21.权利要求18所述的医药品在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
CN200980126428.8A 2008-05-07 2009-05-07 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物 Expired - Fee Related CN102089277B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008121701 2008-05-07
JP2008-121701 2008-05-07
PCT/JP2009/058644 WO2009136625A1 (ja) 2008-05-07 2009-05-07 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102089277A CN102089277A (zh) 2011-06-08
CN102089277B true CN102089277B (zh) 2014-02-12

Family

ID=41264679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980126428.8A Expired - Fee Related CN102089277B (zh) 2008-05-07 2009-05-07 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8367835B2 (zh)
EP (2) EP2484664B1 (zh)
JP (1) JP4746713B2 (zh)
KR (1) KR101409651B1 (zh)
CN (1) CN102089277B (zh)
AU (1) AU2009245121B2 (zh)
CA (1) CA2721815C (zh)
ES (1) ES2433008T3 (zh)
HK (1) HK1168089A1 (zh)
WO (1) WO2009136625A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011026241A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Substituted heterocyclic derivatives for the treatment of pain and epilepsy
JP2013028536A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 環状アミン−１−カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CA2864738C (en) 2012-04-18 2017-07-18 Mallinckrodt Llc Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
EP2961403A4 (en) 2013-03-01 2016-11-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL
EP2968182B8 (en) 2013-03-15 2018-07-25 SpecGx LLC Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
JP6850131B2 (ja) 2014-07-03 2021-03-31 スペックジーエックス エルエルシー 非セルロース多糖を含む、乱用抑止性即時放出製剤
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
US11478426B2 (en) 2018-09-25 2022-10-25 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms
GB2584471A (en) * 2019-06-05 2020-12-09 James Frank Thomas Peter Improvements in or relating to organic material
TW202218659A (zh) 2020-09-07 2022-05-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 酚衍生物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100819A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-arylphenylacetamide derivatives and medicinal compositions containing the same
JP2005504074A (ja) * 2001-09-13 2005-02-10 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー 新規化合物
WO2006101318A1 (en) * 2005-03-19 2006-09-28 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
JP2007502258A (ja) * 2003-08-14 2007-02-08 グラクソ　グループ　リミテッド バニロイド受容体モジュレーターとして用いるためのピペリジン／シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
JP2007508255A (ja) * 2003-10-01 2007-04-05 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
JP2007509915A (ja) * 2003-10-29 2007-04-19 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05010444A (es) 2003-04-03 2005-11-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de carbonilo.
JP4250582B2 (ja) * 2004-09-30 2009-04-08 株式会社東芝 携帯端末
CN101203483A (zh) 2005-04-21 2008-06-18 大日本住友制药株式会社 N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20080227823A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100819A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-arylphenylacetamide derivatives and medicinal compositions containing the same
JP2005504074A (ja) * 2001-09-13 2005-02-10 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー 新規化合物
JP2007502258A (ja) * 2003-08-14 2007-02-08 グラクソ　グループ　リミテッド バニロイド受容体モジュレーターとして用いるためのピペリジン／シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
JP2007508255A (ja) * 2003-10-01 2007-04-05 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
JP2007509915A (ja) * 2003-10-29 2007-04-19 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
WO2006101318A1 (en) * 2005-03-19 2006-09-28 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP特开平2005504074A 2005.02.10
JP特开平2007508255A 2007.04.05
JP特开平2007509915A 2007.04.19
JP特表2007502258A 2007.02.08
WO特开平2006101318A1 2006.09.28

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009136625A1 (ja) 2009-11-12
AU2009245121B2 (en) 2013-08-01
CA2721815C (en) 2014-06-10
EP2484664B1 (en) 2013-09-04
US8367835B2 (en) 2013-02-05
CN102089277A (zh) 2011-06-08
JPWO2009136625A1 (ja) 2011-09-08
JP4746713B2 (ja) 2011-08-10
EP2484664A1 (en) 2012-08-08
KR101409651B1 (ko) 2014-06-18
ES2433008T3 (es) 2013-12-05
AU2009245121A1 (en) 2009-11-12
KR20110010620A (ko) 2011-02-01
EP2277861A1 (en) 2011-01-26
HK1168089A1 (en) 2012-12-21
CA2721815A1 (en) 2009-11-12
US20120028937A1 (en) 2012-02-02
EP2277861A4 (en) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102089277B (zh) 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物
DE60224404T2 (de) Substiuierte piperidine als melanocortinrezeptormodulatoren
EP2149560B1 (en) 1-substituted tetrahydroisoquinoline compound
CN106715418A (zh) 治疗化合物及其使用方法
CA2822453C (en) Novel morphinans useful as analgesics
HUE028391T2 (en) Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
HUE028373T2 (en) Arylalkylamines and processes for their preparation
HUE027791T2 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
CN108289886A (zh) 离子通道抑制化合物、药物制剂和用途
JP2023548161A (ja) メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉｖおよびその製造方法
CN106866733A (zh) 左旋美普他酚前药及其制备方法和用途
TW202225161A (zh) 黑皮質素受體促效劑化合物的晶形ⅲ及其製備方法
JP2023548163A (ja) メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉｉおよびその製造方法
JP2023548327A (ja) メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉおよびその製造方法
CN107835805A (zh) 被取代的苯甲酰胺和其使用方法
CN108727347A (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
KR20070122541A (ko) Ｎ-치환 페닐아세트아미드 유도체 및 그것을 포함하는의약조성물
KR20110017452A (ko) 무스칼린 수용체 길항제로서 활성인 신규한 화합물
CN111574533A (zh) 柠檬苦素a环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途
CN107007596A (zh) 用于治疗创伤后应激障碍的方法
JP2024500966A (ja) メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉおよびその製造方法
JP2024501828A (ja) メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉｉおよびその製造方法
JP2024500906A (ja) 無定形のメラノコルチン受容体アゴニストおよびその製造方法
JP2023548162A (ja) 無定形のメラノコルチン－４受容体アゴニスト
JP7549439B2 (ja) フェニルプロピオンアミド系化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140212

Termination date: 20190507

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee