CN107007596A - 用于治疗创伤后应激障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于治疗创伤后应激障碍的化合物和组合物。

Description

用于治疗创伤后应激障碍的方法
本申请为国际申请号为PCT/US2011/042785、国际申请日为2011年7月1日，发明名称为“用于治疗创伤后应激障碍的方法”的PCT申请于2013年1月30日进入中国国家阶段后申请号为201180037339.3的中国国家阶段专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2010年7月1日提交的美国临时申请系列No.61/360,686的优先权，该美国临时申请的公开内容的全部通过引用并入本文。
技术领域
本文描述的发明涉及用于治疗创伤后应激障碍的化合物、组合物、药物，和使用加压素拮抗剂治疗创伤后应激障碍的方法。
发明背景和概述
PTSD被国防部、退伍军人事务部和国家心理健康研究所公认为服役的和复员的美国军队的主要医疗问题。特定地，近来的研究表明，PTSD在伊拉克和阿富汗退伍军人中的发病率是20％且可以达到35％，这是比一般群体高4-7倍的比率。PTSD不仅是影响军人的疾病；NIMH报告，差不多八百万美国人患有该病症，且其与国家中最最普通的精神病疾患并列。PTSD的特征为情绪能力减少、与家庭和朋友的关系受损、对带来乐趣的活动的兴趣减小、易怒、攻击行为增加、和有时的暴力行为。另外的障碍常常与PTSD一起出现，包括抑郁症、药物滥用、其他焦虑症、愤怒和冲动障碍、及类似障碍。与其他精神健康疾患一样，PTSD的结果也使患者超出了他们的家庭承受。不仅存在增加的长期医疗费用，而且还存在减少的收入额和对生活质量的不利影响。组合起来，这些情况产生对联邦援助的不断上升的需求的循环、失去的收入和逐步上升的、进行中的社会和经济费用。对PTSD和抑郁症的改进的治疗，尤其在服役之后前两年期间，可以使美国军队的医疗费用(预计40至62亿美元)减少25％至40％。
目前用于PTSD的药物疗法依赖于未被证明足够的效力(包括不期望的副作用)的现有的、改变用途的抗抑郁药和抗焦虑药，且已经认识到由于顺从性问题而进一步受限；参见，例如，Keane等人Posttraumatic stress disorder：etiology,epidemiology,andtreatment outcome.Annu Rev Clin Psychol,2：61-97(2006)；Lader,Effectiveness ofbenzodiazepines：do they work or not？Expert Rev Neurother,8(8)：1189-91(2008)；Marks等人,Paroxetine：safety and tolerability issues.Expert Opin Drug Saf,7(6)：783-94(2008)。本文引用的前述出版物和每一个另外的出版物通过引用并入本文。无论是PTSD的复杂性还是病症的潜在神经生物学的差异，可得到的药物提供了有限的减轻。需要新的药物疗法方法来显著改进临床结果。
本文已经发现，PTSD和相关的疾病和病症可用下式的选择性加压素V1a拮抗剂
和其药学上可接受的盐治疗；其中
A是羧酸、酯或酰胺；
B是羧酸、酯或酰胺；或B是醇或硫醇或其衍生物；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、卤代、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、或选自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8′各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R8和R8′与连接的氮原子合在一起形成杂环基；且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R3是氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基，其被任选地取代；或R3是在氮原子处连接的含氮杂环基；且
R4是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基。
附图简述
图1示出Papez回路的3D表示，其中黑色区域表示八个动物的平均有效BOLD激活，(A)对单独的雪貂的激活的非条件模式；(B)对用AVN576(5mg/kg体重)预处理后的雪貂的激活的非条件模式；(C)当在磁体中两个星期之后动物被再暴露于单独的蔗糖时的条件激活模式。(D)当动物用AVN576(5mg/kg体重)预处理并在磁体中两个星期之后动物被再暴露于单独的蔗糖时的条件激活模式。
图2示出在光亮中消耗的平均(A)时间；(B)在黑暗中消耗的平均时间；和(C)光亮-黑暗项的平均数。
详细描述
本文描述了AVP拮抗剂作为用于治疗PTSD的治疗方法的用途。本文描述的化合物可以通过解决未满足的医疗需要和减少美国中最普通的和正增长的精神健康病症中的一种的总经济负担而具有大大地改进服役军人、退伍军人、他们的家庭和一般群体的寿命的潜力。
在本文描述的方法的一个说明性的实施方案中，一种或多种下式的化合物：
和其药学上可接受的盐，被施用至患有PTSD的患者；其中
A是羧酸、酯或酰胺；
B是羧酸、酯或酰胺；或B是醇或硫醇或其衍生物；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、卤代、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、或选自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8′各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R8和R8′与连接的氮原子合在一起形成杂环基；且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R3是氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基，其被任选地取代；或R3是在氮原子处连接的含氮杂环基；且
R4是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基。
在另一个说明性的实施方案中，一种或多种式(I)的化合物：
和其药学上可接受的盐，被施用至患者；其中
A和A'各自独立地选自–CO2H或其酯或酰胺衍生物；
n是选自0至约3的整数；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、卤代、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、或选自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8′各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R8和R8′与连接的氮原子合在一起形成杂环；且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R3是氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基，其被任选地取代；或R3是在氮原子处连接的含氮杂环基；且
R4是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基。
在另一个说明性的实施方案中，一种或多种式(II)的化合物：
和其药学上可接受的盐，被施用至患者；其中
A是–CO2H或其酯或酰胺衍生物；
Q是氧；或Q是硫或二硫化物或其氧化的衍生物；
n是1至3的整数；
R1、R2、R3和R4如式I中所定义；且
R5"选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环烷基和任选取代的氨基烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一个实施方案中，A是–CO2R5；其中R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)。在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，A是单取代的酰氨基、双取代的酰氨基、或任选取代的含氮杂环基酰氨基。
应理解，在本文描述的各种实施方案的每一次出现中，杂环基在每种情况下独立地被选择。在一个说明性的实施方案中，杂环基独立地选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)任选地N-取代。
还应理解，在本文描述的各种实施方案的每一次出现中，R6和R7在每种情况下各自独立地被选择。在另一个说明性的方面，R6独立地选自氢或烷基；且R7在每种情况下独立地选自烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。在另一个说明性的方面，R6和R7与连接的氮原子合在一起形成任选取代的杂环，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基还被R13任选地N-取代；其中R13在每种情况下独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳基烷基和任选取代的芳酰基。
在另一个实施方案中，描述了式(I)的化合物，其中A和/或A'是酰胺。在另一个实施方案中，A和A'是酰胺。在另一个实施方案中，A和/或A'是仲胺的酰胺，在本文还称为仲酰胺。在另一个实施方案中，A和A'两者都是仲酰胺。应理解，仲酰胺包括在氮处连接的环胺的酰胺。
在另一个实施方案中，描述了式(II)的化合物，其中A是酰胺。在另一个实施方案中，A是仲胺的酰胺，在本文还称为仲酰胺。
在另一个实施方案中，描述了式(I)的化合物，其是二酯、酸-酯或二酸，包括其药学上可接受的盐，其中A和A'中的每一个独立地被选择。在另一个实施方案中，描述了式(I)的化合物，其是酯-酰胺，其中A和A’中的一个是酯，且另一个是酰胺。在另一个实施方案中，描述了式(I)的化合物，其是二酰胺，其中A和A’中的每一个独立地选自单取代的酰氨基、双取代的酰氨基和任选取代的含氮杂环基酰氨基。
在式(I)的化合物的一个变化形式中，A和/或A′是独立地被选择的式C(O)NHX-的单取代的酰氨基，其中X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一个杂环基独立地被选择。
在另一个变化形式中，A和/或A′是独立地被选择的式C(O)NR14X-的双取代的酰氨基，其中R14选自羟基、烷基、烷氧基羰基和苄基；且X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一个杂环基独立地被选择。
在另一个变化形式中，A和/或A′是独立地被选择的在氮处连接的任选取代的含氮杂环的酰胺。说明性的含氮杂环包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、吗啉基、噁二唑烷基和噻二唑烷基；其中的每一个任选地被取代。这样的任选的取代包括如本文所定义的基团R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A′独立地选自吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基，其中的每一个任选地被取代且在氮处连接。
在另一个变化形式中，A和/或A′是独立地被选择的在氮处连接的任选取代的哌啶基的酰胺。说明性的任选的取代包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A′是独立地被选择的在4-位置处被取代的和在氮处连接的哌啶基。
在另一个变化形式中，A和/或A′是独立地被选择的在氮处连接的任选取代的哌嗪基的酰胺。说明性的任选的取代包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A′是独立地被选择的在4-位置处被取代的和在氮处连接的哌嗪基。
在另一个变化形式中，A和/或A′是独立地被选择的在氮处连接的任选取代的高哌嗪基的酰胺。说明性的任选的取代包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A′是独立地被选择的在4-位置处被取代的和在氮处连接的高哌嗪基。在另一个实施方案中，A和/或A′是独立地被选择的在4-位置处被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代的和在氮处连接的高哌嗪基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A′是单取代的酰氨基、双取代的酰氨基或任选取代的含氮杂环基酰氨基。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A′是-CO2R5′；其中R5′选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)；其中杂环基在每一次出现中独立地选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)任选地N-取代。在一个变化形式中，R5'是任选取代的杂环烷基或任选取代的氨基烷基，包括R6R7N-(C2-C4烷基)。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，A具有下式
其中RN是氢或任选取代的烷基或酰胺前药形成基团；Ra是氢或任选取代的烷基；且RAr是氢或一个或多个芳基取代基，例如但不限于，卤代、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、硝基等。在另一个实施方案中，RN、Ra和RAr中的至少一个不是氢。在另一个实施方案中，RN和Ra中的至少一个不是氢。在另一个实施方案中，A具有下式
其中RN、Ra和RAr如本文所定义。
在另一个实施方案中，描述了式(II)的化合物，其中A选自单取代的酰氨基、双取代的酰氨基和任选取代的含氮杂环基酰氨基。在另一个实施方案中，A是任选取代的1-四氢化萘胺的酰胺。
在一个变化形式中，A和/或A'是式C(O)NHX的单取代的酰氨基，其中X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一个杂环基独立地被选择。
在另一个变化形式中，A和/或A'是式C(O)NR14X的双取代的酰氨基，其中R14选自羟基、烷基、烷氧基羰基和苄基；且X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一个杂环基独立地被选择。
在另一个变化形式中，A和/或A'是在氮处连接的任选取代的含氮杂环的酰胺。说明性的含氮杂环包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、吗啉基、噁二唑烷基和噻二唑烷基；其中的每一个任选地被取代。这样的任选的取代包括如本文所定义的基团R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A是吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基，其中的每一个任选地被取代且在氮处连接。
在另一个变化形式中，A和/或A'是在氮处连接的任选取代的哌啶基的酰胺。说明性的任选的取代包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A'是在4-位置处被取代的和在氮处连接的哌啶基。
在另一个变化形式中，A和/或A'是在氮处连接的任选取代的哌嗪基的酰胺。说明性的任选的取代包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A'是在4-位置处被取代的和在氮处连接的哌嗪基。
在另一个变化形式中，A和/或A'是在氮处连接的任选取代的高哌嗪基的酰胺。说明性的任选的取代包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一个实施方案中，A和/或A'是在4-位置处被取代的和在氮处连接的高哌嗪基。在另一个实施方案中，A和/或A'是在4-位置处被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代的和在氮处连接的高哌嗪基。
在另一个变化形式中，A和/或A'是在氮处连接的杂环的酰胺，其中杂环被杂环基、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基取代。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的苄基、任选取代的1-萘基甲基或任选取代的2-萘基甲基胺的酰胺。任选的取代包括但不限于，2,3-二氯代、2,5-二氯代、2,5-二甲氧基、2-三氟甲基、2-氟-3-三氟甲基、2-氟-5-三氟甲基、2-甲基、2-甲氧基、3,4-二氯代、3,5-二(三氟甲基)、3,5-二氯代、3,5-二甲基、3,5-二氟代、3,5-二甲氧基、3-溴代、3-三氟甲基、3-氯-4-氟代、3-氯代、3-氟-5-三氟甲基、3-氟代、3-甲基、3-硝基、3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3-苯基、4-三氟甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、4-甲基等。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的苄基-N-甲胺的酰胺。在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A是任选取代的苄基-N-丁胺的酰胺，包括正丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A是任选取代的苄基-N-苄胺的酰胺。任选的取代包括但不限于，2,3-二氯代、3,5-二氯代、3-溴代、3-三氟甲基、3-氯代、3-甲基等。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-苯基丙基或1-苯基苄胺的酰胺。在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、1-苯基苄胺-N-甲胺的酰胺。在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的2-苯基-β-丙氨酸或其衍生物、1-苯基丙醇胺等的酰胺。任选的取代包括但不限于，3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3,5-二甲氧基、2-甲基等。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的1-苯基环丙基、1-苯基环戊基或1-苯基环己基胺的酰胺。任选的取代包括但不限于，3-氟代、4-甲氧基、4-甲基、4-氯代、2-氟代等。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任选取代的杂芳基甲胺的酰胺，包括但不限于，2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。任选的取代包括但不限于，5-甲基、3-氯代、2-甲基等。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是部分饱和的双环芳基的酰胺，包括但不限于，1-茚满基胺、2-茚满基胺、4-茚满基胺和5-茚满基胺、1-四氢化萘胺和2-四氢化萘胺、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，其中的每一个任选地被取代。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是取代的哌啶或哌嗪的酰胺。哌啶或哌嗪上的取代基包括杂环基、杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。说明性的哌啶和哌嗪包括下式：
在另一个实施方案中，式(I)中的A'是在氮处连接的取代的杂环的酰胺。取代基包括烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基和芳基烷基。在一个变化形式的实施方案中，式(I)中的A'是在被烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环烷基取代的氮处连接的杂环的酰胺。
在另一个实施方案中，式(I)中的A'是任选取代的芳基杂环基、芳基烷基杂环基胺、杂环基烷基胺或杂芳基烷基胺的酰胺。在另一个实施方案中，A'是哌啶-1-基哌啶或哌啶-1-基烷基哌啶的酰胺。在另一个实施方案中，烷基是C1-C2-烷基。
应理解，在包括手性中心的A和/或A'的前述说明性实例中，光学纯的对映体中的任一种可以被包括在本文描述的化合物中；可选择地，可以使用外消旋形式。例如，以下对映体中的任一种或两种可以被包括在本文描述的化合物中：(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(R)-1,2,3,4-四氢化-1-萘胺、(R)-1-茚满基胺、(R)-α,N-二甲基苄胺、(R)-α-甲基苄胺、(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(S)-1,2,3,4-四氢化-1-萘胺、(S)-1-茚满基胺和(S)-α-甲基苄胺等。
在式(II)的化合物的另一个实施方案中，Q是氧或硫。在式(II)的化合物的另一个实施方案中，R"是任选取代的芳基烷基。在式(II)的化合物的另一个实施方案中，A是取代的哌啶或哌嗪的酰胺。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，n是1或2。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，n是1。在式(II)的化合物的另一个实施方案中，n是1或2。在式(II)的化合物的另一个实施方案中，n是1。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R2是氢、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、甲酰基、烷基羰基，或选自由-CO2R8和-CONR8R8′组成的组的取代基，其中R8和R8′各自独立地选自氢和烷基。在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R2是氢或烷基。在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R2是氢。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R1是氢。在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R1是甲基。在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R1和R2两者都是氢。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R3具有下式：
其中R10和R11各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的芳基烷基羰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基等；且R12选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳酰基等。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R3具有下式：
其中R10、R11和R12如本文所定义。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R3具有下式：
其中R10、R11和R12如本文所定义。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R3具有下式：
其中R10和R11如本文所定义。
在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R4具有下式：
其中Y是吸电子基团，例如卤代，且Y1是氢或一个或多个芳基取代基，例如但不限于，卤代、羟基、氨基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基等。应理解，式中的双键可以是全部或基本上全部(E)、全部或基本上全部(Z)或其混合物。在另一个实施方案中，式中的双键是全部或基本上全部(E)。在式(I)或(II)的化合物的另一个实施方案中，R4具有下式：
