JP6899638B2 - 心的外傷後ストレス障害を治療する方法 - Google Patents
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Description
本出願は米国特許法第119条(e)の下に、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる2010年7月1日出願の米国特許仮出願第61/360,686号の優先権を主張する。
Aは、カルボン酸、エステルまたはアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステルまたはアミドであるか;またはBはアルコールもしくはチオールまたはその誘導体であり;
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−CO2R8、−CONR8R8′および−NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;ここで、R8およびR8′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか;またはR8およびR8′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており;かつR9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびR8R8′N−(C1〜C4アルキル)から選択され;
R3は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか;またはR3は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである]。
Aは、カルボン酸、エステルまたはアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステルまたはアミドであるか;またはBは、アルコールまたはチオールもしくはその誘導体であり;
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−CO2R8、−CONR8R8′および−NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;ここで、R8およびR8′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか;またはR8およびR8′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており;かつR9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびR8R8′N−(C1〜C4アルキル)から選択され;
R3は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか;またはR3は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである]。
AおよびA’はそれぞれ独立に、−CO2Hまたはそのエステルもしくはアミド誘導体から選択され;
nは、0から約3から選択される整数であり;
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−CO2R8、−CONR8R8′および−NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;ここで、R8およびR8′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか;またはR8およびR8′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており;かつR9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびR8R8′N−(C1〜C4アルキル)から選択され;
R3は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか;またはR3は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである]。
Aは、−CO2Hまたはそのエステルもしくはアミド誘導体であり;
Qは酸素であるか;またはQは、硫黄またはジスルフィドまたはその酸化誘導体であり;
nは、1から3の整数であり;
R1、R2、R3およびR4は、式Iにおいて定義されたとおりであり;かつ
R5”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび置換されていてもよいアミノアルキルから選択される]。
(a)Aが、下式を有し、
(b)nが1であり、かつR1が水素である;
(c)Aが、下式を有し、
(d)R1およびR3が両方とも水素である;
(e)R1およびR2が両方とも水素であり;かつR3が、下式を有する
(f)Aが、下式を有し
(g)Aが、下式を有し
などの式(I)の化合物が記載されている。
方法の実施例
実施例
ヒトバソプレッシンV1a受容体結合アッセイ。CHO細胞においてヒトV1a受容体を発現する細胞系(後記ではhV1a細胞系と称する)は、Dr. Michael Brownstein、NIMH、Bethesda、MD、米国から入手した。hV1aのcDNA配列は、Thibonnierら、Journal of Biological Chemistry、269、3304〜3310頁(1994年)に記載されており、その発現方法は、Morelら(1992年)が記載したのと同じであった。hV1a細胞系を、10%のウシ胎児血清および250μg/mlのG418(Gibco、Grand Island、NY、米国)を含むα−MEM中で増殖させた。競合結合アッセイのために、hV1a細胞を、集密培養のフラスコから1:10希釈で6ウェル培養プレートに蒔き、少なくとも2日間培養物中で維持した。次いで、培地を除去して、細胞を結合緩衝液2ml(25mMのHepes、0.25%のBSA、1×DMEM、PH=7.0)で洗浄した。各ウェルに、1nMの3H−AVPを含有する結合緩衝液990μlを添加し、続いてDMSO中に溶解させた連続希釈された実施例化合物10μlを添加した。全てのインキュベーションを三重に行い、用量−阻害曲線は、総結合量(DMSO)およびIC50を包含する試験物質の5つの濃度(0.1、1.0、10、100および1000nM)から構成された。100nMの冷AVP(Sigma)を用いて、非特異的な結合を評価した。細胞を37℃で45分間インキュベートし、アッセイ混合物を除去し、かつ各ウェルをPBS(pH=7.4)で3回洗浄した。1ウェルあたり2%SDS1mlを添加し、プレートを30分間静置させた。ウェル中の全内容物を、シンチレーションバイアルに移した。各ウェルをPBS0.5mlですすぎ、次いで、これを対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液(Ecoscint、National Diagnostics、Atlanta、 Georgia)を、1バイアル当たり3mlで添加した。試料を、液体シンチレーションカウンター(Beckman LS3801)中でカウントした。IC50値を、Prism Curveフィッティングソフトウェアによって計算した。
ヒトバソプレッシンV1b受容体発現細胞。ヒトのバソプレッシン受容体1b(hV1b)cDNA(Lolaitら、「Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene」、Proc.Natl.Acad.Sci.米国.92:6783〜7(1995年);de Keyerら、「Cloning and characterization of the human V3(VIb) pituitary vasopressin receptor」、FEBS Lett.356:215〜20頁(1994年);Sugimotoら、「Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor」、J.Biol.Chem.269:27088〜92頁(1994年)を参照されたい)を、哺乳類細胞発現ベクターPCI−neo(Progmega)中にEcoR1部位で挿入した。HV1B cDNAを担持する組み換えプラスミドを、形質転換E.coliクローンにおいて同定し、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1、ATCC)へのトランスフェクションに用いた。Fugene−6介在トランスフェクション技術(Boehringer Mannheim)を用いて、2マイクログラムのhV1b受容体DNAを、6ウェルプレートで培養されている105個のCHO細胞に導入した。トランスフェクションの24時間後、培養液に補足されたG−418(0.25mg/ml)の選択の下に細胞を培養した。3日後、限定希釈を実施して、96ウェルプレートで単一細胞クローンを得た。2週間の増殖期間の後、モノクローンを、2組の12ウェルプレートに拡張した。集密細胞層が得られたら、1組のウェルを、トリチウム標識アルギニン−バソプレッシンに対するその結合能力に関してアッセイした(NEN)。スクリーニングされた60個のクローンの内、初めに9個の陽性クローンが同定され、最高のAVP結合度を示したクローンを、hV1b親和性スクリーニングのための恒久細胞系統として保存した。
ヒトまたはラットのバソプレッシンV1a、V1bおよびV2細胞をベースとする受容体結合アッセイ。V1b細胞系(ヒトまたはラットのV1b受容体を発現する細胞)を75cm2フラスコにおいて、10%のウシ胎児血清および250ug/mlのG418(Gibco、Grand Island、NY)を補足されたα−MEM培養液中で増殖させた。競合結合アッセイのために、製造者のプロトコルに従って、酵素無添加のPBSをベースとする細胞解離液(Specialty Media、Philipursburg、NJ)によってhV1b細胞を解離した。細胞を、18プレートに対して1フラスコの割合で(割合は集密度に従って調整すべき)12ウェル培養プレートに蒔き、培養を2〜3日間維持した。次いで、培地を除去し、室温で、結合緩衝液2ml(25mMのHepes、0.25%のBSA、1×DMEM、pH=7.0)で細胞を1回洗浄した。各ウェルに、1nMの3H−AVPを含有する結合緩衝液990ulを加え、続いて、DMSOに全て溶解させた連続希釈試験化合物10μlまたは冷却AVPを添加した。全てのインキュベーションを三重に行い、かつ用量−阻害曲線は、総結合量(DMSOのみ)および5つの濃度(0.1、1.0、10、100および1000nm)の試験薬剤または冷却AVPから構成され、その際、IC50を含んだ。細胞を、加湿インキュベータにおいて37℃で30分間インキュベートした。次に、アッセイ混合物を取り除き、各ウェルを、PBS(pH=7.4)で3回洗浄した。洗浄後、1ウェル当たり2%SDS1mlを加え、プレートを室温で15分間静置させた。溶解細胞が確実に解離するようにプレートを穏やかに叩いた。ウェル中の内容物全体をシンチレーションバイアルに移した。次いで、各ウェルをPBS0.5mlですすぎ、対応するバイアルに加えた。次いで、シンチレーション液(Ecoscint、National Diagnostics、Atlanta、Georgia)を1バイアル当たり3mlで加えた。試料を、液体シンチレーションカウンター(Beckman LS3801)でカウントした。Prism Curveフィッティングソフトウェアを用いて、IC50およびKi値を計算した。先行する表に示されている例示的な化合物は、100nM超または1000nM超の結合定数を示す。例示的な阻害データ(Ki、nM)を次の表で、選択された実施例化合物について示す。
ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害(V1a)。バソプレッシンの生理学的作用は、特定のGタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレッシンV1a受容体は、Gタンパク質のGq/G11ファミリーと結合して、ホスファチジルイノシトールの代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順によって、ホスファチジルイノシトールのバソプレッシン媒介性の代謝回転を阻害するその能力で決定することができる。例示的な化合物である実施例35、44、88、110および133の化合物をこのアッセイで試験したところ、それらがバソプレッシンV1aアンタゴニストであることが見出された。
バソプレッシンV1b媒介性ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害、アンタゴニスト活性のための機能性アッセイ。バソプレッシンの生理学的作用は、特異的Gタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレッシンV1b受容体は、Gタンパク質に結合し、これはcAMPに結合する。本明細書に記載されている化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順を包含する慣用の方法を使用することによって、ホスファチジルイノシトールのバソプレッシン媒介性の代謝回転を阻害するその能力で決定することができる。
PTSDおよびストレス関連情動性疾病を治療するための本明細書に記載されている化合物および組成物の使用を、捕食性恐怖の条件づけのモデルを使用して確立する。そのモデルでは、無条件刺激として自然の捕食者であるフェレットに曝露される一方で、条件刺激として高度に報酬的なスクロースの味を経験させるラットのfMRIデータを使用する。スクロースの味は、フェレットの外傷性記憶と関連づけられる。数週間後には、スクロースの味だけにも応答して、ラットは、辺縁皮質および海馬における脳活性の過覚醒パターンを示す。外傷性記憶と関連した刺激に応答しての脳活性のこの過覚醒パターンは、PTSDに特徴的である。データは、スクロースに曝露されることによって惹起される恐怖の記憶に関連した脳活性は、捕食者に対する当初の曝露よりも高いことを示している。したがって、恐怖の記憶は、恐怖自体よりも悪い。本明細書に記載されている化合物および組成物での治療は、未処理の動物におけるスクロース随伴外傷性記憶で観察される過覚醒をブロックする。本明細書に記載されている化合物は、捕食性恐怖を無条件刺激として、かつスクロースの味を条件刺激として利用するラットにおけるPTSDのこの新たな前臨床モデルにおいて有効である。V1a受容体アンタゴニストAVN576で予め治療することで、捕食者に曝露された数週間後に、スクロースの味によって誘発される過覚醒脳活性化パターンがブロックされた。本明細書に記載されている化合物はまた、うつ病(社会的相互作用試験)、不安(高架十字迷路、明暗シャトルボックス)および攻撃性(定住体:侵入体試験)の確立されているモデルにおいても有効である。
