JP2007509915A - 疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物 - Google Patents

疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2007509915A
JP2007509915A JP2006537408A JP2006537408A JP2007509915A JP 2007509915 A JP2007509915 A JP 2007509915A JP 2006537408 A JP2006537408 A JP 2006537408A JP 2006537408 A JP2006537408 A JP 2006537408A JP 2007509915 A JP2007509915 A JP 2007509915A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluoro
piperidine
carboxamide
trifluoromethylphenyl
methylpyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006537408A
Other languages
English (en)
Inventor
ベイリス，トレーシー
ブラウン，レベツカ・エリザベス
バーカンプ，フランク
ジヨーンズ，エイ・ブライアン
ネドウベリル，ジヨージフ・ジヨージ
Original Assignee
メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク シャープ エンド ドーム リミテッド filed Critical メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Publication of JP2007509915A publication Critical patent/JP2007509915A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

治療用化合物として、特にバニロイド１受容体（ＶＲ１）の機能を調節することにより回復する疼痛及び他の状態の治療において有用である式（Ｉ）：
Figure 2007509915

［式中、Ａ１はフェニル、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである。）を含有する５員芳香族ヘテロ環であり；Ａ２はフェニル、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである。）を含有する５員芳香族ヘテロ環であり；Ｌは結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１及びＲ２は独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択され、またはＲ１及びＲ２は一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成し得；Ｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；ＸはＯ、ＳまたはＮＲ３であり、またはＸはこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成し；Ｙは結合、Ｃ１−４アルキレン、ＮＨまたはＮＨ（ＣＨ２）１−３であり、他の置換基は請求項１に定義されている。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。

Description

本発明は、治療用化合物、特にバニロイド１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により回復される疼痛及び他の状態の治療において有用である４−置換−４−ピリジニル−Ｎ−［４−置換フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド及びそのアナログ及び誘導体、並びにその医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグに関する。
チリペッパーの薬理学的活性成分がフェノール系アミドカプサイシンであることはかなり前から認識されている。ヒトにおいてカプサイシンを粘膜に適用したり皮内注射すると、強烈な焼けるような痛みが生ずる。カプサイシンを鎮痛薬として局所投与する有利な効果も十分に証明されている。しかしながら、カプサイシンに対する応答を媒介する基本的な分子薬理学の理解がより最近の動向である。
バニロイドＶＲ１受容体と称されるカプサイシンに対する受容体は１９９７年にＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａらによりクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６（１９９７））。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄を神経支配する知覚神経上に存在するカチオンチャネルである。ＶＲ１を活性化すると、感覚線維における作用ポテンシャルが誘発し、最終的には痛みの感覚が発生する。重要なことは、ＶＲ１受容体はカプサイシンだけでなく、酸性ｐＨや有害な熱刺激によっても活性化される。また、ＶＲ１受容体は多数の炎症性メディェーターによっても感作され、よって痛み刺激の多重モードインテグレーターであるようである。
原型のＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピン（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２（１９９４））である。ＶＲ１ ＩＣ５０は４２０ｎＭである。新規な一連のサブマイクロモルアンタゴニストも最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３（２００１））が、インビボの効果についての証拠は報告されていない。非常に高いアフィニティーアンタゴニストが“超強力な”アゴニストのレシニフェラトキシンから誘導された。ヨードレシニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９（２００１）はＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口医薬品として適した特性を有していない。このことは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：２３７４（２００２））に記載されているミクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。
国際特許出願公開第０２／０８２２１号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎら）は、ピペラジン核に基づく構造的に関連するＶＲ１アンタゴニストを開示している。
本発明者らは、本明細書中に別の新規なＶＲ１モジュレーター類を記載する。これらは主にＶＲ１アンタゴニストからなるが、ＶＲ１部分アンタゴニスト及びＶＲ１部分アゴニストも含む。前記化合物は疼痛の動物モデルにおいて有効であることが判明している。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007509915
 ［式中、
Ａ１はフェニル、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ，Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである）を含有する５員芳香族ヘテロ環であり、Ａ１は未置換でありまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａ２はフェニル、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ，Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである）を含有する５員芳香族ヘテロ環であり、Ａ２は未置換でありまたはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、チオール、ＳＦ５、フェニルＣ１−６アルキル及びフェニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｌは結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択され、またはＲ１及びＲ２は一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成し得；
Ｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ３｛ここで、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ，Ｎ及びＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員飽和ヘテロ環であり、可能ならばＲ３は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、最高３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ，Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである。）を含有する５員芳香族ヘテロ環で置換されている。｝であり、またはＸはこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成し；
Ｙは結合、Ｃ１−４アルキレン、ＮＨまたはＮＨ（ＣＨ２）１−３である。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
好ましくは、Ａ１はフェニルまたは窒素含有ヘテロ環であり、これらは未置換でありまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。より好ましくは、Ａ１はフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである。好ましい置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルキル、例えばフッ素、塩素、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルである。
Ａ１の特定実施態様には、３−メチルピリド−２−イル、ピリド−２−イル、１−メチルイミダゾル−２−イル、３−クロロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、３−メトキシピリド−２−イル、フェニル、ピリミジン−２−イル及び３−トリフルオロメチルピリド−２−イルが含まれる。ピリジル、特にピリド−２−イルが好ましく、３位が好ましくはメチルで置換されているものが特に好ましい。
好ましくは、Ａ２は６員芳香族またはヘテロ芳香族環である。Ａ２がモノ置換されていることが好ましく、Ｙへの結合点に対してパラ位がモノ置換されていることが特に好ましい。好ましい置換基はハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＳＦ５、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである。より好ましい置換基はハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＳＦ５、フェニル、フェニルＣ１−２アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノである。具体的置換基には、トリフルオロメチル、イソプロピル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＦ５、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びジメチルアミノが含まれる。
好ましくは、Ａ２はフェニルまたはピリジル、特にフェニルである。
Ａ２の具体的実施態様には、４−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）フェニル、４−ベンジルフェニル、４−（ペンタフルオロ−λ２−スルホニル）フェニル、ビフェニル、３−トリフルオロメチルピリド−６−イル、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル及び４−ジメチルアミノフェニルが含まれる。１実施態様は４−トリフルオロメチルフェニルである。
好ましくは、Ｌは結合またはＣ１−３アルキレン（例えば、エチレン）である。最も好ましくは、Ｌは結合である。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は独立して水素またはＣ１−２アルキルであり、または一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成する。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は水素、メチルまたはエチレン架橋である。１実施態様では、両方とも水素である。
好ましくは、Ｗはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−４アルコキシである。より好ましくは、Ｗはハロゲン、Ｃ１−２アルコキシまたはハロＣ１−２アルキルである。Ｗの具体的実施態様には、フッ素、メトキシ及びフルオロメチルが含まれる。
