CN102702118B - 一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机药物新晶型技术领域，具体涉及一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法。新晶型是由4个缬沙坦分子和4个乙醇分子通过氢键作用组成缬沙坦药物共晶基本结构单元；X方向上，一个缬沙坦分子中四氮唑上的H原子作为氢键给体与另外一缬沙坦分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；乙醇分子中羟基上的H原子作为氢键给体与缬沙坦分子中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键。本发明制备的药物有望显著提高缬沙坦口服制剂的生物利用度。

Description

一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于有机药物新晶型技术领域，具体涉及一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”，而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。具有特定结构和基团的分子按照特定的可以预期的方式自发地组装成为具有特定功能的超分子结构。对分子、超分子自组装的理解和操控能力正不断进步，通过对功能材料和分子等的设计和制备，分子、超分子、自组装领域正不断涌现新的典范。通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。

依据晶体工程学为指导，以分子间氢键或非共价键相互作用为基础而形成分子聚集体的超分子化学，在与材料科学、物理科学、生物科学、生命科学、环境科学、信息技术科学、医药学、纳米科学以及其他各学科的交叉融合中，逐步发展成为21世纪新概念和新技术的重要源头之一。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。晶体工程学的广泛应用，通过非共价键相互作用，从分子水平上对功能材料和分子进行控制和操纵，以制备和组装具有预定结构的分子构筑并进一步达到预期功能和应用。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。

对于药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。由于氢键具有选择性、方向性且强度适中等性质，所以当改变外界溶剂或者氢键个数时，可以很好的控制氢键的强度。这种灵活性使其在晶体工程学中具有广泛的应用，可以用来控制分子取向。同时氢键或其它非共价键存在于分子结构中，分子本身的一些性质不会发生变化，也不会破坏分子内部的共价键。当我们将氢键的这些优越性质应用在连接药物分子时，就可以达到修饰药物分子性质的目的，同时可以在更大程度上形成新的晶相。氢键的形成在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的物理化学性质的目的。API的结晶形式对其药物理化性质有很大的影响，包括溶解性、稳定性、分散速率、代谢稳定性和生物利用度等。

有机药物共晶之所以对制药工业有很大的吸引力在于它提供了一种不需要破坏和产生共价键就能够达到修饰药物活性成分（API）的物理或化学性质的机会。通过对有机药物共晶的物理性质的详细研究之后表明，它确实与纯的药物活性成分的性质存在一定程度上的差异，对于API，由于很多都带有能够形成氢键的官能团，具有很强的形成氢键或方向性的非共价键的能力，大部分药物分子或离子也都有包含外部分子识别位置，意味着它们倾向于形成多晶型和溶剂化物，但是也正是因为这些官能团的存在，使得它们成为形成有机药物共晶的理想选择。

药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄（即ADME）过程的“量时”变化动态规律的一门科学。药物动力学的基本分析方法已经渗透到生物药剂学，临床药剂学，药物治疗学，临床药理学，分子药理学，生物化学，分析化学，药剂学，药理学及毒理学等多种学科领域中。对药物ADME过程的研究，在新药研究开发的各个领域起着重要作用，是评价药物制剂特性和质量的重要依据，并为设计和优化临床研究给药方案提供重要参考信息。

主要药代动力学参数包括：药峰浓度，即给药后出现的血药浓度最高值，常用Cmax表示，该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标；达峰时间，即给药后达到药峰浓度所需的时间，常用Tmax表示，该参数反映药物吸收的速度；药时曲线下面积，即血药浓度曲线对时间轴所包围的面积，该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性，常用AUC表示；生物利用度，即药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法，对其晶体结构进行解析，并对其药代动力学过程进行研究。

发明中用到的原料药为缬沙坦，化学名称为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，其结构式如a所示。发明中用到的溶剂为乙醇，分子式为C₂H₅OH，其结构式如b所示。药代动力学研究测试工作中选用的实验动物为比格犬，6只雌雄各半，采取双周期双交叉试验。

其晶体结构概括如下：新晶型是由4个缬沙坦分子和4个乙醇分子通过氢键作用组成缬沙坦药物共晶基本结构单元；X方向上，一个缬沙坦分子中四氮唑上的H原子作为氢键给体与另外一缬沙坦分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；乙醇分子中羟基上的H原子作为氢键给体与缬沙坦分子中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键，从而构成缬沙坦有机药物新晶型的三维网络结构。

本发明制备得到的缬沙坦药物新晶型空间群为正交晶系，其轴长a=10.154～10．254，b=12．846～12．946，c=20．137～20．237，轴角α=89．95°～90．05°，β=89．95°～90．05°，γ=89．95°～90．05°。

本发明所述的缬沙坦有机药物新晶型所选的溶剂为乙醇，采用溶剂挥发的方法制备得到，由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出。其步骤如下：

本发明所述的缬沙坦药物新晶型以乙醇为溶剂，采用室温挥发的方法制备得到，由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出。其步骤如下：

(1)用分析天平称取缬沙坦1.0～1.5mg，用移液枪量取乙醇3～6ml，一并加入到盛固体药品的无色透明小瓶中；

(2)将无色透明小瓶置于机械搅拌器上，搅拌时间为30～50分钟；

(3)搅拌停止后，用锡纸将瓶口封好，室温放置，12～18小时后无色透明小瓶底部有无色透明多面体块状微晶析出，48～72小时后晶体析出完全，将所得晶体放入真空干燥箱中干燥，之后称重质量为0．65～0．80g。

