TW202304859A - Sars-3cl蛋白酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於根據式I之抗病毒劑及彼等於治療病毒感染之用途。

Description

SARS-3CL蛋白酶抑制劑
序列表參照
本申請案以引用方式併入隨本申請案提交的ASCII文字格式之序列表的電腦可讀形式(CRF)，命名為055014-503001WO_Sequence_Listing_ST25.TXT，創建於 2022 年 3 月 28 日，大小為 858位元組。
本發明提供SARS-3CL蛋白酶抑制劑及彼等於治療應用之用途。
冠狀病毒(CoV)於1960 年首次被發現，並被分類為冠狀病毒科的成員。CoV是有套膜單股RNA病毒，其感染脊椎動物，造成呼吸、心臟、腸道和中樞神經系統的急性至慢性疾病。在動物中，最常見的CoV是傳染性支氣管炎病毒(nfectious bronchitis virus，IBV)、貓冠狀病毒(feline CoV，FeCoV)和小鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus，MHV)，彼等分別感染雞、貓和囓齒動物。至今，已知會引起人類疾病的冠狀病毒有七種：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)、中東呼吸道症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)以及最近的SARS-CoV-2，通常稱為冠狀病毒病2019(COVID-19)。CoV HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43 和 HCoV-HKU1引起類似於普通感冒的輕微症狀。然而，SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2會引起與上呼吸道感染相關的輕度至重度症狀諸如發燒、咳嗽、呼吸困難、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS) 和死亡。
2019 年SARS-CoV-2大流行，在嚐試尋找治療方法中已有許多核准的藥物和療法被重新利用。雖然幾種抗病毒藥和治療方法已有一般的成就，但沒有一種被證明是明顯成功。因此，正在尋找新的更有效且有利的抗病毒療法，特別是彼等有效扺抗冠狀病毒活性的療法。
在尋找新的抗病毒藥物時，因為很多原因，SARS-CoV-2的胰凝乳蛋白酶樣半胱胺酸蛋白酶(3CLpro)已成為直接抗病毒劑的理想靶標。首先，3CLpro是SARS-CoV-2多蛋白(polyprotein)裂解和病毒複製的關鍵酶。因此，其在CoV組中高度保守，且以相關形式，在腸道病毒屬(小核糖核酸病毒)的成員中高度保守。且最重要的是，沒有3CLpro之人類同源物，為高選擇性和次要脫靶效應奠定了基礎。目前，在用於治療COVID-19的臨床前開發中只有二種3CLpro抑制劑：GC-376和PF-07304814 (PF-00835231的前驅藥)。當前揭示的實施態樣解決了對額外和改良的3CLpro靶向抗病毒藥的需求。
發明概述
本發明通常關於可用作為抗病毒劑之化合物、其包含此等化合物之組成物、彼等之製造方法、及彼等之使用方法。
在一個實施態樣中，本發明係關於根據式I之抗病毒劑：
Figure 02_image001
I 其中 R 1為-H、烷基、-O-烷基、芳基、伸烷基-芳基、-O-芳基、環烷基、伸烷基-環烷基、-O-環烷基、雜環基、伸烷基-雜環基、-O-雜環基、或–NR 5R 6； R 2為-H或烷基； 或R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起可形成5或6員雜環； R 3為-H、或烷基、-CH 2-烯基、或-CH 2-炔基； 或R 2和R 3與彼等所鍵結之原子一起可形成5或6員雜環； R 4為-CN、-C(O)R 7、-C(S)R 7、-SO 2R 8、-C(O)CH 2R 9、-SO 2CH 2R 8或-CH 2R 10； R 5和R 6各自獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、伸烷基-X、-C(O)烷基、-O-烷基、或-S(O) m烷基； 或R 5和R 6，當鍵結至同一原子時可與彼等所鍵結之原子一起形成雜環； R 7為-H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、伸烷基-X、烯基-C(O)O烷基、烯基-S(O) m烷基、-C(O)烷基、-O-烷基、-S(O) m烷基、或-S(O) m伸烷基-芳基； R 8為烯基、炔基或伸烷基-X； R 9為鹵素, -CN或-OC(O)烷基； R 10為鹵素或-CN； X為鹵素或-OC(O)芳基； Z為-CH 2-、-NCH 3-、或-NH-； m為0、1、或2；及 n為1或2； 其中當Z為-NH-和R 3為烷基時，R 4則為-C(O)R 7、-C(S)R 7、-SO 2R 8、-C(O)CH 2R 9、-SO 2CH 2R 8或-CH 2R 10；及， 其中各烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基、環烷基、和雜環基係獨立地視需要經1、2或3個選自下列之基團取代：–OH、-CN、-(C 1-C 4) 烷基NHC(O)(C 1-C 4)鹵烷基、伸烷基-芳基-NHC(O)雜芳基、-SH、-S(O)NH 2、鹵素、 -NH 2、-NH(C 1-C 4)烷基、-N[(C 1-C 4)烷基] 2、-C(O)NH 2、–COOH、-COOMe、乙醯基、-(C 1-C 8)烷基、-O(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、烷硫基、氰基亞甲基、-NH-雜環基、 -NH-C(O)(C 1-C 4)烷基、-NH-C(O)- 雜環烷基、-NH-雜環烷基、-NH-C(O)-伸烷基、-NH-C(O)-O-伸烷基、-CH 2-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、環烷基、-C(O)-環烷基、 -CH 2-C(O)-芳基、-CH 2-芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜環烷基、-CH 2-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基、或雜環基； 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
在其他實施態樣中，本發明之抗病毒劑(類)可單獨，或與其他治療劑及/或治療程序聯合使用於治療或預防需要該治療或預防之個體的病毒感染。
在其他實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量之至少一種根據式I之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合。包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑與其他治療劑聯合之醫藥組成物亦為本發明之部份。
在下列詳細說明顯而易見上述本發明之實施態樣及其他態樣。為此，本文闡述各種參考文獻，其更詳細地描述某些背景資訊、程序、化合物及/或組成物，且各自以其全文引用的方式併入本文中。
定義
為了更容易理解本發明，以下具體定義某些技術和科學術語。除非在本文件中另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的意義。
在下列說明中，闡述了某些具體詳細說明以便提供對本發明的各種實施態樣的透徹理解。然而，熟習該項技術者將理解：不需要此等詳細說明仍可實踐本發明。除非內文中另有要求，否則本說明書與申請專利範圍全文中，用語「包含」及其各種變化，諸如「包含(comprises和comprising)」應解釋為開放的包容性意義(亦即「包括但不限於」)。
本說明書全文中提及之「一個實施態樣」或「一實施態樣」意指與實施態樣相關說明之特定特徵、結構或特性係包括在本發明之至少一個實施態樣中。因此，在本說明書全文中各處出現的短語「在一個實施態樣中」或「在一實施態樣中」不一定均指相同實施態樣。再者，在一或多個實施態樣中該等特定特徵、結構或特性可以任何適當方式組合。
如本文所用(包括所附申請專利範圍)，用語之單數形式諸如一(a)」、「一(an)」和「該」包括其對應複數用語，除非本文中另有清楚指示。
「投予」和「處理(treatment)」，如應用在動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官、或生物流體中，係指與外源性藥劑、治療劑、診斷劑、或組成物與動物、人類、個體、細胞、組織、器官、或生物流體接觸。細胞之處理包括試劑與細胞之接觸，以及試劑與流體之接觸，其中流體係與細胞接觸。「投予」和「處理」也意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物、或藉由另一種細胞之(例如)細胞的體外和離體處理。
「治療(treat或treating)」意指將治療劑(諸如包含任何本發明之抗體或抗原結合片段之組成物)從內部或外部投予至個體或患者，該個體或患者具有該治療劑對其具有治療活性之一或多種疾病症狀或疑似具有該疾病。通常，該治療劑係以有效減輕所治療個體或族群之一或多種疾病症狀之量投予，不論係以任何臨床上可測量度誘發該等症狀之消退或抑制該等症狀的進展。有效減輕任何特定疾病症狀之治療劑的量可根據因素諸如患者之疾病狀態、年齡、和體重、及藥物誘發個體所需反應之能力而改變。可由醫師或其他熟練的醫療保健提供者使用任何常用的臨床測量來評估疾病症狀是否得到緩解，以評估該症狀的嚴重程度或進展狀態。
「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指-OH取代基。
「烷基」係指僅由碳和氫原子組成之飽和直鏈或支鏈烴鏈基團，其具有從一至十二個碳原子(C 1-C 12烷基)、從一至八個碳原子(C 1-C 8烷基)或從一至六個碳原子(C 1-C 6烷基)，且其係藉由單鍵連接至分子的其餘部分。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、等等。烷基可經其取代之部份係選自但不一定限於由下列所組成之群組：羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，其未經保護，或必要時，經保護，如熟習該項技術者已知的，例如，如於Greene等人，"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991中所教示。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵和從二至十二個碳原子(C 2-C 12烯基)、從二至八個碳原子(C 2-C 8烯基)或從二至六個碳原子(C 2-C 6烯基)之不飽和烷基，且其以一個單鍵連接至分子的其餘部分，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、等等。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」分別係指將分子其餘部分連接到一個基團之直鏈或支鏈二價烴(烷基)鏈，其只由碳和氫組成。伸烷基可具有從一至十二個碳原子，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基、等等。該伸烷基鏈係透過單鍵或雙鍵連接至分子其餘部分。伸烷基鏈連接至分子其餘部分的點可透過該鏈中的一個碳或任何二個碳。「視需要經取代之伸烷基」係指伸烷基或經取代之伸烷基。
「炔基」係指具有至少一個參鍵和從二至十二個碳原子(C 2-C 12炔基)、二至十個碳原子(C 2-C 10炔基)、從二至八個碳原子(C 2-C 8炔基)或從二至六個碳原子(C 2-C 6炔基)，且其以一個單鍵連接至分子的其餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、等等。
「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。例示性芳基為包含氫和6至9個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；包含氫和9至12個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；包含氫和12至15個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；或包含氫和15至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。為了本發明之目的，芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋聯環系統。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、䓛(1,2-苯并菲，chrysene)、1,2-苯并苊(fluoranthene)、茀、as-苯并二茚(indacene)、s-苯并二茚、二氫茚、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和聯伸三苯之芳基。「視需要經取代之芳基」係指芳基或經取代之芳基。芳基可經(但不一定限於)一或多個選自由下列所組成群組之部份取代：羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，其未經保護，或必要時，經保護，如熟習該項技術者已知的，例如，如於Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991中所教示。
「環烷基」係指僅由碳和氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其可包括稠合或橋聯環系統，其係具有從三至十五個碳原子(較佳地具有從三至十個碳原子、三至九個碳原子、三至八個碳原子、三至七個碳原子、三至六個碳原子、三至五個碳原子)、具有四個碳原子之環或具有三個碳原子之環。環烷基環可為飽和或不飽和且以單鍵連接至分子的其餘部分。單環基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環基包括例如金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基、等等。
「稠合」係指本文所述的任何環結構，其稠合至本發明化合物中現存環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，現存環結構上的任何碳原子(其成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環之部份)可經氮原子置換。
「鹵基」或「鹵素」係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
「雜環基」、「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic ring)」係指由二至十二個碳原子和選自由氮、氧和硫所組成群組之從一至六個雜原子(例如如一至五個雜原子、一至四個雜原子、一至三個雜原子、一至二個雜原子)所組成的穩定3至18員飽和或不飽和基團。例示性雜環包括但不限於穩定3至15員飽和或不飽和基團，穩定3至12員飽和或不飽和基團，穩定3至9員飽和或不飽和基團，穩定8員飽和或不飽和基團，穩定7員飽和或不飽和基團，穩定6員飽和或不飽和基團，或穩定5員飽和或不飽和基團。
除非在說明書中另有具體說明，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋聯環系統；且雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要氧化；氮原子可視需要四級化；且該雜環基可部份或完全飽和。非芳族雜環基的實例包括(但不限於)吖呾基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二硫𠮿基(dithianyl)、十氫異喹啉基，咪唑啉基，咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧哌𠯤基、2-側氧哌啶基、2-側氧吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、昆啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、噻呾基、三硫𠮿基(trithianyl)、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。雜環基包括如本文所定義之雜芳基，及芳族雜環基的實例係列於下述雜芳基之定義中。
「雜環烷基」係指-R e-烷基之基團，其中R e為如上定義的雜環基，及烷基係如本文所定義。
「雜芳基」係指5至14員環系統基團，其包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子，和至少一個芳族環。為了本發明之目的，雜芳基可為包含至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子、或至少6個雜原子之穩定5至12員環、穩定5至10員環、穩定5至9員環、穩定5至8員環、穩定5至7員環、或穩定6員環。雜芳基可為單環、雙環、三環、或四環的環系統，其可包括稠合或橋聯環系統；且雜芳基中的氮、2個碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要經四級化。雜原子可為芳族或非芳族環的成員，其限制條件為雜芳基中的至少一個環為芳族。實施例包括(但不限於)於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基(dioxepinyl)、1,4-苯并二㗁烷基(benzodioxanyl)、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、苯并二㗁𠯤基(benzodioxinyl)、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、氧𠰂基、1-氧負離子基(oxido)吡啶基、1-氧負離子基(oxido)嘧啶基、1-氧負離子基(oxido)吡𠯤基、1-氧負離子基(oxido)嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基，嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、喹嚀環基(quinuclidinyl)、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、和硫苯基(亦即噻吩基)。
雜芳基環也可稠合至芳族環系統，諸如苯基環，以形成包括(但不限於)苯并吡咯類諸如吲哚和異吲哚、苯并吡啶類諸如喹啉和異喹啉、苯并吡𠯤(喹㗁啉)、 苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并嗒𠯤類諸如呔𠯤和㖕啉、苯并噻吩和苯并呋喃。
本發明化合物可呈現互變異構現象。雖然式I無法明確描述所有可能之互變異構形式，但應理解：式I意欲表示所述化合物之任何互變異構形式且不會僅侷限於所繪化學式之特定化合物形式。
術語「與...聯合」指示本發明方法中所投予之組分可調配成供同時遞送之單一組成物，或分開調配成二或更多個組成物(例如，套組)。各組分可與其他個組分在不同時間投予至個體；例如，各投予可在一段給定的時間期內，於數個間隔，非同時(例如，分開或依序)投予。而且，單獨組分可以相同或以不同的途徑投予至個體。
如本文所用，術語"有效量"係指本發明之抗病毒劑當單獨或與另外治療劑組合投予至細胞、組織或個體時可有效引起一或多種疾病症狀(例如，病毒負荷量(viral load)或病毒感染進展)之可測量的改善之量。有效劑量進一步意指化合物或其醫藥組成物之量足以導致至少部份緩解症狀，例如，病毒負荷量減少、症狀嚴重程度降低、所需干預程度降低(即供應O 2)、存活時間增加、等等。當應用於單獨投予之個別活性成分時，有效劑量係指單獨成分。當應用於組合時，有效劑量係指導致治療效果之活性成分的組合量，不論是否組合、依序或同時投予。治療有效量將導致診斷測量或參數改善至少10%；通常至少20%；較佳為至少約30%；更佳為至少40%，及最佳為至少50%。在使用主觀測量評估疾病嚴重程度的情況下，有效量亦可導致主觀測量之改善。
「個體」可為哺乳動物諸如人類、狗、貓、馬、牛、小鼠、大鼠、猴子(例如，獼猴，例如：食蟹獼猴(Macaca fascicularis))或兔子。在本發明較佳實施態樣中，個體為人類個體。 抗病毒劑
本發明係關於根據式I之抗病毒劑：
Figure 02_image001
I
在一個實施態樣中，R 1為-H、烷基、O-烷基、芳基、伸烷基-芳基、O-芳基、環烷基、伸烷基-環烷基、O-環烷基、雜環基、伸烷基-雜環基、O-雜環基、或NR 5R 6。
在一實施態樣中，R 1為–H。在一實施態樣中，R 1為烷基。在一實施態樣中，R 1為芳基。在一實施態樣中，R 1為環烷基。在一實施態樣中，R 1為雜環基。在一實施態樣中，R 1為NR 5R 6。
在一實施態樣中，R 1為雙環雜環基。在一實施態樣中，R 1為吲哚。在一實施態樣中，R 1為苯并噻吩。在一實施態樣中，R 1為噻吩。
在一實施態樣中，R 1為-O(C 1-C 4)烷基、-O-伸烷基-芳基、-CH[(C 1-C 4)烷基]NHC(O)(C 1-C 4)鹵烷基、-CH(伸烷基-芳基)NHC(O)雜芳基，
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、
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、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
； R 11為-H、烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、-O(C 1-C 4)烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 4)烷基或-N[(C 1-C 4)烷基] 2；及，p為0、1或2；
在一實施態樣中，R 1為：
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
。
在一實施態樣中，R 1為：
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、
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、
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、
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、
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，
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或
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。
在一實施態樣中，R 2為-H或烷基。在一實施態樣中，R 2為-H。在一實施態樣中，R 2為烷基。在一實施態樣中，R 2為甲基、乙基、正丙基、三級-丁基、或戊基。
在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成5或6員雜環。在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成5員雜環。在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成6員雜環。
在一實施態樣中，與彼等所鍵結之原子一起形成視需要經取代之5或6員雜環，其為：
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
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、
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或
Figure 02_image068
。
在一實施態樣中，R 3為H，烷基、-CH 2-烯基或-CH 2-炔基。在一實施態樣中，R 3為–H。在一實施態樣中，R 3為烷基。在一實施態樣中，R 3為甲基、乙基、正丙基、三級-丁基、異丁基、正丁基、或戊基。在一實施態樣中，R 3為異丁基、丙炔-3-基、正丙基、1-甲基丙烷、或1-甲基環己烷。在一實施態樣中，R 3為異丁基。在一實施態樣中，R 3為-CH 2-環丙基。在一實施態樣中，R 3為-CH 2-環己基。
在一實施態樣中，R 2和R 3與彼等所鍵結之原子一起可形成5或6員雜環。在一實施態樣中，R 2和R 3形成雜環，其為：
Figure 02_image070
。
在一實施態樣中，R 4為-CN、-C(O)R 7、-C(S)R 7、-SO 2R 8、-C(O)CH 2R 9、-SO 2CH 2R 8或-CH 2R 10。在一實施態樣中，R 4為-C(O)R 7。在一實施態樣中，R 4為-SO 2R 8。
在一實施態樣中，R 4為：
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、
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,
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、
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、
Figure 02_image118
或
Figure 02_image120
。
在一實施態樣中，R 7為-H、烷基、烯基、環烷基、雜環基、伸烷基-X、烯基-C(O)O烷基、烯基-S(O) m烷基、-C(O)烷基、-O-烷基、-S(O) m烷基、或-S(O) m伸烷基-芳基。
在一實施態樣中，R 8為烯基、炔基、或伸烷基-X。
在一實施態樣中，R 9為鹵素、-CN或-OC(O)烷基。
在一實施態樣中，R 10為鹵素或-CN。
在一實施態樣中，R 5和R 6與彼等所鍵結之原子一起形成雜環。在一實施態樣中，R 5和R 6與彼等所鍵結之原子一起形成 雜芳基環。
在一實施態樣中，X為鹵素、-OH、或-OC(O)芳基。在一實施態樣中，X為鹵素。在一實施態樣中，X為-OC(O)芳基。在一實施態樣中，鹵素係選自由下列所組成之群組：Cl、Br、和I。
在一實施態樣中，Z為-CH 2-、-NCH 3-、或-NH-。在一實施態樣中，Z為-CH 2-。在一實施態樣中，Z為–NH-。
在一實施態樣中，m為0、1或2。
在一實施態樣中，n為1或2。
在一實施態樣中，當Z為-NH-和R 3為烷基時，R 4則為-C(O)R 7、-C(S)R 7、-SO 2R 8、-C(O)CH 2R 9、-SO2CH 2R 8或-CH 2R 10。
在前述的任一實施態樣中，各烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基、環烷基、和雜環基係獨立地視需要經1、2或3個選自下列之基團取代：–OH、-CN、-(C 1-C 4) 烷基NHC(O)(C 1-C 4)鹵烷基、伸烷基-芳基-NHC(O)雜芳基、-SH、-S(O)NH 2、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 4)烷基、-N[(C 1-C 4)烷基] 2、-C(O)NH 2、–COOH、-COOMe、乙醯基、-(C 1-C 8)烷基、-O(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、烷硫基、氰基亞甲基、-NH-雜環基、-NH-C(O)(C 1-C 4)烷基、-NH-C(O)- 雜環烷基、-NH-雜環烷基、-NH-C(O)-伸烷基、-NH-C(O)-O-伸烷基、-CH 2-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、環烷基、-C(O)-環烷基、-CH 2-C(O)-芳基、-CH 2-芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜環烷基、-CH 2-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基、或雜環基。
在一實施態樣中，R 1為雜環基，R 2為H，R 3為烷基，及n為1。在一實施態樣中，R 1為吲哚，R 2為H，R 3為烷基，及n為1。在一實施態樣中，R 1為雜環基，R 2為H，R 3為異丁基，及n為1。在一實施態樣中，R 1為雜環基，R 2為H，R 3為烷基、R 4為-C(O)R 7，及n為1。在一實施態樣中，R 1為吲哚，R 2為H，R 3為烷基、R 4為-C(O)R 5，及n為1。在一實施態樣中，R 1為雜環基，R 2為H，R 3為異丁基，R 4為-C(O)R 7，及n為1。
在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成5或6員雜環，R 3為烷基，及n為1。在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成5-或6員雜環，R 3為異丁基及 n為1。在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成5-或6員雜環，R 3為-CH 2-環丙基，及n為1。在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成5員雜環，R 3為烷基及n為1。在一實施態樣中，R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起形成6員雜環，R 3為烷基及n為1。
根據式I之本發明化合物可藉由具有一或多個原子置換為具有不同原子質量或質量數的原子而被同位素標記。可併入根據式I之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘的同位素。該等同位素的示例分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、和 125I。這些放射性標記的化合物可用於測量生物分佈、組織濃度以及從生物組織(包括投予該種標記化合物的對象)運輸和排泄的動力學。經標記的化合物也用於確定治療效力、作用位置和模式，以及候選治療對藥理學重要靶標的結合親和力。因此，某些放射性標記的根據式I之化合物可用於藥物及/或組織分佈研究。放射性同位素氚(即 3H)和碳-14(即 14C)特別適用於此目的，因為彼等易於結合和易於檢測。
用較重的同位素(諸如氘，即 2H)取代可因較大代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如，含氘的化合物之體內半衰期增加。用氘取代氫可減少治療效果所需的劑量，且因此在發現或臨床環境中可為較佳的。
用發射正電子的同位素，諸如 11C、 18F、 15O和 13N取代提供可用於正電子發射斷層攝影術(PET))研究(例如，用於檢查受質受體佔有率(substrate receptor occupancy))的本發明化合物之經標記的類似物。同位素標記的根據式I之化合物通常可藉由熟習該項技術者已知的習用技術或藉由類似於如下所述的製備和實施例部分中描述之方法使用適當同位素標記試劑來製備。
式I化合物的實例包括但不限於：
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 或
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。 		 
抗病毒劑 之治療用途
在某些實施態樣中，本文提供一種預防、改善或治療有需要之個體的病毒感染之方法，該方法包含將治療有效量之式I化合物投予至個體。
在一些實施態樣中，病毒感染係與選自由下列所組成群組之病毒有關：鼻病毒、腺病毒、流行性感冒病毒、呼吸道融合細胞病毒、腸病毒 D68、腸病毒 A71、克沙奇病毒(Coxsackievirus) A16、手足口症(hand, foot, and mouth disease，HFMD)之致病因子、克沙奇病毒(Coxsackievirus) B3、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅病毒、Sindbis病毒(SINV)、登革熱病毒、伊波拉病毒、馬堡病毒(Marburg virus)、克里米亞-岡果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)(CCHF) 正內羅病毒屬(Orthonairovirus)(CCHFV)、黃熱病病毒、Rift谷熱病毒(RVFV)、Omsk出血熱病毒(OHFV)、Kyasanur森林病病毒(KFDV)、Junin病毒、馬丘波病毒(Machupo virus)、薩比亞病毒(Sabia virus)、瓜納瑞托病毒、加里薩病毒(Garissa virus)、伊萊沙病毒(Ilesha virus)、拉薩熱病毒(Lassa fever virus)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸道症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、和嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)。