好ましくは、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ３（ここで、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、可能ならばＲ３は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、フェニルまたはピリジルで置換されている。）である。より好ましくは、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ３（ここで、Ｒ３はシアノまたは１−フェニルピペリジニン−４−イルである。）である。ＸはＯであり得る。
好ましくは、Ｙは結合、ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
Ｘ、Ｘが結合している原子、Ｙ及びＡ２が一緒になってイミダゾールを形成してもよい。
本発明の具体的実施態様は、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
２−｛４−フルオロ−１−［４−トリフルオロメチルベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン、
２−（４−フルオロ−１−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン、
２−（４−フルオロ−１−｛３−［４−トリフルオロメチルフェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン、
４−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンジルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボチオアミド、
Ｎ−シアノ−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシミダミド、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシミダミド、
４−フルオロ−４−フェニル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
（＋／−）−（シン）−４−フルオロ−２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（フルオロメチル）−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
シン−及びアンチ−３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド及び３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］
ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
２−［４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フルオロ−４−ピリジン−イルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−フルオロ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、または
その医薬的に許容され得る塩を含む。
本明細書中、基または基の一部としての用語“アルキル”または“アルコキシ”はその基が直鎖または分枝鎖であることを意味する。適当なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。“アルキルチオ”も同様に解釈される。
本明細書中、用語“ハロＣ１−６アルキル”及び“ハロＣ１−６アルコキシ”は、１つ以上（特に１〜３個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを意味する。好ましくは、フルオロＣ１−６アルキル基及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル基及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ＣＦ３及びＯＣＦ３が最も好ましい。
本明細書中、基または基の一部としての用語“アルケニル”及び“アルキニル”はその基が直鎖または分枝鎖であることを意味する。適当なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基はアセチレンまたはプロパルギルである。
本明細書中、用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素、特にフッ素である。
６員ヘテロ環の例はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
５員ヘテロ環の例はチオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
本発明の更なる態様では、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩、特に酸付加塩の形態で製造され得る。
医薬品中に使用するためには、式Ｉを有する化合物の塩は非毒性で医薬的に許容され得る塩である。しかしながら、他の塩は本発明の化合物またはその非毒性の医薬的に許容され得る塩を製造する際に使用され得る。この化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。別の塩はベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は好ましくはベシラート塩である。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適当な有機基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル部分）を有している第４級アンモニウム塩も含まれ得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を有している場合の適当な医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）のような金属塩が含まれ得る。
上記塩は慣用の手段により、例えば遊離塩基形態の式Ｉを有する化合物と１当量以上の適当な酸を塩が溶解しない溶媒または媒体中で、真空中で、凍結乾燥によりまたは既存の塩のアニオンを適当なイオン交換樹脂上の別のアニオンで交換することにより除去される溶媒（例えば、水）中で反応させることにより形成され得る。
本発明はその範囲内に上記式Ｉを有する化合物のＮ−オキシドも包含する。通常、このＮ−オキシドは利用可能な窒素原子上で形成され得る。Ｎ−オキシドは慣用の手段により、例えば式Ｉを有する化合物を湿アルミナの存在下でオキソンと反応させることにより形成され得る。
本発明はその範囲内に上記式Ｉを有する化合物のプロドラッグも包含する。通常、このプロドラッグはインビボで所要の式Ｉを有する化合物に容易に変換され得る式Ｉを有する化合物の官能誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための慣用手順は、例えば“プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。
プロドラッグは、活性薬物を放出するためには体内で変換されなければならず、生物学的活性物質（“親薬物”または“親分子”）よりも優れたデリバリー特性を有する親薬物の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換は、例えば幾つかの代謝プロセス（例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、或いは感受性官能基の還元または酸化）の結果として生じ得る。
本発明はその範囲内に式Ｉを有する化合物またはその塩の溶媒和物、例えば水和物も包含する。
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得、従ってエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在し得る。前記異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、式Ｉを有する化合物は互変異性体形態でも存在し得、従って本発明はその範囲内に互変異性体の混合物または個別の互変異性体も包含する。
本発明はシン異性体及びアンチ異性体のような異なる異性体形態でも存在し得、全てが本発明に包含される。
本発明は更に、１つ以上の式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、本発明の組成物は経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、経腸または局所投与するため、或いは吸入または通気による投与のために１回量剤形、例えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入装置、座剤、クリーム剤またはゲル剤である。経口組成物（例えば、錠剤、ピル剤、カプセル剤またはカシェ剤）が特に好ましい。錠剤のような固体組成物を調製するためには、主活性成分を医薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウムまたはガム）及び他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の均質混合物を含有する固体予調製組成物を形成する。予調製組成物が均質であると言及するとき、組成物が容易に錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な１回量剤形に小分けされ得るように活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。その後、固体予調製組成物は本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記したタイプの１回量剤形に小分けされる。着香されている１回量剤形は１〜５００ｍｇ（例えば、１、５、１０、２５、５０、１００、３００または５００ｍｇ）の活性成分を含有する。長時間作用の利点を有する剤形を提供すべく新規組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを施してもまたは他の方法でコンパウンドさせてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内部投薬成分及び外部投薬成分から構成され得、後者は前者に対するエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での崩壊に逆らうように作用し、内部成分が十二指腸まで無傷で届くかまたは放出を遅らすことができる腸溶性層により分離され得る。腸溶性層またはコーティグのために各種材料が使用され得、その材料には多数のポリマー酸及びポリマー酸と他の材料（例えば、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース）の混合物が含まれる。
経口的にまたは注射により投与するために本発明の新規組成物が配合され得る液体剤形には、水溶液剤、適当に着香させたシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、並びに食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油）、エリキシル及び類似の医薬ビヒクルを含む着香乳濁液剤が含まれる。水性懸濁液剤用に適当な分散または懸濁剤には、合成及び天然ガム（例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）が含まれる。
下記するような疼痛状態の治療において適当な用量レベルは約０．１ｍｇ〜１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇ〜１ｇ／日、より好ましくは約５〜５００ｍｇ／日、特に１０〜１００ｍｇ／日である。本発明の化合物は１日１〜４回の投与方式で投与され得る。
治療に使用するのに必要な式Ｉを有する化合物の量は選択する特定の化合物または組成物のみならず、投与ルート、治療対象の状態の種類、患者の年齢や状態により異なり、最終的には担当医の裁量であると認められる。
本発明は更に、ヒトまたは動物の身体の治療に使用するための上記した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、前記治療はＶＲ１受容体の調節（好ましくは、拮抗）による治療に感受性の状態に対してなされる。