其中Y1如本文所定义。在另一个实施方案中，Y1不是氢。
应理解，式(I)和(II)的化合物在α-碳处是手性的，除了当A＝A'且n＝0时之外。在式(I)的化合物的一个实施方案中，当n是1时，α-碳的立体化学是(S)或(R)，或是差向异构体混合物。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，当n是1时，α-碳的立体化学是(R)。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，当n是2时，α-碳的立体化学是(S)。在式(II)的化合物的一个实施方案中，当n是1且Q是氧时，α-碳的立体化学是(R)。在式(II)的化合物的另一个实施方案中，当n是1且Q是硫时，α-碳的立体化学是(S)。
在另一个实施方案中，描述了式(II)的化合物，其中R5"是任选取代的芳基(C2-C4烷基)。在另一个实施方案中，R5"是任选取代的芳基(C1-C2烷基)。在另一个实施方案中，R5"是任选取代的苄基。在另一个实施方案中，R5"是任选取代的烷基。
应理解，式(I)的前述实施方案中的每一个，A、A'、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5等中的每一个的不同的属、亚属和物种，可以组合而没有限制，且因此本发明的每一个这样的另外的实施方案由此通过组合来描述。还应理解，式(II)的前述实施方案中的每一个，A、Q、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5、R5"等中的每一个的不同的属、亚属和物种，可以组合而没有限制，且因此本发明的每一个这样的另外的实施方案由此通过组合来描述。例如，在另一个实施方案中，描述了式(I)的化合物，其中
(a)A具有下式
其中RN、Ra和RAr如本文所定义；且n是1；
(b)n是1，且R1是氢；
(c)A具有下式
其中RN、Ra和RAr如本文所定义；n是1；且R1是氢；
(d)R1和R3两者都是氢；
(e)R1和R2两者都是氢；且R3具有下式
其中R10、R11和R12如本文所定义；
(f)A具有下式
其中RN、Ra和RAr如本文所定义；n是1；R1和R2两者都是氢；且R3具有下式
其中R10和R11如本文所定义；
(g)A具有下式
其中RN、Ra和RAr如本文所定义；n是1；R1和R2两者都是氢；且A'具有下式
等。
如本文使用的，术语“烷基”包括任选地是支链的碳原子链。如本文使用的，术语“烯基”和“炔基”包括任选地是支链的碳原子链，且分别包括至少一个双键或三键。应理解，炔基还可以包括一个或多个双键。还应理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。还应理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可以各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。在本文中应理解，较短的烷基、烯基和/或炔基可以向化合物增加较少的亲油性，且因此将具有不同的药代动力学行为。说明性的烷基是，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
如本文使用的，术语“环烷基”包括任选地是支链的碳原子链，其中链的至少一部分是环状的。应理解，环烷基烷基是环烷基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。说明性的环烷基包括但不限于，环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。如本文使用的，术语“环烯基”包括任选地是支链的碳原子链，且包括至少一个双键，其中链的至少一部分是环状的。应理解，一个或多个双键可以在环烯基的环状部分中和/或在环烯基的非环状部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。说明性的环烯基包括但不限于，环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。还应理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在本文中应理解，形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基链和/或烯基链分别可以向化合物增加较少的亲油性，且因此将具有不同的药代动力学行为。
如本文使用的，术语“杂烷基”包括包含碳和至少一个杂原子两者的原子链且任选地是支链的。说明性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，说明性的杂原子还包括磷和硒。如本文使用的，包括杂环基和杂环的术语“杂环烷基”包括包含碳和至少一个杂原子两者的原子链例如杂烷基，且任选地是支链的，其中链的至少一部分是环状的。说明性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，说明性的杂原子还包括磷和硒。说明性的杂环烷基包括但不限于，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
如本文使用的，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其中的每一个可以是任选取代的。本文描述的说明性的芳族碳环基团包括但不限于，苯基、萘基等。如本文使用的，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其中的每一个可以是任选取代的。说明性的芳族杂环基团包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
如本文使用的，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可以是相同的或不同的，即，烷基烷基氨基。说明性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，应理解，当氨基修饰另一个术语或被另一个术语修饰时，例如氨基烷基或酰基氨基，术语氨基的以上变化形式被包括在其中。说明性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。说明性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
如本文使用的，术语“氨基和其衍生物”包括如本文描述的氨基、和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，其中的每一个任选地被取代。术语“氨基衍生物”还包括脲、氨基甲酸酯等。
如本文使用的，术语“羟基和其衍生物”包括OH、和烷氧基、烯氧基、炔氧基、杂烷氧基、杂烯氧基、杂炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环杂烷氧基、环杂烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、杂芳基炔氧基、酰氧基等，其中的每一个任选地被取代。术语“羟基衍生物”还包括氨基甲酸酯等。
如本文使用的术语“硫代和其衍生物”包括SH、和烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、杂烷基硫代、杂烯基硫代、杂炔基硫代、环烷基硫代、环烯基硫代、环杂烷基硫代、环杂烯基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、芳基烯基硫代、芳基炔基硫代、杂芳基硫代、杂芳基烷基硫代、杂芳基烯基硫代、杂芳基炔基硫代、酰基硫代等，其中的每一个任选地被取代。术语“硫代衍生物”还包括硫代氨基甲酸酯等。
如本文使用的，术语“酰基”包括甲酰基、和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其中的每一个任选地被取代。
如本文使用的，术语“羧酸酯和其衍生物”包括基团CO2H和其盐、及酯和其酰胺、以及CN。
如本文使用的术语"任选取代的"包括用任选取代的基团上的其他官能团取代氢原子。这样的其他官能团说明性地包括但不限于，氨基、羟基、卤代、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。说明性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一个是任选取代的。
如本文使用的，术语"任选取代的芳基"和"任选取代的杂芳基"包括用任选取代的芳基或杂芳基上的其他官能团取代氢原子。这样的其他官能团说明性地包括但不限于，氨基、羟基、卤代、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。说明性地，氨基、羟基、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸的任一个是任选取代的。
说明性的取代基包括但不限于，基团-(CH2)xZX，其中x是0-6的整数，且ZX选自卤素、羟基、烷酰基氧基(包括C1-C6烷酰基氧基)、任选取代的芳酰基氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在每一次出现中各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
术语“保护的氨基”是指受可以用于在制备或随后的反应期间保护氮例β-内酰胺环中的氮的保护基保护的胺。这样的基团的实例是苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基、三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、等。
术语“保护的羧基”是指被通常用于暂时封锁酸性羧基的常规保护基保护或封锁的羧基。这样的基团的实例包括低级烷基，例如叔丁基、卤代取代的低级烷基，例如2-碘乙基和2,2,2-三氯乙基、苄基和取代的苄基例如4-甲氧基苄基和4-硝基苄基、二苯基甲基、烯基例如烯丙基、三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二乙基甲硅烷基和类似的羧基保护基。
应理解，在本文描述的实施方案中，烷基的说明性变化形式是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基等；烯基的说明性变化形式是C2-C6烯基，例如乙烯基、烯丙基等；炔基的说明性变化形式是C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基等；烷氧基的说明性变化形式是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、戊-3-氧基等；烷基硫代的说明性变化形式是C1-C4烷基硫代，例如乙基硫代、3-甲基丁-2-基硫代等；烷基羰基的说明性变化形式是C1-C3烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基等；环烷基的说明性变化形式是C3-C8环烷基；环烯基的说明性变化形式是C3-C9环烯基，例如柠檬烯基、蒎烯基等；任选取代的芳基烷基的说明性变化形式是任选取代的芳基(C1-C4烷基)；任选取代的芳基烯基的说明性变化形式是任选取代的芳基(C2-C4烯基)；任选取代的芳基炔基的说明性变化形式是任选取代的芳基(C2-C4炔基)；烷氧基烷基的说明性变化形式是(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)；任选取代的杂芳基烷基的说明性变化形式是任选取代的杂芳基(C1-C4烷基)；且烷氧基羰基的说明性变化形式是C1-C4烷氧基羰基。
如本文使用的术语“前药”通常是指当被施用至生物系统时由于一种或多种自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任何化合物。在体内，前药通常通过酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单的生物化学或体内其他过程起作用以释放或再生更有药学活性的药物。该活化可以通过内源性宿主酶或在施用前药之前、之后或期间施用至宿主的非内源性酶的作用而发生。前药用途的另外的细节被描述在美国专利No.5,627,165；和Pathalk等人,Enzymic protecting group techniquesin organic synthesis,Stereosel.Biocatal.775-797(2000)中。应理解，只要实现目标例如靶向递送、安全性、稳定性等，前药有利地被转化为原始药物，接着随后迅速消除形成前药的基团的释放的剩余物。
前药可以通过将最终在体内裂解的基团连接至存在于化合物上的一个或多个官能团，例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2而由本文描述的化合物来制备。说明性的前药包括但不限于，羧酸酯，其中基团是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基；以及羟基、硫醇基和胺的酯，其中连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸基或硫酸基。说明性的酯还被称为活性酯，包括但不限于，1-茚满基、N-氧基琥珀酰亚胺；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-特戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰氧基甲基等；烷氧基羰氧基烷基，例如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基、β-乙氧基羰氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二低级烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，例如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等；和内酯基团，例如酞基、二甲氧基酞基等。
另外的说明性的前药包含化学部分，例如起到增加本文描述的化合物的溶解度和/或稳定性的作用的酰胺或磷基团。氨基的另外的说明性的前药包括但不限于，(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选取代的芳酰基，例如未被取代的芳酰基或被选自由卤素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的组的1至3个取代基取代的芳酰基，取代基中的每一个任选地还被1至3个卤素原子中的一个或多个取代；任选取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，例如未被取代的或被选自由卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的组的1至3个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基中的每一个任选地还被1至3个卤素原子取代；和在杂芳基部分具有选自O、S和N的一个至三个杂原子和在烷酰基部分具有2至10个碳原子的任选取代的杂芳基烷酰基，杂芳基部分例如未被取代的或被选自由卤素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基，取代基中的每一个任选地还被1至3个卤素原子取代。阐明的基团是示例性的，不是详尽的，且可以通过常规工艺来制备。
应理解，前药本身可以不具有显著的生物活性，而是在施用之后在体内经历一种或多种自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合，以产生是生物活性的或是生物活性化合物的前体的本文描述的化合物。然而，应理解，在一些情况中，前药是生物活性的。还应理解，前药可以常常用来通过改进的口服生物利用度、药代动力学半衰期等而改进药物效力或安全性。前药还是指包括仅掩蔽不期望的药物性质或改进药物递送的基团的本文描述的化合物的衍生物。例如，本文描述的一种或多种化合物可以展示有利地被封锁或最小化，可以在临床药物应用中变成药理学、药物或药代动力学障碍的不期望的性质，例如低的口服药物吸收、部位特异性的缺乏、化学不稳定性、毒性和差的患者接受度(不良的味道、气味、注射部位的疼痛等)以及其他。本文应理解，前药或使用可逆衍生物的其他策略，可以用于优化药物的临床应用。
如本文使用的术语“拮抗剂”是指完全拮抗剂或部分拮抗剂。尽管具有任何固有活性的部分拮抗剂可以是有用的，但部分拮抗剂说明性地示出至少约50％拮抗剂效果，或至少约80％拮抗剂效果。该术语还包括是一种或多种加压素受体的完全拮抗剂的化合物。应理解，本文描述的说明性方法需要治疗有效量的加压素受体拮抗剂；因此，在一种或多种加压素受体处展示部分拮抗作用的化合物可以以较高的剂量被施用，以展示足以抑制加压素或加压素激动剂的影响的拮抗剂活性。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引出正由研究员、兽医、医学博士或其他临床医师探寻的生物学或医学响应的活性化合物或药物剂的量，所述响应包括正被治疗的疾病或病症的症状的减轻。在一个方面，治疗有效量是可以以适用于任何医疗的合理的利益/风险比率治疗或减轻疾病或疾病症状的量。然而，应理解，本文描述的化合物和组合物的总日用量可以由主治医师在合理的医疗判断的范围内来决定。对于任何特定的患者的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括正被治疗的病症和病症的严重性；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物组合或同时使用的药物；和为研究员、兽医、医学博士或其他普通临床医师熟知的类似因素。
如本文使用的术语“组合物”通常是指包含指定量的指定成分的任何产物，以及直接地或间接地由指定量的指定成分的组合得到的任何产物。应理解，本文描述的组合物可以由分离的本文描述的化合物或由本文描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物和其他形式制备。还应理解，组合物可以由本文描述的化合物的各种无定形的、非无定形的、部分结晶的、结晶的和/或其他形态学形式制备。还应理解，组合物可以由本文描述的化合物的各种水合物和/或溶剂化物制备。因此，列举本文描述的化合物的这样的药物组合物应被理解为包括本文描述的化合物的各种形态学形式和/或溶剂化物或水合物形式中的任一种或任何组合。说明性地，组合物可以包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文描述的化合物或包含它们的组合物，可以治疗有效量被配制在适合于本文描述的方法的任何常规剂型中。本文描述的化合物或包含它们的组合物(包括这样的制剂)可以通过用于本文描述的方法的各种各样的常规途径，和以各种各样的剂量形式，利用已知的程序来施用(通常参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第21版，2005))。
如本文使用的术语“施用”包括将本文描述的化合物和组合物引入患者的所有方式，包括但不限于，口服(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、含服、眼睛、舌下、阴道、直肠及类似方式。本文描述的化合物和组合物可以以包含常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂型和/或制剂被施用。
说明性的口服施用途径包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等。说明性的胃肠外施用途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、膜内、肌肉内和皮下以及任何其他本领域公认的胃肠外施用途径。
应理解，在本文描述的方法中，共施用或组合的单个组分可以通过任何合适的方式，同时期地、同时地、相继地、单独地或以单一药物制剂来施用。当共施用的化合物或组合物以单独的剂型被施用时，对于每种化合物每天施用的剂量的次数可以是相同的或不同的。化合物或组合物可以经由相同的或不同的施用途径来施用。化合物或组合物可以根据同时的或交替的方案，在疗法过程期间以相同的或不同的次数，同时地以分开的或单一形式被施用。
所要求保护的组合的每一种化合物的剂量取决于若干因素，包括：施用方法；待治疗的疾患；疾患的严重性，无论疾患是待治疗的还是预防的；和待治疗的人的年龄、体重和健康。另外，关于特定患者的药物基因组(基因型对治疗的药代动力学、药效或功效曲线的影响)信息可以影响所使用的剂量。
不受理论束缚，本文认为，AVP和相关的肽表示脊椎动物中的化学信号家族，且在社会行为和情绪的控制中起到重要功能。AVP在所有哺乳动物的丘脑下部中的神经元中合成。AVP从正中隆起的神经末梢释放并转移至脑下垂体，在脑下垂体中，AVP通过其在垂体AVP受体处的作用来增强促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放并最终增强循环中的应激激素的水平。从垂体中的神经末梢，AVP还进入全身血流中，在血流中其作用于心脏和血管以影响心脏性能且作用于肾以减少尿体积。AVP神经元和神经纤维还被发现遍及大脑的边缘系统。AVP通过结合至中枢神经系统和某些末梢组织/部位中的特异性的G-蛋白偶联受体(GPCR)来发挥其生理和行为影响。三种不同的AVP受体亚型已经被确定--V1a、V1b和V2。V1a是边缘系统和皮质中发现的主要AVP受体，V1b受体位于边缘系统和脑下垂体，但是其不如V1a分布广。V2受体位于肾中，其中其调节加压素的尿分泌抑制影响。通常认为，V2并不在成年动物或人的神经系统中被表达。这些发现已经导致对V1a和V1b受体作为CNS疗法的潜在目标的广泛兴趣。
本文已经发现，PTSD中的常见线条和PTSD的共病是HPA轴干扰和改变的加压素信号传导，例如通过边缘系统、大脑皮质、脑垂体前叶和肾上腺皮质以及在其之间，和/或某些神经递质(CRH、AVP等)的延迟的反馈信号传导、某些神经递质和其他信号传导分子(血浆ACTH、血浆皮质甾酮等)的速率敏感反馈，和其功能障碍。
不受理论束缚，本文认为，目前治疗选项的较差性能和新选项的缺乏各自可能是由于PTSD的复杂性和病症的潜在神经生物学的差异。例如，尽管不受理论束缚，但本文认为PTSD是病症的集合(constellation)。说明性的共病包括但不限于，重性抑郁症、焦虑症、冲动和愤怒障碍、间歇性暴发性障碍、物质滥用等。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要减轻PTSD(DSM-IV：309.81)的患者的化合物、组合物、药物和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要减轻具有常见共病的PTSD的患者的化合物、组合物、药物和方法，共病例如其他焦虑症，包括一般焦虑症或相关焦虑症中的一种或多种等。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要减轻具有共病的间歇性暴发性障碍的PTSD例如DSM-IV：312.34等的患者的化合物、组合物、药物和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要减轻与一种或多种抑郁症(包括重性抑郁症和难治性抑郁症)共病的PTSD例如DSM-IV：296.33等的患者的化合物、组合物、药物和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要减轻与一种或多种冲动控制/愤怒障碍共病的PTSD例如DSM-IV：301.7、301.83、312.82等的患者的化合物、组合物、药物和方法。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗需要减轻这样的共病的组合的患者的化合物、组合物、药物和方法。
间歇性暴发性障碍和PTSD&其他焦虑症被国防部和国家心理健康研究所公认为主要的医疗问题。这些疾患已经在服役士兵和退伍军人中以高比率被观察到。此外，情绪、社会和医疗结果还被理解为从遭受这些病症的士兵延伸到他们的家庭。目前治疗选项包括改变用途的抗抑郁药和抗焦虑药，但那些方案未示出足够的功效，具有产生不期望的和不需要的副作用的潜力，且据报告，提供有限的减轻。特定地，这样的目前利用的药物，对间歇性暴发性障碍不是特效的，已经被报告是最低程度上有效的且可以产生不需要的副作用，包括性功能障碍、睡眠障碍和在一些情况下的自杀念头。需要更有效的且还具有较少的副作用的改进的治疗。因此，对用于间歇性暴发性障碍和其他应激相关的心理健康疾患的治疗存在需求。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗PTSD的方法、用途、组合物和化合物，PTSD包括具有或不具有实质的性功能障碍的具有共病的疾病和病症的PTSD。