在特定具體實例中，病毒為冠狀病毒。在特定具體實例中，病毒為腸病毒。在一實施態樣中，病毒為腸病毒 D68。在一實施態樣中，病毒為腸病毒 A71。在一實施態樣中，病毒為克沙奇病毒(coxsackievirus) A16。在一實施態樣中，病毒為克沙奇病毒(coxsackievirus) B3。
在特定具體實例中，病毒為MERS-CoV。在特定具體實例中，病毒為SARS-CoV。在特定具體實例中，病毒為SARS-CoV-2。
在一個實施態樣中，式I化合物(們)可單獨使用，或與其他進一步治療劑和治療程序聯合使用於治療或預防需要該治療或預防之個體的病毒感染。
在一實施態樣中，式I化合物(們)可單獨使用，或與至少一種其他抗病毒療法聯合使用。抗病毒療法的實例包括：皮質類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))；IL-6 抑制劑(例如，托珠單抗(tocilizumab))；病毒進入抑制劑(例如，氯奎(chloroquine)、羥氯奎、恢復期血漿、阿比朵爾(umifenovir))；蛋白酶抑制劑(例如，洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)；PF-07304814；PF-00835231；GC376)；RNA-依賴性RNA 聚合酶(RdRp)抑制劑(例如，瑞德西韋(remdesivir))、和干擾素(例如，IFN-β)。
在一實施態樣中，式I化合物(們)可與RdRp抑制劑組合使用。
在一實施態樣中，式I化合物(們)可與瑞德西韋(remdesivir)組合使用。
在一實施態樣中，式I化合物(們)可單獨使用，或與皮質類固醇聯合使用。
在一實施態樣中，式I化合物(們)可單獨使用，或與地塞米松(dexamethasone)聯合使用。
用於確定治療及/或預防之有效性的各種指標為熟習該項技術者已知的。適當指標的實例包括但不限於病毒負荷量減少、病毒複製減少、血清轉化現象(seroconversion)(在患者血清中檢測不到病毒)之時間減少、臨床結果的發病率或死亡率降低及/或其他疾病反應指標。其他指標包括一項或多項整體生活質量健康指標，諸如疾病持續時間縮短、疾病嚴重程度降低、恢復正常健康和正常活動的時間縮短、以及一種或多種症狀緩解時間縮短。在一實施態樣中，與接受標準護理的個體或未治療的個體相比，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致一種或多種上述指標的降低、緩解或正指示(positive indication)。
在另一實施態樣中，式I化合物(們)減少有需要之個體的病毒負荷量。可使用該項技術中任何已知的方法檢測病毒負荷量的減少。
病毒感染之其他副作用包括促發炎細胞激素之過表現及/或失調。因此，在本發明之一實施態樣中，式I化合物(們)係與治療或預防該類過表現及/或失調之藥劑聯合使用。此等療法的實例包括：抗體(例如，托珠單抗(tocilizumab)、沙利姆單抗(sarilumab)、克拉珠單抗(clazakizumab)、奧洛珠單抗(olokizumab)、西妥昔單抗(siltuximab)；皮質類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))；合成蛋白質(例如，阿納金拉(anakinra))；及Janus激酶抑制劑(例如，魯索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、費德拉替尼(fedratinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、菲戈替尼(filgotinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、甘多替尼(gandotinib)、來他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)、帕克替尼(pacritinib)、阿布羅替尼(abrocitinib)、BMS-986165)。
因此，在本發明之一實施態樣中，式I化合物(們)係與抗體聯合使用。在本發明之一實施態樣中，式I化合物(們) 係與合成蛋白質(們)聯合使用。在本發明之一實施態樣中，式I化合物(們)與Janus激酶抑制劑(們)聯合使用。
在另一實施態樣中，本發明關於組成物，其包含一或多種本發明之抗病毒劑和醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。該等組成物進一步包含一或多種如上所述的其他治療活性成分。 醫藥組成物和投予
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量之至少一種根據式I之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合。包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，與其他治療劑聯合之醫藥組成物亦為本發明之部份。
術語「醫藥」如本文所用係指係欲用於治癒、治療、或預防疾病且已經過美國食品藥物檢驗局(U.S. Food and Drug Administration)(或非美國之其同等單位)核准過程而認可為處方或非處方藥產物之化學物質。關於該等組成物之調配與投予的技術之細節可參見 Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21 stEdition (Mack Publishing Co., Easton, PA)和Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions：2 ndEdition (Marcel Dekker, Inc, New York)。為了製備本發明之抗病毒劑(類)的醫藥或無菌組成物，該(等)化合物係與醫藥上可接受的載劑或賦形劑摻合。參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia ： National Formulary,Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)。
治療劑和診斷劑之調配物可藉由與可接受的載劑、賦形劑、或安定劑混合而製備成例如冷凍乾燥粉末、漿料、水溶液或懸浮液形式(參見例如Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY；Gennaro (2000) Remington ： The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY；Avis, et al. (eds.)(1993) Pharmaceutical Dosage Forms ： Parenteral Medications,Marcel Dekker, NY；Lieberman, et al. (eds.)(1990) Pharmaceutical Dosage Forms ： Tablets,Marcel Dekker, NY；Lieberman, et al. (eds.)(1990) Pharmaceutical Dosage Forms ： Disperse Systems,Marcel Dekker, NY；Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。
本發明化合物或組成物單獨或與其他治療劑組合投予之毒性與治療效力可藉由標準醫藥程序以細胞培養物或實驗動物測定，例如測定LD 50(50%族群致死的劑量)和ED 50(在50%的族群中治療有效的劑量)。毒性與治療效力之間的劑量比為治療指數(LD 50/ED 50)。從此等細胞培養分析及動物研究得到之數據可用於調配供人類使用之劑量範圍。該等化合物之劑量較佳係在包括毒性很低或沒有毒性之ED 50的循環濃度範圍內。該劑量可能在此範圍內改變，取決於所使用之劑型及投予途徑而定。
在另一實施態樣中，與本發明之抗病毒劑聯合投予至個體之其他治療劑係依據Physicians' Desk Reference 2003(Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日)。
投予模式可改變。為了本文目的，醫藥組成物可藉由各種方式(包括非腸胃外、腸胃外、藉由吸入噴液、局部或經直腸)以包含醫藥上可接受的載劑、佐劑、和媒液之調配物投予。「非腸胃外投予」包括口服、頰、舌下、局部、穿皮、眼睛、耳、鼻、直腸、子宮頸、肺、黏膜與陰道途徑。術語腸胃外如本文所用包括但不限於以各種輸注技術進行之皮下、靜脈內、肌內、動脈內、皮內、鞘內和硬膜外注射。動脈內與靜脈內注射如本文所用包括透過導管的投予。術語口服如本文所用包括(但不限於)口服或藉由舌下或頰途徑遞送。
醫藥組成物可呈適合於所欲投予方法之任何形式。當用於口服使用時，例如可製成錠劑、片劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供口服使用之組成物可根據該項技術已知用於製造醫藥組成物之任何方法製備，且該等組成物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、和防腐劑，以便提供適口之製劑。含有與適合於製造錠劑之非毒性醫藥上可接受的賦形劑摻合的藥物化合物之錠劑是可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒劑和崩散劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；結合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑；諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗佈或可藉由已知技術(包括腸溶衣、結腸溶衣、或微膠囊化)塗佈，以延緩在胃腸道中崩散與吸收，及/或提供長期的持續效用。例如時延材料(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可單獨使用或與蠟組合使用。
當所揭示之化合物或其鹽以結構命名或描述時，應理解，該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特別是水合物))可以晶形、非晶形或其混合物的形式存在。該化合物或其鹽、或其溶劑合物(特別是水合物)亦可呈現多晶形現象(亦即以不同晶形發生的能力)。此等不同晶形通常稱為「多晶形」。應理解，當以結構命名或描述時，所揭示化合物、或其溶劑合物(特別是水合物)亦包括其所有多晶形。多晶形具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上不同。多晶形可具有不同物理性質諸如密度、形狀、硬度、安定性及溶解性質。多晶形通常呈現不同熔點、IR光譜及X-射線粉末繞射圖，其可用於鑑別。熟悉此項技術者應了解：例如藉由改變或調整化合物結晶或再結晶期間所使用之條件，可產生不同多晶形。
就呈晶形之本發明化合物或其鹽的溶劑合物而言，技術人員將了解，可形成醫藥上可接受的溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶劑合物可涉及非水性溶劑，諸如乙醇、異丙醇、二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、和乙酸乙酯，或彼等可涉及併入晶格中作為溶劑之水。其中水為進入晶格中之溶劑的溶劑合物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量之水合物以及含有可變水量之組成物。本發明包括所有該等溶劑合物。
因為本發明化合物(類)之鹽類在醫學方面的潛在用途，所以彼等較佳為醫藥上可接受的。適當醫藥上可接受的鹽類包括彼等說明於P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection, and Use, 2 nded. (Wiley-VCH：2011)以及 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 thed. (Mack Publishing, Easton PA：1990)以及 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy, 19 thed. (Mack Publishing, Easton PA：1995)中者。
代表性醫藥上可接受的鹽包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基苯間二酚酸鹽、海巴明(hydrabamine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖酸酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)、三氟乙酸鹽及戊酸鹽。醫藥上可接受的鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。在此情形中，醫藥上可接受的鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受的鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
本發明化合物之鹽可藉由該項技術已知的任何適當方法製備，包括使用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等)處理，或使用有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、甲酸、藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖基酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸酸、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸酸、甲磺酸、乙磺酸、或類似物)處理游離鹼。
醫藥上可接受的鹽可使用提供醫藥上可接受的陽離子之鹼製造，包括鹼金屬鹽類(尤其是鈉和鉀)、鹼土金屬鹽類(尤其是鈣和鎂)、鋁鹽類與銨鹽類、鋅，以及由生理上可接受的有機鹼類(諸如二乙胺、異丙胺、乙醇胺、苄乙二胺(benzathine)、苄乙胺(benethamine)、胺丁三醇(tromethamine)(2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)、嗎啉、依泊胺(epolamine)、哌啶、哌𠯤、甲吡啶、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、丹醇(deanol)、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因、二苯甲基哌啶、脫氫松香胺、葡糖胺、柯林鹼、奎寧、喹啉酮、三級丁胺(erbumine)和鹼性胺基酸類(諸如離胺酸和精胺酸))製造之鹽類。
若含有鹼性胺或其他鹼性官能基之化合物係以鹽分離時，則該化合物之對應游離鹼形式可藉由該項技術已知的任何適當方法製備，包括使用無機或有機鹼(適當地具有pKa高於該化合物之游離鹼形式的無機或有機鹼)處理該鹽。同樣地，若含有磷酸二酯、硫代磷酸二酯、或其他酸性官能基的化合物係以鹽分離時，則該化合物之對應游離酸形式可藉由該項技術已知的任何適當方法製備，包括使用無機或有機酸(適當地具有pKa低於該化合物之游離酸形式的無機或有機酸)處理該鹽。
如本文所述，化合物或其醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑合物或醫藥上可接受的水合物之有效量就特定患者而言可取決於因素諸如待治療的病況、患者的總體健康、投予的劑量和途徑、及副作用的嚴重性而改變。
與另外治療劑共同投予之方法在該項技術中為已知的(Hardman, et al. (eds.)(2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed., McGraw-Hill, New York, NY；Poole and Peterson (eds.)(2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice ： A Practical Approach,Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA)。通常，共同投予或一起投予顯示以二或更多種藥劑治療個體，其中該等藥劑可以同時或在不同時間投予。例如該等藥劑可以單獨投予遞送至單一個體，彼等可基本上同時或不同時間，且彼等可以藉由相同或不同投予途徑。該等藥劑可以相同投予(例如相同調配物)遞送給單一個體，使得彼等在相同時間藉由相同投予途徑投予。
通常，本發明化合物之各投予包含個體的介於約10 mg至約2000 mg，例如從約10 mg至約50 mg，從約50 mg至約100 mg，從約100 mg至約250 mg，從約250 mg至約500 mg，從約500 mg至約1000 mg，從約1000 mg至約2000 mg。在一實施態樣中，式I化合物(們)係以約10 mg至約2000 mg之劑量投予。在一實施態樣中，式I化合物(們)係以約10 mg至約2000 mg之劑量投予。在一實施態樣中，式I化合物(們)係以約10 mg至約200 mg之劑量投予。在一實施態樣中，式I化合物(們)係以約100 mg至約1000 mg之劑量投予。 一般合成方法
所有合成化學均在標準實驗玻璃器皿中進行，除非實例中另有指示。商品試劑係以其接收時之狀態使用。微波反應係在使用儀器軟體控制加熱時間和壓力之Biotage Initiator中進行。分析型LC/MS係以Agilent 1290 infinity，Mass：6150 SQD(ESI/APCI)或Agilent 1200 SERIES，Mass：6130SQD(ESI/APCI)進行；可變波長檢測器和Agilent 6130單一四極質譜儀，使用Chemistation軟體之交替正離子與負離子掃瞄。滯留時間係由挑出之220 nm UV層析圖決定。HPLC係以使用Empower軟體之Waters 2695系統與可變波長檢測器進行。滯留時間係由挑出之210 nm和300 nm UV層析圖決定。 1H NMR係以Bruker Avance 400於400 MHz下或Bruker Avance DRX-500於500 MHz下使用Topspin軟體進行。對於複雜之分裂模式(splitting pattern)，將表觀分裂列表。分析型薄層層析法係以矽石進行(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G，0.2 mm，UV254顯示劑)，並在UV光下顯現。矽膠層析法係手動進行，或使用Grace自動化層析法進行梯度溶淅。熔點係使用Büchi B-540熔點測定器收集。
在一方法(反應流程1)中，合成製備可源自(R)-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮[102029-44-7] II與III的醯化，其中Lv係定義為脫離基諸如鹵素原子或混合酸酐，諸如-OC(O) tB。在其他情况下，Lv 也可定義為磺酸酯，諸如-OSO 2CH 3(甲磺酸酯)、-OSO 2CF 3(三氟甲磺酸酯)或-OSO 2Ar，其中Ar為4-甲基苯基(甲苯磺酸酯)。所形成的N-醯基-㗁唑啉酮IV可在最初由Evans, D.A.; et al., JACS, 1990, pp. 8215描述的條件下與苯甲氧基甲基氯進行不對稱烷基化反應，以形成V的(R,S) 非鏡像異構物。接著可使V之烯烴進行臭氧或高碘酸鹽氧化裂解以形成醛VI。在使用苯甲基的胺如諸如4-甲氧基-苯甲基胺之還原胺化條件下，VI可轉化為環狀內醯胺VII。VII之苯甲基的醚可經由催化氫化除去以形成醇VIII。接著可將中間物VIII 轉化為IX，其中Lv如上述所定義。用疊氮化鈉置換IX的Lv基團可產生X。將X的疊氮化物暴露於適當還原條件可用於形成一級胺XI。α-氯酮XII可利用文獻中已知的方法以3-步方法經由其對應α-重氮酮而從胺基酸(其中P 1為胺甲醯基保護基)製造。XI與XII在鹼性條件下的N-烷基化可用於形成中間物XIII。新形成的 XIII二級胺可用適當試劑保護，其中P 2為與P 1不同的胺甲醯基保護基，產生中間物XIV。若同時從內醯胺中去除苯甲基的基團，則將P 1從XIV中選擇性脫保護可產生一級胺XV或XVa。中間物XVI或XVIa可利用醯胺形成反應分別從XV或XVa與R 1-CO 2H或R 1-C(O)Lv產生，其中R 1和Lv如上述所定義。二級胺XVII或XVIIa可分別藉由XVI或XVIa的去保護來製備。此外，內醯胺XVII之苯甲基的基團可用 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 (DDQ) 或在酸性條件下用三氟乙酸(TFA)去除。在鹼性條件下，將XVII或XVIIa暴露於R 4-Lv，其中R 4和Lv如上述所定義，可分別形成XVIII或式I之化合物，其中Z為CH 2。用DDQ或TFA從XVIII的內醯胺氮中除去苯甲基的基團可提供式I化合物，其中Z為CH 2。 反應流程1
Figure 02_image296
在另一種方法(反應流程2)中，中間物XVa可藉由稍微修改的路徑合成。II 的氮原子可用 XIX或XIXa醯化，其中Lv定義為脫離基諸如鹵素原子或混合酸酐諸如OC(O) tBu。當R為Br時，XXa可用疊氮化鈉轉化為疊氮化物XX。可進行羥甲基或苯甲氧基甲基之不對稱地引入XX以分別產生XXI或XXIa。將XXI的疊氮化物或XXIa的疊氮化物和苯甲基醚同時之還原，接著環化可產生內醯胺XXII。接著可將XXII的羥基轉化為XXIII中的脫離基，其中Lv係定義於上。XXIII之脫離基的置換可產生疊氮化物XXIV，其可還原至一級胺XXV。胺與α-氯酮XII的烷基化可形成中間物XXVI。XXVI的二級胺可用適當試劑保護，其中P 2為與P 1不同的胺甲醯基保護基，產生中間物XXVII。將P 1從XXVII選擇性脫保護可產生一級胺XVa。 反應流程2
Figure 02_image298
在第三種方法(反應流程3)中，合成係以內醯胺中間物IX開始。2-(丙-2-亞基)肼-1-甲酸三級-丁酯[16689-34-2] XXVIII的烷基化可在相轉移條件進行以提供醯肼XXIX。將XXIX暴露於HCl可形成肼中間物XXX。在各種醯胺形成條件下，XXX和N-保護的胺基酸XXXI，其中P 1係定義於上，可產成醯肼XXXII。可用適當試劑保護醯肼XXXII，其中P 2為與P 1不同的胺甲醯基保護基，產生中間物XXXIII。若同時從內醯胺中除去苯甲基的基團，則將P 1從XXXIII選擇性去保護可產生中間物XXXIV或XXXIVa。中間物XXXV或XXXVa可使用醯胺形成反應分別與R 1-CO 2H或R 1-C(O)Lv而從XXXIV或XXXIVa產生，及其中R 1和Lv係定義於上。醯肼XXXVI或XXXVIa可分別藉由XXXVI或XXXVa的去保護來製備。此外，內醯胺XXXVI的苯甲基的基團可用DDQ或在酸性條件下用TFA去除。在鹼性條件下，將XXXVI或XXXVIa暴露於R 4-Lv，其中R 4和Lv係定義於上，可分別形成XXXVII或式I之化合物，其中Z為NH。用DDQ或TFA從XXXVII的內醯胺氮中除去苯甲基的基團可提供式I化合物，其中Z為NH。 反應流程3
Figure 02_image300
實例
實例1：((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物1
Figure 02_image302
根據下列多步驟程序製備化合物1。
Figure 02_image304
Figure 02_image306
Figure 02_image308
Figure 02_image310
Figure 02_image312
Figure 02_image314
步驟 1： (R)-4- 苯甲基 -3-( 戊 -4- 烯醯基 ) 㗁唑啶 -2- 酮(1)
將新戊醯氯(97 mL，0.79 mol，1.4 equiv.)在-78°C下加至4-戊烯酸(75 mL，0.734 mol，1.3 equiv.)和Et 3N (140 mL，1.005 mol，1.78 equiv.)在無水THF (1.5 L)中之攪拌溶液。將反應混合物逐漸加熱至0°C經1 h並在相同溫下攪拌另外1 h。在分液瓶中，將(R)-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮(100 g，0.564 mol，1 equiv.)在無水THF (1 L)中之溶液冷卻至-78°C，於是慢慢地添加nBuLi (在己烷中之2.5 M，237 mL，592 mmol，1.05 equiv.)。將溶液在-78°C下攪拌1 h。將裝有混合酸酐的燒瓶冷卻至 -78°C，並將㗁唑啶酮的鋰陰離子通經由管轉移到混合酸酐中。在-78°C下攪拌1 h之後，將反應混合物慢慢加熱至rt並攪拌6 h。將反應在0°C下用飽和NH 4Cl (500 mL)淬滅，將該等層分離，並用EtOAc (3 x 200 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將所得粗製化合物藉由管柱層析法使用20-30% EtOAc/石油醚(v/v)作為溶析液純化以提供呈無色油之(R)-4-苯甲基-3-(戊-4-烯醯基)㗁唑啶-2-酮(1)(125 g，85.6%)。TLC：R f0.2 (20% EtOAc/石油醚)；C 15H 17NO 3； 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.35–7.26 (m, 3H), 7.21–7.19 (m, 2H), 5.93-5.83 (m, 1H), 5.13–5.02 (m, 2H), 4.69–4.65 (m, 1H), 4.22–4.15 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 1H), 3.12–2.99 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.48–2.43 (m, 2H)；LC/MS：Rt = 2.03 min (96.7%)；m/z 260.4 [M+H] +；HPLC：98% (6.61 min) X-Bridge C18 (50 mm X 4.6 mm，3.5μm)。
步驟 2： (R)-4- 苯甲基 -3-((S)-2-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 戊 -4- 烯醯基 ) 㗁唑啶 -2- 酮(2)
經由注射器將TiCl 4(56 mL，507 mmol，1.05 equiv.)滴加至(R)-4-苯甲基-3-(戊-4-烯醯基) 㗁唑啶-2-酮(1)(125 g，482 mmol，1 equiv.)在CH 2Cl 2(1.25 L)中於0°C下之攪拌溶液。將混合物在0°C下攪拌30 min並接著添加DIPEA (92.5 mL，531 mmol，1.1 equiv.)。將混合物在0°C下攪拌30 min並接著添加苯甲基氯甲基醚(134 mL，965 mmol，2 equiv.)，並將所得混合物在0°C下攪拌另3 h。3 h之後。在0°C下將反應混合物用1 L的飽和NaHCO 3EtOAc淬滅。用CH 2Cl 2(3 x 300 mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和NaHCO 3(2 x 500 mL)和鹽水(500 mL)洗滌。將有機層以Na 2SO 4乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法以100-200矽膠使用20-30% EtOAc/石油醚(v/v)作為溶析液純化以提供呈無色油之(R)-4-苯甲基-3-((S)-2-((苯甲氧基)甲基)戊-4-烯醯基)㗁唑啶-2-酮(2)(132 g，72.5%)。
TLC：R f0.2 (20% EtOAc/石油醚)；C 23H 25NO 4； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.32–7.30 (m, 4H), 7.29–7.24 (m, 4H), 7.22–7.17 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.07 (d, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 10.2, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.17–4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 9.2, 13.6 Hz, 1H), 2.5–2.4 (m, 1H), 2.39–2.29 (m, 1H)；LC/MS：Rt = 2.21 min (95.5%)；m/z 380.5 [M+H] +； HPLC：98% (7.12 min.) Acquity UPLC BEH C18 (100 mm X 2.1  mm) 1.7μm)。
步驟 3： (S)-4-((R)-4- 苯甲基 -2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 )-3-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-4- 側氧基丁醛(3)
將2,6 二甲吡啶(81 mL，686 mmol，2 equiv.)、OsO 4(在H 2O中之4%，21.8 mL，0.01 equiv.)和NaIO 4(293 g，1.372 mol，4 equiv.)加至(R)-4-苯甲基-3-((S)-2-((苯甲氧基)甲基)戊-4-烯醯基)㗁唑啶-2-酮(2)(130 g，343 mmol，1 equiv.)在1,4-二㗁烷和水(3：1，2.6 L)中在0°C下之攪拌溶液。將混合物在0°C下攪拌至 rt經6 h。以TLC和 LC/MS監測反應的進展。化合物(2)完全消耗後，將殘餘溶劑蒸發並用CH 2Cl 2(3 x 500 mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和NaHCO 3(2 x 500 mL)、鹽水(2 x 300 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將粗製殘餘物藉由管柱層析法以100-200矽膠使用15-25% EtOAc/石油醚(v/v)作為溶析液純化以得到呈無色油之(S)-4-((R)-4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-3-((苯甲氧基)甲基)-4-側氧基丁醛(3)(92 g，70%)。TLC：R f0.3 (50% EtOAc/石油醚)；C 22H 23NO 5； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 9.7 (s, 1H), 7.35–7.23 (m, 8H), 7.17–7.16 (m, 2H), 4.71–4.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49–4.46 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17–4.11 (m, 1H), 3.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23–3.16 (m, 2H), 2.79–2.66 (m, 2H)；LC/MS：Rt = 1.97 min (59%)；m/z 382.3 [M+H] +。
步驟 4： (3S)-3-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-1-(1-(4- 甲氧基苯基 )- 乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮(4)