ラットにおけるストレスおよび攻撃性の定住体−侵入体モデル。神経画像診断を使用して、対照と比較して試験化合物を用いた場合のストレス/覚醒のブロックを評価する。覚醒ラットで画像診断法を使用して、機能性回路に対するAVN251−HClの作用を試験した。アッセイについての追加的な詳細は、Ferrisら(2008年)に記載されている。その研究によって、フルオキセチンと比較したAVN251−HClのCNS作用およびAVN251−HClによって生じる分化神経生物学的変化の提示が得られた(AVN251−HClは、性モチベーションをそのまま残す一方で、フルオキセチンは、この回路の活性化を著しく低下させた)。
神経画像診断によって、重要な脳領域におけるストレスのブロックを示す。そのメイト+侵入体と一緒に居る場合、即ち、高度にストレスの高い刺激下で、意識のあるラットを画像診断した。試験セッションの90分前にAVN251(5mg/kg)で予め処理すると、ストレス/覚醒応答が遮断された。性的動機付けおよび行動は完全なままであった。扁桃体、皮質、海馬および視床を包含する脳の別の領域を評定したが、それぞれ、同様の結果を示した。
ハムスターでの定住体−侵入体モデル。慣れていない雄のハムスターを、他の雄のハムスターのホームケージに入れて、攻撃的攻撃性を包含する十分に規定されたシークエンスの敵対行動を、定住体から誘発する。
うつ病のマウス慢性従属モデル。社会的ストレスは、いくつかの精神病理の病因におけるファクターであり、その際、個体は、脆弱性において異なる。成体の雄マウスを、定住/侵入二分子が慢性的に感覚的に接触し、かつ物理的に毎日相互作用して生活する慢性心理社会的ストレスモデルに掛ける。この手順によって慢性的に劣位に置かれる侵入動物は、うつ病およびうつ病関連障害に特徴的な行動を示す。
社会的相互作用試験における抗うつ作用。慢性の社会的服従は、うつ病様の生理学的および行動プロファイルを示す動物を生じさせるための標準的な方法である。マウスにおける迅速な服従パラダイムは、社会的相互作用行動を低下させ、その際、依存的な尺度は、相互作用ゾーンでの移動距離および時間である。標準的な抗うつ薬であるフルオキセチンでの28日の処理レジームは、慢性服従によって生じた不足を逆転させたが、標準的な抗不安薬であるクロルジアゼポキシド(CDP)での同じレジームは、作用を有さなかった。これらの観察は、可能性のある抗うつ薬のための迅速な行動スクリーニングとしての服従/社会的相互作用モデルと一致する。追加の詳細は、Bertonら(2006年)に記載されている。
明暗シャトルボックスにおける抗不安作用。明暗シャトルボックスは、試験化合物の抗不安作用のための標準的でよく特徴付けられたアッセイである。ストレスが高いので、ラットは自然に、ボックスの明るい側を回避する。対照と比較して、処理群による明るい側での時間の延長は、抗不安作用を反映している(BourinおよびHascoet、2003年)。明暗シャトルボックスで試験する90分前に、成体の雄のLong EvansラットにAVN251(0.1〜2mg/kg)を経口胃管によって投与した。ビヒクルに対して、AVN251に応答して、不安の用量依存性の低下が観察された。1または2mg/kgのAVN251で処理した後、用量依存的に、試験動物は有意により長い時間を明るい側で過ごし(図2A)、かつより短い時間を暗所で過ごし(図2B)、より多い明暗出入り(図2C)を行った。
実施例1
(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド。1.0当量の(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸(Evans、米国特許第4,665,171号)および1.3当量の塩化オキサリルのジクロロメタン200mL中の溶液を、触媒量の無水ジメチルホルムアミド(85μL/酢酸誘導体ミリ当量)で処理したが、その際、激しくガスが発生した。45分後に、全てのガス発生が止み、かつ反応混合物を減圧下で濃縮して、真空下で2時間乾燥させた後に、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド。実施例1の手順に従って、但し、(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸を(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸の代わりに使用して、実施例1Aを調製した(Evans & Sjogren、Tetrahedron Lett. 26:3783頁(1985年)を参照されたい)。
メチル(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセテート。(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸(1g、4.52mmol)(Evans、米国特許第4,665,171号に従って調製)の無水メタノール20mL中の溶液を1時間当たり5当量の塩化アセチルで、全部で20当量で処理した。生じた溶液を一晩撹拌した。MeOHを蒸発させた後に得られた残渣をCH2Cl230mLに溶かし、かつ飽和Na2CO3水溶液50mLで処理した。有機層を蒸発させ、かつ乾燥させて(MgSO4)、表題化合物を無色のオイル(1.001g、94%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ(以下dという)3.37 (d, J==18.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H)。
メチル2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノエート。メチル(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセテート(1g、4.25mmol)の無水THF10mL中の溶液を−78℃で、THF中1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液4.68mL(4.68mmol)で処理した。反応混合物を1時間、約−70℃で撹拌し、その後、MeI(1.59mL、25.51mmol)を加えた。アゼチジノンの変換が完了したら、飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチし、EtOAcと水とに分配した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。生じた有機層を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させて、表題化合物(ジアステレオ異性体の混合物)を白色の固体(1.06g、93%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.07/1.53 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.59/3.74 (s/s, 3H), 3.85/4.48 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.60-4.64/4.65-4.69 (m/m, 1H), 4.88-4.92/4.98-5.02 (m/m, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H)。
2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパン酸。メチル2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノエート(1g、4.01mmol)のMeOH35mL中の溶液に0℃で、水中0.84MのLiOH溶液14.3mL(12.04mmol)を加えた。次いで、反応混合物を3時間、周囲温度で撹拌した。アゼチジノンの加水分解が完了したら、MeOHを蒸発によって除去し、粗製の残渣をCH2Cl2に溶かし、かつ飽和NaCl水溶液で処理した。生じた有機層を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させて、表題化合物(ラセミ混合物)を白色の固体(0.906g、96%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.13/1.57 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.75/4.50 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H)。
2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノイルクロリド。1当量の実施例1Dおよび1.3当量の塩化オキサリルのCH2Cl2200mL中の溶液(150mL/プロパン酸誘導体g)を触媒量の無水DMF(85μL/プロパン酸誘導体mmol)で処理したが、その際、激しくガスが発生した。45分後に、全てのガス発生が止み、かつ反応混合物を減圧下で濃縮して、2時間真空乾燥させた後に、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
活性化エステル誘導体からアミドを形成するための一般的手順。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.95g、4.64mmol、Advanced ChemTech)の無水テトラヒドロフラン20mL中の溶液を3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン0.68mL(4.74mmol)で処理した。完了したら(TLC、60:40のヘキサン/酢酸エチル)、混合物を蒸発させ、かつ生じたオイルをジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として2.23g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=3.7 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12mmol、Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.27mL(11.9mmol)から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして5.89g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.83g、11.1mmol、Advanced ChemTech)および3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63mL(11.4mmol)から、表題化合物をオフホワイト色の固体として5.41g(98%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12mmol、Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.19mL(11.5mmol)から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして5.87g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12mmol、Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.27mL(11.9mmol)から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして5.89g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.83g、11.1mmol、Advanced ChemTech)および3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63mL(11.4mmol)から、表題化合物をオフホワイト色の固体として5.41g(98%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12mmol、Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.19mL(11.5mmol)から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして5.87g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H)。
N−[(9H−フルオレン−9−イル)メトキシカルボニル]−O−(ベンジル)−D−セリンt−ブチルエステル。ジクロロメタン(8mL)中のN−[(9H−フルオレン−9−イル)メトキシカルボニル]−O−(ベンジル)−D−セリン(0.710g、1.70mmole)を酢酸t−ブチル(3mL)および濃硫酸(40μL)で密閉フラスコ中、0℃で処理した。完了したら(TLC)、反応をジクロロメタン(10mL)および飽和重炭酸カリウム水溶液(15mL)でクエンチした。有機層を蒸留水で洗浄し、かつ蒸発さえた。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98:2のジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.292g、77%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H); 3.68 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H); 5.64-5.67 (m, 1H); 7.25-7.39 (m, 9H); 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.76 (m, 2H)。
O−(ベンジル)−D−セリンt−ブチルエステル。ジクロロメタン(5mL)中の実施例5A(0.620g、1.31mmol)をトリス(2−アミノエチル)アミン(2.75mL)で5時間処理した。生じた混合物をリン酸緩衝液(pH=5.5)で2回、飽和重炭酸カリウム水溶液で1回洗浄し、かつ蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として0.329g(定量収量)得た;1H NMR (CD3OD) δ 1.44 (s, 9H); 3.48 (dd, J=J′=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H)。