本発明の化合物は、慢性及び急性疼痛状態を含めた疼痛及び／または炎症が主訴である疾患及び状態を予防または治療する際に使用され得る。前記状態には、関節リウマチ；骨関節症；術後痛；筋骨格痛、特に外傷後痛；脊髄痛；顔面筋疼痛症候群；偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎痛及び上顎洞痛を含めた頭痛；耳痛；会陰切開術痛；火傷、特に火傷に関連する一次痛覚過敏；深部痛及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科痛（例えば、月経困難）、膀胱炎に関連する疼痛、労働痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎及び子宮内膜炎；神経及び根損傷に関連する疼痛、例えば末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢裂離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、異型顔面痛、神経根損傷及びくも膜炎）に関連する疼痛；掻痒症、血液透析によるかゆみ及び接触皮膚炎を含めた掻痒状態；粘膜がカプサイシン及び関連刺激物質（例えば、催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレー）に暴露（例えば、摂取、吸入または眼に接触）したための疼痛（及び気管支収縮及び炎症）；神経障害性疼痛状態、例えば糖尿病性神経障害、化学療法誘導神経障害及びヘルペス後神経痛；“非疼痛性”神経障害；複雑な局所疼痛症候群；しばしば癌痛と称される癌に関連する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎；痛風；瘢痕痛；過敏性腸管症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿反射亢進及び膀胱過敏症を含めた尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、のう胞性線維症、喘息、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性及び多年生鼻炎）及び非アレルギー性鼻炎を含めた鼻炎、並びに咳を含めた呼吸器疾患；自己免疫性疾患；及び免疫不全障害が含まれる。本発明の化合物はうつ病を治療するためにも使用され得る。本発明の化合物は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに関連する疼痛を治療するためにも使用され得る。
よって、別の態様によれば、本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患を治療または予防するための薬剤の製造に使用するための式Ｉを有する化合物を提供する。
本発明はまた、治療を要する患者に対して有効量の式Ｉを有する化合物または式Ｉを有する化合物を含む組成物を投与することを含むＶＲ１活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患の治療または予防方法を提供する。
追加または代替態様によれば、本発明は、疼痛及び／または炎症が主訴である疾患または状態を治療または予防するための薬剤の製造に使用するための式Ｉを有する化合物を提供する。
本発明はまた、治療を要する患者に対して有効量の式Ｉを有する化合物または式Ｉを有する化合物を含む組成物を投与することを含む疼痛及び／または炎症が主訴である疾患または状態の治療または予防方法を提供する。
本発明の更なる態様によれば、上記した状態を本発明の化合物と特定状態を治療するのに適した１つ以上の他の薬理学的に活性な物質との組合せで治療することが望ましいことがある。式Ｉを有する化合物と他の薬理学的に活性な物質は患者に対して同時に、順次または組み合わせて投与され得る。
よって、例えば疼痛及び／または炎症を治療または予防するためには、本発明の化合物は他の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含めた他のＮＳＡＩＤ）、オピオイド鎮痛薬、特にモルヒネ、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗偏頭痛薬、抗痙攣薬（例えば、オクスカルバゼピン及びカルバマゼピン）、抗うつ薬（例えば、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニスト等）、脊髄ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬（例えば、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、またはモンテルカストのようなロイコトリエンＤ４アンタゴニスト）と併用され得る。
特定の抗炎症剤には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが含まれる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン、或いはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。本発明の化合物と併用するのに適した抗偏頭痛薬には、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エルゴタミンまたは５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンが含まれる。
従って、本発明の更なる態様で、本発明の化合物及び鎮痛剤を少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
本発明の追加または代替実施態様では、疼痛及び／または炎症が主訴である疾患または状態を治療または予防する際に同時に、別々にまたは順次使用するための配合剤として本発明の化合物及び鎮痛剤を含む製品が提供される。
式Ｉ（式中、ＹはＮＨまたはＮＨ（ＣＨ２）１−３である。）を有する化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより製造され得る。
Figure 2007509915
上記式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ＰはＨまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ１−６アルコキシカルボニル基であり、Ａ１、Ａ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＷは上記と同義である。この反応は、通常溶媒（例えば、ジクロロメタン）中塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ほぼ室温で約１時間実施する。
生じた生成物は、式ＶＩＩＩ：
Ｒ３ＮＨ２ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は上記と同義である。）
の化合物と触媒（例えば、酢酸銀）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル）中マイクロ波を用いて約１４０℃で約１０分間、または還流下で数時間反応させることにより式Ｉ（式中、ＸはＮＲ３である。）の化合物に変換され得る。
式ＩＩ（式中、ＷはＯＨである。）を有する化合物は、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることにより製造され得る。
Figure 2007509915
上記式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２及びＰは上記と同義であり、Ｌ１はＨまたはＢｒのような離脱基である。式ＶＩを有する化合物は、まずヘキサン中強塩基（例えば、Ｎ−ブチルリチウム）と反応させることによりそのアニオンに変換し、次いで式ＶＩＩの化合物と通常溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７８℃〜室温の温度で数時間反応させる。
生じた基Ｗは、当業界で公知の標準方法により他の基Ｗに変換され得る。例えば、ヒドロキシ基は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄と溶媒（例えば、ジクロロメタン）中−７８℃〜室温の温度で約２時間反応させることによりフッ素原子に変換され得る。ヒドロキシ基は、まず強塩基（例えば、水素化ナトリウム）と溶媒（例えば、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合物）中約２時間反応させた後、適当なヨウ化アルキルを添加し、約３日間反応させることによりアルコキシ基に変換され得る。
式ＩＩ（式中、ＷはＣＮである。）を有する化合物は、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下溶媒（例えば、無水ジメチルホルムアミド）中で約６０℃で約５．５時間反応させることによっても製造され得る。
Figure 2007509915
上記式中、Ａ１及びＲは上記と同義である。
シアノ基は、無水メタノール中で塩化水素を用いてエステルに変換され得る。これは、試薬（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中約−３０℃で約１時間用いるとヒドロキシメチル基に還元され得る。この基は、試薬（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄）を溶媒（例えば、無水酢酸エチル）中−７８℃〜室温の温度で数時間用いることによりフルオロメチル基に変換され得る。
式ＩＩＩ（式中、Ｘ１はＯである）を有する化合物は、対応のアミンをトリホスゲンと反応させた後、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で塩基（例えば、トリエチルアミン）と約１時間反応させることにより製造され得る。
式ＩＩＩ（式中、Ｘ１はＯである）を有する化合物は、クルチウス転位が生ずるように対応のカルボン酸を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）と約９０℃で約３時間反応させることにより製造され得る。
式ＶＩＩを有する化合物は、溶媒（例えば、酢酸）中還元剤（例えば、亜鉛末）と一緒に還流下で約１８時間撹拌することにより式ＩＸ：
Figure 2007509915
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは上記と同義である。）
の化合物を水素化することにより製造され得る。
代替方法では、式Ｉ（式中、Ｙは結合またはＣ１−４アルキレンである。）を有する化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることにより製造される。
Figure 2007509915
上記式中、両Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｙは結合またはＣ１−４アルキレンであり、Ａ２は上記と同義である。この反応は通常、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中約７０℃で数時間実施される。式ＩＶの化合物を予め溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中約７０℃で約３時間活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）と反応させてもよい。
更なる方法では、式Ｉ（式中、Ｘはこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成する）を有する化合物は、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより製造され得る。
Figure 2007509915
上記式中、Ｘはこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成する。この反応は通常、溶媒（例えば、エタノール）中で約１６０℃に、好ましくはマイクロ波を用いて約１０分間加熱することにより実施される。
中間体及び出発物質の合成は記載していないが、これらの化合物は市販されているかまたは市販されている化合物から標準方法により作成され得る。
上記した合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要及び／または所望されることがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いてその後の適当な段階で除去され得る。
下記実施例は本発明の化合物の製造を説明するために役立つ。
共通中間体
（製造例１）
４−ヒドロキシ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃において２−ブロモ−３−メチルピリジン（４．３ｇ，２５ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにＮ−ブチルリチウム（１５．６３ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を４０分間かけて滴下した。形成されたアニオンは橙色から褐色となった。−７８℃で３０分後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５ｇ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。イソヘキサン中５〜１０％ 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１．７２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２７−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２９３。
（製造例２）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の製造例１（４．４７ｇ，１５ミリモル）を−７８℃に冷却し、撹拌溶液にジクロロメタン（５０ｍｌ）中の過剰の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１１．１５ｇ，６９ミリモル）を滴下した。反応物を２時間かけて室温まで加温した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。イソヘキサン中１０〜１００％ 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２．６５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１５−２．４５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１５−３．３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２９５。