將在MeOH中之 4M HCl (88 mL，354 mmol，1.5 equiv.)加至外消旋1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺 (43 g，283 mmol，1.2 equiv.)在MeOH (450 mL)中之冷卻至 0°C的攪拌溶液。3 h之後，將殘餘溶劑在減壓下蒸發以得到呈白色固體之外消旋1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽。在分液瓶中，(S)-4-((R)-4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-3-((苯甲氧基)甲基)-4-側氧基丁醛(3)(90 g，236 mmol，1.0 equiv.)在THF和EtOH(4：1，1.8 L)中冷卻至0°C之溶液添加外消旋1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺 鹽酸鹽、NaOAc (77.4 g，944 mmol，4.0 equiv.)和NaCNBH 3(29.6 g，472 mmol，2.0 equiv.)。在0°C下攪拌30 min之後，將反應混合物加熱至rt並攪拌12 h。以TLC監測反應。化合物(3)完全消耗後，將反應混合物冷卻至0°C並用水(500 mL)淬滅。將殘餘溶劑蒸發，並用EtOAc (3 x 500 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析法以100-200矽膠使用50-75% EtOAc/石油醚(v/v)作為溶析液純化以提供呈無色油之(3S)-3-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(4)(55 g，68%)。TLC：R f0.1 (50% EtOAc/石油醚)；C 21H 25NO 3； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.36–7.25 (m, 5H), 7.23–7.16 (m, 2H), 6.87–6.83 (m, 1H), 6.74–6.72 (m, 1H), 5.47–5.42 (m, 1H), 4.57–4.47 (m, 2H), 3.80–3.70 (m, 5H), 3.32–3.21 (m, 1H), 2.99–2.84 (m, 1H), 2.75–2.68 (m, 1H), 2.14–2.04 (m, 1H), 1.99–1.93 (m, 1H), 1.48 (t, J = 8.0 Hz, 3H)；LC/MS：Rt = 2.10 min (36.5%), 2.14 min (52.8%)；m/z 340.2 [M+H] +。
步驟5： (3S)-3-( 羥甲基 )-1-(1-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮(5)
將(3S)-3-((苯甲氧基)甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(4)(55 g，162 mmol，1 equiv.)在1 L parr搖動器燒瓶中溶解於EtOH (220 mL)中。在rt下添加Pd/C觸媒(2.75 g，5% (w/w)，50%濕)並在80 psi氫氛圍下於60°C攪拌24 h。以TLC和 LC/MS監測反應的進展。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並用10% MeOH/CH 2Cl 2(2 × 100 mL)洗滌。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法以100-200矽膠使用5% MeOH/CH 2Cl 2(v/v)作為溶析液純化以提供呈白色固體之(3S)-3-(羥甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(5)(28 g，70%)。TLC：R f0.1 (50% EtOAc/石油醚)；C 14H 19NO 3； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.22–7.17 (m, 2H), 6.88–6.85 (m, 2H), 5.46–5.39 (m, 1H), 3.89–3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75–3.67 (m, 1H), 3.31–3.25 (m, 1H), 3.01–2.89 (m, 1H), 2.78–2.60 (m, 1H), 2.07–2.02 (m, 1H), 1.76–1.61 (m, 2H), 1.52–1.49 (m, 3H)；LC/MS：Rt = 1.41 min (97.6%)；m/z 250.1 [M+H] +。
步驟6： 甲磺酸 ((3S)-1-(1-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基酯(6)
將甲磺醯氯(13 mL，168 mmol，1.5 equiv.)慢慢地加至(3S)-3-(羥甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(5)(28 g，112 mmol.，1.0 equiv.)和Et 3N (47 mL，336 mmol，3.0 equiv.)在無水二氯甲烷(140 mL)中在0°C下冷卻之攪拌溶液。將混合物在0°C下攪拌並逐漸加熱至rt經3 h。以TLC監測反應進展。(5)消耗之後，添加水(100 mL)並用二氯甲烷(2 × 80 mL)萃取反應混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以產生呈黃色液體之粗製甲磺酸((3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基酯(6)(40 g，定量的)，其無需進一步純化即可使用於下一步驟中。TLC：R f0.3 (50% EtOAc/石油醚)；C 15H 21NO 5S； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.22–7.18 (m, 2H), 6.88–6.85 (m, 2H), 5.43–5.40 (m, 1H), 4.53–4.49 (m, 1H), 4.45–4.41 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.32–3.28 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.93–2.89 (m, 1H), 2.80–2.78 (m, 1H), 2.20–1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H)；LC-MS：Rt = 1.61 min (33.8%), 1.64 min (58%)；m/z 328.17 [M+H] +。
步驟 7： (3S)-3-( 疊氮基甲基 )-1-(1-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮(7)
在0°C下將NaN 3(12 g，183 mmol，1.5 equiv.)加至甲磺酸((3S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基酯(6)(40 g，122 mmol，1.0 equiv.)在DMF(200 mL)中之攪拌溶液並將所得反應混合物在氮氛圍下在70°C下攪拌4 h。以TLC和 LC/MS監測反應進展。(7)完全消耗後，將反應混合物冷卻至rt，並添加冰-水(200 mL)。用EtOAc (3 x 200 mL)萃取水層，將合併的有機萃取物用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製殘餘物藉由管柱層析法使用20-30% EtOAc/石油醚(v/v)作為溶析液純化以得到呈無色液體之(3S)-3-(疊氮基甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(7)(27 g，88%，經過2個步驟)。TLC：R f0.5 (50% EtOAc/石油醚)；C 14H 18N 4O 2； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.22–7.20 (m, 2H), 6.88–6.85 (m, 2H), 5.48–5.43 (m, 1H), 5.46–5.43 (m, 1H), 3.80–3.60 (m, 4H), 3.32–3.23 (m, 1H), 2.97–2.88 (m, 1H), 2.72–2.64 (m, 1H), 2.15–2.09 (m, 1H), 1.90–1.81 (m, 1H), 1.50 (t, J = 6.8 Hz, 3H)；LC-MS：Rt = 1.81 min (37.1%), 1.83 min (53%)；m/z 275.2 [M+H] +。
步驟 8：( 3S)-3-( 胺甲基 )-1-(1-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮(8)
將THF (135 mL)和Pd/C觸媒(1.35 g，5% (w/w)，50%濕)加至在500 mL parr 搖動器瓶中之(3S)-3- (疊氮基甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基) 吡咯啶-2-酮(7)(27 g，98.5 mmol，1.0 equiv.)。將非均勻反應混合物在60 psi氫氛圍下於rt攪拌12 h。以TLC和LC/MS監測反應進展。反應完成之後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 × 100 mL)洗滌。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法以100-200矽膠，使用在CH 2Cl 2中之5-10% MeOH (v/v)作為溶析液純化以提供呈灰白色半固體之(3S)-3-(胺甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(8)(23 g，94%)。TLC：R f0.10 (10% MeOH/CH 2Cl 2)；C 14H 20N 2O 2； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ  8.02 (bs, 2H), 7.21–7.19 (m, 2H), 6.91–6.89 (m, 2H), 5.20–5.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39–3.26 (m, 1H), 3.07–3.06 (m, 1H), 2.96–2.71 (m, 3H), 2.25–2.10 (m, 1H), 1.76–1.64 (m, 1H), 1.45–1.42 (m, 3H)；LC/MS：Rt = 1.05 min (97.1%)；m/z 249 [M+H] +。
步驟 9： (S)-3-( 胺甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮(9)粗製
將在水(115 mL)中之亞硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrite，CAN)(152 g，278 mmol，3.0 equiv.)在0°C下加至(3S)-3-(胺甲基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(8)(23 g，92.7 mmol，1.0 equiv.)在乙腈(3：1，345 mL)中之攪拌溶液。將上述混合物在0 oC至rt 下攪拌6 h。以TLC和 LC/MS監測反應進展。化合物(8)完全消耗後，將溶劑蒸發並用Et 2O (2 x 100 mL)萃取水層。將水層在0°C下慢慢地添加飽和NaHCO 3(200 mL)，將固體過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到粗製(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)(10.5 g，定量的)。粗製化合物無需進一步純化即可使用於下一步驟中。TLC：R f= 0.1 (20% MeOH/CH 2Cl 2)；Rt = 0.30 min (99.3%)；m/z 115 [M+H] +。
步驟 10： (S)-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(10)
將固體 NaHCO 3(23 g，276 mmol，3.0 equiv.)和(Boc) 2O (31 mL，138 mmol，1.5 equiv.)在0°C下加至粗製(S)-3-(胺甲基) 吡咯啶-2-酮(9)(10.5 g，92.1 mmol，1.0 equiv.) 在乙腈(105 mL)和H 2O (315 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在 0°C至 rt下攪拌10 h。並以TLC和LC-MS監測。(9)消耗之後，將殘餘溶劑蒸發，並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (3 x 100 mL)萃取水相。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法使用在CH 2Cl 2中之3% MeOH (v/v)作為溶析液純化以提供呈無色膠狀液體之(S)-((2-側氧基吡咯啶-3-基) 甲基 胺甲酸三級-丁酯(10)(19 g，95%，經過2個步驟)。TLC：R f= 0.25 (10% MeOH/CH 2Cl 2)；C 10H 18N 2O 3； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.98 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.50–3.48 (m, 1H), 3.36–3.25 (m, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.29–2.24 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), LC/MS：Rt = 1.38 min (99.5%)；m/z 215.1 [M+H] +。
步驟 11： (S)-3-( 胺甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮(9) 純
將TFA (40 mL，532 mmol，6.0 equiv.)在0°C下加至(S)-((2-側氧基吡咯啶-3-基) 甲基) 胺甲酸三級-丁酯(10)(19 g，88.7 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(190 mL)中之攪拌溶液並將所得反應混合物在 rt下攪拌12 h.，直到 TLC顯示起始材料消耗。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在CH 2Cl 2(100 mL)中 3-4次和再濃縮以移除過量TFA。將粗製TFA鹽溶解於在CH 2Cl 2中之10% MeOH(150 mL)中並在0°C下以Amberlyst A21成鹼性。將樹脂過濾並用在CH 2Cl 2中之20% MeOH(3 × 50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到呈棕色膠狀液體之(S)-3-(胺甲基) 吡咯啶-2-酮(9)(9 g，90%)，其無需進一步純化即可使用於下一步驟中。TLC：R f0.1 (20% MeOH/CH 2Cl 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 3.20–3.16 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 2.50–2.44 (m, 1H), 2.22–2.14 (m, 1H), 1.83–1.73 (m, 1H,)；LC-MS：Rt = 0.28 min (95.5%)；m/z 115 [M+H] +。
步驟 12： ((3S)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-((((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(12)
將(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)(1.0 g，8.77 mmol，1.0 equiv.)和((1S)-3-甲基-1-(氧𠰂-2-基)丁基)胺甲酸三級-丁酯(11)(Konno et al. Synthesis 2003, 14, p. 2161–2164)(2.0 g，8.77 mmol，1.0 equiv.)在IPA (60 mL)中之溶液；在70 °C下攪拌18 h。將反應混合物在減壓下濃縮以產生粗製產物。將此藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液純化以提供呈灰白色固體之((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(1.2 g，40%) ，呈非鏡像異構物混合物。C 17H 33N 3O 4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82–8.63 (bs, 1H), 8.04–7.97 (m, 1H), 6.70–6.51 (m, 1H), 5.71–4.92 (m, 1H), 3.59–3.33 (m, 2H), 3.19–3.16 (m, 4H), 3.0–2.94 (m, 2H), 2.84–2.68 (m, 2H), 2.31–2.22 (m, 1H), 1.84–1.77 (m, 1H),1.56–1.54 (m, 1H), 1.38–1.32 (m, 10H), 0.88–0.82 (m, 6H)；LC/MS (ELSD)：Rt= 1.46 min (99.1%)；m/z 344.3 [M+H] +。
步驟 13： ((3S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(13)
將Et 3N (0.28 mL，2.04 mmol，2.0 equiv.)、氯乙醯氯(90 µL，1.12 mmol，1.1 equiv.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(350 mg，1.02 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌4 h。以TLC (12)完全消耗後，將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用CH 2Cl 2(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥及濃縮。將粗製產物藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液純化以得到呈灰白色固體之((3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基) 胺甲酸三級-丁酯(13)(0.25 g，58%)，呈非鏡像異構物混合物。C 19H 34ClN 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73–7.67 (m, 1H), 6.68–6.27 (m, 1H), 5.34–5.21 (m, 1H), 4.52–4.23 (m, 2H), 3.76–3.62 (m, 2H), 3.52–3.41 (m, 2H), 3.31–3.08 (m 4H), 2.67–2.50 (m, 1H), 2.30–2.03 (m, 1H), 1.73–1.66 (m, 1H), 1.56–1.54 (m, 1H), 1.38 (m, 10 H), 1.26–1.21 (m, 1H), 0.88–0.83 (m 6H). LC/MS：Rt = 3.91 min (26.2%) & 3.99 min (68.8%)；m/z 420.3 [M+H] +；HPLC：20.9% (9.27 min.) & 77.49 (9.39 min.) X-Bridge C18 (150 mm X 4.6mm，3.5μm)。
步驟 14： ((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物1
將2-碘氧基苯甲酸(IBX)(835 mg，2.98 mmol，5.0 equiv.)加至((3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(13)(250 mg，0.597 mmol，1.0 equiv.)在DMSO (10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將攪拌反應混合物加熱至rt並以LC/MS監測。16h之後，將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅，用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取並用NaHCO 3(3 x 50 mL)，及接著鹽水(2 x 50 mL) 洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥及蒸發以產生殘餘物，將其藉由GRACE急速層析法用在DCM中之10% MeOH作為溶析液純化，產生((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物1 (170 mg，68%產率) C 19H 32ClN 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(如以VT NMR確認觀察之旋轉異構物) δ 7.74–7.64 (m, 1H), 7.48–7.28 (m, 1H), 4.57–4.43 (m, 2H), 4.30–3.97 (m, 3H), 3.61–3.31 (m, 3H), 3.17–3.07 (m, 2H), 2.54–2.46 (m, 1H), 2.20–2.00 (m, 1H), 1.77–1.70 (m, 1H), 1.65–1.58 (m, 1H), 1.47–1.39 (m, 10H), 0.89–0.84 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.08 min (99.4%)；m/z 418.3 [M+H] +；HPLC：98.35% (9.61 min.) X-Bridge C18 (150 mm X 4.6mm，3.5μm)。
實例2：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物2
Figure 02_image316
根據下列二個步驟程序製備化合物2。
Figure 02_image318
步驟 1： N-((S)-3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基己基 )-2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽(14)
將三氟乙酸(0.16 mL，2.038 mmol，5.0 equiv.)加至((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物1 (170 mg，0.407 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(30 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌5 h直到以TLC化合物1消失。將反應混合物濃縮以產生粗製N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)(175 mg)，其無需進一步純化即可使用於下一步驟中。LC/MS (ELSD)：Rt = 1.04 min (74.7%)；m/z 318.2 [M+H] +。
步驟 2： N-((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 )-4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺，化合物2
將HATU (232.1 mL，0.61 mmol，1.5 equiv.)、NMM (0.134 mL，1.22 mmol，3.0 equiv.)、接著4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(92 mg，0.488 mmol，1.2 equiv.)加至N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)(175 mg，0.407 mmol，1.0 equiv.)在DMF(5 mL)中 在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌6 h.，用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)淬滅，用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (3 x 20 mL)萃取並用冷鹽水溶液(2 x 30 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥及蒸發至殘餘物，使用在DCM中之10% MeOH作為溶析液將其進行GRACE急速層析法以得到N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(20 mg，10%，經過2個步驟) C 24H 31ClN 4O 5； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.78–8.65 (m, 1H), 7.73–7.64 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13–6.98 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68–4.08 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.65–3.31 (m, 2H), 3.16–3.07 (m, 2H), 2.20–2.0 (m, 1H), 1.77–1.50 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.89–0.83 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.08 min (99.9%)；m/z 258.1 [491.2] +；HPLC：98.71% (9.83 min.) X-Bridge C18 (150 mm X 4.6 mm，3.5 μm)。
實例 3：((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物3
Figure 02_image320
根據下列二個步驟程序製備化合物3。
Figure 02_image322
步驟 1： ((3S)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-(N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺基 ) 己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(15)
在0°C下將丙烯醯氯(0.1 mL，1.28 mmol，1.1 equiv.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(400 mg，1.16 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(40 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌3 h。當TLC顯示(12)消耗後，將反應混合物用飽和NaHCO 3淬滅，用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取並用鹽水(2 x 30 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥及蒸發以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10%MeOH作為溶析液將其純化以產生呈非鏡像異構物的混合物之((3S)-2-羥基-5-甲基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(15)(380 mg，82%)。C 20H 35N 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74–7.57 (m, 1H), 6.87–6.25 (m, 2H), 6.13–6.06 (m, 1H), 5.66–5.58 (m, 1H), 5.16–4.71 (m, 1H), 3.77–3.31(m, 6H), 3.16–3.09 (m, 2H), 2.67–2.49 (m, 1H), 2.08–2.03 (m, 1H), 1.74–1.69 (m, 1H), 1.55–1.54 (m, 1H), 1.38–1.23 (m, 11H), 0.92–0.82 (m, 6H)；ELSD：Rt= 3.32 min (53.8%) m/z 398.3 [M+H] +& 3.38 min (41.1%) m/z 398.3 [M+H] +；HPLC：54.09% (4.51 min.) & 38.15% (4.59 min)；Acquity UPLC BEH C18 ( 100 mm X 2.1 mm，1.7 μm)。
步驟 2： ((S)-5- 甲基 -2- 側氧基 -1-(N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺基 ) 己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物3
將IBX (1.6 g，5.74 mmol，6.0 eq)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(15)(380 g，0.957 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(60 mL)中在0°C下之攪拌溶液，在周圍溫度下攪拌24 h。將過飽和NaHCO 3加至反應混合物，用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取並用鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾及蒸發以得到粗製固體，藉由GRACE急速層析法(在CH 2Cl 2中之10% MeOH 溶析液)將其純化以產生((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物3 (0.18 mg，48%) C 20H 33N 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 7.72 (m, 0.5H), 7.64 (bd, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.43 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 0.5H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.85 (m, 0.5H), 6.36 (dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 0.5H), 6.11 (m, 1H), 5.71 (bd, J = 10.0 Hz, 0.5H), 5.56 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 0.5H), 4.62–4.40 (m, 1H), 4.31–4.27 (m, 1H), 4.02–4.01 (m, 1H), 3.60–3.31 (m, 2H), 3.17–3.08 (m, 2H), 2.49–2.44 (m, 1H), 2.20–2.01 (m, 1H), 1.77–1.58 (m, 2H), 1.45–1.39 (m, 11H), 0.89–0.84 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.04 min (98.2%)；m/z 396.3 [M+H] +；HPLC：98.2% (9.41 min.) X-Bridge C18 (150 mm X 4.6 mm，3.5μm)。
實例 4：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物4
Figure 02_image324
根據下列二個步驟程序製備化合物4。
Figure 02_image326
步驟 1： N-((S)-3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基己基 )-N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺三氟乙酸鹽(16)
將三氟乙酸(0.16 mL，2.0 mmol，5.0 equiv.)加至((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物3 (160 mg，0.4 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(25 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌12 h直到TLC 顯示没有化合物3。將反應混合物濃縮以產生粗製N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺三氟乙酸鹽(16)(190 mg；C 15H 25N 3O 3)，其無需進一步純化即可使用於下一反應中。