カルボン酸からアミドを形成する一般的手順。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)1g(2.93mmol)のジクロロメタン3〜4mL中の溶液を3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン0.46mL(3.21mmol)、1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール0.44g(3.23mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド0.62g(3.23mmol)を連続して加えることによって処理した。周囲温度で少なくとも12時間の後に、または薄層クロマトグラフィー(95:5のジクロロメタン/メタノール溶離剤)によって決定して完了するまで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および蒸留水で順次洗浄した。有機層を蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として1.41g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.96-6.01 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.39-7.43 (m, 2H); 7.48-7.52 (m, 2H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステル(1.14g、3.37mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン0.53mL(3.70mmol、Novabiochem)から、実施例7をオフホワイト色の個体として1.67g(定量収量)得た。実施例7は、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステル(1.36g、4.03mmol)および1−シクロヘキシルピペラジン0.746g(4.43mmol)から、実施例7Aをオフホワイト色の固体として1.93g(98%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.12 (m, 5H); 1.43 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 1H); 1.80-1.93 (m, 5H); 2.18-2.52 (m, 8H); 3.38-3.60 (m,4H); 4.20-4.24 (m, 1H); 5.03-5.13 (m, 2H); 5.53-5.57 (m, 1H); 7.28-7.34 (m, 5H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g、0.73mmol)および(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミン0.12mLから、実施例7Bをオフホワイト色の固体として0.365g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 2.59 (dd, J=6.5 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=4.3 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 4.46-4.56 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 5.94-5.96 (m, 1H); 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.47-7.52 (m, 2H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g、0.73mmol)および(S)−α−メチルベンジルアミン0.094mLから、実施例7Cをオフホワイト色の固体として0.281g(90%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.61 (dd, J=7.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.93 (dd, J=4.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.50-4.54 (m, 1H); 5.04-5.14 (m, 3H); 5.94-5.96 (m, 1H); 6.76-6.80 (m, 1H); 7.21-7.37 (m, 10H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g、0.73mmol)および(R)−α−メチルベンジルアミン0.094mLから、実施例7Dをオフホワイト色の固体として0.281g(90%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H); 2.54 (dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.99-5.15 (m, 3H); 5.92-5.96 (m, 1H); 6.78-6.82 (m, 1H); 7.21-7.33 (m, 10H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸γ−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸γ−t−ブチルエステル(0.303g、0.89mmol、Novabiochem)およびN−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミン0.168g(0.89mmol)から、実施例7Eをオフホワイト色の固体として0.287g(65%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H); 2.55 (dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J=7.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 3.10 (s, 3H); 4.25 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J=15.5 Hz, 1H); 5.01-5.13 (m, 3H); 5.52-5.55 (m, 1H); 7.25-7.52 (m, 10H)。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(84mg、0.25mmol)および(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン47mgから、実施例7Fをオフホワイト色の固体として122mg(定量収量)得た。実施例7Fは、帰属の構造に一致する1H NMRスペクトルを示した。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(150mg、0.44mmol)および(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン83mgから、実施例7Gをオフホワイト色の固体として217mg(定量収量)得た。実施例7Gは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸α−メチルエステル(508mg、1.72mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン317mg(1.81mmol)から、実施例7Hをオフホワイト色の固体として662mg(85%)得た。実施例7Hは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
ベンジルオキシカルボニルアミンを水素化するための一般的な手順。L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。薄層クロマトグラフィー(95:5のジクロロメタン/メタノール溶離剤)によって決定して変換が完了するまで、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド2.23g(4.64mmol)およびパラジウム(活性炭素上5重量%、0.642g)のメタノール30mL中の懸濁液を水素雰囲気下に保持した。反応物を濾過して、炭素上のパラジウムを除去し、かつ濾液を蒸発させて、表題化合物をオイルとして1.52g(96%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H); 2.26 (brs, 2H); 2.63-2.71 (m, 1H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.75-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.90 (brs, 1H)。
L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.89g、11.9mmol)から、実施例9をオフホワイト色のオイルとして4.24g(98%)得た;1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.41g、2.93mmol)から、実施例10をオフホワイト色のオイルとして0.973g(96%)得た;1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H)。
L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(5.41g、10.9mmol)から、実施例11をオフホワイト色のオイルとして3.94g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H); 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H)。
L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.86g、11.50mmol)から、実施例12をオフホワイト色のオイルとして4.28g(99%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H)。
D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.667g、3.37mmol)から、実施例13をオフホワイト色のオイルとして1.15g(94%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H)。
L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93g、3.96mmol)から、実施例13Aをオフホワイト色のオイルとして1.30g(93%)得た;1H NMR (CDCl3) δ
1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(0.36g、0.72mmol)から、実施例13Bをオフホワイト色のオイルとして0.256g(92%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−α−メチル]ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−α−メチルベンジル]アミド(0.275g、0.65mmol)から、実施例13Cをオフホワイト色のオイルとして0.17g(90%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H); 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.98 (brs, 2H); 2.49 (dd, J=7.9 Hz, J=17.7 Hz, 1H); 2.83 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.69 (brs, 1H); 4.99-5.10 (m, 1H); 7.19-7.33 (m, 5H); 7.65-7.68 (m, 1H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−α−メチルベンジル]アミド(0.273g、0.64mmol)から、実施例13Dをオフホワイト色のオイルとして0.187g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.79 (brs, 2H); 2.51 (dd, J=7.8 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H); 4.19 (brs, 1H); 4.99-5.11 (m, 1H); 7.18-7.34 (m, 5H); 7.86-7.90 (m, 1H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282g、0.57mmol)から、実施例13Eをオフホワイト色のオイルとして0.195g(95%)得た。実施例13Eは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.89g、11.9mmol)から、実施例13Fをオフホワイト色のオイルとして4.24g(98%)得た;1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.41g、2.93mmol)から、実施例13Gをオフホワイト色のオイルとして0.973g(96%)得た;1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H)。
L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(5.41g、10.9mmol)から、実施例13Hをオフホワイト色のオイルとして3.94g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H); 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H)。
L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.86g、11.50mmol)から、実施例13Iをオフホワイト色のオイルとして4.28g(99%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H)。
D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.667g、3.37mmol)から、実施例13Jをオフホワイト色のオイルとして1.15g(94%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H)。