靶向大脑中的加压素受体的本文描述的化合物表示用于治疗间歇性暴发性障碍和其他应激相关的心理健康疾患的新治疗方法。加压素(AVP)拮抗剂的潜在效用基于临床前观察和临床观察。不受理论束缚，本文认为，高水平的AVP是显示出不相宜的攻击和愤怒的个体的临床指示物，且可能与应激响应中的干扰相组合。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物对V1a AVP受体具有活性。在另一个实施方案中，本文描述的化合物对V1a AVP受体具有选择性活性，且对其他AVP受体例如AVP受体的V1b和/或V2亚型具有较低的活性、基本上较低的活性和/或无活性。在另一个实施方案中，本文描述的化合物对V1a受体的选择性是对V1b和/或V2受体的10倍。在另一个实施方案中，本文描述的化合物对V1a受体的选择性是对V1b和/或V2受体的选择性的100倍。在另一个实施方案中，本文描述的化合物对V1a受体的选择性是对V1b和/或V2受体的选择性的1000倍。在另一个实施方案中，本文描述的化合物对V1a受体的选择性是对V1b和/或V2受体的选择性的10,000倍。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物跨过血脑屏障(BBB)且示出高的CNS渗透性。在另一个实施方案中，本文描述的化合物在大脑中示出用于治疗PTSD的有效剂量水平。在另一个实施方案中，本文描述的化合物在大脑中示出用于治疗间歇性暴发性障碍的有效剂量水平。在另一个实施方案中，本文描述的化合物在大脑中示出用于治疗与间歇性暴发性障碍共病的PTSD的有效剂量水平。在另一个实施方案中，本文描述的化合物展示处于对治疗PTSD和与其他病症(包括但不限于，间歇性暴发性障碍、重度抑郁症、焦虑和/或其他应激相关的心境障碍中的一种或多种)共病的PTSD的临床功效所需要的那些血浆水平或超过那些血浆水平的血浆水平。在另一个实施方案中，本文描述的化合物展示与每日两次(b.i.d.)给药一致的药代动力学。在另一个实施方案中，本文描述的化合物展示与每日一次(q.d.)给药一致的药代动力学。本文应理解，b.i.d.和q.d.给药两者在改进患者顺从性方面可以是重要的特征，导致总的改进的临床效力。在另一个实施方案中，本文描述的化合物在胃和血液中是代谢稳定的。在另一个实施方案中，本文描述的化合物展示与PTSD和与其他病症(包括但不限于，间歇性暴发性障碍、重度抑郁症、焦虑症、冲动控制和愤怒障碍和/或其他应激相关的心境障碍中的一种或多种)共病的PTSD的治疗一致的体内和体外心血管安全性曲线两者。在另一个实施方案中，本文描述的化合物展示体内呼吸安全性。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，展示高的血浆水平和高的大脑水平，包括利用口服施用。在另一个实施方案中，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，能够跨过血脑屏障(BBB)，包括利用口服施用。在另一个实施方案中，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，展示高的CNS生物利用度和高的亲和力，而不会显著或竞争结合至其他预定的GPCR或其他预定的受体，包括但不限于，神经递质相关的受体、类固醇受体、离子通道、第二信使受体、前列腺素受体、生长因子和激素受体、其他大脑和肠胃道肽受体、其他酶等。在一个方面，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，在100nM下针对包括35GPCR的64个受体的标准板(Novascreen板)是无活性的或基本上无活性的，所述受体包括神经递质相关的受体、类固醇受体、离子通道、第二信使受体、前列腺素受体、生长因子受体、激素受体、脑/肠肽(不包括加压素1)和酶。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，具有情境依赖性的特定行为影响(参见，例如，Ferris&Potegal(1988))。例如，在另一个实施方案中，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，阻止攻击，但对性行为具有很少的影响或没有影响。在另一个实施方案中，本文描述的化合物以及包含它们的药物组合物和药物，阻止对恐惧的回忆，但对在适当的情形下的恐惧的识别具有很少的影响或没有影响。
实施例
方法实施例
实施例。人加压素V1a受体结合测定。表达CHO细胞中的人V1a受体的细胞系(下文被称为hV1a细胞系)从Michael Brownstein博士,NIMH,Bethesda,MD,USA获得。hV1a cDNA序列由Thibonnier等人,Journal of Biological Chemistr，269,3304-3310(1994)描述，且表达方法与由Morel等人(1992)所描述的方法相同的。hV1a细胞系在具有10％胎牛血清和250ug/ml G418(Gibco,Grand Island,NY,USA)的α-MEM中生长。对于竞争性结合测定，将hV1a细胞以1：10稀释度从融合烧瓶平铺到6孔培养板中，并被维持在培养物中至少两天。然后除去培养基，用2ml结合缓冲液(25mM Hepes,0.25％BSA,1xDMEM,PH＝7.0)洗涤细胞。向每一个孔中加入990μl包含1nM3H-AVP的结合缓冲液，且随后加入10μl连续稀释的溶解在DMSO中的实施例化合物。所有的温育进行三份，且剂量-抑制曲线由总结合率(DMSO)和包括IC50的5个浓度(0.1、1.0、10、100和1000nM)的测试剂组成。100nM冷AVP(Sigma)用于评估非特异性结合。将细胞在37℃下温育45分钟，除去测定混合物，且每一个孔用PBS(pH＝7.4)洗涤三次。每孔加入1ml 2％SDS，并将板静置30分钟。将孔中的全部内容物转移至闪烁小瓶。每一个孔用0.5ml PBS冲洗，然后将其加入到相应的小瓶。然后每小瓶加入3ml闪烁流体(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。在液体闪烁计数器(BeckmanLS3801)中对样品计数。IC50值通过Prism曲线拟合软件来计算。
在该测定中测试前述实例中例示的溶解在DMSO中的所有烷烃二酯和酰胺。结合曲线根据由Thibonnier等人(1994)所描述的方法来生成。将[3H]-AVP加入到hV1a细胞培养物中，随后10倍稀释每一种测试化合物。所有活性化合物显示剂量依赖性竞争性结合曲线，以及表示对表达人V1a受体的CHO细胞(hV1a细胞系)中的V1a受体的高亲和力结合特征的IC50和Ki值。例如，实施例225显示具有IC50(1.86-2.13nM)和Ki(1.14-1.30nM)值的剂量依赖性竞争性结合曲线。
以下表中示出说明性化合物的结合亲和力(IC50)和抑制常数(Ki)。
实施例。表达人加压素V1b受体的细胞。人加压素受体1b(hV1b)cDNA(参见，Lolait等人,“Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene”Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.92：6783-7(1995)；de Keyzer等人,“Cloning andcharacterization of the human V3(V1b)pituitary vasopressin receptor”FEBSLett.356：215-20(1994)；Sugimoto等人,“Molecular cloning and functionalexpression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor”J.Biol.Chem.269：27088-92(1994))在EcoR1部位被插入到哺乳动物细胞表达载体PCI-neo(Promega)中。携带hV1b cDNA的重组质粒从被转染的大肠杆菌克隆鉴定并用于转染中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1,ATCC)。使用Fugene-6介导的转染技术(Boehringer Mannheim)，将两微克hV1b受体DNA引入到在6孔板中培养的105个CHO细胞中。转染二十四小时后，然后将细胞在被补充到培养基的G-418(0.25mg/ml)的选择下培养。三天之后，在96孔板中进行有限稀释以获得单细胞克隆。在2个星期生长期之后，单克隆扩大为两组12孔板。当达到融合时，测定一组孔的结合氚标记的精氨酸-加压素(NEN)的能力。九个阳性克隆最初从筛选的60个克隆中被鉴定出来，且证明最高的AVP结合的克隆被保留为用于hV1b亲和力筛选的永久细胞系。
实施例。基于人或大鼠加压素V1b细胞的受体结合测定。V1b细胞系(表达人或大鼠V1b受体的细胞)在75cm2烧瓶中在补充有10％胎牛血清和250ug/ml G418(Gibco,GrandIsland,NY)的α-MEM培养基中生长。对于竞争性结合测定，hV1b细胞用不含酶的、基于PBS的细胞解离溶液(Specialty Media，Phillipursburg,NJ)，按照制造者的方案来解离。将细胞以一个烧瓶对18个板的比率(比率应根据融合程度来调节)平铺到12孔培养板中，并维持在培养物中2-3天。然后除去培养基，在室温下用2ml结合缓冲液(25mM Hepes、0.25％BSA、1xDMEM,PH＝7.0)洗涤细胞。向每一个孔中加入990μl包含1nM3H-AVP的结合缓冲液，且随后加入10μl连续稀释的全部溶解在DMSO中的测试化合物或冷AVP。所有的温育进行三份，且剂量-抑制曲线由总结合率(仅DMSO)和包括IC50的5个浓度(0.1、1.0、10、100和1000nm)的测试剂或冷AVP组成。将细胞在加湿培养箱中在37℃下温育30min。然后除去测定混合物，且每一个孔用PBS(pH＝7.4)洗涤三次。在洗涤之后，每孔加入1ml 2％SDS，并将板在RT下静置15min。轻拍该板以确保溶解的细胞分离。将孔中的全部内容物转移至闪烁小瓶。然后每一个孔用0.5ml PBS冲洗并加入到相应的小瓶。然后每小瓶加入3ml闪烁流体(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。在液体闪烁计数器(Beckman LS3801)中对样品计数。使用Prism曲线拟合软件计算IC50和Ki值。之前的表中示出的说明性化合物示出大于100nM或大于1000nM的结合常数。以下表示出所选择的实施例化合物的说明性抑制数据(Ki,nM)。
实施例。磷脂酰肌醇转换(V1a)的抑制。加压素的生理效应通过特异性G-蛋白偶联受体来介导。加压素V1a受体偶联于G蛋白的Gq/G11家族并介导磷脂酰肌醇转换。本发明的化合物的激动剂或拮抗剂特性可以通过以下段落中所描述的程序通过它们抑制加压素介导的磷脂酰肌醇转换的能力来确定。说明性的化合物，实施例35、44、88、110和133，在该测定中被测试且被发现是加压素V1a拮抗剂。
实施例。加压素V1b介导的磷脂酰肌醇转换的抑制，拮抗剂活性的功能测定。加压素的生理效应通过特异性G-蛋白偶联受体来介导。加压素V1b受体偶联于G蛋白，G蛋白偶联于cAMP。本发明的化合物的激动剂或拮抗剂特性可以通过使用常规方法(包括以下段落中所描述的程序)通过它们抑制加压素介导的磷脂酰肌醇转换的能力来确定。
细胞培养和细胞的标记。在测定之前三天，将hV1a或hV1b细胞的近融合培养物分离并接种在6孔组织培养板中，约100个孔是从每一个75cm2烧瓶接种的(相当于12：1分流比)。每一个孔包含1mL具有2μCi[3H]肌醇(American Radiolabeled Chemicals，St.Louis,MO,USA)的生长培养基。
表达人或大鼠V1b受体的细胞在包含10％胎牛血清和0.25mg/mlG418的α-改性的最低必需培养基中生长。在测定之前三天，将近融合培养物分离并接种在6孔组织培养板中，约100个孔是从每一个75cm2烧瓶接种的(相当于12：1分流比)。每一个孔包含1mL具有2μCi[3H]肌醇(American Radiolabeled Chemicals，St.Louis,MO,USA)的生长培养基。
温育(V1a和V1b)。所有的测定进行三份，除了基底(basal)和10nM AVP(两者n＝6)之外。将AVP((精氨酸加压素)，Peninsula Labs,Belmont,CA,USA(#8103))溶解在0.1N乙酸中。将测试剂溶解在DMSO中并在DMSO中稀释至200倍最终测试浓度。将测试剂和AVP(或相应体积的DMSO)以DMSO中的5μL单独加入到包含1mL测定缓冲液(包含50mM葡萄糖、10mM LiCl、15mM HEPES pH 7.4、10μM磷酰二肽和100μM杆菌肽的Tyrode平衡盐溶液)的12x75mm玻璃管中。温育的顺序是随机的。温育通过除去预标记的培养基来引发，用1mL0.9％NaCl洗涤单层一次，并将测定管的内容物转移至相应的孔。将板在37℃下温育1小时。温育通过除去温育培养基和加入500μL冰冷的5％(w/v)三氯乙酸以及使孔静置15min来终止。
[3H]肌醇磷酸(V1a和V1b)的测量。使BioRad Poly-Prep Econo-Column填充有0.3mLAG 1X-8 100-200甲酸盐形式的树脂。使树脂以1：1与水混合，并将0.6mL加入到每一个柱。然后用10mL水洗涤柱。将闪烁小瓶(20mL)放置在每一个柱下方。对于每一个孔，将内容物转移至小型柱，之后，用0.5mL蒸馏水洗涤孔，该蒸馏水也被加入到小型柱中。然后用5mL 5mM肌醇洗涤柱两次以洗脱游离肌醇。将等分试样(1mL)转移至20mL闪烁小瓶并加入10mLBeckman Ready Protein Plus。在肌醇洗涤完成之后，将空的闪烁小瓶放置在柱下方，且[3H]肌醇磷酸用三次添加的1mL包含0.1N甲酸的0.5M甲酸铵洗脱。优化洗脱条件以回收肌醇单磷酸、肌醇二磷酸和肌醇三磷酸，而不会洗脱代谢上更惰性的四磷酸、五磷酸和六磷酸盐。向每一个样品中加入10mL高盐容量闪烁流体例如Tru-Count High Salt Capacity或Packard Hionic-Fluor。肌醇脂质通过以下来测量：向每一个孔中加入1mL 2％十二烷基硫酸钠(SDS)，使该孔静置至少30min.，并将溶液转移至20mL闪烁小瓶，然后向该闪烁小瓶加入10mL Beckman Ready Protein Plus闪烁流体。在Beckman LS 3801液体闪烁计数器中对样品进行计数10min。每一个孔的总肌醇结合被计算为游离肌醇、肌醇磷酸和肌醇脂质的和。
数据分析(V1a和V1b)：浓度-抑制实验。AVP的浓度-响应曲线和测试剂对10nM AVP的浓度-抑制曲线通过非线性最小二乘曲线拟合分析为4-参数逻辑函数。改变基底和最大肌醇磷酸的参数EC50或IC50、以及希尔系数以实现最佳拟合。依据标准偏差与放射性的dpm成比例的假设，对曲线拟合加权。在每一个实验中运行AVP的全浓度-响应曲线。通过应用Cheng-Prusoff方程式，基于相同实验中的AVP的EC50，将IC50值转化为Ki值，Ki值反映在信号分子IP3的生产中对AVP的拮抗活性。肌醇磷酸被表示为dpm每106dpm总肌醇结合。
数据分析(V1a和V1b)：竞争性实验。通过测试剂测试V1a竞争性的实验由不存在和存在两个或更多个浓度的测试剂下的AVP的浓度-响应曲线组成。由测试剂测试V1b竞争的实验由不存在和存在至少五个浓度的测试剂下的AVP的浓度-响应曲线组成。数据被拟合成竞争性逻辑方程式
其中Y是肌醇磷酸的dpm，B是基底肌醇磷酸的浓度，M是肌醇磷酸的浓度的最大增加，A是激动剂(AVP)的浓度，E是激动剂的EC50，D是拮抗剂(测试剂)的浓度，K是拮抗剂的Ki，且Q是协同性(希尔系数)。
化合物实施例225对具有IC50(2.68nM)和Ki(0.05nM)的AVP的作用产生剂量依赖性抑制。这些值与实施例225的高亲和力结合和其经由人V1a受体抑制肌醇脂质合成一致。
实施例。本文描述的化合物和组合物用于治疗PTSD和应激相关的情感疾病的用途使用捕食恐惧调节(predatory fear conditioning)的模型来建立。该模型使用暴露于天然捕食者雪貂的大鼠的fMRI数据作为无条件刺激，而使用体验高回报的蔗糖的味道作为条件刺激。蔗糖的味道变得与雪貂的创伤记忆相关联。大鼠在几星期之后响应于单独的蔗糖的味道而在边缘皮质和海马中展示大脑活动的过度觉醒模式。响应于与创伤记忆相关联的刺激的大脑活动的该过度觉醒模式是PTSD的特征。数据表明，与通过暴露于蔗糖而触发的恐惧记忆相关联的大脑活动大于初始暴露于捕食者时的大脑活动。因此，恐惧记忆比恐惧本身更恶劣。用本文描述的化合物和组合物治疗阻碍未经治疗的动物中的蔗糖相关联的创伤记忆看见的过度觉醒。本文描述的化合物在利用捕食恐惧作为无条件刺激和蔗糖的味道作为条件刺激的大鼠中的PTSD的该新的临床前模型中是有效的。使用V1a受体拮抗剂AVN576的预处理阻断在暴露于捕食者之后几星期通过蔗糖的味道诱发的过度觉醒大脑激活模式。本文描述的化合物还在建立的抑郁症(社会互动测试)、焦虑(Elevated PlusMaze，光亮：黑暗穿梭箱)和攻击(居民：入侵者测试)的模型中是有效的。
捕食恐惧调节与厌恶无条件刺激(捕食的威胁)并列，且蔗糖的味道作为条件刺激。在成像期过程中，使唤醒大鼠暴露于活黑貂放置入磁体的孔中。捕食者的展示(presentation)使用和没有使用将蔗糖施用至大鼠的舌头来进行。几星期之后通过在没有雪貂的情况下应用单独的蔗糖(作为条件刺激)的记忆恢复引起远远超过捕食者的初始展示的大脑活动的急剧增加。大脑活动的该过度觉醒模式集中在情绪体验、学习和记忆中涉及且已经在PTSD和其他神经精神障碍(包括常常与PTSD共病的那些)中牵连的边缘皮质、海马和扁桃体-神经回路，参见，例如，(Ferris等人，Imaging the Neural Circuitry andChemical Control of Aggressive Motivation.BMC Neurosci,9(1):111(2008)；Shin&Liberzon,The neurocircuitry of fear,stress,and anxietydisorders.Neuropsychopharmacology.35(1):169-91(2010)；Price and Drevets,2009；Rodriguez等人,2009)。该模型由于若干原因而是独特的，但最重要地，其使捕食恐惧与高回报的快感刺激物—蔗糖相关联。不受理论束缚，本文认为，模型相应于可以充分地反映在从战斗地区返回的士兵中的支持PTSD的复杂联想的情绪两难问题。
功能MRI方案。在Bruker Biospec 7.0T/20-cm USR水平磁体(Bruker,Billerica,MA U.S.A)和能够120-μs上升时间的20-G/cm磁场梯度插入物(ID＝12cm)(Bruker)中进行实验。射频信号被发送并用建造在动物限制器中的双线圈电子设备接收(Ludwig等人,2004)。在每一个成像期开始时，使用RARE脉冲序列收集高分辨率解剖学数据集(14片；1.2mm；FOV 3.0cm；256X 256；TR 2.1秒；TE 12.4毫秒；NEX 6；6.5min采集时间)。使用多层快速自旋回波序列采集功能图像。单一扫描期每6秒采集十四片(TR＝2108毫秒，TEeff＝53.2毫秒，RARE因子＝16，NEX 1)，重复100次，持续10min扫描。在基线功能图像采集5分钟之后，雪貂/蔗糖或单独的蔗糖被引入，且采集多于5分钟的功能图像。
扫描期。在成像期期间，将雄性Long Evans大鼠暴露于被限于放置在磁体的孔中的动物饲养所或空的动物饲养所的成年雄性黑貂。PE 10管道线穿过管制系统的前面的开口并被定位在大鼠的嘴处。大鼠的嘴被固定在头部固定器中的夹持棒保持为稍微张开。对于将雪貂引入空的动物饲养所，通过管道施用0.1ml 10％蔗糖溶液或水。在整个10min扫描期中，心率、呼吸和温度的变化是非侵入地监控的。在成像期之后，大鼠返回至它们的室笼且在14天之后它们的下一次成像期之前保持未受干扰。动物被单独放在12：12光亮黑暗循环中，并被随意提供食物和水。
采集Papez回路(情绪体验中涉及的边缘皮质)连同大鼠的扁桃体和海马的3D图像。Papez的皮质回路区域包括边缘前皮质、第2运动皮质、前扣带皮质、初级躯体感觉皮质、内嗅皮质、前侧丘脑、乳头体、压后皮质、岛叶皮质和眶上皮质。扁桃体区域包括床核终纹、前核、基底核、后核、内侧核、皮层核、外侧核和中央核。海马区域包括有齿的脑下脚CA1和CA3。参考图1，黑色区域表示每一个条件的八个动物的平均有效BOLD激活。
所有的动物在10min成像期(5对照对5刺激)期间是完全有意识的。(A)示出对单独的雪貂的激活的非条件模式。(B)示出对用AVN576(5mg/kg体重)预处理后的雪貂的激活的非条件模式。(C)示出当在磁体中两个星期之后动物被再暴露于单独的蔗糖时的条件激活模式。(D)示出当动物用AVN576(5mg/kg体重)预处理并在磁体中两个星期之后动物被再暴露于单独的蔗糖时的条件激活模式。还采集对单独的雪貂+蔗糖的激活的非条件模式的数据(未示出)。相比于雪貂(A)或雪貂和蔗糖(未示出)，当动物被再暴露于单独的蔗糖(C)时，Papez的皮层回路、扁桃体和海马的所有区域显示激活的增加。所有的增加是显著的(p<0.05)，除了内嗅皮质、前扣带皮质、皮层核和中央核。(D)中的数据表明，当动物在调理之后被再暴露于单独的蔗糖时，用本文描述的化合物预处理大鼠显著地减少与情绪体验、学习和记忆相关联的神经回路中的大脑激活。(C)中的数据表明，非条件测试动物中的捕食恐惧响应被保留。
AVN576(实施例266)在阻止捕食恐惧记忆的恢复上是有效的。不受理论束缚，本文认为，加压素涉及恐惧记忆但不涉及恐惧响应本身。本文描述的化合物削弱与厌恶的记忆的恢复相关联的过度觉醒大脑活动模式。在恐惧回路中的过度觉醒的模式已经在患有PTSD的患者中被报告(参见，例如，Shin等人,Regional cerebral blood flow in theamygdala and medial prefrontal cortex during traumatic imagery in male andfemale vietnam veterans with PTSD.Arch Gen Psychiatry Feb；61(2):168-76(2004)；Shin和Liberzon,2010)。
实施例。大鼠中的应激和攻击的居民-入侵者模型。神经成像用于评估相比于对照的测试化合物对应激/觉醒的封锁。AVN251-HCl对功能回路的影响使用对被唤醒的大鼠的成像方法来检查。测定的另外的细节被描述在Ferris等人(2008)中。研究提供了AVN251-HCl的CNS影响的图像和相比于氟西汀由AVN251-HCl产生的分化的神经生物学变化(AVN251-HCl使性动机保留无损，而氟西汀明显减少该回路的激活)。
在一群雌性笼配偶中的雄性大鼠在雄性入侵者的存在下将毛发直立。该毛发直立是应激和侵略意图的信号且与大脑中的应激/唤醒回路的激活相关联。AVN251-HCl治疗(5mg/kg)封锁该应激回路的激活。重要地，效果似乎是特异性的，这是因为中脑皮质边缘多巴胺奖励系统响应于在AVN251-HCl的存在下保留无损的性动机刺激(进行雌激素-孕酮初免的雌性)而起作用。来自六对雄性：雌性的常驻雄性大鼠在完全唤醒的同时被成像。在单一成像期过程中，这些雄性用媒介物或AVN251-HCl(5mg/kg)治疗。
在AVN251-HCl的存在下面对单独的它们的配偶、配偶加上入侵者、和配偶加上入侵者的常驻雄性的大脑激活的总体积可以看做3D模型。尽管似乎在用AVN251-HCl治疗的主要区域中的BOLD信号普遍减少，但如通过有接受力的新雌性的出现评估的性动机不受V1a受体封锁影响。当新的雌性作为刺激物出现时，成像显示出不同大脑区域的强烈激活。此外，用AVN251-HCl治疗的雄性居民在它们的室笼环境中对有接受力的雌性(雌激素/孕酮治疗的切除卵巢的新雌性)显示出正常性行为。
响应于入侵者雄性的应激回路激活通过获得从尾侧/背侧透视图看作半透明壳体的大脑扫描来评估。激活像素的定位被绘制为激活的3D体积，其各自主要由10个受试者组成。一旦完全登记和分割，对每一个受试者的统计学响应基于像素×像素进行平均。超过2.0％阈值的那些平均像素被示出在它们的适当的空间位置中。在唤醒大鼠上以4.7T获得功能图像。
相比于对照，实施例34A(AVN251)或实施例33I(AVN246)的口服施用各自封锁应激和攻击动机。测试化合物削弱响应于入侵者刺激而正常出现的应激/唤醒回路活性。
在AVN251的存在下，性动机还激活奖励回路。AVN251-HCl选择性地封锁攻击动机(雌性/入侵者)但不封锁性动机(新雌性)，如在主要嗅觉系统和奖励(中脑皮质边缘多巴胺系统)路径中的活动的3D模型中看到的。激活的3D体积主要由用在每一种条件下10个受试者获得的结果组成。在雌性/入侵者情况下在治疗组中在两个系统中观察到基于像素×像素的大量减少。然而，在新的雌性情况下，两个系统显示保留的活性。所测量的特定嗅觉系统包括嗅前核、嗅结节、梨状皮质、外侧嗅束和嗅内皮质。所测量的特定多巴胺系统包括边缘前皮质、伏核、腹侧苍白球、丘脑背内侧和腹侧被盖区。
实施例。神经成像示出重要脑区域中的应激的封锁。唤醒的大鼠当以它们的雌性+入侵者(高度令人紧张的刺激物)呈现时被成像。在测试期之前90分钟用AVN251(5mg/kg)预处理封锁应激/唤醒响应。性动机和性行为保留无损。评估大脑的单独区域，包括扁桃体、皮质、海马和丘脑，每一个显示相似的结果。