步驟 2： 4- 甲氧基 -N-((S)-5- 甲基 -2- 側氧基 -1-(N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺基 ) 己 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺，化合物4
將N-甲基 嗎啉(0.21 mL，1.93 mmol，3 equiv.)、HATU (0.36 mg，0.966 mmol，1.5 equiv.)、接著4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(0.147 mg，0.77 mmol，1.2 equiv.)加至N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺三氟乙酸鹽(16)(0.19 g，0.644 mmol，1.0 equiv.)在DMF(30 mL)中在0°C下之攪拌溶液，在rt下攪拌12 h。將反應混合物用冰冷H 2O (30 mL)淬滅，用CH 2Cl 2(2 x 30 mL)萃取並用鹽水(2 x 30 mL)洗滌。將合併的有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，及蒸發以產生殘餘物，藉由使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH的GRACE急速層析法將其純化以產生80 mg (85%)的固體。藉由Prep-HPLC (管柱：KROMOSIL-C18 (150*25MM)，7 µ；動相：在H 2O中之0.1% TFA：CH 3CN梯度：(T % B)：0/25、8/60、9/60、9.1/98、12/98、12.1/25、14/25。流速：22 mL/min) 將此進行進一步純化以產生4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物4(50 mg，12%經過二個步驟)。C 25H 32N 4O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 11.7 (bs, 1H), 8.78 (bs, 0.5H,) 8.70 (m, 0.5H), 7.74 (d, J = 5,5 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 0.5H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H)), 6.85 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 0.5H), 6.12 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 0.5H), 5.60 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 0.5H), 4.80–4.50 (m, 2H), 4.45–4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68–3.40 (m, 2H), 3.17–3.08 (m, 2H), 2.28–1.99 (m, 1H), 1.75–1.60 (m, 4H), 0.95–0.89 (m, 6H). LC/MS：Rt = 2.04 min (96.16%)；m/z 469.3 [M+H] +. HPLC：95.2% (5.41 min.) X-Bridge C18 (50 mm X 4.6 mm，3.5μm)。
實例 5：((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物5
Figure 02_image328
根據下列二個步驟程序製備化合物5。
Figure 02_image330
步驟 1： ((3S)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-(N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺基 (propiolamido)) 己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(17)
將丙烷膦酸酐(T3P)(1.8 mL，2.915 mmol，2.0 equiv.)、DIPEA (0.76 mL，4.35 mmol，3.0 equiv.)和丙炔酸(0.13 mL，2.175 mmol，1.5 equiv.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(500 mg，1.45 mmol，1.0 equiv.)在DMF (10 mL)中冷卻至4 0°C之攪拌溶液。將攪拌反應混合物逐漸加熱至rt並繼續攪拌12 h。TLC 顯示胺12消耗之後，添加飽和NaHCO 3溶液(30 mL)並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 50 mL)萃取。將有機相用冷鹽水(2 x 50 mL)洗滌，合併，及以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮以產生粗製殘餘物。藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH將殘餘物純化以得到呈黃色膠狀液體之((3S)-2-羥基-5-甲基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(17)(170 mg，29%)(非鏡像異構物混合物)。C 20H 33N 3O 5：ELSD：Rt = 1.79 min (68.6%)；m/z 396.32 [M+H] +。
步驟 2： ((S)-5- 甲基 -2- 側氧基 -1-(N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺基 (propiolamido)) 己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物5
將IBX (602 mg，2.15 mmol，5 eq)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(17)(170 mg，0.43 mmol，1.0 equiv.)在DMSO (5 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並以LC/MS監測。攪拌18h之後。將飽和NaHCO 3溶液(20 mL)加至反應混合物，用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取。將有機相用NaHCO 3(2 x 50 mL)、鹽水(2 x 50 mL)洗滌，合併及以無水Na 2SO 4乾燥，過濾及蒸發以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其純化以產生((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物5 (100 mg，59%) C 20H 31N 3O 5： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 5.80–5.50 (m, 1H), 4.98–4.92 (m, 1H), 4.75–4.74 (m, 1H), 4.56–4.25 (m, 2H), 3.94–3.92 (m, 1H), 3.80–3.50 (m, 1H), 3.40–3.28 (m, 2H), 2.67–2.61 (m, 2H), 2.45–2.25 (m, 1H), 2.16–2.06 (m, 1H), 1.72–1.64 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.28–1.25 (m, 1H), 0.96–0.88 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 1.86 min (92.0%)；m/z 394.34 [M+H] +。
實例 6：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物6
Figure 02_image332
根據下列二個步驟程序製備化合物6。
Figure 02_image334
步驟1： N-((S)-3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基己基 )-N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 (propiolamide) 三氟乙酸鹽(18)
將三氟乙酸(94 µL，1.246 mmol，5.0 equiv.)加至((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物5 (98 mg，0.25 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(20 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌6 h。將反應混合物在真空下濃縮以產生N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺(propiolamide)三氟乙酸鹽(18)(120 mg)，其按原樣使用在下一步驟中。LC/MS：Rt = 0.90 min (88.4%)；m/z 294.3 [M+H] +。
步驟 2： 4- 甲氧基 -N-((S)-5- 甲基 -2- 側氧基 -1-(N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺基 (propiolamido)) 己 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺，化合物6
使用如對於化合物4所述之類似條件，將DIPEA (0.15 mL，0.885 mmol，3.0 equiv.)、T3P (0.28 mL，0.442 mmol，1.5 equiv.)、接著4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(84.4 mg，0.442 mmol，1.5 equiv.)加至N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺(propiolamide)三氟乙酸鹽(18)(120 mg，0.295 mmol，1.0 equiv.)在DMF(10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物逐漸加熱至rt並攪拌12 h。藉由TLC和LC/MS，(18)消失後，將飽和NaHCO 3(10 mL)加至混合物並接著用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 50 mL)萃取。將有機層合併，用冷鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其純化以產生呈灰白色固體之4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基(propiolamido))己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物6 (35 mg，30%經過二個步驟) C 25H 30N 4O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.74–8.68 (dd, J = 8.0 Hz, 16.0 Hz, 1H), 7.75–7.67 (m, 1H),  7.36–7.34 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.13–7.09 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74–4.40 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77–3.44 (m, 1H), 3.42–3.07 (m, 2H), 2.56–2.49 (m, 1H), 2.15–2.13 (m, 1H), 1.84–1.57 (m, 4H), 0.95–0.88 (m, 6H). LC/MS：Rt= 3.71 min (98.6%)；m/z 467.27 [M+H] +. HPLC：Rt = 9.66 min (98.3%)；X-Bridge C18 (150 mm X 4.6mm，3.5μm)。
實例7：((S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物7
Figure 02_image336
根據下列二個步驟程序製備化合物7。
Figure 02_image338
步驟1： ((3S)-1-(2- 氟 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(19)
將NMM (0.96 mL，8.744 mmol，4 eq.)、HATU (1.66 g，4.372 mmol，2.0 eq.)、接著2-氟乙酸鈉(自2-氟乙酸乙酯皂化產生)(546.6 mg，5.466 mmol，2.5 eq.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(750 mg，2.186 mmol，1.0 eq.)在DMF(20 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應加熱至rt並攪拌16 h。(以TLC監測反應)。將冰冷H 2O (50 mL)加至反應混合物，並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 70 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將粗製產物純化以產生呈灰白色固體之((3S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(19)(480 mg，LC/MS-98%，55%)。
步驟 2： ((S)-1-(2- 氟 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物7
將IBX (1.08 g，3.87 mmol，6.0 equiv.)加至((3S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(19)(260 mg，0.645 mmol，1.0 equiv.)在DMSO (20 mL)中在rt下之攪拌溶液。24 h之後。添加飽和NaHCO 3溶液並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由GRACE急速層析法用在CH 2Cl 2中之10% MeOH將所得殘餘物純化以得到呈灰白色固體之((S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物7 (250 mg，96%)。C 19H 32FN 3O 5：LC/MS：Rt = 1.71 min (99.4%)；m/z 402.2 [M+H] +。
實例 8：N-((S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物8
Figure 02_image340
根據下列二個步驟程序製備化合物8。
Figure 02_image342
步驟 1： N-((S)-3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基己基 )-2- 氟 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽(20)
將三氟乙酸(0.24 mL，3.11 mmol，5.0 eq.)加至((S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物7 (250 mg，0.623 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(25 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌6 h。將反應混合物在真空下濃縮以產生粗製N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(20)(250 mg)，其無需純化即可用於下一步驟。
步驟2： N-((S)-1-(2- 氟 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 )-4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺，化合物8
將T3P (0.57 mL，0.903 mmol，1.5 eq.)、DIPEA (0.3 mL，1.80 mmol，3.0 eq.)、接著4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(126 mg，0.662 mmol，1.1 eq.)加至N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺(20)(250 mg，0.602 mmol，1.0 eq.)在MeCN (60 mL)中在0°C下之攪拌溶液。使攪拌反應混合物至rt，並以TLC監測。6 h之後，將反應混合物用飽和Na 2HCO 3溶液淬滅，用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 50 mL)萃取並用鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以得到粗製固體，使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其進行GRACE急速層析法以得到呈白色固體之N-((S)-1-(2-氟-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物8 (20 mg，6.8%經過二個步驟)。C 24H 31FN 4O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 11.64 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.73–7.65 (m, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31–5.15 (m, 1H), 4.93–4.83 (m, 1H), 4.60–4.36 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.46–3.39 (m, 1H), 3.15–3.09 (m, 3H), 2.50–2.49 (m, 1H), 2.19–2.0 (m, 1H), 1.74–1.59 (m, 4H), 0.95–0.89 (m, 6H).  LC/MS：Rt = 2.11 min (98.8%)；m/z 475.3 [M+H] +；HPLC：Rt = 9.50 min (97.6%) X-Bridge C18 (150 mm X 4.6 mm，3.5μm)。
實例 9： ((S)-1-((1- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物9
Figure 02_image344
使用實例1中對於化合物1所概述的二步驟程序從((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)製備化合物9，除了將氯乙醯氯替換為氯甲磺醯氯之外。灰白色固體 (220 mg，91%) C 18H 32ClN 3O 6S： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (bs, 1H), 7.36–7.35 (m, 1H), 5.05–4.96 (m, 2H), 4.50–4.31 (m, 2H), 4.09–4.00 (m, 2H), 3.52–3.49 (m, 1H), 3.26–3.10 (m, 4H), 2.16 (bs, 1H), 1.84–1.80 (m, 1H), 1.60 (bs, 1H), 1.38 (s, 10H), 0.88–0.84 (m, 6H)；LC/MS：Rt= 2.14 min (99.4%)；m/z 454.2 [M+H] +。
實例 10：N-((S)-1-((1-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲基)磺醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物10
Figure 02_image346
使用實例中1對於化合物1所概述的二步驟程序從((S)-1-((1-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲基)磺醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(化合物9)製備化合物10，以產生呈灰白色固體之N-((S)-1-((1-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲基)磺醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物10，25%產率，經過2個步驟。C 23H 31ClN 4O 6S： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, VT = 90°C) δ 11.32 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 3.16–3.10 (m, 2H), 2.54–2.51 (m, 1H), 2.17–2.11 (m, 1H), 1.90–1.80 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.95–0.88 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 4.09 min (96.0%)；m/z 527.1 [M+H] +；HPLC：Rt = 10.32 min (96.5%)。
實例 11：4,5-二氯-N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)噻吩-2-甲醯胺，化合物11
Figure 02_image348
使用實例5中對於化合物5所概述的程序從N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)和4,5-二氯噻吩-2-甲酸製備化合物11，16%總產量，呈灰白色固體。C 19H 24Cl 3N 3O 4S： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 9.03 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 8.92( d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.75 (bs, 0.5H), 7.66 (bs, 0.5H), 4.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.55–4.43 (m, 2H), 4.35–4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17–3.08 (m, 2H), 2.54–2.50 (m, 1H), 2.26 (m, 0.5H), 2.02 (m, 0.5H), 1.73–1.61 (m, 4H), 0.93–0.87 (m, 6H). LC/MS：Rt = 2.28 min (98.2%)；m/z 496.1 [M+H] +；HPLC：Rt = 10.48 min (97.6%)。
實例 12：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-氟苯并[b]噻吩-2-甲醯胺，化合物12
Figure 02_image350
使用實例5中對於化合物5所概述的程序從N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)和4-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸製備化合物12，21%總產量，呈灰白色固體。C 23H 27ClFN 3O 4S： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 9.22 (m, 0.5H), 9.12 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 8.38 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (bs, 0.5H), 7.70 (bs, 0.5H), 7.30–7.26 (m, 1H), 4.64–4.15 (m, 6H), 3.62 (m, 0.5H), 3.45-3.35 (m, 1.5H), 3.20–3.09 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.15 (m, 0.5H), 2.01 (m, 0.5H), 1.74–1.65 (m, 4H), 0.96–0.87 (m, 6H). LC/MS：Rt = 2.23 min (96.4%)；m/z 496.2 [M+H]；HPLC：Rt = 10.18 min (96.03%)；X-Bridge C18 (150 mm X 4.6 mm，3.5μm)。
實例 13： N -((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺，化合物13
Figure 02_image352
以一步驟程序從(14)製備化合物13。
Figure 02_image354
步驟 1： N-((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺，化合物13
將EDCI·HCl (314 mg，1.64 mmol，2.0 eq.)、HOAt (0.167 mg，1.23 mmol，1.5 equiv.)和NEt 3(0.4 mL，3.28 mmol，4.0 equiv.)、接著噻吩-2-甲酸(189 mg，1.47 mmol，1.8 eq.)加至N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)(260 mg，0.820 mmol，1.0 eq.)在DMF (20 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將攪拌反應混合物逐漸加熱至rt。以TLC監測反應進展，及攪拌6h之後，添加冰冷H 2O (30 mL)、接著飽和NaHCO 3溶液。將混合物用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 50 mL)萃取並用鹽水(2 x 20 mL)洗滌。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以得到粗製殘餘物，使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH的溶析液將其進行GRACE急速層析法以產生呈白色固體之N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)噻吩-2-甲醯胺，化合物13 (40 mg，16%)。C 19H 26ClN 3O 4S： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75–7.65 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.59–4.10 (m, 5H), 3.61 (m, 0.5H), 3.41–3.37 (m, 1.5H), 3.17–3.07 (m, 2H), 2.54–2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 0.5H), 2.00 (m, 0.5H), 1.75–1.59 (m, 4H), 0.93–0.87 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 3.4 min (95.8%)；m/z 428.1 [M+H] +；HPLC：95.8% (8.927 min.) X-Bridge C18 (150 mm X 4.6 mm，3.5μm)。
實例 14：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺，化合物14
Figure 02_image356
使用實例5中對於化合物5所概述的程序從N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)和苯并呋喃-2-甲酸製備化合物14以產生呈淡棕色固體之N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺，化合物14 (18 mg，11%)：C 23H 28ClN 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 9.15 (m, 0.5H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.69–4.35 (m, 4H), 4.19–4.12 (m, 1H), 3.65–3.37 (m, 2H), 3.16–3.06 (m, 2H), 2.20–1.98 (m, 1H), 1.77–1.61 (m, 4H), 0.93–0.89 (m, 6H). LC/MS：Rt = 2.14 min (97.5%)；m/z 462.2 [M+H] +；HPLC：Rt = 9.63 min (97.8%)；X-Bridge C18 (150 mm X 4.6mm，3.5μm)。
實例 15：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-氟苯并呋喃-2-甲醯胺，化合物15
Figure 02_image358
使用實例5中對於化合物5所概述的程序從N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)和4-氟苯并呋喃-2-甲酸製備化合物15以產生呈淡黃色固體之N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-氟苯并呋喃-2-甲醯胺，化合物15 (20 mg，10%)。C 23H 27ClFN 3O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 9.18 (M, 0.5H), 9.08 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.75–7.64 (m, 2H), 7.59–7.57 (m, 1H), 7.54–7.49 (m, 1H), 7.21(m, 1H), 4.68–4.35 (m, 4H), 4.19–4.12 (m, 1H), 3.45–3.35 (m, 2H), 3.20–3.05 (m, 2H), 2.54–2.49 (m, 1H), 2.20–2.15 (m, 0.5 Hz), 2.04 (m, 0.5H), 1.74–1.62 (m, 4Hz), 0.94–0.84 (m, 6H)； LC/MS：Rt = 3.94 min (98.2%)；m/z 480.2 [M+H] +；HPLC：Rt = 9.83 min (98.1%)。
實例 16：((S)-1-(((苯甲硫基)羰基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物16
Figure 02_image360
根據下列二個步驟程序製備化合物16。
Figure 02_image362
步驟 1： ((2S,3S)-1-((( 苯甲硫基 ) 羰基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(21)