（製造例３）
２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−３−メチルピリジン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の製造例２（１．４４ｇ，４．９ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、強カチオン交換カートリッジを用いて精製して、所望生成物（７１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０４−３．１１（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝１９５。
（製造例４）
２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン
製造例３と同様にして標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．８４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１０（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝１８１。
（製造例５）
４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃において１−メチルイミダゾールをＴＨＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液にＮ−ブチルリチウム（６．２５ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。この温度で３０分後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２ｇ）を滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機物を分離した。水性相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ジクロロメタン中５％ メタノールを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２６−３．３７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８−３．９３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｓ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２８２。
（製造例６）
４−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の製造例１（５５７ｍｇ，２ミリモル）を水素化ナトリウム（５６ｍｇ，９５％乾燥，２．２ミリモル）で処理し、室温で２０分間撹拌した。形成されたアニオンの溶解を促進させるためにジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を添加した。ヨードメタン（１３１μｌ）を添加した。２時間及び４時間後に更にヨードメタン（５０μｌ）を添加した。反応物を７２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、水性相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。化合物をイソヘキサン中２０％ 酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．１Ｈｚ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．５７−８．５９（１Ｈ，ｍ）。
最終生成物
（実施例１）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
製造例２（５１０ｍｇ，１．７３ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。１時間後反応が完了し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ）及びイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（３２４ｍｇ，１．７３ミリモル）で順次処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、イソヘキサン中２０〜３３％ 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３８−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．４８−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８２。
（実施例２）
４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
製造例４及び実施例１に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．５６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３６８。
（実施例３）
４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
製造例４、イソシアン酸（４−トリフルオロメチルベンジル）及び実施例１に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．８１−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８２。
（実施例４）
２−｛４−フルオロ−１−［４−トリフルオロメチルベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル安息香酸（３８ｍｇ，０．２ミリモル）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ，０．２ミリモル）で処理し、７０℃で３時間加熱した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の製造例４を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。蒸発させた後、化合物をイソヘキサン中３３％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５９（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．６１−３．７６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．７１−４．８５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５７−８．５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３５３。
（実施例５）
２−（４−フルオロ−１−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン
製造例４、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び実施例４に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．８６−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３，８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３６７。
（実施例６）
２−（４−フルオロ−１−｛３−［４−トリフルオロメチルフェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン
製造例４、４−トリフルオロメチルヒドロケイ皮酸及び実施例４に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１，８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９８−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．４１−３，４９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８１。
（実施例７）
４−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
製造例５から実施例１と同様にして標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：２．１０−２．２７（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７１。
（実施例８）
４−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の製造例６（２５０ｍｇ，０．８６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、アミンを強カチオン交換カートリッジを用いて遊離塩基（１８６ｍｇ）として単離した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中の前記アミン（８３ｍｇ）をイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（６２ｕｌ，０．４３ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。蒸発させた後、化合物をイソヘキサン中５０％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．０４−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２Ｈｚ），７．５３（５Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，４．２Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８０。
（実施例９）
４−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例８に記載の手順を用い、製造例６及びイソシアン酸［４−トリフルオロメチルベンジル］を用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．０２−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８４−４．８７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．２Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９４。
（実施例１０）
４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のイソシアン酸４−イソプロピルフェニル（４０．３ｍｇ，０．２５ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中の製造例３（４８．５ｍｇ，０．２５ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。化合物をイソヘキサン中２０〜４０％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ），２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．０Ｈ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３５６。
（実施例１１）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）フェニルアミン（１３１ｍｇ，０．５ミリモル）をトリホスゲン（４９ｍｇ，０．１６７ミリモル）及びトリエチルアミン（５０．５ｍｇ，０．５ミリモル）で順次処理した。１時間後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の製造例３（９７ｍｇ，０．５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を添加し、有機相を相分離カートリッジを用いて分離した。化合物を強カチオン交換カートリッジを用いて精製した後、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１２−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３７−２，５４（５Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０３−４，１（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．６Ｈｚ），７．４９−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４８２。