实施例。仓鼠中的居民-入侵者模型。将没有经验的雄性仓鼠放入另一个雄性仓鼠的室笼中从居民引起明确顺序的争胜行为，包括侵犯性攻击。
将从Harlan Sprague-Dawley实验室(Indianapolis,IN)获得的雄性叙利亚金黄仓鼠(Mesocricetus auratus)(140-150g)单独放在Plexiglas笼(24cm x 24cm x 20cm)中，被维持在颠倒的光亮：黑暗循环(14L：10D；19：00hr开灯)中并被随意提供食物和水。在测试之前使动物适应颠倒的光亮：黑暗循环至少两个星期。所有的行为测试在昼夜循环的黑暗阶段期间进行。
行为测量和分析。仓鼠是夜行动物，且因而，行为测试在暗红色照明下在黑暗阶段的最初四个小时期间进行。在10分钟测试时间内，记录居民的应激，例如，咬伤入侵者的潜伏时间、与入侵者的总接触时间、咬伤的总数量和胁腺标记(flank marking)(Ferris,C.F.,Potegal,M.Physiology and Behavior，44,235-239(1988))。胁腺标记是嗅觉通信的形式，其中仓鼠拱起其背并摩擦信息素，产生针对环境中的对象的胁腺(Johnston,R.E.Communication,参见THE HAMSTER REPRODUCTION AND BEHAVIOR.编辑Siegel,H.I.Plenum Press,New York,第121-154页(1985))。胁腺标记频率在攻击遭遇期间大大被增强且在开始战斗和获得战斗胜利的优势动物中是特别加强的(Ferris,C.F.,等人,Physiology and Behavior，40,661-664(1987))。
使用每组五个动物(共五组)在剂量范围(100ng/kg、10μg/kg、1mg/kg、10mg/kg和作为对照的盐水媒介物)内测试本文描述的化合物。在口服管饲法之后九十分钟，将入侵者放入室笼中，并记录居民的侵犯性攻击。在攻击测试之后，针对在露地范例中的肌肉活动以及性动机筛选动物。
参数数据，即，潜伏时间和接触时间，用单因素ANOVA，随后Newman-Keuls事后检验来分析。非参数数据，即，咬伤数量和胁腺标记，用Kruskal-Wallis检验，随后通过Mann-Whitney U检验来分析以确定组间差异。
通过施用本文描述的化合物，咬伤的潜伏时间增加且咬伤数量减少，表明在经治疗的动物中较低的应激水平。接触时间还可以增加。
实施例。抑郁症的小鼠慢性压迫模型。社会应激是若干神经病理学的病因学中的因素，且个体在脆弱性方面不同。使成年雄性小鼠经历慢性社会心理应激的模型，其中居民/入侵者双重长期居住在感觉接触中且每日在身体上相互作用。被该程序长期压迫的入侵者动物展示表示抑郁症和抑郁症相关的病症的特征的行为。
实施例。在社会交互测试中的抗抑郁效果。慢性社会征服是用于产生展示抑郁症样的生理特征和行为特征的动物的标准方法。小鼠中的迅速征服范例导致减少的社会交互行为，其中依赖性测量是行进的距离和在交互区中的时间。用标准抗抑郁药氟西汀的28天治疗方案逆转了由慢性压迫产生的不足，而用标准抗焦虑药利眠宁(CDP)的相同方案没有效果。这些观察与作为潜在抗抑郁药的迅速行为筛选的压迫/社会交互模型一致。另外的细节被描述在Berton等人(2006)中。
简单地说，C57B1/6J雄性每日被高度攻击性的CF-1雄性居民击败，持续10天。在直接暴露5分钟之后，将穿孔的塑料隔离物插入笼中，对于每天剩下的23hr 55min，允许嗅觉和视觉接触而没有身体击败。C57雄性每日暴露于不同笼中的不同的常驻雄性，以增加程序的应激(观察到，所有的CF-1雄性每天攻击入侵者)。在10天击败程序结束时，在露地设备中在黑暗阶段期间测试C57雄性。占优势的雄性被关入被称为“社会交互区”的露地设备区域中的笼中。记录在该区中行进的时间和距离。然后将C57雄性任意地在以下治疗之间分配：AVN246-HCl(2mg/kg)、盐水媒介物(0.45％)或利眠宁(10mg/kg)。每日给予治疗(i.p.)，持续28天，且重复测试动物。通过计算得分差异(测试后-测试前)确定行为变化，并分析这些得分。
如表中所示的，AVN246-HCl治疗显著地增加行进的距离和在交互区中的时间两者，表明本文描述的化合物逆转在社会征服之后社会交互行为的不足。
实施例 时间 距离
AVN246-HCl 35±10 22±6
CDP 0.0±5 1.0±5
盐水 10±10 -15±8
在测试化合物以及未经治疗的对照(盐水)和阴性对照(CDP)两者之间观察到统计上的显著差异(p<0.05)。抗抑郁药氟西汀产生可比较的改进；标准抗焦虑药利眠宁(CDP)没有效果。该结果证实由慢性压迫诱发的社会交互中的不足响应于抗抑郁药但不响应于抗焦虑药。观察AVN246以产生相似的结果。
实施例。光亮：黑暗梭箱中的抗焦虑效果。光亮：黑暗梭箱是用于测试化合物的抗焦虑效果的标准和充分表征的测定。大鼠自然地逃避箱的光侧，这是因为其是令人紧张的。治疗组相比于对照增加的在光侧的时间反映抗焦虑效果(Bourin和Hascoet,2003)。成年雄性LongEvans大鼠在光亮：黑暗梭箱中测试之前90min通过口服管饲法被施用AVN251(0.1-2mg/kg)。相比于媒介物，观察到响应于AVN251的焦虑的剂量依赖性减少。以剂量依赖性方式，测试动物在用1或2mg/kg AVN251治疗之后在光亮中消耗显著更多的时间(图2A)，在黑暗中消耗更少的时间(图2B)，且产生更多的光亮-黑暗项(图2C)。
实施例。一般合成路线。允许在远端酰胺部位的合成变化形式的近端酰胺方法；首先设置近端酰胺，随后通过平行合成设置远端酰胺多样性。
允许在近端部位的合成变化形式的远端酰胺方法；首先设置远端酰胺，随后通过平行合成设置近端酰胺多样性。
下面示出AVN251的合成。所有其他化合物以类似的方式由适当选择的起始材料制备。
用于制备本文描述的化合物的另外的细节和可选择的合成法描述在美国专利No.7,119,083中，该美国专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。本文描述的化合物可以根据美国专利No.7,119,083中所描述的工艺来配制和施用。另外的细节描述在Guillon,C.D.等人,Azetidinones as vasopressin V1a antagonists.Bioorg Med Chem,15(5)：2054-80(2007)中。
化合物实施例
实施例1.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。1.0当量的(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans,美国专利No.4,665,171)和1.3当量的草酰氯的200mL二氯甲烷溶液用催化量的无水二甲基甲酰胺(85μL/毫当量的乙酸衍生物)处理，导致大量气体放出。在45分钟之后，所有的气体放出已经停止，且在减压下浓缩反应混合物，以在真空下干燥2h之后提供灰白色固体状的标题化合物。
实施例1A.(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。按照实施例1的程序制备实施例1A，除了使用(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸代替(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸之外(参见，Evans&Sjogren,Tetrahedron Lett.26：3783(1985))。
实施例1B.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯。(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(1g,4.52mmol)(根据Evans，美国专利No.4,665,171制备)的20mL无水甲醇溶液用5当量的乙酰氯每小时处理一次，总共20当量。将所得到的溶液搅拌过夜。将在蒸发MeOH之后获得的残留物再溶解在30mL CH2Cl2中并用50mL饱和Na2CO3水溶液处理。将有机层蒸发和干燥(MgSO4)以产生无色油状的标题化合物(1.001g,94％)；1H NMR(CDCl3)δ3.37(d,J＝＝18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J＝8.3Hz,1H),4.28(d,J＝18.0Hz,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),5.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.36-7.42(m,3H)。
实施例1C.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯。在-78℃下(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯(1g,4.25mmol)的10mL无水THF溶液用4.68mL(4.68mmol)的1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF溶液处理。将反应混合物在约-70℃下搅拌1h，之后加入MeI(1.59mL,25.51mmol)。在氮杂环丁酮完全转化之后，反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并在EtOAc和水之间分配。将有机层相继地用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将所得到的有机层干燥(MgSO4)并蒸发以提供白色固体状的标题化合物(非对映体的混合物)(1.06g,93％)；1H NMR(CDCl3)δ1.07/1.53(d/d,J＝7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q,J＝7.5Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.60-4.64/4.65-4.69(m/m,1H),4.88-4.92/4.98-5.02(m/m,1H),7.24-7.40(m,5H)。
实施例 1D.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸。在0℃下向2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯(1g,4.01mmol)的35mLMeOH溶液中加入14.3mL(12.04mmol)的0.84M LiOH水溶液。然后将反应混合物在环境温度下搅拌3h。在氮杂环丁酮完全水解之后，通过蒸发除去MeOH，将粗制残留物溶解在CH2Cl2中并用饱和NaCl水溶液处理。将所得到的有机层干燥(MgSO4)并蒸发以提供白色固体状的标题化合物(外消旋混合物)(0.906g,96％)；1H NMR(CDCl3)δ1.13/1.57(d/d,J＝7.5Hz,3H),3.75/4.50(q/q,J＝7.5Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.92-5.03(m,1H),7.32-7.43(m,5H)。
实施例1E.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯。1当量的实施例1D和1.3当量的草酰氯的200mL CH2Cl2溶液(150mL/g丙酸衍生物)用催化量的无水DMF(85μL/mmol丙酸衍生物)处理，导致大量气体放出。在45min.之后，所有的气体放出已经停止，且在减压下浓缩反应混合物，以在真空下干燥2h之后提供灰白色固体状的标题化合物。
实施例2.由活化酯衍生物形成酰胺的一般程序。N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.95g,4.64mmol,Advanced ChemTech)的20mL干燥四氢呋喃溶液用0.68mL(4.74mmol)的3-(三氟甲基)苄基胺处理。在完成之后(TLC,60：40己烷/乙酸乙酯)，蒸发混合物，并将所得到的油在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。蒸发有机层以产生2.23g(定量收率)白色固体状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),2.61(dd,J＝6.5Hz,J＝17.2Hz,1H),2.98(dd,J＝3.7Hz,J＝17.0Hz,1H),4.41(dd,J＝5.9Hz,J＝15.3Hz,1H),4.50-4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96-5.99(m,1H),6.95(s,1H),7.29-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
实施例2A-2C和3-5根据实施例2的程序来制备，除了由适当的氨基酸衍生物代替N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。
实施例2A.N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)产生5.89g(定量收率)灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。
实施例2B.N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(4.83g,11.1mmol,Advanced ChemTech)和3-(三氟甲基)苄胺)1.63mL(11.4mmol)产生5.41g(98％)灰白色固体状的标题化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
实施例2C.N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)产生5.87g(定量收率)灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。
实施例3.N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)产生5.89g(定量收率)灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。
实施例4.N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(4.83g,11.1mmol,Advanced ChemTech)和3-(三氟甲基)苄胺)1.63mL(11.4mmol)产生5.41g(98％)灰白色固体状的标题化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
实施例5.N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(5.0g,12mmol,Advanced ChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)产生5.87g(定量收率)灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。
实施例5A.N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(苄基)-D-丝氨酸叔丁酯。二氯甲烷(8mL)中的N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(苄基)-D-丝氨酸(0.710g,1.70mmol)用乙酸叔丁酯(3mL)和浓硫酸(40μL)在密封烧瓶中在0℃下处理。在完成之后(TLC)，反应用二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钾水溶液(15mL)猝灭。有机层用蒸馏水洗涤，并蒸发。将所得到的残留物通过快速柱色谱法(98：2二氯甲烷/甲醇)纯化以产生无色油状的标题化合物(0.292g,77％)；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s,9H)；3.68(dd,J＝2.9Hz,J＝9.3Hz,1H)；3.87(dd,J＝2.9Hz,J＝9.3Hz,1H)；4.22(t,J＝7.1Hz,1H)；4.30-4.60(m,5H)；5.64-5.67(m,1H)；7.25-7.39(m,9H)；7.58-7.61(m,2H)；7.73-7.76(m,2H)。
实施例5B.O-(苄基)-D-丝氨酸叔丁酯。二氯甲烷(5mL)中的实施例5A(0.620g,1.31mmol)用三(2-氨基乙基)胺(2.75mL)处理5h。将所得到的混合物用磷酸盐缓冲液(pH＝5.5)洗涤两次，用饱和碳酸氢钾水溶液洗涤一次，并蒸发以产生0.329g(定量收率)灰白色固体状的标题化合物；1H NMR(CD3OD)δ1.44(s,9H)；3.48(dd,J＝J′＝4.2Hz,1H)；3.61(dd,J＝4.0Hz,J＝9.2Hz,1H)；3.72(dd,J＝4.6Hz,J＝9.2Hz,1H)；4.47(d,J＝12.0Hz,1H)；4.55(d,J＝12.0Hz,1H)；7.26-7.33(m,5H)。
实施例6.从羧酸形成酰胺的一般程序。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。1g(2.93mmol)N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)的3-4mL二氯甲烷溶液通过顺序加入0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)苄胺、0.44g(3.23mmol)1-羟基-7-苯并三唑和0.62g(3.23mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐来处理。在环境温度下至少12小时之后或直到如通过薄层色谱法(95：5二氯甲烷/甲醇洗脱剂)确定完成，将反应混合物相继地用饱和碳酸氢钠水溶液和用蒸馏水洗涤。将有机层蒸发以产生1.41g(定量收率)灰白色固体状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.61(dd,J＝6.5Hz,J＝17.2Hz,1H)；2.98(dd,J＝4.2Hz,J＝17.2Hz,1H)；4.41(dd,J＝5.9Hz,J＝15.3Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；5.10(s,2H)；5.96-6.01(m,1H)；6.91-7.00(m,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.39-7.43(m,2H)；7.48-7.52(m,2H)。
实施例7-7H根据实施例6的程序来制备，除了由适当的氨基酸衍生物代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。
实施例7.N-苄氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯(1.14g,3.37mmol)和0.53mL(3.70mmol,Novabiochem)3-(三氟甲基)苄胺产生1.67g(定量收率)灰白色固体状的实施例7。实施例7展示与指定结构一致的1HNMR光谱。
实施例7A.N-苄氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯(1.36g,4.03mmol)和0.746g(4.43mmol)1-环己基哌嗪产生1.93g(98％)灰白色固体状的实施例7A；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.12(m,5H)；1.43(s,9H),1.60-1.64(m,1H)；1.80-1.93(m,5H)；2.18-2.52(m,8H)；3.38-3.60(m,4H)；4.20-4.24(m,1H)；5.03-5.13(m,2H)；5.53-5.57(m,1H)；7.28-7.34(m,5H)。
实施例7B.N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)和0.12mL(2-氟-3-三氟甲基)苄胺产生0.365g(定量收率)灰白色固体状的实施例7B；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；2.59(dd,J＝6.5Hz,J＝17.0Hz,1H)；2.95(dd,J＝4.3Hz,J＝17.0Hz,1H)；4.46-4.56(m,3H)；5.11(s,2H)；5.94-5.96(m,1H)；7.15(t,J＝8.0Hz,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.47-7.52(m,2H)。
实施例7C.N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基苄基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)和0.094mL(S)-α-甲基苄胺产生0.281g(90％)灰白色固体状的实施例7C；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.44(d,J＝7.0Hz,3H)；2.61(dd,J＝7.0Hz,J＝17.0Hz,1H)；2.93(dd,J＝4.0Hz,J＝17.5Hz,1H)；4.50-4.54(m,1H)；5.04-5.14(m,3H)；5.94-5.96(m,1H)；6.76-6.80(m,1H)；7.21-7.37(m,10H)。
实施例7D.N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基苄基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)和0.094mL(R)-α-甲基苄胺产生0.281g(90％)灰白色固体状的实施例7D；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；2.54(dd,J＝7.3Hz,J＝17.2Hz,1H)；2.87(dd,J＝4.1Hz,J＝17.3Hz,1H)；4.46-4.50(m,1H)；4.99-5.15(m,3H)；5.92-5.96(m,1H)；6.78-6.82(m,1H)；7.21-7.33(m,10H)。
实施例7E.N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯(0.303g,0.89mmol,Novabiochem)和0.168g(0.89mmol)N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)胺产生0.287g(65％)灰白色固体状的实施例7E；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.55(dd,J＝5.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；2.81(dd,J＝7.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；3.10(s,3H)；4.25(d,J＝15.0Hz,1H)；4.80(d,J＝15.5Hz,1H)；5.01-5.13(m,3H)；5.52-5.55(m,1H)；7.25-7.52(m,10H)。
实施例7F.N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(84mg,0.25mmol)和47mg(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺产生122mg(定量收率)灰白色固体状的实施例7F。实施例7F展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例7G.N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(150mg,0.44mmol)和83mg(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺产生217mg(定量收率)灰白色固体状的实施例7G。实施例7G展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例7H.N-苄氧基羰基-D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-谷氨酸α-甲酯(508mg,1.72mmol)和317mg(1.81mmol)3-(三氟甲基)苄胺产生662mg(85％)灰白色固体状的实施例7H。实施例7H展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例8.用于苄氧基羰基胺的加氢的一般程序。L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。将2.23g(4.64mmol)N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和钯(5％wt.，在活性炭上，0.642g)的30mL甲醇悬浮液保持在氢气气氛下，直到如通过薄层色谱法(95：5二氯甲烷/甲醇洗脱剂)确定而完全转化。将反应过滤以除去钯碳，并将滤液蒸发以产生1.52g(96％)油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.42(s,9H)；2.26(brs,2H)；2.63-2.71(m,1H)；2.82-2.87(m,1H)；3.75-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.90(brs,1H)。