將三乙胺(0.121 mL，0.873 mmol，3.0 eq.)和氯硫代甲酸苯甲酯(81 mg，0.437 mmol，1.5 equiv.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(100 mg，0.291 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(15 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將混合物逐漸加熱至rt並以TLC監測反應的進展。5h之後，添加冰冷H 2O (30 mL)並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 30 mL)萃取。將有機層合併，用aq. sat NaHCO 3(2 x 20 mL)、鹽水(2 x 30 mL)洗滌和以無水Na 2SO 4乾燥。將有機相過濾及在真空下蒸發以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用10% MeOH/CH 2Cl 2作為溶析液將其純化。產生((2S,3S)-1-(((苯甲硫基)羰基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(21)(80 mg，57%)。C 25H 39N 3O 5S： 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.33–7.20 (m, 5H), 5.58 (bs, 1H), 4.80–4.50 (m, 1H), 4.19–4.10 (m, 2H), 3.86–3.72 (m, 2H), 3.63–3.40 (m, 6H), 2.77 (bs, 1H), 2.33 (bs, 1H), 1.9 (bs, 1H), 1.67–1.61 (m, 1H), 1.57–1.50 (m, 1H), 1.42–1.29 (m, 10Hz), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC/MS：Rt = 2.15 min (98.2%)；m/z 494.2 [M+H] +。
步驟 2： ((S)-1-((( 苯甲硫基 ) 羰基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物16
將IBX (272 mg，0.972 mmol，6.0 eq)加至((2S,3S)-1-(((苯甲硫基)羰基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(21)(80 mg，0.162 mmol，1.0 eq.)在DMSO (10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。使反應混合物至rt並攪拌2 h，此時添加飽和NaHCO 3溶液並接著用CH 2Cl 2(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3(2 x 40 mL)和鹽水(2 x 20 mL)進一步洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及蒸發以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用10% MeOH/CH 2Cl 2將其純化以產生呈白色固體之((S)-1-(((苯甲硫基)羰基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(50 mg，63%)。C 25H 37N 3O 5S： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71–7.66 (m, 1H), 7.52–7.12 (m, 5H), 4.46–4.38 (m, 2H), 4.21–3.85 (m, 3H), 3.58–3.30 (m, 2H), 3.16–3.07 (m, 2H), 2.50–2.49 (m, 1H), 2.11–2.10 (m, 1H), 1.79–1.74 (m, 1H), 1.61–1.60 (m, 1H), 1.45–1.20 (m, 12H), 0.89–0.81 (m, 6H)；LC-MS：Rt = 2.35 min (98.6%)；m/z 492.3 [M+H] +；HPLC：Rt = 11.02 min (98.7%)；X-Bridge C18 ( 4.6 x 150 mm) 3.5 μ。
實例 17：乙酸2-(((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基酯，化合物17
Figure 02_image364
使用實例7中對於化合物7所概述的程序從((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)製備化合物17，除了將2-氟乙酸鈉替換為2-乙醯氧基乙酸之外，呈白色固體(24%總)。C 21H 35N 3O 7： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ 7.74–7.64 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.60–4.40 (m, 2H), 4.30–4.15 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.50–3.40 (m, 1H), 3.34–3.29 (m, 1H), 3.18–3.08 (m, 2H), 2.49–2.43 (m, 1H), 2.18 (m, 0.5 H), 2.06 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 2.01 (m, 0.5H), 1.82–1.60 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.44–1.36 (m, 9H), 0.89–0.84 (m, 6H). LC/MS：Rt = 2.06 min (98.1%)；m/z 442.3 [M+H] +；HPLC：Rt = 9.13 min (98.9%).
實例 18：((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸(carbamothioate)S-苯甲酯，化合物18
Figure 02_image366
以二步驟程序從化合物16製備化合物18。
Figure 02_image368
步驟 1： ((S)-3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 硫代胺基甲酸 S- 苯甲酯三氟乙酸鹽(22)
將三氟乙酸(0.14 mL，1.832 mmol，5.0 equiv.)在0°C下加至((S)-1-(((苯甲硫基)羰基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物16 (180 mg，0.366 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(6 mL)中之攪拌溶液。將混合物在周圍溫度下攪拌5 h。以TLC監測反應進展。16完全消耗後，將反應混合物濃縮以產生190 mg的((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-苯甲酯三氟乙酸鹽(22)，粗化合物無需進一步純化即可使用。LC/MS (ELSD)：Rt = 1.44 min (87.9%)；m/z 392.2 [M+H] +。
步驟 2： ((S)-3-(4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 硫代胺基甲酸 S- 苯甲酯，化合物18
將Et 3N (0.23 mL，1.94 mmol，4.0 equiv.)、4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2)(139 mg，0.73 mmol，1.5 equiv.)、HOAt (99 mg，0.73 mmol，1.5 equiv.)、接著EDCI·HCl (186 mg，0.97 mmol，2.0 equiv.)加至((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-苯甲酯三氟乙酸鹽(22)(190 mg，0.48 mmol，1.0 equiv.)在DMF(5 mL)中在0°C下之攪拌溶液。以TLC監測反應進展，在室溫下攪拌6h。此時添加飽和NaHCO 3溶液(20 mL)，並 將混合物用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (3 x 20 mL)萃取並用鹽水溶液(2 x 30 mL)洗滌。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以產生粗製殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之5% MeOH作為溶析液將其進行純化以得到((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-苯甲酯，化合物18 (70 mg，34%，經過2個步驟) C 30H 36N 4O 5S； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 6H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.57–4.40 (m, 3H), 4.10–4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62–3.56 (m, 1H), 3.49–3.47 (m, 1H), 3.13–3.08 (m, 2H), 2.50–2.49 (m, 1H), 2.19–2.02 (m, 1H), 1.80–1.58 (m, 4H) 0.94–0.83 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 4.42 min (95.6%)；m/z 565.2 [M+H] +；HPLC：95.3% (11.05 min.)，X-Bridge C18 (4.6 x 150 mm) 3.5μ。
實例 19：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物19
Figure 02_image370
以一步驟從(14)製備化合物19。
Figure 02_image372
步驟 1： N-((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺，化合物19
將三乙胺(0.11 mL，0.946 mmol，5.0 eq.)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.13 mL，0.946 mmol，5.0 equiv.)在0°C下加至N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)(82 mg，0.19 mmol，1.0 equiv.)在MeOH (3 mL)中之攪拌溶液。以TLC監測反應。繼續在rt下攪拌12h。將水(5 mL)加至反應混合物接著用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生粗製物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之5% MeOH作為溶析液將此純化以產生N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(35 mg)，以SFC將其進一步純化以產生純化合物19 (18 mg，23%)。C 16H 23ClF 3N 3O 4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(以 1H NMR觀察並以VT NMR確認之旋轉異構物)：δ 9.79–9.73 (m, 1H), 7.75–7.67 (m, 1H), 4.65–4.25 (m, 4H), 4.18–4.07 (m, 1H), 3.59–3.31 (m, 2H), 3.18–3.08 (m, 2H), 2.55–2.49 (m, 1H), 2.16–2.03 (m, 1H), 1.77–1.54 (m, 4H), 0.92–0.86 (m, 6H)；LC-MS：Rt= 2.02 min (97.7%)；m/z 414.2 [M+H] +；HPLC：97% (9.20 min.) X-Bridge C18 (4.6 x 150 mm) 3.5μ。
實例 20：((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸苯甲酯，化合物20
Figure 02_image374
根據下列三步驟程序製備化合物20。
Figure 02_image376
步驟 1： ((3S)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-((((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 己 -3- 基 ) 胺甲 酸苯甲酯(23)
將((1S)-3-甲基-1-(氧𠰂-2-基)丁基)胺甲酸苯甲酯(Albeck et al., Tetrahedron 1994, 50, p. 6333)(761 mg，2.89 mmol，1.1 eq.)加至(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)(300 mg，2.63 mmol，1.0 equiv.)在iPrOH (18 mL)中在80°C下之攪拌溶液。((1S)-3-甲基-1-(氧𠰂-2-基)丁基)胺甲酸苯甲酯也使用Konno, et al., Synthesis 2003, 14, p.2161–2164所述之方法製備。16h之後，TLC顯示環氧化物消失。將反應混合物濃縮以得到粗製殘餘物，使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其進行GRACE急速層析法純化以提供呈灰白色固體之((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸苯甲酯(23)(280 mg，28%)(非鏡像異構物混合物)。C 20H 31N 3O 4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74-7.26 (m, 5H),5.30-5.04 (m, 2H), 4.06 (bs, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.75-1.25 (m, 4H), 0.94-0.80 (m, 6H) LC/MS (ELSD)：Rt = 1.38 min (92.1%)；m/z 378.2 [M+H] +。
步驟 2： ((2S,3S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯(24)
將Et 3N (0.26 mL，1.85 mmol，2.5 equiv.)接著氯乙醯氯(65 µL，0.817 mmol，1.1 equiv.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸苯甲酯(23)(280 mg，0.742 mmol，1.0 equiv.)在CH 2Cl 2(10 mL)中冷卻至 0°C之攪拌溶液。在rt下攪拌5 h之後，TLC顯示(23)消失，此時將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用CH 2Cl 2(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到粗製產物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其純化以產生呈灰白色固體之((2S,3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(24)作為主要的非鏡像異構物(150 mg，44%)。C 22H 32ClN 3O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(以VT NMR確認觀察之旋轉異構物) δ 7.77-7.68, 7.05-6.86 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.07-5.0 (m, 2H), 4.49-4.25 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.29-3.12 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.10-2.0 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.11 min (97.2%)；m/z 454.2 [M+H] +；HPLC：20.9% (9.27 min.) & 77.49 (9.39 min.)，X-Bridge C18 ( 4.6 x 150mm) 3.5μ。
步驟 3： ((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯，化合物20
將IBX (407 mg，1.45 mmol，6.0 equiv.)加至((2S,3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(110 mg，0.24 mmol，1.0 equiv.)在DMSO (5 mL)中在0°C下之攪拌溶液。以LC/MS監測反應進展。在rt下攪拌15h後，反應混合物添加飽和NaHCO 3溶液(20 mL)並用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取。將合併之有機相用NaHCO 3(3 x 50 mL)接著鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其純化，產生((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸苯甲酯，化合物20，(50 mg，46%)。C 22H 30ClN 3O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(VT NMR顯示旋轉異構物) δ 7.86-7.66 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.06-5.05 (m, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.18-2.0 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 6H)；LC-MS：Rt = 2.13 min (98.8%)；m/z 452.2.3 [M+H] +；HPLC：98.94% (9.91 min.)，X-Bridge C18 ( 4.6 x 150mm) 3.5μ。
實例 21：((R)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸苯甲酯，化合物21
Figure 02_image378
根據下列多步驟程序製備化合物21。
Figure 02_image380
步驟 1： (R)-(1- 氯 -5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯(25)
在0°C下，將DIPEA (7.3 mL，41.619 mmol，1.1 eq.)加至Cbz-D-白胺酸(10 g，37.70 mmol，1.0 eq.)在THF (20 mL)中之攪拌溶液，接著添加氯甲酸異丁酯(5.4 mL，41.619 mmol，1.1 eq.)。將反應混合物攪拌1h，快速過濾並加至重氮甲烷(90 mL，45.390 mmol)在乾燥乙醚中之預冷(-15°C) 0.2M溶液。使攪拌反應混合物加熱至rt且以TLC起始材料消失，再冷卻至0°C。慢慢地將在乙醚中之2M HCl加至冷卻的混合物直到黃色消失。大約1h之後，將反應混合物濃縮以產生油，以GRACE急速層析法使用在石油醚之10%乙酸乙酯作為溶析液將其進行純化，產生呈無色油之(R)-(1-氯-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(25)(6 g，33%)。C 15H 20ClNO 3： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77-7.72 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 5.05-5.03 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H)。
步驟 2： ((3R)-1- 氯 -2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯(26)
將硼氫化鈉(1.22 g，32.32 mmol，1.2 eq.) 在0°C下加至(R)-(1-氯-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(25)(8 g，26.86 mmol，1.0 eq.)在THF (80 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌2 h。將混合物用水(50 mL)淬滅冷並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生6.0克呈無色油之粗製((3R)-1-氯-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(26)，其無需進一步純化即可使用於下一反應中。
步驟 3： ((1R)-3- 甲基 -1-( 氧 -2- 基 ) 丁基 ) 胺甲酸苯甲酯(27)
將KOH (1.35 g，24.06 mmol，1.2 eq.) 在0°C下加至((3R)-1-氯-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(26)(6 g，20.06 mmol，1.0 eq.)在乙醇(20 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物攪拌4 h並用CH 2Cl 2(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在石油醚中之20%乙酸乙酯作為溶析液將其純化以產生1.4 g的呈無色油之((1R)-3-甲基-1-(氧-2-基)丁基)胺甲酸苯甲酯(27)(26%)。C 15H 21NO 3； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(非鏡像異構物) δ 7.38–7.22 (m, 6H), 5.04–5.01 (m, 2H), 3.50–3.30 (2m, 1H), 2.92–2.81 (2m, 1H), 2.69–2.63 (2m, 1H), 2.59–2.49 (2m, 1H), 1.70–1.56 (m, 1H), 1.43–1.40 (m, 1H), 1.35–1.20 (m, 1H), 0.88–0.82 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.03 min (99.9%)；m/z 264.2 [M+H] +。
步驟 4： ((3R)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-((((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯(28)
將(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)(606 mg，5.32 mmol，1.0 eq.)和((1R)-3-甲基-1-(氧-2-基)丁基)胺甲酸苯甲酯(27)(1.4 g，5.32 mmol，1.0 equiv.)在iPrOH (20 mL)中之攪拌溶液在70°C下加熱12 小時，直到 LC/MS 顯示沒有起始材料殘留。將反應混合物濃縮以得到殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其進行純化，以提供650 mg (33%)的呈灰白色固體之((3R)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸苯甲酯(28)，其以原樣使用。C 20H 31N 3O 4；LC/MS：Rt = 1.34 min (88.2%)；m/z 378.9 [M+H] +。
步驟 5： ((3R)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯(29)
將Et 3N (0.30 mL，2.58 mmol，1.5 equiv.)、接著2-氯乙醯氯(139 µL，1.72 mmol，1.0 eq. )加至((3R)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸苯甲酯(28)(650 mg，1.72 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌4 h。在藉由TLC (28)消失後，將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用CH 2Cl 2(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到粗製產物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其純化，產生380 mg (48%)的呈灰白色固體之((3R)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(29)。C 22H 32ClN 3O 5：LC/MS (非鏡像異構物)：Rt = 2.09 (99.5%)和2.11 min (99.7%)；m/z 454.3 [M+H] +。
步驟 6： ((R)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸苯甲酯，化合物21
將IBX (330 mg，1.19 mmol，6.0 eq.)加至((3R)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸苯甲酯(29)(90 mg，0.198 mmol，1.0 eq.)在DMSO (3 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌16 h。添加飽和NaHCO 3溶液及用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取並用NaHCO 3(3 x 50 mL)和鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生粗製殘餘物。使用GRACE急速層析法以在CH 2Cl 2中之10% MeOH進行產物之純化以產生呈灰白色固體之((R)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸苯甲酯，化合物21 (80 mg，90%產率)。C 22H 30ClN 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(以VT NMR確認觀察之旋轉異構物) δ 7.84–7.68 (m, 2H), 7.37–7.31 (m, 5H), 5.09–5.02 (m, 2H), 4.64–4.02 (m, 4H), 3.61–3.31 (m, 2H), 3.16–3.08 (m, 2H), 2.49–2.44 (m, 1H), 2.13–2.10 (m, 1H), 1.75–1.60 (m, 2H), 1.50–1.44 (m, 1H), 0.90–0.85 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.13 min (99.1%)；m/z 452.2 [M+H] +；HPLC：99.2% (9.61 min.)，X-Bridge C18 ( 4.6 x 150mm) 3.5μ。
實例 22：((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸環丁酯，化合物22
Figure 02_image382
根據下列多步驟程序製備化合物22。
Figure 02_image384
步驟 1： ( 環丁氧羰基 )-L- 白胺酸甲酯(30)
在0°C下將三乙胺(11.12 g，109.75 mmol，4.0 eq.)加至L-白胺酸甲酯鹽酸鹽(5.0 g，27.47 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(100 mL)中之攪拌溶液，接著滴加三光氣(4.0 g，13.74 mmol，0.5 eq.)。將反應混合物在0°C下攪拌2 h.之後，TLC顯示起始胺基酸酯消耗。此時將反應混合物濃縮以得到粗製殘餘物，將其溶解在乙腈(75.0 mL)中並冷卻至0°C。添加三乙胺(8.34 g，82.42 mmol，3.0 eq.)、接著環丁醇(2.4 g，32.97 mmol，1.2 eq.)及將攪拌反應混合物逐漸加熱至80°C並保持16 h。將冷水(100 mL)加至反應混合物並接著用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以獲得粗製殘餘物，藉由管柱層析法使用在石油醚中之15% EtOAc作為溶析液將其純化以產生呈無色液體之(環丁氧羰基)-L-白胺酸甲酯(30)(1.5 g，22.5%)。C 12H 21NO 4： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.01–3.97 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.23–2.21 (m, 2H), 1.97–1.93 (m, 2H), 1.71–1.40 (m, 5H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC/MS (ELSD)：Rt = 2.25 min (77.23%)；m/z 244.2 [M+H] +。
步驟 2： (S)-(1- 羥基 -4- 甲基戊 -2- 基 ) 胺甲酸環丁酯(31)
將LiBH 4(0.679 g，30 86 mmol，5.0 eq.)加至(環丁氧羰基)-L-白胺酸甲酯(30)(1.5 g，6.17 mmol，1.0 eq.)在THF(7.5 mL)和MeOH (7.5 mL)之混合物中冷卻至0°C之攪拌溶液。將攪拌反應混合物在rt下攪拌16 h。以TLC和LC/MS追蹤反應的進展。16h之後，酯(30)消耗。將反應混合物用冷水(20 mL)淬滅並用CH 2Cl 2(3 x 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物，藉由管柱層析法使用在石油醚中之40% EtOAc作為溶析液將其純化。獲得呈淡黃色油之(S)-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸環丁酯(31)(900 mg，68%)。C 11H 21NO 3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85–4.74 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48–3.39 (m, 1H), 3.31–3.24 (m, 1H), 3.21–3.12 (m, 1H), 2.22–2.19 (m, 2H), 1.95–1.90 (m, 2H), 1.75–1.42 (m, 3H), 1.56–1.19 (m, 2H), 0.90–0.81 (m, 6H).；LC-MS (ELSD)：Rt = 1.68 min (99.14%)；m/z 216.16 [M+H] +。
步驟 3： (S)-(4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺甲酸環丁酯(32)