L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93g、3.96mmol)から、実施例13Kをオフホワイト色のオイルとして1.30g(93%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(0.36g、0.72mmol)から、実施例13Lをオフホワイト色のオイルとして0.256g(92%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H)。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド(120mg、0.24mmol)から、実施例13Mをオフホワイト色のオイルとして91mg(91%)得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド(217mg、0.44mmol)から、実施例13Nをオフホワイト色のオイルとして158mg(定量収量)得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282g、0.57mmol)から、実施例13Oをオフホワイト色のオイルとして0.195g(95%)得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(764mg、1.69mmol)から、実施例13P(516mg、96%)をオフホワイト色のオイルとして得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
イミンおよび塩化アセチルから、2−アゼチジノンを形成するための一般的な手順
ステップ1:アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的な手順。1当量のα−アミノ酸エステルまたはアミドのジクロロメタン中の溶液を、1当量の適切なアルデヒドと、出発α−アミノ酸エステルまたはアミド1グラム当たり乾燥剤約2グラムの量の硫酸マグネシウムまたはシリカゲルなどの乾燥剤とで順次処理する。薄層クロマトグラフィーによって測定して、反応物が全て消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌する。反応は典型的には、1時間以内に完了する。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、かつ濾液を減圧下で濃縮して、所望のイミンを得、これを後続のステップでそのまま使用する。
tert−ブチル[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。実施例14の手順を使用して、グリシンtert−ブチルエステル4.53g(34.5mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、実施例15を無色の結晶(再結晶化、n−クロロブタン)として5.5g(30%)得た;融点194〜195℃。
アゼチジン−2−オン−1−イルアセテートをアシル化するための一般的な手順。(アゼチジン−2−オン−1−イル)アセテートのテトラヒドロフラン溶液(アゼチジノン中0.22M)を−78℃に冷却し、かつリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.2当量)と一緒にする。生じたアニオンを適切なアシルハロゲン化物(1.1当量)で処理する。アゼチジノンが完全に変換したら、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、かつ酢酸エチルと水とに分配した。有機相を1Nの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。生じた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、かつ蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、3:2のヘキサン/酢酸エチルなどの適切な溶離剤を用いて精製する。
2,2,2−トリクロロエチル2(RS)−(tert−ブトキシカルボニル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート
実施例16の手順を使用して、実施例15 9.0g(20mmol)をトリクロロエチルクロロホルメート4.2g(20mmol)でアシル化して、実施例17を7.0g(56%)得た;融点176〜178℃。
2(RS)−(tert−ブトキシカルボニル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例17 0.20g(0.32mmol)および(3−トリフルオロメチルベンジル)アミン52μL(0.36mmol)のTHF中の溶液を還流加熱した。変換が完了したら(TLC)、溶媒を蒸発させ、かつ残渣を再結晶化させて(クロロホルム/ヘキサン)、実施例18を白色の固体として0.17g(82%)得た;融点182〜184℃。
2(RS)−(tert−ブトキシカルボニル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例18の手順に従って、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを、(3−トリフルオロメチルベンジル)アミンの代わりに使用して、実施例18Aを調製した。実施例18Aを白色の固体(140mg、41%)として得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド1.52g(4.39mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と合わせて、オレンジ色−茶色のオイル2.94gを得、これから、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例19を白色の固体として2.06g(70%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.46 (dd, J=11.1 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H); 4.58-4.66 (m, 3H); 4.69-4.75 (m, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H); 7.28-7.46 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H)。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19の方法に従って、但し、2−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1A)を2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリドの代わりに使用して、実施例19Aを調製した。実施例19Aを白色の固体(41mg、13%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 9H); 3.11 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.6 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.7 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.10-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.4652-4.574 (dd, J=5.9 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.76 (m, 4H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.51-8.55 (m, 1H)。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド3.94g(10.93mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例20を5.53g(75%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.18-2.49 (m, 3H); 4.14-4.19 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H); 4.44 (dd, J=6.1 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.56-4.67 (m, 4H); 4.71-4.75 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.18 (m, 2H); 7.27-7.49 (m, 11H); 7.60 (s, 1H); 8.08-8.12 (m, 1H)。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド4.20g(11.6mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例21を4.37g(55%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 9H); 2.26-2.32 (m, 1H); 2.46-2.63 (m, 4H); 2.75-2.89 (m, 4H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.49-3.76 (m, 3H); 4.07-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.6 Hz, 1H); 4.22-4.48 (m, 1H); 4.55-4.61 (m, 1H); 4.69-4.75 (m, 1H); 5.04-5.09 (m, 1H); 6.15 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.63 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.42 (m, 15H)。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド2.54g(6.75mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/酢酸エチル)の後に実施例22を3.55g(76%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H); 1.96-2.07 (m, 1H); 2.15-2.44 (m, 6H); 2.54-2.62 (m, 2H); 2.69-2.81 (m, 3H); 3.28-3.34 (m, 1H); 3.59-3.68 (m, 1H); 4.08-4.13 (m, 1H); 4.33-4.44 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 2H); 4.67-4.77 (m, 1H); 6.14 (dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.42 (m, 15 H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド0.973g(2.81mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に実施例23を1.53g(82%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 9H); 3.10 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.8 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.67 (m, 3H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.50 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.50-8.54 (m, 1H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23の方法に従って、但し、2−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1A)を2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリドの代わりに使用して、実施例23Aを調製した。実施例23Aを白色の固体(588mg、49%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.47 (dd, J=11.2 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.25, Hz 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.52-4.57 (m, 3H); 4.63 (t, J=9 Hz, 1H); 4.70 (t, J=8 Hz, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.27-7.51 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド1.15g(3.20mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に実施例24を1.84g(85%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 9H); 2.23-2.39 (m, 4H); 3.71-3.75 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.31 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 2H); 4.56-4.68 (m, 2H); 4.71-4.76 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.52 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.25-8.30 (m, 1H)。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド2.58g(5.94mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(95:5のジクロロメタン/メタノール)の後に実施例25を3.27g(94%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H); 1.10-1.18 (m, 1H); 1.20-1.31 (m, 2H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.61-1.66 (m, 1H); 1.84-1.89 (m, 2H); 1.95-2.01 (m, 1H); 2.04-2.14 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.29-2.35 (m, 1H); 2.85-2.92 (m, 1H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 2H); 3.80-3.86 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.27 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.31-4.55 (m, 4H); 4.71 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.90 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H)。