实施例9-13P根据实施例8的程序来制备，除了由适当的氨基酸衍生物代替N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺之外。
实施例9.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.89g,11.9mmol)产生4.24g(98％)灰白色油状的实施例9；1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。
实施例10.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(1.41g,2.93mmol)产生0.973g(96％)灰白色油状的实施例10；1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J＝7.1Hz,J＝16.8Hz,1H)；2.84(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。
实施例11.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(5.41g,10.9mmol)产生3.94g(定量收率)灰白色油状的实施例11；1H NMR(CDCl3)：δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。
实施例12.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.86g,11.50mmol)产生4.28g(99％)灰白色油状的实施例12；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。
实施例13.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(1.667g,3.37mmol)产生1.15g(94％)灰白色油状的实施例13；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。
实施例13A.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺(1.93g,3.96mmol)产生1.30g(93％)灰白色油状的实施例13A；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J＝4.8Hz,J＝8.5Hz,1H)；3.44(t,J＝9.9Hz,2H)；3.56(t,J＝9.9Hz,2H)。
实施例13B.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基酰胺(0.36g,0.72mmol)产生0.256g(92％)灰白色油状的实施例13B；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J＝7.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.86(dd,J＝4.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J＝7.8Hz,1H)；7.48(t,J＝7.3Hz,1H)；7.56(t,J＝7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。
实施例13C.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基]苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基苄基]酰胺(0.275g,0.65mmol)产生0.17g(90％)灰白色油状的实施例13C；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；1.47(d,J＝6.9Hz,3H)；1.98(brs,2H)；2.49(dd,J＝7.9Hz,J＝17.7Hz,1H)；2.83(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.69(brs,1H)；4.99-5.10(m,1H)；7.19-7.33(m,5H)；7.65-7.68(m,1H)。
实施例13D.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基苄基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基苄基]酰胺(0.273g,0.64mmol)产生0.187g(定量收率)灰白色油状的实施例13D；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.46(d,J＝6.9Hz,3H)；1.79(brs,2H)；2.51(dd,J＝7.8Hz,J＝17.5Hz,1H)；2.87(dd,J＝3.6Hz,J＝16.9Hz,1H)；4.19(brs,1H)；4.99-5.11(m,1H)；7.18-7.34(m,5H)；7.86-7.90(m,1H)。
实施例13E.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]酰胺(0.282g,0.57mmol)产生0.195g(95％)灰白色油状的实施例13E。实施例13E展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13F.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.89g,11.9mmol)产生4.24g(98％)灰白色油状的实施例13F；1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。
实施例13G.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(1.41g,2.93mmol)产生0.973g(96％)灰白色油状的实施例13G；1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J＝7.1Hz,J＝16.8Hz,1H)；2.84(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。
实施例13H.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(5.41g,10.9mmol)产生3.94g(定量收率)灰白色油状的实施例13H；1H NMR(CDCl3)：δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。
实施例13I.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.86g,11.50mmol)产生4.28g(99％)灰白色油状的实施例13I；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。
实施例13J.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(1.667g,3.37mmol)产生1.15g(94％)灰白色油状的实施例13J；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。
实施例13K.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺。N-苄氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺(1.93g,3.96mmol)产生1.30g(93％)灰白色油状的实施例13K；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J＝4.8Hz,J＝8.5Hz,1H)；3.44(t,J＝9.9Hz,2H)；3.56(t,J＝9.9Hz,2H)。
实施例13L.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基酰胺(0.36g,0.72mmol)产生0.256g(92％)灰白色油状的实施例13L；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J＝7.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.86(dd,J＝4.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J＝7.8Hz,1H)；7.48(t,J＝7.3Hz,1H)；7.56(t,J＝7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。
实施例13M.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(120mg,0.24mmol)产生91mg(91％)灰白色油状的实施例13M，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13N.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(217mg,0.44mmol)产生158mg(定量收率)灰白色油状的实施例13N，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13O.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]酰胺。N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]酰胺(0.282g,0.57mmol)产生0.195g(95％)灰白色油状的实施例13O，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13P.D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基酰胺。N-苄氧基羰基-D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基酰胺(764mg,1.69mmol)产生g(516mg,96％)灰白色油状的实施例13P，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例14.用于由亚胺和乙酰氯形成2-氮杂环丁酮的一般程序。
步骤1：用于由氨基酸衍生物形成亚胺的一般程序。1当量的α-氨基酸酯或酰胺的二氯甲烷溶液相继地用1当量的适当的醛和以约2克干燥剂每克起始α-氨基酸酯或酰胺的量的干燥剂例如硫酸镁或硅胶处理。将反应在环境温度下搅拌，直到所有的反应物被消耗，如通过薄层色谱法测量的。反应通常在一小时内完成。然后过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼，且在减压下浓缩滤液以提供所需的亚胺，所述亚胺原样用于随后的步骤。
步骤2：用于亚胺和乙酰氯的2+2环加成的一般程序。将亚胺的二氯甲烷溶液(10mL二氯甲烷/1克亚胺)冷却至0℃。向该冷却溶液中加入1.5当量的适当的胺，通常是三乙胺，随后滴加1.1当量的适当的乙酰氯的二氯甲烷溶液，例如实施例1中所描述的乙酰氯的二氯甲烷溶液(10mL二氯甲烷/1gm适当的乙酰氯)。使反应混合物在1h内升温至环境温度且然后通过加入饱和氯化铵水溶液来猝灭。将所得到的混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离各层，且有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残留物可以直接用于另外的反应，或如果需要的话，通过色谱法或通过从适当的溶剂系统结晶来纯化。在每一种情况下，在2+2反应之后，可以通过圆二色性/旋光色散(CD/ORD)来证实β-内酰胺的立体化学。说明性地，来自先前合成法的(αR,3S,4R)和(αS,3S,4R)β-内酰胺平台立体化学构型的实施例可以用作CD/ORD标准品。
实施例15.[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。使用实施例14的程序，将从4.53g(34.5mmol)甘氨酸叔丁酯和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以产生5.5g(30％)无色晶体状的实施例15(重结晶，n-氯丁烷)；mp 194-195℃。
实施例16.用于氮杂环丁-2-酮-1-基乙酸酯的酰化的一般程序。将(氮杂环丁-2-酮-1-基)乙酸酯的四氢呋喃溶液(0.22M，在氮杂环丁酮中)冷却至-78℃并用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2.2当量)处理。将所得到的阴离子用适当的酰基卤(1.1当量)处理。在氮杂环丁酮完全转化之后，反应用饱和氯化铵水溶液猝灭并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相相继地用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得到的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物通过硅胶色谱法使用适当的洗脱剂例如3：2己烷/乙酸乙酯来纯化。
实施例17.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸2,2,2-三氯乙酯。
使用实施例16的程序，9.0g(20mmol)实施例15用4.2g(20mmol)氯甲酸三氯乙酯酰化以产生7.0g(56％)实施例17；mp 176-178℃。
实施例18.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将0.20g(0.32mmol)实施例17和52μL(0.36mmol)(3-三氟甲基苄基)胺的THF溶液回流加热。在完全转化之后(TLC)，蒸发溶剂，并将残留物重结晶(氯仿/己烷)以产生0.17g(82％)白色固体状的实施例18；mp 182-184℃。
实施例18A.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例18A根据实施例18的程序来制备，使用2-氟-3-(三氟甲基)苄胺代替(3-三氟甲基苄基)胺。实施例18A以白色固体状获得(140mg,41％)，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例19-25AF根据实施例14的程序来制备，其中适当的氨基酸衍生物和醛用于步骤1中，且适当的乙酰氯用于步骤2中。
实施例19.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从1.52g(4.39mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以产生2.94g橙棕色油，该橙棕色油在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后，产生2.06g(70％)白色固体状的实施例19；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.46(dd,J＝11.1Hz,J＝16.3Hz,1H)；3.18(dd,J＝3.8Hz,J＝16.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.45(dd,J＝6.0Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.54(dd,J＝5.3Hz,J＝9.8Hz,1H)；4.58-4.66(m,3H)；4.69-4.75(m,1H)；4.81(dd,J＝3.8Hz,J＝11.1Hz,1H)；6.25(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.14-7.17(m,2H)；7.28-7.46(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。
实施例19A.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例19A根据实施例19的方法来制备，除了使用2-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)代替2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯之外。获得白色固体状的实施例19A(41mg,13％)；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.11(dd,J＝3.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.6Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.02(dd,J＝3.7Hz,J＝10.6Hz,1H)；4.10-4.17(m,1H)；4.24(d,J＝4.9Hz,1H)；4.4652-4.574(dd,J＝5.9Hz,J＝15.1Hz,1H)；4.58-4.76(m,4H)；6.27(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.63(s,1H)；8.51-8.55(m,1H)。
实施例20.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从3.94g(10.93mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生5.53g(75％)实施例20；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.85-1.96(m,1H)；2.18-2.49(m,3H)；4.14-4.19(m,1H)；4.30(d,J＝4.9Hz,2H)；4.44(dd,J＝6.1Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.56-4.67(m,4H)；4.71-4.75(m,1H)；6.26(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.71(d,J＝15.8Hz,1H)；7.16-7.18(m,2H)；7.27-7.49(m,11H)；7.60(s,1H)；8.08-8.12(m,1H)。
实施例21.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。将从4.20g(11.6mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后产生4.37g(55％)实施例21；1H NMR(CDCl3)δ1.34(s,9H)；2.26-2.32(m,1H)；2.46-2.63(m,4H)；2.75-2.89(m,4H)；3.24-3.32(m,1H)；3.49-3.76(m,3H)；4.07-4.13(m,1H)；4.30(d,J＝4.6Hz,1H)；4.22-4.48(m,1H)；4.55-4.61(m,1H)；4.69-4.75(m,1H)；5.04-5.09(m,1H)；6.15(dd,J＝9.3Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.63(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18-7.42(m,15H)。
实施例22.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。将从2.54g(6.75mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后产生3.55g(76％)实施例22；1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.96-2.07(m,1H)；2.15-2.44(m,6H)；2.54-2.62(m,2H)；2.69-2.81(m,3H)；3.28-3.34(m,1H)；3.59-3.68(m,1H)；4.08-4.13(m,1H)；4.33-4.44(m,2H)；4.48-4.60(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；6.14(dd,J＝8.9Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.62(d,J＝16.0Hz,1H)；7.16-7.42(m,15H)。
实施例23.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从0.973g(2.81mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生1.53g(82％)实施例23；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.10(dd,J＝3.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.02(dd,J＝3.6Hz,J＝10.6Hz,1H)；4.11-4.17(m,1H)；4.24(d,J＝4.9Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.8Hz,J＝15.1Hz,1H)；4.58-4.67(m,3H)；4.70-4.76(m,1H)；6.27(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；7.25-7.50(m,13H)；7.63(s,1H)；8.50-8.54(m,1H)。
实施例23A.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例23A根据实施例23的方法来制备，除了使用2-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)代替2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯之外。获得白色固体状的实施例23A(588mg,49％)；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.47(dd,J＝11.2Hz,J＝16.3Hz,1H)；3.18(dd,J＝3.8Hz,J＝16.3Hz,1H)；4.15(t,J＝8.25,Hz 1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.45(dd,J＝6.0Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.52-4.57(m,3H)；4.63(t,J＝9Hz,1H)；4.70(t,J＝8Hz,1H)；4.81(dd,J＝3.8Hz,J＝10.8Hz,1H)；6.25(dd,J＝9.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.15-7.17(m,2H)；7.27-7.51(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。