將IBX (4.6 g，16.774 mmol，4.0 equiv.) 在0°C下加至(S)-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸環丁酯(31), 900 mg，4.186 mmol，1.0 eq.)在DMSO (9.0 mL)中之攪拌溶液．反應混合物在rt下經16 h。TLC顯示沒有起始醇剩餘。將飽和NaHCO 3溶液(30 mL)加至反應混合物，將其用乙醚(3 x 50 mL)萃取並用NaHCO 3(3 x 50 mL)和鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生粗製殘餘物，將使用在石油醚中之10% EtOAc其進行管柱層析法，產生呈淡黃色油之(S)-(4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸環丁酯(32)(350 mg，39%)。C 11H 19NO 3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.59 (s, 1H), 5.09–4.92 (m, 2H), 4.35–4.25 (m, 1H), 2.36–2.29 (m, 3H), 2.11–2.03 (m, 1H), 1.80–1.54 (m, 5H), 1.43–1.39 (m, 1H), 1.0–0.85 (m, 6H)；LC/MS：Rt =1.55 min (41.36%)；m/z 214.4 [M+H] +。
步驟 4： ((S)-3- 甲基 -1-((R)- 氧 𠰂 -2- 基 ) 丁基 ) 胺甲酸環丁酯(33)
將NaH (0.080 g，3.286 mmol，2.0 eq.)在室溫下分批加至三甲基碘化亞碸(0.723 g，3.286 mmol，2.0 eq.)在DMSO (3.5 mL)中之攪拌溶液。0.5 h之後，將(S)-(4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸環丁酯(32)(0.350 g，1.643 mmol，1.0 eq.)在DMSO (3.5 mL)中加至反應混合物並在rt下繼續攪拌2 h。依照TLC和LC/MS顯示醛(32)消耗之後，將反應混合物用冷水(10 mL)淬滅並用乙醚(3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮留下粗製殘餘物，藉由管柱層析法使用在石油醚中之10% EtOAc作為溶析液將其純化以產生呈無色液體之((S)-3-甲基-1-((R)-氧𠰂-2-基)丁基)胺甲酸環丁酯(33)(170 mg，45.5%)。C 12H 21NO 3： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.10–7.0 (m, 1H), 4.90–4.74 (m, 1H), 3.45–3.34 (m, 1H), 2.88–2.87 (m, 1H), 2.68–2.63 (m, 1H), 2.30–2.15 (m, 2H), 1.95–1.91 (m, 2H), 1.69–1.52 (m, 3H), 1.45–1.38 (m, 1H), 1.25–1.20 (m, 2H), 087–0.81 (m, 6H)；LC/MS (ELSD)：Rt = 1.89 min (99.69%) m/z 228.1 [M+H] +。
步驟 5： ((2S,3S)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-((((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 己 -3- 基 ) 胺甲酸環丁酯(34)
將((S)-3-甲基-1-((R)-氧𠰂-2-基)丁基)胺甲酸環丁酯(33)(170 mg，0.749 mmol，1.0 eq.)加至(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)(85 mg，0.749 mmol，1.0 eq.)在異丙醇(10 mL)中在rt下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至85 °C並攪拌18 h。TLC顯示起始材料消失。將反應混合物濃縮以得到粗製產物，將其藉由管柱層析法使用在CH 2Cl 2中之5% MeOH作為溶析液純化以提供呈淡黃色油之((2S,3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸環丁酯(34)(220 mg，86.2%)。C 17H 31N 3O 4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.0–7.98 (m, 1H), 6.85–6.82 (m, 1H), 5.50–5.45 (m, 1H), 4.82–4.80 (m, 1H), 3.80–3.70 (m, 1H), 3.58–3.54 (m, 1H), 3.25–3.16 (m, 2H), 3.10–2.85 (m, 2H), 2.80–2.61 (m, 2H), 2.32–2.21 (m, 3H), 1.98–1.93 (m, 2H), 1.81–1.65 (m, 2H), 1.57–1.53 (m, 2H), 1.40–1.30 (m, 1H), 1.23–1.14 (m, 3H), 0.88–0.82 (m, 6H)；LC/MS (ELSD)：Rt = 1.26 min (94.35%)；m/z 342.2 [M+H] +。
步驟 6： ((2S,3S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸環丁酯(35)
將Et 3N (0.18 mL，1.29 mmol，2.0 eq.)、接著氯乙醯氯(50 µL，0.645 mmol，1.0 eq.)加至((2S,3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸環丁酯(34)(220 mg，0.645 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(4 mL)中冷卻至 0 °C之攪拌溶液。在0°C下繼續攪拌1 h，此時TLC顯示二級胺(34)消耗。添加冷水(10 mL)並將混合物用CH 2Cl 2(3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生粗製產物，將其藉由prep-HPLC (方法：管柱：SUNFIRE-C18 (150*19)，5µ 動相：在H 2O中之10 mM (NH 4)HCO 3：CH 3CN；梯度：(B的T / %)：0/20、8/50、10/50、10.1/98、13/98、13.1/20、15/20；流速：17 mL/min，稀釋劑：CH 3CN + H 2O)純化。將所收集的部分凍乾以獲得呈白色固體之((2S,3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸環丁酯(35)(90 mg，33.46%)。C 19H 32ClN 3O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(以 1H NMR觀察 & 以VT NMR確認之旋轉異構物) δ  7.78–7.65 (m, 1H), 6.84–6.60 (m, 1H), 5.35–5.23 (m, 1H), 4.80–4.70 (m, 1H), 4.49–4.24 (m, 2H), 3.77–3.40 (m, 4H), 3.32–3.10 (m, 4H), 2.59–2.50 (m, 1H), 2.23–2.20 (m, 2H), 2.19–1.92 (m, 3H), 1.73–1.51 (m, 4H), 1.40–1.20 (m, 2H), 0.87–0.82 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.06 min (99.2%), m/z 418.2 [M+H] +；HPLC：99.0% (9.27 min.)，X-Bridge C18 (4.6 x 150 mm) 3.5μ；動相A； 0.05% TFA ( aq)，B：100% 乙腈：梯度(T/%B)：0/5、1.5/5、3/15、7/55、10/95、14/95、17/5、20/5。流速：1.0 mL/min，稀釋劑：70% CH 3CN，30% H 2O)。
步驟 7： ((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 ) 胺甲酸環丁酯，化合物22
將IBX (201 mg，0.719 mmol，5.0 eq.)加至((2S,3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸環丁酯(35)(60 mg，0.144 mmol，1.0 eq.)在DMSO (2 mL)中在rt下之攪拌溶液。將反應混合物攪拌16 h。添加飽和NaHCO 3溶液，用乙醚(3 x 20 mL)萃取並用NaHCO 3(2 x 50 mL)和鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物，將其進行prep-HPLC純化(方法：管柱：SUNFIRE-C18 (150*19)，5µ 動相：在H 2O中之10 mM (NH 4)HCO 3：CH 3CN，梯度：(B的T / %) ：0/10、8/60、10/60、10.1/98、13/98、13.1/10、15/10。流速：17 mL/min。稀釋劑：CH 3CN +H 2O)。將所收集的部分凍乾以提供呈白色固體之((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸環丁酯，化合物22 (25 mg，41.6%)。C 19H 30ClN 3O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(以 1H NMR 觀察及以VT NMR確認之旋轉異構物) δ 7.75–7.54 (m, 2H), 4.82–4.79 (m, 1H), 4.61–4.45 (m, 2H), 4.40–4.20 (m, 1H), 4.15–4.0 (m, 2H), 3.60–3.35 (m, 2H), 3.20–3.11 (m, 2H), 2.29–1.95 (m, 5H), 1.80–1.65 (m, 2H), 1.61–1.53 (m, 2H), 1.47–1.44 (m, 2H), 1.30–1.24 (m, 1H), 0.89–0.84 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.07 min (98.1%)；m/z 416.3 [M+H] +；HPLC：97.4% (9.27 min.) X-Bridge C18 (4.6 x 150 mm) 3.5μ。動相A；10 mmol (NH 4)OAc (aq)，B：100% 乙腈：梯度(T/%B)：0/5、1.5/5、3/15、7/55、10/95、14/95、17/5、20/5。流速：1.0 mL/min，稀釋劑：70% CH 3CN，30% H 2O)。
實例 23：N-((S)-1-((氰基甲基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物23
Figure 02_image386
以四步驟從((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)製備化合物23。
Figure 02_image388
步驟 1： ((3S)-1-(( 氰基甲基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(36)
將Et 3N (0.3 mL，2.623 mmol，1.5 eq.)、接著2-溴乙腈(0.482 mg，4.02 mmol，2.3 eq.)加至((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)(600 mg，1.74 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(10 mL)中冷卻至 0 °C之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌16 h。此時將冰冷H 2O加至反應混合物並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以得到粗製殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之5% MeOH作為溶析液將其純化以產生((3S)-1-((氰基甲基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(36)(400 mg，60%產率) C 19H 34N 4O 4： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(非鏡像異構物) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 3H), 3.60-3.50 (bs, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.49-2.36 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.20-1.81 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 1.71 min (61.5%)；m/z 383.2 [M+H] +& Rt = 1.72 min (23.8%)；m/z 383.2 [M+H] +。
步驟 2： 2-(((3S)-3- 胺基 -2- 羥基 -5- 甲基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙腈三氟乙酸鹽(37)
將三氟乙酸(0.41 mL，5.23 mmol，5.0 eq.)加至((3S)-1-((氰基甲基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(36)(400 mg，1.04 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(15 mL)中在0°C下之攪拌溶液。在rt下繼續攪拌12 h.，此時TLC顯示起始材料消耗。將反應混合物濃縮以產生300 mg的2-(((3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)乙腈三氟乙酸鹽(37)。粗製鹽無需純化即可使用於下一步驟中。
步驟 3： N-((2S,3S)-1-(( 氰基甲基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 )-4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺(38)
將EDCI·HCl (254 mg，1.32 mmol，1.5 eq.)、HOAt (362 mg，2.66 mmol，3.0 eq.)、和三乙胺(0.4 mL，1.78 mmol，2 eq.)、接著4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(170 mg，0.88 mmol，1.0 eq.)加至2-(((3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)乙腈三氟乙酸鹽(37)(250 mg，0.88 mmol，1.0 eq.)在DMF(40 mL)中在0°C下之攪拌溶液。以TLC監測反應進展。在rt下攪拌12 h後，將飽和NaHCO 3溶液加至反應混合物並接著用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 40 mL)萃取並用鹽水(2 x 20 mL)洗滌。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥及蒸發以得到粗製殘餘物，使用在CH 2Cl 2中之10%MeOH作為溶析液將其進行GRACE急速層析法純化以產生N-((2S,3S)-1-((氰基甲基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(38)(80 mg，17% 經過二個步驟)。C 24H 33N 5O 4： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 7.84–7.81 (m, 1H), 7.62–7.61 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (t, 1H,  J = 8 Hz), 6.99 (d, 1H,  J = 8.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.95–4.78 (m, 1H), 4.20–4.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84–3.78 (m, 2H), 3.61 (bs, 1H), 3.15–3.08 (m, 2H), 2.78–2.76 (m, 1H), 2.65–2.55 (m, 1H), 2.46–2.40 (m, 3H), 2.17–2.05 (m, 1H), 1.90–1.80 (m, 1H), 1.64–1.58 (m, 2H), 1.33–1.31 (m, 1H), 0.90–0.86 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 2.06 min (99.2%)；m/z 456.3 [M+H] +；HPLC：Rt = 9.23 min (98.3%)，X-Bridge C18 (4.6 x 150 mm) 3.5μ。
步驟 4： N-((S)-1-(( 氰基甲基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 )-4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺，化合物23
將IBX (370 mg，1.31 mmol，6.0 eq.)加至N-((2S,3S)-1-((氰基甲基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(38)(100 mg，0.219 mmol，1.0 eq.)在DMSO (10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌12 h。將飽和NaHCO 3溶液加至反應混合物，將其用CH 2Cl 2(2 x 50 mL)萃取，用NaHCO 3(2x 40 mL)和鹽水(2 x 30 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以得到粗製殘餘物，將其藉由Prep-HPLC (管柱：KROMOSIL-C18 (150*25MM)，7u；動相：在H 2O/MeCN中之0.1% 甲酸，梯度(T%B)：0/15、9/65、10.6/65、10.7/98、12/98、12.1/15、15/15。流速：22 mL/min，稀釋劑：MeCN + H 2O)純化以產生N-((S)-1-((氰基甲基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物23 (20 mg，22%)。C 24H 31N 5O 4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.65–8.59 (m, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J =7.6 Hz), 4.70–4.54 (m, 1H), 3.95–3.77 (m, 6H), 3.71–3.50 (m, 1H), 3.40–3.32 (m, 2H), 3.19–3.09 (m, 2H), 2.81–2.60 (m, 1H), 2.20–2.10 (m, 1H), 1.96–1.85 (m, 1H), 1.80–1.53 (m, 3H), 0.94–0.85 (m, 6H)； LC/MS：Rt = 1.77 min (98.1%)；m/z 454.2 [M+H] +；HPLC：98.93% (9.77 min.)，X-Bridge C18 (4.6 x 150mm) 3.5 μ。
實例 24：(E)-4-(((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯，化合物24
Figure 02_image242
以四步驟從((2R,3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12S)製備化合物24。
Figure 02_image391
步驟 1： (E)-4-(((2R,3S)-3-(( 三級 - 丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸乙酯(39)
將EDCI·HCl (418 mg，2.18 mmol，1.5 eq.)、HOAt (600 mg，4.37 mmol，3.0 eq.)、Et 3N (0.40 mL，2.91 mmol，2.0 equiv.)、(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸(315 g，2.18 mmol，1.5 eq.)加至((2R,3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12S)(根據實例中1步驟12中所述之程序製備，但主要具有環氧化物(11)之(S,S)非鏡像異構物)(500 mg，1.45 mmol，1.0 equiv.)在DMF(5 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並繼續攪拌4 h。依照TLC所顯示化合物(12S)消耗後，將冷水(15 mL)加至反應混合物並接著用CH 2Cl 2(2 x 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以留下粗製殘餘物，藉由GRACE急速層析法使用在CH 2Cl 2中之10% MeOH作為溶析液將其純化，產生330 mg (49%) 的呈淡黃色固體之(E)-4-(((2R,3S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-羥基-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(39)。C 23H 39N 3O 7： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (bs, 1H), 6.6-6.4 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.37-13.1 (m, 10H), 1.24 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.88-0.82 (m, 6H)。
步驟 2： (E)-4-(((2R,3S)-3- 胺基 -2- 羥基 -5- 甲基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸乙酯三氟乙酸鹽(40)
將三氟乙酸(0.31 mL，4.22 mmol，6.0 eq.)加至(E)-4-(((2R,3S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-羥基-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(39)(330 mg，0.703 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(20 mL)中在0°C下之攪拌溶液。在rt下攪拌12 h.之後，TLC 顯示(39)消耗。將反應混合物濃縮以產生(E)-4-(((2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯三氟乙酸鹽(40)(260 mg)，其無需純化即可使用於下一步驟中。
步驟 3： (E)-4-(((2R,3S)-2- 羥基 -3-(4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺基 )-5- 甲基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸乙酯(41)
將EDCI·HCl (202 mg，1.05 mmol，1.5 eq.)、HOAt (286.6 mg，2.11 mmol，1.2 eq.)和NEt 3(0.2 mL，1.40 mmol，2 eq.)、接著4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(136 mg，0.704 mmol，1.0 eq.)加至(E)-4-(((2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯三氟乙酸鹽(40)(260 mg，0.704 mmol，1.0 eq.)在DMF (15 mL)中在0°C下之攪拌溶液。在rt下繼續攪拌12 h. ，此時將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液中和，並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以產生粗製殘餘物，將其進行Prep-HPLC純化，(管柱：X-BRIDGE-C18 (250*10)，5u  動相：0.1% HCO 2H在中之H 2O/MeCN；梯度：(T%B)：- 0/20、8/55、9.1/55、9.2/98、10/98、10.1/20、13/20。流速：8 mL/min。稀釋劑：MeCN+H 2O。濃縮所收集的部分產生(E)-4-(((2R,3S)-2-羥基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯，(41)(150 mg，39%，經過二個步驟)。C 28H 38N 4O 7： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.0-7.99 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.55-6.41 (m, 2H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.09-3.73 (m, 6H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 3H), 0.98-0.94 (m, 6H). LC/MS：Rt = 2.157 min (99.5%)；m/z 543.3 [M+H] +；HPLC：Rt = 9.724 min (99.5%)；X-Bridge C18 (4.6 x 150mm)，3.5 μ。
步驟 4： (E)-4-(((S)-3-(4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己基 )(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸乙酯，化合物24
將IBX (470 mg，1.66 mmol，6.0 eq.)加至(E)-4-(((2R,3S)-2-羥基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(41)(150 mg，0.276 mmol，1.0 eq.)在DMSO (3 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並攪拌16 h.，此時LC/MS顯示沒有醇(41)殘留。將飽和NaHCO 3溶液加至反應混合物。用CH 2Cl 2(2 x 40 mL)萃取混合物，接著用NaHCO 3(3 x 80 mL)和鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到粗製殘餘物，將其進行prep-HPLC純化。(管柱：YMC-TRIART-C18 (150 x 20 mm)，5u；動相：0.1% HCO 2H在中之H 2O/MeCN. 梯度(T%B)：- 0/20、8/70、10/70、10.1/98、13/98、13.1/20、15/20；流速：22 mL/min；稀釋劑：MeCN + H 2O)以產生(E)-4-(((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯，化合物24 (80 mg，57%產率)。C 28H 36N 4O 7： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70-11.60 (m, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 0.5H), 7.52-7.49 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 1.5H), 7.02-7.0 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 0.5 H), 6.53-6.50 (m, 1.5 H), 4.78 (q, 1H,  J = 14.0 Hz), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.45 (q, 1H, J =7.0 Hz), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.50 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 3H), 0.94-0.89 (m, 6H). LC/MS：Rt= 5.19 min (97.6%)；m/z 541.3 [M+H] +；HPLC：97.5% (3.63 min.)，Acquity UPLC BEH C18 (100 x 2.1mm，1.7 μ)。
實例 25：((S)-1-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物25
Figure 02_image393
以八步驟從(三級-丁氧羰基)-L-甲硫胺醯基-L-白胺酸甲酯製備化合物25。
Figure 02_image395
步驟 1： (S)-2-((S)-3-(( 三級 - 丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4- 甲基戊酸甲酯(42)
採用Freidinger, et al., JOC 1982, 47, p.104-109之程序，將(三級-丁氧羰基)-L-甲硫胺醯基-L-白胺酸甲酯(36.0 g，95.744 mmol，1.0 eq.)在0°C下溶解在MeI (360 mL)中並將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物濃縮以產生粗製碘化甲基鋶鹽。將此油溶解在DMF(400 mL)中接著在0°C下添加NaH (3.46 g，143.62 mmol，1.5 eq.)。使反應混合物加熱至rt並拌過夜。小心添加冷水水(300 mL) ，並用乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(2 x 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物，藉由管柱層析法使用在石油醚中之30% EtOAc作為溶析液將其純化以獲得呈灰白色固體之(S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸甲酯(42)(26 g，82.8%)。C 16H 28N 2O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.38 (s, 11H), 0.90-0.83 (m, 6H)；LC/MS (ELSD)：Rt = 1.92 min (89.36%)；m/z 329.2 [M+H] +。
步驟 2： (S)-2-((S)-3-(( 三級 - 丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4- 甲基戊酸(43)
將LiOH·H 2O (765 mg，18.29 mmol，1.2 eq.)在0°C下加至(S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸甲酯(42)(5 g，15.24 mmol，1.0 eq.)在THF：H 2O的混合物(4：1，50 mL)中之攪拌溶液，並將反應混合物在rt下攪拌1 h. 直到TLC顯示甲酯完成消耗。此時藉由添加5%乙酸水溶液將反應混合物之pH 調整至4，將其用(3 x 100 mL)萃取乙酸乙酯。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生4.5 g的呈油之粗製羧酸，(S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸(43), (94.1%) ，其無需進一步純化即可使用。C 15H 26N 2O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.4 (bs, 1H), 7.12 (d, 1H,  J = 9.2 Hz), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 11H), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.4 Hz). LC/MS (ELSD)：Rt = 1.69 min (93.79%)；m/z 315.25 [M+H] +。