tert−ブチル2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド1.282g(3.63mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Aを1.946g(80%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.26 (m, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 3H); 2.22-2.35 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 6H); 2.75-2.79 (m, 1H); 3.43-3.48 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.75-3.79 (m, 1H); 4.10 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.31-4.35 (m, 2H); 4.58 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.27-7.42 (m, 10H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド0.256g(0.70mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Bを0.287g(60%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 3.12 (dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.4 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.14 (dd, J=J′=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.59-4.67 (m, 4H); 4.74 (t, J=8.3 Hz, 1H); 6.36 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.02-7.07 (m, 1H); 7.28-7.55 (m, 12H); 8.44-8.48 (m, 1H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル[(S)−α−メチルベンジル]アミド0.167g(0.57mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Cを0.219g(63%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H); 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.97 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.15 (dd, J=11.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.5 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.64 (t, J=8.8 Hz, 1H); 5.07 (t, J=8.5 Hz, 1H); 5.03-5.09 (m, 1H); 6.43 (dd, J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.27-7.49 (m, 14H); 8.07-8.10 (m, 1H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル[(R)−α−メチルベンジル]アミド0.187g(0.46mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Dを0.25g(64%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H); 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H); 3.10 (dd, J=3.5 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.22 (dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.58 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5.06-5.14 (m, 1H); 6.32 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.19-7.43 (m, 15H); 8.15-8.18 (m, 1H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド0.195g(0.41mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Eを0.253g(69%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H); 2.53 (dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 3.06 (dd, J=10.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 4.12 (dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.38 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.56 (t, J=6.8 Hz, 1H); 4.70-4.79 (m, 2H); 5.27 (dd, J=4.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 6.22 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.33-7.45 (m, 14H)。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−クロロスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド1.62g(4.44mmol)およびα−クロロシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Fを0.708g(22%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2’−メトキシstyr−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド0.34g(0.98mmol)および2’−メトキシシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Gを0.402g(59%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H)。
tert−ブチル(2R)−(ベンジルオキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。O−(ベンジル)−D−セリンt−ブチルエステル(実施例5B)0.329g(1.31mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(90:10のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Hを0.543g(73%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J=2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H); 4.71-4.78 (m, 2H); 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.07-7.11 (m, 1H); 7.19-7.40 (m, 14H)。
tert−ブチル2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)メチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。L−アスパラギン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド0.3g(0.88mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/酢酸エチル)の後に実施例25Iを白色の固体として464mg(80%)得た。実施例25Iは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
tert−ブチル3(R)−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−3−メチル−4(R)−(スチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]−3−[(3−トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパノエート。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(実施例20)0.307g(0.89mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノイルクロリド(実施例1E)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン70%/EtOAc 30%)の後に120mg(20%)を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 3.09 (dd, J=3.0 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.33 (dd, J=12.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=3.5 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.75 (dd, J=3.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.23 (dd, J=9.0 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(プロパ−1−エニル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド0.289g(0.83mmol)およびクロトンアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(99:1のCH2Cl2/MeOH)の後に、実施例25Kを381mg(76%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 1.69 (dd, J=2 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.08 (dd, J = 3.3 Hz, J = 17.8 Hz, 1H); 3.18 (dd, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11 Hz, 1H); 4.12 (d, J=5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 7 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 4.8 Hz, J=9.8Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.67-4.75 (m, 2H); 5.52-5.58 (m, 1H); 5.92-6.00 (m, 1H); 7.33-7.60 (m, 9H); 8.47-8.50 (m, 1H)。
メチル2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−メチルエステル433mg(1.99mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Oを682mg(64%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H); 2.10-2.26 (m, 1H); 2.30-2.41 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.95-3.99 (m, 1H); 4.16 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.38 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.55 (d, J= 5 Hz 1H); 4.61 (t, J= 9 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 6.00 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.60 (d, J=16 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 10H)。