实施例24.2(R)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从1.15g(3.20mmol)D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生1.84g(85％)实施例24；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；2.23-2.39(m,4H)；3.71-3.75(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.31(d,J＝4.9Hz,1H)；4.44-4.51(m,2H)；4.56-4.68(m,2H)；4.71-4.76(m,1H)；6.26(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.71(d,J＝15.8Hz,1H)；7.25-7.52(m,13H)；7.63(s,1H)；8.25-8.30(m,1H)。
实施例25.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。将从2.58g(5.94mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(4-环己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(95：5二氯甲烷/甲醇)之后产生3.27g(94％)实施例25；1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.10-1.18(m,1H)；1.20-1.31(m,2H)；1.38-1.45(m,2H)；1.61-1.66(m,1H)；1.84-1.89(m,2H)；1.95-2.01(m,1H)；2.04-2.14(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.29-2.35(m,1H)；2.85-2.92(m,1H)；3.24-3.32(m,1H)；3.36-3.45(m,2H)；3.80-3.86(m,1H)；4.08(t,J＝8.3Hz,1H)；4.27(d,J＝5.0Hz,1H)；4.31-4.55(m,4H)；4.71(t,J＝8.3Hz,1H)；4.83-4.90(m,1H)；6.18(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。
实施例25A.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将从1.282g(3.63mmol)L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后产生1.946g(80％)实施例25A；1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.26(m,6H)；1.39(s,9H)；1.55-1.64(m,2H)；1.77-1.83(m,3H)；2.22-2.35(m,2H)；2.40-2.50(m,6H)；2.75-2.79(m,1H)；3.43-3.48(m,1H)；3.56-3.60(m,2H)；3.75-3.79(m,1H)；4.10(t,J＝8.3Hz,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.58(t,J＝8.8Hz,1H)；4.73(t,J＝8.4Hz,1H)；6.17(dd,J＝8.6Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.65(d,J＝16.0Hz,1H)；7.27-7.42(m,10H)。
实施例25B.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)酰胺。将从0.256g(0.70mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生0.287g(60％)实施例25B；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；3.12(dd,J＝4.0Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.4Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.05(dd,J＝3.9Hz,J＝10.4Hz,1H)；4.14(dd,J＝J′＝8.2Hz,1H)；4.25(d,J＝4.9Hz,1H)；4.59-4.67(m,4H)；4.74(t,J＝8.3Hz,1H)；6.36(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.83(d,J＝15.8Hz,1H)；7.02-7.07(m,1H)；7.28-7.55(m,12H)；8.44-8.48(m,1H)。
实施例25C.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苄基]酰胺。将从0.167g(0.57mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(S)-α-甲基苄基]酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生0.219g(63％)实施例25C；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；2.97(dd,J＝3.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.15(dd,J＝11.0Hz,J＝17.5Hz,1H)；4.01(dd,J＝3.0Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.14(t,J＝8.5Hz,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.57(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.64(t,J＝8.8Hz,1H)；5.07(t,J＝8.5Hz,1H)；5.03-5.09(m,1H)；6.43(dd,J＝9.5Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.83(d,J＝16.0Hz,1H)；7.16-7.20(m,1H)；7.27-7.49(m,14H)；8.07-8.10(m,1H)。
实施例25D.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苄基]酰胺。将从0.187g(0.46mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(R)-α-甲基苄基]酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生0.25g(64％)实施例25D；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.59(d,J＝7.1Hz,3H)；3.10(dd,J＝3.5Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.22(dd,J＝10.9Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.93(dd,J＝3.5Hz,J＝10.8Hz,1H)；4.14(t,J＝8.1Hz,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.58(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.65(t,J＝8.7Hz,1H)；4.74(t,J＝8.2Hz,1H)；5.06-5.14(m,1H)；6.32(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.74(d,J＝15.8Hz,1H)；7.19-7.43(m,15H)；8.15-8.18(m,1H)。
实施例25E.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从0.195g(0.41mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)]酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生0.253g(69％)实施例25E；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；2.53(dd,J＝4.0Hz,J＝17.0Hz,1H)；3.06(dd,J＝10.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.13(s,3H)；4.12(dd,J＝8.0Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.38(d,J＝15.0Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.56(t,J＝6.8Hz,1H)；4.70-4.79(m,2H)；5.27(dd,J＝4.0Hz,J＝11.0Hz,1H)；6.22(dd,J＝9.3Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.73(d,J＝15.8Hz,1H)；7.33-7.45(m,14H)。
实施例25F.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从1.62g(4.44mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和α-氯肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生0.708g(22％)实施例25F；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J＝7.5Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.22(t,J＝7.0Hz,1H)；4.34(d,J＝4.5Hz,1H)；4.45(dd,J＝5.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J＝7.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。
实施例25G.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从0.34g(0.98mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基苄基)酰胺和2′-甲氧基肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生0.402g(59％)实施例25G；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J＝7.5Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.22(t,J＝7.0Hz,1H)；4.34(d,J＝4.5Hz,1H)；4.45(dd,J＝5.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J＝7.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。
实施例25H.(2R)-(苄氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将从0.329g(1.31mmol)O-(苄基)-D-丝氨酸叔丁酯(实施例5B)和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(90：10己烷/乙酸乙酯)之后产生0.543g(73％)实施例25H；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；3.56(dd,J＝2.7Hz,J＝9.5Hz,1H)；3.82(dd,J＝4.8Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.11(t,J＝8.3Hz,1H)；4.21-4.29(m,2H)；4.50-4.58(m,3H)；4.71-4.78(m,2H)；6.19(dd,J＝9.1Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.49(d,J＝16.0Hz,1H)；7.07-7.11(m,1H)；7.19-7.40(m,14H)。
实施例25I.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将从0.3g(0.88mmol)L-天冬氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后产生464mg(80％)白色固体状的实施例25I。实施例25I展示与指定结构一致的1HNMR光谱。
实施例25J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯基甲基氨基羰基]丙酸叔丁酯。将从0.307g(0.89mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺(实施例20)和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯(实施例1E)组合以在快速柱色谱法纯化(己烷70％/EtOAc 30％)之后产生120mg(20％)；1H NMR(CDCl3)δ1.25(s,3H),1.38(s,9H)；3.09(dd,J＝3.0Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.33(dd,J＝12.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；4.01(dd,J＝3.0Hz,J＝11.5Hz,1H)；4.04(dd,J＝3.5Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.42(d,J＝9.0Hz,1H)；4.45-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.75(dd,J＝3.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.23(dd,J＝9.0Hz,J＝15.5Hz,1H)；6.78(d,J＝15.5Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)。
实施例25K.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙-1-烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从0.289g(0.83mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和巴豆醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(99：1CH2Cl2/MeOH)之后产生381mg(76％)实施例25K；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H),1.69(dd,J＝2Hz,J＝6.5Hz,3H)；3.08(dd,J＝3.3Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.18(dd,J＝11Hz,J＝17.5Hz,1H)；3.94(dd,J＝3.5Hz,J＝11Hz,1H)；4.12(d,J＝5Hz,1H)；4.15(dd,J＝7Hz,J＝8Hz,1H)；4.35(dd,J＝4.8Hz,J＝9.8Hz,1H)；4.44(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.61(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.67-4.75(m,2H)；5.52-5.58(m,1H)；5.92-6.00(m,1H)；7.33-7.60(m,9H)；8.47-8.50(m,1H)。
实施例25O.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。将从433mg(1.99mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生682mg(64％)实施例25O；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；2.10-2.26(m,1H)；2.30-2.41(m,3H)；3.66(s,3H)；3.95-3.99(m,1H)；4.16(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；4.38(dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H)；4.55(d,J＝5Hz1H)；4.61(t,J＝9Hz,1H)；4.86(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；6.00(dd,J＝9Hz,J＝16Hz,1H)；6.60(d,J＝16Hz,1H)；7.26-7.43(m,10H)。
实施例25M.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将从428mg(1.97mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生864mg(82％)实施例25M；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.12-2.27(m,1H)；2.32-2.55(m,3H)；3.50(s,3H)；3.72(dd,J＝4.6Hz,J＝10.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.34(dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H)；4.50(d,J＝5Hz,1H)；4.60(t,J＝8.9Hz,1H)；4.81-4.86(m,1H)；6.06(dd,J＝9Hz,J＝16Hz,1H)；6.59(d,J＝16Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。
实施例25P.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。将从424mg(2.09mmol)L-天冬氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在从CH2Cl2/己烷重结晶之后产生923mg(85％)实施例25P；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；2.77(dd,J＝7.5Hz,J＝16.5Hz,1H)；3.00(dd,J＝7Hz,J＝16.5Hz,1H)；4.16(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；4.41-48(m,2H)；4.55(d,J＝5Hz,1H)；4.60(t,J＝8.8Hz,1H)；4.86(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；5.93(dd,J＝9.5Hz,J＝15.5Hz,1H)；6.61(d,J＝15.5Hz,1H)；7.25-7.43(m,10H)。
实施例25L.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。将从160mg(0.44mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/EtOAc)之后产生166mg(55％)实施例25L。实施例25L展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例25N.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。将从120mg(0.22mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/EtOAc)之后产生75mg(50％)实施例25N。实施例25N展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例25Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基苄基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。将从517mg(1.62mmol)D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在快速柱色谱法纯化(50：50己烷/EtOAc)之后产生527mg(51％)实施例25Q。实施例25Q展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下化合物根据本文描述的工艺来制备：
实施例 A
25V (R)-1,2,3,4-四氢化-1-萘基酰胺
25W 1-苯基-环戊基酰胺
实施例25AF.2(S)-(2-(3-三氟甲基苄基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。
实施例26.用于叔丁酯的水解的一般程序。将叔丁酯衍生物在甲酸中的溶液，通常1g在10mL中的溶液，在环境温度下搅拌，直到通过薄层色谱法(二氯甲烷95％/甲醇5％)没有检测到更多的酯，典型的反应时间是约3小时。在减压下蒸发甲酸；将所得到的固体残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。蒸发有机层以产生灰白色固体，该灰白色固体可以直接用于另外的反应，或如果需要的话，从适当的溶剂系统重结晶。
实施例27-34AE根据实施例26中使用的程序从适当的叔丁酯制备。
实施例27.2(R,S)-(羧基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例18(0.30g,0.46mmol)水解以产生0.27g(定量收率)灰白色固体状的实施例27；1H NMR(CDCl3)δ4.17-5.28(m,9H)；6.21-6.29(m,1H),6.68-6.82(m,1H)；7.05-7.75(m,13H)；9.12-9.18(m,1H)。
实施例28.2(S)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例19(1.72g,2.59mmol)水解以产生1.57g(定量收率)灰白色固体状的实施例28；1H NMR(CDCl3)δ2.61(dd,J＝9.3Hz,J＝16.6Hz,1H)；3.09-3.14(m,1H)；4.10-4.13(m,1H)；4.30(d,J＝4.5Hz,1H)；4.39-4.85(m,6H)；6.20(dd,J＝9.6Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.69(d,J＝15.8Hz,1H)；7.12-7.15(m,2H)；7.26-7.50(m,11H)；7.61(s,1H)；8.41-8.45(m,1H)。
实施例28A.2(S)-(羧基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例19A(41mg,0.06mmol)水解以产生38mg(定量收率)灰白色固体状的实施例28A；1H NMR(CDCl3)δ2.26(d,J＝7Hz,1H)；4.03(t,J＝7Hz,1H)；4.16(t,J＝8Hz,1H)；4.26(d,J＝4.3Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.7Hz,J＝15.1,1H)；4.53-4.75(m,5H)；6.25(dd,J＝9.5Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.77(d,J＝15.7Hz,1H)；7.28-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)；8.65-8.69(m,1H)。