本发明中检测药物新晶型结构和进行药代动力学研究及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα(

)，管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min

3、API4000液相色谱-串联质谱仪，配有美国Applied Biosystem公司电喷雾离子化源以及Analyst1.4．2数据处理软件；美国Agilent公司的高效液相色谱系统，包括二元输液泵，脱气机，自动进样器，柱温箱。

目前市售的缬沙坦制剂主要有胶囊、分散片等，缬沙坦口服后被迅速吸收，给药后2～4小时血药浓度达峰值，缬沙坦胶囊的绝对生物利用度平均为25％（10％～35％）。本发明制备的药物新晶型在继承了传统原料药在治疗血压类疾病的特性外，有望显著提高缬沙坦口服制剂的生物利用度！

附图说明

图1：缬沙坦有机药物新晶型结构示意图；

如图1所示：新晶型是由4个缬沙坦分子（1）和4个乙醇分子（2）通过氢键作用组成缬沙坦药物共晶基本结构单元；X方向上，一个缬沙坦分子中四氮唑上的H原子作为氢键给体与另外一缬沙坦分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；乙醇分子中羟基上的H原子作为氢键给体与缬沙坦分子中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键，从而构成缬沙坦有机药物新晶型的三维网络结构。

实施例1制备的缬沙坦有机药物新晶型的晶胞参数如下：轴长a=10．204，b=12．896，c=20.187，轴角α=90．00°，β=90．00°，γ=90．00°。

图2：缬沙坦有机药物新晶型实验得到与模拟得到晶体XRD谱图；

如图所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在8.12°，9．76°，12.28°14．40°，17．25°，19．26°，20．88°，22.61°，24．62°和27．97°位置出现一系列特征峰（曲线1），这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物晶型的特征峰（曲线2）是相符的。

图3：六只比格犬口服缬沙坦原料药和新晶型后平均药时曲线；

如图3所示，药物新晶型组的Cmax和AUC明显高于原料药组，其中新晶型组的Cmax约为原料药组的2.5倍，AUC约为原料药组的1.6倍。由此可见，缬沙坦新晶型的制备可以改善缬沙坦在比格犬体内的吸收。缬沙坦新晶型的研究有望提高缬沙坦在人体内的生物利用度，并减少个体差异，有利于临床给药和疾病治疗。

具体实施方式

实施例1：

使用缬沙坦和乙醇合成药物新晶型：

称量：

用分析天平称取缬沙坦1.0mg；

原料药的溶解：

用5ml移液枪量取4ml乙醇于无色透明小瓶中。

室温挥发法：

（1）将无色透明小瓶置于机械搅拌器上，搅拌30分钟；

（2）搅拌停止后，用锡纸将瓶口封好，室温放置。15小时后发现无色透明小瓶底部有无色透明多面体块状微晶析出，60小时后晶体析出完全；

（3）将所得晶体放入真空干燥箱中干燥，之后称重质量为0．75g。

实施例2：

通过LC/MS/MS对原料药和有机药物新晶型进行药代动力学测试：

选择比格犬作为实验动物：

选择标准体重10kg的雄性比格犬，将其在灌胃给药前禁食12h；

按照市售缬沙坦的服用给药剂量折算，按照比格犬标准体重10kg计算，每只比格犬给药剂量为2mg。精密称取原料药2mg于胃溶型胶囊中，口服单剂量给药。

分别于给药前及给药后0、5、15、30、45、30、45min、1、2、3、4、6、8、10h于前肢静脉取血2mL，置于涂有肝素的离心试管中，立即于15000rpm条件下，离心5min，吸取上层血浆，置于-20°C冰箱中保存，待分析。

将血浆样品室温解冻，涡流混匀后，精密取血浆样品100μL，置具塞试管中，加入内标溶液（3ng/mL的联苯乙酸溶液）100μL，加入乙腈400μL，10μL甲酸溶液，涡流混合1min，离心10min（15000rpm），涡流混合，取20μL进行LC/MS/MS分析。

Claims (2)

1.一种缬沙坦有机药物共晶，其特征在于：新晶型是由4个缬沙坦分子和4个乙醇分子通过氢键作用组成缬沙坦药物共晶基本结构单元；X方向上，一个缬沙坦分子中四氮唑上的H原子作为氢键给体与另外一缬沙坦分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；乙醇分子中羟基上的H原子作为氢键给体与缬沙坦分子中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键，从而构成缬沙坦有机药物新晶型的三维网络结构；该药物共晶的空间群为正交晶系，其轴长a=10.154～10.254，b=12.846～12.946，c=20.137～20.237，轴角α=89.95°～90.05°，β=89.95°～90.05°，γ=89.95°～90.05°。

2.权利要求1所述的一种缬沙坦有机药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)用分析天平称取缬沙坦1.0mg，用移液枪量取乙醇4ml，一并加入到盛固体药品的无色透明小瓶中；

(2)将无色透明小瓶置于机械搅拌器上，搅拌时间为30分钟；

(3)搅拌停止后，用锡纸将瓶口封好，室温放置，15小时后无色透明小瓶底部有无色透明多面体块状微晶析出，60小时后晶体析出完全，然后将所得晶体放入真空干燥箱中干燥。

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