（実施例１２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１０に記載されている手順を用い、イソシアン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル及び製造例３を用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５２（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７０。
（実施例１３）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ ６ −スルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１７に記載されている手順を用い、［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］アミン及び製造例３を用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：２．０６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ），３．１９−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．１−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．６Ｈｚ），７．６３−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４４０。
（実施例１４）
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１０に記載されている手順を用い、イソシアン酸４−ｎ−ブチルフェニル及び製造例３を用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５８（７Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７０。
（実施例１５）
Ｎ−（４−ベンジルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１０に記載されている手順を用い、イソシアン酸４−ベンジルフェニル及び製造例３を用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．０１−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４０４。
（実施例１６）
Ｎ−ビフェニル−４−イル−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１６に記載されている手順を用い、イソシアン酸４−ビフェニル及び製造例３を用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５１（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（７Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９０。
（実施例１７）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（１９１ｍｇ，１ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（２７５ｍｇ，１ミリモル）及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ミリモル）を９０℃で３時間加熱した。反応混合物に製造例３（１９５ｍｇ，１ミリモル）を添加し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、相分離カートリッジを用いて水（２ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に分配した。水性相を更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機物を蒸発させた。化合物をマストリガーＨＰＬＣにより精製して、所望化合物（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５２（５Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．６Ｈｚ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ），８．４６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８３。
（実施例１８）
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
温度を−４０〜−３０℃の範囲に維持しながら、ジエチルエーテル（１１０ｍｌ）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．０８ｇ，２７．５ミリモル）を−４０℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１７．２ｍｌ，１．６Ｍ，２５ミリモル）で処理し、この温度範囲で１時間撹拌した。反応物を−６５℃に冷却し、３−クロロピリジン（２．８４ｇ，２５ミリモル）を添加し、この温度で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．９８ｇ，２５ミリモル）を滴下した。−７８℃で１時間後、反応物を２時間かけて−５０℃に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、水性相を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。イソヘキサン中５〜２０％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけて、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンで汚染された４−ヒドロキシ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３１ｇ）を得た。この混合物（１．９ｇ）を製造例２及び実施例１に記載されている化学を用いて所望化合物（５１０ｍｇ）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．３２−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４０２。
（実施例１９）
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１８に記載されている化学を用い、出発物質として３−フルオロピリジンを用いて標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．２７−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０７（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８６。
（実施例２０）
４−フルオロ−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
製造例１及び実施例１に記載されている化学を用い、２−ブロモ−３−メトキシピリジンから標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．３５−２．４８（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０３（２Ｈ，ｍ），６，５７（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４９−７．５４（４Ｈ，ｍ），８．１７−８．２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９８。
（実施例２１）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１０に記載されている手順を用い、製造例３及びイソチオシアン酸４−トリフルオロメチルフェニルを用いて標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２，４７−２．６５（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９８。
（実施例２２）
Ｎ−シアノ−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシミダミド
アセトニトリル（３ｍｌ）中の実施例２１（３９．７ｍｇ，０．１ミリモル）、シアナミド（３１０ｍｇ，７．４ミリモル）及び酢酸銀（１７ｍｇ，０．１ミリモル）を加圧マイクロ波反応器において１４０℃で１０分間加熱した。反応をこの規模で２回繰り返した。反応物を合わせ、蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。イソヘキサン中２５〜１００％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより、所望化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５４（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４０６。
（実施例２３）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシミダミド
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の実施例２１（３９７ｍｇ，１ミリモル）、１−フェニルピペリジン−４−イルアミン（１７６ｍｇ，１ミリモル）及び酢酸銀（１６７ｍｇ，１ミリモル）を一晩還流加熱した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中２〜１０％ メタノールを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸性溶離液を用いるマストリガーＨＰＬＣにより精製した。遊離塩基を強カチオン交換カートリッジを用いて遊離させて、所望化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４５−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７６（４Ｈ，ｍ），６．８２−６．９３（５Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．４Ｈｚ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５４０。
（実施例２４）
４−フルオロ−４−フェニル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−フルオロ−４−フェニルピペリジン、イソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル及び実施例１０の手順を用いて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＭｅＯＤ）：１．９８−２．２４（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３６７。
（実施例２５）
（＋／−）−（シン）−４−フルオロ−２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
ステップ１：
室温において２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１１．３８ｇ，６７．３ミリモル）（Ｄ．Ｌ．Ｃｕｍｉｎｓ及びＲ．Ｓ．Ａｌ−ａｗａｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６０：７１１−７１６（１９９５），グリニャール試薬として臭化メチルマグネシウムを用いる）を酢酸（７０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに亜鉛末（４８ｇ，７３４ミリモル）を一度に添加した。次いで、反応物を１８時間還流加熱し、冷却し、亜鉛を濾過し、酢酸で洗浄した。生じた濾液を真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをシリカに吸着させ、イソヘキサン中２５％ 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを透明油状物（５．３ｇ．収率４６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ），３．３４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝１７２。
ステップ２：
ステップ１の生成物及び２−ブロモ−３−メチルピリジンを用いて、製造例１と同様にして４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１．３Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２６５。
ステップ３：