步驟 3： ((S)-1-((S)-1-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(44)
將HOBt (2.90 g，21.50 mmol，1.5 eq.)、EDCI·HCl (4.10 g，21.50 mmol，1.5 eq.)加至(S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸(43)(4.5 g，14.30 mmol，1.0 equiv.)在DMF(45 mL)中在0°C下之攪拌溶液。0.5 h.之後，添加N-甲基嗎啉(10 mL，8.58 mmol，6.0 eq.)和CH 3NH(OMe)·HCl (2.78 g，28.60 mmol，2 eq.)。將溫度保持在0°C下，將反應混合物攪拌4 h。一旦 TLC顯示羧酸(43)消耗，將混合物用H 2O (30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取並用水(3 x 100 mL)和鹽水(2 x 100 mL)洗滌。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生粗製殘餘物，使用在石油醚中之80% EtOAc將其進行矽膠管柱層析法以獲得3.2 g的((S)-1-((S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(44)(62.4%) C 17H 31N 3O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09 (d, 1H, J =8.5 Hz), 5.14 (bs, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.6 (bs, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37-1.28 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 6H). LC/MS (ELSD)：Rt = 1.82 min (96.24%)；m/z 358.29 [M+H] +。
步驟 4： ((S)-1-((S)-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(45)
將LAH (4.46 mL，4.47 mmol，0.8 eq. ，在THF中之1M)加至((S)-1-((S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(44)(2 g，5.586 mmol，1.0 eq.)在乙醚(20 mL)中在-78°C下之攪拌溶液。將反應混合物在-78°C下攪拌3 h.並以TLC和LCMS監測。將反應混合物用飽和Na 2SO 4(10 mL)淬滅及通過矽​​藻土墊過濾並用乙酸乙酯(3 x 100 mL)洗滌。收集濾液，以Na 2SO 4乾燥，過濾，及濃縮以產生粗製產物，藉由管柱層析法使用在石油醚中之40% EtOAc作為溶析液將其純化以提供1.5 g的呈黃色油之((S)-1-((S)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(45)(90.14%)。C 15H 26N 2O 4： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 4.46-3.70 (m, 2H), 3.31-3.09 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.87-1.9 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.92-0.80 (m, 6H). LC/MS (ELSD)：Rt = 1.57 min (72.48%) m/z 299.24 [M+H] +。
步驟 5： ((S)-1-((S)-3- 甲基 -1-((R)- 氧 𠰂 -2- 基 ) 丁基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(46)
將NaH (241 mg，10.07 mmol，2.0 eq.)在rt下分批加至碘化三甲基亞碸(2.2 g，10.07 mmol，2.0 eq.)在DMSO (15 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物攪拌0.5 h.及將在DMSO (15 mL)中之((S)-1-((S)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(45)(1.5 g，5.033 mmol，1.0 eq.)加至偶極體(ylid)並在rt下攪拌2 h。(45)消耗之後，依照TLC和LC/MS所顯示，將反應混合物用水(50 mL)淬滅並用乙醚(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮以產生殘餘物，使用在石油醚中之20% EtOAc作為溶析液將其進行管柱層析法以提供500 mg的呈半固體之((S)-1-((S)-3-甲基-1-((R)-氧𠰂-2-基)丁基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(46)(31.8%)。C 16H 28N 2O 4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.13 (bs, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H)), 3.44 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 6H). LC/MS (ELSD)：Rt = 1.83 min (99.74%) m/z 313.29 [M+H] +。
步驟 6： ((S)-1-((2S,3S)-2- 羥基 -5- 甲基 -1-((((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 己 -3- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯(47)
將((S)-1-((S)-3-甲基-1-((R)-氧𠰂-2-基)丁基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(46)(0.657 g，5.760 mmol，1.0 equiv.)、催化量之Et 3N、和分子篩粉(1 g)加至(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)(1.8 g，5.760 mmol，1.0 equiv.)在iPrOH (60 mL)中在rt下之攪拌溶液。將攪拌反應混合物加熱至85 °C。18 h之後，藉由過濾除去分子篩並用iPrOH洗滌。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法使用在CH 2Cl 2中之3% MeOH作為溶析液將粗製產物純化以提供1.0 g的呈濃稠糖漿之((S)-1-((2S,3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(47)，41%產率。C 21H 38N 4O 5： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)(觀察之旋轉異構物) δ ppm：7.93 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.70-5.60 (bs, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 5H), 2.88-2.66 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.38 (s, 12H), 0.90-0.78 (m, 8H). LC/MS (ELSD)：Rt = 1.24 min (86.59%)；m/z 427.34 [M+H] +。
步驟 7： ((S)-1-((2S,3S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-2- 羥基 -5- 甲基己 -3- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲 酸三級 - 丁酯(48)
將Et 3N (0.48 mL，3.40 mmol，1.5 equiv.)、接著氯乙醯氯(0.18 mL，2.30 mmol，1.0 eq.)加至((S)-1-((2S,3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(47)(1.0 g，2.30 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(10 mL)中在0°C下之攪拌溶液。將攪拌反應混合物的溫度保持在0°C下經1 h。當TLC顯示不再有二胺(47)殘留時，將反應混合物用冷水(10 mL)淬滅並用CH 2Cl 2(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生粗製產物，將其藉由管柱層析法用在CH 2Cl 2中之2% MeOH作為溶析液純化以提供呈灰白色固體之((S)-1-((2S,3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(48)(550 mg，33.46%)。C 23H 39ClN 4O 6： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79-7.65 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.66 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 5H), 2.21 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.39 (s, 10H), 1.19-1.15 (m, 3H) 0.89-0.82 (m, 6H). LC/MS：Rt = 1.70 min (79.4%), m/z 503.3 [M+H] +。
步驟 8： ((S)-1-((S)-1-(2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己 -3- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級 - 丁酯，化合物24
將IBX (1.53 g，5.467 mmol，5.0 eq.)在rt下加至((S)-1-((2S,3S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-羥基-5-甲基己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(48)(550 mg，1.09 mmol，1.0 eq.)在DMSO (6 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物攪拌16 h。將飽和NaHCO 3溶液加至混合物。將混合物用乙醚(3 x 50 mL)萃取並用NaHCO 3(2 x 50 mL)和鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物，使用在石油醚中之90%乙酸乙酯作為溶析液將其進行管柱層析法以提供450 mg的呈白色固體之((S)-1-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物24，82%產率。C 23H 37ClN 4O 6： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.49-4.26 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 3H),  1.50-1.36 (m, 11H), 0.88-0.83 (m, 6H)；1.36 (m, 10H), 0.89-0.83 (m, 6H)；LC/MS：Rt = 1.75 min (98.8%)；m/z 501.26 [M+H] +。
實例 26：N-((S)-3-((S)-3-乙醯胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺，化合物26
Figure 02_image397
根據下列二個步驟程序製備化合物26。
Figure 02_image399
步驟 1： N-((S)-3-((S)-3- 胺基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己基 )-2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽(49)
將三氟乙酸(0.34 mL，4.49 mmol，5.0 eq.)加至((S)-1-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(合物24)(50 mg，1 eq.)在CH 2Cl 2(10 mL)中冷卻至0°C之攪拌溶液。將反應混合物逐漸加熱至rt並攪拌16 h。一旦依照TLC所顯示胺甲酸酯24完全耗盡，將反應混合物濃縮以產生360 mg的N-((S)-3-((S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(49)，其無需純化即可使用。C 14H 24ClN 3O 3：LC/MS：Rt = 1.12 min，m/z 401.24 [M+H] +。
步驟 2： N-((S)-3-((S)-3- 乙醯胺基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲基 -2- 側氧基己基 )-2- 氯 -N-(((S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺，化合物26
將三乙胺(0.37 mL，2.69 mmol，3.0 eq.)和乙酐(0.08 mL，0.90 mmol，1.0 eq.)加至N-((S)-3-((S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(49)(360 mg，0.89 mmol，1.0 eq.)在CH 2Cl 2(5 mL)中冷卻至0°C之攪拌溶液。將反應混合物加熱至rt並繼續攪拌12 h。將反應混合物用冷水(15 mL)淬滅並用在CH 2Cl 2中之10% MeOH (2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以產生固體，藉由SFC (SFC-150-008；Torus-2-PIC；100 x 19 mm，5 μ；90% CO 2/MeOH；流量 = 70 g/min；BP = 100 巴；30°C；λ=215 nM)將其純化以提供80 mg的呈白色固體之N-((S)-3-((S)-3-乙醯胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺，化合物26，21.1%產率，經過二個步驟。C 20H 31ClN 4O 5： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)(旋轉異構物) δ ppm 8.24 (t, J = 9.0 Hz,1H), 7.75 (d, 1H,  J = 5.0 Hz), 4.69-4.68 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 3H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 0.5 Hz), 3.23-3.11 (m, 4.5 Hz), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.85 (s, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H), 1.82-1.38 (m, 4H), 0.91 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；LC/MS (ELSD)：Rt= 1.49 min (98.8%)；m/z 443.3 [M+H] +；HPLC (ELSD)：99.8% (7.50 min.)，X-Bridge C18 (4.6 x 150 mm)，3.5 μ。
實例 P1：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-7-甲基苯并呋喃-2-甲醯胺，化合物P1
Figure 02_image228
使用實例5中對於化合物5所概述的程序從N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)和7-甲基苯并呋喃-2-甲酸製備化合物P1。
實例 P2：N-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲醯胺，化合物P2
Figure 02_image230
使用實例5中對於化合物5所概述的程序從N-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧基己基)-2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺三氟乙酸鹽(14)和7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸製備化合物P2。
實例 P3：N-((3S)-1-(2-氯-N-((2-側氧基哌啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P3
Figure 02_image403
使用實例1和2中對於化合物2所述之程序從甲磺酸 (2-側氧基哌啶-3-基)甲基酯開始製備化合物P3。
實例 P4：N-((3S)-1-(1-(苯甲基亞磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P4
Figure 02_image232
藉由((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-苯甲酯(化合物18)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P4。
實例 P5：N-((S)-1-(1-(苯甲基磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P5
Figure 02_image234
藉由N-((3S)-1-(1-(苯甲基亞磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物P4)或((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-苯甲酯(化合物18)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P5。
實例 P6：((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-甲酯，化合物P6
Figure 02_image407
使用實例16中對於化合物16和實例18中對於化合物18所概述的程序從((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)和氯硫甲酸S-甲酯開始製備化合物P6。
實例 P7：4-甲氧基-N-((3S)-5-甲基-1-(1-(甲基亞磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-2-側氧基己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P7
Figure 02_image409
藉由((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-甲酯(化合物P6)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P7。
實例 P8：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-2-側氧基己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P8
Figure 02_image411
藉由((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-甲酯，化合物P6或4-甲氧基-N-((3S)-5-甲基-1-(1-(甲基亞磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-2-側氧基己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物P7)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P8。
實例 P9：((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-乙酯，化合物P9
Figure 02_image236
使用實例16中對於化合物16和實例18中對於化合物18所概述的程序從((3S)-2-羥基-5-甲基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)胺甲酸三級-丁酯(12)和氯硫甲酸S-乙酯開始製備化合物P9。
實例 P10：N-((3S)-1-(1-(乙基亞磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P10
Figure 02_image238
藉由((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-乙酯(化合物P9)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P10。
實例 P11：N-((S)-1-(1-(乙基磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P11
Figure 02_image240
藉由((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)硫代胺基甲酸S-乙酯(化合物P9)或N-((3S)-1-(1-(乙基亞磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物P10)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P11。
實例 P13：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-((E)-4-側氧基-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)戊-2-烯醯胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P13
Figure 02_image244
使用實例P12中對於化合物P12所概述的程序以(E)-4-側氧基戊-2-烯酸取代(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸來製備化合物P13。
實例 P14：N-((S)-1-((Z)-3-氰基-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P14
Figure 02_image246
使用實例P12中對於化合物P12所概述的程序以(Z)-3-氰基丙烯酸取代(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸來製備化合物P14。
實例 P15：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-1-((E)-3-(甲基磺醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)丙烯醯胺基)-2-側氧基己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P15
Figure 02_image248
使用實例P12中對於化合物P12所概述的程序以(E)-3-(甲基磺醯基)丙烯酸取代(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸來製備化合物P15。
實例 P17：((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己-3-基)胺甲酸1-甲基環丁酯，化合物P17
Figure 02_image419
使用實例22中對於化合物22所概述的程序，將環丁醇替代為1-甲基環丁-1-醇來製備化合物P17。
實例 P18：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-((S)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)氮𠰂-2-甲醯胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P18
Figure 02_image250
使用實例20中對於化合物20所概述的程序，將氯乙醯氯替代為(S)-1-三苯甲基-氮𠰂-2-甲酸及醯胺形成反應條件諸如EDCI·HCl、HOAt、Et 3N和DMF而從(23)製備化合物P18。
實例 P19：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-((S)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)氮𠰂-2-甲醯胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P19
Figure 02_image422
使用下文所概述的程序從開始(12)製備化合物P19。
Figure 02_image424
Figure 02_image426
Figure 02_image428
在溫和的鹼性條件下以2-側氧基丙醯氯將4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(5p)轉化成化合物P19。
實例 P20：4-甲氧基-N-((S)-5-甲基-2-側氧基-1-(N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)氰胺基)己-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P20
Figure 02_image430
使用實例P19中對於P19所述之程序，從(5p)和溴化氰製備化合物P20。
實例 P21： ((S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基-2-側氧基己基)(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)二硫代胺基甲酸(carbamodithioate)甲酯，化合物P21
Figure 02_image252
使用實例P19中對於P19所述之程序，從(5p)、二硫化碳和碘甲烷製備化合物P21。
實例 P24：2-氯-N-((S)-5-甲基-3-((S)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基己基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺，化合物P24
Figure 02_image433
使用實例P22中所述之程序製備化合物P24，藉由首先將(S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸甲酯以二步驟經由(S)-2-((R)-3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸甲酯和1-甲基-1H-吡唑-5-胺轉成(S)-4-甲基-2-((S)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)戊酸甲酯。
實例 P25：(1-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-側氧基己-5-炔-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物P25
Figure 02_image435
根據Dragovich et al. JMC 2003, 47, 4572-4585使用實例1中所述之程序，將Boc-L-Leu替換為(S)-2-(3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)戊-4-炔酸甲酯，從(R)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)戊-4-炔酸甲酯和(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯製備化合物P25。
實例 P26：(1-((S)-1-(2-氯-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺基)-2-側氧基己-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物P26
Figure 02_image437
使用實例P25中對於P25所述之程序，使用來自(S)-2-(3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)戊-4-炔酸甲酯之催化還原之(S)-2-(3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)戊酸甲酯製備化合物P26。
實例 P27：N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(N-(2-氯乙醯基)-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甘胺醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物P27
Figure 02_image439
使用使用實例1和2中所述之程序，將Boc-L-Leu替換為(1R,2S,5S)-3-(三級-丁氧羰基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸[219754-02-6]及將4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸替換為(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸來製備化合物P27。
實例 P28：N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(N-氰基-N-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甘胺醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物P28
Figure 02_image441
使用對於實例P19和P20所述之類似程序，從N-((S)-1-((1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-((((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)甘胺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺和溴化氰製備化合物P28。
實例 P29：N-((S)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P29
Figure 02_image443
使用下文所概述的程序從(9)開始製備化合物P29。
Figure 02_image445
Figure 02_image447
Figure 02_image449
使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P29。
實例 P30：N-((S)-1-(2-丙烯醯基-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P30
Figure 02_image451
使用實例3中合成(15)所述之條件以丙烯醯氯將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P30。