tert−ブチル2(S)−(メトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−メチルエステル428mg(1.97mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、実施例25Mを864mg(82%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H); 2.12-2.27 (m, 1H); 2.32-2.55 (m, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.34 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.50 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.9 Hz, 1H); 4.81-4.86 (m, 1H); 6.06 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.59 (d, J=16 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H)。
メチル2(S)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。L−アスパラギン酸γ−t−ブチルエステルα−メチルエステル424mg(2.09mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化の後に実施例25Pを923mg(85%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 2.77 (dd, J=7.5 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 3.00 (dd, J=7 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 4.16 (dd, J=7. 5Hz, J=9 Hz, 1H); 4.41-48 (m, 2H); 4.55 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.8 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 5.93 (dd, J=9.5 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 10H)。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド160mg(0.44mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/EtOAc)の後に実施例25Lを166mg(55%)得た。実施例25Lは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド120mg(0.22mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/EtOAc)の後に実施例25Nを75mg(50%)得た。実施例25Nは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
メチル2(R)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド517mg(1.62mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/EtOAc)の後に実施例25Qを527mg(51%)得た。実施例25Qは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
t−ブチル2(S)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート
tert−ブチルエステルを加水分解するための一般的手順。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン95%/メタノール5%)によってエステルがもはや検出されなくなるまで、tert−ブチルエステル誘導体のギ酸中の溶液、典型的には10mL中1gを周囲温度で撹拌するが、典型的な反応時間は約3時間である。ギ酸を減圧下蒸発させ;生じた固体残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させて、オフホワイト色の固体を得、これをさらなる反応のためにそのまま使用することができるか、または望ましい場合には、適切な溶媒系から再結晶化させることができる。
2(R,S)−(カルボキシ)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例18(0.30g、0.46mmol)を加水分解して、実施例27をオフホワイト色の固体として0.27g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 4.17-5.28 (m, 9H); 6.21-6.29 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H); 7.05-7.75 (m, 13H); 9.12-9.18 (m, 1H)。
2(S)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19(1.72g、2.59mmol)を加水分解して、実施例28をオフホワイト色の固体として1.57g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 2.61 (dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 4.10-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.39-4.85 (m, 6H); 6.20 (dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.12-7.15 (m, 2H); 7.26-7.50 (m, 11H); 7.61 (s, 1H); 8.41-8.45 (m, 1H)。
2(S)−(カルボキシメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19A(41mg、0.06mmol)を加水分解して、実施例28Aをオフホワイト色の固体として38mg(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (d, J=7 Hz, 1H); 4.03 (t, J=7 Hz, 1H); 4.16 (t, J=8 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.3 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.7 Hz, J=15.1, 1H); 4.53-4.75 (m, 5H); 6.25 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.28-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H); 8.65-8.69 (m, 1H)。
2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例20(4.97g、7.34mmol)を加水分解して、実施例29をオフホワイト色の固体として4.43g(97%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.92-2.03 (m,1H); 2.37-2.51 (m, 3H); 4.13-4.19 (m, 1H); 3.32 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.35-4.39 (m, 1H); 4.44 (dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 4.61-4.67 (m, 1H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.24 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.47 (m, 14H)。
2(S)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。実施例21(1.88g、2.78mmol)を加水分解して、実施例30をオフホワイト色の固体として1.02g(60%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 2.63 (dd, J=6.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.00 (dd, J=8.2 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.13-3.26 (m, 4H); 3.37-3.56 (m, 4H); 3.86-4.00 (m, 1H); 4.05-4.11 (m, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.46-4.66 (m, 1H); 4.65-4.70 (m, 1H); 5.10-5.15 (m, 1H); 6.14 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.22-7.41 (m, 15H); 12.02 (s, 1H)。
2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。実施例22(0.383g、0.55mmol)を加水分解して、実施例31をオフホワイト色の固体として0.352g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.93-2.01 (m, 1H); 2.07-2.36 (m, 6H); 2.82-2.90 (m, 1H); 3.00-3.20 (m, 4H); 3.36-3.54 (m, 4H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.06-4.11 (m, 1H); 4.29 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.33-4.46 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 2H); 4.67-4.72 (m, 1H); 4.95-5.00 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.19-7.42 (m, 15H); 8.80 (brs, 1H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23(1.51g、2.27mmol)を加水分解して、実施例32をオフホワイト色の固体として1.38g(定量収量)得た。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23A(550mg、0.83mmol)を加水分解して、実施例32Aをオフホワイト色の固体として479mg(95%)得た。実施例32Aは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例24(0.604g、0.89mmol)を加水分解して、実施例33をオフホワイト色の固体として0.554g(定量収量)得た。
2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例25(0.537g、0.80mmol)を加水分解して、実施例34をオフホワイト色の固体として0.492g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.09-1.17 (m, 1H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.40-1.47 (m, 2H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.85-1.90 (m, 2H); 1.95-2.00 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.30-2.36 (m, 1H); 2.85-2.93 (m, 1H); 3.25-3.33 (m, 1H); 3.36-3.46 (m, 2H); 3.81-3.87 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.33-4.56 (m, 4H); 4.70 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.91 (m, 1H); 6.17 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H)。
2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25A(0.787g、1.28mmol)を加水分解して、実施例34Aをオフホワイト色の固体として0.665g(92%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.13 (m, 1H); 1.20-1.40 (m, 5H); 1.60-1.64 (m, 1H); 1.79-1.83 (m, 2H); 2.00-2.05 (m, 2H); 2.22-2.44 (m, 3H); 2.67-2.71 (m, 1H); 2.93-3.01 (m, 4H); 3.14-3.18 (m, 1H); 3.38-3.42 (m, 1H); 3.48-3.52 (m, 1H); 3.64-3.69 (m, 1H); 4.06-4.14 (m, 2H); 4.34-4.43 (m, 2H); 4.56 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.15 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド。実施例25B(0.26g、0.38mmol)を加水分解して、実施例34Bをオフホワイト色の固体として0.238g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.06 (t, J=7.2 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H); 4.56-4.76 (m, 5H); 6.34 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.80 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.31-7.54 (m, 12H); 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。