ステップ２の生成物（３６１ｍｇ，１．４ミリモル）を酢酸（１ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに酢酸中４７％ 臭化水素（３ｍｌ，過剰）を滴下し、室温で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、薄褐色固体を得た。次いで、この固体を実施例１と同じ手順を用いてイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニルと反応させて、粗な物質を得た。これを酸性溶離液を用いるマストリガーＨＰＬＣにより精製し、強カチオン交換カートリッジを用いて精製して、（＋／−）−（シン）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド遊離塩基を白色固体（２５６ｍｇ，４６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，０．８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９４。
ステップ４：
−７８℃においてジクロロエタン（１０ｍｌ）中にステップ３の生成物（２２１ｍｇ，０．５６ミリモル）を含む懸濁液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４４μｌ，１．１８ミリモル）を滴下した。製造例２と同様に後処理して、粗な物質を得た。これをイソヘキサン中１０〜２０％ 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（８ｍｇ，４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＭｅＯＤ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２１−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９６。
（実施例２６）
４−（フルオロメチル）−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カメルボキサミド
ステップ１：
０℃において２−ピリジンアセトニトリル（１．８ｍｌ，１．７ミリモル）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ビス（２−クロロエチル）アミンを無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２．０４ｇ，５１ミリモル）を８時間かけて少しずつ添加した。次いで、反応物を６０℃で５．５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）に抽出し、水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、赤黒色油状物を得た。これをシリカ上に吸着させ、イソヘキサン中２０％ 酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを橙色固体（２．１３ｇ，４４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３，２８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．９Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２８７（−５６）。
ステップ２：
０℃においてステップ１の生成物（１ｇ，３．５ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌガスを１０分間通気した。これを室温まで加温し、４８時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。生じた固体（１．０３ｇ，３．５ミリモル）を無水ジクロロエタン（２５ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を０℃で撹拌し、ここにトリエチルアミン（１．１ｍｌ，７．７ミリモル）、ベンズアルデヒド（４００μｌ，３．８５ミリモル）及び３Åモレキュラーシーブ（５ｇ）を添加し、室温で１５分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（２４２ｍｇ，３．８５ミリモル）を一度に添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣に水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）に抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをジクロロメタン中０〜５％ メタノールを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、１−ベンジル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボン酸メチルを橙色油状物（８２０ｍｇ，７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２Ｈｚ），７．２８−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．９Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３１１。
ステップ３：
−３０℃においステップ２の生成物（３２０ｍｇ，１ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１ｍｌ，１ミリモル）を添加し、この温度で１時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加した後、酢酸エチル（２×５ｍｌ）に抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、（１−ベンジル−１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）メタノールを橙色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した（２６３ｍｇ，９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．９Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２８３。
ステップ４：
ステップ３の生成物（１２４ｍｇ，０．４４ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）中に含む溶液に炭素担持１０％ パラジウム（８４ｍｇ）のスラリーを添加した。これを大気圧下室温で７２時間水素化した。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。生じたアミン（８５ｍｇ，０．４４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、撹拌溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ，０．４４ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに抽出し、水で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−ヒドロキシメチル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色固体（１２０ｍｇ，９３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｓ），３．９４（１Ｈ，ｂｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．５７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２３７（−５６）。
ステップ５：
−７８℃においてステップ４の生成物（１２０ｍｇ，０．４１ミリモル）を無水酢酸エチル（３ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７６μｌ，０．６２ミリモル）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで加温した。溶液を蒸発させ、生じた油状物にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，８２０μｌ，０．８２ミリモル）を添加し、２時間還流した。反応物を室温まで冷却し、水（３ｍｌ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。生じた油状物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させた。この撹拌溶液にトリエチルアミン（１２３μｌ，０．９０ミリモル）及びイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（５９μｌ，０．４１ミリモル）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を蒸発させ、水（５ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、油状の橙色化合物を得た。これをジクロロメタンで洗浄し、シリカ分取プレート上で０．１％ アンモニア含有ジクロロメタン中５％ メタノールを溶離液として用いて精製した。こうして、所望化合物を白色固体（１．８ｍｇ，１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＭｅＯＤ）：１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３８２。
（実施例２７及び実施例２８）
シン−及びアンチ−３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド及び３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ステップ１：
製造例１の手順に従ってｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルトロピノンに２−リチオピリジンを添加して、３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。完全に精製することなく、この生成物を製造例２の手順に従って処理して、３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをシン異性体：アンチ異性体の１．２：１混合物として得た。
シン異性体：１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３０７。
アンチ異性体：１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３０７。
ステップ２ａ：
ステップ１の生成物の主要異性体を実施例１の手順に従って処理して、標記化合物（実施例２７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）７００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９４。
ステップ２ｂ：
ステップ１の生成物のマイナー異性体を実施例１の手順に従って処理して、標記化合物（実施例２８）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）７００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９４。
（実施例２９）
４−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
ステップ１：
４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを国際特許出願公開第９９／０３８４７号パンフレットに従って製造した後、製造例２の手順に従って処理して、４−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０８−２．３４（４Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。
ステップ２：
ステップ１の生成物を実施例１の手順に従って処理して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．２５−２．４４（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３６９。
（実施例３０）
４−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
アミンとして４−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン塩酸塩を用い、実施例７と同様の手順を用いて標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．４３−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍｚ），７．１４−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４０９。
（実施例３１）
２−［４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
製造例３（８７．２ｍｇ，０．４６ミリモル）をエタノール（１ｍｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）（国際特許出願公開第０２１４７１号）で処理し、加圧マイクロ波容器を用いて１６０℃で１０分間加熱した。蒸発させた後、化合物をジクロロメタン中２〜５％ メタノールを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１８ｍｇ）（ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７７）を得た。これを製造例２に概説されている手順を用いて標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５０８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３４（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１１．６７−１１．７２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７９。