实施例29.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例20(4.97g,7.34mmol)水解以产生4.43g(97％)灰白色固体状的实施例29；1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.03(m,1H)；2.37-2.51(m,3H)；4.13-4.19(m,1H)；3.32(d,J＝4.9Hz,1H)；4.35-4.39(m,1H)；4.44(dd,J＝5.9Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；4.61-4.67(m,1H)；4.70-4.76(m,1H)；6.24(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18-7.47(m,14H)。
实施例30.2(S)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。使实施例21(1.88g,2.78mmol)水解以产生1.02g(60％)灰白色固体状的实施例30；1H NMR(CDCl3)δ2.63(dd,J＝6.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.75-2.85(m,1H)；3.00(dd,J＝8.2Hz,J＝16.6Hz,1H)；3.13-3.26(m,4H)；3.37-3.56(m,4H)；3.86-4.00(m,1H)；4.05-4.11(m,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.46-4.66(m,1H)；4.65-4.70(m,1H)；5.10-5.15(m,1H)；6.14(dd,J＝9.3Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.71(d,J＝15.9Hz,1H)；7.22-7.41(m,15H)；12.02(s,1H)。
实施例31.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。使实施例22(0.383g,0.55mmol)水解以产生0.352g(定量收率)灰白色固体状的实施例31；1H NMR(CDCl3)δ1.93-2.01(m,1H)；2.07-2.36(m,6H)；2.82-2.90(m,1H)；3.00-3.20(m,4H)；3.36-3.54(m,4H)；3.74-3.82(m,1H)；4.06-4.11(m,1H)；4.29(d,J＝4.9Hz,1H)；4.33-4.46(m,2H)；4.50-4.58(m,2H)；4.67-4.72(m,1H)；4.95-5.00(m,1H)；6.18(dd,J＝9.2Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.19-7.42(m,15H)；8.80(brs,1H)。
实施例32.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例23(1.51g,2.27mmol)水解以产生1.38g(定量收率)灰白色固体状的实施例32。
实施例32A.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例23A(550mg,0.83mmol)水解以产生479mg(95％)灰白色固体状的实施例32A。实施例32A展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例33.2(R)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例24(0.604g,0.89mmol)水解以产生0.554g(定量收率)灰白色固体状的实施例33。
实施例34.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。使实施例25(0.537g,0.80mmol)水解以产生0.492g(定量收率)灰白色固体状的实施例34；1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.17(m,1H)；1.22-1.33(m,2H)；1.40-1.47(m,2H)；1.63-1.67(m,1H)；1.85-1.90(m,2H)；1.95-2.00(m,1H)；2.05-2.15(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.30-2.36(m,1H)；2.85-2.93(m,1H)；3.25-3.33(m,1H)；3.36-3.46(m,2H)；3.81-3.87(m,1H)；4.08(t,J＝8.3Hz,1H)；4.28(d,J＝5.0Hz,1H)；4.33-4.56(m,4H)；4.70(t,J＝8.3Hz,1H)；4.83-4.91(m,1H)；6.17(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。
实施例34A.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。使实施例25A(0.787g,1.28mmol)水解以产生0.665g(92％)灰白色固体状的实施例34A；1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.13(m,1H)；1.20-1.40(m,5H)；1.60-1.64(m,1H)；1.79-1.83(m,2H)；2.00-2.05(m,2H)；2.22-2.44(m,3H)；2.67-2.71(m,1H)；2.93-3.01(m,4H)；3.14-3.18(m,1H)；3.38-3.42(m,1H)；3.48-3.52(m,1H)；3.64-3.69(m,1H)；4.06-4.14(m,2H)；4.34-4.43(m,2H)；4.56(t,J＝8.8Hz,1H)；4.73(t,J＝8.4Hz,1H)；6.15(dd,J＝9.1Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.65(d,J＝16.0Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。
实施例34B.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)氨甲酰。使实施例25B(0.26g,0.38mmol)水解以产生0.238g(定量收率)灰白色固体状的实施例34B；1H NMR(CDCl3)δ3.27(d,J＝7.2Hz,1H)；4.06(t,J＝7.2Hz,1H)；4.15(t,J＝8.1Hz,1H)；4.27(d,J＝4.8Hz,1H)；4.56-4.76(m,5H)；6.34(dd,J＝9.5Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.80(d,J＝15.7Hz,1H)；7.06(t,J＝7.7Hz,1H)；7.31-7.54(m,12H)；8.58(t,J＝5.9Hz,1H)。
实施例34C.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苄基]酰胺。使实施例25C(0.215g,0.35mmol)水解以产生0.195g(定量收率)灰白色固体状的实施例34C；1H NMR(CDCl3)δ1.56(d,J＝7.0Hz,1H)；3.10(dd,J＝4.5Hz,J＝17.9Hz,1H)；3.18(dd,J＝9.8Hz,J＝17.9Hz,1H)；4.00(dd,J＝4.5Hz,J＝9.7Hz,1H)；4.14(t,J＝8.2Hz,1H)；4.26(d,J＝4.7Hz,1H)；5.02-5.09(m,1H)；6.41(dd,J＝9.4Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.78(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18(t,J＝7.3Hz,1H)；7.26-7.43(m,12H)；8.29(d,J＝8.2Hz,1H)。
实施例34D.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苄基]酰胺。使实施例25D(0.22g,0.35mmol)水解以产生0.20g(定量收率)灰白色固体状的实施例34D；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d,J＝7.0Hz,1H)；3.25(d,J＝7.0Hz,2H)；3.92(t,J＝7.3Hz,1H)；4.15(t,J＝8.3Hz,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.52(dd,J＝4.8Hz,J＝9.3Hz,1H)；4.65(t,J＝8.8Hz,1H)；4.72(t,J＝8.3Hz,1H)；5.07-5.28(m,1H)；6.29(dd,J＝9.5Hz,J＝15.6Hz,1H)；6.71(d,J＝16.0Hz,1H)；7.20-7.43(m,13H)；8.31(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例34E.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例25E(0.253g,0.37mmol)水解以产生0.232g(定量收率)灰白色固体状的实施例34E；1H NMR(CDCl3)δ3.07-3.15(m,4H)；4.13(t,J＝8.2Hz,1H)；4.30(d,J＝4.9Hz,1H)；4.46-4.78(m,5H)；5.23(dd,J＝4.6Hz,J＝9.7Hz,1H)；6.20(dd,J＝9.4Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.73(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.43(m,15H)。
实施例34F.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例25F(0.707g,0.99mmol)水解以产生0.648g(99％)灰白色固体状的实施例34F；1H NMR(CDCl3)δ2.22-2.28(m,2H)；2.49-2.64(m,2H)；4.09(t,J＝8.0Hz,1H)；4.25-4.62(m,6H)；4.87(t,J＝8.0Hz,1H)；6.88(s,1H)；7.25-7.66(m,15H)。
实施例34G.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使实施例25G(0.268g,0.39mmol)水解以产生0.242g(98％)灰白色固体状的实施例34G；1H NMR(CDCl3)δ3.26(d,J＝7.1Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.14(t,J＝8.2Hz,1H)；4.25(d,J＝4.5Hz,1H)；4.51(dd,J＝5.9Hz,J＝15.5Hz,1H)；4.53-4.66(m,4H)；6.36(dd,J＝9.4Hz,J＝15.8Hz,1H)；8.88(t,J＝8.2Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18(d,J＝6.5Hz,1H)；7.25-7.48(m,10H)；7.48(s,1H)；8.66-8.69(m,1H)。
实施例34H.(2R)-(苄氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。使实施例25H(0.16g,0.28mmol)水解以产生0.144g(定量收率)灰白色固体状的实施例34H；1H NMR(CDCl3)δ3.65(dd,J＝4.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；3.82(dd,J＝5.5Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.11(dd,J＝7.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.33(s,2H)；4.50(d,J＝5.0Hz,1H)；4.57(t,J＝9.0Hz,1H)；4.67(dd,J＝4.0Hz,J＝5.0Hz,1H)；4.69(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.75(t,J＝8.0Hz,1H)；6.17(dd,J＝9.3Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.55(d,J＝16.0Hz,1H)；7.09-7.12(m,2H)；7.19-7.42(m,13H)。
实施例34I.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。使实施例25I(737mg,1.12mmol)水解以产生640mg(95％)灰白色固体状的实施例34I。实施例34I展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯基甲基氨基羰基]丙酸。使用实施例26的一般方法，使120mg(0.18mmol)实施例25J水解以产生108mg(98％)灰白色固体状的实施例34J；1HNMR(CDCl3)δ1.22(s,3H)；3.25(dd,J＝3.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.36(dd,J＝10.8Hz,J＝18.2Hz,1H)；4.01(dd,J＝4.0Hz,J＝10.5Hz,1H)；4.05(dd,J＝3.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.33(d,J＝9.0Hz,1H)；4.44-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.73(dd,J＝3.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；6.19(dd,J＝9.0Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.74(d,J＝16.0Hz,1H)；7.22-7.54(m,13H)；7.65(s,1H)。
实施例34K.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使用实施例26的一般方法，使160mg(0.27mmol)实施例25K水解以产生131mg(90％)灰白色固体状的实施例34K。1HNMR(CDCl3)δ1.69(dd,J＝1Hz,J＝6.5Hz,3H)；3.23(d,J＝7Hz,1H)；3.93(t,J＝7.3Hz,1H)；4.14-4.20(m,3H)；4.29(dd,J＝5Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.43(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.61(dd,J＝6.5Hz,J＝15Hz,1H)；4.66-4.74(m,2H)；5.50-5.55(m,1H)；5.90-5.98(m,1H)；7.32-7.60(m,9H)；8.60-8.64(m,1H)。
实施例34L.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。使实施例25L(166mg,0.24mmol)水解以产生152mg(定量收率)灰白色固体状的实施例34L；并展示与指定结构一致的1HNMR光谱。
实施例34M.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。使实施例25M(875mg,1.64mmol)水解以产生757mg(97％)灰白色固体状的实施例34M，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34N.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。使实施例25N(38.5mg,0.057mmol)水解以产生35mg(定量收率)灰白色固体状的实施例34N，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34O.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。将实施例25O(97mg,0.18mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(2.5mL/2mL)中并与氢氧化锂(0.85mL的0.85M水溶液；0.72mmol)在室温下反应6小时。反应用15mL二氯甲烷稀释并加入盐酸水溶液(1M)，直到水层的pH达到5(如通过标准pH纸测量的)。然后将有机层分离并蒸发至干，以产生84mg(89％)灰白色固体状的实施例34O，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34P.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。使实施例25P(200mg,0.39mmol)根据用于实施例34O的方法水解以产生155mg(88％)灰白色固体状的实施例34P；并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基苄基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。使实施例25Q(150mg,0.24mmol)根据用于实施例34O的方法水解以产生143mg(97％)灰白色固体状的实施例34Q，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34R.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(RS)-2-噻吩基甲基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。将从290mg(0.84mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺和肉桂醛制备的亚胺与2-噻吩-乙酰氯组合以在快速柱色谱法纯化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后产生42mg(8％)实施例34R，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下化合物根据本文描述的工艺来制备：
实施例 A
34V (R)-1,2,3,4-四氢化-1-萘基酰胺
34W 1-苯基-环戊基酰胺
以下表中示出的实施例36-42A，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例27代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例 A′
36 2-(哌啶基)乙基氨基
37 4-(哌啶基)哌啶基
38 4-(2-苯基乙基)哌嗪基
39 1-苄基哌啶-4-基氨基
40 4-丁基哌嗪基
41 4-异丙基哌嗪基
42 4-环己基哌嗪基
42A 4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基
以下表中示出的实施例43-86A，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例28代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例86B.将实施例63(44mg,0.06mmol)溶解在4mL二氯甲烷中并与3-氯过氧苯甲酸(12mg,0.07mmol)反应，直到反应完成，如通过TLC(二氯甲烷94％/甲醇6％，UV检测)评估的。反应用亚硫酸钠水溶液猝灭，二氯甲烷层用5％碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。二氯甲烷层的蒸发提供灰白色固体状的实施例86B(35mg,78％)，并展示与指定结构一致的1HNMR光谱。
以下表中示出的实施例121-132，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例30代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的实施例132A-132B，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34I代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例 A'
132A (2,3-二氯苄基)氨基
132B 1-苯基环己基氨基
实施例132C 2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。实施例132C使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34P代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用1-环己基-哌嗪代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。实施例132C展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的化合物根据本文描述的工艺来制备。
实施例 A A'
132D 1-苯基-环戊-1-基氨基 4-(哌啶基)哌啶基
132E 1-苯基-环戊-1-基氨基 1-苄基哌啶-4-基氨基
132F (R)-1-苯基乙-1-氨基 4-(哌啶基)哌啶基
以下表中示出的实施例133-134G，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例32代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例 A′
133 4-(哌啶基)哌啶基
134 4-(2-苯基乙基)哌嗪基
134A 4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基
134B 4-(吡咯烷基)哌嗪基
134C 1-苄基哌啶-4-基氨基
134D (吡啶-3-基甲基)氨基
134E 3-(二甲基氨基)丙基氨基
134F 3-(S)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基
134G 4-[(哌啶基)甲基]哌啶基
134H 4-(哌啶基)哌啶基N-氧化物
实施例134H.实施例134H使用实施例86B的程序来制备，除了用实施例110代替实施例133之外。获得灰白色固体状的实施例134H(48mg,94％)，并展示与指定结构一致的1HNMR光谱。
实施例134I.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羧基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例134I使用实施例6的程序来制备，除了用实施例32A代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的化合物根据本文描述的工艺来制备。