実施例25C(0.215g、0.35mmol)を加水分解して、実施例34Cをオフホワイト色の固体として0.195g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.10 (dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=9.8 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.7 Hz, 1H); 5.02-5.09 (m, 1H); 6.41 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 12H); 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。実施例25D(0.22g、0.35mmol)を加水分解して、実施例34Dをオフホワイト色の固体として0.20g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.59 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.25 (d, J=7.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J=7.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.52 (dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.72 (t, J=8.3 Hz, 1H); 5.07-5.28 (m, 1H); 6.29 (dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H); 6.71 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.20-7.43 (m, 13H); 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25E(0.253g、0.37mmol)を加水分解して、実施例34Eをオフホワイト色の固体として0.232g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 3.07-3.15 (m, 4H); 4.13 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46-4.78 (m, 5H); 5.23 (dd, J=4.6 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 6.20 (dd, J=9.4 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 15H)。
2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−クロロスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25F(0.707g、0.99mmol)を加水分解して、実施例34Fをオフホワイト色の固体0.648g(99%)として得た;1H NMR (CDCl3) δ 2.22-2.28 (m,2H); 2.49-2.64 (m, 2H); 4.09 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.25-4.62 (m, 6H); 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.25-7.66 (m, 15H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2’−メトキシスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25G(0.268g、0.39mmol)を加水分解して、実施例34Gをオフホワイト色の固体として0.242g(98%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 3.26 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.51 (dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 4.53-4.66 (m, 4H); 6.36 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 8.88 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J=6.5 Hz, 1H); 7.25-7.48 (m, 10H); 7.48 (s, 1H); 8.66-8.69 (m, 1H)。
(2R)−(ベンジルオキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25H(0.16g、0.28mmol)を加水分解して、実施例34Hをオフホワイト色の固体として0.144g(定量収量)得た;1H NMR (CDCl3) δ 3.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H); 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.19-7.42 (m, 13H)。
2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)メチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25I(737mg、1.12mmol)を加水分解して、実施例34Iをオフホワイト色の固体として640mg(95%)得た。実施例34Iは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
3(R)−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−3−メチル−4(R)−(スチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]−3−[(3−トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパン酸。実施例26の一般的な方法を使用して、実施例25J120mg(0.18mmol)を加水分解して、実施例34Jをオフホワイト色の固体として108mg(98%)得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (s, 3H); 3.25 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.36 (dd, J=10.8 Hz, J=18.2 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=4.0 Hz, J=10.5 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.73 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 6.19 (dd, J=9.0 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.22-7.54 (m, 13H); 7.65 (s, 1H)。
2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(プロペン−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例26の一般的な方法を使用して、実施例25K160mg(0.27mmol)を加水分解して、実施例34Kをオフホワイト色の固体として131mg(90%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (dd, J=1 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.23 (d, J = 7 Hz, 1H); 3.93 (t, J= 7.3Hz, 1H); 4.14-4.20 (m, 3H); 4.29 (dd, J = 5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H); 4.43 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6.5 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.66 -4.74 (m, 2H); 5.50-5.55 (m, 1H); 5.90-5.98 (m, 1H); 7.32-7.60 (m, 9H); 8.60-8.64 (m, 1H)。
2(R)−(カルボキシルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド。実施例25L(166mg、0.24mmol)を加水分解して、実施例34Lをオフホワイト色の固体として152mg(定量収量)得たが;これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−(メトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25M(875mg、1.64mmol)を加水分解して、実施例34Mをオフホワイト色の固体として757mg(97%)得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−(カルボキシルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド。実施例25N(38.5mg、0.057mmol)を加水分解して、実施例34Nをオフホワイト色の固体として35mg(定量収量)得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25O(97mg、0.18mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(2.5mL/2mL)に溶かし、かつ水酸化リチウム(0.85Mの水溶液0.85mL;0.72mmol)と6時間、室温で反応させた。反応物をジクロロメタン15mLで希釈し、かつ水性層のpHが5に達するまで(標準的なpH紙で測定して)、塩酸水溶液(1M)を加えた。次いで、有機層を分離し、かつ乾燥するまで蒸発させて、実施例34Oをオフホワイト色の固体として84mg(89%)得たが、これは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25P(200mg、0.39mmol)を、実施例34Oのために使用された方法に従って加水分解して、実施例34Pをオフホワイト色の固体として155mg(88%)得たが;それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノ−1−イルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25Q(150mg、0.24mmol)を、実施例34Oのために使用された方法に従って加水分解して、実施例34Qをオフホワイト色の固体として143mg(97%)得たが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(RS)−2−チエニルメチル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド290mg(0.84mmol)およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを2−チオフェン−アセチルクロリドと混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に実施例34Rを42mg(8%)得たが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例63(44mg、0.06mmol)をジクロロメタン4mLに溶かし、かつTLC(ジクロロメタン94%/メタノール6%、UV検出)によって評価して反応が完了するまで、3−クロロペルオキシ安息香酸(12mg、0.07mmol)と反応させた。亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン層を5%重炭酸ナトリウム水溶液および蒸留水で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、実施例86Bをオフホワイト色の固体(35mg、78%)として得たが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Pと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを1−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えて、実施例132Cを調製した。実施例132Cは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例86Bの手順を使用して、但し、実施例133を実施例110と置き換えて、実施例134Hを調製した。実施例134Hをオフホワイト色の固体(48mg、94%)として得たが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボキシメチル]−2−[3(S)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例32Aと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例134Iを調製したが、その際、それは、帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Bと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例222を調製したが;実施例222は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Cと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例223を調製したが;実施例223は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Dと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例224を調製した;実施例223は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Eと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例225を調製した;実施例223は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した;C43H48F3N5O5の計算値:C、66.91;H、6.27;N、9.07;実測値C、66.68;H、6.25;N、9.01。