（実施例３２）
２−（４−フルオロ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
製造例４から実施例３１と同様の手順を用いて標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３６５。
（実施例３３）
４−フルオロ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（１．１３ｇ，５ミリモル）及び１−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１ｇ，５ミリモル）を−７８℃に冷却し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４．４ｍｌ，ヘキサン中１．７Ｍ，７．５ミリモル）を滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を２時間かけて室温まで加温した。水（５０ｍｌ）を添加し、水性相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。イソヘキサン中１０〜２０％ 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけて１−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンで汚染されている４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ）を得た。この混合物を製造例２及び実施例１に記載されている化学を用いて所望化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４３６。
実施例３４〜３９は、実施例１０に記載の手順を用い、それぞれ製造例３及びイソシアン酸４−トリル、イソシアン酸４−エチルフェニル、イソシアン酸４−クロロフェニル、イソシアン酸４−トリフルオロメトキシ、イソシアン酸４−シアノフェニル及びイソシアン酸４−ジメチルアミノフェニルを用いて製造した。
（実施例３４）
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１１−２，１７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５０（５Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３２８。
（実施例３５）
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１１−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３７−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３４２。
（実施例３６）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５２（５Ｈ，ｍ），３．３８−３．４６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３４８。
（実施例３７）
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５３（５Ｈ，ｍ），３．３９−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９８。
（実施例３８）
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：２．１１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５３（５Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ），７．４９−７．５９（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３３９。
（実施例３９）
Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：２．０１−２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．１６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．１２−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３３−８．４１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳｐ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３５７。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007509915
     ［式中、
    Ａ１はフェニル、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ，Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである）を含有する５員芳香族ヘテロ環であり、Ａ１は未置換でありまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ａ２はフェニル、１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ，Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである）を含有する５員芳香族ヘテロ環であり、Ａ２は未置換でありまたはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、チオール、ＳＦ５、フェニルＣ１−６アルキル及びフェニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
    Ｌは結合またはＣ１−６アルキレンであり；
    Ｒ１及びＲ２は独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択され、またはＲ１及びＲ２は一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成し得；
    Ｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
    ＸはＯ、ＳまたはＮＲ３｛ここで、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ，Ｎ及びＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員飽和ヘテロ環であり、可能ならばＲ３は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、最高３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環、またはＯ，Ｎ及びＳから選択される最高４個のヘテロ原子（ただし、多くとも１個のヘテロ原子がＯまたはＳである。）を含有する５員芳香族ヘテロ環で置換されている。｝であり、またはＸはこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成し；
    Ｙは結合、Ｃ１−４アルキレン、ＮＨまたはＮＨ（ＣＨ２）１−３である。］
    を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ２−｛４−フルオロ−１−［４−トリフルオロメチルベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン、
    ２−（４−フルオロ−１−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン、
    ２−（４−フルオロ−１−｛３−［４−トリフルオロメチルフェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン、
    ４−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−ベンジルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−ビフェニル−４−イル−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボチオアミド、
    Ｎ−シアノ−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシミダミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシミダミド、
    ４−フルオロ−４−フェニル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    （＋／−）−（シン）−４−フルオロ−２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−（フルオロメチル）−４−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    シン−及びアンチ−３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド及び３−フルオロ−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］
    ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ２−［４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−（４−フルオロ−４−ピリジン−イルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−フルオロ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
    ４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
    から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  3. １つ以上の請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
  4. ヒト及び動物の身体の治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  5. ＶＲ１活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
  6. 疼痛及び／または炎症が主訴である疾患または状態を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
  7. （Ａ）ＹがＮＨまたはＮＨ（ＣＨ２）１−３の化合物の場合、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること；
    Figure 2007509915
     （式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ＰはＨまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ１−６アルコキシカルボニル基であり、Ａ１、Ａ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＷは請求項１に定義した通りである。）
    （Ｂ）Ｙが結合またはＣ１−４アルキレンの化合物の場合、式（ＩＩ）の化合物を（ＩＶ）の化合物と反応させること；
    Figure 2007509915
     （式中、両Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｙは結合またはＣ１−４アルキレンであり、Ａ２は請求項１に定義した通りである。）
    （Ｃ）Ｘがこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成する化合物の場合、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させること；
    Figure 2007509915
     （式中、Ｘはこれが結合している原子及びＹ、更にＡ２と一緒になって不飽和５員環を形成する。）
    を含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
  8. 治療を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含むＶＲ１活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患の治療または予防方法。
  9. 治療を要する患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む疼痛及び／または炎症が主訴である疾患または状態の治療または予防方法。