實例 P31：4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2-丙炔醯基肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P31
Figure 02_image453
使用實例5中合成(17)所述之條件以丙炔酸將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P31使用。
實例 P32：4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(2-側氧基丙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P32
Figure 02_image455
在溫和的鹼性條件下以2-側氧基丙醯氯將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P32。
實例 P33：(E)-4-(2-((4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺醯基)-1-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯，化合物P33
Figure 02_image256
使用以EDCI·HCl、HOAt、Et 3N和DMF之醯胺形成反應條件和(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸[2459-05-4] 將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P33。
實例 P34：4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-((E)-4-側氧基戊-2-烯醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P34
Figure 02_image258
使用實例P33中對於化合物P33所概述的程序以(E)-4-側氧基戊-2-烯酸取代(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸來製備化合物P34。
實例 P35：N-((S)-1-(2-((Z)-3-氰基丙烯醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P35
Figure 02_image260
使用實例P33中對於化合物P33所概述的程序以(Z)-3-氰基丙烯酸取代(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸來製備化合物P35。
實例 P36：4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-(2-((E)-3-(甲基磺醯基)丙烯醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-1-側氧基戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P36
Figure 02_image262
使用實例P33中對於化合物P33所概述的程序以(E)-3-(甲基磺醯基)丙烯酸取代(E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸來製備化合物P36。
實例 P37：2-((4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺醯基)-1-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-硫代碳酸S-甲酯，化合物P37
Figure 02_image264
使用實例16中合成(21)所述之類似條件以氯硫甲酸S-甲酯將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P37。
實例 P38：4-甲氧基-N-((2S)-4-甲基-1-(2-((甲基亞磺醯基)羰基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-1-側氧基戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P38
Figure 02_image462
藉由2-((4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺醯基)-1-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-硫代碳酸S-甲酯(化合物P37)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P38。
實例 P39：4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-(2-((甲基磺醯基)羰基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-1-側氧基戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P39
Figure 02_image464
藉由2-((4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺醯基)-1-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-硫代碳酸S-甲酯(化合物P37)或4-甲氧基-N-((2S)-4-甲基-1-(2-((甲基亞磺醯基)羰基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-1-側氧基戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物P38)與過一硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其他氧化劑之氧化作用製備化合物P39。
實例 P40：N-((S)-1-(2-((S)-氮𠰂-2-羰基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P40
Figure 02_image266
在醯胺形成反應條件諸如EDCI·HCl、HOAt、Et 3N 和DMF下以(S)-1-三苯甲基-氮𠰂-2-甲酸將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P40。
實例 P41：N-((S)-1-(2-(2-氰基乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P41
Figure 02_image268
在醯胺形成反應條件諸如EDCI·HCl、HOAt、Et 3N和DMF下以2-氰基乙酸[372-09-8]將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P41。
實例 P42：N-((S)-1-(2-(氰基甲基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P42
Figure 02_image468
以2-溴乙腈和NEt 3將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P42。
實例 P43：2-((4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺醯基)-1-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-二硫代甲酸(carbodithioate)甲酯，化合物P43
Figure 02_image270
以二硫化碳和碘甲烷將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(11p)轉化成化合物P43。
實例 P44：N-((S)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P44
Figure 02_image294
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)替換為(S)-3-(胺甲基)哌啶-2-酮以合成4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(12p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P44。
Figure 02_image472
實例 P45：N-((S)-1-(2-氰基-2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺，化合物P45
Figure 02_image474
以溴化氰將4-甲氧基-N-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(12p)轉化成化合物P45。
實例 P46：((R)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸苯甲酯，化合物P46
Figure 02_image272
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺酸(9p)替換為Cbz-D-Leu以合成((R)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)胺甲酸苯甲酯(13p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P46。
Figure 02_image477
實例 P47： ((S)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物P47
Figure 02_image274
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺酸(9p)替換為Boc-L-Leu以合成((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)胺甲酸三級-丁酯(14p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P47。
Figure 02_image480
實例 P48：((S)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸環丁酯，化合物P48
Figure 02_image276
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺酸(9p)替換為(環丁氧羰基)-L-白胺酸甲酯(30)以合成((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)胺甲酸環丁酯(15p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P48。
Figure 02_image483
實例 P49：(1-((S)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物P49
Figure 02_image278
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺酸(9p)替換為(S)-2-(3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)戊-4-炔酸(Dragovich et al. JMC 2003, 47, 4572-4585之方法)以合成(2-側氧基-1-((S)-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-4-炔-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(16p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P49。
Figure 02_image486
實例 P50：(1-((S)-1-(2-氰基-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯，化合物P50
Figure 02_image280
以溴化氰將(2-側氧基-1-((S)-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-4-炔-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺甲酸三級-丁酯(16p)轉化成化合物P50。
實例 P51：N-((S)-1-((S)-1-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙醯胺，化合物P51
Figure 02_image282
從下列製備化合物P51：使用實例P29中所述之方法使 (S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸(Freidinger et al. JOC 1982, 47, 104-109)和(S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)肼基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(8p)反應，接著以三氟乙酸移除三級-丁氧羰基和一級胺鹽與乙醯氯在鹼性條件下的反應。
實例 P52：N-((S)-1-((S)-1-(2-氰基-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙醯胺，化合物P52
Figure 02_image284
將(S)-2-((S)-3-((三級-丁氧羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸(Freidinger et al. JOC 1982, 47, 104-109)之三級-丁氧羰基以三氟乙酸移除並轉化成對應(S)-2-((S)-3-乙醯胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊酸。使用醯胺形成反應以(S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)肼基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(8p)以2步驟將該羧酸轉化成N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙醯胺(17p)，接著使用實例P29中所述之方法催化氫化。藉由與溴化氰之反應將N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-側氧基-1-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼基)戊-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙醯胺(17p)轉變成化合物P52。
Figure 02_image491
實例 P53：(S)-N'-(2-氯乙醯基)-4-甲基-2-((S)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-N'-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)戊醯肼，化合物P53
Figure 02_image286
使用類似於實例P52中所述之類似程序程序，從(S)-4-甲基-2-((S)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)戊酸甲酯、(S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)肼基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(8p)、和氯乙醯氯合成化合物P53。
實例 P54：(S)-N'-氰基-4-甲基-2-((S)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-N'-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)戊醯肼，化合物P54
Figure 02_image288
使用類似於實例P52中所述之類似程序程序，從(S)-4-甲基-2-((S)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)戊酸甲酯, (S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)肼基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(8p)、和溴化氰合成化合物P54。
實例 P55：N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物P55
Figure 02_image290
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺酸(9p)替換為(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(WO2021/250648A1) 以合成N-((S)-1-((1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(18p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P55。
Figure 02_image496
實例 P56：N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(2-氰基-2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物P56
Figure 02_image498
以溴化氰將N-((S)-1-((1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-(2-(((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(18p)轉化成化合物P56。
實例 P57：N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(2-(2-氯乙醯基)-2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物P57
Figure 02_image500
使用實例P29中製備化合物P29所述之類似程序，將(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-L-白胺酸(9p)替換為(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(WO2021/250648A1)及將(S)-3-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9)替換為(S)-3-(胺甲基)哌啶-2-酮以合成N-((S)-1-((1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-(2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(19p)，其接著使用實例1中合成(13)所述之條件以氯乙醯氯進一步轉化成化合物P57。
Figure 02_image502
實例 P58：N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(2-氰基-2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，化合物P58
Figure 02_image292
以溴化氰將N-((S)-1-((1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-(2-(((S)-2-側氧基哌啶-3-基)甲基)肼-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(19p)轉化成化合物P58。 生物性檢測 生化 3CLpro 蛋白酶檢定之剖析
在基於螢光強度的生化蛋白酶檢定中使用3CLpro (Polaris Pharmaceuticals, Inc.) 和經淬滅的受質肽(SEQ. ID NO：1) Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans (MedChemExpress，cat#HY-P2295)對化合物進行剖析。反應在50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、100 mM NaCl、1 mM DTT 和 0.01% Pluronic™ F-127中進行。簡而言之，將對應化合物在DMSO中的11點3倍連續稀釋液(最終最高濃度：100 µM)點入檢定板(Corning #4514，384孔低容量黑色圓底聚苯乙烯NBS)中，並以40 nM 3CLpro 在室溫下培養30 分鐘。隨後，添加35 µM受質肽及蛋白水解反應在37°C下培養60 分鐘。之後，使用360 nm的激發波長和585 nm的發射波長在Safire II多功能檢測板讀數器(Multi-Detection Plate Reader)(Tecan)上檢測螢光強度。依據含有DMSO的孔作為高/陰性對照組和不含酶的孔作為低/陽性對照組將數據標準化。使用評估軟體(具有四參數非線性回歸擬合模式的 Aplus)獲得IC 50值。 表 1.
實例編號 IC 50(µM)
1 A
2 A
3 C
4 C
6 B
8 C
10 C
11 A
12 A
13 A
14 A
15 A
16 C
17 C
18 C
20 A
21 B
A = ≤ 2.00 µM；B = 2.00 µM ＜ x  ≤ 20.0 µM；C =  ＞ 20.0 µM
本文引用之所有參考文獻均以引用方式併入本文中，該引用程度如同個別出版物、專利申請案或專利具體且單獨地指示以引用方式併入一般。根據37 C.F.R.§1.57(b)(1)，申請人意欲此以引用方式併入之聲明係關於各個及每個個別出版物、專利申請案或專利，其各個遵照37 C.F.R.§1.57(b)(2)明確鑑別，即使該引用未緊鄰在以引用方式併入之專屬聲明。以引用的方式併入之專屬聲明(若存在)包括於本說明書內不以任何方式弱化此以引用方式併入之一般聲明。本文中引用之參考文獻並無意承認該參考文獻為相關先前技術，其也不構成對該等出版物或文獻之內容或日期的任何承認。
本發明不受限於本文所述之特定實施態樣的範圍內。事實上，除了彼等本文所述者之外，本發明之各種修改對於熟習該項技術者而言從前述說明和附圖將變得顯而易知。該等修改意欲落入所附申請專利範圍之範圍內。
前述書面說明書可視為足以使熟習該項技術者能夠實踐本發明。除了彼等本文所示及所述者之外，本發明之各種修改對於熟習該項技術者而言從前述說明將變得顯而易知且落入所附申請專利範圍之範圍內。
無
無
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 111112676-A0101-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種具有式I結構之化合物：
    Figure 03_image001
    I 其中 R 1為-H、烷基、-O-烷基、芳基、伸烷基-芳基、-O-芳基、環烷基、伸烷基-環烷基、-O-環烷基、雜環基、伸烷基-雜環基、-O-雜環基、或–NR 5R 6； R 2為-H或烷基； 或R 1和R 2與彼等所鍵結之原子一起可形成5或6員雜環； R 3為-H、烷基、-CH 2-烯基或-CH 2-炔基； 或R 2和R 3與彼等所鍵結之原子一起可形成5或6員雜環； R 4為-CN、-C(O)R 7、-C(S)R 7、-SO 2R 8、-C(O)CH 2R 9、-SO 2CH 2R 8或-CH 2R 10； R 5和R 6各自獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、伸烷基-X、-C(O)烷基、-O-烷基、或-S(O) m烷基； 或R 5和R 6，當鍵結至同一原子時，可與彼等所鍵結之原子一起形成雜環； R 7為-H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、伸烷基-X、烯基-C(O)O烷基、烯基-S(O) m烷基、-C(O)烷基、-O-烷基、-S(O) m烷基、或-S(O) m伸烷基-芳基； R 8為烯基、炔基或伸烷基-X； R 9為鹵素、-CN或-OC(O)烷基； R 10為鹵素或-CN； X為鹵素或-OC(O)芳基； Z為-CH 2-、-NCH 3-、或-NH-； m為0、1、或2；及 n為1或2； 其中當Z為-NH-和R 3為烷基時，R 4則為-C(O)R 7、-C(S)R 7、-SO 2R 8、-C(O)CH 2R 9、-SO 2CH 2R 8或-CH 2R 10；及， 其中各烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基、環烷基、和雜環基係獨立地視需要經1、2或3個選自下列之基團取代：–OH、-CN、-(C 1-C 4) 烷基NHC(O)(C 1-C 4)鹵烷基、伸烷基-芳基-NHC(O)雜芳基、-SH、-S(O)NH 2、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 4)烷基、-N[(C 1-C 4)烷基] 2、-C(O)NH 2、–COOH、-COOMe、乙醯基、-(C 1-C 8)烷基、-O(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、烷硫基、氰基亞甲基、-NH-雜環基、-NH-C(O)(C 1-C 4)烷基、-NH-C(O)- 雜環烷基、-NH-雜環烷基、-NH-C(O)-伸烷基、-NH-C(O)-O-伸烷基、-CH 2-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、環烷基、-C(O)-環烷基、-CH 2-C(O)-芳基、-CH 2-芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜環烷基、-CH 2-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基、或雜環基； 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為-O(C 1-C 4)烷基、-O-伸烷基-芳基、-CH[(C 1-C 4)烷基]NHC(O)(C 1-C 4)鹵烷基、-CH(伸烷基-芳基)NHC(O)雜芳基、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    ； R 11為-H、烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、-O(C 1-C 4)烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 4)烷基或-N[(C 1-C 4)烷基] 2；及， p為0、1或2； 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1為：
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    ；或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 1為：
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    或
    Figure 03_image058
    ； 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1和R 2，與彼等所鍵結之原子一起，形成視需要經取代之5或6員雜環，其為：
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    或
    Figure 03_image068
    ；或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中R 1和R 2，與彼等所鍵結之原子一起，形成5或6員雜芳族環或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 3為烷基，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 3為異丁基、丙炔-3-基、正丙基、1-甲基丙烷、或1-甲基環己烷，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中R 2和R 3與彼等所鍵結之原子一起形成5或6員雜環，其為：
    Figure 03_image070
    ；或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中R 4為-C(O)R 7，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中R 4為-SO 2R 8，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 4為：
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    或
    Figure 03_image120
    ， 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中X為-OC(O)芳基，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中Z為-CH 2-，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  15. 一種具有結構之化合物，該結構為：
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
     或
    Figure 03_image294
    ；      
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  16. 一種醫藥組成物，其包含一或多種如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，及一種醫藥上可接受的賦形劑。
  17. 一種治療患有病毒感染的個體之方法，其包含將有效量的一或多種如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽投予至個體。
  18. 如請求項17之方法，其中該病毒感染係與選自由下列所組成之群組的病毒有關：鼻病毒、腺病毒、流行性感冒病毒、呼吸道融合細胞病毒、腸病毒 D68、腸病毒 A71、克沙奇病毒(Coxsackievirus) A16、手足口症之致病因子(HFMD)、克沙奇病毒(Coxsackievirus) B3、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅病毒、Sindbis病毒(SINV)、登革熱病毒、伊波拉病毒、馬堡病毒(Marburg virus)、克里米亞-岡果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)樣正內羅病毒屬(orthonairovirus)(CCHFV)、黃熱病病毒、Rift谷熱病毒(RVFV)、Omsk出血熱病毒(OHFV)、Kyasanur森林病病毒(KFDV)、Junin病毒、馬丘波病毒(Machupo virus)、薩比亞病毒(Sabia virus)、瓜納瑞托病毒、加里薩病毒(Garissa virus)、伊萊沙病毒(Ilesha virus)、拉薩熱病毒(Lassa fever virus)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸道症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、和嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2)。
  19. 如請求項17之方法，其中該病毒感染係與SARS-CoV-2有關。
  20. 如請求項17之方法，其中該病毒感染係與病毒冠狀病毒科有關。
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