塩酸塩。実施例225(212.5mg)を無水Et2O30mLに溶かした。無水HClガスをこの溶液に気泡導入すると、オフホワイト色の沈澱物が迅速に形成した。沈澱物の形成が観察されなくなったら(約5分)、HCl添加を中止した。固体を吸引濾過によって単離し、無水Et2O15mLで2回洗浄し、かつ乾燥させて、オフホワイト色の固体213.5mg(収率96%収率)にした;C43H49ClF3N5O5の計算値:C、63.89;H、6.11;N、8.66;Cl、4.39;実測値:C、63.41;H、5.85;N、8.60;Cl、4.86。
2(R)−[[4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Cと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジンに置き換えて、実施例225Aを調製した。実施例225Aは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Dと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジンと置き換えて、実施例225Bを調製した。実施例225Bは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Lと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例225Cを調製した。実施例225Cは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニ)エチル]アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Nと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例225Dを調製した。実施例225Dは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例86Bの手順を使用して、但し、実施例63を実施例110と置き換えて、実施例120Fを調製して、オフホワイト色の固体(54.5mg、98%)を得た。実施例120Fは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−(メトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Mと置き換えて、実施例120Gを調製したが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−[4−(2−フェニルエチル)ピペラジニル−カルボニルエチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物をと実施例29のカルボン酸と置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(2−フェニルエチル)ピペラジンと置き換えて、表題化合物を調製した;1H NMR (CDCl3) δ 2.21-2.23 (m, 1H); 2.25-2.45 (m, 6H); 2.52-2.63 (m, 3H); 2.72-2.82 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.52-3.58 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.26 (dd, J=5.1 Hz, J=8.3 Hz, 1H); 4.29 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=6.2 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.61-4.68 (m, 2H); 4.70-4.75 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.60 (m, 19H); 8.07-8.12 (m, 1H); FAB+ (M+H)+/z 794;C45H46F3N5O5の元素分析計算値:C、68.08;H、5.84;N、8.82;実測値:C、67.94;H、5.90;N、8.64。
2(R)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノ−1−イルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Qと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを1−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えて、実施例140Aを調製したが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(S)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニメチル]−2−[3(S)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例28Aと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例86Cを調製したが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2’−メトキシスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Gと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例231を調製したが、それは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
(2RS)−[4−(ピペリジニル)ピペリジニルカルボニル]−2−メチル−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド
4−(ピペリジニル)−ピペリジニル3(R)−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−3−メチル−4(R)−(スチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]−3−[(3−トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパン酸
2(S)−[[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−フェニルエト−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例8の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例63(50mg、0.064mmol)と置き換えて、実施例235を調製して、実施例235をオフホワイト色の固体として40mg(80%)得た;実施例235は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
(2S)−[(4−シクロヘキシルピペラジニル)カルボニルエチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−フェニルエト−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例8の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例110(50mg、0.065mmol)と置き換えて、実施例236を調製して、実施例236をオフホワイト色の固体として42mg(84%)得た;実施例236は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
(2S)−[(4−シクロヘキシルピペラジニル)カルボニルエチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−フェニルeth−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[(R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル]アミド。実施例8の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例215(76mg、0.10mmol)と置き換えて、実施例236Aを調製して、実施例236Aをオフホワイト色の固体として69mg(90%)得た。実施例236Aは帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(プロペン−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例6の手順を使用して、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Kと置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えて、実施例237を調製した。実施例237は帰属の構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
(2S)−(ベンジルチオメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−[4−[2−(ピペリド−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル]アミド。この実施例を実施例6の手順を使用して調製したが、但し、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を対応するベンジル保護された類似体と置き換え、かつ3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−[2−(ピペリド−1−イル)エチル]ピペリジンと置き換えた。
N−tブチルオキシカルボニル−(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド。ジクロロメタン(20mL)中のN−tブチルオキシカルボニル−(S)−ベンジル−N−(tブチルオキシカルボニル)−D−システイン(0.289g、0.93mmole)および4−[2−(1−ピペリジル)エチル]ピペリジン(0.192g、0.98mmole)から、実施例Xをオフホワイト色の固体として0.454g(定量収量)得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.89-1.15 (m, 2H); 1.39-1.44 (m, 16H); 1.54-1.61 (m, 4H); 1.62-1.71 (m, 1H); 2.21-2.35 (m, 5H); 2.49-2.58 (m, 2H); 2.66-2.74 (m, 1H); 2.79-2.97 (m, 1H); 3.67-3.76 (m, 3H); 4.48-4.51 (m, 1H); 4.72-4.75 (m, 1H); 5.41-5.44 (m, 1H); 7.19-7.34 (m, 5H)。
(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド、ジヒドロクロリド。N−tブチルオキシカルボニル−(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド(0.453g、0.93mmole)を塩化アセチル(0.78mL、13.80mmole)と無水メタノール(15mL)中で一晩反応させた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させることによって、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.417g、97%)。1H NMR (CD3OD) δ 0.94-1.29 (m, 2H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.62-1.95 (m, 10H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.81-2.97 (m, 4H); 3.01-3.14 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.81-3.92 (m, 2H); 4.41-4.47 (m, 2H); 7.25-7.44 (m, 5H)。
本明細書に記載されている一般的な手順を使用して、(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミドジヒドロクロリド(0.417g、0.90mmole)およびシンナムアルデヒドから、トリエチルアミン(0.26mL、1.87mmole)の存在下で調製されたイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロリド(実施例1)と混合して、ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させた後に、実施例238をオフホワイト色の固体として0.484g(76%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.89-1.06 (m, 2H); 1.40-1.44 (m, 5H); 1.57-1.67 (m, 6H); 2.25-2.43 (m, 6H); 2.45-2.59 (m, 2H); 2.71-2.88 (m, 2H); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.37-4.47 (m, 2H); 4.54-4.61 (m, 1H); 4.64-4.69 (m, 1H); 4.76-4.84 (m, 2H); 6.05-6.19 (m, 1H); 6.66-6.71 (m, 1H); 7.12-7.40 (m, 15H)。
Claims (10)
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物に、担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せをさらに含む、医薬組成物。
- 経口投与剤として構成される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与剤が錠剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与剤がカプセル剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 非経口投与剤として構成される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与剤として構成される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 硬膜外投与剤として構成される、請求項4に記載の医薬組成物。
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