JP2006537408A 2003-10-29 2004-10-27 疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物 Withdrawn JP2007509915A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0325287.1A GB0325287D0 (en) 2003-10-29 2003-10-29 Therapeutic agents
PCT/GB2004/004538 WO2005051390A1 (en) 2003-10-29 2004-10-27 E-fluoro-4-(pyridin-2-yl)-piperidine-1-carboxamide derivatives and related compounds which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1) for the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007509915A true JP2007509915A (ja) 2007-04-19

Family

ID=29725601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006537408A Withdrawn JP2007509915A (ja) 2003-10-29 2004-10-27 疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070135423A1 (ja)
EP (1) EP1682141A1 (ja)
JP (1) JP2007509915A (ja)
CN (1) CN1874775A (ja)
AU (1) AU2004292382A1 (ja)
GB (1) GB0325287D0 (ja)
WO (1) WO2005051390A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009136625A1 (ja) * 2008-05-07 2009-11-12 大日本住友製薬株式会社 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2010064597A1 (ja) * 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体
WO2011021645A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
WO2011058933A1 (ja) * 2009-11-11 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2022050385A1 (ja) * 2020-09-07 2022-03-10 大日本住友製薬株式会社 フェノール誘導体

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7317124B2 (en) 2003-11-13 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ortho-substituted pentafluorosulfanylbenzenes, process for their preparation and their use as valuable synthetic intermediates
US7126026B2 (en) 2003-11-13 2006-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing 4-pentafluorosulfanylbenzoylguanidines
US20050124666A1 (en) 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same
DE102005023943A1 (de) * 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008010061A2 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika
US20080153845A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-26 Redpoint Bio Corporation Trpv1 antagonists and uses thereof
PT2142529E (pt) 2007-04-27 2014-03-20 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações
EP2178534A4 (en) 2007-07-17 2011-03-30 Merck Sharp & Dohme SOLUBLE EPOXY HYDROLASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCESSING METHODS
US8084616B2 (en) 2007-10-24 2011-12-27 Abbott Laboratories TRPV1 antagonists
KR101619341B1 (ko) 2008-01-28 2016-05-11 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
US20110003849A1 (en) * 2008-03-04 2011-01-06 Hong Shen Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5438103B2 (ja) 2008-07-02 2014-03-12 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体アンタゴニストとしての新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物
SG185515A1 (en) 2010-05-13 2012-12-28 Amgen Inc Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
WO2012061505A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 University Of Hawaii Methods and compositions for prevention and treatment of cardiac hypertrophy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3957600A (en) * 1999-04-26 2000-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
KR20030024799A (ko) * 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009136625A1 (ja) * 2008-05-07 2009-11-12 大日本住友製薬株式会社 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CN102089277A (zh) * 2008-05-07 2011-06-08 大日本住友制药株式会社 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物
US8367835B2 (en) 2008-05-07 2013-02-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing the same
CN102089277B (zh) * 2008-05-07 2014-02-12 大日本住友制药株式会社 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物
KR101409651B1 (ko) * 2008-05-07 2014-06-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 시클릭 아민-1-카르복실산 에스테르 유도체 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물
WO2010064597A1 (ja) * 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体
WO2011021645A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
WO2011058933A1 (ja) * 2009-11-11 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2022050385A1 (ja) * 2020-09-07 2022-03-10 大日本住友製薬株式会社 フェノール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1682141A1 (en) 2006-07-26
CN1874775A (zh) 2006-12-06
GB0325287D0 (en) 2003-12-03
AU2004292382A1 (en) 2005-06-09
WO2005051390A1 (en) 2005-06-09
US20070135423A1 (en) 2007-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007509915A (ja) 疼痛の治療のためにバニロイド１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
US6060469A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
TWI378098B (en) Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
JP4734119B2 (ja) インダゾール化合物及びその医薬用途
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
JP2008540501A (ja) バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する２，３−置換縮合二環式ピリミジン−４（３ｈ）−オン
KR102679766B1 (ko) 피라졸 magl 저해제
TWI538912B (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
JP2006519258A (ja) ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬
JP2007511496A (ja) バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する二環式ピリミジン−４−（３ｈ）−オン類並びにその類似体及び誘導体
JP2005526802A (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
JP2006512323A (ja) 疼痛治療用ｖｒ−１アンタゴニストとしてのアミノ複素環
EP1509518A1 (en) Calcium receptor modulating agents
KR20100092443A (ko) 치환된 ｎ-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 이의 치료적 용도
EP1625119B1 (en) Substituted-1-phthalazinamines as vr-1 antagonists
US7449585B2 (en) Indazol-3-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (VR1)
TW202328119A (zh) 唑化合物
ITTO960718A1 (it) Nuovi derivati di piperidina, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2713412A1 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
US7094777B2 (en) 5-HT2A receptor ligands
EP1641756B1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
AU2008301718B2 (en) 4-sulfonylpiperidine derivatives
TWI386392B (zh) 一種可作為過氧小體增生活化受體調控劑的磺酸基取代雙環化合物
EP2508526A1 (en) Spiroalkene carboxamide derivatives and their use as chemokine receptor modulators
JP2007533714A (ja) Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−ｎ−［（１−｛［フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド誘導体および統合失調症などの精神病を治療するためのｇｌｙｔ１輸送阻害剤としての関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080108