实施例222.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苄基)氨甲酰。实施例222使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34B代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；实施例222展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例223.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苄基]酰胺。实施例223使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34C代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；实施例223展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例224.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苄基]酰胺。实施例224使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34D代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；实施例223展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例225使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34E代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；实施例223展示与指定结构一致的1H NMR光谱；C43H48F3N5O5的计算值：C,66.91；H,6.27；N,9.07；实测值C,66.68；H,6.25；N,9.01。
实施例225盐酸盐.将实施例225(212.5mg)溶解在30mL干燥Et2O中。将干燥HCl气体鼓泡通过该溶液，导致迅速形成灰白色沉淀物。当没有观察到更多的沉淀物形成(约5分钟)时，停止HCl加入。固体通过抽吸过滤来分离，用15mL干燥Et2O洗涤两次并干燥成213.5mg(96％产生)灰白色固体；C43H49ClF3N5O5的计算值：C,63.89；H,6.11；N,8.66；Cl,4.39；实测值C,63.41；H,5.85；N,8.60；Cl,4.86。
实施例225A.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苄基]酰胺。实施例225A使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34C代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。实施例225A展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225B.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苄基]酰胺。实施例225B使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34D代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。实施例225B展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225C.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。实施例225C使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34L代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。实施例225C展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225D.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。实施例225D使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34N代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。实施例225D展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的实施例87-120E，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例29代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例120F.实施例120F使用实施例86B的程序来制备。除了用实施例110代替实施例63以产生灰白色固体(54.5mg,98％)之外。实施例120F展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例120G.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例120G使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34M代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物之外，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例35.2(S)-[4-(2-苯基乙基)哌嗪基-羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。使用实施例6的程序，除了用实施例29的羧酸代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(2-苯基乙基)哌嗪代替3-(三氟甲基)苄基胺之外，制备标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.21-2.23(m,1H)；2.25-2.45(m,6H)；2.52-2.63(m,3H)；2.72-2.82(m,2H)；3.42-3.48(m,2H)；3.52-3.58(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.26(dd,J＝5.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；4.29(d,J＝5.0Hz,1H)；4.44(dd,J＝6.0Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.54(dd,J＝6.2Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.61-4.68(m,2H)；4.70-4.75(m,1H)；6.27(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.73(d,J＝15.8Hz,1H)；7.16-7.60(m,19H)；8.07-8.12(m,1H)；FAB+(M+H)+/z794；C45H46F3N5O5的元素分析的计算值：C,68.08；H,5.84；N,8.82；实测值：C,67.94；H,5.90；N,8.64。
以下表中示出的实施例141-171，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例 A′
141 苄基氨基
142 (2-甲基苄基)氨基
143 (3-甲基苄基)氨基
144 (4-甲基苄基)氨基
145 (α-甲基苄基)氨基
146 N-苄基-N-甲基氨基
147 N-苄基-N-(叔丁基)氨基
148 N-苄基-N-丁基氨基
149 (3,5-二甲基苄基)氨基
150 (2-苯基乙基)氨基
151 二甲基氨基
152 (3-三氟甲氧基苄基)氨基
153 (3,4-二氯苄基)氨基
154 (3,5-二氯苄基)氨基
155 (2,5-二氯苄基)氨基
156 (2,3-二氯苄基)氨基
157 (2-氟-5-三氟甲基苄基)氨基
158 (4-氟-3-三氟甲基苄基)氨基
159 (3-氟-5-三氟甲基苄基)氨基
160 (2-氟-3-三氟甲基苄基)氨基
161 (4-氯-3-三氟甲基苄基)氨基
162 茚满-1-基氨基
163 4-(2-羟基苯并咪唑-1-基)-哌啶基
164 3(S)-(叔丁基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基
165 (3,3-二甲基丁基)氨基
166 4-羟基-4-苯基哌啶基
167 (环己基甲基)氨基
168 (2-苯氧基乙基)氨基
169 3,4-亚甲基二氧基苄基氨基
170 4-苄基哌啶基
171 (3-三氟甲基苯基)氨基
以下表中示出的实施例172-221R，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34A代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的化合物根据本文描述的工艺来制备。
以下表中示出的实施例135-140，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例33代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例 A′
135 4-(哌啶基)哌啶基
136 4-(2-苯基乙基)哌嗪基
137 4-丁基哌嗪基
138 4-异丙基哌嗪基
139 4-环己基哌嗪基
140 4-(环己基甲基)哌嗪基
实施例140A.2(R)-(2-(3-三氟甲基苄基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。实施例140A使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34Q代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用1-环己基-哌嗪代替3-(三氟甲基)苄胺之外，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的实施例226-230C，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34F代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例 A′
226 4-环己基哌嗪基
227 4-(吡咯烷基)哌嗪基
227A 4-[2-(2-羟基乙基氧基)乙基]哌嗪基
227B 4-苄基哌嗪基
227C 4-(3,4-亚甲基二氧基苄基)哌嗪基
228 4-乙基哌嗪基
229 4-正丁基哌嗪基
230 4-异丙基哌嗪基
230A 1-苄基哌啶-4-基氨基
230B 4-(2-环己基乙基)哌嗪基
230C 4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌嗪基
以下化合物根据本文描述的工艺来制备：
实施例86C.2(S)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例86C使用实施例6的程序来制备，除了用实施例28A代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例231.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例231使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34G代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外，并展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下表中示出的实施例232-233A，使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34H代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用适当的胺代替3-(三氟甲基)苄基胺之外；所有列出的实施例展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例234.(2RS)-[4-(哌啶基)哌啶基羰基]-2-甲基-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。
在-78℃下四氢呋喃(4mL)中的实施例37(50mg,0.067mmol)相继地用氢化钠(4mg,0.168mmol)和甲基碘(6μL,0.094mmol)处理。将所得到的混合物缓慢地升温至环境温度，并蒸发。将所得到的残留物在二氯甲烷和水之间分配，并蒸发有机层。所得到的残留物通过硅胶色谱法(95：5氯仿/甲醇)纯化以产生28mg(55％)灰白色固体状的标题化合物；MS(ES+)：m/z＝757(M+)。
实施例234A.4-(哌啶基)-哌啶基3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯基甲基氨基羰基]丙酸。
使用实施例6的程序，除了用实施例34J的羧酸代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外，以定量收率制备标题化合物；MS(m+H)+772。
以下表中示出的化合物根据本文描述的工艺来制备。
实施例235.2(S)-[[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例235使用实施例8的程序来制备，除了用实施例63(50mg,0.064mmol)代替N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺以产生40mg(80％)灰白色固体状的实施例235之外；实施例235展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例236.(2S)-[(4-环己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例236使用实施例8的程序来制备，除了用实施例110(50mg,0.065mmol)代替N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺以产生42mg(84％)灰白色固体状的实施例236之外；实施例236展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例236A.(2S)-[(4-环己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]酰胺。实施例236A使用实施例8的程序来制备，除了用实施例215(76mg,0.10mmol)代替N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苄基酰胺以产生69mg(90％)灰白色固体状的实施例236A之外。实施例236A展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例237.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苄基)酰胺。实施例237使用实施例6的程序来制备，除了用实施例34K代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。实施例237展示与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例238.(2S)-(苄基硫代甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基]酰胺。该实施例使用实施例6的程序来制备，除了用相应的苄基保护的半胱氨酸(cycteine)类似物代替N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶代替3-(三氟甲基)苄基胺之外。
步骤1.N-叔丁氧基羰基-(S)-(苄基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺。二氯甲烷(20mL)中的N-叔丁氧基羰基-(S)-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-D-半胱氨酸(0.289g,0.93mmol)和4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶(0.192g,0.98mmol)产生0.454g(定量收率)灰白色固体状的实施例X。1H NMR(CDCl3)δ0.89-1.15(m,2H)；1.39-1.44(m,16H)；1.54-1.61(m,4H)；1.62-1.71(m,1H)；2.21-2.35(m,5H)；2.49-2.58(m,2H)；2.66-2.74(m,1H)；2.79-2.97(m,1H)；3.67-3.76(m,3H)；4.48-4.51(m,1H)；4.72-4.75(m,1H)；5.41-5.44(m,1H)；7.19-7.34(m,5H)。
步骤2.(S)-(苄基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二盐酸盐。N-叔丁氧基羰基-(S)-(苄基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(0.453g,0.93mmol)与乙酰氯(0.78mL,13.80mmol)在无水甲醇(15mL)中反应过夜。通过将反应混合物蒸发至干，获得灰白色固体状的标题化合物(0.417g,97％)。1H NMR(CD3OD)δ0.94-1.29(m,2H)；1.49-1.57(m,1H)；1.62-1.95(m,10H)；2.65-2.80(m,2H)；2.81-2.97(m,4H)；3.01-3.14(m,2H)；3.50-3.60(m,3H)；3.81-3.92(m,2H)；4.41-4.47(m,2H)；7.25-7.44(m,5H)。
步骤3.使用本文描述的一般程序，将在三乙胺(0.26mL,1.87mmol)的存在下从(S)-(苄基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二盐酸盐(0.417g,0.90mmol)和肉桂醛制备的亚胺，与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合以在从二氯甲烷/己烷重结晶之后产生0.484g(76％)灰白色固体状的实施例238。1H NMR(CDCl3)δ0.89-1.06(m,2H)；1.40-1.44(m,5H)；1.57-1.67(m,6H)；2.25-2.43(m,6H)；2.45-2.59(m,2H)；2.71-2.88(m,2H)；3.55-3.70(m,3H)；4.11-4.17(m,1H)；4.37-4.47(m,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.64-4.69(m,1H)；4.76-4.84(m,2H)；6.05-6.19(m,1H)；6.66-6.71(m,1H)；7.12-7.40(m,15H)。
描述了以下化合物：
描述了以下化合物：
描述了以下化合物：
实施例 R10 立体化学 A A′
258 Ph (3S,4R) (R)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基氨基 4-环庚基哌嗪-1-基
259 Ph (3S,4R) (R)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基氨基 4-(四氢化噻喃-4-基)哌嗪-1-基
260 Ph (3R,4S) 3-CF3-苄基氨基 4-环己基哌嗪-1-基
261 Ph (3S,4R) 4-苯基哌嗪-1-基 3-F-5-CF3-苄基氨基
262 Ph (3S,4R) 4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基 3-F-5-CF3-苄基氨基
263 Ph (3S,4R) 4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基 3-F-5-CF3-苄基氨基
264 Ph (3S,4R) 4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基 3-F-5-CF3-苄基氨基
265 3-Cl-Ph (3S,4R) (R)-α-甲基苄基氨基 4-环己基哌嗪-1-基
描述了以下化合物：
实施例 Y1 RN Ra RAr
559 3-Cl H (R)-Me H
594 4-OH H (R)-Me H
597 3-NO2 H (R)-Me H
实施例 Y1 RN Ra RAr
600 3-NH2 H (R)-Me H
606 3-Br H (R)-Me H
633 3-F H (R)-Me H
778 3-Me H (R)-Me H
623 H H (R)-CF3 H
626 H H (S)-CF3 H
682 H H H 2-Br
677 H H H 2-F
617 3-Br Me H 3-CF3
描述了以下化合物：
实施例 RN Ra RAr
599 Me H 3-CF3
601 H (R)-Me H
描述了以下化合物：
实施例 RN Ra RAr
670 Me H 3-CF3
672 H (R)-Me H
下表阐明通过使用FAB+以观察相应的(M+H)+母离子的质谱分析来进一步表征的所选择的化合物。

Claims (10)

1.一种用于治疗患有创伤后应激障碍的患者的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用一种或多种下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A是羧酸、酯或酰胺；
B是羧酸、酯或酰胺；或B是醇或硫醇或其衍生物；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、卤代、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、或选自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8′各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R8和R8′与连接的氮原子合在一起形成杂环基；且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R3是氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基，其被任选地取代；或R3是在氮原子处连接的含氮杂环基；且
R4是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还患有一种或多种冲动控制或愤怒障碍，或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还患有一种或多种间歇性暴发性障碍。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还患有一般焦虑症或相关焦虑症中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还患有一种或多种抑郁症。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还患有重性抑郁症。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(I)
或其药学上可接受的盐，其中
A和A'各自独立地选自–CO2H或其酯或酰胺衍生物；
n是选自0至约3的整数；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、卤代、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、或选自由-CO2R8、-CONR8R8′、和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8′各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R8和R8′与连接的氮原子合在一起形成杂环；且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R3是氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基，其被任选地取代；或R3是在氮原子处连接的含氮杂环基；且
R4是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中n是1。
9.根据权利要求7所述的方法，其中A是酰胺。
10.根据权利要求7所述的方法，其中A是仲酰胺。
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